MXPA04009580A - Inhibidor de fosfodiesterasa iv que contiene un derivado de piridilacrilamida. - Google Patents

Inhibidor de fosfodiesterasa iv que contiene un derivado de piridilacrilamida.

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MXPA04009580A
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Abstract

Inhibidor de fosfodiesterasa IV que contiene, como un ingrediente activo, ya sea un derivado de piridilacrilamida representado por la siguiente formula (I):(Ver formula I)(donde Ar1 representa un piridilo (no) sustituido; Ar2 representa fenilo sustituido por alcoxi, etc; R1 representa hidrogeno, alquilo, o arilo; R2 representa hidrogeno, alquilo, ciano, o alcoxicarbonilo; R3 representa hidrogeno o alquilo opcionalmente sustituido; X representa oxigeno o azufre; A y B son el mismo o diferentes, y cada uno representa hidrogeno, hidroxi, alcoxi, o alquiltio, o A y B juntos en cooperacion representan oxo, tioxo, etc., provisto que cuano A es hidroxi, entonces B puede ser 1-alquilimidazol-2-iol; y n es un entero de 1 a 3), o una sal farmaceuticamente aceptable del derivado.

Description

INHIBIDOR DE FOSFODIESTERASA IV QUE CONTIENE UN DERIVADO DE PIRIDILACRILAMIDA Campo técnico. La presente invención se refiere a un inhibidor de fosfodiesterasa que contiene un derivado de piridilacrilamida .
Entorno de la técnica. Los segundos mensajeros intracelulares cAMP y cGMP se degradan a través de la fosfodiesterasa (PDE), que se clasifica en al menos los tipos I y II, y se inactivan. La PDE está ampliamente distribuida en cada tejido y órgano in vivo. Entre estas PDE's, la PDE IV es una sustancia que degrada selectivamente al cAMP, y que está típicamente presente en el tejido central, así como en varios órganos tales como el corazón, el pulmón, el riñon, y en varios componentes de las células sanguíneas. También se sabe que está involucrada en la inducción de varias citocinas tales como IL-1, IL-6, Y TNF-a.
Está en proceso el uso y el desarrollo de los derivados de catecol, típicamente representados por el rolipram, que tienen una acción inhibitoria selectiva contra la PDE IV; o los derivados de quinazolina representados típicamente por la nitracuazona; los derivados tipo xantina, típicamente representados por la teofilina y la denbufilina; y los similares, como antidepresivos, agentes antiasmáticos, agentes antiinflamatorios y similares.
Mientras tanto, en la Patente O 99/05109 se describe que un derivado de piridilacrilamida representado por la fórmula (A) siguiente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es útil como un agente terapéutico para la nefritis y un inhibidor de TGF-ß; sin embargo, no hay referencia a una actividad de la misma contra la PDE IV: R1 R2 3 A X B [donde Ar1 representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido; Ar2 representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci_6 alquilo, o un grupo arilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, o un grupo Ci_ 6 alcoxi-carbonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci- 6 alquilo opcionalmente sustituido; X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; A y B son el mismo, o distintos uno del otro, y cada uno representa, en forma independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo Ci_6 alcoxi o un grupo Ci-6 alquiltio, o A y B juntas representan un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo representado por la siguiente fórmula : -N-Y (donde Y representa un grupo di-(Ci-6 alquilo) amino, un grupo hidroxilo, un grupo aralquiloxi, o un grupo Ci_6 alcoxi), o un grupo representado por la siguiente fórmula: -Z^M-Z2- (donde Z1 y Z2 son el mismo, o diferentes uno del otro, y cada uno representa, en forma independiente, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo imino que es opcionalmente sustituido con un grupo Ci-6 alquilo, y M representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 4 miembros de cadena o un grupo 1 , 2-fenileno) , o A puede ser un grupo hidroxilo, y luego B puede ser un grupo 1- Ci_ 6 alquil-imidazol-2-ilo; y n representa un entero entre 1 y 3] .
Además, en la Patente WO 93/04035 (Publicación de Patente JP (Kohyo) No. 6-510030 A (1994)), un derivado de piridilacrilamida representado por la siguiente fórmula (B): Ar3-CH = CH-CO-NHCH2-Ar4 (B) (donde Ar3 representa un grupo 3-piridilo, y Ar4 representa un grupo 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxifenilo) , se describe como un ejemplo específico de numerosos derivados de 3, 5-di-tert-butil-4-hidroxifenilo. El compuesto en cuestión se describe como útil como agente terapéutico para la enfermedad metabólica, tal como una droga anti-arteriosclerótica, y también se describe como teniendo actividad citoprotectora y antiinflamatoria, así como actividad antiasmática; sin embargo, no hay referencia a una actividad del mismo contra la PDE IV.
Descripción de la invención. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo tipo de inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
Los presentes inventores condujeron una investigación exploratoria concentrada con la intención de desarrollar un inhibidor de la fosfodiesterasa IV, y como resultado encontraron que entre los derivados de la poliacrilamida descritos en la Patente WO 99/05109, algunos de los compuestos tenían una excelente acción inhibitoria contra la fosfodiesterasa IV, completando así la presente invención .
Más específicamente, la presente invención comprende lo siguiente: (1) un inhibidor de la fosfodiesterasa IV que contiene como un ingrediente activo un derivado de pridilacrilamida representado por la siguiente fórmula (I) : R1 R2 R3 A Ar1-C=C-C-N <CH2)n-i-OArz (I) II I X B donde : Ar1 representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido; Ar2 representa un grupo fenilo sustituido que es sustituido con al menos 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo consistente de un grupo Ci_5 alcoxi, un grupo Cx-6 alqueniloxi, un grupo aralquioxi, y un grupo ariloxi; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-6 alquilo, o un grupo arilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-6 alquilo, un grupo ciano, o un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido; X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; A y B son el mismo o diferentes uno del otro, y cada uno representa, en forma independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo Ci_6 alcoxi o un grupo Ci-6 alquiltio, o A y B juntos representan un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo representado por la siguiente fórmula: =N-Y donde Y representa un grupo di-(Ci_6 alquil) amino, un grupo hidroxilo, un grupo aralquiloxi, o un grupo Ci-6 alcoxi o un grupo representado por la siguiente fórmula: -Z1-M-Z2- donde Z1 y Z2 son el mismo o diferentes uno del otro, y cada uno en forma independiente represente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo imino que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo Ci-6 alquilo; y M representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 4 miembros de cadena o un grupo 1, 2-fenileno, o A puede ser un grupo hidroxilo y B puede ser un grupo 1- Ci-6-alquil-imidazol-2-ilo; y n representa un entero de 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. (2) el inhibidor de la fosfodiesterasa IV descrito arriba en (1), donde en la fórmula (I) de arriba, Ar1 representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido; Ar2 representa un grupo fenilo que es sustituido con al menos 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente de un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo C2-6 alqueniloxi, un grupo aralquiloxi, y un grupo ariloxi: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, o un grupo arilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciano, o un grupo C1-6 alcoxi-carbonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3 alquilo opcionalmente sustituido; X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; A y B cada una representa, en forma independiente, un átomo de hidrógeno, o A y B juntas representan un grupo oxo; provisto que, cuando A y B representan cada una en forma independiente un átomo de hidrógeno, entonces n representa 1 ó 2, y cuando A y B juntas representan un grupo oxo, entonces n representa 2. (3) El inhibidor de la fosfodiesterasa descrito arriba en (2), donde en la fórmula (I) de arriba, Ar2 representa un grupo fenilo sustituido que es sustituido con 1 a 3 grupos C1-6 alcoxi, y R3 representa un grupo C1-3 alquilo. (4) El inhibidor de fosfodiesterasa IV descrito en cualquiera de los puntos (1) a (3) de arriba, en el cual, en la fórmula (I) de arriba un grupo fenilo representado por Ar2 es además sustituido con al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de; un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo Ci-6 alcoxi sustituido, un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo, un grupo Ci_6 alquiltio, un grupo carboxilo, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo, un grupo sulfamoilo, y el grupo -0-CO-R4 (donde R4 representa un grupo Ci-6 alquilo, un grupo arilo, un grupo Ci-6 alcoxi, o un grupo amino opcionalmente sustituido) . (5) El inhibidor de fosfodiesterasa IV descrito en cualquiera de los puntos (1) a (4) de arriba, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que involucra a la fosfodiesterasa IV, seleccionada entre el grupo consistente de: asma bronquial, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticarias, rinitis alérgica, conjuntivitis, artritis reumatoide (reumatismo articular crónico) , gonartrosis, septicemia, colitis ulcerante, psicosis maniaco depresiva, esquizofrenia y enfermedad de Crohn.
En la fórmula (I) de arriba, los ejemplos del grupo piridilo representado por Ar1 incluyen un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo y un grupo 4-piridilo, y el grupo 2-piridilo, el grupo 3-piridilo y el grupo 4-piridilo pueden ser sustituidos por al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo Ci-6 alquilo, un grupo Ci-6 alcoxi, y un grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo.
En la fórmula (I) de arriba, un grupo fenilo sustituido, representado por Ar2, tiene al menos de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente de un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo metilenodioxi, un grupo C2-6 alqueniloxi, un grupo aralquiloxi, y un grupo ariloxi, y dependiendo del caso, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo Cs alcoxi sustituido, un grupo Ci-e alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo, un grupo alquiltio, un grupo carboxilo, un grupo Ci_s alcoxi-carbonilo, un grupo sulfamoilo, y el grupo -0-CO-R4 (donde R4 representa un grupo Ci-e alquilo, un grupo arilo, un grupo Ci_6 alcoxi, o un grupo amino opcionalmente sustituido) .
En la presente especificación, un grupo Ci-6 alquilo y un "Ci-6 alquilo" de cada sustituyente puede ser ya sea lineal, ramificado o cíclico (C3-6 cicloalquilo) , y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo própilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Como ejemplos de un grupo Ci_6 alcoxi y de "Ci_6 alcoxi" en cada sustituyente, pueden mencionarse todos los grupos alcoxi que pueden derivarse del grupo Ci_6 alquilo de arriba, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isoproporxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo tert-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo ciclopentiloxi y un grupo ciclohexiloxi . Entre estos, un grupo Ci-6 alquilo es más preferiblemente un grupo metilo, y un Ci_6 alcoxi es un grupo metoxi.
Como ejemplos de un grupo Ci-6 alquiltio, pueden mencionarse todos los grupos Ci-6 alquiltio que puedan derivarse del grupo Ci-6 alquilo de arriba, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo tert-butiltio, un grupo pentilio, un grupo isopentiltio, un grupo hexiltio, un grupo ciclopentiltio y un grupo ciclohexiltio .
Los ejemplos de un grupo di-(Ci-6 alquil ) amino incluyen un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino.
Un ejemplo de un grupo 1- Ci-6 alquil-imidazol-2-ilo incluye un grupo l-metilimidazol-2-ilo.
Como ejemplos de un grupo Ci_6 alcoxi carbonilo, pueden mencionarse todos los grupos alcoxicarbonilo que puedan derivarse del grupo i-ß alcoxi de arriba, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, y un grupo butoxicarbonilo .
Los ejemplos de un grupo arilo incluyen un grupo fenilo opcionalmente sustituido, tal como un grupo fenilo o un grupo p-metoxifenilo. Los ejemplos de un grupo ariloxi incluyen un grupo fenoxi opcionalmente sustituido, tal como un grupo fenoxi o un grupo p-metilfenoxi . Los ejemplos de un grupo aralquiloxi incluyen un grupo benciloxi opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de un átomo de halógeno incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de iodo.
Los ejemplos de un grupo C2-6 alquenil-oxi incluyen un grupo aliloxi y un grupo isobuteniloxi , y los ejemplos de un grupo C1-6 alquiltio incluyen un grupo metiltio y un grupo etiltio.
Los ejempílos del grupo -0-CO-R4 incluyen un grupo acetoxi, un grupo isobutiriloxi, un grupo pivaloiloxi, un grupo benzoiloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo etilcarbamoiloxi y un grupo dimetilcarbamoiloxi .
Un grupo C1-6 alquilo representado por R3 y un grupo C1-6 alquilo como un sustituyente en un grupo fenilo sustituido representado por Ar2, puede ser sustituido por un sustituyente adecuado, por ejemplo, al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de un grupo C1-6 alcoxi-carbonilo y un átomo de halógeno. Los ejemplos, del grupo Ci-6 alquilo sustituido de arriba, incluyen un grupo metoxicarbonilmetilo y un grupo trifluorometilo .
Como grupo Ci-6 alcoxi sustituido, como un sustituyente en un grupo fenilo sustituido representado por Ar2, pueden ser mencionados: un grupo Ci-6 alcoxi sustituido con un sustituyente adecuado, pro ejemplo, al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo Ci-e alcoxi-Ci-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo carboxilo, un grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un átomo de halógeno, un grupo CONR5R6 (donde R5 y R6 son el mismo o diferentes uno del otro, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, o un grupo hidroxilo, y además, R5 y R6 pueden aglutinarse uno con el otro para formar un anillo junto con un átomo de nitrógeno con ellos aglutinado). Los ejemplos del grupo alcoxi sustituido de arriba, incluyen: un grupo metoximetoxi, un grupo (2-metoxietoxi) metoxi, un grupo carboximetoxi, un grupo metoxicarbonilmetoxi, un grupo etoxicarbonilmetoxi, un grupo isopropoxicarbonilmetoxi , un grupo tert-butoxicarbonilmetoxi, un grupo 1- (etoxicarbonil) isopropoxi, un grupo 3- (etoxicarbonil) propoxi, un grupo benciloxicarbonilmetoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo (metilcarbonil ) metoxi, un grupo (dimetilcarbamoil) metoxi, un grupo (3-piridilmetilcarbamoil)metoxi, un grupo (etilcarbamoil) metoxi , un grupo (dietilcarbamoil)metoxi, un grupo (hexilcarbamoil) metoxi, un grupo (2-metoxietil) -carbamoilmetoxi, un grupo (2-benciltioetil) carbamoilmetoxi, un grupo (propilcarbamoil ) metoxi, un grupo (isopropilcarbamoil) metoxi, un grupo (metilmetoxicarbamoil ) metoxi, un grupo (etoxicarbonilmetilcarbamoil) metoxi, un grupo (ciclopentilcarbamoil )metoxi y un grupo morfolinocarbonil metoxi.
Cuando un sustituyente en un grupofenilo sustituido representado por Ar2, es un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo Ci-6 alcoxi sustituido, o un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, y están presentes dos o más sustituyentes , los dos grupos pueden aglutinarse a través de una porción de alquilo para formar un grupo alquileno, tal como un grupo tetrametileno o un grupo trimetileno, o un grupo alquilenodioxo tal como un grupo metilenodioxi . Además, estos grupos alquileno o grupos alquilenodioxi pueden ser opcionalmente sustituidos con un sustituyente adecuado tal como, por ejemplo, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo tal como un grupo etoxicarbonilo .
Un grupo amino, como un sustituyente en un grupo fenilo sustituido representado por Ar2, y un grupo amino representado por R4en el grupo -0-CO-R4 de arriba, pueden ser sustituidos con un sustituyente adecuado, por ejemplo, al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de un grupo Ci_6 alquilo opcionalmente sustituido y un grupo Ci-6 alcoxi opcionalmente sustituido, y también puede ser cíclico. Los ejemplos de los grupos amino sustituidos de arriba, incluyen un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 3-piridilmetilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo (2-metoxietil) amino, un grupo (2-benciltioetil) ámino, un grupo propilamino, un grupo isopopilamino, un grupo ciclopentilamino, un grupo hexilamino, un grupo etoxicarbonilmetilamino, un grupo metilmetoxiamino, un grupo hidroxiamino, y un grupo morfolino.
Un grupo alquileno representado por M, es un grupo alquileno que tiene de 2 a 4 miembros de cadena, esto es, el número de átomos de carbono que constituyen la cadena de alquileno está entre 2 y 4, y el grupo alquileno puede tener entre 1 y 4 cadenas laterales que tengan de 1 a 3 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, y un grupo propilo.
El compuesto mostrado en la fórmula (I) de arriba es un compuesto conocido que se describe en la Patente O 99/05109.
Los ejemplos de una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos mostrados por la fórmula (I) de arriba incluyen una sal inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato y fosfato, y una sal orgánica tal como trifluoroacetato, tartrato, citrato, malato, maleato, fumarato, metanosulfonato, benzosulfonato y toluenosulfonato . Dependiendo del compuesto, hay casos en los que puede formarse un hidrato, y el uso de estos hidratos también cae dentro de la competencia de la presente invención.
Además, un compuesto representado por la fórmula (I) de arriba comprende cis-trans estereoisómeros, como es aparente a partir de la fórmula de la estructura química de los mismos. El uso de estos isómeros también cae dentro de la competencia de la presente invención.
Un compuesto representado por la fórmula (I) de arriba puede producirse a través de una variedad de métodos. Como métodos típicos para producir el compuesto, pueden ejemplificarse los métodos descritos en los puntos (1) a (8) siguientes. (1) En la fórmula (I), cuando R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo, y X es un átomo de oxigeno, puede producirse un compuesto (I) á través de la amidación por la reacción de un ácido carboxílico representado por la fórmula (II) general que sigue: R1 R2 (donde Ar1, R1 y R2 tienen el significado antes mencionado) o un derivado reactivo de los mismos, con una amina representada por la siguiente fórmula (III) general: A ! R3-NH (CH2) n-n-C-Ar2 ( III ) (donde Ar2, R3, A, B y n tienen el significado antes mencionado) . El derivado (II) de ácido piridilacrilico y el compuesto (III) de amina, que son los materiales de inicio, son compuestos que están comercialmente disponibles, o que pueden obtenerse por un método común.
Esta reacción, en particular cuando se proporciona el compuesto (II) para la reacción en forma de ácido carboxilico, es conducida preferiblemente en presencia de un agente condensador (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, N, N7-carbonildiimidazola, 1-hidroxibenzotriazola, N-hidroxisuccinimida, dietil fosforocianidato, difenoxifosforilacida, o cloruro de pivaloil) , y es particularmente ventajoso el uso del dietil fosforocianidato de arriba junto con la trietilamina. Los ejemplos de un derivado reactivo del compuesto (II) incluyen el anhidruro ácido, el anhidruro ácido mezclado, y similares.
La reacción se conduce usando un solvente apropiado que no participe en la reacción, por ejemplo, un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o diclorometano, y es particularmente preferible conducir la reacción bajo condiciones anhidras. No está particularmente limitada una temperatura de reacción, y normalmente puede emplearse una temperatura obtenida por enfriamiento en hielo hasta cerca de la temperatura ambiente. El tiempo de reacción es normalmente de 0.5 a 20 horas, y después de completarse la reacción puede aislarse un material deseado, por un método estándar en la técnica. (2) Cuando, en la fórmula (I), R2 es un grupo ciano o un grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo, y X es un átomo de oxígeno, el compuesto (I) puede producirse a través de someter un derivado de nicotinaldehido representado por la siguiente fórmula (IV) general: Ar^CHO (IV) (donde Ar1 tiene el mismo significado arriba descrito) y un compuesto activo de metileno representado por la siguiente fórmula (V) general: R2 R3 A CH2-CO-N (CH2 ) ?-1-C-Ar2 (V) I B (donde R2 es un grupo ciano o un grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo, y Ar2, R3, A, B y n tienen el significado arriba mencionado) , a una reacción de condensación de Knoevenagel en presencia de un catalizador base.
El derivado (IV) de nicotinaldehido y el compuesto (V) de metileno activo, que son los materiales de inicio, son compuestos que están comercialmente disponibles, o que pueden obtenerse por un método convencional .
Para esta reacción, puede usarse un solvente adecuado que no participe en la reacción, por ejemplo, un solvente orgánico tal como benceno, tolueno o etanol, y los ejemplos de un catalizador base que pueden usarse para la reacción incluyen la piridina y la piperidina. Una temperatura de reacción es de 80 a 140°C, y después de completarse la reacción puede aislarse un material deseado a través de un método estándar en la técnica. (3) Cuando, en la fórmula (I), X es un átomo de azufre, el compuesto (I) puede producirse a través de tionización, haciendo reaccionar un compuesto obtenido por el método (1) de arriba, más específicamente, una amida representada por la siguiente fórmula (VI) general: R1 R2 R3 A B donde Ar1, Ar2, R1, R2, R3, A, B y n tienen el significado anteriormente mencionado.
En ese momento puede usarse un solvente que no participe en la reacción, tal como tolueno o xileno, y una temperatura de reacción está normalmente entre 110 y 140°C. Después de completada la reacción, puede aislarse un material deseado a través de un método estándar de la técnica. (4) Un compuesto de la fórmula (I), en el que X es un átomo de oxigeno, y un grupo fenilo representado por Ar2 es sustituido por el menos un miembro del grupo consistente de: el grupo -OC(R7)2COR8 (donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y R8 representa un grupo hidroxilo, un grupo Ci-6 alcoxi, o un grupo amino opcionalmente sustituido) , y el grupo -O-CO-R4 (donde R4 tiene el mismo significado que se describió arriba) , puede producirse introduciendo el. grupo -0C (R7) 2COR8, o el grupo -O-CO-R4 hacia un grupo hidroxilo de un compuesto en el que, de los compuestos obtenidos por los métodos (1) y (2) de arriba, un grupo fenilo sustituido representado por Ar2 sea sustituido por al menos un grupo hidroxilo, de acuerdo con un método estándar de la técnica para alquilatar o acilatar un grupo hidroxilo. (5) También puede producirse un compuesto de la fórmula (I), en el que A y B juntos representan un grupo oxo, obteniendo primero un compuesto de alcohol de acuerdo con los métodos (1), (3) ó (4) de arriba, en los que A, en la fórmula (I), es un átomo de hidrógeno, y B es un grupo hidroxilo, y luego oxidando este compuesto usando un agente oxidante tal como dicromato de piridino (PDC) . (6) También puede producirse un compuesto de la fórmula (I), en el que A y B juntos representan un grupo representado por la siguiente fórmula: =N-Y donde Y representa un grupo di-(Ci_6 alquil ) amino, un grupo hidroxilo, un grupo aralquiloxi, o un grupo Ci_6 alcoxi, obteniendo primero, a través del método (1), (2), (4) ó (5) de arriba, un compuesto de la fórmula (I) en el que A y B juntos representen un grupo oxo, y luego, de acuerdo con un método estándar de la técnica, condensando este compuesto con las aminas representadas por la siguiente fórmula: H2N-Y donde Y tiene el significado antes mencionado. (7) También puede producirse un compuesto de la fórmula (I), en el que A y B juntos representen un grupo representado por la siguiente fórmula: donde Z1 y Z2 son el mismo o son diferentes uno del otro, y cada uno representa en forma independiente un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo imino opcionalmente sustituido con un grupo alquilo; y M representa un grupo alquileno con 2 a 4 miembros de cadena, o un grupo 1, 2-fenileno, condensando, de acuerdo con un método estándar de la técnica, un compuesto de la fórmula (I) en el que A y B juntos representen un grupo oxo, con un compuesto bifuncional representado por la siguiente fórmula: H-Z1-M-Z2-H donde Z1, Z2, y tienen el significado antes mencionado.
Por ejemplo, sometiendo un compuesto de la fórmula (I) en el que A y B juntos representen un grupo oxo, a tratamiento con glicol etileno en presencia de un ácido p-toluenosulfónico, es posible producir un acetal de la fórmula (I), en el que A y B juntos representen un grupo etilenodioxi .
Además, sometiendo un compuesto de la fórmula (I), en el que A y B juntos representen un grupo oxo, a tratamiento con 1, 2-etanoditiol en cloroformo, en presencia de un complejo trifluoruro-dietil éter de boro, es posible producir un tioacetal de la fórmula (I), en el que A y B juntos representen un grupo etilenoditio . (8) Puede producirse un compuesto de la fórmula (I) , en el que A sea un grupo hidroxi y B sea un grupo 1-Ci-6-alquil-imidazol-2-ilo, tratando un compuesto de la fórmula (I) en el que A y B juntos representen un grupo oxo con l-Ci-6-alquil-imidazola de acuerdo con un método estándar de la técnica.
La purificación de un producto puede conducirse de acuerdo con una técnica comúnmente aplicada como, por ejemplo, cromatografía de columna empleando gel de sílice o similar como un portador, y un método de recristalización usando etil acetato, acetona, hexano, metanol, etanol, cloroformo, sulfóxido de dimetilo, agua o similar. Los ejemplos de un solvente eluyente para la cromatografía de columna incluyen cloroformo, metanol, acetona, hexano, diclorometano, acetato de etilo y solventes mezclados de los mismos.
El inhibidor de la fosfodiesterasa IV de la presente invención comprende, como un ingrediente efectivo, un compuesto representado por la fórmula (I) de arriba o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (de aquí en adelante, mencionado como "derivado (I) de piridilacrilamida") , y que es útil como preventivo o como agente terapéutico para enfermedades respiratorias tales como el asma bronquial y la bronquitis crónica; para enfermedades relativas a desórdenes de la función nerviosa, tales como los desórdenes de aprendizaje, de memoria y de reconocimiento relacionados con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson; para las enfermedades relacionadas con el desorden mental, tales como la psicosis maniaco depresiva y la esquizofrenia; para enfermedades inflamatorias, tales como la dermatitis atópica y la conjuntivitis; para enfermedades articulares sistémicas o locales, como la gonartrosis y la artritis reumatoide; y para enfermedades que involucran a la fosfodiesterasa IV, tales como artritis reumatoide, septicemia y enfermedad de Crohn.
Aquí abajo, se describen una dosificación y un método para formular el inhibidor de fosfodiesterasa IV de la presente invención, que contiene el derivado (I) de piridilacrilamida .
El derivado (I) de piridilacrilamida puede ser administrado a un animal o a un humano tal como está, o junto con un portador preparado farmacéuticamente de uso común. No está particularmente limitada una forma de dosificación, y puede ser seleccionada apropiadamente para usarse de acuerdo con una necesidad; y los ejemplos de ello incluyen los agentes orales tales como tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos finos, o polvos; y un agente parenteral, tal como una inyección o un supositorio.
Aunque una dosis como agente oral requerido para ejercer un efecto deseado, diferirá de acuerdo con la edad, el peso corporal y la condición de un paciente, bajo condiciones normales una cantidad adecuada del derivado (I) de piridilacrilamida para ser administrada a un paciente adulto, en un dia, está entre 0.1 mg y 2 g, para ser divididos en varias administraciones.
Puede prepararse un agente oral de acuerdo con un método estándar de la técnica usando, por ejemplo, fécula, lactosa, sacarosa, manitol, carboximetilcelulosa, fécula de maíz, sal inorgánica, y similares.
Además de los excipientes arriba mencionados, este tipo de formulación también puede contener un aglutinante, un desintegrante, un agente de superficie, , un lubricante, un mejorador de la fluidez, un agente saborizante, un colorante, perfume y similares. Los ejemplos respectivos de los mismos se describen abajo.
Los ejemplos de un aglutinante incluyen: fécula, dextrina, acacia en polvo, gelatina, fécula de hidroxipropilo, metilcelulosa , sodio de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y Macrogol.
[Desintegradores] Los ejemplos de un desintegrador incluyen fécula, fécula de hidroxipropilo, sodio de carboximetilcelulosa, calcio de carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa sustituida baja.
[Agentes de superficie] Los ejemplos de un agente de superficie incluyen sulfato laurilo de sodio, lecitina de soya, ésteres de sacarosa de ácido graso, y Polisorbato 80.
[Lubricantes] Los ejemplos de un lubricante incluyen talco, ceras, aceite vegetal hidrogenado, ésteres de sacarosa de ácido graso, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de aluminio y glicol polietileno.
[Mejoradores de la fluidez] Los ejemplos de un mej orador de la fluidez incluyen ácido silícico anhidro ligero, gel seco de hidróxido de aluminio, silicato de aluminio sintético y silicato de magnesio.
El derivado (I) de piridilacrilamida también puede administrarse como suspensión, emulsión, jarabe o elíxir, y estas diversas formas de dosificación pueden incluir un corrector y un colorante.
Aunque una dosificación como un agente parenteral requerido para ejercer un efecto deseado, diferirá de acuerdo con la edad, el peso corporal y la condició de un paciente, bajo condiciones normales una cantidad adecuada de derivado (I) de piridilacrilamida para ser administrada a un adulto, es una inyección intravenosa, una infusión por goteo intravenoso, una inyección subcutánea o una inyección intramuscular, de 0.01 a 600 mg por día.
El agente parenteral se puede preparar de acuerdo con un método estándar de la técnica, y en general pueden usarse como diluyentes: agua destilada para inyección, salina fisiológica, solución glucosa acuosa, aceite vegetal para inyección, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de maíz, glicol propileno, glicol polietileno, y similares. De acuerdo con la necesidad, también puede añadirse un desinfectante, un antiséptico o un estabilizador. Desde el punto de vista de la estabilidad, el agente parenteral también puede refrigerarse después de rellenarse en un frasco o similar, removiendo la humedad por una técnica común de liofilización, y agregando una solución repreparada para el producto liofilizado, inmediatamente antes de usarlo. También puede añadirse un agente isotónico, estabilizante, antiséptico, sedante o similar, según se requiera.
Los ejemplos de otros agentes parenterales incluyen tinturas, tales como una preparación líquida o una pomada externas, y un supositorio para la administración intrarrectal . Estos agentes pueden producirse de acuerdo con un método estándar de la técnica.
Esta especificación incluye parte de o todos los contenidos que se describen en la especificación de la Solicitud de Patente Japonesa No. 2002-99491, que es un documento de prioridad de la presente solicitud.
Mejor forma de realizar la invención. La presente invención se explicará más en detalle abajo, con el uso de los ejemplos de preparación y de un ejemplo. Sin embargo, los siguientes ejemplos de preparación y ejemplo no pretenden limitar la competencia de la invención.
Preparación del ejemplo 1. Síntesis de 2-ciano-N- [4- (metoximetoxi) fenetil] -3- (3-piridil) -2-propenamida (compuesto 1) Se disolvieron 1.58 g (8.7 mmol) de 4-(metoximetoxi ) fenotilamina y 0.82 g (9.6 mmol) de ácido cianoacético en 10 mL de dimetilformamida, y luego se le añadieron 1.51 mL (9.6 mmol) de fosforocianidato de dietilo y 1.34 mL (9.6 mmol) de trietilamina, en orden, mientras se agitaba en hielo. Después de agitar durante 24 hr a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso a la solución, la solución fue extractada con acetato de etilo, lavada con agua, y luego secada sobre sulfato de magnesio. Después de remover el solvente por evaporación al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de silicio (cloroformo rmetanol - 19:1), para obtener 0.97 g (45%) de 2-ciano-N- [4- (metoximetoxi) fenetil] -acetamida .
Propiedad: sólido 1H-NMR (CDC13)6: 2.80 (2H, t, J=7Hz) , 3.32 (2H, s), 3.48 (3H, s), 3.53 (2H, td, J=7, 6Hz), 5.16 (2H, s), 6.11 (1H, br), 7.00 (2H, br d, J=9Hz) , 7.12 (2H, br d, J=9Hz) En seguida, se añadieron 10 mL de etanol, 0.62 g (5.8 mmol) de 3-piridinocarbaldehido y 1 gota de piperidina, a 0.96 g (3.87 mmol) de la 2-ciano-N- [ 4-(metoximetoxi) fenetil] -acetamida obtenida, y la mezcla obtenida se calentó bajo reflujo durante 19 horas. La solución de la reacción se concentró al vacio, y después de purificar el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), el producto se recristalizó para obtener 0.83 g (64%) del compuesto del título. Propiedad: mp 105-106°C (acetato-hexano de etilo) 1H-NMR (CDC13)5: 2.87 (2H, t, J-7Hz) , 3.48 (3H, s), 3.66 (2H, td, J-7, 6Hz), 5.17 (2H, s) , 6.42 (1H, br) , 7.02 (2H, br d, J=9Hz), 7.16 (2H, br d, J=9Hz) , 7.45 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.33 (1H, s) , 8.41 (1H, ddd, J=8, 2, 2Hz), 8.73 (1H, dd, J=5, 2Hz), 8.94 (1H, d, J=2Hz) Preparación del ejemplo 2 El compuesto 2 se obtuvo a través de un método de acuerdo con la preparación del Ejemplo 1.
Compuesto 2.
Propiedad: mp 115-120°C (etanol-éter) 1H-NMR (DMSO-dg, 100°C) d: 2.87 (2H, t, J=7Hz), 3.07 (3H, s), 3.71 (2H, t, 7Hz) , 3.73 (6H, s) , 6.73-6.89 (3H, m) , 7.52 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J=8, 5Hz) , 8.29 (1H, d, J=8Hz), 8.71 (1H, d, J=5Hz), 8.92 (1H, d, J=2Hz) Preparación del ejemplo 3. Síntesis de hidrocloruro de (E) -N-metil-3- (3-piridil) -N- (3,4, 5-trimetoxifenetil) -2-propenamida (compuesto 9) • HCI Una mezcla de 9.80 g (50 mmol) de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído, 18 mL de nitrometano, 4.11 g de acetato de amonio y 38 mL de ácido acético, se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de concentrar al vacio la solución de la reacción, se añadió al residuo 10% de hidróxido de sodio acuoso, y luego el residuo fue extractado usando diclorometano, lavado con agua, luego secado sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por evaporación al vacio, el residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (diclorometano), y recristalizado para obtener 4.96 g (41%) de trans-3, , 5-trimetoxi-p-nitroestireno .
Propiedad: mp 116-118°C (etanol) 1H-NMR (CDC13)5: 3.91 (6H, s), 3.92 (3H, s) 6.77 (2H, s), 7.54 (1H, d, J=13.6Hz), 7.94 (1H, d, J=13.6Hz) 20 mL de una solución de tetrahidrofurano, que contenía 4.78 g (20 mmol) de trans-3, 4 , 5-trimetoxi- -nitroestireno, se añadieron por goteo en 20 mL de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 1.52 g de hidruro de aluminio de litio, mientras se agitaba sobre hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadieron a la mezcla de la reacción 1.5 mL de agua, 1.5 mL de hidróxido de sodio acuoso al 15%, y 4.5 mL de agua, en ese orden y por goteo, mientras se agitaba sobre hielo. Luego se añadió una pequeña cantidad de carbonato de potasio, y después de agitar la mezcla durante varios minutos, se filtraron las sales inorgánicas y se lavaron con tetrahidrofurano . Luego el filtrado fue concentrado al vacio. El residuo se disolvió en ácido 2N clorhídrico, y se lavó con diclorometano . Luego se hizo básica la capa acuosa usando hidróxido de sodio, y el material de aceite liberado se extractó con diclorometano. Después del lavado, el producto extractado se secó sobre carbonato de potasio y se removió el solvente por evaporación al vacío, para obtener 3,4,5-trimetoxifenetilamina, como aceite crudo.
A un anhidruro ácido mezclado de ácido acético y ácido fórmico (sintetizado por la adición de 6.2 mL de 98% de ácido fórmico a 12.5 mL de anhidruro acético mientras se enfriaba en hielo, y permitiendo que la mezcla reaccionara durante 3 horas a 60°C), se añadieron, a temperatura ambiente, 30 mL de una solución de tetrahidrofurano de este aceite crudo de 3, 4, 5-trimetoxifenetilamina, y se agitó durante 17 hrs. La solución de la reacción fue concentrada al vacío, y luego se añadieron al residuo 40 mL de tetrahidrofurano y 12 mL de complejo de sulfuro de borano-metilo, mientras se agitaba sobre hielo. La mezcla resultante se calentó al reflujo por 17 horas. Después de enfriar la solución de la reacción, se le añadió metanol para terminar la reacción, y la solución fue concentrada al vacio. Después de añadirle al residuo una solución de cloruro-metanol de hidrógeno, y de calentar al reflujo por 3 hrs, se removió el solvente por evaporación al vacio. Luego se disolvió el residuo en ácido 2N clorhídrico y se lavó con diclorometano . Se hizo básica una capa acuosa usando hidróxido de sodio, y el material de aceite liberado se extractó usando diclorometano. Después del lavado, el producto extractado fue secado sobre carbonato de potasio, y se removió el solvente por evaporación al vacío, para producir 1.61 g de N-metil-3, 4 , 5-trimetoxifenetilamina como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDC13)5: 2.47 (3H, s) , 2.68-2.91 (4H, m) , 3.82 (3H, s), 3.86 (6H, s) , 6.41 (2H, s) 1.60 g (7.11 mmol) de N-metil-3, 4 , 5-trimetoxifenetilamina, y 1.17 g de ácido trans-3-(3-piridil ) acrílico se disolvieron en 8 mL de dimetilformamida, y se añadieron 1.3 mL de fosforocianidato de dietilo y 2.2 mL de tretilamina, en ese orden, mientras se agitaba sobre hielo. La mezcla resultante fue luego agitada durante 1 hr a temperatura ambiente. A la solución de la reacción se le añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso, la solución fue extractada con diclorometano, lavada con agua, y luego secada sobre carbonato de potasio. Enseguida de la evaporación al vacio del solvente, el residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (acetato de etilo: hexano = 10:1), para obtener 2.37 g (94%) de ( E) -N-metil-3- ( 3-piridil ) -N- (3,4,5-trimetoxifenetil ) -2-proponamida como producto amorfo. Después, se añadió ácido clorhídrico-metanol a 1.8 g de este producto, para formar un hidrocloruro, gue luego fue recristalizado con un solvente mezclado de acetato de etilo y metanol, para obtener 1.59 g (57%) del compuesto del título.
Propiedad: mp 164-171°C (atil acetato-metanol ) 1H-NMR (D SO-d6, 150°C) d: 3.04 (2H, t, J=7.lHz), 3.25 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 3.94 (2H, t, j=7.1Hz), 3.99 (6H, s), 6.75 (2H, s) , 7.24 (1H, d, J=15.6Hz), 7.59 (1H, d, J=15.6Hz), 7.67-7.71 (1H, m) 8.24-8.28 (1H, m) , 8.76-8.78 (1H, m) , 8.99 (1H, br s) Preparación de los ejemplos 4 a 40. Los siguientes compuestos se obtuvieron a través de un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 3.
Preparación del ejemplo 4. Compuesto 10 Propiedad: mp 150-155°C (etanol) 1H-NMR (DMSO-d6)6: 2.78 (2H, t, J=7.4Hz), 3.35- (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.77-6.82 (1H, 6.88-6.94 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J=15.9Hz), 6.96-7.04 (1H, m) , 7.58 (1H, d, J=15.9Hz), 7.97-8.05 (1H, m) , 8.49 (1H, t, J=5.7Hz), 8.62-8.67 (1H, m) , 8.82-8.86 (1H, m) , .09 (1H, br s) Preparación del ejemplo 5 Compuesto 11 Propiedad: mp 135.5-136.5°C (acetato de etilo-hexano) 1H-NMR (DMSO-d6)5: 2.68 (2H, t, J=7.7Hz), 3.29-3.38 (2H, m) , 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.45 (1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 6.54 (1H, d, J=2.3Hz), 6.71 (1H, d, J=15.9Hz), 7.03 (1H, d, J=8.2Hz), 7.41-7.49 (1H, m) , 7.45. (1H, d, J=15.9Hz), 7.94-8.00 (1H, m) , 8.19 (1H, t, J=5.6Hz), 8.53-8.56(lH, m) , 8.74 (1H, br s) Preparación del ejemplo 6. Compuesto 12 Propiedad: aceite 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 1.13 (3H, t, J=7.3Hz), 2.80 (2H, t, J=7.3Hz), 3.45 (2H, q, J=7.3Hz), 3.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.70 (3H, s), 3.74 (3H, s) , 6.75 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.0Hz), 6.83 (1H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, d, J=15.6Hz), 7.32-7.36 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J=15.6Hz), 7.89-7.92 (1H, m) , 8.48-8.51 (1H, m) , 8.71 (1H, br s) Preparación del ejemplo 7. Compuesto 13 - HC! Propiedad: mp 160-163°C (etanol) 1H-N R (DMS0-d6, 120°C) d: 2.85 (2H, t, J=7.2Hz), 3.01 (3H, s), 3.61-3.69 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.77 (3H, s), 6.78 (1H, dd, J=7.1, 2.0Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.0, 7.1Hz), 7.10 (1H, d, J=15.6Hz), 7.39 (1H, d, J=15.6Hz), 7.54-7.61 ( 1H, m) , 8.19 (1H, d, J=7.4Hz), 8.59 (1H, d, J=4.8Hz) , 8.83 (1H, s) Preparación del ejemplo 8. Compuesto 14 Propiedad: mp 84-88°C (acetato de etilo-hexano) 1H-NMR (DMS0-d6, 100°C) d: 2.76 (2H, t, J=7.3Hz), 2.96 (3H, s), 3.59 (2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 3.76 (3H, s), 6.39-6.47 (2H, m) , 6.93-7.05 (2H, m) , 7.28-7.41 (2H, m) , 7.88-7.98 (1H, m) , 8.50-8.52 (1H, m) , 8.72 (1H, br s) Preparación del ejemplo 9. Compuesto 15 HCI XH-NMR (D SO-de, 120°C) d: 2.82 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.65 (2H, t, J=7.1Hz), 3.66 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.7, 2.9Hz), 6.75 (1H, d, J=2.9Hz), 6.83 (1H, d, J=8.7Hz), 7.08 (1H, d, J=15.6Hz), 7.37 (1H, d, J=15.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.9, 5.1Hz ) , 8.19 (1H, d, J=7.9Hz), 8.59 (1H, d, J=5.1Hz), 8.83 (1H, s) Preparación del ejemplo 10. Compuesto 16 Propiedad: aceite ^- MR (DMSO-d6, 100°C) d: 1.20 (6H, d, J=6.7Hz), 2.80 (2H, t, J=7.3Hz), 3.52 (2H, t, J=7.3Hz), 3.70 (3H, s) , 3.75 (3H, s), 4.45 (1H, septeto, J-6.7Hz), 6.74-6.78 (3H, m) , 7.07 (1H, d, J= 15.6Hz), 7.33-7.40 (1H, m) , 7.42 (1H, d, J=15.6Hz), 7.95-7.99 (1H, m) , 8.49-8.53 (1H, m) , 8.76 (1H, m) Propiedad: aceite 1H-NMR (CDC13)5: 2.84 (2H, t, J=6.9Hz), 3.61-3.71 (2H, m) , 3.78 (6H, s) , 6.13 (1H, br s), 6.34-6.39 (3H, m) , 6.44 (1H, d, J=15.7Hz), 7.28 (1H, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.60 (1H, d, J=15.7Hz), 7.75 (1H, d, J=7.9Hz), 8.53 (1H, d, J=4.8Hz) , 8.68 (1H, br s) Preparación del ejemplo Compuesto 18 Propiedad: aceite ""¦H-NMR (D SO-d6, 100°C) d: 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.97 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m) , 3.69 (6H, s) , 6.29 (1H, d, J=2.4Hz), 6.40 (2H, d, J=2.4Hz), 7.04 (1H, br) , 7.29-7.40 (2H, m) , 7.92-8.01 (1H, m) , 8.50-8.52 (1H, m) , 8.74 (1H, br s) Preparación del ejemplo 13. Compuesto 19 Propiedad: aceite 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 1.75-1.97 (2H, m) , 2.50-2.55 (2H, m) , 3.02 (3H,s), 3.46 (2H, t,'J=7.2Hz), 3.71 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.70-6.85 (3H, m) , 7.09 (1H, d, J- 15.7Hz), 7.34-7.38 (1H, m) , 7.44 (1H, d, J=15.7Hz), 7.95- 7.99 (1H, m) , 8.50-8.52 (1H, ra), 8.76 (1H, d, J=2.0Hz) Preparación del ejemplo 14. Compuesto 20 Propiedad: amorfo ^-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 3.01 (3H, s) , 3.74 (6H, s), 4.61 (2H, s), 6.65-6.94 (3H, m) , 7.38 (1H, d, J=15.6Hz), 7.57 (1H, d, J=15.6Hz), 7.61-7.66 (1H, m) , 8.33- 8.37 (1H, m) , 8.60-8.63 (1H, m) , 8.95 (1H, br s) Preparación del ejemplo Compuesto 21 Propiedad: mp 182-186°C (éter-metanol) 1H-NMR (DMSO-d6, 10°C) d: 1.27 (3H, t, J=6.9Hz), 2.77 (2H, t, J=6.9Hz), 2.99 (3H, s) , 3.67-3.73 (5H, m) , 3.94-4.03 (2H, m) , 6.71-6.84 (3H, m) , 7.04-7.14 (1H, m) , 7.33-7.40 (1H, m) , 7.56-7.66 (1H, m) , 8.23-8.27 (1H, m) , 8.65-8.67 (1H, m) , 8.92 (1H, br s) Preparación del ejemplo 16. Compuesto 22 Propiedad: mp 152-154°C (diclorometano-hexano) 1H-NMR (CDC13)5: 2.78 (2H, t, J-6.7Hz), 3.54-3.64 (2H, m) , 3.87 (3H, s) , 5.14 (2H, s), 5.64 (1H, m) , 6.32 (1H, d, J=15.7Hz), 6.75-6.88 (3H, m) , 7.22-7.45 (6H, m) , 7.59 (1H, d, J=15.7Hz), 7.73-7.79 (1H, m) , 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 8.70-8.71 (1H, m) Preparación del ejemplo 17 Compuesto 29 Propiedad: mp 138-140°C (acetato de etilo-hexano) 1H-NMR (DMSO-d6, 150°C) d: 2.79 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=7.1Hz), 3.69 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.70-6.84 (3H, m) , 7.02 (1H, d, J=15.6Hz), 7.29 (1H, d, J=15.6Hz), 8.02 (1H, br s) , 8.48 (1H, br s) , 8.62 (1H, br s) Preparación del ejemplo 18 Compuesto 30 Propiedad: mp 124.5-125.5 °C (acetato de etilo-hexano) H-NMR (DMSO-de, 150°C) d: 2.47 (3H, s) , 2.79 (2H, t, J=7.2Hz), 2.99 (3H, s) , 3.66 (2H, t, J=7.2Hz), 3.70 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.71-6.93 (4H, m) , 7.19 (1H, d, J=8.1Hz), 7.31 (1H, d, J=15.8Hz), 7.77 (1H, d, J=8.1Hz), 8.55 (1H, br s) Preparación del ejemplo 19. Compuesto 31 Propiedad: mp 81-84°C (diclorometano-hexano) 1H-NMR (D S0-d6 150°C) d: 2.80 (2H, t, J=7.2Hz), 2.98 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s) , 6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 6.95 (1H, d,J=15.6Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz), 7.33 (1H, d, J=15.6Hz), 7.29-7.37 (1H, m) , 7.88-7.93 (1H, m) , 8.48-8.50 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m) Preparación del ejemplo 20. Compuesto 32 Propiedad: mp 81-84°C (acetato de etilo-hexano) XH-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.83 (2H, t, J=7.3Hz), (3H, s), 3.66-3.73 (2H, m) , 3.71 (3H, s), 6.70-6.82 m) , 6.98-7.20 (2H, m) , 7.32-7.40 (2H, m) 7.94-7.98 m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.73-8.74 (1H, m) Preparación del ejemplo Compuesto 33 Propiedad: mp 165-167°C (acetato de etilo-hexano) 1H-N R (DMS0-d6, 150°C) d: 2.77-2.83 (2H, m) , 3.00 (3H, s), 3.64-3.72 (2H, m) , 3.68 (3H, s) , 3.73 (3H, s) , .92 (3H, s), 6.71-6.84 (3H, m) , 7.03 (1H, d, J=15.9Hz), .37 (1H, d, J=15.9Hz, 8.34 (1H, br s) , 8.89 (1H, br s) , .97 (1H, br s) Preparación del ejemplo 22. Compuesto 34 Propiedad: sólido 1H-NMR (D SO^d6 150°C) d: 2.79 (2H, t, J=7.*2Hz), 2.99 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.71-6.84 (3H, m) , 6.98 (1H, d, J=15 6Hz), 7.32 (1H, d, J=15.6Hz), 7.53 (1H, br s), 8.23-8.24 (1H, m) , 8.32 (1H, br s) Preparación del ejemplo 23. Compuesto 35 Propiedad: mp 71-74°C (acetato de etilo-hexano) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.77 (2H, t, J=7.0Hz), 2.98 (3H, s), 3.61 (2H, t, J=7.0Hz), 3.68 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (3H, s), 6.58 (1H, s) , 6.74 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J=15.6Hz), 7.28-7.36 (2H, m) , 7.85-7.89 (1H, m) , 8.48 8.50) (1H, m) , 8.68 (1H, br s) Preparación del ejemplo 24. Compuesto 36 Propiedad: amorfo XH-NMR (DMSO-d5, 150°C) d: 2.78-2.85 (2H, m) , 3.01 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.44-3.49 (2H, m) , 3.63-3.81 (4H, m) , 3.74 (6H, s), 4.96 (2H, s) , 6.48-6.53 (2H, m) , 6,94-7.02 (1H, m) , 7.30-7.39 (2H, m) , 7.87-7.91 (1H, m) , 8.48-8.50 (1H, m) , 8.70 (1H, br s) Preparación del ejemplo 25. Compuesto 37 Propiedad: mp 93-95°C (acetato de etilo-hexano) XH-NMR (DMSO-de, 150°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.2Hz), 2.99 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=7.2Hz), 5.85 (2H, s) , 6.63-6.76 (3H, m) , 6.97 (1H, d, J=15.6Hz), 7.30-7.37 (2H, m) , 7.89-7.93 (1H, m) , 8.48-8.50 (1H, m) , 8.70 (1H, br s) Propiedad: mp 105-107°C (acetato de etilo) ^-NMR (DMSO-d6) d: 2.77 (2H, t; J=7.2Hz), 3.36 3.47 (2H, m) , 3.69 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 6.68 (1H, d J=15.7Hz), 6.69-6.75 (2H, m), 6.84-6.90 (1H, m) , 7.34-7.4 (1H, m) , 7.42 (1H, d, J=15.7Hz), 7.70-7.86 (1H, br), 7.86 7.92 (1H, m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m) Preparación del ejemplo Compuesto 40 Propiedad: mp 144-146°C (etanol) 1H-NMR (DMSO-d6)5: 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.34-3.47 (2H, m) , 3.68 (3H, s) , 3.74 (3H, s) , 6.72-6.78 (2H, m) , 6.86-6.92 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J=15.9Hz), 7.57 (1H, t, J=15.9Hz), 7.95-8.02 (1H, m) , 8.45-8.52 (1H, br) , 8.61 (1H, d, J=8.1Hz), 8.83 (1H, d, J=5.4Hz), 9.08 (1H, s) Preparación del ejemplo Compuesto 41 Propiedad: mp 90-92°C (cloroformo-hexano) ^-N R (CDC13)5: 2.88 (3H, t, J=6.8Hz), 3.64-3.70 (2H, m) , 3.80 (3H, s) , 5.80-5.90 (1H, br) , 6.40 (1H, d, J=15.6Hz), 6.77-6.83 (3H, m) , 7.24 (1H, t, J=7.8Hz), 7.27-7.31 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.6Hz), 7.74-7.78 (1H, m) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.69-8.71 (1H, m) Preparación del ejemplo Compuesto 42 Propiedad: mp 81-83°C (cloroformo-éter) 1H-NMR (CD3OD)5: 3.77 (3H, s) , 4.45-4.49 (2H, m) , 6.77 (1H, d, J=15.9Hz), 6.79-6.92 (3H, m) , 7.24 (1H, t, J=8.1Hz), 7.43-7.50 (1H, m) , 7.59 (1H, d, J=15.9Hz), 8.01-m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.71 (1H, br s) Preparación del ejemplo 30. Compuesto 43 Propiedad: 160-162°C (metanol) ^-NMR (CD3OD)6: 3.85 (3H, s) , 4.41 (2H, s) , 6.72- m) , 6,75 (1H, d, J=15.9Hz), 6.90-6.92 (1H, m) , dd, J=8.0, 4.9Hz), 7.59 (1H, d, J=15.9Hz), 8.00- m) , 8.50 (1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.71 (1H, d, Preparación del ejemplo Compuesto 44 Propiedad: mp 168-170°C (metanol) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.80 (2H, t, J=7.0Hz), 3.60-3.80 (11H, m) , 4.10-4.30 (2H, m) , 6.72-6.86 (3H, m) , 7.05 (1H, d, J=15.3Hz), 7.40 (1H, d, J.15.3Hz), 7.63 (1H, dd, 1-8.1, 5.1Hz), 8.22-8.27 (1H, m) , 8.60-8.64 (1H, m) , 8.87 (1H, s) Preparación del ejemplo 32. Compuesto 47 Propiedad: mp 174-176°C (metanol) 1H-NMR (DMSO-d6) d: 2.74 (2H, t, J=7.4Hz), 3.30-3.42 (2H, m) , 3.78 (3H, s) , 6.67-6.86 (3H, m) , 6.71 (1H, d, J=15.9Hz), 7.41-7.48 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J=15.9Hz), 7.94-8.00 (1H, m) , 8.21-8.27 (1H, br) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.56 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=2.0Hz) Preparación del ejemplo 33. Compuesto 49 Propiedad: mp 113-115°C (acetona) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.75-2.82 (2H, m) , 2.98 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, m) , 3.68 (3H, s), 6.77-6.84 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J=15.7Hz), 7.09-7.16 (2Hr m) , 7.30-7.36 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J=15.7Hz), 7.89-7.96 (1H, m) , 8.48-8.52 (1H, m) , 8.71 (1H, d, J=2.1Hz) Preparación del ejemplo Compuesto 50 Propiedad: mp 185-187°C (metanol) XH-N R (CD3OD)5: 2.85 (2H, t, J-7.2Hz), 3.57 (2H, t, J=7.2Hz), 3.70 (3H, s) , 6.59-6.73 (3H, m) , 6.92 (1H, d, J=15.9Hz), 7.63 (1H, d, J=15.9Hz), 8.06-8.13 (1H, m) , 8.80-8.83 (2H, m) , 9.06 (1H, s) Preparación del ejemplo 35. Compuesto 51 Propiedad: amorfo ^-NMR (DMSO-d6/ 100°C) d: 2.75 (2H, t, J=7.5Hz), 3.02 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 3.73 (3H, s) , 6.64 (1H, dd, J=8.1, =21. Hz), 6.72 (1H, d, J=2.1Hz), 6.82 (1H, d, J=8.1Hz), 6.95-7.17 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=15.7 Hz), 7.52-7.82 (1H, m) , 8.17 (1H, m) , 8.59-8.61 (1H, m) , 8.85 (1H, m) Preparación del ejemplo 36. Compuesto 54 Propiedad: amorfo ^-NMR (CDC13)5: 2.29 (6H, s) , 2.79 (2H, t, J=6.9Hz), 3.58-3.68 (2H, m) , 4.80 (2H, s) , 5.88 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J-15.7Hz), 6.89 (2H, s), 7.29-7.51 (6H, m) , 7.62 (1H, d, J=15.7Hz), 7.74-7.77 (1H, m) , 8.55 (1H, dd, 1,5Hz), 8.71 (1H, d, J-1.9Hz) Preparación del ejemplo 37. Compuesto 55 Propiedad: mp 113-114°C (acetato de etilo-hexano) 1H-NMR (CDC13)5: 2.85 (2H, t, J=6.8Hz), 3.66 (2H, td, J=6.8, 6.8Hz), 3.87 (6H, s) , 5.73 (1H, br) , 6.39 (1H, d, J-15.6HZ), 6.74-6.86 (3H, m) , 7.30, (1H, dd, J=7.6, 4.9Hz), 7.62 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H, ddd, J=7.6, 2.2, 1.7Hz), 8.56 (1H, dd, J=4.9, 1.7Hz), 8.72 (1H, d, J=2.2Hz) Preparación del ejemplo Compuesto 61 Propiedad: mp 157-158°C (acetato de etanol-etilo) 1H-N R (CDC13)6: 2.84 (2H, t, J=7Hz) , 3.64 (2H, td, J=7.6Hz), 5.01 (2H, s) , 5.67 (1H, br) , 6.38 (1H, d, J=16Hz), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz) , 7.29-7.45 (6H, m) , 7.61 (1H, d, J=16Hz) , 7.77 (1H, d, J=8Hz) , 8.56 (1H, dd, J=5, 2Hz) , 8.72 (1H, d, J=2Hz) Preparación del ejemplo 39. Compuesto 62 Propiedad: amorfo ^- MR (DMSO-dg, 100°C) d: 1.89 (3H, d, J=lHz, 2.80 (2H, t, 7Hz), 2.95 (3H, s), 3.59 (2H, t, J-7Hz) , 3.70 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.26 (1H, br s), 6.72 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.79 (1H, d, J=2Hz) , 6.84 (1H, d, J=8Hz), 7.34-7.38 (1H, m) , 7.68-7.70 (1?. m) , 8.44-8.45 (1H, m) , 8.49-8.50 (1H, m) Preparación del ejemplo 40. Compuesto 63 <63) Propiedad: aceite 1H-NMR (CDC13)6: 2.05 (3H, d, J=lHz) , 2.86 (2H, t, J=7Hz), 3.63 (2H, td, J=7, 6Hz) , 3.87 (6H, s) , 6.12 (1H, t, J=6Hz), 6.75-6.86 (3H, m) , 7.25-7.34 (2H, m) , 7.59-7.63 (1H, m) , 8.49-8.54 (2H, m) Preparación del ejemplo 41. El compuesto 66 se obtuvo conduciendo la hidrólisis ácida del compuesto (compuesto 36) obtenido en la preparación del ejemplo 24, a través de un método estándar de la técnica.
Compuesto 66 Propiedad: mp 152-155°C (metanol) 1H-NMR (DMSO-d6, 150°C) d: 2.75 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.66 (2H, t, J=7.1Hz), 3.73 (6H, s), 6.64 (2H, s), 6.98 (1H, d, J-15.6Hz), 7.33 (1H, d, J=15.6Hz), 7.34-7.40 (1H, m) , 7.92-7.96 (1H, m) , 8.49-8.51 (1H, m) , 8.72 (1H, br s) Preparación del ejemplo 42. Síntesis de (Z) -N- (3-metoxifenetil) -3-fenil-3- (3-piridil ) -2-proponamida (compuesto 69) Una mezcla que contenía 528 mg de hidruro de sodio al 60%, 2.20 g de dimetilfosfonoacetato de metilo y 100 mL de tetrahidrofurano, se mezcló a temperatura ambiente durante 1 hr; luego se agregaron 2.01 g de 3-benzolpiridina mientras se agitaba sobre hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de la reacción se vació en un baño de hielo, se extractó con acetato de etilo, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de remover el solvente por evaporación al vacio, se añadieron al residuo 4.40 g de hidróxido de sodio, 22 mL de agua y 22 mL de metanol, y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La solución de la reacción se hizo acídica usando cloruro de hidrógeno/metanol y se concentró bajo presión reducida. Las sales inorgánicas precipitadas se lavaron con etanol-acetato de etilo y se filtraron. Después de concentrar el filtrado, el residuo fue recristalizado para obtener 1.00 g (35%) de hidrocloruro de ácido (Z) -3-fenil-3- (3-piridil) -2-propenoico como un cristal primario.
^-N R (CD3OD)6: 6.74 (1H, s) , 7.35-7.52 (5H, m) , 8.09-8.16 (1H, m) , 8.43-8.49 (1H, m) , 8.73-8.90 (2H, m) Luego se obtuvieron 0.40 g (14%) de hidrocloruro de ácido (E) -fenil-3- (3-piridil) -2-propenoico del licor madre, como segundos cristales. 1H-NMR (CD30D)5: 6.73 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m) , 8.05-8.15 (1H, m) , 8.49-8.57 (1H, m) , 8.78-8.91 (2H, m) Usando 1.00 g de hidrocloruro de ácido (Z)-3-fenil-3- ( 3-piridil ) -2-propenoico, y 0.60 g de 3-metoxifenoetilamina como materia prima, se obtuvieron 1.33 g (98%) del compuesto del titulo, a través de un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 3.
Propiedad: aceite 1H-NMR (CDC13)5: 2.66 (2H, t, J=7Hz) , 3.41-3.51 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 5.50-5.68 (1H, m) , 6.34 (1H, s) , 6.64-6.68 (2H, m) , 6.73-6.79 (1H, m) , 7.18-7.35 (7H, m) , 7.52-7.58 (1H, m) , 8.45-8.46 (1H, m) , 8.57-8.60 (1H, m) Preparación del ejemplo 43. Síntesis de (E) -N- (2-metoxifenoetil) piridil) -2-proponamida (compuesto 72) 298 mg de ácido trans-3- (3-piridil) acrílico, y 324 mg de N, N' -carbonildiimidazola, se disolvieron en 10 mL de dimetilformamida y se agitaron a temperatura ambiente por 1 h. Subsecuentemente, se añadieron 302 mg de 2-metoxifenoetilamina a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, luego la mezcla fue extractada con acetato de etilo, lavada con agua, y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido por evaporación, para obtener 504 mg (89%) del compuesto del título.
Propiedad: aceite 1H-NMR (CDC13)5: 2.91 (2H, t, J=7Hz) , 3.59-3.68 (2H, m) , 3.84 (3H, s) , 6.14-6.34 (1H, m) , 6.42 (1H, d, J=16Hz), 6.83-7.31 (5H, m) , 7.57 (1H, d, J=16Hz) , 7.72-7.78 (1H, m) , 8.51-8.54 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m) Preparación de los ejemplos 44 a 47. Preparación del ejemplo 44. Compuesto 73 • HCI Propiedad: mp 192-199°C (etanol-metanol) H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.75 (2H, t, J=7Hz) , 2.99 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=7Hz) , 3.74 (3H, s) , 6.60 (1H, dd, J=8, 2Hz), 6.68 (1H, d, J=8Hz) , 6.77 (1H, m) , 6.89 (1H, br s), 7.17 (1H, d, J=16Hz) , 7.38 (1H, d, J=16Hz) , 7.73 (1H, dd, J=8, 5Hz), 8.39 (1H, d, J-8Hz) , 8.66 (1H, dd, J=5, 1Hz), 8.95 (1H, s) Preparación del ejemplo 45 Compuesto 76 Propiedad: mp 203-205°C (metanol) -NMR (DMSO-d6)5: 2.65 (2H, J=7.3Hz), 3.27- 3.39 (2H, m) , 3.66 (3H, s) , 6.31 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz), 6.39 (1H, d, J=2.5Hz), 6.72 (1H, d, J-15.8Hz), 6.95 (1H, d, J-8.2HZ) , 7.40-7.48 (1H, m) , 7.45 (1H, d, J=15.8Hz), 7.94-8.00 (1H, m) , 8.18-8.24 (1H, br) , 8.53-8.56 (1H, m) , 8.75 (1H, d, J=1.9Hz), 9.43 (1H, s) Preparación del ejemplo 46. Compuesto 77 Propiedad: mp 82.5-84.5°C (acetato de etilo) 1H-NMR (CDC13)5: 2.87 (2H, t, J=6.8Hz), 3.62-3.72 (2H, m) , 4.51-4.55 (2H, m) , 5.28 (1H, dd, J=10.5, 1.5Hz), 5.41 (1H, dd, J-17.3, 1.5Hz), 5.72-5.80 (1H, br) , 6.04 (1H, ddd, J=17.3, 10.5, 5.3Hz), 6.39 (1H, d, J=15.7 Hz) , 6.78- 6.84 (3H, m) , 7.19-7.33 (2H, m) , 7.61 (1H, d, J=15.7Hz), 7.73-7.80 (1H, m) , 8.53-8.57 (1H, m) , 8-71 (1H, d, J=1.7Hz) Preparación del ejemplo 47. Compuesto 78 Propiedad: aceite 1H-NMR (D SO-d6, 100°C) d: 2.25 (3H, s) , 2.80-2.88 (2H, nt) , 2.93 (3H, s) , 3.64-3.72 (2H, m) , 6.71-7.15 (8H, m) , 7.19-7.28 (1H, m), 7.33-7.40 (1H, m) , 7.37 (1H, d, J=15.2Hz), 7.94-7.99 (1H, m) , 8.49-8.53 (1H, m) , 8.73-8.74 (1H, m) Preparación del ejemplo 48. Síntesis de (E) -N- ( 3-benciloxifenetil ) -3- (3-piridil) -2-proponamida (compuesto 82) 2.37 mL de trietilamina y 0.84 mL de cloruro de pivaloil se añadieron, en orden, a una solución de 1.02 g de ácido trans-3- ( 3-piridil ) acrilico en 50 mL de diclorometano, mientras se agitaba sobre hielo, y luego la solución se agitó durante 15 min. Subsecuentemente se le añadieron, a la misma temperatura, 1.59 g de hidrocloruro de 3-benciloxifenoetilamina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, la mezcla se extractó usando diclorometano, se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo fue recristalizado a partir de diclorometano-hexano para obtener 1.70 g (79%) del compuesto del titulo.
Propiedad: mp 115-116°C (diclorometano-hexano) 1H-NMR (CDCl3)ó: 2.87 (2H, t, J=6.8Hz), 3.46-3.71 (2H, m) , 5.06 (2H, s) , 5.73 (1H, m) , 6.37 (1H, d, J-15.7Hz), 6.81-6.89 (3H, m) , 7.21-7.46 (7H, m) , 7.61 (1H, d, J-15.7Hz), 7.73-7.79 (1H, m) , 8.56 (1H, dd, J=4.8, 1.5Hz), 8.72 (1H, d, J=1.9Hz) Preparación del ejemplo 49. Síntesis de (E) -N- (3, 4-dimetoxifenoetil) -N-metil-3- (3-piridil) -2-proponamida (compuesto 84) Una mezcla que contenia 326 mg de trans-3-(3-piridil ) acrilato de metilo, 390 mg de 3, 4-dimetoxi-N-metilfenetilamina, 80 mg de hidruro de sodio al 60% y 2 mL de éter dimetilo de glicol dietileno, se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, la mezcla fue extractada con acetato de etilo, lavada con agua, y luego secada sobre sulfato de magnesio. El solvente se removió por evaporación al vacio, y el material residual resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1), y luego se recristalizó para obtener 278 mg (43%) del compuesto del título.
Propiedad: mp 84-86°C (acetato de etilo-hexano) ^"H-NMR (DMSO-d6, 150°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.2Hz), 3.00 (3H, s), 3.67 (2H, t, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s) , 3.74 (3H, s), 6.72-6.75 (1H, m) , 6.81-6.83 (2H, m) , 6.95 (1H, d, J=15.6Hz), 7.31-7.36 (2H, m) , 7.87-7.90 (1H, m) , 8.48-8.50 (1H, m) , 8.69-8.70 (1H, m) Preparación del ejemplo 50. Síntesis de metil [3- [2- [ (E) -3- ( 3-piridil) loilamino] etil] fenoxi] acetato (compuesto 94) (1) Síntesis de (E) -N- (3-hidroxifenetil) -3- (3-piridil) -2-proponamida . 584 mL de trietilamina y 148 mL de cloruro de pivaloil se añadieron, en orden, a una solución que contenía 179 g de ácido trans-3- ( 3-piridil ) acrílico y 4.8 L de diclorometano, mientras se agitaba sobre hielo, y la solución fue agitada durante 15 min. Subsecuentemente se añadieron, a la misma temperatura, 263 g de hidrobromuro de 3-hidroxifenetilamina, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. El solvente se removió por evaporación al vacío, y se añadió agua al residuo. Los cristales precipitados fueron filtrados y lavados con agua. Estos fueron recristalizados con etanol, para obtener 251.4 g (78%) del compuesto del título.
Propiedad: mp 163.0-164.5°C (etanol) 1H-NMR (DMSO-d6)5: 2.70 (2H, t, J=7Hz), 3.40 (2H, td, J=7, 5Hz), 6.59-6.66 (3H, m) , 6.73 (1H, d, J=16Hz) , 7.04-7.12 (1H, m) , 7.39-7.45 (1H, m) , 7.46 (1H, d, J=16Hz) , 7.94-7.98 (1H, m) , 8.24 (1H, t, J-5Hz) , 8.52-8.56 (1H, m) , 9.25 (1H, s) (2) 1.07 g (4.0 mmol) de (E)-N-(3-hidroxifenetil) -3- {3-piridil) -2-proponamida obtenidos en (1), y 0.52 g (4.8 irutiol) de cloroacetato de metilo, se disolvieron en 12 mL de dimetilformamida, se añadieron 1.66 g (12 mmol) de carbonato de potasio, y la mezcla resultante se agitó durante 8 hs, a 60°C. Después de que empezó a enfriarse, se añadió a la mezcla acetato de etilo, se filtró la materia insoluble, y el filtrado se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de magnesio. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, el residuo fue recristalizado para obtener 0.83 g (61%) del compuesto del titulo.
Propiedad: mp 102-104°C (acetato de etilo) 1H-NMR (D SO-d6) d: 2.78 (2H, t, J=7Hz) , 3.44 (2H, td, J=7, 6Hz), 3.71 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 6.7 (1H, d, J=16Hz), 6.76-6.88 (3H, m) , 7.23 (1H, t, J=8Hz) , 7.44-7.51 (1H, m) , 7.47 (1H, d, J=16Hz), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.27 (1H, t, J=6Hz), 8.57 (1H, dd, J=5, 1Hz), 8.77 (1H, d, J=2Hz) Preparación del ejemplo 51. El compuesto 105 se obtuvo por un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 50.
Compuesto 105 Propiedad: mp 105-107°C (acetato de etilo) lH-NMR (CDC13)5: 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 3.85 (3?, s), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 4.51 (2H, d, J=5.7Hz), 4.66 (2H, s), 6.30-6.40 (1H, br) , 6.49 (1H, d, J=15.7Hz)f 6.77 (1H, d, J=8.1Hz), 6.81-6.89 (2H, m) , 7.27-7.34 (1H, m) , 7.65 (1H, d, J=15.7Hz), 7.74-7.80 (1H, m) , 8.52-8.56 (1H, m) , 8.68-8.69 (1H, m) Preparación del ejemplo 52. Síntesis de hidrocloruro de (E)-N-(3, dimetoxifenetil) -N-metil-3- (3-piridil) -2-propenotioamida (compuesto 135) Una mezcla de 1.63 g de la (E)-N-(3,4-dimetoxifenetil ) -N-metil-3- ( 3-piridil ) -2-proponamida obtenida en la preparación del ejemplo 49, 1.03 g de reagente de Lawson, y 10 mL de xileno, se calentaron bajo reflujo durante 2 hrs . Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, la materia residual resultante se purificó por cromatografía de columna con gel de silicio (cloroformo: metanol = 30.1), para obtener 1.66 g (97%) de (E) -N- (3, 4-dimetoxifenetil) -N-metil-3- (3-piridil) -2-propenotioamida, como un aceite. Enseguida, después de convertir este producto en hidrocloruro añadiendo cloruro de hidrógeno-metanol, se recristalizó con un solvente mezclado de acetato de etilo y metanol, para obtener 1.68 g (89%) del compuesto del titulo.
Propiedad: mp 167-169°C (acetato de etilo-metanol) 1H-NMR (DMSO-de, 100°C) d: 2.79 (2H, t, J=7.1Hz), 3.00 (3H, s), 3.67-3.74 (2H, m) , 3.67 (3H, s) , 3.72 (3H, s), 6.70-6.83 (3H, m) , 7.15 (1H, d, J=15.1Hz), 7.37 (1H, d, J=15.1Hz), 7.66-7.73 (1H, m) , 8.33-8.37 (1H, (1H, m) , 8.93 (1H, br s) Preparación del ejemplo 53. El compuesto 136 se obtuvo a través de un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 52.
Compuesto 136 Propiedad: mp 182-187°C (metanol) XH-NMR (DMSO-d6) 5: 2.88-2.95 (2H, m) , 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m) , 6.76-6.91 (3H, m) , 7.44 (1H, d, J=15.6Hz), 7.77 (1H, d, J=15.6Hz), 7.96 (1H, dd, J=8.2, 5.4 Hz) , 8.58 (1H, d, J-8.2Hz), 8.82 (1H, d, J=5.4Hz), 9.08 (1H, br s) , 10.62 (1H, t, J=5.2Hz) Preparación de los ejemplos 54 a 61. Se usó como materia prima la (E)-N-(3,4-dimetoxifenetil) -N-metil-3- (3-piridil) -2-proponamida obtenida en la preparación del ejemplo 49, y se trató con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos para obtener del compuesto 140 al compuesto 147.
Preparación del ejemplo 54. Compuesto 140 Propiedad: mp 165-170°C ( isopropanol) XH-NMR (DMSO-dg, 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.1Hz), 3.00 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.66-3.72 (2H, m) , 3.72 (3H, s), 6.70-6.84 (3H, m) , 7.08 (1H, d, J=14.8Hz), 7.36 (1H, d, J=14.8Hz), 7.53-7.60 (1H, m) , 8.17-8.22 (1H, m) , 8.57-8.60 (1H, m) , 8.84 (1H, s) Preparación del ejemplo 55. Compuesto 141 Propiedad: mp 201-205°C (éter-metanol) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.0Hz), 3.00 (3H, s), 3.66 (3H, s) , 3.66-3.72 (2H, m) , 3.72 (3H, s), 6.70-6.82 (3H, m) , 7.11 (1H, d, J=15.6Hz), 7.37 (1H, d, J=15.6Hz), 7.60-7.67 (lHf m) , 8.26-8.31 (1H, m) , 8.61-8.65 (1H, m) , 8.88 (1H, s) Preparación del ejemplo 56 Compuesto 142 Propiedad: mp 138°C (éter-metanol) 1H-NMR (DMSO-de, 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.0Hz), 3.00 (3H, s)f 3.66 (3H, s), 3.66-3.72 (2H, m) , 3.72 (3H, s), 6.71-6.81 (3H, m) , 7.07-7.16 (1H, m) , 7.33-7.41 (1H, m) , 7.63-7.71 (1H, m) , 8.29-8.34 (1H, m) , 8.62-8.66 (1H, m) , 8.88 (1H, s) Propiedad: mp 152°C (éter-metanol) 1H-N R (DMSO-d6r 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.63-3.71' (2H, m!) , 3.67 (3H, s) , 3.72 (3H, s), 6.70-6.84 (3H, m) , 6.96-7i04 (1H, m) , 7.20-7.40 (2H, m) , 7.93-7.98 (1H, m) , 8.48-8.52 (1H, m) , 8.72 (1H, s) Preparación del ejemplo 58 Compuesto 144 Propiedad: . amorfo 1H-NMR (DMS0-d6, 100°C) d: 2.44 (3H, s) , 2.78 (2H, t, J=7.1Hz), 3.00 (3H, s) , 3.67 (3H, s) , 3.66-3.72 (2H, m) , 3.72 (3H, s), 6.71-6.84 (3H, m) , 7.09 (1H, d, J=15.2Hz), 7.36 (1H, d, J=15.2Hz), 7.58-7.66 (1H, m) , 8.23-8.28 (1H, m) , 8.60-8.63 (1H, m) , 8.85 (1H, s) Preparación del ejemplo 59 Compuesto 145 (145) Propiedad: 129.5-131.5°C (acetona) ^- MR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.71-2.82 (6H, m) , 2.99 (3H, s), 3.63-3.71 (2H, m) , 3.67 (3H, s) , 3.72 (3H, s) , 6.70 6.76 (1H, m) , 6.79-6.84 (2H, m) , 6.95-7.04 (1H, m) , 7.29 7.40 (2H, m) , 7.92-7.97 (1H, m) , 8.48-8.52 (1H, m) , 8.72 (1H, s) Preparación del ejemplo 60. Compuesto 146 Propiedad: mp 128.5-130°C (etanol) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s), 3.67 (3H, s) , 3.67 (2H, t, J=7.1Hz), 3.72 (3H, s), 6.63 (2H, s), 6.70-6.76 (1H, m) , 6.80-6.85 (2H, 6.95-7.04 (1H, m) , 7.29-7.39 (2H, m) , 7.92-7.97 (1H, 3.48-8.52 (1H, m) , 8.72 (1H, s) Preparación del ejemplo Compuesto 147 CCOOH (147) COOH Propiedad: mp 104-106°C (acetona) 1H-N R (DMSO-dg, 100°C) d: 2.43 (4H, s), 2.78 (2H, t, J=7.1Hz), 2.99 (3H, s) , 3.63-3.72 (2H, m) , 3.67 (3H, s) , 3.72 (3H, s), 6.70-6.85 (3H, m) , 6.95-7.04 (1H, m) , 7.30-7.40 (2H, m) , 7.92-7.97 (1H, m) , 8.48-8.52 (1H, m) , 8.73 (1H, s) Preparación de los ejemplos 62 y 63. El compuesto 153 y el compuesto 154 se obtuvieron a través de un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 3.
Preparación del ejemplo Compuesto 153 Propiedad: mp 172-174°C (metanol-éter) 1H-NMR (DMS0-d6, 100°C) d: 2.79 (2H, t, J=7.0Hz), 3.00 (3H, s), 3.66-3.72 (8H, m) , 6.70-6.83 (3H, m) , 7.30-7.50 (3H, m) , 7.72-7.76 (1H, m) , 7.94-8.02 (1H, m) , 8.61-8.64 (1H, m) Preparación del ejemplo 63. Compuesto 154 Propiedad: mp 192-195°C (metanol-éter) 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 2.78 (2H, t, J=7.0Hz), 3.01 (3H, s), 3.65-3.71 (8H, m) , 6.69-6.80 (3H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.86-7.90 (2H, m) , 8.70-8.73 (2H, m) Preparación del ejemplo 64. Síntesis de (E) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil ) -2-oxoetil ] -N-metil-3- (3-piridil ) -2-proponamida (compuesto 155) 250 mL de éter y 100 mL de cloroformo se añadieron a 14.65 g (81 mmol) de 3 ' , 4 ' -dimetoxiacetofenona, y la mezcla se agitó mientras se enfriaba en hielo. Se disolvieron 4.1 mL de bromina en 22 mL de cloroformo, y se añadieron por goteo a la mezcla de la reacción a lo largo de 1 h. Después de agitar la mezcla de la reacción durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado acuoso y agua, en ese orden. La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y luego se removió el solvente por evaporación al vacio. Se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (diclorometano : acetato de etilo = 30:1), para obtener 14.90 g (71%) de 2-bromo-l- ( 3, 4-dimetoxifenil ) etanona .
XH-NMR (CDC13)5: 3.95 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 4.41 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 7.62 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) 133 mL de solución de metilamina al 40%, se añadieron a 200 mL de isopropanol, y se agitó mientras se enfriaba en hielo. Se disolvieron 8.47 g (33 mmol) de 2-bromo-1- (3, 4-dimetoxifenil) etanona en 10 mL de isopropanol y 10 mL de diclorometano, y la solución resultante se añadió por goteo a la mezcla de la reacción de arriba, a lo largo de 1 h . Después de que terminó la adición por goteo, la mezcla resultante se agitó durante 15 min mientras se enfriaba en hielo. El solvente de la mezcla de la reacción se removió por evaporación al vacío a temperatura ambiente, y se filtraron los cristales precipitados para obtener 6.36 g (67%) de hidrobromuro de 1- (3, 4-dimetoxifenil ) -2-(metilamino) etanona . 1H-NMR (CDC13 + MeOH-d4)6: 2.81 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.60 (2H, s) , 6.99 (1H, d, J=8Hz) , 7.53 (1H, d, J=2Hz), 7.64 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) 50 mL de diclorometano y 2.69 mL (19.30 mmol) de trietilamina se añadieron, en orden, a 1.44 g (9.65 mmol) de ácido trans-3- (3-piridil) acrilico, y se agitaron durante 10 min. Después se añadieron 1.18 mL (9.65 mmol) de cloruro de pivaloil, y se agitó la solución durante 13 min. se disolvieron 2.79 g (9.65 mmol) de hidrobromuro de l-(3,4-dimetoxifenil) -2- (metilamino) etanona, en una solución que contenia 4 mL de diclorometano y 1.34 mL (9.65 mmol) de trietilamina, y la solución resultante se añadió a la mezcla de la reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de lavar la mezcla de la reacción con agua y con bicarbonato de sodio saturado acuoso, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, y luego se removió el solvente por evaporación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (diclorometano : metanol = 10:1), para obtener un producto crudo. El producto crudo se recristalizó con diclorometano/metanol/hexano, para obtener 1.84 g (5.41 mmol) del compuesto del titulo.
Propiedad: mp 193-194°C (diclorometano/metanol/ hexano) . 1H-NMR (DMS0-d6, 100°C) d: 2.95 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.97 (2H, br) , 7.09 (1H, d, J=8Hz) , 7.26 (1H, br), 7.34 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7.48 (1H, d, J=15Hz), 7.51 (1H, d, J=2Hz) , 7.65 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz) , 8.01 (1H, m) , 8.49-8.52 (1H, m) , 8.79 (1H, m) Preparación del ejemplo 65. Síntesis de (E) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -2-(hidroximino ) etil] -N-metil-3- (3-piridil) -2-proponamida (compuesto 156) Se añadieron 3 mL de ácido acético a 165 mg (0.5 mmol) de (E) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -2-oxoetil] -N-metil-3- (3-piridil) -2-proponamida, y se dejaron permanecer a -20°C. Después de que el ácido acético hubo solidificado, se añadieron 0.62 mL (10 mmol) de solución de acuosa de hidroxilamina al 50% mientras se enfriaba en baño de hielo, y se permitió que la mezcla reaccionara a la misma temperatura. Depsués de regresar la mezcla a la temperatura ambiente y dejarla reaccionar durante 22 hrs más, se añadieron 10 mL de agua y 10 mL de acetato de etilo, y la mezcla se extractó 3 veces con 10 mL de acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con 40 mL de agua y 40 mL de solución salina saturada, en ese orden, y luego se secó sobre 10 g de sulfato de magnesio anhidro. Luego se removió el agente secante, y se concentró el filtrado. El producto seco asi obtenido se purificó por cromatografía de columna, usando 20 g de gel de sílice (eluente; diclorometano rmetanol = 100:3.5). Después de .la purificación, el residuo fue recristalizado a partir de 5 mL de acetato de etilo y 15 mi de n-hexano. Se obtuvieron 91 mg (producción: 51%) del compuesto del título.
Propiedad: mp 172-173°C (acetato de etilo-hexano) 1H-N R (DMSO-d6 100°C) d: 11.2 (1H, brs), 8.78-8.88 (1H, d) , 8.50-8.53 (1H, dd, Jx=1.4 Hz, J2=5.4Hz), 8.00-8.04 (1H, d, J=1.88Hz), 7.42-7.50 (1H, d) , 7.33-7.40 (1H, m) , 7.10-7.18 (2H, m) , 7.18, 7.19 (1H, d, 4.4Hz), 6.89-6.93 (1H, d) , 4.82 (2H, s), 3.75 (3H, s) , 3.72 (3H, s), 2.91 (3H, s) Preparación del ejemplo 66. Síntesis de (E) -N- [2-hidroxi-2- (3-metoxi-4- hidroxifenil ) etil] -N-metil-3- (3-piridil) -2-proponamida (compuesto 158) Se añadieron 0.70 mL de pivaloil a 10 mL de una solución de dimetilformamida, que contenia 805 mg de ácido trans-3- ( 3-piridil ) acrílico y 0.83 mL de trietilamina, y se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente. Después se añadieron 10 mL de una solución de dimetilformamida que contenía 1.26 g de hipocloruro de metanefrina y 1.66 mL de trietilamina, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de la reacción, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo, lavada con agua, y luego secada sobre sulfato de magnesio. Después de remover el solvente por evaporación bajo presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía de columna con gel de sílice (diclorometano:metanol = 50:1), para obtener 1.41 g (80%) del compuesto del título.
Propiedad: amorfo 1H-NMR (DMSO-d6, 150°C) d: 3.00 (3H, s), 3.47-3.70 (2H, m) , 3.76 (3H, s), 4.66-4.91 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.78 (1H, dd, J=8.0, 1.8Hz), 6.93 (1H, d, J=1.8Hz), 7.00 (1H, d, J=15.6Hz), 7.25-7.42 (1H, m) , 7.34 (1H, d, J=15.6Hz), 7.79-8.02 (2H, m) , 8.49 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.71 (1H, d, J=2.2Hz) Preparación del ejemplo 67. Síntesis de (E) -N-metil-N- (3-metoxi-4- hidroxifenacil) -3- (3-piridil) -2-proponamida (compuesto 162) 462 mg (2 mmol) de 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-l, 4- benzoquinona se añadieron a 12 mL de solución de dioxano que contenía 656 mg (2 mmol) de (E) -N- [2-hidroxi-2- (3- metoxi-4-hidroxifenil) etil] -N-metil-3- (3-piridil) -2- proponamida bajo una atmósfera de argón, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hs . Se filtraron los cristales precipitados, y luego se removió el solvente por evaporación bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna (cloroformo:metanol = 50:1), y luego se secó al vacío para obtener 362 mg (56%) del compuesto del título.
Propiedad: amorfo 1H-NMR (DMSO-d6, 100°C) d: 3.13 (3H, brs), 3.88 (3H, s), 4.97 (2H, brs) , 6.87-6.99 (1H, m) , 7.04-7.62 (5H, m) , 7.93-8.17 (1H, m) , 8.43-8.64 (1H, m) , 8.70-8.95 (1H, m) , 9.59 (1H, brs) Preparación del ejemplo 68. El compuesto 163 se obtuvo a través de un método de acuerdo con la preparación del ejemplo 64.
Compuesto 163 Propiedad: sólido 1H-NMR (CDC13)5: 3.97 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 4.88 (2H, d, J=4.2Hz), 6.66 (1H, d, J=15.7Hz), 6.90 (1H, brs), 6.95 (1H, d, J-8.5Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.54 (1H, d, J-2.0Hz), 7.69 (1H, d, J=15.9Hz), 7.70 (1H, d, J=2.0Hz), 7.83-7.85 (1H, m) , 8.59 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz), 8.78 (1H, d, J=1.8Hz) Preparación del ejemplo Síntesis de (E) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metiltio) etil] -3- ( 3-piridil ) -2-proponamida (compuesto 164) añadieron 1.42 g (8 mmol) de trans dimetoxi-p-nitroestireno, a una solución de 0.62 g (8.8 mmol) de metanoetiolato de sodio en 20 mL de metanol, y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después se añadieron 0.46 mL de ácido acético, y la solución resultante se agitó durante 5 min más. Después de concentrar el metanol hasta la mitad bajo presión reducida se añadió agua, y luego la mezcla fue extractada con diclorometano . Se colectó la fase orgánica y se lavó con agua, y luego fue secada sobre sulfato de sodio. Se removió el solvente por evaporación bajo presión reducida, y el residuo resultante fue separado y purificado por cromatografía de columna con gel de silicio (hexano : acetato de etilo = 10:1), para obtener 1.24 g (60%) de 2-(3,4-dimetoxifenil ) -2- (metiltio) nitroetano. mL de una solución de tetrahidrofurano qu contenía 1.22 g (4.8 mmol) de 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -2-(metiltio) nitroetano, se añadieron por goteo, bajo una atmósfera de argón, a 10 mL de una solución de tetrahidrofurano que contenia 0.47 g de hidruro de litio aluminio, que estaba siendo agitada en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron por goteo, en orden y con agitación sobre hielo, 0.47 mL de agua, 0.47 g de hidróxido de sodio acuoso al 15%, y 1.14 mL de agua . Se añadió una pequeña cantidad de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó durante varios minutos. Después se filtraron las sales inorgánicas y se lavaron con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró al vacio y luego se secó, para obtener 0.98 g de 2- (3, 4-dimetoxifenil ) -2- (metiltio) etilamina como aceite crudo. 0.69 mL de fosforocianidato de dietilo y 1.17 mL de trietilamina se añadieron, en orden, a 10 mL de una solución de dimetilformamida que contenia 0.95 0.96 g de 2- (3, 4-dimetoxifenil) -2- (metiltio) etilamina como aceite crudo, y 0.63 g (4.2 mmol) de ácido trans-3-(3-piridil ) acrilico mientras se enfriaba en hielo, y la solución resultante se agitó durante 10 min mientras se enfriaba en hielo. A la solución de la reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso, y luego la solución se extractó con acetato de etilo. Se colectó la fase orgánica, se lavó con agua y solución salina saturada, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido por evaporación al vacio y el residuo se purificó por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano ¡cloroformo: etanol = 8:2:1), para obtener 788 mg (47% del compuesto del título.
Propiedad: amorfo 1H-NMR (CDC13)6: 2.00 (3H, s), 3.64-3.99 (3H, m) , 3.87 (3H, s), 6.06-6.30 (1H, m) , 6.43 (1H, d, J=15.8Hz), 6.74-6.97 (3H, m) , 7.29 (1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.61 (1H, d, J=15.8Hz), 7.70-7.86 (1H, m) , 8.55 (1H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 8.69 (1H, d, J=2.0Hz) Preparación del ejemplo 70. Síntesis de (E) -N- [2- (3, 4-dimetoxifenil) -2-oxoetil] -N-metil-3- (3-piridil) -2-propanotioamida (compuesto 165) 300 mg de reagente de Lawson y 20 mL de tolueno anhidro se añadieron a 390 mg del compuesto obtenido en la preparación del ejemplo 64, y la mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de argón. Después de 4 hrs, se añadieron 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua, por medio de los cuales se separó la fase de acetato de etilo, y luego se extractó 2 veces a partir de la fase acuosa, con 20 mL más de acetato de etilo. La fase de acetato de etilo fue combinada, lavada con 50 mL de agua y 50 mL de solución salina saturada, en ese orden, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el solvente por evaporación, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (diclorometano:metanol = 1000:15), para obtener 61 mg (14%) del compuesto del título.
Propiedad: sólido ^•H-NMR (CDC13)5: 3.53 (3H, s) , 3.94 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=15Hz) , 7.35 (1H, d, J=15Hz), 7.55 (1H, d, J=1.9Hz), 7.63-7.82 (1H, m) , 7.78-7.87 (1H, m) , 8.49-8.67 (3H, m) , 8.80 (1H, d, J=2.0Hz) E emplo . Acción inhibidora en la fosfodiesterasa IV. Se aisló fosfodiesterasa IV usando células U-937 como origen (Torphy, T. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 1195-1205 (1992)). Usando [3H]cAMP y cAMP (1 µ?) como substrato/rastreador, se realizó la incubación durante 30 min, a 30°C. Se midió la [3H]5'-AMP por cintilación liquida. La acción inhibitoria está representada a través del rango de inhibición de una sustancia de prueba con respecto a un grupo de control que permanece sin la sustancia de prueba, y se calcula a través de la siguiente fórmula: actividad inhibitoria (%) = 100 x (valor del grupo de control - valor del grupo con adición de la sustancia de prueba) /valor del grupo de control.
Todas las pruebas se implementaron por duplicado. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Compuesto No. Actividad inhibitoria de la fosfodiesterasa IV (10 µ?) 2 72 12 86 16 83 20 73 29 47 30 59 63 40 84 49 135 53 136 45 140 54 143 50 144 47 146 43 153 59 154 58 155 69 Todas las Publicaciones, Patentes y Solicitudes de Patente se incorporan aquí como referencia, en su totalidad.
Aplicabilidad industrial. De acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse un inhibidor de fosfodiesterasa IV que contenga un derivado de piridilacrilamida como un ingrediente activo.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un inhibidor de fosfodiesterasa IV que comprende, co un ingrediente activo, un derivado de piridilacrilami representado por la siguiente fórmula (I): R1 R2 R3 A donde : Ar1 representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido; Ar2 representa un grupo fenilo sustituido, que es sustituido con al menos de l a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente de: un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo C2-6 alqueniloxi, un grupo aralquiloxi, y un grupo ariloxi; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo C1-6 alquilo, o un grupo arilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-6 alquilo, un grupo ciano, o un grupo Ci_6 alcoxi-carbonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-6 alquilo opcionalmente sustituido; X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; A y B son el mismo o diferentes uno del otro, y cada uno representa, en forma independiente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo Ci-6 alcoxi o un grupo Ci_6 alquiltio, o A y B juntos representan un grupo oxo, un grupo tioxo, un grupo representado por la siguiente fórmula : =N-Y donde Y representa un grupo di-(Ci-6 alquil) amino, un grupo hidroxilo, un grupo aralquiloxi, o un grupo Ci-6 alcoxi, o un grupo representado por la siguiente fórmula: -Zx-M-Z2-donde Z1 y Z2 son el mismo o diferentes uno del otro, y cada uno representa, en forma independiente, un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, o un grupo imino, que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo Ci-6 alquilo; y M representa un grupo alquileno que tiene de 2 a 4 miembros de cadena o un grupo 1 , 2-fenileno, o A puede ser un grupo hidroxilo y B puede ser un grupo 1-Cis alquil-imidazol-2-ilo; y n representa un entero de 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El inhibidor de fosfodiesterasa IV de acuerdo con la reivindicación 1 donde, en la fórmula (I), Ar1 representa un grupo piridilo sustituido o no sustituido; Ar2 representa un grupo fenilo sustituido que es sustituido con al menos de 1 a 3 sustituyentes , seleccionados entre el grupo consistente de: un grupo Ci-6 alcoxi, un grupo C2-6 alqueniloxi, un grupo ariloxi; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo Ci-6 alquilo, o un grupo arilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo ciano, o un grupo Cis alcoxi-carbonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-3 alquilo opcionalmente sustituido; X representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; A y B, cada uno en forma independiente, representa un átomo de hidrógeno, o A y B juntos representan un grupo oxo; provisto que, cuando A y B representan cada uno en forma independiente un átomo de hidrógeno, entonces n representa 1 ó 2, y cuando A y B juntos representan un grupo oxo, entonces n representa 2.
3. El inhibidor de fosfodiesterasa IV de acuerdo con la reivindicación 2 en el que, en la fórmula (I), Ar2 representa un grupo fenilo sustituido que es sustituido con 1 a 3 grupos C1-6 alcoxi, y R3 representa un grupo Ci_3 alquilo . . El inhibidor de fosfodiesterasa IV de acuerdo con la reivindicación 1 en el que, en la fórmula (I), un grupo fenilo sustituido representado por Ar2 es sustituido además con al menos un miembro seleccionado entre el grupo consistente de: un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo C1-6 alcoxi sustituido, un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo, un grupo Ci-6 alquiltio, un grupo carboxilo, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo, un grupo sulfamoil y un grupo -0-CO-R4 (donde R4 representa un grupo Qi-6 alquilo, un grupo arilo, un grupo Ci-6 alcoxi, o un grupo amino opcionalmente sustituido. 5. El inhibidor de fosfodiesterasa IV de acuerdo con la reivindicación 1, que es un agente preventivo o terapéutico para una enfermedad que involucre a la fos odiesterasa IV, seleccionada entre el grupo consistente de: asma bronquial, bronquitis crónica, dermatitis atópica, urticarias, rinitis alérgica, conjuntivitis, artritis reumatoide, gonartrosis, septicemia, colitis ulcerante, psicosis maniaco depresiva, esquizofrenia y enfermedad de Crohn. RE SUMEN Inhibidor de fosfodiesterasa IV que contiene, como un ingrediente activo, ya sea un derivado de 5 piridilacrilamida representado por la siguiente fórmula (I): R1 R2 R3 A . I i I I 2 II l X B (donde Ar1 representa un piridilo (no) sustituido; Ar2 representa fenilo sustituido por alcoxi, etc; R1 15 representa hidrógeno, alquilo, o arilo; R2 representa hidrógeno, alquilo, ciano, o alcoxicarbonilo; R3 representa hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; X representa oxigeno o azufre; A y B son el mismo o diferentes, y cada <: uno representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi, o alquiltio, o A 20 y B juntos en cooperación representan oxo, tioxo, etc., provisto que cuano A es hidroxi, entonces B puede ser 1- alquilimidazol-2-ilo; y n es un entero de 1 a 3) , o una sal farmacéuticamente aceptable del derivado. 25
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