MXPA04008665A - Composiciones farmaceuticas solidas que comprenden lumiracoxib. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para tratar un trastorno o condicion dependiente de ciclooxigenasa-2, que comprende administrar acido 5-metil-2-(2`-cloro-6`-fluoroanilino)fenilacetico en una cantidad efectiva para tratar dicho trastorno o condicion durante aproximadamente 24 horas, comprendiendo administrar oralmente una vez al dia a un ser humano, con la necesidad de dicho tratamiento, una o mas composiciones farmaceuticas de liberacion inmediata comprendiendo acido 5-metil-2-(2`-cloro-6`fluoroanilino)fenilacetico, y composiciones adecuadas para usarse en tales metodos.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS SOLIDAS QUE COMPRENDEN LUMIRACOXIB.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2 y a métodos para estabilizar las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2. En particular, esta invención se refiere a composiciones que comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fen¡lacético. Sorprendentemente se ha encontrado que cuando la sustancia de fármaco de ácido 5-met¡l-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético se formula en forma sólida, por ejemplo, en la forma de tableta, la estabilidad de la sustancia de fármaco se incrementa aumentando el contenido de humedad de la tableta, dentro de una escala relativamente estrecha, más allá de la cual la estabilidad se reduce. Es decir, ciertos productos de degradación de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético se forman a una velocidad mayor en tabletas más secas, lo cual es un aspecto contrario al comportamiento típico de la sustancia de fármaco. En general, la humedad, en la forma de agua, es dañina para la estabilidad del fármaco, y el empaque para formulaciones farmacéuticas frecuentemente contiene alguna forma de material desecante para reducir al mínimo los niveles de humectación. Esta invención proporciona composiciones para tratar trastornos o condiciones dependientes de ciclooxigenasa-2, que comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Las composiciones comprenden de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético y tienen un nivel de humedad residual ("LOD") de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 5%. En ciertas modalidades, una composición que comprenda aproximadamente 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético tendrán un LOD de entre aproximadamente 2% y 5%, o de entre aproximadamente 2.1 y aproximadamente 4.5%. En otras modalidades, una composición que comprenda 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético tendrán un LOD de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%, o de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%. En ciertas modalidades, las composiciones son tabletas, y en otras modalidades, son tabletas cubiertas con película. En otro aspecto, la invención proporciona granulaciones secas útiles para hacer composiciones farmacéuticas. Las granulaciones secas pueden comprender ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, celulosa microcristalina, monohidratos de lactosa, croscarmelosa de sodio, en donde el nivel de humedad residual de la granulación es de entre aproximadamente 2.5% y aproximadamente 4.5%. El nivel de humedad residual de la granulación también puede ser de entre aproximadamente 3% y aproximadamente 3.75%, por ejemplo, alrededor de 3.5%. En otro aspecto, la invención proporciona granulaciones secas que comprenden ácido, croscarmelosa de sodio, y povidona, en donde el nivel de humedad residual de granulación es de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%, por ejemplo, de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%, por ejemplo, de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 3%, por ejemplo alrededor de 2.5%. Las granulaciones antes mencionadas son útiles para hacer tabletas que contienen, por ejemplo, 100, 200, o 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, dichas tabletas tendrán niveles de humedad residual correspondiendo al nivel en la granulación seca utilizada para hacer la tableta. En otro aspecto, la invención proporciona métodos para estabilizar ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en una composición farmacéutica. El método comprende producir una composición farmacéutica sólida que comprenda ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde la producción produce una composición con un nivel de unidad residual ("LOD") de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 5%. En ciertas modalidades, el método producirá una composición comprendiendo alrededor de 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, que tendrá un LOD de entre aproximadamente 2% y 5%, o entre aproximadamente 2.1% y aproximadamente 4.5%. En otras modalidades, el método producirá una composición comprendiendo alrededor de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético que tendrá un LOD de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%, o de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%. En ciertas modalidades, las composiciones producidas son tabletas, y en otras modalidades son tabletas cubiertas con película. Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención son para administración oral y son formas de dosis de "liberación inmediata". Es decir, las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención no tendrán ni las características farmocosinéticas de las características físicas de las formas de dosis farmacéuticas de liberación extendida. De esta manera, una composición farmacéutica útil en la práctica de la invención, si está en forma sólida, se desintegrará o se disolverá rápidamente, de preferencia en 1 hora a la administración, y la administración de una composición farmacéutica útil en la práctica de la invención dará como resultado una rápida elevación de la concentración de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en el plasma de la sangre. Preferiblemente, la concentración de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en el plasma de la sangre alcanzará un máximo después de 2 a 6 horas de la administración oral y después caerá rápidamente debido a la vida media relativamente corta (3 a 6 horas) del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Las formulaciones de fármaco de liberación no inmediata, las cuales no están dentro del alcance de la presente invención o se utilizan, incluyen, entre otras, formulaciones de liberación retrasada o de liberación sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida se pueden subdividir además en formulaciones de liberación prolongada y de liberación controlada. Los sistemas de liberación retraza son aquellos que utilizan una dosificación repetitiva, intermitente de un fármaco de una o más unidades de liberación inmediata incorporadas en una sola forma de dosis. Ejemplos de formulaciones de liberación retrasadas incluyen tabletas y cápsulas de acción de repetición, y tabletas con capa entérica, en donde la liberación a tiempo se logra a través de una cubierta de barrera. Las formulaciones de liberación retraza no producen o mantienen concentraciones uniformes de fármaco en la plasma de la sangre, sino que más bien producen picos y líneas intermitentes de concentración de un fármaco en el plasma de la sangre, las cuales se encuentran dentro de la escala terapéutica para el fármaco. Las formulaciones de fármaco de liberación sostenida incluyen formulaciones de fármaco que logran una lenta liberación de un fármaco durante un periodo extendido de tiempo. Si una formulación de liberación sostenida puede mantener una concentración constante de fármaco del plasma de la sangre, se denomina en la presente como una formulación de "liberación controlada". Si no mantiene una concentración constante de fármaco en el plasma de la sangre, pero mantiene la concentración del fármaco en la escala terapéutica durante un periodo más largo que el que podría lograrse con una formulación de liberación inmediata, esta se denomina aquí como una formulación de "liberación prolongada". De esta manera, las formulaciones de liberación controlada mantienen una concentración pico relativamente constante de fármaco en el plasma de la sangre durante un periodo extendido de tiempo, típicamente de 12 a 24 horas; las composiciones de la presente invención no lo hacen. Típicamente, las formulaciones de dosis oral de liberación sostenida se basan en un sistema de difusión, un sistema de disolución, y un sistema osmótico, o un sistema de intercambio de ión . En los sistemas de difusión, la velocidad de liberación del fármaco se determina a través de su difusión mediante un polímero insoluble en agua. Existen dos tipos de dispositivos de difusión: Dispositivos de depósito, en los cuales un núcleo del fármaco está rodeado por una membrana polimérica y dispositivos de matriz, en los cuales el fármaco disuelto no dispersado es distribuido uniformemente a través de una matriz polimérica inerte. Los métodos típicos usados para hacer dispositivos de tipo depósito incluyen la microencapsulación de partículas de fármaco y el recubrimiento por presión de tabletas o partículas enteras. En general, las partículas cubiertas mediante microencapsulación forman un sistema en donde el fármaco está contenido en la película de recubrimiento, así como en el núcleo de la microcápsula. Algunos materiales típicamente utilizados como el recubrimiento insoluble en agua, solos o en combinación, son gelatina endurecida, metil o etílcelulosas, polihidroximetacrilato, hidroxipropilcelulosa, acetato de polivinilo, y ceras.

Los dispositivos de matriz típicamente se hacen mezclando el fármaco con el material de matriz y después comprimiendo la mezcla a tabletas. Cuando se utilizan matrices de cera, el fármaco generalmente se dispersa en la cera fundida, que después se congela, se granula y se comprime a núcleos. Los sistemas de matriz típicamente tienen una dosis de apresto del fármaco cubierto en el núcleo de matriz de fármaco. Los tipos principales de materiales utilizados en la preparación de dispositivos de matriz son plásticos insolubles, polímeros hidrofílicos y compuestos grasos. Los materiales plásticos incluyen acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo y polietileno. Los polímeros hidrofílicos incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio. Los compuestos grasos incluyen ceras tales como cera de carnauba y triesterato de glicerilo. Las formulaciones de liberación sostenida de tipo de disolución en su mayoría son ya sea sistemas de disolución encapsulados o sistemas de disolución de matriz. Las formulación de disolución ecapsuladas pueden ser preparadas ya sea cubriendo partículas o gránulos de fármaco con espesores variables de polímeros lentamente solubles o a través de microencapsulación. Un método común para la microencapsulación es la coacervación, la cual involucra la adición de una sustancia hidrofílica a una dispersión coloidal. La sustancia hidrofílica, la cual cubre las partículas suspendidas, puede ser seleccionada de una amplia variedad de polímeros naturales y sintéticos incluyendo goma laca, ceras, almidones, acetato-ftalato de celulosa (o butirato) o polivinilpirrolidona. Una vez que el material de recubrimiento se disuelve, todo el fármaco dentro de la microcápsula está disponible inmediatamente para disolución y absorción, permitiendo que la liberación del fármaco sea controlada ajusfando el espesor y la velocidad de disolución del recubrimiento. Si se utilizan 3 o 4 espesores de recubrimiento en las microcápsulas que comprenden la formulación, los fármacos serán liberados a tiempos diferentes, predeterminados para dar un efecto pulsátil, de liberación retrasada. Si emplea un espectro de espesores, se puede lograr una concentración de fármaco más constante en la sangre. Las partículas encapsuladas pueden ser comprimidas a tabletas o colocarse en cápsulas. Las formulaciones de liberación sostenidas de disolución de matriz se pueden hacer preparando partículas comprendiendo el fármaco y partículas de polímero lentamente solubles. Dichas partículas pueden ser preparadas congelando el fármaco con un polímero o cera y congelando por aspersión las partículas o enfriando la mezcla de fármaco-recubrimiento y tamizándola. Alternativamente, se puede utilizar un método de dispersión acuosa, en donde una mezcla de fármaco-polímero es rociada o colocada en agua y se recolectan las partículas resultantes. Las partículas de fármaco-polímero después se comprimen a tabletas. También se han utilizado formulaciones que se basan en gradientes osmóticos para proporcionar la liberación sostenida del fármaco. Típicamente, dichas formulaciones involucran una membrana, permeable al agua pero no al fármaco, que rodea un núcleo de fármaco. La membrana tiene una pequeña abertura de suministro. El agua fluye a través de la membrana semipermeable, disuelve el fármaco, el cual después es bombeado fuera de la formulación a través de la abertura de suministro. Los materiales que pueden ser usados como una membrana semipermeable son alcohol polivinílico, poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa, y cloruro de polivinilo. Las formulaciones de liberación inmediata útiles en la práctica de la invención están destinadas para uso oral y pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas de liberación inmediata. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los excipientes no pueden ser polímeros o ceras solubles en agua, insolubles en agua, o permeables en agua, en donde dichos polímeros o ceras solubles en agua, insolubles en agua o permeables en agua están presentes en una cantidad suficiente para impartir una propiedad de liberación sostenida a la formulación. En una modalidad muy preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata es una tableta. Se ha encontrado sorprendentemente que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético experimenta una variedad de procedimiento de degradación cuando se formula como formas de dosis sólidas, por ejemplo, tabletas. Las tabletas con alrededor de 200 mg del agente activo preferiblemente tienen un LOD de 3.5%, con una escala deseable de entre aproximadamente 2.1 y aproximadamente 4.5%. El 65% de las tabletas cargadas con fármaco con aproximadamente 400 mg del ingrediente activo preferiblemente tienen un LOD de aproximadamente 2.5%, con una escala deseable de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%. Inesperadamente se ha encontrado que si el LOD en las tabletas se mantiene dentro de los parámetros antes mencionados, el agente activo, es decir, ácido 5-meti l-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, es más químicamente estable. Sorprendentemente, se ha encontrado que las escalas establecidas anteriormente son la ventana óptima de LOD entre dos diferentes trayectorias a través de las cuales el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético se degrada, es decir, una trayectoria oxidante y una trayectoria cíclica. Las composiciones y métodos de la invención proporcionan composiciones farmacéuticas sólidas para administración oral, que comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético con niveles mínimos de productos de degradación totales. Los niveles de dosis oral para ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético son del orden de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1200 mg por paciente por día. En una modalidad preferida, la cantidad de efectiva es de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 800 mg. En una modalidad muy preferida, la cantidad efectiva es de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600 mg. En una modalidad aún más preferida, la cantidad efectiva es de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400 mg. En la modalidad muy preferida, la cantidad efectiva es de aproximadamente 400 mg. La cantidad de fármaco que puede ser combinada con los materiales de vehículo para producir una sola forma de dosis variará dependiendo del tamaño y peso del receptor, la composición del cuerpo del receptor, y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada para administración oral por receptores seres humanos puede contener de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1200 mg del agente mezclado con una cantidad apropiada y conveniente del material de vehículo, que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de unidad de dosis típicamente pueden contener fármaco en cantidades de 50, 100, 200, 300, 400, 600 u 800 mg. En una modalidad, la composición farmacéutica de liberación inmediata comprende de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 1200 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata comprende de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 600 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. En una modalidad más preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata comprende de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. En la modalidad muy preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata comprende aproximadamente 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. En una modalidad particular, la composición de liberación inmediata comprende una cápsula o tableta. En otra modalidad, la formulación farmacéutica de liberación inmediata comprende una tableta cubierta con película. Típicamente, las composiciones de la invención comprenden ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético a un nivel de carga de fármaco de 50% a 90% en peso basándose en el peso de la composición. En un aspecto particular, esta invención proporciona una tableta de liberación inmediata comprendiendo alrededor de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde la tableta comprende de entre aproximadamente 60% y aproximadamente 70% del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroan¡lino)fenilacético en peso. La tableta de liberación inmediata puede comprender alrededor de 65% de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en peso. En otro aspecto la invención proporciona una tableta de liberación inmediata comprendiendo alrededor de 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde la tableta comprende alrededor de 50% de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroan¡lino)fenilacético en peso. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso del cuerpo, salud en general sexo, dieta, tiempo de administración velocidad de excreción, combinación de fármaco y el tipo y severidad de la enfermedad particular que experimenta terapia. Para muchos pacientes, una escala de dosis de una vez al día de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1200 mg por día, o de ente aproximadamente 200 y aproximadamente 400 mg por día, es indicada. La invención proporciona, en un aspecto adicional, una tableta altamente comprimida con una alta carga de fármaco. La tableta puede ser pequeña en dimensión, por ejemplo, con un diámetro de 10 a 20 mm, preferiblemente de 15 a 20, muy preferiblemente de 17 a 18 mm, un anchura de 5 a 10 mm, de preferencia de 6.5 a 7.5 mm. El espesor de la tableta es de aproximadamente 4 a 8 mm, de preferencia de 4.5 a 6.5 mm, muy preferiblemente de 5.0 mm. Se utilizan fuerzas de compresión de entre 10 a 20 kilo Newtons para preparar la tableta comprimida. Los beneficios de esta alta carga de fármaco incluyen biodisponibilidad mejorada, características de liberación y condescendencia. A continuación se presenta una descripción a manera de ejemplo solamente, de las composiciones de la invención.

EJEMPLO 1 Preparación de Formulaciones CUADRO 1 Ingrediente Cantidad por 200 mg de lote de tableta (kg) Granulación de núcleo Sustancia de fármaco de ácido 50** 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético Celulosa microcristalina, NF (pH 101) 12.85 Monohidrato de lactosa, NF 11.65 Croscarmelosa de sodio, NF 1 Povidona, USP 4 Dióxido de titanio, USP 2 Agua, purificada USP 20.375 Fase Extra Granular Celulosa microcristalina, NF (pH 102) 13 Croscarmelosa de sodio, NF 3 Dióxido de titanio, USP Estearato de magnesio, NF 0.5 Recubrimiento Blanco de Opadry 2.801 Amarillo de Opadry 2.0 * * * * Rojo de Opadry 0.4 * * * * Negro de Opadry 0.0504 * * * * Agua, purificada * * * USP 20.758 ** El peso de la sustancia de fármaco se toma con referencia a la sustancia seca (100%) con base en el valor de ensayo (factorización). La diferencia en el peso se ajusta a través de la cantidad de celulosa microcristalina utilizada. *** Removida durante procesamiento. **** Incluyen un exceso del 50% para pérdida durante el procedimiento de recubrimiento. El Cuadro 1 anterior, establece la fórmula para un lote de aproximadamente 250,000 tableteas cubiertas con película, de liberación inmediata de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Para hacer las tabletas, el dióxido de titanio se dispersó en agua, seguido por la adición de povidona y mezclado durante 20 minutos para hacer una suspensión de povidona/dióxido de titanio. La sustancia de fármaco, lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa se mezclaron en un mezclador de alto esfuerzo cortante (por ejemplo, un Collette Gral) durante 5 minutos para formar una mezcla de fármaco. La mezcla de fármaco se granuló en un mezclador de alto esfuerzo cortante con la suspensión de povidona/dióxido de titanio. La suspensión se bombeo a una velocidad de 3 kg/minuto hacia la mezcla de fármaco. La mezcla resultante se mezcló durante 90 segundos adicionales después de que toda la suspensión se agregó. La granulación húmeda se secó en un secador de lecho de fluido, utilizando una temperatura de aire de entrada de 50°C para formar una granulación seca. El objetivo del agua residual en la granulación seca es de 3.5% (con una escala aceptable de 2.1-4.5%). La granulación seca se hizo pasar a través de un tamiz utilizando un molino (oscilador) y un tamiz de 30 mallas. Los pasos previos se repitieron para hacer una segunda granulación seca. El dióxido de titanio de la fase extra-granular se hizo pasar a través de un tamiz manual de 60 mallas. Las granulaciones secas se mezclaron con la celulosa microcristalina de fase extra-granular, croscarmelosa de sodio y dióxido de titanio en un mezclador de doble coraza durante 300 revoluciones para formar una penúltima mezcla. Se hizo pasar estearato de magnesio a través de un tamiz manual de 60 mallas y se mezclo con la penúltima mezcla en un mezclador de doble coraza durante 50 revoluciones para formar una mezcla formadora de tableta. La mezcla formadora de tableta se prensó en tabletas utilizando una prensa de tabletas y punzones ovalados. Los polvos de recubrimiento (Opadry) se mezclaron con agua purificada para hacer una suspensión de recubrimiento de 15% p/p.

Las tabletas se cubrieron con película con la suspensión de recubrimiento en una charola de recubrimiento utilizando una temperatura de entrada de aire de 60°C a 75°C. El Cuadro 2 establece los contenidos de una tableta cubierta con película de 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.

CUADRO 2 Ingrediente Cantidad Función teórica (mg) Núcleo Sustancia de fármaco de ácido 200 sustancia 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético activa Celulosa microcristali na (pH 101) 51.4 llenador Lactosa 46.6 llenador Povidona 16 aglutinante Dióxido de titanio 8 color Croscarmelosa de sodio 4 desitengrante Agua, purificada * Q. S. líq uido de granulación Fase extra-granular Celulosa microcristalina (pH 102) 52 llenador Croscarmelosa de sodio 12 desintegrante Dióxido de titanio 8 color Estearato de magnesio 2 lubricante Peso de núcleo 400 Recubrimiento Blanco de opadry (00F18296) 7.4676 color Amarillo de opadry (00F18296) 5.3312 color Rojo de opadry (00F15613) 1.0668 color Negro de opadry (00F17713) 0.1344 color Agua, purificada * C. S. Solvente de recubrimiento Peso total 414 * removida durante el procesamiento Una tableta con 400 mg de sustancia de fármaco puede ser formulada como sigue: CUADRO 3 400 mq de composición de formulación % p/p Ingrediente Mg/dosis kg/lote Granulación 65.04 Sustancia de fármaco 400.00 20.00 2.15 Croscarmelosa de sodio, NF 13.22 0.661 (Ac-Di-Sol) 6.60 Povidona K30, USP 40.59 2.029 18.12 Agua purificada, USP* Cs Cs Mezcla 23.56 Mezcla microcristalina, NF (Avicel 144.90 6.066 pH 102) 2.15 Croscarmelosa de sodio, NF 13.22 0.553 (Ac-Di-Sol) 0.50 Estearato de magnesio, NF 3.07 0.128 (fuente vegetal) Recubrimiento de película 84.46 Opadry, blanco global 00F18296 15.2028 0.296637 14.03 Opadry, rojo global 00F15613 2.5254 0.049275 1.51 Opadry, negro global 00F17713 0.2718 0.005303 Agua purificada, USP* Cs 1.990218 Peso de Tableta Cubierta con Película 633.00 * No aparece en el producto final. El porcentaje de agua agregada utilizada para granulación con base en el peso seco de la sustancia de fármaco y croscarmelosa de sodio.

Las tabletas se formularon mezclando primero el aglutinante de polivinilpirrolidona con agua, seguido por la adición de la sustancia de fármaco y croscarmelosa de sodio a la solución de povidona. Esta mezcla se granuló en un mezclador de Gral. La granulación resultante se secó en un secador de lecho de fluido para producir una granulación seca con un LOD de aproximadamente 2.5%, con una escala aceptable de 1.7% a 3.5%, y se tamizó a través de un tamiz de oscilación de 18 mallas. La celulosa microcristalina (Avicel pH-102, NF) se mezcló con croscarmelosa de sodio y la mezcla resultante se tamizó a través de un tamiz de 18 mallas. La mezcla tamizada se mezcló con la granulación seca tamizada de polivinilpirrolidona, sustancia de fármaco, y croscarmelosa de sodio. La mezcla resultante después se mezcló con estearato de magnesio que se había tamizado a través de un tamiz de 18 mallas. La mezcla resultante después se comprimió en una prensa formadora de tabletas. Todas las patentes, solicitudes de patente, y otras publicaciones presentadas aquí se incorporan aquí expresamente por referencia en su totalidad. En caso de un conflicto entre la presente especificación y el material incorporado por referencia, la presente especificación esta bajo control.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. - Una composición farmacéutica sólida para tratar un trastorno o condición dependiente de ciclooxigenasa-2, que comprende de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde los niveles de humedad residual de dicha composición están dentro de aproximadamente 1.5% y aproximadamente 5%.

2. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende aproximadamente 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 5%.

3. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de entre aproximadamente 2.1% y aproximadamente 4.5%.

4. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de aproximadamente 3.5%.

5. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel residual de dicha composición es de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%. 6 - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel residual de dicha composición es de entre aproximadamente 1.7% y a roximadamente 3.5%. 7. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de aproximadamente 2.5%. 8. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición es una tableta. 9. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha composición es una tableta. 10. - La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicha composición es una tableta. 11.- La composición farmacéutica sólida de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha composición es una tableta. 12. - Un método para estabilizar ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en una composición farmacéutica sólida, que comprende producir una composición farmacéutica sólida que comprende ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde dicha composición tiene un nivel de humedad residual de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 5%. 13. - El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica sólida comprende alrededor 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, y en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de entre a roximadamente 2% y aproxi adamente 5%. 14. - El método de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica sólida comprende alrededor 200 mg de ácido 5-met¡l-2-(2'-cloro-6'-fluoroan¡lino)fen¡lacét¡co, y en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de entre aproximadamente 2.1% y aproximadamente 4.5%. 15. - El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica sólida comprende alrededor 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, y en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de entre aproximadamente 3% y aproximadamente 4%. 1

6. - El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica sólida comprende alrededor de 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, y en donde el nivel de humedad residual de dicha composición es de aproximadamente 3.5%. 1

7. - El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica sólida comprende aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel de humedad de dicha composición es de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%. 1

8. - El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la composición farmacéutica sólida comprende aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel de humedad de dicha composición es de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%. 1

9. - El método de acuerdo con la reivindicación 18, en donde la composición farmacéutica sólida comprende aproximadamente 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, en donde el nivel de humedad de dicha composición es de entre aproximadamente 2% y aproximadamente 3%. 20. - El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la composición farmacéutica sólida comprende alrededor de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, y en donde el nivel de humedad de dicha composición es de aproximadamente 2.5%. 21. - Una granulación seca que comprende ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, croscarmelosa de sodio, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de entre aproximadamente 2.5% y aproximadamente 4.5%. 22. - La granulación seca de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de entre aproximadamente 3% y aproximadamente 3.75%. 23. - La granulación seca de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el nivel residual de dicha granulación es de aproximadamente 3.5%. 24. - Una granulación seca que comprende ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, croscarmelosa de sodio, povidona, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de entre aproximadamente 1.5% y aproximadamente 4%. 25. - La granulación seca de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de entre aproximadamente 1.7% y aproximadamente 3.5%. 26. - La granulación seca de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de aproximadamente 2% y aproximadamente 3%. 27. - La granulación seca de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el nivel de humedad residual de dicha granulación es de aproximadamente 2.5%. 28. - Una composición farmacéutica sólida que comprende la granulación seca de la reivindicación 21. 29. - Una composición farmacéutica sólida que comprende la granulación seca de la reivindicación 22. 30. - Una composición farmacéutica sólida que comprende la granulación seca de la reivindicación 25. 31. - Una composición farmacéutica sólida que comprende la granulación seca de la reivindicación 26.