MXPA04013000A - Modulares del receptor activado por proliferador de peroxisoma con engarce amida. - Google Patents

Modulares del receptor activado por proliferador de peroxisoma con engarce amida.

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Abstract

La presente invencion esta dirigida a compuestos, composiciones, y al uso de los compuestos de la Formula estructural (1).

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR ACTIVADO POR EL PROLIFERADOR DE PEROXISOMA CON ENGARCE AMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) son miembros de la superfamilia del receptor de hormona nuclear, que son factores de transcripción activados por ligando que regulan la expresión génica. Se han descubierto diversos tipos de PPAR. Estos incluyen, por ejemplo, PPARa, NUC1 , PPARy y PPAR5. Los receptores PPARa, PPARy y PPAR8 han estado implicados en la diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, obesidad, Síndrome X y enfermedad gastrointestinal, tales como, enfermedad inflamatoria del intestino. El Síndrome X es la combinación de síntomas que incluyen hiperinsulinemia combinada con hipertensión, alto peso corporal, alto nivel de triglicéridos y alto nivel de LDL. El tratamiento actual agonista de PPAR para el Síndrome X se refiere al uso de tiazolidindionas (TZDs) o a otros potenciadores de la sensibilidad a insulina (ISE). Las TZD son una clase de agonistas de PPAR gamma que se ha demostrado que aumentan la sensibilidad de células sensibles a insulina. Aumentar la sensibilidad a insulina en lugar de la cantidad de insulina en la sangre reduce la probabilidad de coma hipoglucémico. Sin embargo, las TZD e ISE se han asociado a efectos clínicos no deseables y se desean mejores perfiles clínicos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes farmacéuticos que tengan un mejor perfil farmacológico. Tales compuestos agonistas selectivos duales o selectivos de PPAR son especialmente deseables cuando se asocian con un perfil de seguridad deseable y con el efecto deseado en el tratamiento de la diabetes y/o de afecciones clínicas relacionadas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula estructural I: Fórmula I (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-C4, heteroaril-alquilo C0-4l aminoalquilo Ci-C4l cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo Ci-C8, -CHC(0)alcoxi C C4, alquil C0-4-C(O)heteroalquilo Ci-C8> y -CH2-C(0)-R15-R16; y cada uno de dichos alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo Co-C4, heteroaril-alquilo Co-4, aminoalquilo CrC4l cicloalquilaril C3-C8-alquilo Co-2, arilheteroalquilo Ci-C8l -CHC(0)alcoxi Ci-C4l alquil C0-4-C(O)heteroalquilo Ci-C8, y -CH2-C(0)-R15-R16 está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por RV; y donde R15 es O o NH y R16 es alquilo C1-C2 o bencilo, donde cada uno de dichos alquilo C1-C20 no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R16'; (b) Cada uno de RV y R2' es independientemente un grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-C5l arilalcoxi C0-C2, haloalquilo C1-C3, halo, arilo, -C(0)alquilo C1-C5, -C(0)-arilo, haloalquiloxi Ci-C5, arilalquilo C1-C5, y biarilalquilo CrC5; cuyo -C(0)-arilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, y -C(0)alquilo C1-C5; donde cada uno de dichos alquilo C1-C5, arilalquilo C1-C5, biarilalquilo C^Cs y arilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo Ci-C8, arilo, haloalquilo C1-C5, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C-1-C5 y arilalquilo C-|-C5; cuyo dicho arilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C1-C5, arilo, haloalquilo CrC5, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C -C5, y arilalquilo C-|-C5; (c) 2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo Ci-C3, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, hetocicloalquilarilo C C6, hetocicloalquilaril alquilo Ci-C6 C1-C4, aminoalquilo C C , cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo Ci-C8, alquil C0-4-C(O)heteroalquilo CrC8, -CH(C(0)OCH3)bencilo y -CH2-C(0)-R 15"-R 16", donde cada uno de dicho alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, hetocicloalquilarilo C1-C6, hetocicloalquilaril alquilo Ci-C6 C1-C4, heteroaril-alquilo C0-4, aminoalquilo Cr C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo Ci-C8, alquil C0-4-C(0)heteroalquílo Ci-CB, y -CH2-C(0)-R 15"-R 16" no está o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; (d) R15" es O o NH; (e) R16" es alquilo C1-C2 o bencilo donde cada uno de dicho alquilo C1-C2 y bencilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R16'; (f) R1 y R2 juntos pueden formar un anillo eterocíclico donde dicho anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R1' y cuyo anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado con un arilo; (g) E se selecciona entre el grupo compuesto por C(R3)(R4)A, (CH2)nCOOR13, aril-alquilo C0-4, tio-alquilo C-1-C4, tioarilo, arilalcoxi C-1-C4, alcoxi C1-C4 alquilo Ci-C4l aminoarilo y amino alquilo C!-C4; y donde cada uno de dichos (CH2)nCOOR13, aril-alquilo C0-4, tio-alquilo C C4, tioarilo, alcoxiarilo C1-C4, alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4, aminoarilo, y aminoalquilo Ci-4 está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por E'; (h) Cada uno de R71 y R7" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C4 y haloalquilo C C4; (i) Cada uno de n y m se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por 0, 1 , 2 y 3; (j) A se selecciona entre el grupo compuesto por (CH2)mCOOR14, alquilnitrilo C-1-C3, carboxamida, sulfonamida, acilsulfonamida y tetrazol, y donde cada uno de dicha sulfonamida, acilsulfonamida y tetrazol está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por A'; (k) A' es un grupo compuesto por alquilo Ci-C4, haloalquilo C1-C4, heteroarilo y arilo y donde cada uno de dichos heteroarilo y arilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, y -C(O) alquilo C1-C5; (I) R3 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C^-C5, alquenilo C-i-C5 y alcoxi C-i-C6; (m) R4 se selecciona entre el grupo compuesto por H, halo, alquilo C1-C5, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4 y alcoxiarilo C0-C4, y donde cada uno de dichos alquilo C1-C5, alcoxi C^Cs, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4 y alcoxiarilo C0-4 no está independientemente sustituido o cada uno está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre R4'; o R3 y R4 se combinan formando un cicloalquilo C3-C6; (n) Cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C^-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, cicloalquil C3-C6-alquilo CQ.2 y -CH2-C(0)-R17-R18, y donde cada uno de dichos alquilo Ci-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2 y -CH2-C(0)-R17-R18 no está o está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R5'; (o) Cada uno de E', R4', R5', y R13" es independientemente un grupo compuesto por alquilo C^-C5, alcoxi C C5, haloalquilo CrC5, haloalcoxi C1-C5, nitro, ciano, CHO, hidroxi, ácido alcanoico Ci-C , fenilo, ariloxi, S02R7', SR7", arilalcoxi C0-C2, alquilcarboxamido C1-C6 y COOH; (p) R16' es un grupo compuesto por halo, alquilo C-|-C8l arilo, haloalquilo, trihaloalquilo C^-C3, alcoxi C1-C5 y arilalquilo C1-C5; (q) Cada uno de R17 y R18 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-C0-4-alquilo, cicloalquilaril C3-C6-aIquiIo C0-2 y cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2; (r) Cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo y arilmetilo, y donde cada uno de dichos alquilo C1-C4 no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R13' y donde cada uno de dichos arilmetilo y arilo no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R14'; (s) R131 es un grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C Cs, alcoxi C C5, ariloxi, halo, arilo, -C(0)alquilo CrC5, -C(O)-arilo, haloalquiloxi C1-C5, arilo alquilo C1-C5, y alquilbiarilo C-1-C5, y donde cada uno de dichos-C(0)arilo, arilo, arilo alquilo C1-C5 y alquilbiarilo C1-C5 no está o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R13"; y (t) R14' es un grupo compuesto por halo, alquilo Ci-C8, haloalquilo C C5, alcoxi C-i-Cs, y arilalquilo C0-C4; o (u) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula estructural: Fórmula I I (a) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci-C8l cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-C4, heteroaril-alquilo C0-4, aminoalquilo C-I-C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo Ci-C8, -CHC(0)alcox¡ C -C4, alquil C0-4-C(O)heteroalquilo Ci-CBl y -CH2-C(0)-R15-R16; donde cada uno de dichos alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-C4) heteroaril-alquilo Co-4, aminoalquilo C1-C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo C Ce, -CHC(0)alcox¡ C C4, alquil Co-4-C(0)heteroalquilo d-C8, y -CH2-C(0)-R15-R16 está independiente y opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R11; y donde R15 es O o NH y R16 es bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R16'; (b) R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, aminoalquilo CrC4, cicloalquilaril C3-C5-alquilo Co-2, arilheteroalquilo CrC8, alquil C0-4-C(0)heteroalquilo CrC8 y -CH2-C(0)-R 5-R16; donde cada uno de dichos alquilo C-i-Cs, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-C0-4-alquiIo, aminoalquilo C1-C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo Ci-C8, alquil C0-4- C(0)heteroalqu¡lo C C8 y -CH2-C(0)-Rí5-R16 está independientemente opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; donde R15 es O o NH y R 6 es bencilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R16"; (c) R1 y R2 pueden formar conjuntamente un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido; (d) E se selecciona entre el grupo compuesto por C(R3)(R4)A, y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre el grupo compuesto por (CH2)nCOOR13, aril-alquilo C0-4, tio-alquilo C-|_4, tioarilo, alcoxiarilo C- , alcoxi Ci- -alquilo C1- , aminoarilo, y aminoalquilo Ci-4; (e) Cada uno de n y m se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por 0, 1 , 2 y 3; (f) A es un grupo funcional seleccionado entre el grupo compuesto por (CH2)mCOOR14, alquilnitrilo C1-C3, carboxamida, sulfonamida sustituida o no sustituida, acilsulfonamida sustituida o no sustituida y tetrazol sustituido o no sustituido; (g) R3 es H, alquilo C -5 saturado o insaturado, alcoxi C1-C5; (h) R4 es H, halo, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo C0-C4, alcoxiarilo C-i-4 y fenilo, o R3 y R4 se combinan formando un cicloalquilo C3-C6; (i) Cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, un grupo sustituido o no sustituido seleccionado entre alquilo C C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, C cicloalquilaril C3-6-aIquilo C0-2, cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2, y -CH2-C(0)-R17-R18; (j) Cada uno de R17 y R18 se selecciona independientemente entre alquilo C-i-Cs, aril-alquilo Co-4, heteroaril-alquilo Co-4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo Co-2 y cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2; (k) Cada uno de R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C-|-C4 opcionalmente sustituido y arilmetilo opcionalmente sustituido; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula II: II en la que R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, y arilmetilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo y arilmetilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre R14'; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 R2, R3, R4, R5, y R6 son como se han definido anteriormente en la Fórmula I. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de Fórmula III: III en la que R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, en la que R 9 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C-i-C , arilo y arilmetilo, donde el alquilo, arilo y arilmetilo no están sustituidos o están sustituidos con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre R14'; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo donde R1 , R2, R3, R4, R5, y R6 son como se han definido anteriormente en Fórmula i. Otra modalidad de esta invención es un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula Estructural: en la que R11 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, ariloxi, -C(O)arilo, haloalquiloxi C C5, alquilarilo C1-C5, alquilbiarilo C1-C5 y alquilo Cr C6, donde cada uno de los grupos arilo, -C(0)arilo, haloalquiloxi C1-C5, alquilarilo C C5, alquilbiarilo C1-C5 y alquilo C1-C6 no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por R1 . Otra modalidad preferida es un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula Estructural: en la que R12 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, ariloxi, -C(O)arilo, haloalquiloxi C1-C5, arilalquilo C-i-C5l alquilbiarilo C^-C5 y alquilo C C6, donde cada uno de dichos arilo, -C(0)arilo, ariloxi, haloalquiloxi C1-C5, alquilarilo C-1-C5, alquilbiarilo C1-C5 y alquilo Ci-C6 no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por 1 '. Otra modalidad es un compuesto de fórmula: En otra característica de esta invención, un compuesto reivindicado en este documento está radiomarcado. En una modalidad, la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere un procedimiento para modular un receptor PPAR alfa poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado con la Fórmula Estructural l, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular un receptor PPAR gamma poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular un receptor PPAR delta poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular un receptor PPAR alfa y un receptor PPAR gamma poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para modular un receptor PPAR gamma y un receptor PPAR delta poniendo en contacto el receptor con al menos un compuesto representado por la Fórmula Estructural I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención pueden ser eficaces en el tratamiento y, en pacientes susceptibles al mismo, en la prevención del Síndrome X, diabetes de Tipo II, hiperglucemia, obesidad, coagulopatía, hipertensión, aterosclerosis y otros trastornos relacionados con el Síndrome X y enfermedades cardiovasculares. Además, se espera que los compuestos se asocien con una seguridad clínica y perfil de eficacia más favorable que los compuestos usados en la actualidad para tratar estas afecciones. Además, los compuestos de esta invención pueden ser útiles para reducir el nivel de fibrinógeno, aumentar los niveles de HDL, tratar enfermedades renales, controlar el peso deseable, tratar enfermedades desmielinizantes, tratar ciertas infecciones virales y tratar enfermedades hepáticas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos usados para describir la presente invención tienen los siguientes significados. Como se usa en este documento, grupos "alquilo" incluye hidrocarburos de cadena lineal y/o ramificada, que están completamente saturados. De esta forma, tal alquilo puede seleccionarse entre primario, secundario, terciario y similares. El término "alquilo C0-Cn" significa un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. Un alquilo C0-Cn preferible es metilo, etilo, propilo o butilo en una modalidad preferida de la presente invención. Otro alquilo C1-C4 preferido es metilo o etilo. Como se usa en este documento, el término "aminoalquilo C1-C4" significa que el grupo amino se une a la molécula base mediante un alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. El término "-C(0)alquilo" significa que el alquilo, que tiene el número de átomos de carbono indicado, se une a la molécula base mediante un engarce "-C(O)-". Asimismo, -C(O) alquilo C^Cs significa un alquilo que tiene de uno a cinco átomos de carbono unido a la molécula base mediante un engarce - C(0). Como se usa en este documento, "alquileno" es un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada C1-C5 que tiene al menos un doble enlace. Los grupos "cicloalquilo" y "cicloalquilo C3-C6" como se usan en este documento, incluyen hidrocarburos cíclicos que tienen el número de átomos de carbono indicado en el anillo, que están parcial o completamente saturados. Puede preferirse que los grupos cicloalquilo estén completamente saturados. Puede preferirse que el cicloalquilo sea un anillo que tenga alquilo C3-C7 en el anillo. Tales cicloalquilos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Como se usa en este documento, los grupos "arilo" incluyen sistemas de anillo aromático carbocíciico (por ejemplo fenilo), sistemas de anillo aromático policíclicos fusionado (por ejemplo naftilo y antracenilo) y sistemas de anillo aromático fusionado con sistemas de anillo no aromático carbocíciico (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y benzodioxilo). Un grupo arilo preferido puede ser fenilo. Otro arilo preferido puede ser naftilo. Como se usa en este documento, "arilalquilo" significa que el grupo arilo se une en el punto de unión mediante un engarce alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. Puede preferirse que el alquilo sea alquilo C0-C3 o C1-C3. El término "aril-alquilo C0" significa que el grupo arilo se une directamente en el punto de unión mediante un enlace. Como se usa en este documento, el término "alquilarilo" y "alquilarilo C1-C5" también significa que el arilo se une en el punto de unión mediante un engarce alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado y dicho engarce alquilo es de cadena lineal o ramificada. Además, dicho engarce y/o arilo puede estar sustituido cuando dicho sustituyente esté "sustituido ". Puede preferirse que el engarce alquilo sea de uno a tres átomos de carbono. Un arilo preferido puede ser un arilo C6-C10. El término "arilmetilo" significa un arilalquilo que es arilalquilo C-| . Como se usa en este documento el término "sustituyente de arilo " tiene el mismo significado que "arilo" como se ha definido anteriormente en este documento. El término "sustituyente de -C(0)arilo" significa que el grupo arilo se une a la molécula base mediante un engarce -C(O)-. Además, como se usa en este documento, el término "-C(0)arilo" tiene el mismo significado que "sustituyente de -C(0)arilo". Como se usa en este documento, el término "ariloxi" significa que un grupo arilo se une a la molécula base mediante un oxígeno. El término "arilalcoxi C0-C2" significa que el arilalquilo se une a la molécula base mediante un oxígeno. Cuando el arilalcoxi C0-C2 es arilalcoxi Co, entonces el término significa "ariloxi". Es decir, el alquilo está ausente cuando el término es aril alcoxi Co. Como se usa en este documento, el término "alquilbiarilo C1-C5" significa que un alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado se une a la molécula base y en el extremo terminal de dicho alquilo, está sustituido con dos grupos arilo independientes. En una modalidad preferida, se prefiere que cada arilo del biarilo sea fenilo. El término "cicloalquilarilo" significa que un grupo cicloalquilo está fusionado con un grupo arilo formando un sustituyente bicíclico. Cicloalquilarilalquilo significa que el cicloalquilarilo bicíclico fusionado se une a la molécula base mediante un engarce alquilo. Es decir, "cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-C2" significa que un cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono está fusionado con un arilo y después se une a la molécula base mediante un alquilo que tiene de cero a 2 átomos de carbono. Cuando hay cero átomos de carbono, entonces el arilo se une directamente a la molécula base. El término "halo" significa Cl, F, Br y I. Un halo preferido puede ser Cl. Otro halo preferido puede ser F. Como se usa en este documento el término "haloalquilo C1-C4" y "haloalquilo C|-C4" significa que el alquilo, que tiene el número de átomos de carbono indicado, puede estar sustituido con uno o más halógenos. Por ejemplo, pero sin limitación, CF3, C2F5, C2F3, C3F7 y similares. Asimismo, el término "haloalquiloxi C1-C5" significa un alquiloxi que tiene el número de átomos de carbono indicado sustituido con uno o más halógenos. El haloalquiloxi se une a la molécula base mediante el oxígeno. Como se usa en este documento, los grupos "heteroarilo" incluyen sistemas de anillo aromático carbocíclico en los que al menos un carbono del grupo arilo esta reemplazado con al menos un heteroátomo seleccionado independientemente, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo piridinilo y similares), sistemas de anillo aromático policíclico fusionado que tienen al menos un heteroátomo que reemplaza un carbono del anillo y sistemas de anillo aromático fusionados con sistemas de anillo no aromático carbocíclico que tienen al menos un heteroátomo que reemplaza un átomo de carbono del anillo. Un heteroarilo preferido puede ser heteroanlo C5-Cio. Un grupo heteroarilo preferido puede ser tiofenilo, piridinilo, piperidinilo, piraziniio y similares. Otro grupo heteroarilo preferido puede ser oxazol, tiazol y similares. Otro grupo heteroanlo preferido puede ser tienilo, tiazol, benzotiazol, tiadiazol y similares. Como se usa en este documento, el término "heteroaril-alquilo C0-Cn " significa que el heteroarilo se une a la molécula base mediante un alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. Como se usa en este documento, el término "heteroaril alquilo C0" significa que el heteroarilo se une directamente a la molécula base. Como se usa en este documento, el término, "alquil C0-4- C(0)heteroalquilo Ci-C8" significa que el grupo heteroalquilo Ci-C8, donde uno de los átomos de carbono del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por S, 0 y N, se une al núcleo base mediante un grupo alquil Co-4C(0). Las modalidades incluyen, pero sin limitación, cuando el heteroalquilo es metoxi, etoxi, propoxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo y similares. Como se usa en este documento el término "alcoxi C1-C5" o "alcoxi C Cn " significa que el alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado se une a la molécula base mediante un oxígeno. Como se usa en este documento el término "-CHC(0)alcoxi C1-C4" significa que el alcoxi que tiene el número de átomos de carbono indicado se une a la molécula base mediante un engarce -CH-C(O)-. Asimismo, el término "-CH2C(0)R15-R16" significa que el R16 se une a la molécula base mediante un engarce "-CH2C(0)R15". Como se usa en este documento, el término, "arilheteroalquilo C Ce" significa que el grupo arilo se une al núcleo base a través de un grupo alquilo Ci-C8 en el que uno de los átomos de carbono del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo seleccionado entre el grupo compuesto por S, O y N (en este documento "engarce heteroalquilo"). Una modalidad es cuando el heteroátomo es un S y el arilo es un fenilo que no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por PHENYLSUB. Otra modalidad es cuando el heteroátomo es un O y el arilo es un fenilo que no está sustituido o que está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por PHENYLSUB. Otra modalidad es un arilheteroalquilo donde arilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre PHENYLSUB y el engarce heteroalquilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre R1' o R2'. Otra modalidad es cuando el heteroátomo es un N y el arilo es un fenilo que no está sustituido o que está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por PHENYLSUB. Dichas modalidades no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención reivindicada y se proporcionan para ilustrar adicionalmente una selección de modalidades reivindicadas en este documento. Como se usa en este documento "PHENYLSUB" es un grupo compuesto por halo, alquilo C-i-C8, arilo, haloalquilo C C3, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C C3, -C(O)alquilo C-1-C4, y arilalquilo C1-C3. El "grupo heterocíclico " o "anillo heterocíclico", como se usa en este documento, es un sistema de anillo C3-C12 que tiene el número de átomos de carbono indicado donde de uno a tres átomos de carbono están reemplazados con un heteroátomo tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos heterocíclicos incluyen benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, isoquinolilo, isoxazolilo, morfolino, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolilo, tetrahidropiranilo y tienilo. Puede preferirse que el anillo heterocíclico sea un anillo de tres a seis miembros. Pueden ser anillos heterocíclicos preferidos El término "heterocicloalquilarilo" significa que un grupo heterocíclico, como se ha definido anteriormente en este documento, está fusionado con un grupo arilo para formar el sustituyente. Tales grupos incluyen, pero sin limitación, similares. El término heterocicloalquilarilalquilo significa que el heterocicloalquilarilo está unido a la molécula base mediante un alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado. De esta forma, hetorocicloalquil Ci-C6 arilalquilo Ci-C4 es un anillo heterocíclico C1-C6 fusionado con un arilo y unido a la molécula base mediante a engarce alquilo C-|-C . Un arilo preferido puede ser fenilo. El término "tioarilo" significa que el anillo arilo tienen al menos un átomo de carbono reemplazado con un átomo de azufre. Tales grupos tioarilo incluyen, pero sin limitación, tiofenilo y similares. El término "alcoxiarilo" significa que el grupo arilo se une a la molécula base mediante un engarce alcoxi. El término "alcoxialquilo" significa que la cadena alquilo tiene un carbono reemplazado con un átomo de oxígeno. El término "aminoarilo" significa que el grupo arilo se une a la molécula base mediante un grupo amino. El término "aminoalquilo" significa que la cadena alquilo se une a la molécula base mediante un grupo amino. El término "alquilnitrilo" significa que el grupo nitrilo se une a la molécula base mediante un engarce alquilo. Los compuestos de Fórmula Estructural I pueden contener uno o más centros quirales y pueden existir en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de Fórmula Estructural I contienen uno centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden resolverse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, por cristalización, cromatografía líquida o gas-líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía líquida o gas-líquido en un medio quiral, por ejemplo en un vehículo quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Se apreciará que cuando el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se requiere una etapa adicional para liberar la forma enantiomérica deseada. Como alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica.
Cuando un compuesto representado por la Fórmula Estructural I tiene más de un sustituyente quiral puede existir en formas diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden separarse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica, por ejemplo, cromatografía o cristalización y los enantiomeros individuales en cada par pueden separarse como se ha descrito anteriormente. La presente invención incluye cada diastereoisómero de los compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debida a una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debido a impedimentos esféricos o cepa del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de Fórmula Estructural I pueden existir en forma bipolar y la presente invención incluye cada forma bipolar de compuestos de Fórmula Estructural I y mezclas de los mismos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de los compuestos de Fórmula Estructural I que son sustancialmente no tóxicos para mamíferos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparadas por reacción de compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica. Tales sales se conocen como sales de adición de bases, respectivamente. Debe admitirse que el contraión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es de naturaleza crítica, siempre que la sal como un conjunto sea farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no aporte cualidades no deseadas a la sal como un conjunto. Debido a su porción ácida, un compuesto de Fórmula Estructural I forma sales con bases farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales de metales tales como aluminio; sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio; y sales de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; y sales amónicas o amónicas sustituidas. Los ejemplos de sales amónicas sustituidas incluyen, por ejemplo, aquellas con alquilaminas inferiores tales como trimetilamina, trietilamina; hidroxialquilaminas tales como 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina o tri-(2-hidroxietil)-amina, cicloalquilaminas tales como biciclohexilamina o dibencilpiperidina, N-bencil-p-fenetilamina, dehidroabietilamina, ?,?'-bisdehidro-abietilamina, glucamina, N-metilglucamina; bases de tipo piridina tales como piridina, colidina, quinina o quinolina; y sales de aminoácidos básicos tales como lisina y arginina. Estas sales pueden prepararse por procedimientos conocidos para los especialistas en la técnica. Además, generalmente no es deseable formular compuestos farmacéuticos que contengan cantidades sustanciales de disolvente orgánico (por ejemplo acetato de etilo) debido a la gran toxicidad disolvente para el receptor del mismo y a cambios en la potencia del compuesto farmacéutico en función del disolvente. La expresión, "ingrediente activo" se refiere a los compuestos descritos genéricamente por la Fórmula Estructural I así como a las sales de tales compuestos.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipientes y sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la composición. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante los procedimientos conocidos en la técnica usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. El término "prevenir" se refiere a reducir la probabilidad de que el receptor incurra en o desarrolle cualquiera de las afecciones patológicas descritas en este documento. Se prefiere que se piense que el receptor es susceptible a dicha afección. Un receptor preferido puede ser un ser humano. El término "tratar" se refiere a mediar una enfermedad o afección y prevenir o mitigar su progresión posterior o mejorar los síntomas asociados con la enfermedad o afección. "Cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto, o de su sal, que suscitará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o mamífero. Tal cantidad puede administrarse profilácticamente a un paciente que se cree que es susceptible de desarrollar una enfermedad o afección. Tal cantidad, cuando se administra profilácticamente a un paciente también puede ser eficaz para prevenir o reducir la gravedad de la afección mediada. Tal cantidad pretende incluir una cantidad que sea suficiente para modular un receptor PPAR alfa o para prevenir o mediar una enfermedad o afección. Las afecciones prevenidas o tratadas por receptores PPAR incluyen diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, Síndrome X, obesidad y enfermedad gastrointestinal. Un "mamífero" es un animal individual que es miembro de la clase taxonómica Mammalia. La clase Mammalia incluye seres humanos, monos, chimpancés, gorilas, ganado, cerdos, caballos, ovejas, perros, gatos, ratones y ratas. Se prefiere más la administración a un ser humano. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades cardiovasculares, para aumentar los niveles de colesterol HDL en suero, para reducir los niveles de triglicéridos y para reducir los niveles de colesterol LDL en suero. Los niveles elevados de triglicéridos y LDL y los bajos niveles de HDL son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardíacas, apoplejías y trastornos y enfermedades del sistema circulatorio. Los compuestos y composiciones de la presente invención también son útiles para tratar y/o prevenir la obesidad. Además, estos compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente de insulina (N1DDM) con poca o ningún aumento de peso por parte de los pacientes. Además, los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar o prevenir trastornos agudos o transitorios en la sensibilidad a insulina, tal como alguna vez ocurre después de una intervención quirúrgica, traumatismo, infarto de miocardio y similares. El médico de la técnica habitual sabrá identificar seres humanos que se vayan a beneficiar de la administración de los compuestos y composiciones de la presente invención. La presente invención proporciona además un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de hipergiucemia en un ser humano o en un mamífero no humano que comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto de fórmula general (I) o una forma tautomérica del mismo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero humano o no humano hiperglucémico en necesidad del mismo. Son útiles como sustancias terapéuticas en la prevención o tratamiento de Síndrome X, diabetes mellitus y trastornos y enfermedades cardiovasculares y endocrinas relacionadas en mamíferos humanos o no humanos. La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula I como se ha descrito anteriormente, para la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por PPARoc. Puede usarse una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Estructural I para la preparación de un medicamento útil para tratar el Síndrome X, la diabetes, para tratar la obesidad, reducir niveles de triglicéridos, reducir niveles de LDL en suero, aumentar el nivel en plasma de lipoproteínas de alta densidad y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer o posterior evento de la enfermedad aterosclerótica en mamíferos, particularmente en seres humanos. En general, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención reduce típicamente los niveles de triglicéridos en suero en aproximadamente un 20% o más y aumenta los niveles de HDL en suero en un paciente. Preferiblemente, los niveles de HDL aumentarán en aproximadamente un 30% o más. Además, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, usado para prevenir o tratar NIDDM, reduce típicamente los niveles de glucosa en suero o más específicamente HbAlc, de un paciente en aproximadamente un 0,7% o más. Ventajosamente, las composiciones que contienen el compuesto de Fórmula Estructural I o las sales del mismo pueden proporcionarse en forma de unidad de dosificación, preferiblemente se administrará cada unidad de dosificación que contenga de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg aunque, por supuesto, se entenderá fácilmente que la cantidad del compuesto o de los compuestos de Fórmula Estructural I a administrar en realidad la determinará un médico, a la luz de las circunstancias relevantes. Cuando se usa en este documento, Síndrome X incluye Síndrome de resistencia a la insulina pre-diabético y las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad, coagulopatía, hipertensión y otras complicaciones asociadas con la diabetes. Los procedimientos y tratamientos mencionados en este documento incluyen los anteriores y abarcan el tratamiento y/o profilaxis de uno cualquiera de o de una combinación cualquiera de los siguientes: Síndrome de resistencia a la insulina pre-diabético, las complicaciones resultantes del mismo, resistencia a la insulina, diabetes no dependiente de insulina o de Tipo II, dislipidemia, hiperglucemia, obesidad y las complicaciones asociadas con la diabetes incluyendo enfermedad cardiovascular, especialmente aterosclerosis. Las composiciones se formulan y se administran de la misma forma general detallada en este documento. Los compuestos de la presente invención pueden usarse eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objetivo deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una única composición de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de Fórmula Estructural I y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula Estructural 1 o del mismo y un secretagogo de insulina tal como biguanidas, tiazolidindionas, sulfonilureas, insulina, o inhibidores de a-glucosidosa pueden administrarse al paciente conjuntamente en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o una cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones de dosificación oral separadas. Cuando se usan formulaciones de dosificación separadas, puede administrarse un compuesto de Fórmula Estructural I y uno o más agentes activos adicionales esencialmente al mismo tiempo, es decir, de forma concurrente, o en períodos de tiempo separadamente escalonados, es decir, secuencialmente; se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes. Un ejemplo de tratamiento o prevención de combinación de la aterosclerosis puede ser aquél en el que un compuesto de Fórmula Estructural 1 o una sal del mismo se administra en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: agentes antihiperlipidémicos; agentes que aumentan el nivel de HDL en plasma; agentes antihipercolesterolémicos, fibratos, vitaminas, aspirina y similares. Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de Fórmula Estructural I pueden administrarse en combinación con más de un agente activo adicional. Pueden apreciarse otro ejemplo de terapia de combinación en el tratamiento de diabetes y de trastornos relacionados donde los compuestos de Fórmula Estructural 1, sales de los mismos, pueden usarse eficazmente en combinación, por ejemplo, con sulfonilureas, biguanidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, otros secretagogos de insulina, insulina así como los agentes activos analizados anteriormente para tratar la aterosclerosis. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tienen valiosas propiedades farmacológicas y pueden usarse en composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, rellenos, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, agentes humectantes, aglutinantes, agentes disgregantes, material de encapsulación y otros adyuvantes convencionales. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas contienen típicamente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99% en peso del ingrediente activo que es un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. Una "forma de dosificación unitaria" es una unidad físicamente discreta que contiene una dosis unitaria, adecuada para administración en sujetos humanos u otros mamíferos. Por ejemplo, una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimido o varias cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado conjuntamente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. El régimen de dosificación que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona por parte de un especialista habitual en la técnica médica o veterinaria, en función de diversos factores incluyendo, sin limitación, la especie, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo empleada y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran en una única dosis diaria o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando el suministro es por vía transdérmica, la administración es, por supuesto, continua. Las vías de administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, administración oral, gotas en el ojo, rectal, transmucosal, tópica, o intestinal; liberación parenteral (bolo o infusión), incluyendo inyección intramuscular, subcutánea, por vía intramedular, así como inyección intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en un sistema de liberación de fármacos dirigido, tal como, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de células endoteliales. Para administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la invención formularse en forma de comprimidos, pildoras, polvos, sellos, granulos, grageas, cápsulas, líquidos, elíxires, tintes, geles, emulsiones, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, triturando opcionalmente una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, añadiendo después auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Para administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como, pero sin limitación, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, carbonato sódico, manitol, sorbitol y similares; junto con, opcionalmente, agentes disgregantes tales como, sin limitación, polivinilpirrolidona reticulada, maíz, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato sódico y similares; y, opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, goma arábiga, azúcares naturales, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, carboximetil-celulosa, polietilenglicol, ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares. Cuando una forma de unidad de dosificación está en forma de cápsula, puede contener, además de los materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Otros materiales diversos pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, disolvente orgánico estéril o una mezcla de disolvente orgánico estéril y agua estéril. El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden fabricarse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en almidón acuoso o en solución de carboxilmetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito se pueden usar soluciones de azúcar concentrada, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o núcleos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas enchufables hechas de gelatina, así como cápsulas blandas cerradas herméticamente hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas enchufables pueden contener los ingredientes activos en mezcla con un relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Son composiciones particularmente adecuadas para administración oral, formas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas. Para administración parenteral, los compuestos de la presente invención, o sales de los mismos, pueden combinarse con medios acuosos u orgánicos estériles para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, tal como en ampolletas y en recipientes multidosis con un conservador añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación improvisada de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto de que exista la posibilidad de administración mediante una jeringa. Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe protegerse de cualquier contaminación. El vehículo puede ser disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o amortiguador de solución salina fisiológica, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En condiciones convencionales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos. Después, las soluciones inyectables preparadas de esta forma pueden administrarse por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, prefiriéndose la administración intramuscular en seres humanos. Para administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal por ejemplo, en forma de gotas líquidas o por pulverización. Para administración bucal, las composiciones pueden tomar forma de comprimidos o grageas formuladas de forma convencional. Para la administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en forma de un inhalador de polvo seco o en una presentación de pulverizador en aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o ¡nsuflador conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse de forma conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, formación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, inclusión o liofilización. En la fabricación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo se mezclará normalmente con un vehículo o se diluirá con un vehículo, o se incluirá dentro de un vehículo que puede tener forma de cápsula, saquitos, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un sólido, un sólido o pasta liofilizada, un material semi-sólido o líquido que actúa como vehículo o puede estar en forma de comprimidos, pildoras, polvos, grageas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido), o pomada que contiene, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo. Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 y 2 sólo son ilustrativas y no pretenden limitar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula Estructural I o sales del mismo. Formulación 1 Se preparan cápsulas de gelatina duras usando los siguientes ingredientes: Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo Almidón, seco Estearato de Magnesio Total Formulación 2 Se prepara un comprimido usando los ingredientes que se indican continuación: Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 250 Celulosa, microcristalina 400 Dióxido de silicio, de pirólisis 10 Ácido esteárico 5 Total 665 mg Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos pesando cada uno 665 mg. En otra modalidad más de los compuestos de la presente invención, el compuesto se radiomarca, tal como con carbono- 4 o se tritia. Dichos compuestos radiomarcados o tritiados son útiles como patrones de referencia para ensayos in vitro para identificar nuevos agonistas de PPAR y/o PPAR5. Síntesis Los compuestos de la presente invención se han formado como se describe específicamente en los ejemplos. Además, muchos compuestos se prepararon de forma tan general como se muestra en el siguiente esquema. También pueden ser útiles otros procedimientos de síntesis alternativos y son conocidos para los especialistas en la técnica. PREPARACIÓN 1 Preparación de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico Éster etílico del ácido (2S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ónico: Se enfrió bis-(trimetil-silil)amida sódica (440 mi, 0,44 mol, 1,0M en THF) a -70°C en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de 4-benciloxibenzaldehído (85 g, 0,4 mol) y metoxiacetato de metilo (52 g, 0,5 mol) en THF (0,5 I) a -70°C durante 2 horas y la mezcla se agitó durante una hora, una solución de HCI concentrado (85 mi) y agua (85 mi) se añadió a -70°C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se extrajo con MTBE (2 x 0,5 1). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (0,5 1), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron y se disolvieron en CH2CI2 (700 mi) y piridina (129 mi, 1 ,6 mol). La solución resultante se enfrió en un baño de agua y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (85 mi, 0,6 mol) en una atmósfera de nitrógeno. El baño se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota HCI concentrado (150 mi) en agua (1 I). La fase orgánica se separó y se concentró y se le añadió acetato de etilo (0,5 I). La solución resultante se trató con gas hidrógeno con una presión de 50 ps¡ (344,6 kPa) en presencia de Pd al 5%-C (80 g, 50% húmedo con agua) a temperatura ambiente durante 16 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró al vacío dando 122 g de 3-(4-hidroxifen¡I)-2-metoxipropanoato de metilo en forma de un aceite. 1H-RMN (CDCI3) d 7,1 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 5,4 (s, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,0 (m, 1 H); EM (EN) m/z 209,2 (M-1). 3-(4-hidroxifenil)-2-metox¡propanoato de metilo (132 g, 0,631 mol) se disolvió en metano! (700 mi) y se añadió gota a gota hidróxido sódico 5N (631 mi, 3,16 mol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El metanol se retiró al vacío y se añadió agua (500 mi). La mezcla se extrajo con MTBE (2 x 500 mi). La solución acuosa se llevó a pH=1 con HCI concentrado y después se extrajo con MTBE (2 x 500 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ), se filtraron y se concentraron al vacío dando ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropano¡co racémico en forma de un aceite (110 g), que cristalizó en reposo. 1H-RMN (DMSO): 7,0 (d, 2H); 6,6 (d, 2H); 4,0 (m, 1 H); 2,8 (m, 2H); EM (EN) m/z 195,1 (M-1). Una suspensión que consta de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico (21 ,21 g, 0,1081 mol), (-)-cinchonidina (31 ,83 g, 0,1081 mol) y THF (424 mi) se calentó brevemente a reflujo dando una solución roja-parda. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La suspensión resultante se enfrió a 0°C durante 4 horas y se filtró dando aproximadamente 17,06 g de la sal cinchonidina sal (71 ,2% ee por HPLC quiral). La sal cinchonidina se suspendió en THF, se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C durante 2 horas y se filtró dando aproximadamente 14,87 g de la sal cinchonidina (83,0% ee por HPLC quiral). La sal cinchonidina se suspendió otra vez en THF y se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C durante 2 horas y se filtró dando aproximadamente 12,87 g (24%) de la sal cinchonidina de ácido (2S)-3-(4-hidrox¡fenil)-2-metoxipropanoico (91 ,4% ee por HPLC quiral). La repetición de la cristalización produjo un compuesto de 98,1 % ee. El ácido libre se obtuvo suspendiendo la sal (78 g) en una solución de HCI 1N (750 mi) y se extrajo con metil fer-butil éter (3 x 200 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y concentraron dando aproximadamente 24,12 g (82%) de ácido (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico (96,7% ee por HPLC quiral). 1H RMN (DMSO-d6): d 2,72-2,89 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,8-3,87 (m, 1 H), 6,64-6,67 (d, 2H), 6,97-7,02 (d, 2H), 9,15 (s, ancha, 1 H), 12,62 (s, ancha, 1 H); EM (EN+) m/z 219,0 ([M+Na]+), (??') m/z 195,1 ([M-H]"); [a]D = -2,2° (c = 1, MeOH). Una solución de ácido (2S)-3-(4-hidroxifenil)-2-metoxipropanoico (35 g) en 140 mi de etanol se mezcló con 5,66 mi de ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó según indica HPLC. El etanol se retiró mediante destilación al vacío (55°C/28"Hg) y se añadieron 110 mi de agua. El pH se ajustó a aproximadamente 7 a 8 con bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con 50 mi de acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 50 mi de solución de NaCl al 20%, se secaron con 15 g de sulfato de magnesio y se concentró el producto produciendo 2S-2-metoxi-3-(4-hidroxifenil)propanoato de etilo en forma de un aceite. 1H-RMN (CDCI3) d 7,1 (d, 2H); 6,7 (d, 2H); 4,2 (m, 2H); 3,9 (m, 1 H); 3,6 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 1 ,25 (t, 3H); EM (EN): 223,2 (M-1). PREPARACIÓN 2 ETAPA 1 Ester etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-benciloxibenzaldehído, diisopropilamida de litio y 2-etoxiacetato de etilo mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster metílico del ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-3-hidroxi-2-metoxi-propiónico (ejemplo 9, etapa 1). EM (EN) para C20H24O5 [M+H20-H]+: 327, [M+Na]+: 367,4. ETAPA 2 Éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-acríl¡co El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propiónico (Preparación 2, etapa 1) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-acrílico. EM (EN) para C2oH220 [M+H]+: 327,2. ETAPA 3 Éster metílico del ácido 3-(4-Benciloxi-fenil)-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-acríIico (Preparación 2, etapa 2) (3,3 g, 10,12 mol) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster metílico del ácido 3-(3-Benciloxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (ejemplo 9, etapa 3) produciendo un aceite que se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 6:1) produciendo dos compuestos: éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-propiónico (1,5 g, Rf aprox. 0,65) y el compuesto deseado (1,5 g, Rf aprox. 0,2). EM (EN) para C19H2204[M+NH4]+: 332,3. ETAPA 4 Éster metílico del ácido 2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(4-benciloxi-fenil)-2-etoxi-propiónico (Preparación 2, etapa 3) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (ejemplo 9, etapa 4) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para Ci2H160 [M+H]+: 225,2, [M+NH4]+: 242,2, [M+Na]+: 247,2. PREPARACIÓN 3 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{2-oxo-2-[4-(4-trifluorometil-fen!l)-piperazin-1-il]- etoxi}-fenil)-propiónico Quiral Etapa 1 : éster etílico del ácido (2S)-3-(4-íer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto de éster del ácido (2S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metox¡-propiónico (Preparación 1), (1 ,2 g, 5,3 mmol) se disolvió en 25 mi de THF anhidro y se añadió NaH (380 mg, 15,8 mmol) en porciones. Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió gota a gota éster fer-butílico del ácido bromo-acético a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se le añadió una solución de HCI al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre (MgS04) y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 8,5: 1 ,5) produciendo un aceite amarillo. Etapa 2: éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-fer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 1) (1 ,2 g, 3,5 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se le añadió ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla se agitó durante una hora y el producto en bruto se concentró produciendo un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3, 200,15 MHz): 7,16 (d, 2H, J = 8,3), 6,75 (d, 2H, J = 8,3), 4,89 (s, 2H), 4,14 (c, 2H, J = 6,9), 3,94 (t, 1H, J = 6,9), 3,57 (de, 1H), 3,35 (de, 1H), 2,92 (d, 2H, J = 6,9), 1 ,23-1 ,10 (2t, 6H). Etapa 3: ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{2-oxo-2-[4-(4-trifluorometil-fen¡l)-piperazin-1-il]-etoxi}-fenil)-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 :?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H25F3NO5 [M+H]+: 467. PREPARACIÓN 4 Ácido 3-(3-{[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamo¡l]-metoxi}-fenil)-2-metoxi- propiónico (isómero 1) Etapa 1 : éster metílico del ácido 3-(3-fer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (ejemplo 9, etapa 4) mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-fer- butoxicarbonilmetoxi-fen¡l)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C17H2406 [M+H]+: 325. Etapa 2: éster metílico del ácido 3-(3-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-fer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 4, etapa 1) mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxipropiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C 3H 606 [M+H]+: 269. Etapa 3: ácido 3-(3-{[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico (isómero 1) El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 4, etapa 2) y 2-(4-etil-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etox¡}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H27N05 [M+H : 386. PREPARACIÓN 5 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-(1 -metil-1 -octilcarbamoil-etoxi)-fenil]-propiónico Etapa 1 : éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-fer-butoxicarbonil-1-metiI-etoxi)-fenil]-2-metoxipropiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster del ácido (2S)-3-(4-h¡droxi-fen¡l)-2-metoxipropiónico (Preparación 1) y éster íer-butílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-íer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (ejemplo 121 , etapa 1) produciendo un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3, 200, 15 MHz): d 7, 10 (d, 2H, J = 8,3), 6,77 (d, 2H, J = 8,3), 4, 17 (c, 2H, J = 6,9), 3,90 (t, 1 H, J = 6,5), 3,34 (s, 3H), 2,93 (d, 2H, J = 6,5), 1 ,55 (s, 3H), 1 ,43 (s, 9H), 1 ,23-1 ,4 (t, 3H, J = 6,9). Etapa 2: éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1-fer-butoxicarbonil-1-metiI-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 1) mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fen¡l)-2-metox¡- propiónico (ejemplo 121 , etapa 2) produciendo un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3 200,15 MHz): 7,10 (d, 2H, J = 8,3), 6,77 (d, 2H, J = 8,3), 4,14 (c, 2H, J = 6,9), 3,89 (t, 1H, J = 6,5), 3,34 (s, 3H), 2,94 (d, 2H, J = 6,5), 1 ,55 (s, 6H), 1 ,19 (t, 3H, J = 6,9). Etapa 3: ácido (2S)-2-metoxi-3-[4-(1-metil-1-octilcarbamoil-etoxi)-fenil]- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1 -carboxi- -metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y eptilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etiIcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C21H33NO5 [M+H]+: 380. EJEMPLO 1 Ácido (2S,1'f?)-2-etoxi-3-(4-{1^[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}- feníl)-propiónico Etapa 1 : éster etílico del ácido (2S,1' ?)-3-[4-(1'-benciloxicarbonil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (isómero 2 de Preparación 2, etapa 4 después de separación quiral) (2,9 mmol) y éster bencílico del ácido (2S)-2-hidroxi-propiónico (4,35 mmol) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-2-metoxipropiónico (Preparación 1 , etapa 2) y se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo 6:1 , Rf 0,27) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H2806 [M+NH4]+: 418,2, [M+Naf : 423,2. Etapa 2: ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fen¡l]-2-etoxi-prop¡ónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S, 1 R)-3-[4-(1 -benciloxicarbonil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Preparación 1 ) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (ejemplo 9, etapa 4) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C 6H2206 [M+NH4]+: 328,2. Etapa 3: ácido (2S,1'R)-2-etox¡-3-(4-{1,-[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico Se disolvió ácido (2S,1'R)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 2) (0,1 mmol) en diclorometano en un tubo de 16x100 mm, se añadieron trietilamina (0,15 mmol), eimetilaminopiridina (0,01 mmol), PyBroP (0,2 mmol) y 2-(4-fenoxifenil)-etilamina (0,15 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad al vacío. El producto en bruto se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX de 500 mg (precondicionada previamente con MeOH). La columna se lavó (2 x 2 mi) con MeOH. El producto en bruto se concentró y el residuo se reconstituyó en una mezcla de etanol (2 mi) y NaOH (1 en agua, 1 mi), que se agitó a temperatura ambiente hasta que la hidrólisis se completó por HPLC-MS. Después se añadió HCI (1M en agua) (hasta pH=3) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se reconstituyó en CH2CI2/H2O y se filtró a través de una jeringa hidrófoba. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó por HPLC-MS produciendo el compuesto en forma de aceite incoloro. EM (EN) para C28H3i 06 [M+H]+: 478,2. EJEMPLO 2 Ácido (2S,1 'f?)-2-Etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-etil-fenil)-et¡Iamina y ácido (2S,1'R)-3-[4-(1'-carboxi-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H31NO5 [M+H]+: 414,2. EJEMPLO 3, Ácido (2S,1'/?)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etílcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina y ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1,-Carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-prop¡ónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C^HaeFsNOs [ +H]+: 454,2, [M-H]": 452,2. EJEMPLO 4 Ácido (2S,1 'f?)-3-{4-[1 '-(4-ter-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2- etoxi-propíónico El compuesto del título se preparó a partir de una mezcla de cis/trans (2:3) de 4-ter-butil-cicIohexilamina y ácido (2S,1'R)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido -[2-(4-?ß????-?????)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. S (EN) para C24H37N05 [M+H]+:420,3, [ +NH4]+:442,3, [M+H]+:418,2. EJEMPLO 5 Ácido (2S,1'ff)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(2-etoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]-etox¡}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-etoxi-fenil)-et¡lamina y ácido (2S,1'R)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 ' ?)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-prop¡ónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H31N06 [M+H]+: 430,2. EJEMPLO 6 Ácido (2S,1' ?)-2-etoxi-3-{4-[1'-(3-trifluorometil-bencilcarbamo¡l)-etoxi]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-trifluorometil-benciIamina y ácido (2S,1' ^)-3-[4-(1 -carbox¡-etoxi)-fen¡l]-2-etoxi-prop¡ónico (Ejemplo 1, etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H24F3N05 [M+H]+: 440,2. EJEMPLO 7 Ácido (2S)1'R)-2-etox¡-3-{4-[1'-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)- etoxi]-fen¡l}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamina y ácido (2S,1'R)-3-[4-(1'-carboxi-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H23F4N05 [M-H]~: 456,1. EJEMPLO 8 Ácido (2S,1 'f?)-3-(4-{1 '-[(bifenH-3-ilmetil)-carbamoil]-etox¡}-fenil)-2- etoxi-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de C-bifenil-3-il-metilamina y ácido (2S,1' ?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C27H29NO5 [M+H]+: 448,2 EJEMPLO 9 Ácido (2S,1 ' ?)-3-(4-{1 '-[2-(3-cloro-fenoí)-etilcarbamoil]-etoxi]-fenil}-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(3-cloro-fenil)-etilamina y ácido (2S,1' :?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]-etox¡}-fenil)-prop¡ónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26CIN05 [M+H]+: 420,2. EJEMPLO 10 Ácido (2S,17?)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de [2-(3-fluoro-fenil)-etiI]-metil-amina y ácido (2S,1 '/?)-3-[4-1'-carboxi-etoxi)-feniI]-2-etox¡-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26FN05 [M+H : 404,2. EJE PLO 11 Ácido (2S,1'f?)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(2-fluoro-feniÍ)-etilcarbamoiI]-Qtoxi}- fenil)-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-metil-amina y ácido (2S,rf?)-3-[4-(1 '-carboxi-etox¡)-fenil]-2-etox¡-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)- propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26FN05 [M+11]+: 404,2. EJEMPLO 12 Ácido (2S,1'R)-3-(4-{1 '-P-^-diciorofenii)- etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina y ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1,-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para CaHasCfeNOs [M+H]+: 454,1. EJEMPLO 13 Ácido (Se^'^-?^?'-?^,ß-?????G?-?T???-?????^?????-????^^??)- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2,6-diclorofenil)-etilamina y ácido (2S,1'/?)-3-[4-(1 '-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H25CI2 O5 [M+Hf: 454,1 . EJEMPLO 14 Ácido (2S,1 'ff)-2-etoxi-3-[4-(1 '-heptilcarbamoil-etoxi)-fenil]-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de heptilamina y ácido (2S,1 'f?)-3-[4-(1 '-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,VR)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C21H33NO5 [M+H]+: 380,3. EJEMPLO 15 Ácido (2S,1 'ft)-3-(4-{1 '-[2-(2-cloro-fen¡l)-etilcarbamoil3-etoxi}-fenü)-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(2-cloro-fenil)-etilamina y ácido (2S,1'R)-3-[4-(1,-carboxi-etoxi)-fenii]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 ' ?)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26CIN05 [M+H]+: 420,2. EJEMPLO 16 Ácido (2S,1 'f?)-3-(4-{1 '-[2-(4-fer-butil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-(4-fer-butil-fenil)-etilamina y ácido (2S,1 'f?)-3-[4-(1 '-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propi0nico (Ejemplo l, etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'f?)-2-etoxi-3-(4-{1,-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feniI)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C26H35 O [M+H : 442,5. EJEMPLO 17 Ácido (2S,1' ?)-2-etoxi-3-{4-[1'-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-fluoro-bencilamina y ácido (2S,1,f?)-3-[4-(1,-carboxi-etoxl)-fenil]-2-etoxi-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 2) medíante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C21H24FNO5 [M+H]+: 390,4. EJEMPLO 18 Ácido (2S,1' ?)-2-etoxi-3-{4-[1'-(4-tr¡fluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-trifluorometil-bencilamina y ácido (2S,1lf?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H24F3N05 [M+H]+: 440,3. EJEMPLO 19 Ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-{4-[1'-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etoxi]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de 2-tiofen-2-il-etilamina y ácido (2S,1' :?)-3-[4-(1 '-carbox¡-etoxi)-fen¡l]-2-etox¡-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de {2S,VR)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C20H25NO5S [M+H]+: 392,3.
EJEMPLO 20 Ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1'-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoü]-etoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de C-tiofen-2-il-metilamina y ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etox¡-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'f?)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etox¡}-fenil)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C19H23NO5S [M+11f: 378,3. EJEMPLO 21 Ácido (2S,1 'ft)-3-{4-[1 '-(4-fer-butil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2- etoxi-propióníco El compuesto del título se preparó a partir de 4-ter-butil-bencilamina y ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1 -carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'f?)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo aceite incoloro. EM (EN) para C25H33NO5 [M+H]+: 428,4. EJEMPLO 22 Ácido (2S,1 'f?)-3-{4-[1 '-(4-ter-butil-fenolcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2- etoxi-propiónico quiral El compuesto del título se preparó a partir de 4-ter-butil-fenilamina y ácido (2S,1l/ )-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 'f?)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propi0nico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H3iN05 [M+H]+: 414,4. EJEMPLO 23 Ácido (2S,1' ?)-3-{4-[1'-(4-trans-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de trans 4-fer-butil-ciclohexilamina y ácido (2S,1'f?)-3-[4-(1'-carboxi-etoxi)-fen¡l]-2-etox¡-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 2) mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H37N05 [M+H]+:420,3, [M+NH4]+:442,3. EJEMPLO 24 Ácido (2S)-3-[4-({etil-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-carbamoil}- metoxi)-fen¡l]-2-metoxi-prop¡ónico.
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y etil-[2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-am¡na mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H31N06 [M+H]+: 430. EJEMPLO 25 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1 -naftalen-1 -il-etilcarbamoil)-metoxi]- fenil}propión¡co El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-naftalen-1-il-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/:?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H25N05 [M+H]+: 408. EJEMPLO 26 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-fen¡l-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-fenil-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para EJEMPLO 27 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[metil-(1-feníl-etil)-carbamoil]-metoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir éster etílico del ácido (2S)-3- (4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y metil-(1-fenil-etil)-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C21H25 O5 [M+H]+: 372. EJEMPLO 28 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y (4-fluoro-fenil)-piperid¡n-4-il-metanona mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H26FN06 [M+H]+: 444. EJEMPLO 29 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carbox¡metoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y (4-cloro-fenil)-p¡peridin-4-il-metanona mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C24H26CIN06 [M+H]+: 460. EJEMPLO 30 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metoxicarbonil-2-fenil-etilcarbarnoil)-metoxi]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fen¡l)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y éster metílico del ácido 2-amino-3-fenil-propiónico mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etox¡-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ón¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H25NO7 [M+H]+: 416. EJEMPLO 31 Ácido (2S)-3-[4-(2-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil3-piperaz¡n-1-ü}-2-oxo- etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-feniI)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C29H3iCIN205[M+H]+: 524. EJEMPLO 32 Ácido (2S)-3-[4-({1(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metoxi)-fen!l]- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y C-(4-cloro-fenil)-C-fenil-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etiIcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C25H24CIN05 [M+H]+: 454. EJEMPLO 32A Ácido (2S)-3-(4-{[but¡l-(1-fenil-etil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metox!- propionico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y butil-(1-fenil-etil)-am¡na mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 /:?)-2-etox¡-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-feniI)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H3iN05 [M+H]+ 414. EJEMPLO 33 Ácido (2S)-3-{4-[(3,3-difenil-propilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi- propióníco El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 3,3-eifenil-propilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 f?)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C27H29NO5 [M+H]+: 448. EJEMPLO 34 Ácido (2S)-3-(4-{[bencil-(2-etoxicarbonil-et¡l)-carbamoil]-metoxi}-fenil)- 2-metox¡-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y éster etílico del ácido 3-bencilamlno-propiónico mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C2 H29N07 [M+H]+: 444. EJEMPLO 35 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[3-(metil-fenil-amino)^ropilcarbamoil]-metoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-feniI)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y N1-metil-N1-feniI-propan-1,3-diamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H28N2O5 [M+H]+: 401. EJEMPLO 36 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[2-(4-metoxi-fenoxi)-etilcarbamoil]-metoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metox¡-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 2-(4-metoxi-fenoxi)-etilam¡na mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fen¡l)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C21H25NO7 [M+Hf : 404. EJEMPLO 37, Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(4-fenoxi-fen¡lcarbamoil)-metoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboxlmetox¡-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 4-fenoxi-fenilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxl-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H23N06 [M+H]+: 421. EJEMPLO 38 Ácido 2-metoxi-3-{3-[(4-fenoxi-fenilcarbamoil)-metoxi]-fenil}- propiónico(ísómero 1) El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 4, etapa 2) y 4-fenoxi-fenilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S.1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feniI)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H23N06 [M+H]+: 322. EJEMPLO 39 Ácido (2S)-3-{4-[1 -(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-1 -metil-etoxi]-fenil}- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 4-cis/trans-fer-butil-ciclohexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H37N05 [M+Hf: 420. EJEMPLO 40 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{1-metil-1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 4-fenoxi-fenilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C28H31N06 [M+H]+: 478. EJEMPLO 41 Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2-etoxi-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/?)-2-etoxi-3 -(4- 1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H3iN06 [M+H]+: 430. EJEMPLO 42 Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]- metoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-2-metil-propiónico y 2-(4-fenoxi-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S.1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplc 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. E (EN) para C27H29 O6 [ +H]+ 464. EJEMPLO 43 Ácido 2-metoxi-3-(4-{1-metil-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(3-trifluorometil-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propión¡co (Ejemplo I, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H26F3NO5 [?-?G: 452. EJEMPLO 44 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[1 -metil-1 -(3-trif luorometil-bencilcarbamoil)- etoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 3-trifluorometil-bencilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H24F3 O5 [M-H]": 438. EJEMPLO 45 Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etox¡}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2-cloro-fenil)-etiIamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1ft)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fen¡l)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26CINO5 [M-H]": 420. EJEMPLO 46 Ácido (2S)-3-(4-{1 -[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1 -carbox¡-1 -metil-etox¡)-fenil]-2-metox¡-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y C-bifenil-3-il-met¡lamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3 -(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etiIcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C27H29NO5 [M-H]": 446. EJEMPLO 47 Ácido (2S)-3-(4-{1 -^-(Z^-dimetoxi-feni -etilcarbamoill-l -metil-etoxi}- fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H31NO7 [M-H]": 445. EJEMPLO 48 Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -met¡l-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fen¡l]-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2-fluoro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-feniI)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H26FNO5 [M-H]"402.
EJEMPLO 49 Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1 -metil-1 -[2-(3-tr¡fluorometil-fenil)- etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico Etapa 1: éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-fer-butoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó éster etílico del ácido (2S)-2-etox¡-3- (4-hidroxi-fenil)-propión¡co (ejemplo 251 , etapa 3) y éster fer-butílico del ácido 2-bromo-2-metil-prop¡ónico mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-fer-butoxicarbonilmetox¡-fen¡l)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 1) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C21 H32O6 [M+H]+: 381. Etapa 2: éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etox¡)-fen¡l]-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-íer-butoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etox¡-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 1) mediante el mismo procedimiento usado para preparar éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetox¡-fenil)-2-metoxipropiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para Ci7H24O6 [M+H]+: 325. Etapa 3: ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-metil-1-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(4-trifluorometil-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenilo)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H2BF3NO5 [M-H]": 466. EJEMPLO 50 Ácido (2S)-2-etoxi-3-{4-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1- metil-etoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 3-fluoro-5-trifluorometil-bencilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1ft)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-feniI)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H25F4NO5 [M-H]": 470. EJEMPLO 51 Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fen¡l)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-feni))-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(2-cloro-fen¡l)-et¡lamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H28C14NO5 [M-H]": 434. EJEMPLO 52 Ácido (2S)-3-(4-{1-[(bifenil-3-i[metil)-carbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etox¡-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y C-bifenil-3-il-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 )-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fen¡l)-etilcarbamoiI]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C28H3iNO5 [M-H]": 462. EJEMPLO 53 Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)- El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fen¡l]-2-etoxi-prop¡ón¡co (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(3-cloro-fen¡l)-et¡lam¡na mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H28CINO5 [M-H]": 434. EJEMPLO 54 Ácido(2S)-3-(4-{1-[2-(2)5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}- fenil)-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fen¡l]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C25H33NO7 [M-H]' : 458. EJEMPLO 55 Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1-met¡l-etoxi>- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(2-fluoro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/:?)-2-etox¡-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H28FNO5 [M-H]" 416. EJEMPLO 56 Ácido (2S)-3-{3-[1 -(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-1 -metil-etoxi]-fenil}- 2-metoxi-propiónico Etapa 1: éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-fer-butoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxipropiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-hidroxi-fen¡I)-2-metoxipropiónico (Ejemplo 9, etapa 4) y éster ter-butílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-ter-butoxicarboniI-metoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 1) produciendo un aceite amarillo. 1 H-RMN (CDCI3, 200,15 MHz) : d 7,13-7,09 (m, 1H),6,84-6,69 (m, 3H), 3,95-3,89 (dd, 1 H, J = 6,5, 4,4), 3,7 (s, 3H), 3,34 (s, 3H),2,94-2,90 (m, 2 H), 1 ,50 (s, 6H), 1,43 (s, 9H). Etapa 2: éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-[3-(1-fer-butoxicarbonil-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metox¡-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 1) mediante el mismo procedimiento usado para producir éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxipropiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) produciendo un aceite amarillo. H-RMN (CDCI3, 200,15 MHz) : d 7,19-7,15 (m, 1H),6,96-6,79 (m, 3H), 3,96-3,89 (dd, 1H, J = 6,5, 4,4), 3,70 (s, 3H), 3,33 (s, 3H),2,98-2,94 (m, 2 H), 1,55 (s, 6H). Etapa 3: ácido (2S)-3-{3-[1-(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-1-metil-etoxi]-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y 4-ter-cis/trans-butil-ciclo exilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)- etilcarbamoil]-etox¡} -fenll)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H37N05 [M-H]": 418. EJEMPLO 57 El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etox¡)-fenil]-2-metoxi-propión¡co (EJEMPLO 56, etapa 2) y 2-(4-etil-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)- etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H3iN05 [M-H]": 412. EJEMPLO 58 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(3-{1-metil-1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}- fenil)-propiónico 4 El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fen¡l]-2-metoxi-propión¡co (EJEMPLO 56, etapa 2) y 4-fenoxi-fenilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para CssHsiNOe [M-H]": 476. EJEMPLO 59 Ácido (2S)-3-{3-[1-(3-fluoro-5-trifluoromet¡l-bencilcarbamoil)-1-metil-etoxi]- fenil}-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y 3-fluoro-5-tnfluorometil-bencilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H23F4NO5 [ -H]": 456. EJEMPLO 60, Ácido (2S)-3-(3-{1 -[(bifenil-3-ilmet¡l)-carbamoil]-1 -met¡l-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propión¡co (EJEMPLO 56, etapa 2) y C-bifenil-3-iI-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C27H28NO5 [M-H]-: 446. EJEMPLO 61 Ácido (2S)-3-(3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metiI-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y 2-(3-cloro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil}propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H29CINO5 [M-H]": 418. EJEMPLO 62 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-fenil-etilcarbamoil)-rnetoxi]fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-fenil-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para EJEMPLO 63 Ácido (2S)-3-(3-{1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etox¡}-fenil)- 2-metoxi-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)- etilcarbamoil]-etox¡}-fen¡l)-propión¡co (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. MS (EN) para C22H25CINO5 [M]+: 454, [M+2]+: 456. EJEMPLO 64 Ácido (2S)-3-(3-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1-carboxi-1 -metil-etoxi)-feníl]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y 2-(2,6-dicloro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H25CINO5 [M]+: 454, [M+2]+: 456. EJEMPLO 65 Ácido (2S)-3-[3-(1 -heptilcarbamoil-1 -met¡l-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (2S)-3-[3-(1 -carboxi-1 -metil-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico (EJEMPLO 56, etapa 2) y heptilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etiIcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C2iH33N05 [M+H]+: 480. EJEMPLO 66 Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2l4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metíl-etox¡}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1 -carboxi-1 -met¡l-etoxi)-fenil]-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenox¡-fenil)- etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H25CI2NO5 [?-?]- ; 452, [M+H]: 454. EJEMPLO 67, Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(,4-dicloro-fenil)-etilcarbamo¡l]-1 -met¡l-etoxi}-fenil)- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-[4-(1-carbox¡-1-met¡l-etoxi)-fenil]-2-metox¡-prop¡ónico (PREPARACIÓN 5, etapa 2) y 2-(2,4-dicloro-fenil)-et¡lamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡I)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H25CI2NO5 [M-H]" : 452, [M+H]": 454. EJEMPLO 68 Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etox¡}-fenil)- 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etox'i)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(2,6-diclorofenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H27CI2N05 [M-H]-; 466, [M+H]" : 468. EJEMPLO 69 Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(4-etil-fenil) etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C25H33NO5 [M+H]+ : 428. EJEMPLO 70 Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil- etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (EJEMPLO 49, etapa 2) y 2-(2-etoxi-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para CzsHssNOe/M+Hf: 444. EJEMPLO 71 Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(1-heptilcarbamo¡l-1-metil-etoxi)-fenil]-propión¡co El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-[4-(1-carboxi-1-metil-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propión¡co (EJEMPLO 49, etapa 2) y heptilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 f?)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxifenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para Preparación 6 Éster etílico del ácido (R,S)-3-[4-(1-benciloxicarboniI-etoxi)-fen¡l]-2-etoxi- A una solución de éster bencílico del ácido 2-(S)-hidroxipropiónico (0,966 g, 5,36 mmol) y éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (1 ,16 g, 4,88 mmol) en THF (30 mi) se le añadió trifenilfosfina (1 ,66 g, 6,34 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) (1 ,18 g, 5,86 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con agua (2 mi) y se concentró a un residuo, se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 20%/hexanos produciendo el producto (1 ,05 g, 49%) y se recuperó el material de partida éster etílico del ácido ((S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propiónico, 0,31 g). Preparación 7 Éster etílico del ácido ( ?,S)-3-[4-(1-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico A una solución de éster etílico del ácido (f?,S)-3-[4-(1-benciloxicarbonil-etoxi)-fenil]-2-etoxipropiónico (1 ,05 g, 2,63 mmol) en EtOH (20 mi) y se añadió H20 (0,5 mi) a suspensión de Pd-C (5%, 100 mg) en EtOH (10 mi). La suspensión se hidrogenó a presión de globo durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró a un residuo, el residuo se purificó posteriormente por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos (25% a 100%) produciendo el producto ácido (550 mg, 68%). Preparación 8 Ácido (f?,S)-3-(4-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil3-etoxi}-fenil)-2- etoxi-propiónico Una solución de éster etílico del ácido (R,S)-3-[4-(1-carboxi-etoxi)-fenil)-2-etoxi-propiónico (310 mg, 1 ,00 mmol) en CH2CI2 (35 mi) se trató con DMAP (207 mg, 1 ,70 mmol) y EDC (286 mg, 1 ,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutes y después se trató con 3-clorofenil-etilamina (201 mg, 1 ,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se inactivo con NH4CI (ac), se extrajo con CH2CI2 (2x35 mi) y se secó sobre Na2S0 , se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (20-35%) produciendo el producto éster intermedio (291 mg, 65%). El éster etílico se disolvió posteriormente en metanol (2,0 mi) y THF (1 ,0 mi), y la solución se trató con NaOH (2,0 N, 3,0 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se neutralizó con HCI (1,0 N, 6,0 mi) a pH=7 y se concentró. Se extrajo con EtOAc (3x20 mi), se secó sobre Na2S04, se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (35%-100%) y MeOH/EtOAc (5%) produciendo el producto ácido final (130 mg, 29% para dos etapas). Preparación 9 Éster etílico del ácido (S,S)-3-[4-(1-ter-butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-2-etox¡- A una solución de éster fer-butílico del ácido 2-(/ )-hidroxipropiónico (1 ,23 g, 8,44 mmol) y éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico (2,01 g, 8,44 mmol) en THF (100 mi) se le añadió trifenilfosfina (2,21 g, 8,44 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota el DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) (1,70 g, 8,44 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se inactivo con agua (2 mi) y se concentró a un residuo, se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc al 20%/hexanos produciendo el producto (0,99 g, 32%) y se recuperó material de partida éster etílico del ácido ((S)-2-etoxi-3-(4-hidroxifenil)-propiónico, 0,85 g). Preparación 10 Éster etílico del ácido (S,S)-3-[4-(1-carboxi-etox¡)-fenil]-2-etoxi-propiónico Una solución de éster etílico del ácido (S,S -3-[4-(1-íer-butoxicarbonil- etoxi)-fenil]-2-etoxipropiónico (1 ,10 g, 3,00 mmol) en CH2CI2 (5,0 mi) y TFA (4,0 mi) y agua (0,2 mi) se agitó durante 12 horas. La mezcla se concentró a un residuo y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/Hexanos (50%) produciendo el producto ácido (0,91 g, 98%). EJEMPLO 74A Ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2- Una solución de éster etílico del ácido (S,S)-3-[4-(1-carboxi-etoxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico (46,5 mg, 0,150 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se trató con DMAP (27 mg, 0,225 mmol) y EDC (43 mg, 0,225 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutes y después se trató con 2-clorofenil-etilamina (47 mg, 0,300 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se inactivo con NH4CI (ac), se extrajo con CH2CI2 (2x5 mi) y se secó sobre Na2S04, se purificó con columna de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (25%) produciendo el producto éster intermedio. El éster etílico se disolvió posteriormente en metanol (0,5 mi) y THF (0,25 mi) y la solución se trató con NaOH (2,0 N, 0,5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se neutralizó con HCI (1 ,0 N, 1 ,0 mi) a pH=7 y se concentró. Se extrajo con EtOAc (3x2 mi), se secó sobre Na2S04, se purificó en columna de gel de sílice con EtOAc/Hexanos (35%- 00%) y MeOH/EtOAc (5%) produciendo el producto ácido final (23 mg, 37% para dos etapas). Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-trifluorometil-fenil-etil-carbamoil)-etoxi]-fen¡l} propiónico, 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,07 (s a, 3 H), 1 ,46 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,80-3,01 (m, 4 H), 3,28-3,32 (m, 1 H), 3,48-3,58 (m, 3 H), 3,88 (s a, 1 H), 4,58 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,57-6,71 (m, 1 H), 6,73 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 6,98-7,18 (m, 5 H), 7,28 (d, 1 H, J = 7,8 Hz). MS (MH+): 420,2 EJEMPLO 75 Ácido 2-etoxi-3-[4-(1-hexilcarbamoil-etoxi)-fenil]-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-(2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico. 1HRMN (400 MHz, CDCI3): d 0,84 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,17 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1 ,22-1 ,27 (m, 8 H), 1 ,44 (t, 2 H, J = 6,8 Hz), 1 ,54 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,93-2,98 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 13,7 Hz), 3,04-3,08 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, 14,3Hz), 3,41-3,46 (m, 1 H), 3,58-3,64 (m, 1 H), 4,03 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,64 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,46 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 6,82(d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), EM (MH+): 366,2 EJEMPLO 76 Ácido 3-{4-[1-(4-ter-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi- propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 isómero principal): d 0,81 (s, 9H), 0,88-0,98 (m, 3 H), 1 ,05-1 ,17 (m, 6 H), 1 ,51 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,70-1 ,88 (m, 3 H), 1,98-2,01 (m, 1 H), 2,84-2,90 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 13,7 Hz), 2,99-3,04 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, 14,3Hz), 3,31 (s a, 1 H), 3,54-3,57 (m, 1 H), 3,64-3,72 (m, 1 H), 3,95 (s a, 1 H), 4,60 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,27 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,82(d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,18 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), MS (MH+): 420,3 EJEMPLO 77 Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-2-etoxi-propiónico. 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 1 ,07 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1 ,52 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,82-2,89 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 13,7 Hz), 2,95-3,02 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, 14,3Hz), 3,27-3,30 (m, 1 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,92 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,47 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 4,64 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 6,76 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 6,06-7, 14(m, 3 H), 7,32-7,46 (m, 4 H); EM (MH+): 440,2. EJEMPLO 78 Ácido etoxi-3-{4-[1-(5-fluoro-3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]- fenil}propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-Cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi)-fenil)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,07 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1 ,53 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,82-2,89 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 13,7 Hz), 2,95-3,02 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, 14,3Hz), 3,27-3,35 (m, 1 H), 3,53-3,58 (m, 1 H), 3,93 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,40-4,50 (m, 2 H), 4,62 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,76 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,13-7,20 (m, 5 H); EM (MH+): 486,1.
EJEMPLO 79 Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-fenil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,02 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1 ,52 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,78-2,84 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 13,7 Hz), 2,95-3,02 (dd, 1 H, J = 4,2 Hz, - 14,3Hz), 3,22-3,27 (m, 1 H), 3,48-3,52 (m, 1 H), 3,89 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,40-4,50 (m, 3 H), 6,75 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 7,00 (s a, 1 H), 7,10 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,28-7,49 (m, 9H); EM (MH+): 448,2. EJEMPLO 80 Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(4-fenoxi-fenil-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, 3 H, J = 6,7 Hz), 1 ,52 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,65-2,71 (dd, 1 H, J = 6,9 Hz, 13,7 Hz), 2,74-2,80 (dd, 1 H, J = 6,3 Hz, 12,7 Hz), 2,96-2,99 (m, 1 H), 3,04-3,08 (m, 1 H), 3,40-3,44 (m, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 4,03 (s a, 1H), 4,60 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,48 (s a, 1 H), 6,76 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 6,85-6,88 (m, 2H), 6,96-7,00 (m, 4H), 7,07-7,17 (m, 3H), 7,30-7,35 (m, 2H); EM (MH+): 506,2. EJEMPLO 81 Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-trifluorometil-fenil-etilcarbamoil)-etoxi}-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S>S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,00 (s a, 3 H), 1,43 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,73-2,88 (m, 3 H), 2,96-3,00 (m, 1 H), 3,21-3,26 (m, 1 H), 3,46-3,52 (m, 3 H), 3,88 (s a, 1H), 4,60 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,63-6,69 (m, 3 H), 7,10 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,20 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,42 (d, 1 H, J = 7,8 Hz); EM (MH+): 454,2. EJEMPLO 82 Ácido 3-(4-{1-[2-(2,6-Dicloro-fenil)-etil]carbamoil}-etoxi}-fenil)-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi- propiónico. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 1 ,05 (t, 3 H, J = 6,4 Hz), 1 ,45 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,80-2,86 (dd, 1 H, J = 6,9 Hz, 13,7 Hz), 2,97-3,01 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,10-3,18 (m, 2 H), 3,22-3,30 (m, 1 H), 3,46-3,62 (m, 3 H), 3,92 (s a, 1 H), 4,56 (q, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,71-6,77 (m, 3 H), 7,05 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,22 (d, 2 H, J = 7,8 Hz); EM (MH+): 454,1 EJEMPLO 83 Ácido 2-Etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feniI)-propiónico El compuesto del título se preparó usando. el mismo procedimiento para el ácido (S, S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,21 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1 ,49 (d, 3 H, J = 6,4 Hz), 2,60 (q, 2 H, J = 6,8 Hz), 2,60-2,68 (m, 1 H), 2,73-2,80 (m, 1 H), 2,94-3,00 (dd, 1 H, J = 7,8 Hz, 14,2 Hz), 3,04-3,09 (dd, 1 H, J = 4,3 Hz, 14,2 Hz), 3,40-3,46 (m, 2 H), 3,52-3,65 (m, 2 H), 4,03 (dd, 1 H, J = 4,3 Hz, 7,8 Hz), 4,62 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 6,52 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,76 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,06 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,18(d, 2 H, J = 8,3 Hz); EM (MH+): 414,2. EJEMPLO 84 Ácido 2-Etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fen¡l)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 0,97 (t, 3 H, J = 7,8 Hz), 1 ,19 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1 ,21 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,80-1 ,90 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,98 (m, 1 H), 2,60 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,60-2,68 (en 1 H), 2,72-2,79 (m, 1 H), 2,99 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 14,2 Hz), 3,08 (dd, 1 H, J = 3,9 Hz, 12,7 Hz), 3,40-3,48 (m, 2 H), 3,52-3,64 (m, 2 H), 4,02-4,07 (m, 1 H), 4,48 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, 6,8 Hz), 6,54 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,60 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,02(d, 2 H, J = 8,3 Hz); EM (MH+): 428,2. EJEMPLO 85 Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-propoxi}-fenil)- El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para ácido (SJS)-3-(4-[1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi- propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 0,80 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,03 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1 ,10-1 ,20 (m, 11 H), 2,85-2,89 (m, 1 H), 2,91 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 14,2 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J = 4,8 Hz, 14,2 Hz), 2,96-3,01 (m, 1 H), 3,37-3,43 (m, 2 H), 3,50-3,57 (m, 2 H), 3,99 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,3 Hz), 4,52 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,54 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,68 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,3 Hz); EM (MH+): 380,2 EJEMPLO 86 Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil)-propoxi>- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etox¡-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, un diastereómero): d 0,92 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 1 , 0 (t, 3 H, J = 6,8 Hz), 1 ,74-1 ,82 (m, 1 H), 1 ,86-1,891 (m, 1 H), 2,56-2,62 (m, 1 H), 2,64-2,71 (m, 1 H), 2,86 (dd, 1 H, J = 7,3 Hz, 14,2 Hz), 2,98 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 14,2 Hz), 3,33-3,40 (m, 2 H), 3,49-3,57 (m, 2 H), 3,95-3,99 (m, 1 H), 4,41 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 6,8 Hz), 6,40 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 6,70 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,88-6,94 (m, 4 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 7,08 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,25(d, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,27 (d, 1 H, J = 7,8 Hz); EM (MH+): 492,1. EJEMPLO 87 Ácido 3-(4-c¡clohex'il-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fen!l)-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (SJS)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etox¡-propiónico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, 3 H, J = 7,8 Hz), 1 ,20 (t, 3 H, J = 7,6 Hz), 1 ,20-1 ,30 (m, 6 H), 1 ,49 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 2,08 (s, 2 H), 2,60 (q, 2 H, J = 7,3 Hz), 2,64-2,69 (m 1 H), 2,72-2,80 (m, 1 H), 2,97 (dd, 1 H, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz), 3,08 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 14,2 Hz), 3,38-3,48 (m, 2 H), 3,52-3,66 (m, 2 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 4,02 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,62 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 4,93-5,02 (m, 1 H), 6,53 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 6,76 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,07 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,17(d, 2 H, J = 8,3 Hz); EM (MH+): 483,2. EJEMPLO 88 Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-2-fenil-etoxi}- fenil)-prop¡ónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento para el ácido (S,S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fenil)-etllcarbamoil]-etoxi}-feniI)-2-etoxi-propiónico. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 ,16 (t, 3 H, J = 7,8 Hz), 1 ,21 (t, 3 H, J = 7,3 Hz), 2,55-2,65 (m, 4 H), 2,96 (dd, 1 H, J = 8,3 Hz, 14,2 Hz), 3,04 (dd, 1 H, J = 3,9 Hz, 14,2 Hz), 3,12 (dd, 1 H, J = 6,8 Hz, 14,2 Hz), 3,24 (dd, 1 H, J = 3,4 Hz, 14,2 Hz), 3,39-3,45 (m, 3 H), 3,59-3,65 (m, 1 H), 4,02 (dd, 1 H, J = 4,4 Hz, 7,8 Hz), 4,62 (q, 1 H, J = 3,4 Hz), 6,40 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 6,69 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,04 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,13(d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,20-7,30 (m, 5 H); EM (M+H): 491 ,4. Preparación 11 2-Bromo-N-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-acetamida Se añadió 4-fenoxifenetilamina (213,28 urna, 2,5 g, 1 eq, 10,8 mmol, 1 ,09 g/ml, 2,3 mi) a un matraz de 3 cuellos. Se añadieron bromuro de bromoacetilo (201 ,86 amu, 1 ,1 eq, 11 ,8 mmol, 2,4 g, 2,317 g/ml, 1 ,03 mi), piridina (79,10 amu, 5 eq, 4,27 g, 0,978 g/ml, 54 mmol, 4,4 mi) junto con 50 mi de CH2CI2. La reacción se agitó 2 horas a TA. El CH2CI2 se retiró y la mezcla se recogió en 200 mi de EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y agua (200 mi de cada una). Los extractos orgánicos se separaron, se secaron con sulfato sódico y se evaporó en un evaporador rotativo dando 1 ,56 g de material. EM [EI+] 334 (M+H)+, EM [El-] 332 ( -H)+ EJEMPLO 90 Acido 2-metSI-2-fenoxi-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡l]-rnetoxi}-fen¡l)- propiónico Se añadió éser etílico de ácido 3-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2-fenoxi-propiónico (300,352 amu, 1 eq, 225 mg, 0,76 mmol) a una matraz de 3 cuellos. Se añadieron 20 mi de dioxano seco junto con hidruro sódico (24 amu, 1 ,1 eq, 0,82 mmol, 20 mg, 33 mg de dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a TA durante 15 minutos. Se añadió 2-bromo-N-[2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-acetamida (333,1 amu, 250 mg, 1 eq, 0,76 mmol) y la reacción se agitó durante 6 horas a 100°C. La mezcla de reacción se añadió a 200 mi de EtOAc. Se lavó con salmuera y agua (dos veces cada una, 200 mi). Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico y se concentraron dando 250 mg de material en bruto. El material se separó en chromatorn (EtOAc 10-70%/hexanos). Los gránulos de producto se aislaron y concentraron dando 25 mg del éster etílico deseado. El material se disolvió en 5 mi de EtOH. Se añadió un tubo carousel junto con 5 mi de NaOH 5N. Se agitó durante una noche a 50°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se añadió a 100 mi de EtOAc. Se acidificó con 10 mi de HCI concentrado, se añadieron 100 mi de salmuera y la fase orgánica se retiró. Se concentró dando 20 mi de producto. EM [EI+] 526 (M+H)+, EM [EI-] 524 (M-H)+ EJEMPLO 91 Ácido 2-fenoxi-2-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etHcarbamoil]-metoxi}-bencil)- butírico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento que para el ácido 2-metil-2-fenoxi-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico a partir de éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-bencil)-2-fenoxi-butírico EM [EI+] 540 (M+H)+, EM [El-] 538 (M-Hf EJEMPLO 92 Ácido 2-metil-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenU)-2- (4-trifluorometoxi-fenoxi)-propióníco El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento que para el ácido 2-metil-2-fenoxi-3-(4-{[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico a partir de éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenox¡)-propiónico. EM [EI+] 610 (M+H)+, EM [El-] 608 (M-H)+ EJEMPLO 93 Ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-2-metil-3-(4-{[2-(4-fenoxifenil)- etilcarbamoil]metoxi}-fen¡l)-propiónico El compuesto del título se preparó usando el mismo procedimiento que para el ácido 2-metil-2-fenoxi-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico a partir de éster etílico del ácido 2-(4-fluoro-fenoxi)-3-(4-hidrox¡-fenil)-2-metil-propiónico. EM [EI+] 544 (M+H)+, EM [El-] 542 (M-H)+ EJEMPLO 94 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{2-oxo-2-[4-(4-trifluorometil-fenol)-piperazin-1-¡l]- etoxi}-fenil)-propiónico Etapa 1: Éster etílico del ácido (2S)-3-(4-fer-butoxicarboniImetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto éster de ácido (2S)-3-(4-hidroxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (Preparación 1), (1 ,2 g, 5,3 mmol) se disolvió en 25 mi de THF anhidro y se añadió NaH (380 mg, 15,8 mmol) en porciones. Después de aproximadamente 5 minutos, se añadió gota a gota éster fer-butílico del ácido bromo-acético a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo (100 mi) y se añadió una solución de HCI al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mi), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre (MgS04) y después se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 8,5: 1,5) produciendo un aceite amarillo. Etapa 2: éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto éster etílico del ácido (2S)-3-(4-fer-butoxicarbonilmetoxi-fenil)-2-metoxí-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 1) (1 ,2 g, 3,5 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se le añadió ácido trifluoroacético (5 mi). La mezcla se agitó durante una hora y el producto en bruto se concentró produciendo un aceite amarillo. H-RMN (CDCI3, 200,15 MHz): 7,16 (d, 2H, J = 8,3), 6,75 (d, 2H, J = 8,3), 4,89 (s, 2H), 4,14 (c, 2H, J = 6,9), 3,94 (t, H, J = 6,9), 3,57 (de, 1H), 3,35 (de, 1H), 2,92 (d, 2H, J = 6,9), 1 ,23-1,10 (2t, 6H). Etapa 3: ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{2-oxo-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-etoxi}-fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-trifluorometil-feniI)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para CasHasFs Og [ +H]+: 467. EJEMPLO 95 Ácido(2S)-3-{4-[(bifenil-4-ilmetil-carbamoil)-metoxi]fen¡l}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y C- bifenil-4-il-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C25H25N05 [M+H]+: 420. EJEMPLO 96 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(metil-naftalen-1-ilmetil-carbamoil)-metoxi]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y metil-naftalen-1- ilmetil-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propión¡co (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H25NO5 [M+H]+: 408. EJEMPLO 97 Ácido (2S)-3-{4-[2-(4-benzh¡dril-piperaz¡n-1-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-benzhidril-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etiIcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C29H32N2O5 [M+Hf: 489. EJEMPLO 98, Ácido (2S)-3-[4-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-2-oxo- etoxi]-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-[bis-4-fluoro-fenil)-metil]-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoiI]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C29H30F2N2O5 [M+Hf: 525. EJEMPLO 99 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamo¡l]-metoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 2-(4-fenoxifenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C2sH27NO6 [M+H]+: 450. EJEMPLO 100 Ácido (2S)-3-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etoxi]-feni»}-2- metoxipropiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1,2,3,4-tetrahidro-isoqu'inoíina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/:?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C2iH23NO5 [M+H]+: 370. EJEMPLO 101 Ácido (2S)-3-{4-[(bencil-fenetil-carbamoU)-metoxi]-fenil}-2-metoxi- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y bencil-fenetil-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C27H29NO5 [M+1]+: 448. EJEMPLO 102 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-fluoro-fenil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite ¡ncoloro. EM (EN) para C22H25FN2O5 [M+H]+: 417.
EJEMPLO 103, Ácido (2S)-2-metoxi-3-4-{[2-(2-metoxi-fenil)-etHcarbamoil-metoxi3- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-cloro-fenil)-2-metil-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S, R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C23H27CI 2O5 [M+H]+: 447. EJEMPLO 104, Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carbox¡metoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(3-cloro-fenil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C22H25CIN2O5 [M+H]÷: 433.
EJEMPLO 105, Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-cloro-benc¡l)-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-cloro-bencil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H27CIN2O5 [M+H]+: 447. EJEMPLO 106 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(2-fluoro-fenil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C22H25FN205 [M+H]+: 417.
EJEMPLO 106A Ácido (2S)-3-(4-{[(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y C-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C20H21NO7 [M+H]+: 388. EJEMPLO 106B Ácido (2S)-3-(4-{[2-(4-bromo-fen¡l)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenH)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACION 3, etapa 2) y 2-(4-bromo-fenil)-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para CsoH BrNOs [M+H]+: 437.
EJEMPLO 107 Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-metoxi}- fenil)-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y C-naftalen-1-il-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H23NO5 [M+H]+: 394. EJEMPLO 108 Ácido (2S)-3-(4-{[2-(2,6-dicloro-bencilsulfamil)-etilcarbamoil]-rnetoxi}- fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ón¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y C-naftalen-1-il-metilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C21 H23CI2NO5S [M+H]+: 473. EJEMPLO 109 Ácido (2S)-3-(4-{[bencil-(1-fenil-etil)-carbamoil)]-metoxi}-feni))-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metox¡-prop¡ónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y (1-fenil-etil)-(2-vinil-hexa-2,4-dienil)-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1fí)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡Icarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. E (EN) para C27H29NO5 [M+H]+: 448. EJEMPLO 110 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenH)-2- metoxipropiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carbox¡metoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanona mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/=?)-2-etox¡-3-(4-{1-[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]- etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C24H25N206 [M+H]+: 441. EJEMPLO 111 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[2-oxo-2-(4-p-tolil-piperaz¡n-1-¡l)-etoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-p-tolil-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etox¡}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite amarillo. EM (EN) para C23H28N205 [M+H]+: 413. EJEMPLO 112 Ácido (2S)-3-(4-{[etil-(2-fluoro-bencil)-carbamoíl]-nnietoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y etil-(2-fluoro-bencil)-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamoil]- etoxi}-feni!)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C2iH24FN05 [M+H]+:390. EJEMPLO 113 Ácido (2S)-3-(4-{[etil-(3-metil-benc¡l)-carbamoil]-metoxi}-fenH)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y etil-(3-metil-bencil)-amina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡I]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H27NO5 [M+H]+: 386. EJEMPLO 114 Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-íl]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-(4-fluoro-bencil)-piperazina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H27FN205 [M+H]+: 431. EJEMPLO 115 Ácido (2S)-3-{4-[(6-fluoro-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2- metoxi-propióníco El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de (2S, 1 fí)-2-etox¡-3-(4-{1 -[2-(4-fenox¡-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para Ci9H17FN205S [M+Hf: 405. EJEMPLO 116 Ácido (2S)-3-(4-{[2-(etil-m olil-am¡no)-etilcarbamoil]-metoxi}-fen¡l)-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y N -etil-N 1 -m-tolil-etan-1 ,2-diamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feniI)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C23H30N2O5 [M+H]+: 414. EJEMPLO 117 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(2-piridin-2-il-etücarbamoü)-metoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 2-piridin-2-il-etilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para 019?22?205 [?+?G: 359. EJEMPLO 118 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(2-piríd¡n-3-il-etilcarbamoíl)-metox¡]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carboximetox¡-fen¡l)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 2-piridin-3-il-et¡lam¡na mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-metoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para dgHja zOs [M+1 1]+: 359. EJEMPLO 119 Ácido (2S)-E-3-{4-[(4-fer-butil-ciclohexilcarbamo¡l)-metoxi]-fenil}-2- metoxi"propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3- (4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y E- 4- ter-butil-ciclohexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H33NO5 [M+H]+: 392. EJEMPLO 120 Ácido (2S)-Z-3-{4-[(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-metoxi]-fen¡l}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3- (4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y Z- 4- íer-butil-ciclohexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H33N05 [M+H]+: 392. EJEMPLO 121 Ácido (2S)-3-(4-ciclobutilcarbamoilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico Quiral El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y ciclobutilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 ft)-2-etox¡-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxifenil)-etilcarbamoiI]-etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C16H2i N05 [M-H]": 306. EJEMPLO 122 Ácido (2S)-3-{4-[(1,3-dimetil-buti carbamo¡l)-metoxi3-fenil}-2-metoxi- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carbox¡metoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1 ,3-dimetil-butilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]- etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C18H27N05 [M-H]": 336. EJEMPLO 123 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metil-hexiícarbamoil)-metox¡]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)- 3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1- metil-hexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)- propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para EJEMPLO 124 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metH-butilcarbamoil)-metoxi]-fenil>- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-metil-butilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para EJEMPLO 125 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(3-metil-butilcarbamoil)-metoxi]-fenil}- propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 3-metil-butilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C 7H25N05 [M-H]-: 322. EJEMPLO 126 Ácido (2S)-3-(4-c¡clopentilcarbamollmetox¡-fenil)-2-metoxi-propión¡co El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y ciclopentilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{l-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para EJEMPLO 127 Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metil-3-fenil-propilcarbamoil)-metox¡]- fenil}-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 1-metil-3-fenil-propilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-feniI)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H27N05 [M-H]': 384. EJEMPLO 128 Ácido (2S)-3-{4-[(2,2¡3,3,4,4)4-heptafluoro-butilcarbamoH)-metoxi]-fenil}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y nonafluorobutilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 ?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-et¡lcarbamo¡l]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C16H16F7NO5 [M-H]": 434. EJEMPLO 129 Ácido (2S)-3-{4-[(5-ter-butil-[1,3)4]-tiadiazol-2-ilcarbamoH)-metoxi3-fenil>- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 5-íer-butil-[1 ,3,4]tiadiazoI-2-ilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C-^h NsOsS [ -H]": 392. EJEMPLO 130 Ácido (2S)-3-{4-[(5-ter-butil-[1,3l4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-metoxi]-fenil}- 2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 5-fer-butil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1f?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C18H23N305S [M-Hp 392. EJEMPLO 131 Ácido (2S)-3-{4-[(4-ter-butil-tia2ol-2-ilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metox¡-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 4-íer-butil-3H-114-tiazol-2-ilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamo¡I]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para Ci9H24N205S [M-H]": 391. EJEMPLO 132 Ácido 3-{4-[(e-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-metox¡3-fenil}-2- metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-prop¡ónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 5-ciclopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-¡lamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feniI)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C17Hi9N305S [M-H]": 376. EJEMPLO 133 Ácido (2S)-3-(4-hexiicarbamoilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetox¡-fen¡l)-2-metoxi-propión¡co (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y hexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxifenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para EJEMPLO 134 Ácido (2S)-3-(4-heptilcarbamoilmetoxi-fen¡l)-2-metoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y heptilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S, 1 R)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-fenoxifenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C19H29N05 [M-H]": 352. EJEMPLO 135 Ácido (2S)-3-{4-[(3,3-dimetil-butilcarbamoil)-metoxil-fenil}-2- metoxipropiónico El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido (2S)-3-(4-carboximetox¡-feniI)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 3, etapa 2) y 3,3-dimetil-butilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1 R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C18H27NO5 [M-H]-: 338. EJEMPLO 136 Ácido 3-{3-[(4-c¡s-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-metoxi}-fenil}-2-metox¡- propiónico (isómero 1) El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 4, etapa 2) y 4-cis-fer-butil-ciclohexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/ )-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H33NO5 [M+H]+: 392. EJEMPLO 137 Ácido 3-{3-[(4-trans-ter-butil-ciclohexilcarbamoil)-metox¡]-fenil}-2- metoxi-propiónico (isómero 2) El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(3-carboximetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico (PREPARACIÓN 4, etapa 2) y 4-trans-ter-butil-ciclohexilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1/?)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fen¡l)-et¡lcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico (Ejemplo 1 , etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C22H33NO5 [M+H]+: 392.
EJEMPLO 138 Ácido 3-(4-heptilcarbamoilmetoxi-fenil)-2-metoxi-2-metil-prop¡ónico El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(4-carboxímetoxi-fenil)-2-metoxi-2-metil-propiónico heptilamina mediante el mismo procedimiento usado para la preparación de ácido (2S,1R)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi} ácido-fenil)-propiónico (Ejemplo 1, etapa 3) produciendo un aceite incoloro. EM (EN) para C20H31NO5 [M+H]+: 366. EJEMPLO 139 EXPERIMENTOS: Procedimiento: Se disolvió Compuesto 1 (204 g, 1 mol) y yoduro sódico (375 g, 2,5 mol) en 1 I de ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 6 horas y después se enfrió en un baño de agua enfriada con hielo durante 2 horas. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con 300 mi de agua fría. El sólido blanco se recogió y se secó en un horno de vacío a 60°C proporcionando 178,7 g de sólido en bruto. El producto bruto sólido se agitó en 2 I de acetonitrilo durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se filtró y el filtrado se concentró al vacío proporcionando 123 g de Compuesto 2 en forma de un sólido blanquecino. Síntesis de COMPUESTO 3 A la solución de Compuesto 2 (43,32, 0,238 mol) en etanol puro (950 mi) se le añadió K2CO3 (65,73 g, 0,476 mol) y el cloruro de bencilo (55 mi, 0,476 mole). La suspensión se calentó a reflujo durante 12 horas y se transformó en una suspensión. Después el etanol se retiró (65% de la cantidad total), se añadieron agua (1 I) e hidróxido sódico (44 mi) hasta pH= 3-14 para hidrolizar el éster etílico formado durante la reacción. Después de 2 horas, la hidrólisis se completó. El resto del etanol se retiró antes de la segunda adición de agua (500 mi). Después la fase acuosa se extrajo dos veces con dietiléter (1000 mi) antes de acidificar gota a gota con HCI al 37% (88 mi). En ese momento se observó un precipitado amarillo y se una emisión de CO2. El sólido se filtró, se aclaró con agua (500 mi) y se secó durante una noche a presión reducida a 50°C dando COMPUESTO 3 en forma de sólido blanquecino (60,81 g, 94%). Síntesis de COMPUESTO 4 El material de partida sólido COMPUESTO 3 (20 g, 73,5 mmoí) se suspende en 400 mi de isopropanol y se añaden 2,2 mi de H2SO4 (41 ,3 mmol). Después de agitar durante 1 hora a TA, no se observó ninguna disolución del producto. La mezcla se calienta después a 43°C durante una noche. La HPLC mostró un 11 % (área) de material de partida restante. Se añadieron 300 mi de tolueno y 200 mi de NaHCO3 (solución saturada). Las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre MgSO4 seguido de una filtración y evaporación en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 17,1 g de producto en bruto que es 94% (área HPLC) del compuesto deseado 4 (rendimiento: 74%). El producto se disuelve en tolueno, se filtra para clarificar la solución y se azeotropiza dos veces con tolueno antes de usar en la siguiente etapa. Síntesis de COMPUESTO 5 Cargar en un reactor de 6 I inerte y secado cuidadosamente COMPUESTO 4 (105 g, 0,334 moles) y 1000 mi de DMF anhidro. Enfriar la solución obtenida de esta forma a -30°C. Añadir a -30°C yoduro etílico (261 g; 1 ,674 moles) y comenzar la adición durante 45' de una solución 1M de t-amilato sódico en tolueno (420 mi; 0,42 moles) manteniendo la temperatura de -27°C a - 30°C. La mezcla de reacción cambia gradualmente a una suspensión. Después de 1 ,5 horas de agitación a -30°C el control del procedimiento aún indica la presencia de 6% de COMPUESTO 4. Después se añade una porción adicional de t-amilato sódico 1 (30 mi, 0,03 moles) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Se añade gota a gota ácido acético (32,5 g; 1 ,54 moles) y la temperatura se deja aumentar a temperatura ambiente. Después se añaden 2 I de tolueno y se añaden 1 ,5 I DI de agua a 10°C (disolución exotérmica con aumento de temperatura hasta 22°C). La fase orgánica superior se aisla y la fase acuosa inferior se diluye con 0,5 I de agua y se vuelve a extraer con 0,5 I de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 0,5 I DI de agua y una vez con una solución de NaCI al 15%. Después se evapora el disolvente a presión reducida hasta 50°C para aislar 111 ,9 g de COMPUESTO 5 en bruto. Después, el material en bruto se purifica sobre 330 g de sílice usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo 90/10 como eluyente. El COMPUESTO 5 purificado se aisla en forma de aceite amarillo pálido, con un rendimiento molar de 90% (122,8 g; 0,3 moles). Síntesis de COMPUESTO 6 Cargar en un hidrogenador Parr de 2 I secado e inertizado Pd/C anhidro al 10% (8 g) y añadir COMPUESTO 5 (80 g; 0,232 moles) disuelto en 800 mi de etanol puro. Purgar 5x con nitrógeno a 1 ,5 bar y fijar una presión de 40 PSI manteniendo la temperatura por debajo de los 27°C. Cuando no se observe más absorción de hidrógeno, se toma una muestra del procedimiento y la mezcla de reacción se filtra en 20 g de celite. La torta de Pd/C se aclara dos veces con 50 mi de etanol y las soluciones combinadas se concentran a presión reducida hasta 50°C. Después se añaden 200 mi de etanol fresco y se destilan a 80 mbar a aproximadamente 40°C para retirar por destilación el etanol residual. Cuando casi se ha completado, se realiza la destilación del disolvente a 50°C hasta una presión de 10 mbar. LY2195369 se aisla en forma de un aceite amarillo (59,7 g, 0,236 moles, 100% rendimiento molar) y se conserva en una atmósfera de nitrógeno y protegido de la luz. Síntesis de COMPUESTO 7 Un matraz Schlenk de 250 mi equipado con un fusionador y un agitador magnético se agita en una atmósfera de nitrógeno. Este sistema se seca con un cañón de calor. El matraz se carga con trozos cortados recientemente de Na (1 ,4 g, 60,9 mmol, 3,0 eq). EL matenal de partida (5,1 g; 20,21 mmol; 1 ,0 eq.) se carga con 100 mi de THF anhidro. El matraz que contenía el material de partida se aclara con 50 mi de THF anhidro y también se añade al recipiente de reacción. Se observó inmediatamente que comenzó un desprendimiento de gas en la superficie de Na que tenía un aspecto metálico. La mezcla roja parduzca se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido cloropropiónico (1,86 mi; 21 ,2 mmol, 1,05 eq, 1% H20 por KF) se añade puro gota a gota. La superficie del sodio se limpia otra vez y aproximadamente a la mitad de la adición se formó un gel en la parte superior de la mezcla de reacción. Sin embargo, la porción del fondo se agita sin problemas. La mezcla se calienta en un baño de aceite a 55°; el gel puede romperse y la agitación es fácil y se completa la adición. La evolución de la reacción se controla por HPLC. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 50°C durante 5 horas para una transformación casi completa del material de partida. La mezcla se enfría a TA y se vierte en 130 mi de una solución acuosa al 5% de NaH2P04 (pH = 4,15). El pH después de la inactivación es de 5,8. Se añaden 75 mi de tolueno y el pH de la fase acuosa se ajusta a 2,15 con 6,5 mi de HCI 6N. De esta forma, todos los productos van a la fase orgánica. Las fases se separan, la fase orgánica se concentra en un evaporador rotatorio dando 7,4 g de un aceite en bruto (área 90,3% del compuesto deseado). La fase acuosa no contiene productos. El aceite en bruto (7,4 g) se recoge en 50 mi de tolueno y se lava con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi) retirando el SM no reaccionado. El pH de la fase acuosa es 8,3. Se añade tolueno fresco (75 mi) y la mezcla se acidifica HCI 6N (20 mi) a pH=2,5. Las fases se separan y la fase orgánica se evapora en un evaporador rotatorio dando 6 g de un aceite con un rendimiento bruto de 92%. Ensayos Biológicos Estudios de Unión y Cotransfección La potencia in vitro de los compuestos en la modulación de los receptores PPARy y PPARa se determina mediante los procedimientos detallados a continuación. La unión dependiente de ADN (unión ABCD) se realiza usando tecnología SPA con receptores PPAR. Se usan agonistas de PPARa y PPARy marcados con tritio como radioligandos para generar curvas de desplazamiento y valores de CI50 con compuestos de la invención. Los ensayos de cotransfección se realizan en células CV-1. El plásmido indicador contiene una acilCoA oxidasa (AOX) PPRE y promotor TK en corriente abajo del ADNc indicador de luciferasa. Los PPAR y RXRa apropiados se expresan constitutivamente usando plásmidos que contienen el promotor CMV. Para PPARa y PPARp, la interferencia por PPARy endógeno en células CV-1 es un problema. Para eliminar tal interferencia, se usa un sistema quimérico GAL4 en el que el dominio de unión al ADN del PPRA transfectado se reemplaza con el del GAL4 y se utiliza el elemento de respuesta de GAL4 en lugar del AOX PPRE. La eficacia de cotransfección se determina en relación a moléculas de referencia agonistas de PPARa y agonistas de PPARy. Las eficacias se determinan mediante ajuste con ordenador a una curva de concentración-respuesta o, en algunos casos, a una única concentración alta de agonista (10 µ?). Para estudios de unión o cotransfeccion con receptores distintos de PPAR, se realizan ensayos similares usando ligandos, receptores, construcciones indicadores, etc. apropiados para ese receptor particular. Estos estudios se realizan para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para unirse y/o activar diversos factores de transcripción nuclear, particularmente huPPARa ("hu" indica "humano") y huPPARy. Estos estudios proporcionan datos in vitro con respecto a la eficacia y selectividad de compuestos de la invención. Además, los datos de unión y cotransfeccion para compuestos de la invención se comparan con los datos correspondientes para compuestos comercializados que actúan sobre huPPARa o huPPARy. Los datos de unión y cotransfeccion para compuestos representativos de la invención se comparan con datos correspondientes para referencia para determinar la unión. Los valores de eficacia de unión y cotransfeccion encontrados, para compuestos de esta invención que son útiles para modular un receptor PPARot, son de aproximadamente < 100 n y > 50%, respectivamente. Cuando se deseen moduladores de coagonistas, los valores pueden equilibrarse frente a la selectividad para el subtipo del receptor gamma u otro receptor PPAR deseado. Evaluación de la Reducción de Triglicéridos y Evaluación del Aumento del Nivel de Colesterol HDL en Ratones Transgénicos HuapoAl Se realizan diecisiete series diferentes de estudios para evaluar el efecto de compuestos de la presente invención en los niveles de triglicéridos y de HDL en ratones con apoA1 humano. Para cada compuesto ensayado, ratones macho de siete a ocho semanas de edad, transgénicos en apoA1 humana (por ejemplo, C57BL/6-tgn(apoal)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) se aclimatan en jaulas individuales durante dos semanas con dieta de alimento convencional y agua ad libitum. Después de la aclimatación, los ratones y el alimento se pesan y se asignan a grupos de ensayo (n = 5) con asignación aleatoria por peso corporal. A los ratones se les dosifica diariamente mediante sonda oral durante 8 días usando una aguja de alimentación curvada de 1-1/2 pulgadas de calibre 29. El vehículo para los controles, compuestos de ensayo y control positivo es carboximetilcelulosa al 1% (p/v) con tween 80 al 0,25% (p/v). Todos los ratones reciben su dosificación diariamente entre las 6 y 8 a.m. con un volumen de dosificación de 0,2 mi. Antes del final, los animales y el alimento se pesan y se calcula el cambio en el peso corporal y el consumo de comida. Tres horas después de la última dosis, los ratones se eutanizan con CO2 y se retira la sangre (0,5-1 ,0 mi) por punción cardiaca. Después del sacrificio, se extirpa el hígado, corazón y la grasa epididimal y se pesan. La sangre se coagula y el suero se separa de la sangre por centrifugación. El colesterol y los triglicéridos se miden con ensayos colorimétricos usando reactivos preparados comercialmente (por ejemplo, el disponible en Sigma N° 339-1000 y Roche N° 450061 para triglicéridos y colesterol, respectivamente). Los procedimientos se modifican a partir de trabajos publicados (véase, McGowan M. W. y col., Clin Chem 29:538-542,1983; Allain C. C. y col., Clin Chem 20:470-475,1974. Patrones disponibles comercialmente para triglicéridos y colesterol total, respectivamente, plasma de control de calidad comercial y las muestras se miden por duplicado usando 200 µ? de reactivo. Un alícuota adicional de muestra, añadida a un pocilio que contenía 200 µ? de agua, proporciona un blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura ambiente en un agitador de placas y la absorbancia se lee a 500 nm y 540 nm para colesterol total y triglicéridos, respectivamente. Los valores del control positivo están siempre dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación de las muestras es menos del 10%. Todas las muestras de un experimento se analizan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad inter-ensayo. Las lipoproteínas del suero se separan y el colesterol se cuantifica por cromatografía líquida con proteína rápida (FPLC) unida a un sistema de detección. El reactivo de colesterol (Roche Diagnostics Cho1/HP 704036) se eluye a 0,16 ml/min mezclado con el efluente de la columna a través de una conexión en T y la mezcla se pasa a través de un reactor tejido de 15 m x 0,5 mm de di inmerso en un baño de agua a 37°C. El producto coloreado producido en presencia del colesterol se analiza en la corriente a 505 nm y la tensión analógica del monitor se transforma en una señal digital para su recogida y análisis. El cambio en la tensión correspondiente a un cambio en la concentración de colesterol se representa frente al tiempo y el área bajo la curva que corresponde a la elución de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de alta densidad (HDL) se calcula usando software Perkin Elmer Turbochrome. Los niveles en suero de triglicéridos en ratones dosificados con un compuesto de la invención se comparan con ratones que reciben vehículo para identificar compuestos que podrían ser particularmente útiles para reducir los triglicéridos. Generalmente, reducciones en los niveles de triglicéridos mayores o iguales a 30% (treinta por ciento) en comparación con control después de una dosis de 30 mg/kg sugieren un compuesto que puede ser especialmente útil para reducir niveles de triglicéridos. El aumento en porcentaje de niveles en suero de HDLc en ratones que reciben un compuesto de la invención se comparan con ratones que reciben vehículo para identificar compuestos que podrían ser particularmente útiles para aumentar los niveles de HDLc. Generalmente, aumentos mayores o iguales a 25% (veinticinco por ciento) en comparación con control después de una dosis de 30 mg/kg sugieren un compuesto que puede ser especialmente útil para aumentar los niveles de HDLc. Puede ser particularmente deseable seleccionar compuestos de esta invención que reduzcan los niveles de triglicéridos y aumenten los niveles de HDLc. Sin embargo, los compuestos que reducen los niveles de triglicéridos o aumentan los niveles de HDLc también pueden ser deseables. Evaluación de los Niveles de Glucosa en Ratones db/db Se estudian los efectos sobre la glucosa en plasma después de administrar distintos niveles de dosificación de compuestos diferentes de la presente invención y un agonista PPAR conocido o un agonista PPAR alfa conocido y el control, a ratones db/db macho. Se alojan 6 ratones diabéticos (db/db) machos de cinco semanas [por ejemplo, C57BIKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] o cachorros de la misma carnada magros por jaula con comida y agua disponible en todo momento. Después de un periodo de aclimatación de 2 semanas, los animales se identifican individualmente por muescas en la oreja, se pesan y se les toma una muestra de sangre de la vena de la cola para la determinación de los niveles de glucosa iniciales. La sangre se recoge (100 µ?) de los animales sin periodo de ayuno envolviendo a cada animal en una toalla, cortando la punta de la cola con un bisturí y recogiendo la sangre de la cola en un tubo capilar tratado con heparina. La muestra se descarga en un microtainer heparinizado con separador de gel y se conserva en hielo. El plasma se obtiene después de centrifugación a 4°C y la glucosa se mide inmediatamente. El resto del plasma se congela hasta completar el experimento, cuando se analiza la glucosa y los triglicéridos de todas las muestras. Los animales se agrupan en base a los niveles iniciales de glucosa y al peso corporal. Después de la siguiente mañana, los ratones se dosifican diariamente por ingestión oral durante 7 días. Los tratamientos son compuestos de ensayo (30 mg/kg), un agente de control positivo (30 mg/kg) o vehículo [carboximetilcelulosa al 1 %(p/v)/ Tween 80 al 0,25% (p/v); 0,3 ml/ratón]. El día 7, los ratones se pesan y se toman muestras de sangre (vena de la cola) 3 horas después de la dosificación. Veinticuatro horas después de la 7o dosis (es decir, día 8), se toman muestras de sangre de los anímales otra vez (vena de la cola). Las muestras obtenidas de animales conscientes los días 0, 7 y 8 se ensayan para determinar el nivel de glucosa. Después del sangrado de 24 horas, los ratones se pesan y dosifican por última vez. Tres horas después de la dosificación del día 8, los animales se anestesian por inhalación de isoflurano y se obtienen muestras de sangre mediante punción cardiaca (0,5-0,7 mi). La sangre entera se traspasa a tubos separadores de suero, se congela en hielo y se deja coagular. El suero se obtiene después de la centrifugación a 4°C y se congela hasta su análisis de los niveles de compuesto. Después de sacrificar por dislocación cervical, se extirpan y pesan el hígado, corazón y las capas de grasa epididimal. La glucosa se mide con ensayos colorimétricos usando reactivos adquiridos en el mercado. De acuerdo con los fabricantes, los procedimientos se modifican a partir de trabajos publicados (véase, McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandberg)), D. R. & Zak, B. Clin Chem, 20:470-5 (1974) y Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31 C (1956).); y dependen del la liberación de un mol de peróxido de hidrógeno por cada mol de analito, unido a una reacción de color descrita en primer lugar por Trinder (Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxigen acceptor. Ann Clin Biochem, 6:24 (1969)). La absorbancia del pigmento producida está relacionada linealmente con el compuesto analizado en la muestra. Los ensayos se modifican adicionalmente en nuestro laboratorio para usar en formato de placa de 96 pocilios. El patrón disponible en el mercado para la glucosa, plasma de control de calidad comercial y las muestras (2 o 5 µ?/pocillo) se miden por duplicado usando 200 µ? de reactivo. Un alícuota adicional de muestra, pipeteada en un tercer pocilio y diluida en 200 µ? de agua, proporcionó un blanco para cada muestra. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 18 minutos para determinar el nivel de glucosa en un agitador de placas y la absorbancia se lee a 500 nm en un lector de placas. Las absorbancias de las muestra se comparan con una curva patrón (100-800 para glucosa). Los valores de la muestra de control de calidad están siempre dentro del intervalo esperado y el coeficiente de variación de las muestras es menor del 10%. Todas las muestras de un experimento se analizan al mismo tiempo para minimizar la variabilidad inter-ensayo. Los resultados del estudio sugieren compuestos de la presente invención que reducen significativamente los niveles de glucosa en plasma de ratones db/db resultando en aumentos de peso corporal que son inferiores a los observados para un patrón conocido. Evaluación de los Efectos de Compuestos de la presente invención en el Peso Corporal, Masa de Grasa, Niveles de Glucosa e Insulina en Ratones Ay Ratones Ay hembra Se alojan ratones Ay hembra individualmente, se mantienen en condiciones estándar (22°C, ciclo de luz:oscuridad 12 horas) y se les proporciona acceso libre a comida y agua durante la duración del estudio. A las veinte semanas de edad los ratones se asignan aleatoriamente a grupos de control con vehículo y grupos tratados en base al peso corporal y al contenido de grasa corporal evaluado por exploración DEXA (N=6). Después, a los ratones se les dosifica mediante ingestión oral vehículo o compuestos de esta invención (50 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, aproximadamente a las 7 am) durante 18 días. Los pesos corporales se miden diariamente durante el estudio. El día 14, los ratones se mantienen en cámaras metabólicas individuales para realizar una evaluación por calorimetría indirecta del gasto de energía y utilización de combustible. El día 18, los ratones se someten otra vez a barrido DEXA para la medición post tratamiento de la composición corporal. Se evalúan los resultados de la dosificación p.o. de compuesto durante 18 días sobre el peso corporal, masa de grasa y masa magra y sugieren que los compuestos de esta invención pueden ser especialmente útiles para mantener un peso deseable y/o promover una proporción deseada de masa magra a grasa. Las mediciones de calorimetría indirecta revelan una reducción en el cociente respiratorio (RQ) en animales tratados durante el ciclo de oscuridad [0,864 ± 0,013 (Control) frente a 0,803 + 0,007 (Tratados); p < 0,001]. Esta reducción en el RQ es indicativa de una mayor utilización de grasa durante el ciclo de oscuridad del animal. Adicionalmente, los animales tratados muestran unas tasas de gasto energético significativamente mayores que los animales de control (17,40 + 0,49 frente a 13,62 + 0,26 kcal/kg/hr, respectivamente). Ratones K /Ay Machos Se alojan ratones KK/Ay macho individualmente, se mantienen en condiciones estándar (22°C, ciclo de luz:oscuridad 12 horas) y se les proporciona acceso libre a comida y agua durante la duración del estudio. A las veintidós semanas de edad los ratones se asignan aleatoriamente a grupos de control con vehículo y grupos tratados en base a los niveles de glucosa en plasma. Después, a los ratones se les dosifica mediante ingestión oral vehículo o compuestos de esta invención (30 mg/kg) una hora después del inicio del ciclo de luz (por ejemplo, aproximadamente a las 7 am) durante 14 días. Los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma se evalúan el día 14. Los resultados de la dosificación p.o. de compuesto durante 14 días en los niveles de glucosa, triglicéridos e insulina en plasma se evalúan para identificar compuestos de esta invención que pueden desearse especialmente. Procedimiento para Aclarar el Efecto Reductor de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos del Compuesto 5(8) Se pone una dieta alta en colesterol y rica en grasas a hámsteres de Siria machos (Harían Sprague Dawley) con un peso de 80-120 g durante un periodo de dos a tres semanas antes de su uso. Se proporcionan alimento y agua ad libitum durante el transcurso del experimento. En estas condiciones, los hámsteres se volvieron hipercolesterolémicos mostrando niveles de colesterol en plasma de entre 180-280 mg/dl. (Los hámsteres alimentados con alimento normal tenían un nivel de colesterol total en plasma de entre 100- 50 mg/dl.) Los hámsteres con alto nivel de colesterol en plasma (180 mg/dl y superior) se asignan aleatoriamente a grupos de tratamiento en base a su nivel de colesterol total usando un programa disponible en el mercado. Un Compuesto de esta invención se disuelve en un vehículo acuoso (que contiene CMC con Tween 80) de tal forma que cada hámster recibe una vez al día aproximadamente 1 mi de la solución por ingestión en dosis de 3 y 30 mg/kg de peso corporal. Fenofibrate, (Sigma Chemical, preparado en forma de suspensión en el mismo vehículo) se da como control agonista alfa conocido en una dosis de 200 mg/kg y el blanco de control es sólo vehículo. La dosificación se realiza diariamente de madrugada durante 14 días. Cuantificación de Lípidos en Plasma: En último día del ensayo, se toman muestras de sangre de los hámsteres (400 µ?) del seno suborbital mientras están bajo anestesia con ¡soflurano 2 horas después de la dosificación. Las muestras de sangre se recogen de tubos de microcentrifugación heparinizados refrigerados en un baño de hielo. Las muestras de plasma se separan de las células de sangre por centrifugación corta. Los niveles de colesterol total y triglicéridos se determinan por medio de ensayos enzimáticos realizados automáticamente con equipamiento Monarch (Laboratorio de Instrumentación) siguiendo el procedimiento del fabricante. Las lipoproteínas en plasma (VLDL, LDL y HDL) se resuelven inyectando 25 µ? de las muestras de plasma reunidas en un sistema FPLC eluido con solución salina amortiguada con fosfato a 0,5 ml/min a través de una columna 6 HR 10/30 mantenida a temperatura ambiente. La detección y caracterización de los lípidos aislados en plasma se realiza por incubación del efluente con un reactivo Colesterol/HP (por ejemplo, Roche Lab System; infundido a 0,12 ml/min) en una bobina tejida de reacción a 37°C. La intensidad del color formado es proporcional a la concentración de colesterol y se mide fotométricamente a 505 nm. Se estudió el efecto de la administración de un compuesto de esta invención durante 14 días para determinar el porcentaje de reducción en el nivel de LDL con referencia al grupo de vehículo. La eficacia en la reducción de LDL de compuestos especialmente deseados de esta invención es notablemente más potente que la del fenofibrato. Los compuestos de esta invención que reducen LDL en una proporción mayor o igual al 30% (treinta por ciento) en comparación con vehículo pueden desearse especialmente. También se estudian los efectos de reducción de colesterol total y triglicéridos de un compuesto de esta invención. Los datos de reducción de niveles de colesterol y triglicéridos después del tratamiento con un compuesto de esta invención durante 14 días en comparación con el vehículo sugieren compuestos que pueden desearse particularmente. Se mide el efecto del control conocido. Procedimiento para Aclarar el Efecto Reductor de Fibrinógeno de moduladores PPAR Modelo de Rata Obesa Zucker: La fase de vida del estudio sobre el efecto reductor de fibrinógeno de los compuestos de esta invención es parte de los procedimientos de fase de vida para los estudios antidiabéticos de los mismos compuestos. El último día (14°) del periodo de tratamiento, con los animales bajo anestesia quirúrgica, se recogen ~3ml de sangre por punción cardiaca en una jeringa que contiene amortiguador citrato. La muestra de sangre se enfría y centrifuga a 4°C para aislar el plasma que se conserva a -70°C antes del ensayo con fibrinógeno. Cuantificación de Fibrinógeno en Plasma de Rata: Los niveles de fibrinógeno en plasma de rata se cuantifican usando un sistema de ensayo comercial que consta de un instrumento de coagulación siguiendo el protocolo del fabricante. En esencia, se toman muestras de 100 µ? de plasma de cada muestra y se prepara una dilución 1/20 con amortiguador. EL plasma diluido se incuba a 37°C durante 240 segundos. Después se añaden cincuenta microlitros de solución de trombina como reactivo de coagulación (proporcionado por el fabricante del instrumento en una concentración patrón). El instrumento controla el tiempo de coagulación, una función de concentración de fibrinógeno cuantificada con referencia a muestras patrón. Resultados: Los compuestos de esta invención pueden ser capaces de reducir el nivel de fibrinógeno in vivo. Los compuestos que reducen el nivel de fibrinógeno más que el vehículo pueden desearse especialmente. Los efectos de reducción de colesterol y triglicéridos de los compuestos de esta invención también pueden producirse en ratas Zucker. Procedimiento para Aclarar los Efectos Anti Ganancia de Peso Corporal y Anti-Apetito de los Compuestos de esta invención Estudio de Catorce Días en Modelos de Rata Obesa Zucker o Rata ZDF: Ratas Obesas Zucker macho no diabéticas (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) o ratas ZFD macho (Genetic Models, Inc, Indianapolis, EN) de edad y peso comparable se aclimatan durante 1 semana antes del tratamiento. Las ratas consumen alimento normal y se les proporciona agua ad libitum durante el transcurso del experimento. Se disuelven agonistas a en un vehículo acuoso de forma que cada rata recibe una vez al día aproximadamente 1 mi de la solución mediante ingestión en dosis de 0,1 , 0,3, 1 y 3 mg/kg de peso corporal. Los controles son fenofibrato (Sigma Chemical, preparado en forma de una suspensión en el mismo vehículo) un conocido agonista alfa dado en dosis de 300 mg/kg, así como el vehículo. La dosificación se realiza diariamente de madrugada durante 14 días. Durante el transcurso del experimento, se controla el peso corporal y el consumo de comida. Usando este ensayo pueden identificarse compuestos de esta invención que puedan desearse especialmente y puedan tener como resultado una reducción de peso significativa. Ciertas características de la presente invención pueden preferirse para uso farmacéutico. Las siguientes modalidades de la presente invención y características de compuestos dentro del alcance de la presente invención se enumeran en una lista y pueden combinarse uno o más independientemente proporcionando una diversidad de compuestos y modalidades deseados de la presente invención. La siguiente lista de modalidades es ilustrativa de la presente invención y no limita de forma alguna el alcance de la invención reivindicada. A) Un compuesto de fórmula: O Un compuesto de fórmula: O.
Un compuesto de fórmula: O Un compuesto de fórmula: O R2 se selecciona entre el grupo compuesto por F) R2 es -CH(C(0)OCH3)benc¡lo; G) R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci-C4 y aril-alquilo C0-C4 y donde cada uno de dichos alquilo C1-C4 y aril-alquilo C0-C4 está independientemente sustituidos con un grupo seleccionado entre R5'; H) R2 es arilalquilo en el que el arilo es fenilo y el alquilo es alquilo C2-C3 y el fenilo está sustituido con de uno a tres grupos cada uno seleccionado independientemente entre R2'; I) R1 es hidrógeno; J) R2 es arilalquilo(C2-C3) que no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre R2'; K) R2 es arilalquilo sustituido con alquilo CrC2; L) R5 es H o metilo. M) Un compuesto de fórmula: N) R6 es alquilo C1 O) R6 es metilo; P) E es C(R3)(R4)A; Q) R5 es hidrógeno o metilo; R) R3 es alcoxi C1-C3; S) E es C(R3)(R4)A y A es C(0)OR26; R26 es H o alquilo C C3; T) Un compuesto que se selecciona entre el grupo compuesto por: Ácido (2S, 1 'R)-2-Etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil)-etoxi}-fenil)-propión¡co; Ácido (2S.1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(4-et¡l-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fen¡l)-propiónico; Ácido (2S,rR)-2-etoxi-3-(4-{1'-[2-(4-trifluorometilfenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'f?)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil)-propiónico; Ácido (2S,rR)-2-etoxi-3-{4-[1'-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S,1' )-3-(4-{r-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 ' )-3-(4-{1 '-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S,1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(3-fluoro-fenil)-et¡lcarbamoil]-etox¡}-fenil)-propiónico; Ácido (2S,1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S,1 'R)-3-(4-(1 '-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 ' )-3-(4-1 '-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-feni!)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-3-(4-{1 '-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'ft)-3-(4-{1 '-[2-(4-ier-butilfenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etox¡-3-{4-[1 '-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(4-trifluorometil-bencilcarbamo¡l)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-3-{4-[1 '-(4-fer-butil-bencilcarbamoil)-etox¡]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-3-{4-[1 '-(4-ier-butil-fenilcarbatTioil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S.1 'R)-3-{4-[1'-(4-trans-ter-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-feniI}- 2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[1-(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-1-metil-etox¡]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{1 -metil-1 -[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil] -1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido 2-metoxi-3-(4-{1 -metil-1 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[1 -metil-1 -(3-trifluorometil-bencilcarbamoil)- etoxi]-feniI)-propión¡co; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-etoxi}-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1-met¡l-etoxi}-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1 -metil-1 -[2-(3-trif luorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi)-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-{4-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1-met¡l-etoxi]-fen¡l)-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]- 1 -metil-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[(bifeni!-3-ilmetii)-carbamoil]-1-metil-etoxi}-fenii)-2-etoxi-pro pión ico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(3-cloro fenil)-etilcarbamo¡l]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2,5-dimetoxi-fen¡l)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etox¡}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-{3-[1 -(4-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-1 -metil-etoxi]-f enil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1-metil-etoxi]-fen¡I}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(3-{1-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(3-{1 -[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metilo-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-fen¡I)-propiónico; Ácido (2S)-3-(3-{1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propión¡co; Ácido (2S)-3-(3-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoi!]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-eti!ocarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,4-d¡cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)- 2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,6-dicloro-fen¡l)-etil carbamo¡l]-1 -metii-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-1-nnetil-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etox¡)-fenil)-propiónico; Ácido 2-etox¡-3-{4-[1-(3-trifluorometilbencilcarbamoil)-etoxi]fenil}-propiónico; Ácido 2-etox¡-3-{4-[1 -(5-fluoro-3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]- fenilj-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-fenil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(4-fenoxi-fenil-et¡lcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-trifluorometil-fenil-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 3-(4-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxipropiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ón¡co; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi)-fenil)-propiónico; Ácido 3-(4-{ciclohexil-[2-(4-et¡l-fen¡l)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-etox¡-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-et¡lcarbamoil]-2-fen¡l-etoxi}-fenil)-propiónico; y Ácido (2S, 1 'ft)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; U) Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por Ácido (2S.1 'fl)-3-{4-[1 '-(4-íer-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; V) Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por Ácido (2S,1 'R)-2-etoxi-3-[4-(1 '-heptilcarbamoil-etoxi)-fenil]-propi0nico; Ácido (2S)-3-[3-(1-heptilcarbamoil-1-met'il-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-[4-(1 -heptilcarbamoil-1 -metil-etoxi)-fenil]-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-propoxi}-fen¡l)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-propox¡}-fenil)-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; W) Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperid¡n-1-il]-2-oxo-etoxi)-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-cloro-benzoil)-piperidin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-[4-(2-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-[4-(2-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metoxipropiónico; Ácido (2S)-3-[4-(2-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-píperazin-1-il}-2-oxo-etoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[2-(4-benzhidril-piperazin-1 -il)-2-oxo-etoxiJ-fenil}-2- metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Chlral Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi)-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-4-{[2-(2-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{2-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etoxi}-feni!)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[2-oxo-2-(4-p-tolil-piperazin-1-il)-etoxi]fenil}-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{2-oxo-2-[4-(4-trifluorometilo-fenil)-piperazin-1-il]-etoxi}-fenil)-propiónico; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. X) Un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por Ácido (2S)-3-(4-{[bencii-(1-fenil-etil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico Chlral Ácido (2S)-3-(4-{[etil-(2-fIuoro-bencil)-carbamoil]-metox¡}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-[4-({etil-[2-(4-metoxi-fenil)-1-met¡l-etil]-carbamoil}-metoxi)-fenil]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[etil-(3-metil-bencil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(metil-naftalen-1-ilmetil-carbamoil)-metoxi]-fenilj-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[butil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[butil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-metox¡)-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[met¡l-(1-fenil-etil)-carbamoiI]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[benci]-(2-etoxicarbonil-etil)-carbamoil]-metoxi}-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Y) Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por: Ácido (2S)-3-(4-{[bencil-(2-etoxicarbonil-etil)-carbamo¡l]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(bencil-fenetil-carbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi- propiónico; Ácido (2S)-2-metox¡-3-{4-[(1-metox¡carbon¡l-2-fen¡l-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-prop¡ónico; Ácido (2S)-3-(4-{[bencil-(2-etoxicarbon¡l-et¡l)-carbamo¡l]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[(benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamo¡l]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(6-fluoro-benzotiazol-2-ilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxipropiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-naftalen-1-il-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-2-metox¡-3-(4-{[(naftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{[2-(2,6-dicloro-bencilsulfamil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-2-metoxi-propión¡co; Ácido (2S)-3-[4-({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metoxi)-fen¡l]-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(3,3-difenil-propi!carbamoil)-metoxi]-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido 2-metoxi-2-metil-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-metox¡-3-(4-{[3-(metil-fenil-amino)-propilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[3-(met¡l-fen¡l-amino)-propilcarbamoil]-metox¡}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metoxicarbonil-2-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-fenilj-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(2-piridin-2-il-etilcarbamo¡l)-metoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-E-3-{4-[(4-íer-butil-ciclohexilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-Z-3-{4-[(4-íer-butil-ciclohexilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-ciclobutilcarbamoilmetoxi-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metox¡-3-{4-[(1 -metil-3-fenil-propilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(5-fer-butil-[1 ,3,4]t¡adiazol-2-ilcarbamo¡l)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(5-fer-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(4-fer-butil-tiazol-2-i]carbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metox¡-propiónico; Ácido 3-{4-[(5-ciclopropil-[1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilcarbamoil)-metoxí]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-(4-{[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-metoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(1 ,3-dimetil-butilcarbamo¡l)-metoxi] -fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-metil-hexilcarbamo¡l)-metoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-2-metox¡-3-{4-[(1-metil-but¡lcarbamoil)-metox¡]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(3-metil-butilcarbamoil)-metoxi}-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-ciclopentilcarbamoilmetoxi-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; Ácido 3-{3-[(4-cis-íer-butil-ciclohexilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-2-metoxi-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; Z) Un compuesto sales farmacéuticamente aceptables del mismo; AA) un compuesto que es la sal hemipiperazina; BB) R5 es metilo y R6 es hidrógeno; CC) R1 es hidrógeno; DD) R2 es arilalquilo en el que arilalquilo no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; EE) R2 es arilalquilo; FF) R2 es arilalquilo y el grupo arilo es fenilo; GG) E es C(R3)(R4)A y R3 es hidrógeno y R4 es alcoxi; HH) R4 es etoxi; II) A es COOH; JJ) R4 es halo, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4, alcoxiarilo C-i-4 y fenilo, donde cada uno de dichos alquilo C-i-Cs, alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo Co-C4, alcoxiarilo C- y fenilo no está sustituido o está sustituido independientemente con de uno a tres grupos cada uno independientemente seleccionado entre R4'; o R3 y R4 se combinan formando un cicloalquilo C3-C-6; KK) R4 se selecciona entre el grupo compuesto por alcoxi C1-C5, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo C0-C4, alcoxiarilo Ci-4 y fenilo, donde dicho alcoxi Ci-C5, cicloalquilo C3-C6, arilalquilo C0-C4, alcoxiarilo C-i-4 y fenilo no están sustituidos o están sustituidos con de uno a tres grupos cada uno independientemente seleccionado entre R4'; o R3 y R4 se combinan formando un cicloalquilo C3-C6; LL) R2 es arilalquilo C2; MM) arilo es fenilo; NN) un compuesto de esta invención se formula en forma de comprimido o cápsula; 00) un compuesto de esta invención se usa para tratar diabetes; PP) un compuesto de esta invención se usa para tratar Síndrome X; QQ) un compuesto de esta invención se usa para tratar altos niveles de lípidos; RR) un compuesto de esta invención es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; En una clase preferida de compuestos de la invención: SS) R2 es arilalquilo sustituido y R1 es hidrógeno; TT) R2 es arilalquilo, R1 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, E es C(R3)(R4)A, y A es C00R14, dicho arilalquilo no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; UU) R2 es arilalquilo, R1 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, E es C(R3)(R4)A, R4 es alcoxi C C3 y A es COOR14, dicho arilalquilo no está sustituido o está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; W) R2 es arilalquilo Ci-C3, R1 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, E es C(R3)(R4)A, R4 es alcoxi d-C3, y A es COOR14, dicho arilalquilo no está sustituido o está sustituido con a de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; WW) R2 es sustituido arilalquilo Ci-C3 en el que la sustitución es de 1 a 2, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C^-Cz, halo, y alcoxi C1-C3, R1 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, E es C(R3)(R4)A, R4 es alcoxi C C3 y A es COOR14; XX) R2 es arilalquilo sustituido C-|-C3 en el que la sustitución es de 1 a 2, estando cada uno seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C3 y alcoxi C C3, R1 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, E es C(R3)(R4)A, R4 es alcoxi C C3, y A es COOR14; YY) R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C4 y arilalquilo Co-C4, R2 es arilalquilo C0-C4, heteroarilalquil Co-C4; ZZ) R2 es arilalquilo C0-C4, alquilo C-i-C8, heteroarilalquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C4 C(0)heteroalquilo Ci-C8, arilheteroalquilo C-i-C8 en el que cada uno de dichos arilalquilo C0-C4> alquilo C-i-Cs, heteroarilalquilo C0-C4, cicloalquilo C3-C6, alquil C0-C4 C(0)heteroalquilo C-i-Cs, arilheteroalquilo C Cs está independientemente no sustituido o cada uno independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, halofenilo, fenoxi, halo, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6; AAA) R1 y R2 forman juntos un grupo piperidina, piperazina o dihidroisoquinolina cada uno de dichos grupos piperidina, piperazina o dihidroisoquinolina está independientemente no sustituido o cada uno independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-C4, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, metilfenilo, metoxifenilo, acetilfenilo, bencilo, halobencilo, benzoílo, halobenzoílo, trifluormetilbenzoílo, metilbenzoílo, metoxibenzoílo, acetilbenzoílo, bifenilmetileno, (fenil)(halofenil)metileno y bihalofenilmetileno. Equivalentes: Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a modalidades preferidas de la misma, los especialistas en la técnica deben apreciar que se pueden realizar diversos cambios en la forma y los detalles de la misma sin alejarse del alcance de la invención que está delimitado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula estructural I: Fórmula I (a) R1 es hidrógeno o R1 y R2 juntos forman un anillo seleccionado entre el grupo compuesto por piperidina, piperazina y dihidroisoquinolina, donde dicha piperidina, piperazina y dihidroisoquinolina está no sustituida o sustituida con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C4, fenilo, halofenilo, trifluorometilfenilo, metilfenilo, metoxifenilo, acetilfenilo, bencilo, halobencilo, benzoílo, halobenzoílo, trifluorometilbenzoílo, metilbenzoílo, metoxibenzoílo, acetilbenzoílo, bifenilmetileno, (fenil)halofenil)metileno, y bihalofenilmetileno; (b) Cada uno de R1' y R2' es independientemente un grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C5, arilalcoxi C0-C2, haloalquilo C1-C3, halo, arilo, -C(0)alquilo C1-C5, -C(Q)-arilo, haloalquiloxi C1-C5, arilalquilo C^-C3, y biarilalquilo CrC5; cuyo -C(0)-arilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, y -C(0)alquilo Ci-C5; donde cada uno de dichos alquilo C1-C5, arilalquilo C1-C5, biarilalquilo C1-C5 y arilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C-i-Cs, arilo, haloalquilo C1-C5, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C5 y arilalquilo C1-C5; cuyo dicho arilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo C1-C5, arilo, haloalquilo C1-C5, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C5, y arilalquilo C1-C5; (c) R2 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C-i-C8, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0.4, hetocicloalquilanlo C C6, hetocicloalquilaril alquilo Ci-C6 C1-C4, aminonoalquilo C1-C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo C1-C5, alquil Co-4-C(0)heteroalquilo CrC8, -CH(C(0)OCH3)bencilo y -CH2-C(0)-R 15"-R 16", donde cada uno de dicho alquilo Ci-Cs, cicloalquilo C3-C6, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, hetocicloalquilarilo Ci-C6, hetocicloalquilaril alquilo Ci-C6 C-1-C4, aminonoalquilo C1-C4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, arilheteroalquilo C1-C5, alquil C0-4-C(0)heteroalquilo Ci-C8, -CH(C(0)OCH3)bencilo y -CH2-C(0)-R 15"-R 16" no está o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; (d) R15" es O o H; (e) R16" es alquilo C1-C2 o bencilo donde cada uno de dicho alquilo C1-C2 y bencilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R16'; (f) R1 y R2 juntos pueden formar un anillo heterocíclico donde dicho anillo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R1' y cuyo anillo heterocíclico está opcionalmente fusionado con un arilo; (g) Cada uno de R7' y R7" se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por alquilo C1-C4 y haloalquilo Ci-C4; (h) Cada uno de n y m se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por 0, 1, 2 y 3; (i) A se selecciona entre el grupo compuesto por (CH2)mCOOR14, alquilnitrilo C1-C3, carboxamida, sulfonamida, aciisulfonamida y tetrazol, y donde cada uno de dicha sulfonamida, aciisulfonamida y tetrazol está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por A'; (j) A' es un grupo compuesto por alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroarilo y arilo y donde cada uno de dichos heteroarilo y arilo está independientemente no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquilo CrC5, haloalquilo C C5, alcoxi C1-C5, y -C(O) alquilo CrC5; (k) R3 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo C1-C5, alquenilo C^Cs y alcoxi Ci-C6; (I) R4 se selecciona entre el grupo compuesto por H, halo, alquilo Ci-C5, alcoxi Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4 y alcoxiarilo C0-C4, y donde cada uno de dichos alquilo C^Cs, alcoxi C-i-Cs, cicloalquilo C3-C6, aril alquilo C0-C4 y alcoxiarilo C0-4 no está independientemente sustituido o cada uno está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyeníes seleccionado cada uno independientemente entre R4'; o R3 y R4 se combinan formando un cicloalquilo C3-C6; (m) Cada uno R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C-i-C8, aril-alquilo Co-4, heteroaril-alquilo Co-4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2, cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2 y -CH2-C(0)-R17-R18, y donde cada uno de dichos alquilo C-i-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-alquilo C0-4, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0.2, cicloalquil C3-C6-alquilo Co-2 y -CH2-C(0)-R17-R18 no está o está independientemente sustituido con uno a cuatro sustituyeníes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R5'; (n) Cada uno de R4', R5', y R13" es independientemente un grupo compuesto por alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, haloalquilo C^-C5, haloalcoxi Ci-C5l nitro, ciano, CHO, hidroxi, ácido alcanoico C1-C4, fenilo, ariloxi, S02R7', SR7", arilalcoxi Co-C2, alquilcarboxamido Ci-C6 y COOH; (o) R161 es un grupo compuesto por halo, alquilo Ci-C8, arilo, haloalquilo, trihaloalquilo C1-C3, alcoxi C^-C5 y arilalquilo C^Cs; (p) Cada uno de R17 y R18 se selecciona independientemente entre alquilo Ci-C8, aril-alquilo C0-4, heteroaril-C0-4-alquilo, cicloalquilaril C3-C6-alquilo C0-2 y cicloalquil C3-C6-alquilo C0-2; (q) R14 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C-i-C4, arilo y arilmetilo, y donde cada uno de dichos alquilo C C4 no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyeníes seleccionados cada uno independientemeníe eníre el grupo compuesto por R13' y donde cada uno de dichos arilmeíilo y arilo no está independientemente sustituido o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R14'; (r) R13' es un grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, ariloxi, halo, arilo, -C(0)alquilo C1-C5, -C(O)- arilo, haloalquiloxi C1-C5, arilo alquilo C-1-C5, y alquilbiarilo C1-C5, y donde cada uno de dichos-C(0)arilo, arilo, arilo alquilo C1-C5 y alquilbiarilo C1-C5 no está o está independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R13"; y (s) R14' es un grupo compuesto por halo, alquilo C-i-C5, haloalquilo C Cs, alcoxi C1-C5, y arilalquilo C0-C4; o (t) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula estructural II: en la que R 9 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Ci-C4, arilo, y arilmetilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo y arilmetilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre R14'. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o tiene la siguiente fórmula estructural III: III en la que R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo CrC4, arilo, y arilmetilo, donde cada uno de dichos alquilo, arilo y arilmetilo no está sustituido o está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre R14'. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R1 es hidrógeno. 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde R2 se selecciona entre el grupo compuesto por aril-alquilo C0-C4, alquilo Ci-C8, heteroaril-alquilo C0-C4> cicloalquilo C3-C6, alquilo C0-C4-C(O)-hetero-alquilo Ci-C8, arilhetero-alquilo Ci-C8, donde cada uno de dichos R2 está no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, halofenilo, fenoxi, halo, halo-alquilo CrC4, alcoxi C C4, y cicloalquilo C3-C6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde R2 es aril-alquilo C0-C4 donde el arilo es fenilo naftilo, y el alquilo C0-C4 se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo o no está presente, que es alquilo Co. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde R2 es heteroaril-alquilo C0-C4, y dicho heteroaril-alquilo Co-C4 está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre R2'; y donde el heteroarílo se selecciona entre el grupo compuesto por piridina, tiazol, benzotiazol, y tiadiazol; y el alquilo se selecciona entre el grupo compuesto por metilo, etilo o no está presente, que es alquilo C0. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde R2 es arilhetero-alquilo C^Cs, donde el arilhetero-alquilo Ci-C8 está no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R2'; donde el grupo arilo es fenilo, y el heteroátomo se selecciona entre el grupo compuesto por nitrógeno, azufre y oxígeno. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde el grupo R2 está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por metilo, etilo, t-butilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, fenilo, y fenoxilo. 0. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha piperidina y piperazina está fusionada con un fenilo para formar un anillo bicíclico. 1 1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o reivindicaciones 7 a 9 donde R2 es heteroaril-alquilo Co-C4 no sustituido o sustituido; donde dicho heteroarilo se selecciona entre el grupo compuesto por: 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 9 donde R2 es -CH(C(0)OCH3)bencilo. 3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 donde R6 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C C4, y aril-alquilo C0-C4, donde cada uno del alquilo y arilalquilo se sustituyen independientemente con de uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R5'. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde R5 es H o metilo. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o 14 donde R6 es alquilo C C3. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o 14 a 15, donde R6 es metilo. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 16 donde R5 es hidrógeno o metilo, R6 es alquilo C1-C3, y R3 es alcoxi Ci-c3. 18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 16 donde A es C(0)OR26; R26 es H o alquilo C1-C3. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, o 13 a 18 que tiene la fórmula estructural IV: IV en la que R11 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, -C(0)arilo, halo-alquiloxi C1-C5, alquilarilo Ci-C5, alquiibiarilo C1-C5, ariloxi, y alquilo C-\-Ce, donde cada uno del arilo, -C(0)arilo, halo-alquiloxi C1-C5, alquilarilo C1-C5, alquiibiarilo C1-C5, y alquilo C1-C6 está Independientemente no sustituido o cada uno está independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R1'. 20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 13 a 18 que tiene la fórmula estructural V: v en la que R12 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, ariloxi, -C(0)arilo, halo-alquiloxi C1-C5, alquilarilo C1-C5, aiquiibiarilo C1-C5C, y alquilo C1-C6, donde cada uno del arilo, -C(0)arilo, halo-alquiloxi C1-C5, alquilarilo, C-i-C5 aiquiibiarilo C1-C5, y alquilo C1-C6 está independientemente no sustituido o cada uno está independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R1'. 21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, o 12 a 16 que tiene la fórmula estructural VII: VII en la que R12 se selecciona entre el grupo compuesto por arilo, ariloxi, -C(0)arilo, halo-alquiloxi C1-C5, aril-alquilo C1-C5, aiquiibiarilo Ci-C5, y alquilo Ci-C6, donde cada uno del arilo, -C(O) arilo, ariloxi, halo-a!quiloxi C1-C5, aril-alquilo C1-C5, alquilbiarilo C1-C5, y alquilo C1-C-6 está independientemente no sustituido o cada uno está independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente entre el grupo compuesto por R1 '; R25 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C5, y fenilo. 22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo compuesto por: Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-fenoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etox¡}-fenil)-propiónico; Ácido (2S,rR)-2-etoxi-3-(4-{r-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'ft)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S, 1 '/?)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(3-fluoro-5-trifluoromet¡l-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S,1 'R)-3-(4-{1 '-[(bifenil-S-ilmeti -carbamoill-etoxiHeni ^-etoxi- propionico; Ácido (2S, 1 'R)-3-(4-{1'-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S,1 'fí)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[2-(3-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-prop¡ónico; Ácido (2S, 1 'fí)-2-etoxi-3-(4-{1 '-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S,1 'ft)-3-(4-{1 '-[2-(2,4-d¡cloro-fenil)-eti!carbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S,1 */?)-3-(4-{1 '-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 ' ?)-3-(4-{1 '-[2-(2-cloro-fenil)-eti!carbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-3-{1 '-[2-(4-íer-butil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 ' ?)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S,1 'f?)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(4-trifluoromet¡l-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenilj-propiónico; Ácido (2S,1'R)-3-{4-[r-(4-fer-butil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'tf)-3-{4-[1 '-(4- er-butil-fenilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-3-{4-[1 '-(4-trans-fer-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{4-[1 -(4-fer-butil-ciclohexilcarbamo¡l)-1 -metil-etox¡]-fenil}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{1 -metil- -[2-(4-fenoxi-fen¡l)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico¡ Ácido (2S)-3-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido 2-metoxi-3-(4-{1 -metil-1 -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[1 -metil-1 -(3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-etoxi}-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-{ -metil- -[2-(3-trifluorometil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-{4-[1-(3-fluoro-5-tr¡fluorometil-bencilcarbamoil)-1-metil-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-3-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etox¡}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[(bifenil-3-¡lmetil)-carbamoil]-1-met¡l-etoxi}-fen¡l)-2- etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{1 -[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil) -2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-3-{3-[1-(4-ter-butil-ciclohexilcarbamoil)-1-metil-etox¡]-fenii}-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{3-[1-(3-fluoro-5-trifluorometil-bencilcarbamoil)-1-metil-etoxi]-f en il}-2-m etoxi-p rop ió n ico ; Ácido (2S)-3-(3-{1-[(bifenil-3-ilmetil)-carbamoi1]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(3-{1-[2-(3-cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fen¡l)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-metoxi-3-{4-[(1-fenil-etilcarbamoil)-metoxi]-fenil}-propiónico; Ácido (2S)-3-(3-{1 -[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil) -2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil) -2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-metoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{1 -[2-(2,4-d¡cloro-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil) -2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-3-(4-{ 1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-eíilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1 -[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-1 -metil-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S)-2-etoxi-3-(4-{1-[2-(2-etoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-trifluorornetil-bencilcarbamoii)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(5-fluoro-3-trifluorometil-bencilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(3-fenil-benc¡lcarbamoil)-etoxi]-fen¡l}-prop¡ón¡co; Ácido 2-etoxi-3-{4-[1-(4-fenoxi-fenil-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-prop¡ónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-[1-(3-trifluorometil-fenil-etilcarbamoil)-etlioxi]-fenil)-propiónico Ácido 3-(4-{1-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etilcarbamo¡l]-etox¡}-fenil)-2-etox¡-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido 3-(4-{ciclohexil-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-metox¡}-fenil)-2-etoxi-propiónico; Ácido 2-etoxi-3-(4-{1-[2-(4-etil-fenil)-etilcarbamoil]-2-fenii-etoxi}-fenil)-propiónico; y Ácido (2SirR)-2-etoxi-3-{4-[1'-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto se selecciona entre el grupo compuesto por Ácido (2S, 1 'R)-3-{4-[1 '-(4-íer-butil-ciclohexilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etox¡-3-(4-{1 '-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-etoxi}-fenil)-propiónico; Ácido (2S, 1 'R)-2-etoxi-3-{4-[1 '-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etoxi]-fenil}-propiónico; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 que es la sal hemipiperazina. 28. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un procedimiento para modular un receptor activado por el proliferador de peroxisoma, que comprende la etapa de poner en contacto el receptor con al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30. Un procedimiento de tratamiento de la diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. Un procedimiento para prevenir la diabetes mellitus en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 32. Un procedimiento de tratamiento del Síndrome X en un mamífero, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-27 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 33. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquier de las reivindicaciones 1 a 27 para usar como una medicina. 34. Uso de un compuesto o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de diabetes mellitus en un mamífero. 35. Uso de un compuesto o de sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del Síndrome X en un mamífero. 36. Un compuesto como el descrito en uno cualquiera de los ejemplos de este documento. 37. Un compuesto de la fórmula: ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la fórmula: ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. compuesto de la fórmula en la que R1 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo Cr C4, y aril-alquilo C0-C4; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por aril-alquilo C0-C4; y heteroaril-alquilo Co-C4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 41. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40.
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