MXPA04012426A

MXPA04012426A - Preparacion liquida que contiene oligopeptidos.

Info

Publication number: MXPA04012426A
Application number: MXPA04012426A
Authority: MX
Inventors: Lindenblatt Hiltrud
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-05-19
Publication date: 2005-04-19
Also published as: JP2005534671A; PL372192A1; WO2004000344A1; US7262165B2; RU2322254C2; DE50304763D1; DK1515740T3; KR101024511B1; ES2270042T3; MY135548A; RU2005101746A; EP1515740B1; ZA200500585B; AR040444A1; HK1079430A1; CN1662250A; PT1515740E; ATE337013T1; US20050239692A1; KR20050013612A

Abstract

La presente invencion se refiere a una preparacion farmaceutica acuosa de oligopeptidos que contiene un oligopeptido de la formula I, ciclo-(n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) y una ??-ciclodextrina parcialmente eterificada con una hidrosolubilidad de mas de 1,8 mg00/00ml de agua, y a la obtencion de la preparacion farmaceutica acuosa.

Description

PREPARACION LIQUIDA QUE CONTIENE OLIGOPEPTIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica acuosa de oligopéptidos de la fórmula I, que contiene un oligopéptido y una ß-ciclodextrina eterificada con una hidrosolubilidad de más de 1,8 mg / mi de agua, y a la obtención de la preparación farmacéutica acuosa. Los oligopéptidos contenidos en la preparación de la invención son ciclopéptidos de la fórmula I ciclo- (n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) donde D y E son en cada caso, independientemente entre sí, Gly, Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys (Ac) , Lys (AcNH2) , Lys (AcSH) , Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, donde los radicales de aminoácidos mencionados también pueden estar derivatizados , R es alquilo con 1-18 átomos de C, Hal es F, Cl , Br, I, Ac es alcanoilo con 1-10 átomos de C, aroilo con 7-11 átomos de C o aralcanoilo con 8-12 átomos de C, n es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo R, bencilo o un radical aralquilo con 7-18 átomos de C REF: 1601118 en la función alfa-amino del correspondiente radical de aminoácido, con la condición de que al menos un radical de aminoácido disponga de un sustituyente n, donde n es R, y donde, siempre y cuando se trate de radicales de aminoácidos y derivados de aminoácidos ópticamente activos, estén incluidas tanto la forma D como la forma L, y las sales de los mismos de tolerancia fisiológica. Los oligopéptidos de la fórmula I se describen en la EP 0 770 622 A2. En cuanto al contenido significativo de los aminoácidos y sustituyentes contenidos en la fórmula I, y la preparación de los péptidos, se hace remisión a este documento . Los oligopéptidos de la fórmula I actúan como inhibidores de la integrina, inhibiendo sobre todo las interacciones de los receptores de la integrina ß3 o ß5 con ligandos endógenos .

Los compuestos muestran eficacia fícente a las integrinas avS3, avE5, avfé6 y anS3, pero también frente a los receptores avEx y avE8. Se le atribuye especial importancia al bloqueo de los receptores vp3 y avfis. Se menciona en particular el impedimento de la estimulación de los receptores av 3 por medio del ligando endógeno fibrinógeno. Las interacciones descriptas producen en especial una inhibición de la angiogénesis, de modo que los oligopéptidos son apropiados para la terapia del cáncer. Aquí se menciona especialmente el oligopéptido cilengitide, un pentapéptido cíclico con la denominación química ciclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe- Me-Val) . El cilengitide ya se halla en la fase II de la prueba clínica para el tratamiento de afecciones cancerígenas. Tal como otros péptidos, también los oligopéptidos de la fórmula I se administran preferentemente de modo parenteral como solución acuosa. Por esta razón, para la aplicabilidad terapéutica se requieren soluciones acuosas de oligopéptidos. Las soluciones acuosas de oligopéptidos aplicadas a tal fin deberán adaptarse a los requerimientos terapéuticos particulares, sobre todo deberán contener el ingrediente activo en la cantidad necesaria para la terapia y presentar suficiente estabilidad en almacenamiento. El tratamiento de afecciones tumorales requiere la administración parenteral de cantidades de ingrediente activo relativamente grandes . Los oligopéptidos tienen una solubilidad en agua relativamente buena debido a su estructura peptídica. A pesar de ello, en virtud de las cantidades de ingrediente activo relativamente grandes requeridas para la terapia, se generan volúmenes relativamente grandes de solución con ingrediente activo que deben administrarse de modo parenteral. Entonces ya no podrán inyectarse fácilmente, sino que deberán ser infundidos . El cilengitide presenta, por ejemplo, en solución fisiológica salina, una solubilidad hasta saturación de aproximadamente 19 mg/ml, y por ello puede administrarse de modo seguro por vía parenteral disuelto en solución fisiológica salina para la aplicación terapéutica en una concentración de 15 mg/ml. Si para la terapia con cilengitide se requiere, por ejemplo, una dosis de 1500 mg, resulta un volumen a administrar de 100 mi. Los volúmenes en esta magnitud ya no pueden simplemente inyectarse, debiendo ser infundídos de manera desventajosa. A fin de reducir el volumen de solución de ingrediente activo a administrar, se desea elevar la proporción de ingrediente activo en la correspondiente solución acuosa. Como en otros péptidos, la solubilidad de los oligopéptidos depende del valor pH del correspondiente solvente. En consecuencia, como medida para aumentar la solubilidad se tiene en cuenta sobre todo la regulación del valor pH del solvente acuoso a un valor en el cual el oligopéptido presenta una mayor solubilidad. Los valores pH requeridos para ello están dentro de un rango no fisiológico, lo cual debe considerarse extremadamente crítico en cuanto a una administración parenteral. Además, un valor pH que discrepa ampliamente del valor pH fisiológico produce la mayoría de las veces una degradación acelerada de los péptidos en solución acuosa, de modo que estas soluciones tampoco son suficientemente estables en almacenamiento. Vastos intentos por elevar la solubilidad de los oligopéptidos no obtuvieron el resultado deseado. Sin éxito se intentó, por ejemplo, mejorar la solubilidad de cilengitide agregando solventes orgánicos de tolerancia fisiológica como etanol o propanodiol . Asimismo, el agregado de agentes tensioactivos como Cremophor y polisorbato 80 no dio como resultado una mejora esencial de la solubilidad en cilengitide. Con mezclas con ácido cítrico, buffer de fosfato y agentes tensioactivos se pudo elevar la solubilidad en cilengitide, pero estas soluciones no eran estables en almacenamiento . De la EP 0149 197 se sabe que los éteres de ciclodextrina pueden elevar la hidrosolubilidad de fármacos difícilmente solubles en agua. Aquí deben formarse compuestos de inclusión, donde los fármacos penetren en los huecos hidrófobos del sistema cíclico de la ciclodextrina. Una condición para la capacidad de los fármacos en el hueco es que éstos también quepan en dicho hueco. Por ello, los fármacos tampoco pueden superar una determinada extensión. Todos los fármacos enumerados en la EP 0149 197 son compuestos químicos de bajo peso molecular y difícilmente solubles en agua. En cambio, los ingredientes activos en cuestión son péptidos que se disuelven relativamente bien en agua, que presentan además un peso molecular comparativamente alto y también una mayor extensión en el espacio . Por ello, era objeto de la presente invención poner a disposición una preparación acuosa apropiada para la administración parenteral con una elevada proporción de oligopéptidos de la fórmula I . La preparación no deberá contener excipientes toxicológicamente peligrosos y deberá ser estable durante un período prolongado. De modo sorprendente, se pudo hallar una preparación que responde a estos requisitos con una solución que, además de un oligopéptido de la fórmula I, contiene un éter de ß-ciclodextrina con una hidrosolubilidad de más de 1,8 mg/ml. La preparación de la invención puede almacenarse de manera estable a temperatura de refrigerador (2-8° C) e incluso a temperatura ambiente (25° C, 60% de h. r.) durante un período de al menos 6 meses. Sorprendentemente, la preparación de la invención también puede almacenarse de modo estable a mayor temperatura y humedad ambiente, por ejemplo, a una temperatura de 30° C, 60% de h. r. durante 3 meses y 40° C y 75% de h. r. durante 4 semanas. La ß-ciclodextrina es un oligosacárido cíclico unido en oc-1,4 de 7 unidades de glucosa que presenta a temperatura ambiente en agua una solubilidad hasta saturación de 1,8 mg/ml. Cada una de las unidades de (anhidro) glucosa de ß-ciclodextrina contiene grupos hidroxilo libres en la posición 2 , 3 y 6 que pueden eterificarse . Si se eterifican los grupos hidroxilo libres en las unidades de glucosa total o parcialmente con uno o varios grupos alquilo que contienen grupos polares, es decir, con buena solubilidad en agua, como por ejemplo un grupo hidroxialquilo, se producen ß-ciclodextrinas eterificadas con una mayor hidrosolubilidad frente a la ß-ciclodextrina pura. Los grupos hidroxialquilo apropiados que aumentan la solubilidad en agua son, por ejemplo, los grupos hidroxietilo o hidroxipropilo que pueden introducirse por reacción de la ß-ciclodextrina con los correspondientes óxidos de alquileno como óxido de etileno u óxido de propxleno en la ß-ciclodextrina. Con preferencia, los sustituyentes de éter contenidos son grupos hidroxietilo y/o hidroxipropilo. Con preferencia, la preparación farmacéutica acuosa contiene ß-ciclodextrina parcialmente eterificada, es decir, ß-ciclodextrina en la que está eterificada sólo una parte de los grupos hidroxilo de las unidades de anhidroglucosa . Según la cantidad de óxido de alquileno utilizado para la eterificación en relación con la ß-ciclodextrina, se producen ß-ciclodextrinas eterificadas con distinto grado de sustitución. El grado de sustitución referido a la sustitución del éter se expresa a continuación como el grado de sustitución molar (SM) y designa la cantidad molar de óxido de alquileno utilizada por mol de unidad de (anhidro) glucosa . De acuerdo con la invención, las ß-ciclodextrinas parcialmente eterificadas contenidas en la preparación farmacéutica acuosa presentan un grado de sustitución molar de entre 0,2 y 10. Se prefieren las ß-ciclodextrinas eterificadas con un grado de sustitución molar de entre 0,2 y 2, con especial preferencia, con un grado de sustitución molar de entre 0,5 y 0,8 y, de máxima preferencia, con un grado de sustitución molar de aproximadamente 0,58 - 0,73. La solución acuosa de la invención puede contener como oligopéptido cada uno de los oligopéptidos comprendidos por la fórmula general I anterior. Con preferencia, la preparación farmacéutica acuosa contiene como oligopéptido ciclo- (NMeArg-Gly-Asp-D-Phe-Val) , ciclo- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) , ciclo-(Arg-NMeGly-Asp-DPhe-Val) , ciclo- (Arg-Gly-NMeAsp-DPhe-Val) o ciclo- (Arg-Gly-Asp-NMeDPhe-Val) . Con especial preferencia, está contenido cilengitide. El cilengitide tiene, tal como se mencionó con anterioridad, la denominación química ciclo- (Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val) . Siempre que, por las propiedades osmóticas del oligopéptido y por la ciclodextrina, la preparación acuosa ya no sea isotónica, puede estar contenido además un agente de isotonización, con preferencia, una sal de tolerancia fisiológica como, por ejemplo, cloruro de sodio o de potasio, o un poliol de tolerancia fisiológica o un azúcar como, por ejemplo, glucosa o glicerina o manitol, en una cantidad necesaria para la isotonización. Por otra parte, la preparación acuosa de la invención también puede contener otros excipientes de tolerancia fisiológica como, por ejemplo, antioxidantes como ácido ascórbico o glutatión, conservantes como fenol, m-cresol , metil- o propilparabeno, clorobutanol , tiomersal o cloruro de benzalconio, u otros estabilizantes, estructurantes y solubilizantes como polietilenglicoles (PEG) , por ejemplo, PEG 3000, 3350, 4000 ó 6000 ó dextranos . Más allá de ello, en la preparación acuosa de la invención pueden estar contenidos buffers, pudiendo aplicarse básicamente todas las sustancias de tolerancia fisiológica que son apropiadas para regular el valor del pH deseado. Siempre que esté comprendida una sustancia reguladora, ésta está contenida en una concentración de 5 mMol/1 a 50 mMol/1, con preferencia, en una concentración de 10 a 20 mMol/1. Como buffers se prefieren el buffer de citrato o el buffer de fosfato. Los buffers de fosfato adecuados son soluciones de las sales mono y/o disódicas y las sales de potasio del ácido fosfórico, como fosfato ácido disódico o fosfato diácido de potasio, así como las mezclas de las sales de sodio y de potasio como, por ejemplo, las mezclas de fosfato ácido disódico y fosfato diácido de potasio. De modo ventajoso, la preparación acuosa presenta un valor pH de 5 a 8 , con preferencia, un valor pH de 5,6 a 7,4, con preferencia especial, un valor pH de 6 a 7,2. La osmolalidad es, con preferencia, de 250 a 350 mOsmol/kg. La preparación acuosa puede administrarse, de esta manera, en forma indolora por vía intravenosa directa o también por vía intraarterial . Según una realización preferida de la invención, la preparación farmacéutica acuosa contiene 20 a 120 mg/ml de cilengitide y 15 al 25% en peso de hidroxipropil-ß-ciclodextrina con un grado de sustitución molar de 0,5 a 0,8.

De acuerdo con una realización de especial preferencia de la invención, la preparación farmacéutica acuosa contiene aproximadamente 80 mg/ml de cilengitide y aproximadamente el 20% en peso de 2-hidroxipropil^-ciclodextrina con un grado de sustitución molar de aproximadamente 0,58-0,73. La preparación acuosa puede obtenerse disolviendo en agua las sustancias contenidas en la preparación, en forma sucesiva.' Es conveniente disolver primero el éter de ciclodextrina en agua y luego agregar el oligopéptido y opcionalmente los demás excipientes. Por ello, también es objeto de la invención un procedimiento para obtener la preparación farmacéutica acuosa de la invención que se caracteriza porque primero de disuelve el éter de ß-ciclodextrina en agua y luego se agrega el ingrediente activo y, opcionalmente, los demás excipientes. Siempre que sea necesario, la solución que contiene el correspondiente oligopéptido, el éter de ß-ciclodextrina y opcionalmente los demás excipientes se regula a un valor pH de 5 a 8. Posteriormente se filtra en condiciones estériles.

Los ejemplos detallan la invención, sin limitarse a ellos. Ejemplo 1 Solubilidades hasta saturación de los oligopéptidos en el ejemplo de cilengitide Para determinar las solubilidades hasta saturación, el oligopéptido se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en el solvente citado correspondientemente. Los resultados se indican en la tabla 1. Tabla 1 Preparadón de la receta Cilengitide Valor pH [mg/ml] Agua para inyectables 14,67 6,65 Etanol/agua (10% en vol. de etanol) 6,68 6,63 Etanol/agua (30% en vol. de etanol) 3,91 6,90 Propanodiol/agua (10% en vol. de propanodiol) 13,44 6,79 Propanodiol/agua (30% en vol. de propanodiol) 12,54 7,01 Propanodiol/agua (50% en vol. de propanodiol) 8,23 7,17 Buffer de fosfato pH 1 106,10 1,23 Buffer de fosfato pH 2 65,47 3,99 Buffer de fosfato pH 3 22,48 4,79 Buffer de fosfato pH 5 18,64 5,50 Buffer de fosfato pH 7 17,98 6,98 0,9% de solución de NaCI en agua 19,21 6,63 Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 2,5 83,86 3,85 Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3 61,89 3,98 Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3,5 50,03 4,24 Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3 con 0,5% de 83,19 4,14 polisorbato 80 VS Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3 con 0,2% de 73,14 4,09 Cremophor RH 40 Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3 con 30% de 71,48 4,33 glicerina Buffer de ácido cítrico/de fosfato, pH 3 con 30% de 72,67 4,32 glicerina y 0,5% de polisorbato 80 VS * valor pH de 80 mg de cilengitide en 20% de 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina : 7,02. Los resultados muestran que la solubilidad hasta saturación del oligopéptido en agua no aumentaba con el agregado de los alcoholes etanol y propanodiol, sino que empeoraba. Por el contrario, diversas mezclas de buffers dan como resultado en un rango ácido un claro aumento de la solubilidad hasta saturación. Si a las soluciones ácidas que presentan una mayor solubilidad para el oligopéptido se agregan agentes tensioactivos, esto no produce un neto aumento de la solubilidad. Si a las soluciones ácidas se agregan, en lugar de los agentes tensioactivos o, además de éstos, se adiciona glicerina,se destaca incluso una reducción de la solubilidad. Ejemplo 2 Estabilidad de composiciones seleccionadas del ejemplo 1 con una elevada solubilidad hasta saturación para el oligopéptido Se almacenaron composiciones seleccionadas, en las cuales el cilengitide presenta una elevada solubilidad hasta saturación, a 25°C, 60% de humedad relativa ambiente y a 40°C y 75% de humedad relativa ambiente durante 8 ó 26 semanas y al comienzo (inicio) y luego de transcurrir el almacenamiento, se prueba el contenido de cilengitide por medio de cromatografía liquida a alta presión (HPLC-UV) . Los resultados están representados en la tabla 2.

Tabla 2 * preparación de la receta de la tabla 1 ** preparación de la receta adicional respecto de la tabla 1 Ninguna de las preparaciones con concentraciones de 60 mg/ml de cilengitide muestra una estabilidad suficiente. Los agregados de Cremophor RH 40 ó de poiisorbato 80 VS no producen, frente a las soluciones reguladoras puras, una mejor estabilidad. Las tres preparaciones ensayadas con 15 mg/ml de cilengitide muestran estabilidades claramente mejores, siendo la solución isotónica de NaCl la más estable. Ejemplo 3 Solubilidades hasta saturación de los oligopéptidos con el agregado de éteres de ß-ciclodextrina Análogamente al ejemplo 1, se determinó en el ejemplo de cilengitide la influencia de un agregado de éteres de ß-ciclodextrina (SM 0,63) sobre las solubilidades hasta saturación de los oligopéptidos. Los resultados están representados en la tabla 3. Tabla 3 Los resultados muestran un claro aumento de la solubilidad de cilengitide con el agregado de los éteres de ß-ciclodextrina . Contrariamente a los agregados ensayados en el ejemplo 1, el incremento de la solubilidad es directamente proporcional a la concentración de éter de ß-ciclodextrina .

Ej emplo 4 Preparación acuosa que contiene : 200 mg de 2-hidroxipropil-P-ciclodextrina (SM 0,63) 80 mg de cilengitide ad 1 mi de agua para fines inyectables La cantidad indicada de 2-hidroxipropil- -ciclodextrina se disolvió bajo agitación en aproximadamente el 90% de la cantidad indicada de agua para inyectables, se adicionó la cantidad establecida de oligopéptido y, tras obtener una solución clara, se agregó el solvente restante. La solución obtenida se filtró en condiciones de esterilidad, se trasvasó a frascos-ampolla de 6 mi con 2 mi de solución cada uno, éstos se cerraron herméticamente con tapones y se sellaron. Ej emplo 5 Ensayo comparativo de la estabilidad de preparaciones que contienen un oligopéptido en solución isotónica de cloruro de sodio o en solución de éter de ß-ciclodextrina La preparación de acuerdo con el ej emplo 4 y una preparación obtenida de manera análoga que contenia 15 mg/ml de cilengitide en solución isotónica de cloruro de sodio (0,9% de NaCl) se ensayaron en estudios de conservación. Para ello se almacenaron las preparaciones acuosas a distintas temperaturas, se sacaron del almacenamiento en momentos determinados y se ensayaron con métodos analíticos apropiados . Las posibles inestabilidades se manifiestan en los oligopéptidos en solución acuosa preferentemente en la formación de productos de transposición e hidrólisis. En el caso del cilengitide, los productos de descomposición aún llevan los mismos cromóforos, y la sustancia de partida puede determinarse por medio de HPLC-UV. Los resultados están representados en las tablas 4 a 6. Tabla 4: Datos de estabilidad a 2-8° C, 26 semanas Impureza 1 está especificada con un máximo del Tabla 5: Datos de la estabilidad a 25°C/60% h. r., 26 semanas Tabla 6: Datos de la estabilidad a 30°C/60% h. r., 26 semanas Preparación de la Concentración de Cilengitide Impureza 1 Impureza 2 Impureza 3 receta cilengitide [%] [%] [%] [%] [mg/ml] inicio NaCI isotónico 15 mg/ml 100,82 1,16 0,24 0,06 (inicio 0,43) 2— hidroxi-propil— ß— 80 mg/ml 99,37 0,74 0,25 0,08 ci-clodextrina A pesar de que el oligopéptido en la preparación del ejemplo 3 está contenida en una concentración más de cinco veces mayor que en la preparación en solución isotónica de cloruro de sodio, la preparación que contiene el éter de ß-ciclodextrina del ejemplo 3 presenta una estabilidad similar a la preparación en solución isotónica de cloruro de sodio. Métodos de ensayo analíticos: Aspecto Las preparaciones obtenidas se evaluaron en forma visual en cuanto a partículas por medio de una fuente lumínica delante de una pared oscura según la Ph. Eur. Determinación del contenido y la pureza de cilengitide La determinación del contenido y la pureza se realizó por medio de un método HPLC-UV a una longitud de onda de 215 nm. Para la separación se usó una fase RP 18. Como eluyente se utilizó un buffer con un pH = 3,6, compuesto por fosfato diácido de sodio y ácido fosfórico, que se mezcló en la misma proporción con acetonitrilo. Se llevó a cabo una elución del gradiente con distinta proporción de acetonitrilo adicional . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Preparación farmacéutica acuosa de oligopéptidos , caracterizada porque contiene un oligopéptido de la fórmula I ciclo- (n-Arg-nGly-nAsp-nD-nE) (I) donde D y E son en cada caso, independientemente entre sí, Gly,
Ala, ß-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gln, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys (Ac) , Lys (AcNH2) , Lys (AcSH) , Met, Nal, Nle, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, homoPhe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Tyr o Val, donde los radicales de aminoácidos mencionados también pueden estar derivatizados, R es alquilo con 1-18 átomos de C, Hal es F, Cl, Br, I, Ac es alcanoilo con 1-10 átomos de C, aroilo con 7-11 átomos de C o aralcanoilo con 8-12 átomos de C, n es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo R, bencilo o un radical aralquilo con 7-18 átomos de C en la función alfa-amino del correspondiente radical de aminoácido, con la condición de que al menos un radical de aminoácido disponga de un sustituyente n, donde n es R, y donde, siempre y cuando se trate de radicales de aminoácidos y derivados de aminoácidos ópticamente activos, estén incluidas tanto la forma D como la forma L, y las sales de los mismos de tolerancia fisiológica, y una ß-ciclodextrina eterificada con una hidrosolubilidad de más de 1,8 mg / mi de agua . 2. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque como ß-ciclodextrina eterificada está contenida la ß-ciclodextrina parcialmente eterificada . 3. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los sustituyentes del éter en la ß-ciclodextrina eterificada son grupos hidroxietilo y/o hidroxipropilo .
4. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la ß-ciclodextrina eterificada presenta un grado de sustitución molar de entre 0,2 y- 10.
5. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la ß-ciclodextrina parcialmente eterificada presenta, respecto de los sustituyentes del éter, un grado de sustitución molar de entre 0,2 y 2.
6. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la ß-ciclodextrina parcialmente eterificada presenta, respecto de los sustituyentes del éter, un grado de sustitución molar de entre 0,5 y 0,8.
7. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porgue el oligopéptido es cilengitide.
8. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque, además, puede estar contenido un agente de isotonización en una cantidad necesaria para la isotonización.
9. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque presenta un valor pH de 5 a 8, con preferencia, un valor de pH de 5 , 6 a 7 , 4.
10. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque presenta un valor pH de 6 a 7,2.
11. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque contiene de 20 a 120 mg/ml de cilengitide y 15 al 25% en peso de hidroxipropil- -ciclodextrina con un grado de sustitución molar de 0,5 a 0,8.
12. Preparación farmacéutica acuosa de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque contiene aproximadamente 80 mg/ml de cilengitide y aproximadamente el 20% en peso de hidroxipropil-p-ciclodextrina con un grado de sustitución molar de aproximadamente 0,58-0,73.
13. Procedimiento para preparar una preparación farmacéutica acuosa de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque primero se disuelve el éter de ß-ciclodextrina en agua y luego se agrega el ingrediente activo y, opcionalmente, los demás excipientes.