MXPA05003721A

MXPA05003721A - Derivados de 5-cicloalquenilo-5h-cromeno[3,4-f]quinolina como compuestos moduladores, selectivos de receptores de progesterona.

Info

Publication number: MXPA05003721A
Application number: MXPA05003721A
Authority: MX
Inventors: Karanewsky Donald
Original assignee: Ligand Pharm Inc
Priority date: 2002-10-11
Filing date: 2003-08-04
Publication date: 2005-06-17
Also published as: CA2500758A1; EP1551845A1; US7071205B2; US20060194827A1; AU2003258050A1; TW200410968A; JP2006508076A; WO2004033460A1; US20040152718A1; AR040782A1; CL2003001544A1; HK1055058A2

Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para modular los procedimientos mediados por el receptor de progesterona. Tambien se proporcionan metodos para la elaboracion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE 5-CICLOALQUENILO-5H-CROMENO [3 , 4 -F] QUINOLINA COMO COMPUESTOS MODULADORES, SELECTIVOS DE RECEPTORES DE PROGESTERONA Campo de la Invención Esta invención se refiere a derivados de 5-cicloalquenilo-5H-cromeno [3 , 4 -f] quinolina no esteroideos que pueden ser moduladores (es decir, agonistas, agonistas parciales y antagonistas) de receptores de progesterona y a métodos para la elaboración y uso de estos compuestos. Antecedentes de la Invención Los moduladores de receptores de progesterona (PR, por sus siglas en inglés) se han utilizado ampliamente en la regulación del sistema reproductivo femenino y en el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas femeninas. La efectividad de los modulares de PR esteroideos, conocidos es mitigada frecuentemente por su perfil de efectos colaterales, indeseados, particularmente durante la administración a largo plazo. Por ejemplo, la efectividad de las progestinas sintéticas, tales como norgestrel, como agentes para el control natal en mujeres debe ser sopesada contra el riesgo incrementado de cáncer de mama y enfermedad cardiaca. De manera similar, el antagonista de progesterona, mifepristona (RU486) , si se administra para indicaciones crónicas, tales como fibromas uterinos, endometriosis y EF: 162825 ciertos cánceres dependientes de hormonas, podría conducir a desequilibrios homeostáticos en un paciente debido a su reactividad cruzada, inherente como antagonista de receptores de glucocorticoides (GR, por sus siglas inglés) . Por consiguiente, la identificación de los compuestos que tienen buena selectividad de receptores para PR sobre otros receptores de hormonas esteroideos así como también buena selectividad de tejidos (por ejemplo, selectividad por el tejido uterino sobre el tejido de la mama) sería de valor significante en el mejoramiento de la salud femenina. Un grupo de moléculas no esteroideas, las cuales contienen un anillo de di- o treta-hidroquinolina como farmacóforo de núcleo (Todd, Jones; y colaboradores, las patentes norteamericanas Nos. 5,693,646; 5,693,647 y 5,696,127) (M. J. Coghlan y colaboradores, publicaciones del PCT Nos. WO 99/41256 Al y WO 99/41257 Al) han sido descritas como compuestos moduladores de receptores esteroideos. Las descripciones completas de las publicaciones y referencias citadas en este texto son incorporadas a manera de referencia y no se admite que sean la técnica anterior. Breve Descripción de la Invención La presente invención se dirige a compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para modular procedimientos mediados por el receptor de progesterona. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos y composiciones no esteroideos que pueden tener alta ^afinidad, puede ser agonistas de alta especificidad, agonistas parciales (es decir, activadores parciales y/o activadores específicos de tejidos) y/o antagonistas para los receptores de progesterona . También se proporcionan métodos para la elaboración de estos compuestos y composiciones farmacéuticas . Los compuestos de la presente invención pueden ser representados por la fórmula: O) en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalqu lo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, CO2R11, SO2R11 y CONRi:1R12; R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o _ R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo de cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; R4 hasta R7 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; o Rs y R7, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido y carbonilo; R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR11, NR11R12, SR11, COR11, CO2R11 C0NR1:LR12, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es hidrógeno; o R13 y R14, tomados conjuntamente, forman una unión; R14 hasta R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R y R , tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, carbonilo y tiocarbonilo; o R16 y R17 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido, carbonilo y tiocarbonilo; o R14 y R1S, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; o R16 y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o R1S y R19, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R21 es hidrógeno; o R21 y R20, tomados conjuntamente, forman una unión; n es 0, 1, 2 o 3; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos . Definiciones y Nomenclatura Como se utiliza en este texto, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se establezca explícitamente de otra manera. Además, en un esfuerzo para mantener la consistencia en el nor±>ramiento de los compuestos de estructura similar pero diferentes sustituyentes, los compuestos descritos en este texto son nombrados de acuerdo con las siguientes guías generales. El sistema de numeración para la ubicación de los sustituyentes en cada compuesto también se proporciona.

Una 5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina es definida por la siguiente estructura: El término "alquilo" , solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo de cadena recta o cadena ramificada o cadena cíclica sustituido opcionalmente que tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada, sustituidos que tienen de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono asi como también aquellos que tienen de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-amilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El término "alquenilo" , solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada sustituido opcionalmente que tiene uno o más enlaces dobles de carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 18 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada, sustituidos que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono y que tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono así como también aquellos que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares. etilideno, solo o en combinación, se refiere a =CH2 y puede ser sustituido opcionalmente . Alilo, solo o en combinación, se . refiere a -C¾-CH=CH2 y puede ser sustituido opcionalmente. El término "alquinilo" , solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o cadena ramificada, sustituido opcionalmente que tiene uno o más enlaces triples de carbono-carbono y que tiene de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término también incluye radicales alquilo de cadena recta o cadena ramificada, sustituidos que tienen uno o más enlaces triples de carbono-carbono y que tienen de 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono así como también aquellos que tienen de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares . El término "heteroalquilo" se refiere a grupos alquilo, como se describiera anteriormente, en los cuales uno o más átomos de la estructura principal son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos. El término heteroalquilo también incluye grupos alquilo en los cuales 1 a aproximadamente 6 átomos de la estructura principal son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos, así como también aquellos en los cuales 1 a 4 átomos de la estructura principal son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos y aquellos en los cuales 1 a 2 átomos de la estructura principal son oxígeno, nitrógeno, azufre o combinaciones de los mismos. El término "halógeno" incluye F, Cl, Br e I. El término "mediar" significa afectar o influir. De esta manera, por ejemplo, las condiciones mediadas por un receptor de progesterona son aquellas en las cuales un receptor de progesterona juega un papel. Se sabe que los receptores de progesterona juegan un papel en condiciones que incluyen, por ejemplo, la infertilidad, contracepción, mantenimiento y terminación del embarazo, deficiencia hormonal femenina, disfunción sexual femenina, sangrado uterino disfuncional, endometriosis , trastorno del estado de animo, osteoporosis y cánceres dependientes de hormonas. El término "selectivo" se refiere a compuestos que exhiben reactividad hacia un receptor particular (por ejemplo, un receptor de progesterona) sin exhibir reactividad cruzada, sustancial hacia otros receptores (por ejemplo, receptor de glucocorticoides) . De esta manera, por ejemplo, los compuestos selectivos de la presente invención pueden exhibir reactividad hacia receptores de progesterona sin exhibir reactividad cruzada, sustancial hacia otros receptores de hormonas esteroides . Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden ser representados por la fórmula: en donde: (I) R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, C02R1:L, SO2R11 y CONRi:LR12; R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3, tomados con untamente, forman un anillo de cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; R4 hasta R7 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl,. Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; o Re y R7 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido y carbonilo; R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR11, NR1:LR12, SR11, COR11, CO2R11, CONR1:LR12, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es hidrógeno; o R13 y R14, tomados conjuntamente, forman una unión; R14 hasta R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R14 y R15 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, carbonilo y tiocarbonilo; o R16 y R se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido, carbonilo y tiocarbonilo; o R14 y R16, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; o R1S y R1B, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o R16 y R19, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R21 es hidrógeno; o R21 y R20, tomados conjuntamente, forman una unión; n es 0 , 1, 2 o 3 ; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen aquellos representados por la f rmula : (?) en donde : R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de .carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, NR1LR12, SR11, COR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo y alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, R15, R18, R22 , R23, R24 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R22, R23, R24 consisten juntos de no más de 3 átomos de carbono; R16 tomado junto con uno de R14, R18 y R22 forman una unión o un puente de "-0-"; n es 0 , 1, 2 o 3 ; y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto modulador de receptores de progesterona de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I hasta II mostradas anteriormente, en donde R1 hasta R24 y n tienen todos las mismas definiciones proporcionadas anteriormente . En otro aspecto, la presente invención comprende un método para modular los procedimientos mediados por receptores de progesterona que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas I hasta II mostradas anteriormente, en donde R1 hasta R24 y n tienen todos las mismas definiciones como aquellas proporcionadas anteriormente. Cualquiera de los compuestos de la presente invención se puede sintetizar como sales farmacéuticamente aceptables para la incorporación en diversas composiciones farmacéuticas. Como se utiliza en este texto, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, cítrico, maleico, acético, láctico, nicotínico, succínico, oxálico, fosfórico, malónico, salicílico, fenilacético , esteárico, de piridina, amonio, piperazina, dietilamina, nicotinamida, fórmicas, de urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, litio, cinámicas, de metilamino, metanosulfónicas, pícricas, tartáricas, de trietilamino, dimetilamino y tris (hidroximetil) aminometano. Las sales farmacéuticamente aceptables, adicionales son conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Los compuestos agonistas, agonistas parciales y antagonistas de PR de la presente invención pueden ser particularmente útiles para la terapia de reemplazo de hormonas femeninas y como moduladores de la fertilidad, (por ejemplo, como contraceptivos, agentes contra la gestación o abortifacientes , para la fertilización in vi tro, mantenimiento del embarazo) , ya sea solos o en conjunto con uno o más modulares de receptores de estrogeno. Los compuestos moduladores de PR esta invención también se pueden utilizar en el tratamiento de sangrado uterino disfuncional, dismenorrea, endometriosis , leiomiornas (fibromas uterinos) , bochornos, trastornos de estado de ánimo y meningiomas. Los compuestos moduladores de PR de esta invención también se pueden utilizar en el tratamiento de diversos cánceres dependientes de hormonas, que incluyen, sin limitación cánceres de ovarios, mama, endometrio y próstata. Los compuestos moduladores de PR de esta invención también se pueden utilizar en el tratamiento de la osteoporosis femenina, ya sea solos o en combinación con uno o más moduladores de receptores de estrogeno.

Aquellas personas expertas en el campo entenderán que mientras que los compuestos de la presente invención se emplearán típicamente como agonistas, agonistas parciales o antagonistas selectivos, puede haber casos donde se prefiera un compuesto con un perfil mezclado de receptores de esteroides. Por ejemplo, el uso de un agonista de PR (es decir, progestina) en la contracepción femenina conduce frecuentemente a efectos indeseados de retención incrementada de agua y aparición brusca de acné. En este caso, puede probar ser útil un compuesto que sea principalmente un agonista de PR, pero que también exhiba alguna actividad moduladora de AR y MR. Específicamente, los efectos mezclados de MR serían útiles para controlar el equilibrio de agua en el cuerpo, mientras que los efectos de AR ayudarían a controlar cualquier aparición brusca de acné que ocurriera. Además, aquellas personas expertas en el campo entenderán que los compuestos de la presente invención, inclusive las composiciones farmacéuticas y formulaciones que contienen estos compuestos, se pueden utilizar en una amplia variedad de terapias de combinación para tratar las condiciones y enfermedades descritas anteriormente . De esta manera, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con otras hormonas y otras terapias, inclusive, pero sin limitación, agentes quimioterapéuticos, tales como agentes citostáticos y citotóxicos, modificadores inmunológicos tales como interferones , interleucinas , hormonas de crecimiento y otras citocinas, terapias hormonales, cirugía y terapia de radiación. Los compuestos moduladores de PR representativos (es decir, agonistas, agonistas parciales y antagonistas) de acuerdo con la presente invención incluyen: (+) - (51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetíl-5ií-cromeno [3 , 4-f"] quinolina (compuesto 24) ; (+) - (51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro- 1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , -f] quinolina (compuesto 25) ; (+) - (51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 27) ; (-) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4~trimetil-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 28) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 29 ) ; (±) - (51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4- trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 30) ; ( + )- (51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5íí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 32) ; (-) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi 1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 33) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2, 2 , 4-trimetil-5£f-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 34); (±) - [51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ff-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 35); (+) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jí-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 37); (-) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 38); (±) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-metoxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 39) ; (+) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2,2-dimetil-5H-crorrieno [3, 4-f] quinolina (compuesto 41); (+) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2, 2-dimetil-5fí-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 42) ; (+) - [51,1'D -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro 1, 2-dihidro-2 , 2 , -trimetil-5iT-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 44) ; (±) - {51,1'1) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , -f] quinolina (compuesto 45) ; (±) - {51,1'D -5- (3,5, 5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 47) ; (±) - {51,1'u) -5- (3,5,5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ií-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 48) ; (í)-'(5l,2'l)-5 - (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 50) ; (+) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jí-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 51); (±) -5- (3-metil-3-ciclopentenil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2,2/4-triiretil-5H-crcíiieno[3,4-xlquiriolina (compuesto 52); (±) -5- (2-ciclopenta-l,3-dienil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 53) ; (±) - {51,1'D -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 55) ; (+) - {51,1'u) -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ff-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 56) ; (+) - {51,1?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7-fluoro-1 , 2-dihidro-2 ( 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 58) ; (±) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 59) ; (±) - {51,1'D -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jí-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 61);. (±) - {51, 1 ?) -5- (3-etilidenciclohexil) - 7 , 9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , -f] quinolina (compuesto 62) ; (+) - (52, 1 ?) -5- (3-metil-3-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5fí-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 63); (±) - (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-8-metoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 64); (±) - (51, l'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-8-metoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 65); (±) - (51, 2 ?) -5- (2-ciclopentenil) -7, 9 -difluoro-1,2-dihidro-2, 2, 4-trimetil-5íí-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 67); (±) - (51,1'u) -5- (2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-l,2rdihidro-2,2,4-trimetil-5Jí-croraeno[3,4-f]quinolina (compuesto 68); (±) -5- (1-ciclopentenil) -7, 9-dif luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] guinolxna (compuesto 69) ; (±) - (??,??) -5- (2,3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4- trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guinolxna (compuesto 71) ; (+) - (51,1'D -5- (2,3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-dif luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f]guinolina (compuesto 73) ; (-) - {51,1'D -5- (2,3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quino lina (compuesto 74) ; (±) - {51,1?) -5- (2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-triiretil-5fí-cromeno[3,4-f]quinolina (compuesto 75) ; (+) - (52, 1 'u) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-dif luoro-1, 2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno[3,4-ilgiiinolina (compuesto 76); (±)-{5l,l'l) -5- (2-ciclohexenil) -7 , 9-dif luoro-1,2,3 , 4-tetrahidro-2, 2-dimetil-4-metiliden-5fi-cromeno [3 , 4-í]quinolina (compuesto 77) ; (±) - (51,1 ?) 5- (2-metilidenciclohexil) -9-f luoro-1, 2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-crotreno[3,4--]quinolina (compuesto 79); (±) - {51,1'u) -5- (2-metilidenciclohexil) -9-fluoro-l,2-di dro-2,2,4-trimetil-5H-crc)meno[3,4--!quinolina (compuesto 80); (+) - [51, l'l) -5- (2-oxociclohexil) -9-fluoro-l,2-dihidro- 2,2,4-trirretil-5H-cromeno[3,4-f]quinolina (corrpuesto 81); (±) - {51,1'u) -5- (2-oxociclohexil) -9-fluoro-l, 2-dihidro-2,2,4-trirretil-5-?-crorreno[3,4-f]qLiinolina (corrpuesto 82); (±) - {51,l'l) -5- (3-rretil-2-ciclohexeriil) -9-metoxi-l,2-di dro-l/2,2,4-tetrametil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 83 ) ; (±) -5- (2-ciclohexenil) -9-f luoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 84) ; (±) - {51, l'l) -5- (2, 3-dimetil-2-ciclohexenil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil - 5¿í- cromeno [3,4-f] guiñol ina (compuesto 85) ; (±) -5- (3-metiliden-ciclohexil) -7,9-difluoro-l,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-crorr no [3 , 4-f] quinolina (compuesto 87) ; (±) -{51,1 '?) -5- (3-etilidenciclohexil) -7, 9 -dif luoro-1, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (corrpuesto 88); {±)-{5l,l'l) -5- (2-cicloheptenil) -7,9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trirretil-5íí-crorreno[3,4-f]quinolina (compuesto 89) ; (+)-(5l/l,l)-5- (2-ciclooctenil) -7, 9-dif luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-crorreno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 91) ; (±)-(5l/l/u) -5- (2-ciclooctenil) -7, 9-dif luoro-1, 2-dihidro- 2,2, 4-trimetil-5H-crorreno [3 , 4-f] quinolina (corrpuesto 92) ; (±) - {51, l'l) -5- (2,3-epoxi-3-metilciclohexil) -7,9-dif luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 94) ; (±) - {51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2,3, 4 -tetrahidro-2 , 2-dimetil.-4-metilen-5ífrcromeno [3 , 4-f] quinolin-3 -ol (compuesto 95) ; (±)- {51,1'1) -5- (2,3-epoxi-2,3-dimetilciclopentil) -7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 96); (±) - (51, 1 'u) -5- (2 , 3-epoxi-3-metilciclohexil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-£] quinolina (compuesto 97); y (±) - {51,1'1) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-2 , 2 -dimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolin-4-ona (compuesto 98) . La secuencia de los pasos para los esquemas de reacción generales para sintetizar los compuestos de la presente invención se muestran a continuación. En cada uno de estos esquemas de reacción, los grupos R (por ejemplo, R1, R2, etcétera) corresponden a los patrones de sustitución específicos que se observan en los ejemplos. Sin embargo, aquellas personas expertas en el campo entenderán que otras funcionalidades descritas en este texto en las posiciones indicadas de los compuestos de las fórmulas I y II también pueden comprender sustituyentes potenciales para las posiciones análogas en las estructuras dentro de los esquemas de reacción. En un aspecto adicional, la presente invención contiene un procedimiento novedoso para la preparación de los compuestos de la presente invención.

Esquema de Reacción I El esquema de reacción I describe la síntesis de los análogos de 5-cicloalquenilo, 3, 4 y 5. La reducción de las lactonas 1, las cuales se preparan por medio de los métodos descritos previamente (Todd, Jones; y colaboradores, las patentes norteamericanas Nos. 5,693,646; 5,693,647 y 5,696,127), con DIBAL-H seguido por la metilacion catalizada por ácido proporciona los productos intermediarios de lactal 2. El tratamiento del lactal 2 con un nucleófilo, tal como alilsilano cíclico 6, en presencia de un ácido Lewis, tal como BF3-OEt2, proporciona el producto final 3. El compuesto de la estructura 4 también se puede aislar como un producto secundario. La metilacion del compuesto 3 con yodometano en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, proporciona el producto N-metilado de la estructura 5. Los compuestos de la presente invención también incluyen racematos, estereoisómeros y mezclas de los compuestos, inclusive compuestos etiquetados isotópicamente y radioetiquetados . Estos isómeros se pueden aislar mediante técnicas de resolución estándar, que incluyen la cristalización fraccional y la cromatografía en columna quiral . Como se observa anteriormente, cualquiera de los compuestos moduladores de PR de la presente invención se puede combinar en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable para proporcionar composiciones farmacéuticas que sean útiles para el tratamiento de las condiciones o trastornos biológicos observados en este texto en un mamífero y particularmente en pacientes humanos. El portador particular que se emplea en estas composiciones farmacéuticas puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo del tipo de administración deseada. Las rutas de administración adecuadas incluyen la ruta enteral (por ejemplo, oral), tópica, supositorio, inhalable y parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular y subcutánea). En la preparación de las composiciones en las formas de dosificación líquidas, orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones) , se pueden emplear los típicos medios farmacéuticos, tal como agua, _glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y similares. De manera similar, cuando se preparan formas de dosificación sólidas, orales (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas) , se emplearán portadores tales como almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de dosificación oral, deseable para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Para la administración parenteral, el portador comprenderá típicamente agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes que ayudan .en la solubilidad o sirven como conservadores. Además, también se pueden preparar soluciones inyectables, caso en el cual se emplearán portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden formular utilizando bases humectantes, blandas, tales como ungüentos o cremas. Los ejemplos de bases de ungüento adecuadas son petrolato, petrolato más siliconas volátiles, lanolina y emulsiones de agua en aceite, tales como EucerinMR, disponible de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) . Los ejemplos de bases de crema adecuadas son Ni eaMR Cream, disponible de Beiersdorf (Cincinnati, Ohio) , crema fría (USP) , Purpose disponible de Johnson & Johnson (Nueva Brunswick, Nueva Jersey) , ungüento hidrofílico (USP) y Lubriderrtf*1, disponible de Warner-Lambert (Morris Plains, Nueva Jersey) . Las composiciones farmacéuticas y los compuestos de la presente invención serán administrados generalmente en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, etcétera) . Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en una dosificación diaria de aproximadamente 1 µ9/3«} de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Típicamente, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 2 g/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Más frecuentemente, los compuestos de la presente invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 10 µg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal . Como reconocerán aquellas personas expertas en el campo, la cantidad particular de composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que es administrada a un paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen, sin limitación, la actividad biológica deseada, la condición del paciente y la tolerancia hacia el fármaco. Los compuestos de esta invención también tienen utilidad cuando son radioetiquetados o son etiquetados isotópicamente como ligandos para el uso en ensayos para determinar la presencia de PR en un fondo o extracto de célula. Estos son particularmente útiles debido a su capacidad para activar selectivamente los receptores de progesterona y, por lo tanto, se pueden utilizar para determinar la presencia de estos receptores en presencia de otros receptores esteroides o receptores intracelulares, relacionados. Los compuestos y composiciones farmacéuticas" de la presente invención pueden ser activadores extremadamente potentes de PR. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden exhibir una activación máxima de 50% de PR en una concentración menor que 50 nM. Algunos compuestos y composiciones de la presente invención pueden exhibir una activación máxima de 50% de PR a una concentración menor que 20 nM, y algunos pueden exhibir esta actividad en una concentración menor que 10 nM. La invención será ilustrada adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. EJEMPLO 1 Preparación de (±) - {51,1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2, 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-r] quinolina y (+) -(51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5fl-cromeno [3,4-f] quinolina (compuestos 24 y 25, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = F, Rs = R17 = metilo, R1/R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general : Una mezcla de una 5-metoxi-5iT-cromeno [3 , 4-f] quinolina, tal como la 9-fluoro-2 , 2 , 4-trimetil-5-metoxi-1, 2-dihidro-5ií- cromeno [3 , 4 - f] quinolina (compuesto 26, estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = H, R10 = F, R6 = metilo) y un derivado de alilsilano cíclico, tal como 3 - ( dimeti 1 f enil s il i 1 ) - 3 -met il - 1 -ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) (1.0-1.5 equivalentes) , en CH2C12 seco se enfrió a -25°C, después de lo cual se adicionó gota a gota un ácido Lewis tal como BF3'Et20 (en exceso) . La mezcla resultante se agitó a -25°C durante media hora, entonces se calentó gradualmente a 0°C y se enfrió rápidamente con la adición lenta de NaHC03 acuoso (concentrado) . La mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (3x) . Los extractos se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (hexano : EtOAc , 9:1) proporcionó 40-90% de una mezcla diastereomérica de los productos de 5-alquenilo, los cuales entonces se separaron mediante la CCD o CLAR preparativa . El compuesto 24 se aisló como el isómero principal: RMN-aH (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.29 (dt, J = 9.4, 3.1, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H) , 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H) , 6.61 _ (d, J = 8.2, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 5.52 (d, J = 14.0, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 1.56 (s, 3H) , 1.38 (s, 3E) , 1.28 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H) , 1.14 (s , 3H) , 1.06 (m, 1H) . El compuesto 25 se aisló como un isómero secundario: RMN- aH (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.29 (dt, J = 9.4, 3.1, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.61 (dd, J = 8.2 , 1.8, 1H) , 5.63 (d, J = 10.1, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.89 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.88 (m, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 1.69 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.48 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 1.8, 3H) , 1.20 (d, J = 1.2, 3H) . EJEMPLO 2 Preparación de (±) (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-f luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jf-cromeno [3 , 4 -f ] quinolina y (-)- (5l,l/l)-5 - (3-metil-2-ciclohexenil) -9-f luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4- f] quinolina (compuestos 27 y 28, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = F , Rs = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se obtuvieron a través de la separación mediante la CL7AR quiral del compuesto 24 utilizando una columna semipreparativa, quiral AD, 250 x 20 mm, hexanos al 90%/EtOH. Datos para el compuesto 27, [a] 22D = +332.3 y el compuesto 28, [a] 22D = -317.1 (EtOH) . EJEMPLO 3 Preparación de (±) [51, 1 ?) -5- (3 -metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5fl-cromeno [3, 4-f] quinolina y (±) (51, 1 'u) -5- (3 -metil-2-ciclohexenil) 9-hidroxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil -5.H"-cromeno [3 , 4 -f] quinolina (compuestos 29 y 30, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 - R18 = R19 -R20 = R21 = H, R10 = hidroxi, Rs = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil ) -3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 9-hidroxi-2,2,4-trimetil-5-metoxi-l, 2-dihidro-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 31, estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = H, R10 = hidroxi, R6 = metilo) . El compuesto 29 se aisló como el isómero principal: R N 1H (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.10 (d, J = 2.4, 1H) , 6.86 (d, J = 8.5, 1H) , 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H) , 6.62 (dd, J = 8.5, 2.7, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H) , 5.67 (s, 1H) , 5.50 (s, 1H) , 5.48 (d, J = 12.2, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.64 (m, 1?) , 1.38 (s, 3H) , 1.28 (m, 1H) , 1.20_ (m, 1H) , 1.13 (s, 3H) , 1.02 (m, 1H) . El compuesto 30 se aisló como un isómero secundario: EMN ¾ (500 MHz , CDCl3) 7.38 (d, J = 8.8, 1H) , 7.18 (d, J = 3.7, 1H) , 7.10 (d, J = 3.7, 1H) , 6.81 (d, J = 7.9, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.59 (d, J = 10.2, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.45 (s, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H) , 1.60 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.30 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) , 0.90 (m, 1H) .

EJEMPLO 4 Preparación de (+ )- (5l,l/l)-5 - (3-metil-2-ciclohexenil ) -9-hidroxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5.H"-cromeno [3 , 4-f] quino!ina y (-) - (51 , 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil ) -9-hidroxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , - trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] guiñolina (compuestos 32 y 33, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 = 18 = R19 = R2o = R2i = Hi Rio = hidroxi, R6 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se obtuvieron a través de la separación mediante la CLAR quiral del compuesto 29 utilizando una columna semipreparativa, quiral 7AD, 250 x 20 mm, hexanos al 90%/EtOH. Datos para el compuesto 32, [a] 22D = +201.6 y el compuesto 33, [a] 22D = -207.7 (EtOH) .

EJEMPLO 5 Preparación de (+) (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2, 4-trimetil-5H-crorneno [3 , 4-f] quinolina, (+) (51,1 u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-d^fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-triin^til-5H-cromeno[3,4-flcj-inolina (compuestos 34 y 35, estructura 3 del esquerra de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = 18 = 19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) y (±) -5- (3-metiliden-ciclohexil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 87, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R14 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R16/R17 = etilideno, n = 1) Estos corrpuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3-dimetilfenilsilil-3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 7,9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5-metoxi-5H-cromeno [3,4-j] quinolina (compuesto 36, estructura 5 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R9 = H, R6 = metilo) . El compuesto 34 se aisló corro un producto principal: RMN 1H (500 MHz, CDC13) 7.3S (d, J = 8.2, 1H) , 7.29 (dt, J = 9.4, 1.8, 1H) , 6.70 (td, J= 9.5, 3.0, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2, 1H) , 5.64 (d, J = 9.5, 1H) , 5.63 (s, 1H), 5.51 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.88 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.30 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) , 1.10 (m, 1H) . El compuesto 35 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.35 (d, J = 8.2, 1H) „ 7.10 (dt, J = 9.8, 2.4, 1H), 6.70 (td, J" = 10.8, 3.0, 1H) , 6.61 (d, J= 8.2, 1H) , 5.74 (d, J = 10.4, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.87 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 2.37 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.52 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.20 (d, J" = 1.21, 3H) . El compuesto 87 se aisló como una mezcla 1.6:1 de dos diastereómeros: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.36 (d, J = 8.2, 1H) , 7.34 (d, J = 8.2, 1H) , 7.14-7.08 (m, 2H) , 6.73- 6.67 (m, 2H) , 6.60 (d, J = 11.3, 1H) , 6.58 (d, J = 8.2, 1H) , 6.10 (d, J = 10.1, 1H) , 5.72 (d, J = 10.1, 1H) , 5.64 (d, J = 9.2, 1H) , 5.62 (s, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.42 (s, 1H) , 5.39-5.37 (m, 1H) , 5.31-5.29 (m, 1H) , 4.08-4.02 (m, 1H) , 4.01-3.99 (m, 1H) , 2.33-2.30 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 2.20-2.00 (m, 4H) , 1.99-1.86 (m, 2H) , 1.84-1.78 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.32-1.22 (m, 4H), 1.14 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) , 0.98-0.92 (m, 2H) . EJEMPLO 6 Preparación de (+) - (51, l'l) -5- (3 -rrtetil-2 -ciclohexenil) -7,9-óli£luoro-l,2-di dro-2,2,4-trÍTretil-5tf-crcnieno[3,4- ]c^nolina y (-)-(51, l'l) -5- (3-metil-2- ciclohexenil) -7, 9 -dif luoro-1, 2 -dihidro-2 ,2,4-trimetil-SJJ-cromeno [3, 4-f] quinolina (conpuestos 37 y 38, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 - R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R1 /R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se obtuvieron a través de la separación mediante la . CL7AR quiral del compuesto 34 utilizando una columna semipreparativa, quiral AD, 250 x 20 mm ID, hexanos al 90%/EtOH. Datos para el compuesto 37, [a] 22D = +342.4 y el compuesto 38, [a] 22D = -340.0 (EtOH) .

EJEMPLO 7 Preparación de (±) - (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-metoxi-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4 -f] quinolina (compuesto 38, estructura 3 del esquema de reacción I , donde R8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = metoxi , Re = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R1B = R1S = R20 = R21 = H, n = 1) y 5 , 9-dimetoxi-l , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5iT-cromeno [3 , A-f) quinolina (compuesto 40, estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = H, R10 = metoxi, Rs = metilo) como un sólido de color amarillo: RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) 7.43 (d, J = 7.9, 1H) , 7.16 (s, 1H) , S.92 (d, J = 8.9, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.48 (d, J" = 9.8, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.62 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.26 (m, 1H) , 1.20 (m, 1H) , 1.13 (s, 3H) , 1.04 (m, 1H) .

EJEMPLO 8 Preparación de (+) - {51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2-dinetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina y (+) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-l, ,2-dihidro-2,2-dimetil-2H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuestos 41 y 42, estructura 3 del esquema de reacción I, donde Rs = R8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = flúor, R17 = metilo, R14/R1S = una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilf enilsilil) -3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R1S = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 9-fluoro-l,2-dihidro-2,2-dimetil-5-metoxi-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 43, estructura 5 del esquema de reacción I , donde R10 = flúor , R6 = R8 = R9 = H) . El compuesto 41 se aisló como un producto principal: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.5, 1H) , 7.28 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H) , 6.89 (dd, J = 8.5, 4.9, 1H) , 6.79 (dt, J = 8.6, 2.8, 1H) , 6.48 (d, J= 8.5, 1H) , 6.43 (d, J= 10.1, 1H) , 5.62 (s, 1H), 5.58 (d, J = 10.1, 1H), 5.10 (d, J= 9.2, 1H) , 3.86 (s, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 1.56 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) , 1.34 (m, 2H) , 1.31 (s, 3H) , 1.27 (m, 1H) . El compuesto 42 se aisló como un producto secundario: RMN 1H (500 MHz, CDC13) 7.31 (d, J = 8.5, 1H) , 7.28 (dd, J = 8.9, 2.1, 1H) , 6.87 (dd, J= 9.2, 5.2, 1H) , 6.80 (dt, «7 = 8.2, 3.1, 1H), 6.49 (d, J =8.2, 1H) , 6.36 (d, J= 10.1, IB), 5.55 (d, J = 10.4, 1H), 5.10 (d, J= 10.1, 1H) , 4.88 (s, 1H) , 3.88 (s, 1H) , 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.60 (m, 2H) , 1.56 (s, 3H) , 1.52 (m, 2H) , 1.35 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) . EJEMPLO 9 Preparación de (+) - {51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro-1 , 2-di idro-2 , 2 , 4-trimetil-5.H-cromeno- [3 , 4-f] guiñolina y (±) - [51, 1 'u) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuestos 44 y 45, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 = 19 = R20 = R21 = H, R10 = F, R6 = R17 = metilo, R1 /R16= una unión, n = 0) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3 -metilciclopenteno (compuesto 46, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R19 = R20 = R21 = H, n = 0) y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = H, R10 = flúor, R6 = metilo) . El compuesto 44 se aisló como un producto principal: RM XH (500 Hz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.5, 1H) , 7.29 (dd, J = 10.4, 2.8, 1H) , 6.86 (dd, J = 8.9, 5.2, 1H) , 6.79 (dt, J = 8.2, 3.1, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H) , 5.61 (d, J = 8.8, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.29 (m, 1H) , 1.63 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 1.06 (m, 1H) .

El compuesto 45 se aisló como un _ producto secundario: RMN ¾ (500 MHz , CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.29 (dd, J = 8.8, 1.8, 1H) , 6.85 (dd, J = 8.6, 5.2, 1H) , 6.81 (dt, «7 = 8.2, 3.1, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H) , 5.55 (d, J = 10.4, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 4.81 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.96 (m, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 2.09 (m, 1H) , 1.91 (m, 1H) , 1.55 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) . EJEMPLO 10 Preparación de {±) - (5l,l'l) -5- (3,5,5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2, 2,4-trimetil-5H-cromeno [3, 4- ] quinolina y (+) - {51,1'u) -5- (3,5,5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1,2-anhidro-2, 2, 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuestos 47 y 48, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R21 = H) R10 = £1??G/ R6 = R17 = R19 = R20 = ^-Q^ r14/r16 = ^ unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3,5,5-trimetilciclohexeno (compuesto 49, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = R19 = R20 = metilo, R15 = R18 = R21 = H, n = 1) y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R10 = flúor, R6 = metilo, R8 = R9 = H) . El compuesto 47 se aisló como un producto principal: RMN XH (500 MHz, CDC13) 7.39 (d, J = 8.2, 1H) , 7.30 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H) , 6.91 (dd, J = 8.9, 4.9, 1H) , 6.82 (dt, J = 8.6, 3.1, 1H) , 6.62 (d, J = 8.2, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 5.52 (d, J = 9.5, 1H), 5.51 (d, J= 1.2, 1H) , 4.01 (s, 1H1, 2.43 (m, 1H), 2.22 (d, J= 1.2, 3H) , 1.77 (d, J = 17.1, 1H) , 1.65 (s, 3H) , 1.48 (d, J= 17.4, 1H), 1.38 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) , 0.88 (t, J" = 12.2, 1H) , 0.81 (s, 3H), 0.77 (m, 1H) , 0.58 (s, 3H) . El compuesto 48 se aisló como un isómero secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J" = 8.2, 1H) , 7.28 (dd, J = 10.1, 2.7, 1H) , 6.87 (dd, J = 8.9, 5.2, 1H) , 6.82 (dt, J= 7.9, 2.8, 1H) , 6.62 (d, J = 8.2, 1H), 5.56 (d, J = 10.1, 1H) , 5.50 (s 1H) , 4.94 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.42 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 1.83 (s, 1H) , 1.56 (m, 4H) , 1.38 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 0.97 (s, 3H) , 0.58 (s, 3H) . EJEMPLO 11 Preparación de (±) - (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7 , 9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina, (+) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -79-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuestos 50, 51, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R19 - R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Re = R17 = metilo, R14/R16= una unión, n -0) y (+) -5- (3-metil-3-ciclopentenil) -7 , 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jj"-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 52, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 R13 = R14 = R15 ^ R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R16/R19 = una unión, n = 0) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir del compuesto 46 (estructura 6 del_ esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R19 = R20 = R21 = H, n = 0) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R9 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = metilo) . El compuesto 50 se aisló como un producto principal: RMN XH (500 MHz , CDC13) 7.35 (d, J = 8.2, 1H) , 7.08 (d, J = 9.5, 1H) , 6.68 (dt, J = 9.6, 2.8, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H) , 5.73 (d, «7 = 8.5, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 5.32 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.12 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.65 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 0.88 (m, 1H) . El compuesto 51 se aisló como productos secundarios: RMN aH (500 MHz, CDC13) 7.35 (d, J = 8.5, 1H) , 7.09 (d, J = 7.9, 1H) , 6.85 (t, 8.5, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H) , 5.68 (d, J = 10.4, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.36 (m, 1H) , 2.18 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.94 (m, IR) , 1.65 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.88 (m, 1H) . El compuesto 52 se aisló como un producto secundario: (relación syn:a.nti de 2.2:1) RMN """H (500 MHz , CDC13) 7.33 (d, J = 8.6, 1H) , 7.10 (dt, J = 9.8, 2.8, 1H) , 6.69 (td, J = 9.5, 2.7, 1H) , 6.61 (d, «7 = 8.2, 1H) , 5.93 (d, J = 8.9, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.03_ (s, 1H) , 2.88 (m, 1H) , 2.23 (d, J = 0.6, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.52 (m, 1H) , 1.56 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 0.88 (m, 1H) .

EJEMPLO 12 Preparación de (±) -5- (2-ciclopenta-l , 3-dienil) -9-fluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f"] quinolina (compuesto 53, estructura 3 del esquema de reacción I , donde R8 = R9 = R15 = R17 = R20 = H, R10 = = flúor, R6 = metilo, R13/R14 = una -unión, R19/R21 una unión, n = 0) Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 5- (dimetilfenilsilil) -1, 3-ciclopentadieno (compuesto 54, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R15 = R17 = R20 = H, R19/R21 = una unión,' n = 0) y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R10 = flúor, Rs = metilo, R8 = Rs = H) como un sólido de color amarillo: RMN XH (500 MHz , CDC13) 7.37 (d, J = 8.2, 1H) , 7.23 (dd, J = 9.5, 2.8, 1H) , 6.79 (dd, J = 8.6, 4.9, 1H) , 6.74 (td, J = 8.4, 2.8, 1H) , 6.64 (d, J = 8.2, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.33 (dd, J = 5.2, 1.2, 1H) , 6.22 (dt, J" = 5.2, 1.8, 1H) , 5.94 (t, J = 1.4, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 3.94 (s, 1H) , 3.08 (dd, J = 23.8, 1.5, 1?) , 2.95 (dd, J = 23.8, 1.5, 1H) , 2.11 (d, J = 1.5, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) .

EJEMPLO 13 Preparación de (±) - {51, 1 ?) -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-l,2-di dro-2, 2, 4-trÍTretil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina y (±) - {51,1'u) -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2/214-triiretil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuestos 55 y 56, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = 9 = R33 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 =flúor, R6 = metilo, R17 = etilo, R14/R16 - una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo l a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3-etilciclohexeno (compuesto 57, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = etilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R10 = flúor, Rs = metilo, R8 = R9 = H) . El compuesto 55 se aisló como un producto principal: RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.29 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H) , 6.90 (dd, J" = 8.9, 4.9, 1H) , 6.81 (dt, J = 8.2, 2.8, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 5.56 (d, J = 9.5, 1H) , 5.50 (d, J = 0.9, 1H) , 4.00 (s, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.24 (d, J = 0.9, 3H) , I.93 (q, J" = 6.7, 2H) , 1.88 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.27 (m, 1H) , 1.22 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) , 0.98 (m, 1H) , 0.95 (t, J = 7.6, 3H) . El compuesto 56 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 7.9, 1H) , 7.29 (dd, J = 9.8, 3.1, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.82 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2, 1H) , 5.59 (d, J = 10.7, 1H) , 5.46 (s, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 3.98 (s, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) ,.1.98 (m, 1H) , 1.85 (q, J = 7.9, 2H) , 1.70 (m, 3H) , 1.46 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.98 (m, 1H) , 0.94 (t, J = 7.6, 3H) . EJEMPLO 14 Preparación de (+) - (51,1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7-f luoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina y (±) - {51,1'u) -5- (3-metil-2- ciclohexenil) -7-f luoro-1, 2-dihidro-2 ,2,4-trirretil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuestos 58 y 59, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R10 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = flúor, R£ = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilf enilsilil ) -3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 7-f luoro-1, 2 -dihidro-2,2, 4-trimetil-5-metoxi-5J-'-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 60, estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = flúor, Rs = metilo, R9 = R10 = H) . El compuesto 58 se aisló como un producto principal: RMN ¾ (500 MHz, acetona-dff) 7.54 (d, J = 8.2, 1H) , 7.50 (d, J = 1.6, TA) , 6.95 (m, 2H) , 6.75 (d, J = 8.2, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.62 (d, J = 9.5, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 2.36 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.62 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.29 (m, 2H) , 1.13 (s, 3H) .

El compuesto 59 se aisló como un _ producto secundario: RMN XH (500 MHz, acetona-d*) 7.53 (d, J = 8.5, 1H) , 7.50 (d, J = 6.7, 1H) , 6.96 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8.2, 1H) , 5.73 (d, J = 10.4, 1H) , 5.64 (s, 1H, 5.51 (d, J = 1.2, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.90 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 1.48 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.28 (m, 1H) , 1.21 (s, 3H) . EJEMPLO 15 Preparación de (±) - (52, 1 ?) -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -7, 9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (corrpuesto 61, estructura 3 del esquema de reacción donde R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = metilo, R17 = etilo, R14/R16 = una unión, n = 1) , (+) - (51, l'l) -5- (3-etilidenciclohexil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trirretil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (corrpuesto 62, estructura 3 del esquema de reacción donde R9 = R13 = R14 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R16/R17 = etilideno, n = 1) y (±) - (51,1'u) -5- (3-etilidenciclohexil) -7, 9-difluoro-1,2- dihidro-2, 2, 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 88, estructura 3 del esquerra de reacción donde R9 = R13 = R14 = R15 = R1S = R19 = R20 = R21 = H, R3 = R10 = flúor, Re = metilo, R1S/R17 = etilideno, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir del compuesto 57 (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = etilo, R15 = R18 = R1S = R20 = R21 = H, n = 1) y el compuesto 36 (estructura 5 del esquema de_ reacción II, donde R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R9 = H) . El compuesto 61 se aisló como un producto principal: RM ¾ (500 MHz, CD3COCD3) 7.54 (d, J = 8.2, 1H) , 7.31 (dt, J = 8.9, 1.8, 1H) , S.83 (td, 9.4, 3.0, 1H) , 6.76 (d, J = 8.2, 1H) , 5.72 (m, 2H) , 5.55 (d, «7 = 4.9, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 2.80 (s, 3H) , 2.36 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.90 (q, J = 7.6, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.30 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 0.90 (t, J = 7.6, 3H) . El compuesto 62 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CD3COCD3) 7.51 (d, J = 8.2, 1H) , 7.30 (dt, J = 10.1, 2.8, 1H) , 6.83 (td, 9.6, 2.8, 1H) , 6.75 (d, J = 8.6, 1H), 5.87 (d, J = 10.1, 1H) , 5.71 (s, 1H) , 5.57 (d, J= 1.5, 1H) , 5.03 (m, 1H), 2.84 (s, 3H) , 2.39 (m, 1H) , 2.16 (m, 1H) , 2.22 (m, 1H) , 1.90 (m, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) , 0.83 (d, J= 7.3, 3H) . El compuesto 88 se aisló como una mezcla 1:1 de dos isómeros E/Z RMN ¾ (500 MHz, acetona-de) 7.50 (d, J" = 8.5, 1H) , 7.49 (d, J = 8.5, 1H) , 7.34-7.24 (m, 2H) , 6.90-6.80 (m, 2H) , 6.64 (d, J = 8.5, 1H) , 6.61 (d, J = 8.5, 1H) , 5.86 (d, J = 7.9, 1H) , 5.80 (d, J = 7.9, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 5.36 (s, 1H) , 5.34 (s, 1H) , 5.22 (s, 1H) , 5.16 (s, 1H) , 4.79 (s, 1H) , 2.44-2.38 (m, 1H) , 2.34-2.28 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.90-1.74 (m, 6H) , 1.68-1.58 (m, ¦ 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.36-1.22 (m, 8H), 1.22 (s, 3H) , 1.18 (s, 3H) , 0.92-0.84 (m, 6H) .

EJEMPLO 16 Preparación de (+) - (51,1'1) -5- (3-metil-3-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-l,2-di dro-2,2,4-triii^til-5H-crcíTieno [3,4-f] quinolina (corrpuesto 63, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R14 = R15 = R15 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = rretild, R1S/R18 - una unión, n = 1) Este corrpuesto se aisló como un producto secundario después del tratamiento del compuesto 34 (estructura 3 del esquerra de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) con ácido: RMN XH (500 MHz, CDC13) 7.33 (d, J = 8.5, 1H), 7.10 (d, J = 10.1, 1H) , 6.70 (td, J = 10.4, 2.4, 1H), 6.60 (d, J = 8.5, 1H) , 6.01 (d, J" = 7.9, 1H) , 5.51 (s, 1H), 5.47 (s, 1H) , 4.04 (s, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 1.95 (m, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.52 (ra, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) , 1.12 (m, 1H) , 0.97 (m, 1H) . EJEMPLO 17 Preparación de (±) - (51, 1 ' 1) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) - 9-f luoro-1, 2-dihidro-8-metoxi-2, 2, 4-trimetil-5fí-crorreno [3,4-f] quinolina y (+) - [51,1'u) -5- (3-metil-2- ciclohexenil) -9-f luoro-1 , 2 -dihidro-8 -metoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuestos 64 y 65, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R8 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R9 = rretoxi, R6 = R17 = rretilo, R10 = flúor, R1/R1S = una unión, n = 1) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3-metil-l-ciclohexeno (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 9-fluoro-1, 2-dihidro-5 , 8-dimetoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-£] quinolina (compuesto 66, estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = H, R6 = metilo, R9 = metoxi, R10 = flúor) . El compuesto 64 se aisló como un producto principal: RM ¾ (500 MHz, CD3COCD3) 7.44 (d, J = 12.5, 1H) , 7.42 (d, J" = 8.2, 1H) , 6.73 (d, J = 6.6, 1H) , 6.71 (d, J = 7.2, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.52 (m, 2H) , 5.48 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.40 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 2.08 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.26 (m, 2H) , 1.12 (s, 3H) . El compuesto 65 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CD3COCD3) 7.44 (d, J = 12.5, 1H) , 7.42 (d, J- = 8.2, 1H) , 6.73 (d, J = 8.2, 1H) , 6.70 (d, J" = 7.6, 1H) , 5.63 (s, 1H) , 5.48 (s, 1H) , 5.46 (d, J= 12.5, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.39 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.94 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.46 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) .

EJEMPLO 18 Preparación de (+) - (51, 1 ' 1) -5- (2-ciclopentenil) -7, 9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ff-cromeno [3 ,4-f] -quinolina, (±) - (51,1'u) -5- (2-ciclopentenil) -7, 9-difluoro-1 , 2-hidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ff-cromeno [3 , 4-f"] quinolina (compuestos 67, 68, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R17 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = metilo, R14/R16 = una unión, n = 0) y (±) -5- (1-ciclopentenil) -7 , 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 69, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R15 = R16 = R17 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = metilo, R13/R14 = una unión, n = 0) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo l a partir de 3- (dimetilfenilsilil) ciclopenteno (compuesto 70, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R15 = R17 = R19 = R20 = R21 = H, n = 0) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R6 - metilo, R9 = H) . El compuesto 61 se aisló como un producto principal: RMN ¾ (500 Hz, CDC13) 7.37 (d, J = 8.2, 1H) , 7.10 (dt, J = 9.5, 2.7, 1H) , 6.71 (td, J = 9.5, 3.1, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2, 1H) , 5.77 (ddd, 1H) , 5.71 (d, J = 10.4, 1H) , 5.48 (d, J = 1.2, 1H) , 5.23 (ddd, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.46 (m, 1H) , 2.28 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.39 (s, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) . El compuesto 62 se aisló como un producto secundario: R ½ (500 Hz , CDC13) 7.37 (d, J = 8.2, 1H) , 7.09 (dt, J = 9.8, 1.8, 1H) , 6.69 (td, J = 9.6, 2.8, 1H) , 6.61 (d, J = 8.6, 1H) , 5.78 (m, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.75 (s, 1H) , 5.74 (m, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.05 (s, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.24 (d, J" = 0.9, 3H) , 1.63 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) . El compuesto 63 se aisló como un producto secundario: RMN XH (500 MHz, CDCl3) 7.31 (d, J = 8.6, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.66 (m, 1H) , 6.61 (d, J = 8.6, 1H) , 6.31 (m, 1H) , 5.49 (m, 1H) , 5.16 (q, J = 1.8, 1H) , 3.96 (s, 1H) , 2.52 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 1.85 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.29 (d, J = 20.8, 3H) , 1.16 (m, 2H) , 1.15 (s, 3H) . EJEMPLO 19 Preparación de (±) - (51 , 1 ?) -5- (2 , 3-dimetil-2-ciclopentenil ) - 7 , 9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-r"] quinolina (compuesto 71, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 - R13 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = R15 = R17 = metilo, R14/R16 ^ una unión, n = Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -2 , 3-dimetilciclopenteno (compuesto 72, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R19 = R20 = R21 = H, R15 = R17 = metilo, n = 0) y el .compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, Re = metilo, R9 = H) como un sólido de color amarillo: RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) 7.32 (d, J = 8.2, 1H) , 7.09 (dt, J = 9.8, 2.7, 1H) , 6.69 (td, J = 10.8, 2.8, 1H) , 6.59 (d, J" = 7.5, 1H) , 5.92 (d, J = 8.2, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 2.86 (m, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.00 (m, 1H) , 1.57 (s, 3H) , 1.55 (s, 3H) , 1.50 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) . EJEMPLO 20 Preparación de (+)- (51, 1 ?) -5- (2 , 3-dimetil-2-ciclopentenil ) -7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina y (+) - (51, 1 '1) -5- (2 , 3-dimetil-2-ciclopentenil ) -7 , 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f"] quinolina (compuestos 73 y 74, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = R15 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = Estos compuestos se obtuvieron a través de la separación mediante la CLAR quiral del compuesto 71 utilizando una columna semipreparativa, quiral AD, 250 x 20 mm ID, hexanos al 90%/EtOH. Datos para el compuesto 73, [a] 22D = +256.7 y el compuesto 74, [a] 22n = -263.8 (EtOH) .

EJEMPLO 21 Preparación de (±) - {51, l'l) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2, 2 , 4-trimstil-5Jf-cromeno [3, 4-f] quinolina, (±) - {51,1 'u) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuestos 75 y 76, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R15 = R1S = R17 = R18 = R19 = R2D = R21 = H, R8 = R10 = flúor, Rs = metilo, R^/R14 = una unión, n = 1) y (±) - {51, l'l) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-1, 2,3,4-tetrahidro-2 ,2-dimetil-4-metiliden-5H-cromeno [3 ,4-f] quinolina (compuesto 77, estructura 4 del esquema de reacción I, donde R4 = R17 = H, X = O) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) ciclohexeno (compuesto 78, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R15 = R17 = R13 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R9 = H) . El compuesto 75 se aisló como un producto principal: R N XH (500 MHz, CDC13) 7.35 (d, J = 8.2, 1H) , 7.08 (td, J = 9.8, 1.8, 1H), 6.69 (dt, J = 9.5, 3.0, 1H) , 6.61 (d, J= 8.2, 1H) , 5.90 (d, J = 11.0, 1H) , 5.76 (m, 1H) , 5.68 (d, J = 9.5, 1H) , 5.52 (d, J= 1.2, 1H) , 4.06 (s, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.24 (d, ,7 = 1, 3H) , 1.94 (m, 2H) , 1.66 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.28 (ra, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) . El compuesto 76 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.35 (d, J = 8.2, 1H) , 7.10 (td, J= 9.8, 1.8, 1H) , 6.70 (dt, J = 8.6, 2.7, 1H) , 6.60 (d, J = 8.2, 1H), 5.78 (d, J= 10.4, 1H) , 5.68 (m, 1H) , 5.48 (s, 1H1, 5.12 (d, J = 7.9, 1H) , 4.04 (s, 1H), 2.41 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) , 1.98 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H), 1.38 (s, 3H) , 1.28 (m, 1H) , 1.25 (m, 1H) , 1.18 (s, 3H) . El corrpuesto 77 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) 7.31 (d, J = 8.6, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.43 (d, J = 8.2, 1H), 5.85 (m, 1H) , 5.73 (m, 1H) , 5.40 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.33 (d, J= 11.3, 1H) , 2.27 (d, J = 12.2, 1H) , 2.00 (m, 1H) , 1.93 (ra, 1H) , 1.68 (ra, 1H) , 1.94 (m, 2H) , 1.34 (s, 3H) , 1.18 (m, 1H) , 1.14 (s, 3H) , 0.86 (m, 2H) . EJEMPLO 22 Preparación de (±) - (51, 1 ?) -5- (2-metilidenciclohexil) -9-flúor-l, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetil-5fl"-cromeno [3, 4-f] quinolina y (+) - (51,1'u) -5- (2- metilidenciclohexil) -9-f luoro-1, 2 -dihidro-2, 2 , 4-trirretil-5H-crorneno [3, 4-f] quinolina (compuestos 79 y 80, estructura 3 del esquerra de reacción I, donde R3 = R9 = R13 = R16 = R17 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = flúor, Rg = metilo, R14/R15 = metilideno, n = 1) (±) - {51,1'D -5- (2-oxociclohexil) -9-f luoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ff-cromeno [3 , 4-f] quinolina y (+) - (51,1'u) -5- (2-oxociclohexil) -9-f luoro-1 , 2 -dihidro-2 ,2,4-trimetil-5H-croraeno [3 , 4-f] quinolina (compuestos 81 y 82, estructura 3 del esquema de reacción I, donde Rs = R9 = R13 -R1S = R17 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = flúor, R6 = metilo, R14/R15 ¦= carbonilo, n = 1) Los compuestos 81 y 82 se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 1- (trimetilsililoxi) ciclohexeno y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R10 = flúor, Rs = metilo, R8 = Rs = H) . El compuesto 81 se aisló como un producto principal: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.36 (d, J= 8.6, 1H) , 7.30 (dd, J= 13.4, 4.6, 1H), 6.81 (d, J= 7.0, 1H) , 6.80 (d, J= 8.2, 1H) , 6.61 (d, J" = 8.5, 1H), 6.58 (d, J = 9.2, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.84 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.24 (m, 1H) , 1.99 (m, 1H) , 1.68 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 1. 11 (s, 3H) . El compuesto 82 se aisló como un producto secundario: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.36 (d, J = 8.6, 1H) , 7.30 (dd, J = 7.3, 1H) , 6.81 (d, J = 8.8, 1H) , 6.79 (d, J = 7.6, 1H) , 6.59 (d, J = 8.2, 1H) , 6.44 (d, J = 5.8, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 3.99 (s, 1H) , 2.59 (m, 1H) , 2.35 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 2.20 (m, 1H) , 1.90 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) . Los compuestos del título 79 y 80 se prepararon mediante el uso de un procedimiento ittig a partir de los compuestos 81 y 82. Datos para el compuesto 79: RMN ½ (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.31 (dd, J = 7.6, 2.8, 1H) , 6.78 (m, 1H) , 6.80 (d, J= 8.2, 1H) , 6.61 (m, 1H) , 6.02 (d, J= 10.1, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 4.83 (s, 1H) , 4.71 (s, 1H) , 4.02 (s, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.30 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.60 m, mlH) , 1.45 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H) , 1.30 (m, 1H) , 1.18 (m, 1H) , 1.12 (s, 3H, 1.08 (m, 1H) . Datos para el compuesto 80: RMN ¾ (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.8, 1?) , 7.34 (m, 1?) , 6.78 (m, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 6.54 (d, J = 8.9, 1H), 6.01 (d, J = 9.2, 1H), 5.47 (s, 1H) , 4.41 (s, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 3.98 (s, 1H) , 2.56 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.04 (m, 3H) , 1.76 (m, 1H) , 1.68 (m, 1H), 1.58 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.30 (m, 2H) , 1.09 (s, 3H) . EJEMPLO 23 Preparación de (+) - (51, 1 ?) -5- (3-roetil-2-ciclohexenil) -9-metoxi-1, 2-dihidro-l, 2,2, 4-tetrametil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (conpuesto 83, estructura 5 del esquema de reacción I) Este compuesto se preparó mediante la metilación del compuesto 39 (estructura 3 del esquema de reacción I, donde 8 = R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = metoxi, R6 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) como un sólido de color amarillo: RM ¾ (500 MHz , CDC13) 7.56 (d, J = 8.5, 1H) , 7.28 (d, J = 2.1, 1H) , 6.92 (d, J = 8.9, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 5.69 (s, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 5.50 (d, J = 9.8, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.89 (s, 3H) , 2.41 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.66 (s, 3H) , 1.62 (m, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.18 (m, 1H) , 0.96 (s, 3H) . EJEMPLO 24 Preparación de (+) -5- (2-ciclohexenil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno [3,4-fl quinolina (compuesto 84, estructura 3 del esquema de reacción I, donde Ra = R9 = R13 = R15 = R17 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R10 = F, R6 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) ciclohexeno (compuesto 78, estructura 6 del esquema de reacción I , donde R15 = R17 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y el compuesto 26 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R10 = flúor, R6 = metilo, R8 = R9 = H) como una mezcla 1:1 de dos diastereómeros : RMN 1H (500 MHz, CDC13) 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.38 (d, J = 8.2, 1H) , 7.30 (t, J = 2.8, 1H) , 7.28 (t, J = 2.8, 1H) , S.90-6.85 (m, 2H) , 6.85-6.80 (m, 2H) , 6.61 (d, J" = 8.2, 1H) , 6.61 (d, J" = 8.2, 1H) , 5.91 (d, J = 10.1, 1H) , 5.78-5.71 (m, 1H) , 5.67 (d, J = 10.1, 1H) , 5.70-5.64 (m, 1H) , 5.57 (d, .7 = 9.8, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 5.18-5.14 (m, 1H) , 4.02-3.98 (m, 2H) , 2.46-2.38 (m, 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.04-1.90 (m, 4H) , 1.80-1.70 (m, 3H) , 1.68-1.62 (m, 1H) , 1.48-1.42 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.47 (s, 3H) , 1.32-1.22 (m, 2H) , 1.16 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) , 0.98-0.92 (m, 2H) . EJEMPLO 25 Preparación de (±) - (51, 1?) -5- (2,3-dimetil-2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-l, 2-dihidro-2, 2,4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f]quinolina (compuesto 85, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, RB = R10 = flúor, Rs = R15 = R17 = metilo, R1/R16 = una unión, n = 1) Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -2 ,3 -dimetilciclohexeno (compuesto 86, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R18 = R19 = R20 = R21 = H, R15 = R17 = metilo, n =.1) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R9 = H, R6 = metilo) como un sólido de color amarillo: RMN aH (500 MHz, acetona-d^) 7.50 (d, J = 8.2, 1H) , 7.30 (dt, J" =10.1, 1.8, 1H) , 6.84 (td, <J = 9.8, 2.8, 1H) , 6,75 (d, J = 8.2, 1H) , 6.01 (d, J = 6.4, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 5.55 (d, 1.2, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 2.00-1.8 (m, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) , 1.46-1.40 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.36-1.26 (m, 3H) , 1.15 (s, 3H) . EJEMPLO 26 Preparación de (±) - (51, 1 ?) -5- (2-cicloheptenil) -7, 9-difluoro-l, 2-dihidro-2, 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f]quinolina (compuesto 89, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R17 = R18 = R13 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R1/R16 = una unión, n = 2) Este compuesto se preparó de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) ciclohepteno (compuesto 90, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R15 - R17 = R18 = R19 = R20 - R21 = H, n = 2) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R9 = H, R6 = metilo) como un sólido de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, CDC13) 7.36 (d, J = 8.6, 1H) , 7.10 (d, J = 9.8, 1H) , 6.68 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2 , 1H) , 6.03 (d, J = 11.6, 1H) , 5.84-5.76 (m, 1H) , 5.80 (d, J = 10.1, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 2.47 ( , 1H) , 2.24 (s, 3H) , 2.12-2.04 (m, 2H) , 1.94-1.84 (m, 1H) , 1.78-1.84 (m, 1H) , 1.44-1.44 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24-1.18 (m, 2H) , 1.11 (s, 3H) , 0.98-0.92 (m, 1H) . EJEMPLO 27 Preparación de (+) - (51, 1 ' 1) -5- (2 -ciclooctenil ) -7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guiñolina y (±) - (51, 1 'u) -5- (2-ciclooctenil) -7 , 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-quinolina (compuestos 91 y 92, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R17 = R1B = 19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = metilo, R14/R1S = una unión, n = 3) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo l a partir de 3 - (dimetilfenilsilil) cicloocteno (compuesto 93, estructura 6 del esquema de reacción I, donde R13 = R15 = R17 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 3) y el compuesto 36 (estructura 2 del esquema de reacción I, donde R8 = R10 = flúor, R9 = H, R6 = metilo) como un sólido de color amarillo: compuesto 91 RMN ¾ (500 MHz , CDC13) 7.36 (d, J = 8.6, 1H) , 7.10 (d, J = 9.8, 1H) , 6.68 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.58 (d, J = 8.2, 1H) , 5.87 (d, J = 9.5, 1H) , 5.74-5.66 (m, 1H) , 5.56 (t, J = 10.1, 1H) , 5.52 (s, 1H) , 4.03 (s, 1H) , 2.90-2.80 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H) , 1.88-1.80 (m, 1H) , 1.54-1.45 (m, 2H) , 1.40-1.32 (m, 2H) , 1.23-1.17 (m, 2H) , 1.38 (s, 3H) , 1.24-1.18 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) , 1.07-0.98 (m, 1H) ; compuesto 92 RM XE (500 MHz , CDC13) 7.33 (d, J = 8.5, 1H) , 7.11 (d, J" = 9.8, 1H) , 6.71 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.61 (d, J = 8.2, 1H) , 5.87 (d, J = 8.8, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 5.54-5.48 (m, 1H) , 5.23 (t, J = 10.4, 1H) , 4.01 (s, 1H) , 2.88-2.80 (m, 1H) , 2.'26 (s, 3H) , 1.96-1.88 (m, 1H) , 1.84-1.70 (m, 2H) , 1.54-1.46 (m, 2H) , 1.45-1.38 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.36-1.26-1.17 (m, 2H) , 1.20-1.00 (m, 2H) , 1.10 (s, 3H) . EJEMPLO 28 Preparación de (±) - [51,1 ?) -5- (2 , 3-epoxi-3-metilciclohexil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5fí-cromeno [3 , 4-j] quinolina (compuesto 94, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R14/Rls = -O-, n = 1) y (±) - (51, 1 ?) -5- (3 -metil-2 -ciclohexenil ) -7, 9-difluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-4-metilen-5H-cromeno [3,4-f] gui olin-3 -ol (compuesto 95, estructura 4 del esquema de reacción I, donde R4 = hidroxi, R17 = metilo, X = O) Estos compuestos se prepararon mediante la epoxidación del compuesto 34 (estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R18 = R19 ^ R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R14/R1S = una unión, n = 1) de acuerdo con un procedimiento estándar como sólidos de color amarillo: compuesto 94, RMN ¾ (500 MHz, acetona-dff) 7.54 (d, J = 8.5, 1H) , 7.35 (ddd, J" = 9.2, 1.8, 1.8, 1H) , 6.89 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5, 1H) , 6.02 (d, i7 =_10.1, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.54 (s, 1H) , 3.15 (d, J = 2.1, 1H) , 2.28 (d, J = 0.6, 3H) , 2.16-2.00 (m, 1H) , 1.72-1.66 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 1.40-1.28 (m, 1H) , 1.28 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) , 1.08-0.93 (m, 2H) , 0.84-0.76 (m, 1H; coirpuesto 95, RMN ¾ (500 MHz, acetona-<¼) 7.48 (d, J" = 8.5, 1H) , 7.28 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8, 1H) , 6.83 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.60 (d, «7= 8.5, 1H), 5.80 (d, J = 8.8, 1H) , 5.70 (d, J = 21.4, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.55 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 4.55 (d, J= 4.9, 1H) , 4.18 (dt, J" = 4.6, 1.2, 1H) , 2.30-2.22 (m, 1H) , 1.90-1.74 (m, 1H) , 1.74-1.66 (m, 1H) , 1.58 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.32-1.24 (m, 4H) , 1.08 (s, 3H) . EJEMPLO 29 Preparación de (±) - {51, 1 ?) -5- (2 , 3-epoxi-2 , 3-dimetilciclopentil) -7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil- 5fí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 96, estructura 3 del esquema de reacciór. I, donde R9 = R13 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R15 = R17 = metilo, R14/R15 = -O-, n = 0) Este compuesto se preparó mediante la epoxidación del compuesto 71 (estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R15 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 0) como un sólido: RMN ¾ (500 MHz, acetona-dg) 7.49 (d, J = 8.5, 1H) , 7.34 (ddd, J = 9.2, 1.8, 1.8, 1H) , 6.89 (ddd, J = 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , 6.73 (d, J= 8.6, 1H), 6.18 (d, J = 9.5, 1H) , 5.68 (s, 1H) , 5.53 (s, 1H) , 2.35 (dt, J" = 9.8, 1.8, 1H) , 2.28 (d, J= 0.6, 3H) , 1.69 (dd, J = 13.7, 8.2, 1H), 1.48 (s, 3H) , 1.47-1.43 (m, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.01 (s, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H) , 0.78-0.72 (m, 1H) . EJEMPLO 30 Preparación de (+) - (51, l'u) -5- (2 , 3-epoxi-3-metilciclohexil) -7 , 9-difluoro-l, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-r"] quinolina (compuesto 97, estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R18 = 19 = R20 = 21 = H, R8 = R10 = flúor, Re = R17 = metilo, R1 /R16 = -O-, n = 1) Este compuesto se preparó mediante la epoxidación del compuesto 35 (estructura 3 del esquema de reacción I, donde R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, R8 = R10 = flúor, R6 = R17 = metilo, R14/R16 = una unión, n = 1) de acuerdo con un procedimiento estándar como sólidos de color amarillo: compuesto 97, RMN 1H (500 MHz, acetona-<¾) 7.57 (d, <J = 8.5, 1H) , 7.35 (ddd, J= 9.2, 1.8, 1.8, 1H) , 6.88 (ddd, J= 9.5, 2.8, 2.8, 1H) , S.80 (d, J= 8.5, 1H) , 5.94 (d, J= 10.4, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 5.61 (s, 1H) , 2.65 (s, 1H) , 2.27 (d, J= 0.9, 3H) , 2.12-2.06 (m, 1H) , 1.86-1.80 (m, 1H) , 1.76-1.68 (m, 1H) , 1.66-1.58 (m, 1H) , 1.46-1.40 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H) , 1.21 (s, 3H) , 1.11 (s, 3H) . EJEMPLO 31 Preparación de (±) - (51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7 , 9-difluoro-l , 2,3, 4-tetrahidro-2 , 2 -dimetil-5H-cromeno [3 , 4-x~j guiñolin- -ona (compuesto 98, estructura 4 del esquema de reacción I, donde R4 = H, R17 = metilo, X = 0) Estos compuestos se prepararon de forma similar como aquella descrita en el procedimiento general del ejemplo 1 a partir de 3- (dimetilfenilsilil) -3-metil-l-ci_clohexe.no (estructura 6 del esquema de reacción I, donde R17 = metilo, R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H, n = 1) y 7,9-difluoro-l,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-2 , 2-dimetil~5H-cromeno [3 , 4-f] quinolin-4-ona (compuesto 99). RMN 1H (500 MHz, CDC13) , 7.55 (d, J = 8.9, 1H) , 7.02-6.95 (m, 1H) , 6.70-6.64 (m, 1H) , 6.66 (d, J = 8.6, 1H) , 6.42 (d, J = 5.8, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 4.42 (s, 1H) , 2.67 (d, J = 15.2, 1H) , 2.56 (d, J = 15.0, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 1.94-1.80 (m, 2H) , 1.78-1.66 (m, 2H) , 1.44 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.42-1.36 (m, 1H) , 1.29-1.25 (m, 1H) . EJEMPLO 32 La actividad in vitro de los compuestos moduladores de hPR seleccionados de la presente invención se evaluó utilizando el ensayo de cotransfección y en ensayos de unión competitiva de receptores estándar, de acuerdo con los siguientes ejemplos ilustrativos. Ensayo de Cotransfección La función y el procedimiento de preparación detallado de los ensayos de cotransfección se ha descrito previamente (Pathirana, C. y colaboradores, Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635) . En resumen, los ensayos de cotransfección se llevaron a cabo en células CV-1 (fibroblastos de riñon de mono verde africano) , las cuales fueron transfectadas temporalmente, mediante el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio estándar (Berger, T. S. y colaboradores, Interaction of Glucocorticoid Analogues with the Human Glucocorticoid Receptor. J. Steroid Biochem. Mol. Bio. 1992, 41, 733-738) con el receptor que contiene plásmidos, reportero MTV-LUC, pRS-P-Gal y ADN de relleno (cloranfenicol-acetiltransferasa del virus de sarcoma Rous) . La actividad agonista se determinó al examinar la expresión de LUC (respuesta normalizada) y la lectura de eficacia fue un valor relativo a la expresión máxima de LUC producida por progesterona. Todos los experimentos de cotransfección se llevaron cabo en placas de 96 pocilios mediante la automatización (estación de trabajo automatizada Beckman Biomomek) . Ensayo de Unión de Receptores La preparación de ensayos de unión de receptores para hPR-A se describió en la bibliografía (Pathirana, C. y colaboradores, Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marine Alga Cymopolia Barbata. Mol. Pharm. 1995, 47, 630-635) . Los resultados del' ensayo de actividad agonista, antagonista y de unión de los compuestos moduladores de receptores de progesterona seleccionados de la presente invención y los compuestos de referencia estándar sobre PR se muestran en la tabla 1 posterior. La eficacia se reporta como el porcentaje de respuesta máxima observada para cada compuesto con relación a los compuestos agonistas y antagonistas de referencia indicados anteriormente. También se reporta en la tabla 1 para cada compuesto su potencia antagonista o IC50 (lo cual es la concentración (nM) , requerida para reducir la respuesta máxima por 50%), y su potencia agonista o EC50 ( M) , lo cual es la concentración efectiva que produce 50% de la respuesta máxima. Tabla 1: Actividad agonista, antagonista y de unión de los compuestos moduladores de receptores de progesterona de la presente invención y el compuesto agonista de referencia, progesterona (Prog) y el compuesto antagonista de referencia, RU486 y ZK299.

Comp. Agonista de PR Antagonista de PR Unión Células CV-1 Células CV-1 de PR No. Eficacia Potencia Eficacia Potencia (%) (nM) (%) (nM) (nM) Prog 100 2.9 na na 3.5 RU486 na na 96 0.18 0.58 ZK299 na na 99 1.6 18 24 168 3.6 na na 6.4 25 86 9.7 na na 6.3 27 68 43 na na 241 28 171 0.9 na na 2.0 34 164 0.5 na na 3.7 35 100 5.4 na na 14 37 na na 50 113 >1000 38 166 0.6 na na 1.9 41 122 10 na na 11 42 27 38 na na 143 44 123 6.7 na na 7.7 45 94 9.1 na na 17 64 na na 80 1900 485 65 na na 59 650 329 71 139 3.4 na na 3.9 na = no activo (es decir, la eficacia de <20 y potencia de >10, 000) EJEMPLO 33 La actividad in vivo de los compuestos moduladores de hPR seleccionados de la presente invención se evaluó utilizando el ensayo McPhail, de acuerdo con los siguientes ejemplos ilustrativos. El ensayo Clauberg o McPhail es un ensayo clásico que utiliza conejos para medir la actividad a favor de la gestación. La razón por la que se utilizan conejos es debido a que los resultados observados en el conejo han probado ser un buen indicador y predictor de la actividad en el humano. En este ensayo, los conejos inmaduros son tratados inicialmente con estradiol, el cual induce el crecimiento en el útero. Esto es seguido por el tratamiento con una progestina, lo cual causa un gran cambio en el contenido glandular del útero. Es este cambio en el componente glandular, el cual es una medida para la actividad protestacional de una progestina. La medición de estos cambios glandulares se lleva a cabo histológicamente utilizando secciones teñidas del útero. Los resultados del ensayo de los nuevos compuestos de 5-cicloalquenilo se presentan en la tabla 2. La potencia in vivo de las progestinas se presenta como la dosis activa, mínima (MAD) en mg/kg.

Tabla 2 : Potencia (MAD en mg/kg) de los compuestos de 5- cicloalquenilo seleccionados de la presente invención en el ensayo McPhail.

Aplicaciones Farmacológicas y Otras Aplicaciones El siguiente ejemplo proporciona formulaciones de composiciones farmacéuticas ilustrativas: EJEMPLO 34 Las cápsulas de gelatina dura se preparan utilizando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) COMPUESTO 24 10 Almidón, seco 100 Estearato de magnesio 10 Total 120 mg Los ingredientes anteriores se mezclan y se vierten en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 120 mg. Una tableta se prepara utilizando los siguientes ingredientes : Cantidad (mg/tableta) COMPUESTO 24 10 Celulosa, microcristalina 200 Dióxido de silicio, pirógeno 10 Acido esteárico 10 Total 230 mg Los componentes se combinan y se comprimen para formar tabletas cada una de las cuales pesa 230 mg. Las tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo, se elaboran como sigue: Cantidad (mg/tableta) COMPUESTO 24 10 Almidón 5 Celulosa, microcristaliña 35 Polivinilpirrolidona (PVP) (como una solución al 10% en agua) 4 Almidón de carboximetilo sódico (SCMS) 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1.0 Total 100 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 45 y se mezclan completamente. La solución de PVP se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 14. Los granulos producidos de esta manera se secan a 50 °C y se pasan a través de un tamiz U.S. de malla No. 18. El SCMS, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 60, entonces se adicionan a los gránulos los cuales, después del mezclado, se comprimen en una máquina para la fabricación de tabletas que produce tabletas, cada una de las cuales pesa 150 mg.

Los supositorios, cada uno de los cuales, contiene 225 mg del ingrediente activo, se pueden elaborar como sigue: Cantidad (mg/supositorio) COMPUESTO 24 20 Glicéridos de ácidos grasos, saturados 2 , 000 Total 2,020 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz U.S. de malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos, saturados fundidos previamente utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte en un molde para supositorio con una capacidad normal de 2 g y se deja enfriar . Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue Cantidad COMPUESTO 24 10 mg Solución salina, isotónica 1000 mL Glicerol 100 mL El compuesto se disuelve en el glicerol y entonces la solución se diluye lentamente con solución salina, isotónica. La solución de los ingredientes anteriores entonces se administra intravenosamente a una velocidad de 1 mL por minuto a un paciente.

La presente invención incluye cualquier combinación de las diversas especies y agrupaciones subgenéricas que se encuentran dentro de la descripción genérica. Por lo tanto, esta invención incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa que remueve cualquier objeto del género, sin importar si el material escindido es citado específicamente en este texto o no. El alcance de la invención no está limitado por la descripción de los ejemplos. Las modificaciones y alteraciones de la presente invención serán aparentes para aquellas personas expertas en el campo sin apartarse del alcance y espíritu de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención debe definirse por las reivindicaciones anexas, preferiblemente que por los ejemplos específicos que han sido presentados a manera de ejemplo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque: R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, COaR11, SO2R11 y CONR^R12; R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo de cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; R4 hasta R7 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl,_ Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o Rs y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; o R6 y R7, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido y carbonilo; R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N¾, CN, OR11, NR^R12, SR11, COR11, CO2R11 CONR^R12, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es hidrógeno; o R13 y R14, tomados conjuntamente, forman una unión; R14 hasta R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R14 y R15, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, carbonilo y tiocarbonilo; o y R se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido, carbonilo y tiocarbonilo; o R14 y R1S, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; o R1S y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1; o R1S y R19, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R21 es hidrógeno; o R21 y R20, tomados conjuntamente, forman una unión; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, SO2R11 y CONR^R12.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de alquilo de l a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; R4 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR , alquilo, de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rs y R7 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno y carbonilo; R4 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, N02, CN, OR11, SR11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F y OR11.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R11 hasta R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R14 y R16, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; R15, R17, R18, R19, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R16 y R17, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido y metilideno di-sustituido; R14 , R15, R18, R19, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R16 y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o R1S y R19, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R14 , R15, R17, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de : (±) - (52,2'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro- 1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5íf-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 24) ; (±) - {51, 1 'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro 1, 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 25) ; (+) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro 1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 27) ; (-) - {51, 1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-f luoro-1, 2-di ato-2,2,4-trirr til-5H-croraeno[3,4-f]quinolina (compuesto 28) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-l,2-dihidro-2, 2, -trimetil-5iT-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 29); (±) - {51, 1 'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-l,2-dihidro-2, 2, 4-trimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 30); (+) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-l,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4 -f] quinolina (compuesto 32 ) ; (-) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-l,2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5fí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 33 ) ; (+) - {51,1'1) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 34) ; (±) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-dif luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , -trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 35) ; (+) - {51,1'1) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4- _ f] quinolina (compuesto 37); (-) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 38); (+) - {51,1'1) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-metoxi-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5íí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 39) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-diMdro-2,2-dimetil-5H-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 41) ; (±) - {51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-di dro-2,2-óimetil-5i½-crcnieno[3,4-f]quinolina (compuesto 42); (±) - {51,1'D-5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2, 2, 4-trimetil-5fí'-cromeno [3, 4-f] quinolina (compuesto 44); (±) - {51,1'D-5- (3-metil-2-ciclopentenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2, 2,4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 45); (±) - {51,1'D -5- (3,5,5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 47) ; (±) - {51,1'u) -5- (3, 5, 5-trimetil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5ff-cromeno [3 , 4-f"] quinolina (compuesto 48) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5fí-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 50); (+) - (51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-x7] q inolina (compuesto 51); (±) -5- (3-m5til-3-ciclopentei.il) -7,9-difluoro-l,2-dihidro-2,2i4-trimetil-5H-croii^o[3,4-i quinoliria (compuesto 52) ; (+) -5- (2-ciclopenta-l,3-dienil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4 trirretil-5H-cromeno[3,4-í^oxxinoliria (compuesto 53) ; (+) - {51,1'D -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 55) ; (±) - {51,1'u) -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 56) ; (±) - (51,2'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 58) ; (±) - (52,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 59) ; (±) - {51,1'D -5- (3-etil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 61); (±) - {51,1 ?) -5- (3-etilidenciclohexil) -7, 9-difluoro 1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 62) ; (+) - {51,1'D -5- (3-metil-3-ciclo exenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guiñolina (compuesto 63); (±) - {51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-8-metoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 64); (±) - (51,1'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-di idro-8-metoxi-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 65); (±) - (51, l'l) -5- (2-ciclopentenil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro- 2,2,4-triri^til-5H-crc)meno[3,4-f]quinolina (compuesto 67); (+) - (51,1'u) -5- (2-ciclopentenil) -7,9-cafluoro-l,2-dihidro-2 , 2 ,4-trimstil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 68) ; (±) -5- (1-ciclopentenil) -7, 9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 69); (±) - (51, l'l) -5- (2, 3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 71); (+) - (51, l'l) -5- (2, 3 -dimetil -2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 73); (-) - (51, l'l) -5- (2, 3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , -f] quinolina (compuesto 74); (±) - (51, l'l) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-l,2-dihidro-2,2, 4-trirretil-5H-croireno [3 , 4-f] quinolina (conpuesto 75) ; (±) - (51,1'u) -5- (2-ciclohexenil) -7, 9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5 -crotrieno[3,4-f]quinolina (compuesto 76); (±) - (52,1 ?) -5- (2-ciclohexenil) -7 , 9-dif luoro-1,2,3 , 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-4-metiliden-5iJ-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 77) ; (±) - {51, 1 ?) 5- (2-metilidenciclohexil) -9-f luoro-1, 2 -diMdro-2,2, 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (conpuesto 79) ; (+) - {51,1'u) -5- (2-ir tilidenciclohexil) -9-f luoro-1, 2-dihidro-2, 2, -trimetil-5ií-cronieno [3, -f] quinolina (conpuesto 80) ; (±) - {51,1'D -5- (2-oxociclohexil) -9-fluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trirretil-5H-croiieno[3,4-f]quinolina (compuesto 81); (+) - {51,1'u) -5- (2-oxociclohexil) - 9-f luoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5íí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 82) ; (±) - {51,1'D -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-metoxi- 1 , 2 -dihidro-1 , 2,2, 4-tetrametil-5fí-cromeno [3 , 4-f ] quinolina (compuesto 83 ) ; (±) -5- (2-ciclohexenil) -9-f luoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ií-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 84) ; (±) - {51,1'1) -5- (2, 3-dimetil-2-ciclohexenil) -7,9-dif luoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5ií-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 85) ; (±) -5- (3-metiliden-ciclohexil) -7, 9-dif luoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5if-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 87) ; (+) - (51, 1 'u) -5- (3-etilidenciclohexil) -7, 9 -difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil -5H-cromeno [3 , 4-f] guinolina (compuesto 88) ; (±) - (51, l'l) -5- (2-cicloheptenil) -7, 9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno[3,4-f]quinolina (compuesto 89) ; (+) - (51, 1 ?) -5- (2-ciclooctenil) -7, 9-difluoro-1, 2-dihidro-2,2, 4-trimetil-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 91) ; (+) - (51,1' ) -5- (2-ciclooctenil) -7,9-difluoro-l,2-dihidro-2,2,4-trimetil-5H-cromeno[3,4-f]quinolina (compuesto 92); (±) - (51, l'l) -5- (2, 3-epoxi-3-metilciclohexil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 94); (±) - (51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-2 , 2 -dimetil -4 -metilen-5Jí-cromeno [3 , 4-í] quinolin-3-ol (compuesto 95); (±) - (51, l'l) -5- (2,3-epoxi-2,3-dimetilciclopentil) -7 , 9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil -5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 96); (+) - (51,1'u) -5- (2, 3-epoxi-3-metilciclohexil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5Jí-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 97); y (±) - (51,1 ?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-2 , 2-dimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolin-4-ona (compuesto 98) .

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo de: (±) - (52, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-fluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 24) ; (-) - {51, l'l) -5- (3-metil~2-ciclohexenil) -9-fluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 28) ; (-) - (51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -9-hidroxi-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 33 ) ; (±) - {51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 34); (+) - {51, í'u) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4 -trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 35); (-) - (51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 38); (±)- (51, l'l) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 50); (±) - (52, l'u) -5- (3-metil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1 , 2 -dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] guiñolina (compuesto 51); (+) - (51,1?) -5- (2, 3-dimetil-2-ciclopentenil) -7,9-difluoro-1, 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3 , 4-f] quinolina (compuesto 71); (-) - {51,1'1) -5- (2,3-dimetil-2-ciclopentenil) -'7,9-difluoro-1 , 2-dihidro-2 , 2 , 4-trimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina (compuesto 74); y (±) - (51,1?) -5- (3-metil-2-ciclohexenil) -7,9-difluoro-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-2 , 2-dimetil-5H-cromeno [3,4-f] quinolina- -ona (compuesto 98) .

14. Un compuesto de la fórmula: (?) caracterizado porque: 2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Re se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R y R se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, NR1:LR12, SR11, COR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo y alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, R15, R18, R22, R23, R24 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R22, R23, R24 consisten juntos de no más de 3 átomos de carbono ; R16 tomado junto con uno de R14, R18 y R22 forman una unión o un puente de "-0-"; n es 0 , 1 , 2 o 3 ; o una sal y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; s se selecciona del grupo de F, Cl, Br, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, R15, R18, R22, R23, R24 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1S tomado junto con uno de R14, R18 y R22 forman una unión o un puente de "-0-"; n es 0, 1 o 2 ;

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 y R3 son, cada uno independientemente, C¾; R6 se selecciona del grupo de F, Cl, Br, CH3, CH2CH3 CF3; R8 es hidrógeno o F; R10 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OH, OCH3, CH3, CH2CH3 y CF3; R14 y R1S, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-" ; R15, R18, R22, R23 y R24 son, cada uno independientemente, hidrógeno o CH3.

17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula: O) en donde : R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, COzR11, SO2R11 Y CONRalR12; R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo de cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; R4 hasta R7 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo, de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; o R6 y R7, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido y carbonilo; Rs hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, I, N02í CN, OR11, NR1:LR12, SR11, COR11, C02Ri:L CONR1:LR12, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es hidrógeno; o R13 y R14 , tomados conjuntamente, forman una unión; R14 hasta R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R14 y R15, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, carbonilo y tiocarbonilo; o R16 y R17 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido, carbonilo y tiocarbonilo; o R14 y R16, tomados con untamente, forman una unión o un puente de "-0-"; o R16 y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o Rie y R19, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R21 es hidrógeno; o R21 y R20, tomados conjuntamente, forman una unión; n es 0, 1, 2 o 3; o una sal y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R1 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, S02R1:L y CONR^R12.

19. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

20. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R5 y R7, tomados conjuntamente, forman una unión; R4 y Rs se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, CN, OR11, alquilo dé 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

21. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R6 y R7 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno y carbonilo; R4 y R5 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

22. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, N02, CN, OR11, SR11, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a S átomos de carbono.

23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F y OR11.

24. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R11 hasta R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del ^grupo de hidrógeno y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R14 y R1S, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; R15, R17, R18, R19, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquxlo de 1 a 4 átomos de carbono.

26. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R1S y R17, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido y metilideno di-sustituido; R14, R15, R18, R19, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

27. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R1S y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o R1S y R19, tomados conj ntamente, forman una unión cuando n es 0 R14, R15, R17, R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

28. Un método para tratar a un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14.

29. Un método para tratar a un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde R1 se selecciona de grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de O) carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, COR11, C02R1:L, S02R1:L y C0NRX1R12; R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 y R3, tomados conjuntamente, forman un anillo de cicloalquilo de tres a doce átomos de carbono; R4 hasta R7 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R5 y R7, tomados con untamente, forman una unión; o R6 y R7, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido y carbonilo; R8 hasta R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, I, N02, CN, OR11, NR1:LR12, SR11, COR11, CO2R11 CONR1:LR1 , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alilo, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono ; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo d 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R13 es hidrógeno; o R13 y R14, tomados conjuntamente, forman una unión; R14 hasta R20 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono,- o R14 y R15, tomados conjuntamente, se seleccionan del grupo de metilideno, carbonilo y tiocarbonilo; o R16 y R17 se seleccionan, tomados conjuntamente, del grupo de metilideno, metilideno mono-sustituido, metilideno di-sustituido, carbonilo y tiocarbonilo; o R14 y R16, tomados conjuntamente, forman una unión o un puente de "-0-"; o R1S y R18, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 1 ; o R1S y R1S, tomados conjuntamente, forman una unión cuando n es 0 ; R21 es hidrógeno; o R21 y R20, tomados conjuntamente, forman una unión; n es 0, 1, 2 o 3; o una sal y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. Un método para tratar a un individuo que tiene una condición mediada por un receptor de progesterona, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto representado por la fórmula (II) : en donde : R2 y R3 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selecciona del grupo de hidrógeno, F, Cl, Br, CN, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 y R10 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl , Br, CN, OR11, NR1:LR12, SR11, COR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alilo y alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; R11 y R12 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14, R15, R18, R22, R23, R24 se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo de hidrógeno, F, Cl, OR11, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y heteroalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R22, R23, R24 consisten juntos de no más de 3 átomos de carbono; R16 tomado junto con uno de R14, R18 y R22 forman una unión o un puente de "-0-"; n es 0, 1, 2 o 3; o una sal y profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

31. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la condición se selecciona del grupo de sangrado uterino disfuncional, dismenorrea, endometriosis, leiomiornas (fibromas uterinos) , bochornos, trastornos de estado de ánimo, meningiomas, cánceres dependientes de hormonas y osteoporosis femenina.

32. Un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la condición es aliviada con la terapia de reemplazado de hormonas femeninas .

33. Un método para modular la fertilidad en un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14.

34. Un método para proporcionar la contracepcion a un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14.

35. Un método para .modular un receptor de progesterona en un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14 en una cantidad efectiva para modular un receptor de progesterona.

36. Un método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la modulación es la activación.

37. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto proporciona una activación máxima de al menos 50% del receptor de progesterona en una concentración menor que 100 nM.

38. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto proporciona una activación máxima de al menos 50% del receptor de progesterona en una concentración menor que 50 nM.

39. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto proporciona una activación máxima de al menos 50% del receptor de progesterona en una concentración menor que 20 nM.

40. Un método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto proporciona una activación máxima de al menos 50% del receptor de progesterona en una concentración menor que 10 nM.

41. Un método para tratar el cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14.

42. Un método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo de cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer del endometrio y cáncer de próstata.

43. Un método para determinar la presencia de un receptor de progesterona (PR) en una célula o extracto de célula, caracterizado porque comprende (a) etiquetar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 14; (b) poner en contacto la célula o extracto de célula con el compuesto etiquetado y (c) someter a prueba la célula contraída o extracto de célula para determinar la presencia del receptor de progesterona.