MXPA05004299A - Formulacion de liberacion prolongada de agentes activos arilheterociclicos en forma de suspension. - Google Patents
Formulacion de liberacion prolongada de agentes activos arilheterociclicos en forma de suspension.Info
- Publication number
- MXPA05004299A MXPA05004299A MXPA05004299A MXPA05004299A MXPA05004299A MX PA05004299 A MXPA05004299 A MX PA05004299A MX PA05004299 A MXPA05004299 A MX PA05004299A MX PA05004299 A MXPA05004299 A MX PA05004299A MX PA05004299 A MXPA05004299 A MX PA05004299A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- ziprasidone
- pharmaceutical kit
- injection
- mga
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title description 4
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 claims abstract description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- -1 ziprasidone Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 51
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 42
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 35
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 35
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 35
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical group O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 17
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 17
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical group O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 10
- 229960004487 ziprasidone mesylate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 6
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 claims description 2
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940082631 ziprasidone injection Drugs 0.000 claims description 2
- VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H hexasodium 4-[[(1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecahydroxy-10-(hydroxymethyl)-15,20,25,30,35-pentakis(4-sulfonatobutoxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]butane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCCCCS([O-])(=O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O VNDHXHMRJVTMTK-WZVRVNPQSA-H 0.000 claims 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 claims 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 38
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 20
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 13
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 2
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical group 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- FEILLANYVHIXLR-UHFFFAOYSA-N O=Cl(C1=CC2=CC=CC=C2N1)=O Chemical compound O=Cl(C1=CC2=CC=CC=C2N1)=O FEILLANYVHIXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O LKGCPYOBWLSCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Se describe un kit farmaceutico para preparar una formulacion de liberacion prolongada inyectable de un compuesto farmaceutico arilheterociclico tal como ziprasidona y un procedimiento para preparar dicha formulacion de liberacion prolongada.
Description
FORMULACION DE LIBERACION PROLONGADA DE AGENTES ACTIVOS ARILHETEROCICLICOS EN FORMA DE SUSPENSION
CAMPO DE LA INVENCION
La invención se refiere a formulaciones de liberación prolongada inyectables para compuestos arilheterocíclicos, tales como compuestos arilpiperazinil-(alquileno C2 y C4)-heterociclo, incluyendo ziprasidona; y a procedimientos de preparación de las mismas. Las formulaciones de liberación prolongada inyectables de la invención permiten la liberación controlada de las sustancias arilheterocíclicas activas durante periodos de tiempo prolongados después de la administración a un paciente mediante, por ejemplo, inyección intramuscular (IM). En un aspecto particular, la invención se refiere a un kit farmacéutico a partir del cual se puede preparar una suspensión de ziprasidona como una formulación de liberación prolongada inyectable.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se sabe que ciertos compuestos arilheterocíclicos tienen efectos psicotrópicos. Ziprasidona, en particular, es un compuesto arilheterocíclico de tipo clorooxiindol que es un agente antipsicótico atípico, prescrito a menudo para el tratamiento de la esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como ziprasidona ofrecen ventajas particulares sobre los medicamentos antipsicóticos tradicionales puesto que están asociados a una menor incidencia de efectos secundarios, como por ejemplo síntomas extrapiramidales (EPS) y confieren una mayor eficacia de tratamiento a pacientes que de otra manera no responden a terapias con fármacos más tradicionales. Ciertas enfermedades, como por ejemplo la esquizofrenia, pueden resultar particularmente difíciles de medicar, ya que se considera que son enfermedades heterogéneas en las que no todos los pacientes reaccionan de manera similar a la misma pauta de tratamiento. Exacerbar esto es el problema que suele acompañar al tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia; a saber, el incumplimiento terapéutico de los pacientes con sus programas de dosificación. De hecho, se suele pensar que un buen número de pacientes esquizofrénicos no cumplen su medicación o lo hacen parcialmente. Un escaso cumplimiento terapéutico puede provocar la vuelta al estado psicótico negando de este modo los beneficios obtenidos mediante el tratamiento inicialmente. Cuando el cumplimiento del paciente es un aspecto importante, a veces se recurre a formas de dosificación de acción prolongada de la medicación. Es decir, las formas de dosificación en las que una única administración conduce a una liberación sostenida de la medicación durante un amplio periodo de tiempo. Esto, a su vez, simplifica la pauta de dosificación a la que tiene que ceñirse el paciente, reduciendo, por tanto, la posibilidad de que se produzcan incumplimientos terapéuticos como ocurre con un programa más riguroso. Entre dichas formas de dosificación está la formulación de liberación prolongada, que se puede administrar por diversas vías, incluyendo la intramuscular por inyección. La inyección de dosificación de liberación prolongada se formula, específicamente, para proporcionar una absorción lenta del fármaco desde el sitio de administración, manteniendo a menudo los niveles terapéuticos del mismo en el sistema del paciente durante días o semanas de una vez. Pero hay casos en los que el uso de una forma de liberación prolongada no está disponible. Por ejemplo, en la práctica habitual, se administra ziprasidona una o dos veces al día en forma de una cápsula de liberación inmediata (Ll) para el tratamiento agudo y a largo plazo de la esquizofrenia; o se administra en forma de inyección intramuscular de liberación inmediata para el control agudo de la agitación en pacientes esquizofrénicos. Ziprasidona es poco soluble. De hecho, para la formulación de liberación inmediata intramuscular, incluso el mesilato de ziprasidona, que es, en general, relativamente más soluble que otras sales de ziprasidona conocidas, tiene que solubilizarse adicionalmente, actualmente usando ciclodextrinas, como se describe en la patente de Estados Unidos n° 6,232,304 que se incorpora en la presente memoria como referencia, para hacerla eficaz. En el caso de ziprasidona, se ha encontrado que su baja solubilidad, que sugiere idoneidad para una formulación de liberación prolongada en la que el fármaco no debería ser demasiado soluble (para evitar liberaciones rápidas) y la liberación debe ser prolongada, no proporciona de hecho una exposición farmacocinética adecuada cuando se constituye como tal en una formulación de liberación prolongada. Por consiguiente, existe la necesidad de una formulación de liberación prolongada inyectable para compuestos arilheterocíclicos, tales como ziprasidona, que pueda proporcionar la administración del fármaco durante un periodo de tiempo sostenido en concentraciones eficaces para el tratamiento de, por ejemplo, la esquizofrenia en mamíferos, incluyendo los seres humanos. En particular, existe la necesidad de un kit farmacéutico que pueda emplearse de forma conveniente para preparar dicha formulación de liberación prolongada.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
La invención se basa en la premisa del hallazgo de que se pueden fabricar de forma sorprendente en formulaciones de liberación prolongada formas solubilizadas de compuestos arilheterocíclicos típicamente asociados con (o en niveles incluso mayores que) la liberación inmediata. En un aspecto, la presente invención se refiere a un kit farmacéutico que comprende un compuesto arilheterocíclico, tal como ziprasidona; que puede estar solubilizado o no solubilizado; y un vehículo líquido constituyente comprendido por un agente de viscosidad con la condición de que cuando dicho compuesto arilheterocíclico no está solubilizado, dicho líquido acuoso comprende además un agente solubilizador.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El kit farmacéutico de la invención proporciona convenientemente una formulación de liberación prolongada inyectable que tiene una solubilidad significativamente mayor del fármaco arilheterocíclico en la formulación. El kit de la invención consigue esta carga y liberación mejorada del fármaco usando solubilizadores que cooperan con agentes de viscosidad para obtener la liberación controlada que caracteriza a un efecto de liberación prolongada. La invención es útil en el tratamiento de enfermedades psicóticas tales como esquizofrenia en mamíferos, incluyendo seres humanos que necesiten dicho tratamiento. La invención también es útil para tratar trastornos y afecciones cuyo tratamiento se facilita mediante la administración de ziprasidona. Por lo tanto, la presente invención tiene aplicación cuando esté indicado el uso de ziprasidona como por ejemplo en las patentes de Estados Unidos con números 6,245,766; 6,245,765; 6,387,904; 5,312,925; 4,831 ,031 y en la patente europea EP 0901789 publicada el 17 de marzo de 1999, las cuales se incorporan todas en la presente memoria como referencia. Los compuestos farmacológicos contemplados para el uso en la presente invención son arilheterocíclicos, preferiblemente los que tienen actividad farmacológica, por ejemplo, efectos psicotrópicos. Sin limitación, una realización de un compuesto arilheterocíclico sometido a ia práctica de la presente invención tiene la estructura:
en la que Ar es benzoisotiazolilo o un óxido o dióxido del mismo, cada uno opcionalmente sustituido con un fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciano o nitro: n es 1 o 2; y X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman benzotiazolilo; 2-aminobenzotiazolilo; benzoisotiazolilo; indazolilo; 3-hidroxiindazolilo; indolilo; oxindolilo opcionalmente sustituido con de uno a tres alquilo (C1-C3), o uno de cloro, fluoro o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido con un cloro o fluoro; benzoxazolilo; 2-aminobenzoxazolilo; benzoxazolonilo; 2-aminobenzoxazolinilo; benzotiazolonilo; benzoimidazolonilo o benzotriazolilo. Ejemplos representativos de los compuestos que se incluyen en la definición anterior se encuentran en la patente de Estados Unidos n° 4,831 ,031 que se incorpora en la presente memoria como referencia. En una práctica, la invención se refiere, preferiblemente, a los compuestos anteriores en los que X e Y junto con el fenilo al que están unidos forman oxindol; más preferiblemente el resto oxindol es 6-clorooxindol-5-ilo. En otra práctica preferida, Ar es benzoisotiazolilo; en otra práctica preferida, n es 1. Un compuesto arilheterociclico particularmente preferido al que refiere la invención es ziprasidona, 5-[2-[4-(1 ,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil]-6- cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, que tiene la estructura:
Aunque el compuesto arilheterociclico descrito en la presente memoria puede estar constituido como base libre, es preferible que el compuesto arilheterociclico esté presente como una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal" en este sentido se refiere a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de arilheterociclos, incluyendo ziprasidona. A efectos de preparar el kit o la formulación de la invención, las sales pueden ser anhidras o en forma de uno o más solvatos, como por ejemplo hidratos, incluyendo mezclas de los mismos. Las sales se pueden presentar también en diferentes formas polimórficas. Únicamente a modo de ejemplo, las sales mesilato del compuesto arilheterociclico ziprasidona pueden estar presentes en forma de dihidrato o trihidrato como se describe en las patentes de Estados Unidos números 6,110,9 8 y 6,245,765, las cuales se incorporan ambas en la presente memoria como referencia. Sin limitación, las sales preferidas se seleccionan del grupo formado por la sal tosilato, tartrato, napsilato, besilato, aspartato, esilato y mesilato. En una práctica especialmente preferida, el compuesto arilheterocíclico es el mesilato de ziprasidona, más preferiblemente en forma de trihidrato, a efectos de preparar el kit o formulación. El término "ziprasidona", tal y como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye todas las citadas formas de ziprasidona, es decir, la base libre de ziprasidona y todas las sales farmacéuticamente aceptables de ziprasidona, incluyendo las formas anhidras e hidratadas de tales sales. El kit farmacéutico de la presente invención proporciona una formulación de liberación prolongada inyectable para liberar un agente arilheterocíclico activo en concentraciones eficaces para el tratamiento de enfermedades como por ejemplo esquizofrenia durante un periodo de tiempo prolongado, es decir, durante un periodo de tiempo mayor del que se obtiene con los sistemas de inyección de liberación inmediata. Así, a modo de definición adicional la formulación de liberación prolongada inyectable de la presente invención proporciona por ejemplo niveles plasmáticos del agente activo eficaces para al menos aproximadamente 8 horas usando volúmenes típicos de inyección, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 mi a aproximadamente 3 mi, siendo lo habitual de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 2 mi. Con preferencia, el periodo prolongado proporcionado por la invención es al menos de aproximadamente 24 horas; más preferiblemente de hasta aproximadamente 1 semana; aún más preferiblemente de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas o más incluyendo hasta aproximadamente 8 semanas usando los volúmenes de inyección mencionados anteriormente. Por ejemplo, en el caso de ziprasidona, la práctica de la invención puede liberar al menos de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 350 mgA/ml de formulación de liberación prolongada. Así, con un volumen de inyección de aproximadamente 1 a 2 mi, se liberan de aproximadamente 1 a aproximadamente 700 mgA por inyección de ziprasidona durante un periodo de tiempo prolongado. En otra realización, se liberan de aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 560 mgA de ziprasidona durante un periodo de tiempo prolongado. En otras realizaciones, se liberan por inyección durante un período de tiempo prolongado de aproximadamente 10 mgA (por ejemplo, 5 mgA/ml) a aproximadamente 420 mgA de ziprasidona (por ejemplo 210 mgA/ml). En otra realización, se liberan por inyección durante un período de tiempo prolongado de aproximadamente 10 mgA (por ejemplo 5 mgA/ml) a aproximadamente 280 mgA (por ejemplo, 140 mgA/ml). En otra realización, se liberan por inyección durante un período de tiempo prolongado de aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 140 mgA (por ejemplo, 70 mgA/ml). El período de tiempo preferido durante el cual se libera ziprasidona en las cantidades anteriores por inyección se ha citado antes, es decir, al menos aproximadamente 8 horas, preferiblemente de al menos aproximadamente 24 horas, más preferiblemente de al menos aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 2 semanas, siendo preferidos también de hasta aproximadamente 4 semanas y hasta aproximadamente 8 semanas. El kit farmacéutico de la invención está comprendido por al menos dos componentes separados: 1 ) un compuesto arilheterocíclico solubilizado o no solubilizado y, 2) un vehículo líquido para constituir el compuesto arilheterocíclico en una formulación inyectable. El vehículo líquido contiene un agente de viscosidad y, cuando el compuesto arilheterocíclico no está solubilizado como se define en la presente memoria, contiene además un agente solubilizador. Cuando los dos componentes del kit están en contacto, el solubilizador actúa solubilizando el compuesto arilheterocíclico suficientemente para obtener una formulación que proporcione el efecto de liberación prolongada contemplado en la presente memoria. Los dos componentes pueden ser parte de una estructura unitaria, por ejemplo, una entidad de dos cámaras y similares; o más preferiblemente, están dispuestos en envases separados, tales como viales y similares como es conocido en la técnica. Así, por ejemplo, un primer envase, por ejemplo, un vial, contiene el compuesto arilheterocíclico y un segundo envase, por ejemplo, un vial, contiene el vehículo líquido con el agente de viscosidad y el solubilizador, si fuera necesario. Los envases están configurados preferiblemente para que permitan la mezcla mutua de los contenidos de uno en el otro. En una práctica preferida, los viales están realizados en vidrio o resina y son transparentes o coloreados, por ejemplo ámbar. Se prefiere el vidrio, siendo el ámbar el preferido para el compuesto arilheterocíclico. Los dos componentes que comprende el kit de la invención se describirán a continuación con detalle. En la práctica del kit de la invención, el compuesto arilheterocíclico está solubilizado o no está solubilizado. El término "solubilizado" y las variaciones relacionadas del mismo tal y como se usan en la presente memoria significa que el heterociclo tiene una solubilidad en agua que es superior a su forma libre o a sus sales hasta un grado suficiente para proporcionar la duración (de liberación prolongada) prolongada de exposición sistémica del agente activo en los niveles terapéuticos contemplados por la invención. Sin limitación, el compuesto heterocíclico se puede "solubilizar" usando una ciclodextrina u otro solubilizador para conseguir el aumento de solubilidad contemplado en la presente memoria. Así, el compuesto heterocíclico puede estar solubilizado parcial o completamente y adaptarse a la definición de "solubilizado". Por el contrario, el término "no solubilizado" y las variaciones relacionadas del mismo tal y como se usan en la presente memoria se refiere a que el compuesto heterocíclico tiene una solubilidad que es del tipo y/o del orden insuficiente para proporcionar el citado efecto de liberación prolongada tal y como se contempla. En las condiciones en las que el compuesto arilheterocíclico no está solubilizado, el vehículo líquido que comprende el agente de viscosidad contiene además un solubilizador. En esta práctica, está presente en el vehículo líquido una cantidad suficiente de solubilizador para solubilizar suficientemente el compuesto heterocíclico no solubilizado y hacerlo soluble para el efecto de liberación prolongada deseado. Se comprenderá que son posibles diversas realizaciones del kit de la presente invención y que están dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, en una realización, el compuesto arilheterocíclico está suficientemente solubilizado para proporcionar el efecto de liberación prolongada deseado; en este caso, el vehículo líquido puede, aunque no es necesario, contener cualquier agente solubilizador adicional. El compuesto arilheterocíclico solubilizado en este sentido puede estar en la forma de un complejo previamente formulado con una ciclodextrina como por ejemplo se describe en la presente memoria. En otra realización, el compuesto arilheterocíclico puede estar parcialmente solubilizado, pero no lo suficiente para lograr el efecto deseado, es decir, el compuesto heterocíclico está "no solubilizado" a efectos de esta memoria descriptiva. En este caso, el vehículo líquido contiene al menos solubilizador suficiente para aportar la diferencia y solubilizar suficientemente el compuesto heterocíclico que queda no solubilizado proporcionando el efecto deseado. Otra realización es cuando el compuesto arilheterocíclico está prácticamente sin solubilizar en absoluto, es decir, está "no solubilizado" a efectos de esta memoria descriptiva. En este caso, el vehículo líquido contiene solubilizador suficiente para solubilizar suficientemente, si no sustancialmente, todo el compuesto heterocíclico y obtener el efecto de liberación prolongada. En las prácticas en las que el compuesto arilheterocíclico no está solubilizado y el vehículo líquido contiene el solubilizador requerido en tipo y cantidad, se prefiere que cuando el vehículo líquido está en contacto con el compuesto arilheterocíclico, dicho contacto se produzca durante un período de tiempo suficiente para efectuar la solubilización del compuesto heterocíclico antes de inyectar la formulación de liberación prolongada resultante. Por ejemplo, los dos componentes se dejarán en contacto durante al menos aproximadamente 15 minutos, más preferiblemente, pasarán de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 minutos para efectuar la solubilización antes de la inyección. Como se apreciará por los expertos en la técnica, este tiempo se puede acortar hasta menos de 15 minutos, por ejemplo, calentando y lo usando un aparato de ultrasonidos, agitador Vortex, mezclador y similares. Se prefiere además que justo antes de la inyección, se agite la suspensión constituida, por ejemplo, removiendo, preferiblemente durante aproximadamente 1 minuto o más, por ejemplo, aproximadamente 2 minutos. Por conveniencia, la invención se describe ahora con más detalle utilizando ziprasidona como ejemplo de compuesto arilheterocíclico. Se sobreentiende que la siguiente descripción no limita el alcance de la invención y que las técnicas descritas en lo sucesivo se refieren a y se pueden adaptar a la familia de los compuestos arilheterocíclicos como se describe en la presente memoria. Se pueden emplear también otras técnicas que consiguen los propósitos establecidos y están previstas en la práctica de la invención. El término "mgA/ml" tal y como se usa en la presente memoria se refiere al peso (en mg) del compuesto arilheterocíclico, por ejemplo ziprasidona, por mi de composición a la que se aplica el término. Para la base libre de ziprasidona, peso molecular = 412.9. En una realización, la concentración de ziprasidona es al menos de aproximadamente 0.5 mgA/ml a aproximadamente 350 mgA/ml, por ejemplo de al menos aproximadamente 60 mgA/ml, en la formulación de liberación prolongada de la presente invención que puede incluir cantidades en solución y cantidades en suspensión según está previsto. Más preferiblemente, para ziprasidona, la concentración varía de aproximadamente 70 mgA/ml a aproximadamente 280 mgA/ml de formulación de liberación prolongada, incluyendo de aproximadamente 140 mgA/ml a aproximadamente 210 mgA/ml de formulación de liberación prolongada; las concentraciones mayores también se incluyen en el alcance de la práctica de la invención. Diversas técnicas para solubilizar la ziprasidona para obtener estos niveles de concentración implican, sin limitarse a las mismas, el uso de ciclodextrinas y otros solubilizadores. El solubilizador preferido es una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con grupos hidroxilo sobre la superficie externa y una cavidad hueca en el centro. La superficie externa normalmente es hidrófila, por lo que las ciclodextrinas son solubles en agua. El hueco, por otro lado, es típicamente hidrófobo. Las ciclodextrinas tienen capacidad para formar complejos con moléculas huésped, como por ejemplo ziprasidona. Las ciclodextrinas contempladas por la invención incluyen, sin limitación, a, ß, ?-ciclodextrinas, ciclodextrinas metiladas, hidroxipropil- -ciclodextrina (HPBCD), hidroxietil-p-ciclodextrina (HEBCD), ciclodextrinas ramificadas en las que una o dos glucosas o maltosas están unidas enzimáticamente al anillo de ciclodextrina, etil- y etilcarboximetil ciclodextrinas, dihidropropilciclodextrinas y sulfoalquiléterciclodextrinas, como por ejemplo sulfobutileter- -ciclodextrina (SBECD). Las ciclodextrinas pueden estar sustituidas o no sustituidas en todo o en parte como es conocido en la técnica; también se pueden usar mezclas de ciclodextrinas. Las ciclodextrinas preferidas para la formulación de liberación prolongada de la invención incluyen ?-ciclodextrina, HPBCD, SBECD o mezclas de las mismas; la más preferida es SBECD. Los complejos de ciclodextrina con ziprasidona se pueden hacer solubles en agua tal y como se describe en la patente de Estados Unidos n° 6,232,304 incorporada como referencia anteriormente. A efectos de la invención, se puede utilizar un complejo preformulado (sólido) de ciclodextrina y ziprasidona como primer componente del kit de la invención, o la ciclodextrina se puede presentar por separado en la formulación de liberación prolongada para solubilizar la ziprasidona, tal como añadiendo la ciclodextrina mezclada con el agente de viscosidad u otros componentes como parte del segundo componente del kit. Los agentes de viscosidad usados en el segundo componente del kit incluyen los conocidos en la técnica tales como agua viscosificada, aceites farmacéuticamente aceptables y agentes de base oleosa, agentes poliméricos y otros vehículos viscosos no acuosos. Los agentes de viscosidad preferidos incluyen, sin limitación: derivados de la celulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosana, dextranos, gelatina, polietilenglicoies, éteres de polioxietileno, éteres de polioxipropileno, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, policarbonatos, poli(ácido maleico), poli(aminoacidos), polihidroxicelulosa, quitina, copolímeros y terpolímeros de los anteriores y mezclas de los mismos. Los derivados de celulosa preferidos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) e hidroxipropilmetilcelulosa. Las polilactidas, poliglicolidas, copolímeros y terpolímeros preferidos de los mismos incluyen ácido poliláctico coglicólico (PLGA). También se contemplan como agentes de viscosidad para la presente invención sistemas gelificantes in situ, por ejemplo, combinaciones de ácido esteárico (SA) y N-metilpirrolidona (N P), acetato isobutirato de sacarosa y PLGA. En una primera realización de solubilización, la ziprasidona se solubiliza con una ciclodextrina como por ejemplo SBECD, estando presente la ciclodextrina en una concentración de hasta aproximadamente 60% p/v, más preferiblemente, una concentración de aproximadamente 40% p/v, aún más preferiblemente una concentración de aproximadamente 30%. En otra realización, la formulación de liberación prolongada comprende una concentración de ciclodextrina, por ejemplo, SBECD, de aproximadamente 5% a aproximadamente 35%, especialmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20%. En un aspecto preferido, la formulación de liberación prolongada en este sentido, adopta la forma de suspensión acuosa, en la que el agente de viscosidad, por ejemplo, NaC C o similar, está presente en agua, por ejemplo, agua esterilizada para inyección en una cantidad suficiente para hacer que la viscosidad de la formulación de liberación prolongada sea mayor de 3.2 mPa s, preferiblemente de aproximadamente 20 mPa s a aproximadamente 200 mPa s, más preferiblemente, de aproximadamente 30 mPa s a aproximadamente 165 mPa s. Por ejemplo, la NaCMC puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 3% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0.5% p/v a aproximadamente el 2%p/v. Opcionalmente, se puede usar un tensioactivo farmacéuticamente aceptable; en este sentido, el tensioactivo puede estar presente en una cantidad de por ejemplo, hasta aproximadamente 1 % p/v; preferiblemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1%; un tensioactivo preferido es éster de polioxietilen sorbitano, preferiblemente Polisorbato 80 (Tween 80). En una segunda realización de solubilización, se forma y aisla como un sólido un complejo dé ziprasidona y una ciclodextrina. Este complejo sólido solubilizado se puede suspender entonces en un vehículo de viscosidad adecuada, incluyendo agentes viscosos no acuosos en los que el complejo de ziprasidona-ciclodextrina no es soluble. Sin limitación, se puede obtener un complejo sólido preformulado liofilizando la solución de alta concentración de la segunda realización descrita antes. El complejo liofilizado se suspende en agentes de viscosidad no acuosos que incluyen, sin limitación: aceite de semilla de sésamo, incluyendo aceite de semillas de sésamo gelificado con monoestearato de aluminio (ALMS); y sistemas gelificantes in situ tales como, por ejemplo, combinaciones de ácido esteárico (SA) y NMP. El componente vehículo líquido (segundo) del kit de la invención puede ser acuoso o no acuoso dada la elección de la técnica de solubilización empleada. En una práctica preferida, el vehículo líquido es acuoso, por ejemplo, comprende agua para inyección. El vehículo líquido contiene uno o más de los agentes de viscosidad citados antes. En realizaciones del kit de la invención en las que se emplea ziprasidona no solubilizada como primer componente, se prefiere que el vehículo líquido sea acuoso y contenga un agente de viscosidad derivado de la celulosa; se prefiere además en este caso que el vehículo líquido contenga una ciclodextrina como solubilizador. La cantidad de agente de viscosidad y solubilizador puede variar dependiendo, por ejemplo, de parámetros de dosificación descritos en la presente memoria, aunque la viscosidad final de la formulación de liberación prolongada del kit deberá ser mayor que 3.2 mPa s, preferiblemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 165 mPa s. En una realización preferida, el kit farmacéutico comprende un primer envase que contiene ziprasidona en polvo en una cantidad suficiente para proporcionar al menos aproximadamente 10 mg a aproximadamente 30 mg por día de ziprasidona durante al menos aproximadamente 8 horas, más preferiblemente al menos aproximadamente 24 horas, incluso más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas, considerando un volumen de inyección normal de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 3 mi, preferiblemente de aproximadamente 1 mi a aproximadamente 2 mi. La ziprasidona es preferiblemente mesilato de ziprasidona, más preferiblemente mesilato de ziprasidona trihidratado. En general, se prefiere que el compuesto arilheterocíclico esté en forma sustancialmente seca, por ejemplo, en forma de polvo, más especialmente en forma de polvo micronizado. Se prefiere adicionalmente que el contenido del primer envase esté esterilizado incluyendo, sin limitación, esterilización por irradiación o por haz de electrones. Se prefiere la esterilización por rayos gamma o haz de electrones; lo más preferible, por radiación por rayos gamma, incluso más preferiblemente por radiación gamma en dosis de hasta aproximadamente 40 kGy, por ejemplo, de aproximadamente 15 a aproximadamente 35 kGy, siendo preferido aproximadamente 25 kGy, en especial para mesilato de ziprasidona. En una realización preferida de la invención, el segundo envase contiene una solución acuosa de ciclodextrina en una concentración de hasta aproximadamente 60% p/v; un agente de viscosidad derivado de la celulosa en una concentración de aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 3% p/v, preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% p/v. También puede estar presente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente, en el segundo envase, por ejemplo, en una concentración de hasta aproximadamente 1 % p/v. Se prefiere que cuando el compuesto arilheterocíclico es ziprasidona, el agente de viscosidad sea NaCMC, preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3%, preferiblemente de aproximadamente 0.5% p/v a aproximadamente 2% p/v. El vehículo líquido es acuoso, preferiblemente agua esterilizada para inyección. El solubilizador es preferiblemente SBECD, presente en una concentración de aproximadamente 5% p/v a aproximadamente 35% p/v de dicho agua; y el tensioactivo opcional está presente y es, sin limitación, preferiblemente un éster de polioxietilen sorbitano tal como por ejemplo, Polisorbato 80, Tween 80; más preferiblemente el tensioactivo está presente en una concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1% p/v. El agua para inyección está presente preferiblemente en una cantidad que proporcione un volumen de inyección de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mi por inyección. Se prefiere que el segundo envase y su contenido se esterilicen por medios adecuados, por ejemplo, esterilización con vapor (autoclave) a aproximadamente 121°C durante aproximadamente 15 minutos. En una realización, el kit farmacéutico de la invención está formado por un primer vial de mesilato de ziprasidona trihidratado (no solubilizado) como polvo micronizado esterilizado, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 239 mg (equivalente a aproximadamente 175 mgA de ziprasidona); y un segundo vial de un vehículo acuoso que comprende agua esterilizada para inyección, SBECD a aproximadamente 30% p/v, aproximadamente 0.5% de NaCMC p/v y aproximadamente 0.02% de Polisorbato 80 (Tween 80); siendo así el volumen total del vehículo acuoso así comprendido en el segundo vial de aproximadamente 3 mi. El kit farmacéutico de esta práctica se puede desplegar para preparar 2.5 mi de suspensión aguosa de ziprasidona 70 mgA/ml. En el Cuadro 1 se proporcionan diversas realizaciones de la presente invención en las que el kit está comprendido por ziprasidona no solubilizada (Vial 1) y un solubílizador (SBECD) y opcionalmente un tensioactivo (Tween 80) en agua para inyección, las cuales suponen una suspensión acuosa de 70 mgA/ml de ziprasidona útil, por ejemplo, para inyección de liberación prolongada intramuscular. El Cuadro 2 proporciona realizaciones de la invención en las que el kit es para la preparación de suspensiones acuosas para, por ejemplo, inyección intramuscular, que comprenden 140 mgA/ml de ziprasidona y 210 mgA/ml de ziprasidona.
CUADRO 1
Diversas combinaciones de viales e instrucciones de dosificación para preparar una suspensión acuosa de 70 mgA/ml para inyección de liberación prolongada I : Vial 1 : Fármaco en Formulación n° Vial 2: Vehículo Instrucciones de dosificación polvo 1 Mesilato de SBECD al 30% + Constituir y dosificar ziprasidona NaCMC al 0.5% inmediatamente 2 Fármaco molido SBECD al 30% + Constituir y dosificar NaCMC al 0.5% inmediatamente 3 Relación 1 :1 de NaCMC al 0.5% al 30% + Constituir y dosificar fármacoicomplejo Tween 80 al 0.1 % inmediatamente 4 Mesilato de SBECD al 30% + NaCMC Dosificar después de incubación ziprasidona al 0.5% + Tween 80 al a 50°C durante 1 hora 0.1% 5 Mesilato de SBECD al 30% + Tween Constituir y dosificar ziprasidona 80 al 0.1% inmediatamente 6 Mesilato de SBECD al 40% + NaCMC Constituir y dosificar ziprasidona al 0.5% inmediatamente 7 Mesilato de SBECD al 30% + NaCMC Dosificar después de incubación ziprasidona al 0.5% + Tween 80 al a 50°C durante 1 hora 0.1% Mesilato de SBECD al 30% + NaCMC ?osificar después de incubación ziprasidona al 0.1% + Tween 80 al a 30°C durante 1 hora 0.02% Mesilato de SBECD al 30% + NaCMC Dosificar después de incubación ziprasidona al 0.5% + Tween 80 al a 30°C durante 1 hora 0.02% 10 Mesilato de SBECD al 30% + NaCMC Dosificar después de incubación ziprasidona al 0.25% + Tween 80 al a 30°C durante 1 hora 0.02% CUADRO 2
Diversas combinaciones de los dos viales e instrucciones de dosificación para preparar suspensiones acuosas de 140 y 210 mgA/ml con vehículo que contiene SBECD al 10 y 20%: Instrucciones de
Formulación n° Vial 1 : Fármaco en polvo Vial 2: Vehículo dosificación
1 esilato de ziprasidona NaCMC 7LF al 1.5%, Constituir y dosificar
140 mgA/ml en vehículo SBECD al 10%, Tween 15 a 45 minutos con SBECD al 10% 80 al 0.1% 735 mgA vial 4.6 mi 2 Mesilato de ziprasidona NaCMC 7H3SF al 0.5%, Constituir y dosificar en
140 mgA/ml en vehículo SBECD al 20%, Tween 15 a 45 minutos con SBECD al 20% 80 al 0.1 % 735 mgA/vial 4.6 mi 3 Mesilato de ziprasidona NaCMC 7LF al 1.5%, Constituir y dosificar en
210 mgA/ml en vehículo SBECD al 10%, Tween 15 a 45 minutos con SBECD al 10% 80 al 0.1 % 735 mgA/vial 2.9 mi 4 Mesilato de ziprasidona NaCMC 7H3SF al 0.5%, Constituir y dosificar en
210 mgA/ml en vehículo SBECD al 20%, Tween 15 a 45 minutos con SBECD al 20% 80 al 0.1% 735 mgA/vial 2.9 mi
Los siguientes ejemplos sólo son ilustrativos; no se deben interpretar como limitantes del alcance o del espíritu de la invención.
EJEMPLO 1
Se prepara como sigue una realización del kit farmacéutico contemplado por la presente invención:
Vial 1 Se añaden manualmente en un vial de vidrio ámbar de 10 mi que se había lavado previamente, aproximadamente 239 g de mesilato de ziprasidona trihidratado (equivalente a aproximadamente 175 mgA por vial). Se tapa el vial y se precinta, después de lo cual se esteriliza por radiación gamma a una dosis de 25 kGy ± 10%. El Vial 1 constituido según la invención contenía 239 mg de mesilato de ziprasidona trihidratado estéril equivalente a 175 mgA de ziprasidona.
Vial 2 Se preparó un líquido acuoso que comprendía un agente de viscosidad y un solubilizador como sigue: se dispersaron aproximadamente 15 mg de NaCMC 7H3SF en aproximadamente 1600 mg de agua para inyección a temperatura ambiente con agitación a 350 rpm durante 2 horas hasta que se consiguió la disolución completa y la hidratación completa del NaCMC. Seguidamente, se disolvieron aproximadamente 900 mg de SBECD en la solución de NaCMC mientras se agitaba. Se añadió Polisorbato 80 en una cantidad de aproximadamente 0.6 mg y se añadió agua para inyección hasta que el total del agua para inyección usado fue aproximadamente 2441.4 mg. La solución resultante se filtró a través de un grupo de filtros compuesto por un filtro de polipropileno de 10 µ?? y un filtro de polipropileno de 6 µ?t?. Se descartó el filtrado inicial y se recogió el filtrado posterior. Se añadieron aproximadamente 3 mi de este filtrado posterior en un vial de vidrio moldeado de 10 mi Flint tipo 1. El vial se tapó y se selló y luego se esterilizó en autoclave a aproximadamente 121°C durante aproximadamente 15 minutos. El Vial 2 constituido según la invención era un vehículo acuoso (3 mi) que contenía 30% p/v de SBECD, 0.5% p/v de NaCMC y 0.02% de Polisorbato 80 (Tween 80).
EJEMPLO 2
Este ejemplo demuestra el perfil de disolución en el tiempo de ziprasidona en términos de concentración en solución, después de la constitución. Se realizaron un primer grupo de 15 kits farmacéuticos conforme al Ejemplo 1. Se realizó un segundo grupo de 15 kits farmacéuticos que representan otra realización de la invención usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 salvo por el hecho de que el agente de viscosidad fue NaCMC 7LF en lugar de NaCMC 7H3SF. NaCMC 7LF tiene una viscosidad menor que NaCMC 7H3SF. Cada kit se constituyó en una formulación de liberación prolongada en suspensión acuosa inyectable como sigue: Se inyectaron aproximadamente 2.3 mi de vehículo acuoso del Vial 2 en el Vial 1 que contenía ziprasidona en polvo. Se determinó el perfil de disolución usando los 15 kits anteriormente citados para cada realización, en un protocolo de 3 kits en 5 tiempos diferentes, a saber, inicial, 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 24 horas. En cada tiempo, se filtró la suspensión de 3 kits a través de un filtro de membrana de 0.22 µ?? para obtener un sobrenadante claro para el análisis. Los viales designados como viales de tiempo "inicial" se prepararon para el análisis HPLC inmediatamente después de la constitución, de uno en uno. Los perfiles de disolución resultantes se presentan a continuación en el Cuadro 3.
CUADRO 3
NaCWC 7LF al 0.5% NaCMC 7H3SF al 0.5% Tiempo concentración media ± DT concentración media + (mgA/ml) DT (mgA/ml) Inicial (n=3) 14.2 ± 1.19 18.1 ± 0.48 15 min (n=3) 21 .4 + 0.14 20.5 ± 1 .21 30 min (n=3) 22.2 + 0.17 21 .5 + 0.05 60 min (n=3) 22.0 + 0.36 21.6 + 0.46 24 horas (n=3) 24.7 ± 0.48 23.8 ± 0.12
Como se aprecia del Cuadro 3, la concentración tiene mesetas a aproximadamente 21 a 22 mgA/ml de 15 a 60 minutos; a continuación, solo hay un ligero incremento en la concentración de la solución de ziprasidona, independientemente de la viscosidad del vehículo. Así, la elevada viscosidad de la solución no afecta a la solubilidad de ziprasidona. Una vez constituida, la formulación de liberación prolongada en suspensión puede dosificarse desde 15 a 60 minutos sin ninguna diferencia significativa en la cantidad de fármaco en solución que podrá recibir un paciente. Debido a que la concentración de ziprasidona no cambia de forma significativa después de 15 minutos, es una práctica preferida para esta realización de la invención emplear un período de equilibrio de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 minutos, más preferiblemente de aproximadamente 15 a aproximadamente 45 minutos después de la constitución de la suspensión antes de la administración.
EJEMPLO 3
Este ejemplo demuestra el perfil de disolución de formulaciones de liberación prolongada en suspensión acuosa inyectables de ziprasidona conforme a la presente invención que tienen 140 mgA/ml y 210 mgA/ml. Cada kit (140 mgA/ml de ziprasidona y 210 mgA/ml de ziprasidona) se constituyó en una formulación de liberación prolongada en suspensión acuosa inyectable como sigue: se constituyeron viales llenos con 959 mg con 4.4 mi de vehículo para dar 5 mi de suspensión de 140 mgA/ml, y viales llenos con 1438 mg se constituyeron con 4.2 mi de vehículo para dar 5 mi de suspensión de 210 mgA/ml. Después de añadir el vehículo usando una jeringa de 5 cm3 equipada con una aguja de calibre 18, cada vial se agitó a mano durante 2 minutos y se dejó reposar durante un período deseado de tiempo. Antes de la recogida de muestras, las muestras se agitaron durante otros 2 minutos (salvo la inicial). Las muestras se recogieron a tiempo inicial, 15 minutos, 45 minutos, 3 horas, 6 horas y 24 horas. Para cada tiempo y configuración de la formulación se usaron dos kits o parejas de viales. Las muestras se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos a 25°C. Se recogió el sobrenadante y se filtró a través de un filtro de 0.45 µ?? (vehículo con SBECD al 10%) o primero a través de uno de 1 µ?t? y luego de 0.45 µ?t? (vehículo con SBECD al 20% debido a la alta viscosidad). Se usó el sobrenadante claro para preparar las muestras para HPLC y se analizaron para determinar la concentración de fármaco en solución como solubilidad. Como se aprecia de los resultados, las concentraciones en solución de ziprasidona en formulación son significativamente mayores que la solubilidad de mesilato de ziprasidona.
CUADRO 4
Perfil de disolución tras constituir una suspensión acuosa de 140 mgA/ml para inyección de liberación prolongada IM:
Tiempo Vehículo que contiene SBECD ai Vehículo que contiene SBECD ai 10% 20% NaCMC 7LF al 1.5%, SBECD al NaCMC 7H3SF al 0.5%, SBECD al 10% y Tvween 80 al 0.1% en agua 20% y Tween 80 al 0.1% en agua Concentración media ± DT Concentración media ± DT (mgA/ml) (mgA/ml) Inicial (n=2) 8.11 ± 0.05 13.97 ± 0.47 15 minutos (n=2) 9.22 ± 0.06 17.68 ± 0.35 45 minutos (n=2) 9.24 ± 0.20 17.73 ± 0.18 3 horas (n=2) 8.89 ± 0.05 17.72 ± 0.24 6 horas (n=2) 9.18 ±0.09 17.54 ± 0.35 24 horas (n=2) 9.53 ±0.19 17.39 ± 0.37
NaCMC 7LF y NaCMC 7H3SF son las calidades de baja y alta viscosidad de
NaCMC.
CUADRO 5
Perfil de disolución tras constituir una suspensión acuosa de 210 mgA/ml para inyección de liberación prolongada IM: Tiempo Vehículo que contiene SBECD al Vehículo que contiene SBECD al 10% 20% NaCMC 7LF al 1.5%, SBECD al NaCMC 7H3SF al 0.5%, SBECD al 10% y Tween 80 al 0.1 % en agua 20% y Tween 80 al 0.1 % en agua Concentración media ± DT Concentración media ± DT (mgA/ml) (mgA/ml) Inicial (n=2) 8.52 ± 0.22 17.40 ± 0.14 15 minutos (n=2) 9.17 ± 0.14 18.07 + 0.49 45 minutos (n=2) 9.17 ± 0.05 17.80 ± 0.56 3 horas (n=2) 8.94 ± 0.27 17.29 ± 0.40 6 horas (n=2) 9.23 ± 0.08 18.18 + 0.17 24 horas (n=2) 9.14 ± 0.13 17.56 ± 0.38
NaCMC 7LF y NaCMC 7H3SF son las calidades de baja y alta viscosidad de NaCMC.
EJEMPLO 4
Este ejemplo demuestra el perfil farmacocinético de la formulación de liberación prolongada obtenida usando el kit farmacéutico preparado conforme al Ejemplo 1. Se constituyó un kit del Ejemplo 1 inyectando aproximadamente 2.3 mi de vehículo acuoso del Vial 2 en el Vial 1, proporcionando 2.5 mi de suspensión acuosa de ziprasidona de 70 mgA/ml. Después de la constitución, se agitó el vial durante aproximadamente 1 minuto, después de lo cual se dejo en reposo durante aproximadamente 15 minutos, luego se agitó de nuevo durante aproximadamente 1 minuto. La viscosidad variaba de aproximadamente 31 a aproximadamente 165 mPa s. Se cargó una aguja de calibre 22 de 2.54 a 3.81 cm con 2 mi de la formulación de liberación prolongada así constituida proporcionando una dosis de aproximadamente 140 mg de ziprasidona. El perfil farmacocinético (PK) de la formulación de liberación prolongada en suspensión acuosa anterior obtenida a partir del kit de la invención se investigó en perros de raza Beagle y se comparó con lo siguiente: Muestra comparativa (1 ): una formulación de liberación inmediata comprendida por ziprasidona solubilizada, pero sin agente de viscosidad; y Muestra comparativa (2): una suspensión acuosa comprendida por un agente de viscosidad (SBECD) y ziprasidona no solubilizada. Los resultados fueron los siguientes: la Muestra comparativa (1 ) no mostró ningún efecto de liberación prolongada, es decir, la concentración de ziprasidona en suero no era cuantificable después de 48 horas; no hubo concentración sostenida en suero. La Muestra comparativa (2) mostró una concentración de ziprasidona en suero de 4.6 ± 2.4 ng/ml (media de 12-336 horas). La presente invención, por otro lado, mostró una concentración de ziprasidona en suero de 12.9 ± 3.7 ng/ml, que representó un aumento del efecto de liberación prolongada de aproximadamente el 280% sobre el de la siguiente muestra más cercana, la Muestra comparativa (2).
EJEMPLO 5
El Cuadro 6 muestra los perfiles farmacocinéticos de formulaciones de liberación prolongada en suspensión acuosa que tienen ziprasidona a 140 mgA/ml y ziprasidona a 210 mgA/ml usando kits farmacéuticos conforme a la presente invención. Además de ziprasidona, cada formulación comprende Tween 80 al 0.1 %; las formulaciones que comprenden SBECD al 10% comprenden además NaCMC 7LF al 1.5%, y las formulaciones que comprenden SBECD al 20% comprenden además NaCMC 7H3SF al 0.5%. Estos perfiles se obtuvieron a partir de seis grupos (Grupos A a F) de perros Beagle a los que se inyectaron las formulaciones de liberación prolongada indicadas de una forma similar a como se describe en el Ejemplo 4. Los resultados son ng de ziprasidona/ml de plasma.
CUADRO 6
GruDO A Grupo B Gruoo C Grupo D GnjDO E Grupo F 140 mgA/ml 140 mgA/ml 210 mgA/ml 140 mgA/ml 210 mgA/ml 210 mgA/ml en vehículo en vehículo en vehículo en vehículo en vehículo en vehículo que contiene que contiene que contiene que contiene que contiene que contiene
Tiempo SBECD al SBECD al SBECD al SBECD al SBECD al SBECD al
10%; 1 mi de 10%; 2 mi de 10%; 1 mi de 20%; 1 mi de 20%; 1 mi de 20%; 2 mi de volumen de volumen de volumen de volumen de volumen de volumen de inyección inyección inyección inyección inyección inyección
1 semana 25.1 26.5 23.4 30.3 36.0 46.2
(168 h) 2 semanas 40.8 75.2 23.8 22.3 33.8 58.0
(336 h) 3 semanas 10.9 20.6 7.71 7.69 9.30 7.0
(504 h) EJEMPLO 6
Este ejemplo demuestra la preparación de un sólido de ziprasidona solubilizada para usar en una realización del kit farmacéutico de la invención. La ziprasidona solubilizada en este ejemplo es un complejo preformulado de ziprasidona y una ciclodextrina. Se preparó un complejo preformulado aislado de mesilato de ziprasidona trihidratado y la ciclodextrina SBECD de la siguiente manera. Se puede proporcionar el complejo de ziprasidona-SBECD aislado en forma sólida como componente del kit farmacéutico de la invención. En una realización del mismo, el otro componente del kit contiene un vehículo líquido en el que dicho complejo no es soluble, formando de este modo una suspensión no acuosa de ziprasidona solubilizada cuando se constituye el kit en una formulación de liberación prolongada. Se preparó una carga de solución de 1095.3 g en un baño de agua a 80°C. Después de disolver SBECD en agua esterilizada para inyección (SWFI) se añadió mesilato de ziprasidona trihidratado a la solución resultante. Durante todo el procedimiento, la solución se agitó magnéticamente. La solución de fármaco (82 mgA ml) se filtró a través de un filtro de 0.45 µ?t? y se pipetearon alícuotas de 2 mi en viales de 20 mi. Los viales de la solución preparada anteriormente se liofilizaron para obtener el complejo ziprasidona-SBECD como un sólido liofilizado. Se usó un ciclo de liofilización con las siguientes condiciones: 1 ) Etapa de congelación: temperatura a -55°C a 1°C/minuto; 2) Secado primario: de -55°C a -32°C a 0.05°C/minuto, mantenido a -32°C durante 7 días, a un vacio de 13.33 Pa; 3) Secado secundario: de -32°C a 8°C a 0.1°C/minuto, mantenido a 8°C durante 20 horas, vacío a 9.33 Pa, después de 8°C a 30°C a 0.1°C/minuto, mantenido a 30°C durante 20 horas, vacío a 9.33 Pa. El complejo estaba compuesto por ziprasidona a aproximadamente 80 mgA/ml con aproximadamente un 56% de SBECD. Las muestras del complejo liofilizado se suspendieron en los diversos vehículos no acuosos de liberación sostenida biocompatibles. Estas formulaciones, y las concentraciones de ziprasidona en suero que se consiguieron después de la administración a perros Beagle se muestran a continuación en el Cuadro 7.
CUADRO 7
Concentraciones medias en
Formulación de liberación prolongada suero (ng ml) durante 12-336 horas Suspensión en aceite de sésamo gelrñcado con un 2% de monoestearato de aluminio (AL S) 18 ng/ml (60 mgA/ml; inyección de 2 mi) Suspensión en 100-300 mg de ácido esteárico (SA) en NMP 18.76 ng/ml (70 mgA/ml; inyección de 2 mi)
EJEMPLO 7
Este ejemplo demuestra diversas prácticas representativas de dosificación que usan una realización del kit de la presente invención. Se proporciona un kit realizado conforme al Ejemplo 1. La constitución del mismo para crear la formulación de liberación prolongada inyectable es como sigue: Una jeringa de 3 mi Luer-Lok equipada con una aguja de calibre 22 de 2.54 cm o 3.81 cm extrae 2.5 mi del vehículo líquido del Vial 2. Se eliminan las burbujas de aire (por ejemplo, dando pequeños golpes). Se lleva el volumen de vehículo líquido hasta la marca de 2.3 mi en la jeringa. Se agita el vial 1 (por ejemplo, dando pequeños golpes) para asegurar que la ziprasidona está en el fondo del vial. Se inyecta el vehículo líquido de la jeringa en el Vial 1 , estando el Vial 1 en posición recta. Se agita de nuevo el Vial 1 (dando pequeños golpes) para liberar la ziprasidona que se acumule alrededor del fondo del vial. Antes de retirar la jeringa con la aguja del Vial 1 , se suelta el émbolo de la jeringa para reducir la presión positiva acumulada dentro del vial. Se retira la jeringa con la aguja sin presionar el émbolo. Se agita la suspensión resultante (por ejemplo, mezclando, removiendo) durante 2 minutos. Se deja en reposo el vial a continuación durante 30 ± 15 minutos. Inmediatamente antes de la dosificación, se agita el vial con la suspensión así constituida (por ejemplo, removiendo) durante 2 minutos. Para dosificar, se usa una jeringa apropiada equipada con una aguja de calibre 22 de 2.54 o 3.81 cm (o una aguja de calibre 16 a 21 ) para extraer un volumen apropiado de suspensión uniforme. Se pueden eliminar las burbujas de aire atrapadas dando pequeños golpes en el cuerpo de la jeringa. El volumen de la suspensión en la jeringa se lleva hasta la marca apropiada para administrar dosis de 7 a 140 mgA como se describe de forma representativa en el Cuadro 8. CUADRO 8
Dosis a administrar Tipo de jeringa Volumen de dosis Dosis real (mgA) (mi) administrada, media ± DT (mgA) 7 Jeringa B-D Luer- 0.1 mi 7.13 ± 0.21 Lok de 1 mi 70 Jeringa B-D Luer- 1 mi 69.08 ± 1.05 Lok de 1 mi 140 Jeringa B-D Luer- 2 mi 136.23 ± 2.39 Lok de 3 mi
Claims (15)
1. - Un kit farmacéutico que comprende: (i) un compuesto arilheterocíclico solubilizado o no solubilizado; y (ii) un vehículo líquido que comprende un agente de viscosidad, con la condición de que cuando dicho compuesto arilheterocíclico está no solubilizado, dicho vehículo líquido comprende además un agente solubilizador.
2. - El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto arilheterocíclico es ziprasidona.
3. - El kit farmacéutico de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado además porque agente solubilizador es una ciclodextrina.
4. - El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicha ciclodextrina es ?-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, HPBCD, SBECD o una mezcla de las mismas.
5. - El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque dicho agente de viscosidad comprende un derivado de la celulosa, polivinilpirrolidona, alginatos, quitosana, un dextrano, gelatina, polietilenglicoles, éteres de polioxietileno, éteres de polioxipropileno, polilactidas, poliglicolidas, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, policarbonatos, poli(ácido maleico), poli(aminoácidos), polihidroxicelulosa, quitina, copolímeros o terpolímeros de los anteriores, acetato ¡sobutirato de sacarosa, PLGA, ácido esteárico/NMP o una combinación de los mismos.
6. - El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque dicho derivado de la celulosa incluye metilcelulosa, carboximetílcelulosa sódica o hidroxipropilmetilcelulosa; y dichas polilactidas, poliglicolidas o copolímeros y terpolímeros de los mismos incluyen ácido poliláctico coglicólico.
7. - El kit farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque dicho vehículo líquido (ii) contiene además un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
8. - El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho tensioactivo es un éster de polioxietilensorbitano.
9. - Un kit farmacéutico para una formulación de liberación prolongada ("de absorción lenta") inyectable que comprende: (i) un primer envase que contiene ziprasidona; y (ii) un segundo envase que contiene una solución acuosa de una ciclodextrina, un agente de viscosidad derivado de la celulosa, y opcionalmente, un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
10. - El kit farmacéutico para una formulación de liberación prolongada inyectable como la que se reclama en la reivindicación 9, en el que dicha ziprasidona está presente en una cantidad suficiente para proporcionar al menos aproximadamente 0.5 a aproximadamente 350 mg de ziprasidona por mi; dicha ciclodextrina está presente en una cantidad suficiente para formar una concentración de hasta aproximadamente 60% p/v; dicho agente de viscosidad derivado de la celulosa está presente en una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3% p/v; y dicho tensioactivo está presente opcionalmente en una cantidad suficiente para formar una concentración de hasta aproximadamente 1% p/v.
11. - El kit farmacéutico para una formulación de liberación prolongada inyectable como la que se reclama en la reivindicación 10, en el que dicha ziprasidona está presente en una cantidad suficiente para proporcionar al menos aproximadamente 10 mgA a aproximadamente 210 mgA de ziprasidona por mi de dicha formulación de liberación prolongada.
12. - El kit farmacéutico de conformidad con la reivindicación 10 ó 11 , caracterizado además porque dicha ziprasidona es mesilato de ziprasidona; dicha ciclodextrina es SBECD; dicho agente de viscosidad derivado de la celulosa es NaCMC; y dicho tensioactivo opcional es un éster de polioxietilensorbitano.
13. - Un kit farmacéutico para preparar una formulación de liberación prolongada para inyección intramuscular de ziprasidona que comprende: (i) un primer envase que contiene mesilato de ziprasidona micronizado esterilizado; y (ii) un segundo envase que contiene una solución de: agua adecuada para inyección; SBECD en una cantidad suficiente para formar una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 35% p/v de dicha formulación de liberación prolongada para inyección; NaCMC en una cantidad suficiente para formar una concentración de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% p/v de dicha formulación de liberación prolongada para inyección; y un éster de polioxietilensorbitano en una cantidad suficiente para formar una concentración de hasta aproximadamente 1 % p/v de dicha formulación de liberación prolongada para inyección; en el que dicha solución de (ii) está presente en una cantidad suficiente para proporcionar un volumen de inyección de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mi de inyección, y dicha ziprasidona de (i) está presente en una cantidad eficaz para liberar aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg por día de ziprasidona durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 semanas en dicho volumen de inyección. 14.- Un procedimiento para preparar una formulación de liberación prolongada inyectable que comprende: poner en contacto un compuesto arilheterocíclico sustancialmente seco solubilizado o no solubilizado con un líquido acuoso que contiene un agente de viscosidad y, opcionalmente un tensioactivo farmacéuticamente aceptable para formar una suspensión, con las condiciones de que cuando dicho compuesto arilheterocíclico está no solubilizado: a) dicho líquido acuoso contiene además un agente solubilizador, y b) dicha puesta en contacto se lleva a cabo durante un período de tiempo suficiente para efectuar la solubilización de dicho compuesto arilheterocíclico con dicho agente solubilizador antes de inyectar dicha formulación de liberación prolongada. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho compuesto arilheterocíclico es ziprasidona no solubilizada; dicho agente solubilizador es ciclodextrina; y dicho agente de viscosidad es un derivado de la celulosa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42129502P | 2002-10-25 | 2002-10-25 | |
PCT/IB2003/004535 WO2004037224A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-13 | Depot formulations of arylheterocyclic active agents in the form of a suspension |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA05004299A true MXPA05004299A (es) | 2005-08-03 |
Family
ID=32176696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA05004299A MXPA05004299A (es) | 2002-10-25 | 2003-10-13 | Formulacion de liberacion prolongada de agentes activos arilheterociclicos en forma de suspension. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040146562A1 (es) |
EP (1) | EP1562546A1 (es) |
JP (2) | JP2006505579A (es) |
KR (1) | KR20050071611A (es) |
CN (1) | CN1703198A (es) |
AR (1) | AR041826A1 (es) |
AU (1) | AU2003267763A1 (es) |
BR (1) | BR0315663A (es) |
CA (1) | CA2498276A1 (es) |
GT (1) | GT200300227A (es) |
MX (1) | MXPA05004299A (es) |
NL (1) | NL1024616C (es) |
NO (1) | NO20051187L (es) |
PA (1) | PA8586301A1 (es) |
PE (1) | PE20040471A1 (es) |
PL (1) | PL375603A1 (es) |
RU (1) | RU2292207C2 (es) |
TW (1) | TW200418477A (es) |
UY (1) | UY28035A1 (es) |
WO (1) | WO2004037224A1 (es) |
ZA (1) | ZA200501979B (es) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
ES2322953T3 (es) | 2002-08-20 | 2009-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Formulacion del complejo de aripiprazol y procedimiento. |
EP1575569B1 (en) | 2002-12-13 | 2010-09-29 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
CA2525868A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
WO2006000913A1 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Pfizer Products Inc. | Method for sterile filtration of viscous pharmaceutical compositions |
SI2767292T1 (sl) * | 2004-09-17 | 2017-01-31 | Durect Corporation | Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem |
CA2598288A1 (en) * | 2005-03-03 | 2006-09-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
CN100391458C (zh) * | 2006-02-07 | 2008-06-04 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮或其盐包合物制备方法 |
MX2008014283A (es) * | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Astrazeneca Ab | Formulacion parental la cual comprende un inhibidor de bomba de protones esterilizado en su recipiente final por radiacion de ionizacion. |
DK2117521T3 (da) | 2006-11-03 | 2012-09-03 | Durect Corp | Transdermale indgivelsessystemer omfattende bupivacain |
US8415401B2 (en) | 2007-12-06 | 2013-04-09 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
US11197850B2 (en) * | 2017-02-23 | 2021-12-14 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. | Powder injection of the donepezil semi palmoxiric acid salt, composition containing same and preparation method therefor |
KR20220140711A (ko) | 2020-01-13 | 2022-10-18 | 듀렉트 코퍼레이션 | 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3883206T3 (de) * | 1987-09-07 | 2003-11-13 | Teijin Ltd | Arzneistoff enthaltende fettemulsion des typs "kurz vor gebrauch hergestellt" sowie verfahren zur herstellung einer arzneihaltigen fettemulsion. |
GB9200247D0 (en) * | 1992-01-07 | 1992-02-26 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation |
JP3954115B2 (ja) * | 1992-07-28 | 2007-08-08 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 注射剤および注射剤キット |
US5594141A (en) * | 1994-11-23 | 1997-01-14 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl biphenyl, aminomethyl phenyl pyridine and aminomethyl phenyl pyrimidine derivatives; novel dopamine receptor subtype selective ligands |
US6040295A (en) * | 1995-01-13 | 2000-03-21 | Genemedicine, Inc. | Formulated nucleic acid compositions and methods of administering the same for gene therapy |
UA57734C2 (uk) * | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
DK0811386T3 (da) * | 1996-05-07 | 2005-01-03 | Pfizer | Fremgangsmåde til udvælgelse af et salt til fremstilling af et inklusionskompleks |
CA2591581C (en) * | 1996-12-20 | 2013-01-29 | Alza Corporation | Gel composition and methods |
EA199901013A1 (ru) * | 1997-05-16 | 2000-06-26 | Амген Инк. | Гели пролонгированного действия |
UA72189C2 (uk) * | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
ATE234097T1 (de) * | 1999-05-27 | 2003-03-15 | Pfizer Prod Inc | Ziprasidonsuspension |
MY137726A (en) * | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
EP1383445A4 (en) * | 2001-03-20 | 2005-04-13 | Cydex Inc | PREPARATION CONTAINING PROPOFOL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
AU2002323530B2 (en) * | 2001-08-31 | 2007-09-06 | The Rockefeller University | Method for classification of anti-psychotic drugs |
-
2003
- 2003-10-13 MX MXPA05004299A patent/MXPA05004299A/es unknown
- 2003-10-13 EP EP03748458A patent/EP1562546A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-13 RU RU2005112202/15A patent/RU2292207C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-10-13 JP JP2004546259A patent/JP2006505579A/ja active Pending
- 2003-10-13 PL PL03375603A patent/PL375603A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 WO PCT/IB2003/004535 patent/WO2004037224A1/en active Application Filing
- 2003-10-13 AU AU2003267763A patent/AU2003267763A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-13 KR KR1020057006963A patent/KR20050071611A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-13 CA CA002498276A patent/CA2498276A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-13 CN CNA2003801011573A patent/CN1703198A/zh active Pending
- 2003-10-13 BR BR0315663-0A patent/BR0315663A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-14 PA PA20038586301A patent/PA8586301A1/es unknown
- 2003-10-21 GT GT200300227A patent/GT200300227A/es unknown
- 2003-10-21 PE PE2003001065A patent/PE20040471A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-21 US US10/689,778 patent/US20040146562A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-22 UY UY28035A patent/UY28035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-23 AR ARP030103869A patent/AR041826A1/es unknown
- 2003-10-24 NL NL1024616A patent/NL1024616C/nl not_active IP Right Cessation
- 2003-10-24 TW TW092129567A patent/TW200418477A/zh unknown
-
2005
- 2005-03-04 NO NO20051187A patent/NO20051187L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-04-08 ZA ZA200501979A patent/ZA200501979B/en unknown
-
2006
- 2006-05-23 JP JP2006142886A patent/JP2006219501A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006505579A (ja) | 2006-02-16 |
WO2004037224A1 (en) | 2004-05-06 |
EP1562546A1 (en) | 2005-08-17 |
NO20051187L (no) | 2005-04-11 |
GT200300227A (es) | 2004-06-23 |
TW200418477A (en) | 2004-10-01 |
PL375603A1 (en) | 2005-12-12 |
AU2003267763A1 (en) | 2004-05-13 |
US20040146562A1 (en) | 2004-07-29 |
RU2292207C2 (ru) | 2007-01-27 |
NL1024616C (nl) | 2010-04-19 |
PA8586301A1 (es) | 2004-05-07 |
RU2005112202A (ru) | 2005-11-20 |
PE20040471A1 (es) | 2004-08-14 |
CN1703198A (zh) | 2005-11-30 |
KR20050071611A (ko) | 2005-07-07 |
BR0315663A (pt) | 2005-08-30 |
NL1024616A1 (nl) | 2004-04-27 |
UY28035A1 (es) | 2004-05-31 |
CA2498276A1 (en) | 2004-05-06 |
AR041826A1 (es) | 2005-06-01 |
JP2006219501A (ja) | 2006-08-24 |
ZA200501979B (en) | 2006-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2310450C2 (ru) | Новые депо-препараты для инъекций | |
JP2006219501A (ja) | 懸濁形態でのアリール複素環活性薬物の蓄積製剤 | |
JP6272454B2 (ja) | ジエチレングリコールモノエチルエーテル又は他のアルキル誘導体を含む医薬活性成分の組成物 | |
JP5565794B2 (ja) | ピモベンダン及びシクロデキストリンの錯体を含む液体製剤 | |
JP2002502810A5 (es) | ||
JP2009523771A (ja) | 凍結乾燥した個体状タキサン類組成物、前記組成物を生成する方法、前記組成物の医薬調剤、前記組成物の調剤用キット。 | |
US20190365720A1 (en) | Novel formulations of amidine substituted beta-lactam compounds on the basis of modified cyclodextrins and acidifying agents, their preparation and use as antimicrobial pharmaceutical compositions | |
US20100267817A1 (en) | Lyophilized pharmaceutical composition with improved reconstitution time containing taxane derivatives and method of manufacturing the same | |
EP2275092A1 (en) | Taxane pharmaceutical formulation | |
RU2242231C2 (ru) | Парентеральная композиция для лечения эпилепсии | |
JPH0513925B2 (es) | ||
JP6081241B2 (ja) | 着色剤含有レミフェンタニル注射製剤 | |
JP3242924B2 (ja) | 調製済みのアゾセミド(azosemide)注射液 | |
JPH0273014A (ja) | 眼科用α―メチル―4―(2’―チエニルカルボニル)フェニル酢酸リジン液剤の製法 | |
US20060031021A1 (en) | In vitro predictive method | |
WO2016038735A1 (ja) | 着色剤含有レミフェンタニル注射製剤 |