MXPA04008484A - Forma polimorfica cristalina de clorhidrato de irinotecano. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a una nueva forma polimorfica cristalina de clorhidrato de irinotecano. Un proceso para preparar esta nueva forma polimorfica, composiciones farmaceuticas que la comprenden como un ingrediente activo y el uso de la misma y sus composiciones farmaceuticas como un agente terapeutico tambien estan dentro del alcance de la presente invencion.

Description

FORMA POLIMORFICA CRISTALINA DE CLORHIDRATO DE IRINOTECANO Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a una nueva forma polimórfica cristalina del compuesto clorhidrato de (S)-4,ll-dietil-3, 4, 12, 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 1 -dioxo-l-tf-pirano [3' , 4 ' : 6, 7 ] -indolizino [l,2-¿>]quinolin-9-il[l,4'-bipiperidin] -1' -carboxilato ( irinotecano) . Un proceso para preparar esta nueva forma polimórfica, composiciones farmacéuticas que la comprenden como un ingrediente activo y el uso de la misma y sus composiciones farmacéuticas como un agente terapéutico también están dentro del alcance de la presente invención. Clorhidrato de irinotecano, el compuesto clorhidrato de ( S) -4 , ll-dietil-3, 4 , 12 , 14-tetrahidro-4-hidroxi-3, 14-dioxo-l-H-pirano [3' , 4' : S, 7] -indolizino [1,2-b] quinolin-9-il [1, 4' -bipiperidin] -1' -carboxilato, que tiene la fórmula: REF. : 158558 es un análogo de camptotecina e inhibidor de topoisomerasa I derivado de- un compuesto que ocurre naturalmente en el árbol chino Camptotheca acuminata. Desde su aprobación en los Estados Unidos en 1996, el clorhidrato de irinotecano trihidratado (CPT-11, CAMPTOSAR8, inyección, Pharmacia Corp. ,- Peapack, NJ) ha sufrido extensa evaluación clínica. En los últimos cinco años, el foco de desarrollo ha surgido de la evaluación de la actividad de un solo agente en escenarios de enfermedades refractarias para la evaluación de regímenes de quimioterapia de combinación a base de irinotecano de línea frontal e integración de irinotecano en regímenes de modalidad combinada. Estudios importantes se han llevado a cabo para clarificar el papel del irinotecano en el tratamiento de cánceres colorrectal y otros cánceres gastrointestinales, cáncer pulmonar de células pequeñas y de células no pequeñas y una variedad de otras malignidades. CPT-11 ha mostrado actividad contra una variedad de tipos de tumores, particularmente tumores colorrectales refractarios, y se usa para el tratamiento de varias formas de cáncer. Su uso principal es en el tratamiento de cáncer de colon, particularmente cáncer de colon avanzado. También es de interés para el tratamiento de otros cánceres, tales como cánceres de los pulmones, el estómago y el páncreas. CPT-11 se administra normalmente en uno de dos regímenes de tratamiento. En un régimen, una dosis de 125 mg/m2 de CPT-11 se administra intravenosamente durante un periodo de 90 minutos cada semana durante cuatro semanas. Después de un lapso de dos semanas esto se repite, por lo que el paciente recibe CPT-11 en cuatro semanas de cada seis. En el otro régimen de tratamiento una dosis de 350 mg/m2 se administra intravenosamente durante 90 minutos, cada tres semanas. De esta manera, un régimen opera con un ciclo de seis semanas y el otro régimen en un ciclo de tres semanas. CPT-11 está indicado como un componente de la terapia de primera línea en combinación con 5-FU/LV para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto. CPT-11 también está indicado para pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto cuya enfermedad ha recurrido o progresado después de una terapia inicial a base de 5-FU. CPT-11 es el primer inhibidor de topoisomerasa I con actividad conocida en cáncer colorrectal, y el primer tratamiento para cáncer colorrectal completamente aprobado por la FDA en más de 40 años. La actividad antitumoral del CPT-11 se atribuye a un metabolito activo, 7-etil-10-hidroxi 20 (S) camptotecina (SN-38) , la cual se produce después del corte enzimático por carboxilesterasas en el hígado, intestino delgado y plasma. SN-38 es 100 veces más citotóxica que CPT-11. CPT-11 (CAMPTOSAR"') se suministra como una solución acuosa clara, ligeramente amarilla y estéril. Está disponible en dos tamaños de una sola dosis: frascos o viales con llenado de 2 mi que contienen 40 mg de clorhidrato de irinotecano y frascos o viales con llenado de 5 mi que contienen 100 mg de clorhidrato de irinotecano. Cada mililitro de solución contiene 20 mg de clorhidrato de irinotecano (con base en la sal trihidratada) , 45 mg de sorbitol en polvo y 0.9 mg de ácido láctico. El pH de la solución ha sido ajustado a 3.5 (intervalo, 3.0 a 3.8) con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. El CAMPTOSAR" está diseñado para su dilución con inyección de dextrosa al 5% (D5W) , o inyección de cloruro de sodio al 0.9%, antes de infusión intravenosa. El diluyente que se prefiere es inyección de dextrosa al 5%. La patente de E.U.A. No. 4,604,463 de Yakult describe una amplia familia de derivados de camptotecxna que incluyen irinotecano, sus sales farmacéuticamente aceptables y la preparación de los mismos. La patente de E.U.A. No. 6,121,451 de Pharmacia & Upjohn Co. describe intermediarios y procesos para la síntesis de derivados de camptotecina, tales como clorhidrato de irinotecano. Las solicitudes de patente internacional Nos. WO 01/10443 y WO 01/30351 de Pharmacia and Upjohn S.p.A. describen preparaciones farmacéuticas orales que comprenden clorhidrato de irinotecano.

Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. Vol . 39, No . 6, 1446-54 (1991) , describe la preparación de irinotecano a partir de camptotecina natural en cinco etapas químicas y 20% de rendimientos totales. Sawada describe además la estructura cristalina del clorhidrato de irinotecano trihidratado (también conocido como CPT-11 que es el que se usa actualmente para la elaboración del producto disponible comercialmente) , como agujas o polvo cristalino de un color ligeramente amarillo claro por cristalización a partir de agua. El producto es secado después (al vacío) y equilibrado en una cámara con una humedad relativa de 75% durante 70 horas . La forma cristalina de clorhidrato de irinotecano trihidratado como la descrita por Sawada et al. es en la presente referida en adelante como, por conveniencia, "Forma b" . A continuación se reporta un resumen de las propiedades físicas de la Forma b. Absorción infrarroja IR (KBr) v: 1748 (lactona carbonilo) , 1688 (carbamato carbonilo), 1663 (piridona carbonilo), cm-1. Solubilidad en agua La solubilidad en agua de la Forma b es a temperatura ambiente de alrededor de 10 mg/mL. Difracción de rayos X en polvo (PXRD) La Forma b también se caracterizó por su patrón de difracción de rayos X en polvo, como se muestra en el espectro de la figura 1, que comprende valores de ángulo 2? de aproximadamente 7.60; 8.30; 9.55; 11.00 y 12.40. La Intensidad Relativa (%) de los picos de reflexión característicos mencionados de la Forma b en los valores de ángulo 2? se reportan en la tabla I . Tabla I La Forma b se caracterizó con un pico de reflexión principal a 11.0 grados (2?) . El polimorfismo es la propiedad de algunas moléculas de adoptar más de una forma cristalina en el estado sólido. Una sola molécula puede dar origen a una variedad de sólidos que tengan propiedades físicas distintas que pueden medirse en un laboratorio, tales como su comportamiento térmico, por ejemplo, punto de fusión y termograma de calorimetría de barrido diferencial ("DSC", por sus siglas en inglés) , velocidad de disolución, capacidad de flujo, patrón de difracción de rayos X, espectro de absorción infrarroja y espectro de RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos son el resultado de la orientación e interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes en el sólido total. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular pero los cuales pueden tener propiedades físicas distintas adecuadas y/o inadecuadas en comparación con otras formas en la familia de polimorfos. Una propiedad de un compuesto farmacéutico que puede variar dependiendo de su forma polimórfica es su velocidad de disolución en solventes acuosos. La velocidad de disolución puede tener consecuencias terapéuticas toda vez que puede afectar la velocidad a la cual un farmacéutico administrado oralmente es suministrado al torrente sanguíneo de un paciente. Breve descripción de la invención Un objetivo de la invención es proporcionar una nueva forma polimórfica de clorhidrato de irinotecano cristalino, métodos de uso del polimorfo y métodos de elaboración del polimorfo. Estos y otros objetivos de la invención se proporcionan por una o más de las modalidades descritas a continuación. Una modalidad de la invención proporciona una forma polimórfica de clorhidrato de irinotecano cristalino de la fórmula: El polimorfo se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende valores de ángulo 2? de aproximadamente 9.15; 10.00; 11.80; 12.20; 13.00 y 13.40. El polimorfo puede proporcionar además un espectro infrarrojo que contenga picos a 1757, 1712 y 1667 cm-1. El polimorfo puede proporcionar un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2. Otra modalidad de la invención proporciona un proceso para preparar el polimorfo. El método comprende agitar durante un tiempo que varía de aproximadamente 2 a 48 horas una suspensión de clorhidrato de irinotecano como Forma b o como amorfo, en acetonitrilo o en acetona. Otra modalidad de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo como un ingrediente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser adecuada para administración inyectable, administración oral y puede ser provista en forma de dosis acuosa. Otra modalidad más de la invención proporciona un método para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de irinotecano. El método comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo de la invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad más de la invención proporciona un método para tratar un paciente que tenga un cáncer. El método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo. El cáncer puede ser uno gastrointestinal tal como cáncer colorrectal. Otra modalidad de la invención proporciona un método para la preparación de una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano. El método comprende disolver el polimorfo de la invención en una solución acuosa a temperatura ambiente. La solución acuosa puede tener un valor de pH que varíe de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.8. La concentración final de clorhidrato de irinotecano puede ser más alta que alrededor de 10 mg/mL. Breve descripción de las figuras La invención se ilustra mediante referencia a las figuras anexas descritas a continuación. La figura 1 muestra difractogramas de rayos X en polvo del polimorfo cristalino Forma b de clorhidrato de irinotecano. La figura 2 muestra difractogramas de rayos X en polvo del polimorfo cristalino Forma c de clorhidrato de irinotecano . Descripción detallada de la invención Se ha encontrado ahora que el clorhidrato de irinotecano puede existir en otra forma polimórfica cristalina. Esta nueva forma cristalina se caracteriza completamente abajo en la presente y es referida, por conveniencia, como "Forma c" . Gracias a sus propiedades cristalinas, la nueva Forma c de clorhidrato de irinotecano de acuerdo con la invención tiene ventajas sorprendentes con respecto a la Forma b cristalina en términos de rendimientos de solubilidad mejorados. El incremento de la solubilidad tiene una ventaja significativa no sólo en términos de suministro oral de la sustancia de fármaco activa, sino también en términos de capacidad de elaboración mejorada de la forma de dosis parenteral . Una forma cristalina más soluble y de más rápida disolución de un ingrediente de producto activo tiene una ventaja biofarmacéutica significativa para la administración oral de fármacos, estando un comportamiento de velocidad de disolución más rápida de la sustancia de fármaco activa acoplado con una velocidad de absorción mejorada del fármaco activo per se a través de la pared gastrointestinal. En particular, cuando se han llevado a cabo pruebas experimentales de solubilidad que comparan la Forma c y Forma b a un fuerte pH ácido de 1.2 (este valor de pH es representativo del pH ambiental del estómago, en donde comienzan los procesos de absorción a través de la pared gastrointestinal de porciones ácidas) , . se notó sorprendentemente que la Forma c de clorhidrato de irinotecano era dos órdenes de magnitud más soluble con respecto a la ya conocida Forma b (42 mg/mL vs 0.45 mg/mL) .

Más aún, en términos de ventajas tecnológicas contra la elaboración de formas de dosis parenteral de clorhidrato de irinotecano, la recién descubierta Forma c tiene la ventaja de simplificar el proceso de elaboración actual . Como se indicó arriba, CPT-11 (CA PTOSTAR*) es suministrado como una formulación en solución en donde la sustancia de fármaco activa está concentrada 20 mg/mL en solución a un valor de pH de aproximadamente 3.5. Al ser la solubilidad de equilibrio de la Forma b a ese pH a temperatura ambiente más baja que 20 mg/mL (su valor real es en el orden de magnitud de aproximadamente 10 mg/mL) , se requiere un proceso de calentamiento durante la elaboración para solubilizar completamente el activo a la concentración requerida. Este proceso de calentamiento genera una asociación estable de moléculas de Forma b en solución (como se conoce y se describe en la literatura científica como por ejemplo por Aiyama R. et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin, 40 (10) 2810-2813), incrementando de esta manera también la solubilidad de la sustancia de fármaco activa a temperatura ambiente y permitiendo la elaboración de formulaciones en solución de Forma b de 20 mg/mL listas para usar y físicamente estables.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la misma formulación, con la misma calidad y estabilidad física a largo plazo, puede prepararse con la recién sintetizada Forma c al disolver simplemente la sustancia de fármaco activa en el vehículo diluyente seleccionado, evitando de esta manera cualquier etapa de calentamiento. Este hecho permite una simplificación significativa del proceso de elaboración de la forma de dosis final, tanto en términos de tiempo de elaboración como el propio proceso de elaboración. La elaboración de la formulación a temperatura ambiente depende probablemente de la capacidad de las moléculas de la nueva Forma c para auto-asociarse en solución ya a temperatura ambiente. Es por lo tanto otro objetivo de la presente invención usar la Forma c para la preparación de una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano. En particular, el uso de la Forma c es adecuado para la preparación de una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano que tiene un valor de pH que varía de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.8. Más particularmente, la Forma c es adecuada para la preparación de una solución acuosa que tiene un valor de pH que varía de aproximadamente 3.0 a 3.8 de clorhidrato de irinotecano a una concentración más alta que aproximadamente 10 mg/mL. En un aspecto más, la presente invención proporciona un método para la preparación de una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano, el cual comprende disolver la cantidad requerida de Forma c en una solución acuosa que tenga un valor de pH que varié de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.8 a temperatura ambiente. Los solicitantes no conocen técnica anterior alguna que describa la Forma c como la provista ahora en la presente. Hasta donde los solicitantes tienen conocimiento, la Forma c de la invención era desconocida anteriormente y no sugerida por la técnica. Es por lo tanto un objetivo de la presente invención proporcionar una nueva forma cristalina de clorhidrato de irinotecano, la cual es referida como Forma c.

Una modalidad de la presente invención proporciona la Forma c de clorhidrato de irinotecano cristalino de la fórmula : caracterizada porque proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende valores de ángulo 2T de aproximadamente 9.15; alrededor de 10.00; aproximadamente 11.80; alrededor de 12.20; aproximadamente 13.00 y alrededor de 13.40. La intensidad relativa (%) de los picos de reflexión característicos de la Forma c a los valores de ángulo 2T se reportan en la tabla II. Tabla II La Forma c se caracterizó con un pico de reflexión principal (100% de intensidad relativa) a 9.15 grados (2?) . En particular, el polimorfo de la Forma c se caracteriza por un espectro de difracción en polvo de rayos X sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2. En una modalidad más, la Forma c se caracteriza por un espectro de absorción infrarroja que comprende los siguientes picos (KBr) v: 1757 (lactona carbonilo) , 1712 (carbamato carbonilo) y 1667 (piridona carbonilo) cm-1. Los polimorfos de Forma b y Forma c de clorhidrato de irinotecano pueden distinguirse fácilmente por espectros de difracción en polvo de rayos X y de absorción infrarroja.

Las intensidades relativas de los picos de difracción en polvo de rayos X pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular empleado. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores 2?, por lo tanto, las asignaciones de pico pueden variar por más o menos 0.2. Las regiones de los difractogramas que son más útiles para distinguir los polimorfos de Forma b y Forma c ocurren en la región de aproximadamente 7.00° y 14.00°, en donde todos los picos característicos mencionados de las dos formas están encerrados. Por ejemplo, el polimorfo de Forma c exhibe un pico fuerte a 9.15°, mientras que el difractograma del polimorfo de Forma b es sustancialmente plano en esta región, en tanto que el polimorfo de Forma b exhibe un pico fuerte a 11.00°, mientras que el difractograma del polimorfo de Forma c es sustancialmente plano en esta región. El análisis por infrarrojo (IR) también es un procedimiento útil para la caracterización polimórfica de clorhidrato de irinotecano cristalino, el cual permite la confirmación de la existencia de las dos formas polimórficas : Forma b y Forma c, a través de la detección de tres picos de absorción infrarroja diferentes, como se muestra en la siguiente tabla III.

Tabla III La solubilidad en agua de la Forma c es de más de aproximadamente 40 mg/mL a temperatura ambiente. La invención proporciona también un proceso para preparar la Forma c anterior, el cual comprende agitar durante pocas horas, a saber durante un tiempo que varié de aproximadamente 2 a 48 horas, de preferencia alrededor de 12 a 24 horas, una suspensión de clorhidrato de irinotecano (como Forma b o como amorfo) en acetonitrilo o en acetona. Los materiales de partida para preparar la Forma c pueden obtenerse mediante una variedad de procedimientos bien conocidos por aquellos de capacidad ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el clorhidrato de irinotecano como Forma b o como amorfo puede prepararse mediante el procedimiento general mostrado por Henegar K. E. et al., J. Org . Chem., 1997, 62, 6588-6597. Gracias a sus propiedades cristalinas, la Forma c de clorhidrato de irinotecano posee mayor solubilidad que la forma conocida anteriormente, lo cual hace a la Forma c no sólo más adecuada para formas de dosis inyectables, sino también para formas de dosis orales con velocidad de suministro óptima en el torrente sanguíneo del paciente. De hecho la solubilidad de la Forma c versus la Forma b medida en las mismas condiciones experimentales (esto significa a temperatura ambiente a pHs diferentes) es de cuatro veces (42 mg/mL vs 11 mg/mL en agua) a 100 veces más alta (42.5 mg/mL vs 0.45 mg/mL a pH 1.2). En particular, la solubilidad de la Forma c es cinco veces más alta a temperatura ambiente en el sistema regulador de pH (regulador de pH de ácido láctico) usado actualmente en el proceso de elaboración de la formulación inyectable estéril conocida y comercializada como INYECCIÓN CAMPTOSAR1 (54.4 mg/mL vs 10 mg/mL) . Por lo tanto, un objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una Forma c polimórfica de clorhidrato de irinotecano como un ingrediente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de irinotecano, el cual comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma c con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse, por ejemplo, como formas de dosis parenteral, oral, transdérmica, nasal o pulmonar. Las composiciones de la invención que contienen excipientes farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia que comprenden mezclar los excipientes con un fármaco o agente terapéutico. Por ejemplo, la Forma c puede formularse como una solución estéril acuosa para propósitos de administración inyectable . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son útiles para la prevención, disminución y/o tratamiento de tumores/neoplasias benignos y malignos, incluyendo cáncer, tal como, por ejemplo, cáncer del cerebro, cáncer de hueso, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma basocelular, adenocarcinoma, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de ve iga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer cervical, cánceres de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, cáncer de próstata, carcinoma de células renales y otros cánceres conocidos que afectan las células epiteliales a lo largo del cuerpo. Los cánceres para los cuales las composiciones de la invención se contemplan como particularmente útiles son cánceres gastrointestinales, especialmente cáncer colorrectal, cánceres pulmonares, especialmente cáncer pulmonar de células pequeñas, cánceres cervical y pancreático. Se describe además un método para tratar un paciente que tenga un cáncer, especialmente un cáncer colorrectal, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la Forma c de acuerdo con la invención. Se entiende que la dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención para obtener un efecto terapéutico será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares que rodeen la administración, incluyendo, por ejemplo, la edad, peso, condición del paciente y ruta de administración; los regímenes de dosis específicos pueden adaptarse a cualquier sujeto particular sobre la base de la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administración de los compuestos mencionados anteriormente. La escala de dosis adoptada dependerá de la ruta de administración y de la edad, peso y condición del paciente que esté siendo tratado. Como un ejemplo, dosis diarias de los compuestos de la invención, administradas típicamente mediante ruta parenteral, por ejemplo, intravenosamente por bolo o infusión es de 1 a 1,000 mg/m2 de área de superficie corporal, por ejemplo de 10 a 500 mg/m2. Las dosis pueden administrarse una vez o pueden dividirse en un número de dosis más pequeñas que serán administradas a intervalos variables. Un ejemplo particular de un programa adecuado para la administración parenteral de la Forma c es un programa de dosificación de seis semanas de 125 mg/m2 dada intravenosamente durante 90 minutos de infusión en el primer día de las semanas 1-4. En otro régimen de tratamiento una dosis de 350 mg/mJ de la Forma c puede darse intravenosamente durante 90 minutos, cada tercera semana. El término "tratamiento" según se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, disminuir, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o condición a la cual este término aplique, o uno o más síntomas de este trastorno o condición. El término" tratamiento" , según se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, como "tratamiento" se definió justo arriba. Métodos analíticos Difracción en polvo de rayos X Los datos de difracción en polvo de rayos X se obtuvieron con un aparato Siemens D500, irradiando muestras de polvo con una fuente monocromática de grafito CuKa (40 kV 40 mA) entre 5o y 35° de ángulo 2? a temperatura ambiente. El berrido se hizo de etapas de 0.05° y el tiempo de conteo fue de siete segundos por etapa.

Absorción infrarroja Los espectros de absorción infrarroja se obtuvieron usando un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 1000 a 4.0 cm-1 de resolución. Los datos fueron digitalizados a intervalos de 2 cm-1. Los siguientes ejemplos ilustran pero no limitan el alcance de la invención. Todas las referencias citadas se incorporan en la presente a manera de referencia en su totalidad. EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de clorhidrato de irinotecano (Forma c) Diez gramos de irinotecano»HCl»3H20 Forma b fueron suspendidos en 200 mi de acetona a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El producto se secó al vacío a 45°C durante 18 horas y luego se colocó en una cámara en presencia de humedad durante 24 horas. Se obtuvieron 9.4 g de Forma c. Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato de irinotecano (Forma c) Diez gramos de irinotecano»HCl»3H20 Forma b fueron suspendidos en 150 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente.

La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El producto se secó al vacío a 45°C durante 18 horas y luego se colocó en una cámara en presencia de humedad durante 4 horas. Se obtuvieron 9.1 g de Forma c.

Ejemplo 3 Preparación de clorhidrato de irinotecano (Forma c) Diez gramos de irinotecano»HCl amorfo fueron suspendidos en 200 mi de acetona a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El producto se secó al vacío a 45°C durante 18 horas y luego se colocó en una cámara en presencia de humedad durante 3 horas. Se obtuvieron 10.0 g de Forma c . Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de irinotecano (Forma c) Diez gramos de irinotecano»HCl amorfo fueron suspendidos en 250 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente..

La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El producto se secó al vacío a 45°C durante 24 horas y luego se colocó en una cámara en. presencia de humedad durante 5 horas. Se obtuvieron 8.8 g de Forma c. Ejemplo 5 Determinación de la solubilidad de clorhidrato de irinotecano Forma c en comparación con la Forma b La determinación de la solubilidad de clorhidrato de irinotecano Forma c en comparación con la Forma b se ha llevado a cabo en el siguiente medio de disolución: a) agua desionizada; b) regulador de pH a pH 1.2. (2 g de NaCl + 7 mL de HC1 al 37% p/p a 1 Litro) ; c) regulador de pH de lactato a pH 3.5 (esta es la formulación actualmente usada para elaborar la forma de dosis parenteral; 45 mg/ml de D-sorbitol, 0.9 mg/ml de ácido láctico en agua a pH 3.5. El pH se ajusta al valor final con NaOH 1N) . Un exceso de sólido se puso en matraces de vidrio en presencia del medio de disolución adecuado y las suspensiones se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. Las muestras se retiraron después de 15, 30, 45, 60 minutos y 24 horas, se filtraron y se analizaron por medio de ensayo de HPLC. Los resultados se resumen en la siguiente tabla IV. Tabla IV Tiempo Concentración de clorhidrato de irinotecano (mg/mL) a) = agua desionizada; b = regulador de pH a pH 1.2; c = ácido láctico a pH 3.5. los datos tabulados arriba proporcionan evidencia de la solubilidad mejorada de la Forma c cuando se compara con la Forma b conocida.

Ejemplo 6 Una solución inyectable de Forma c comprende, por ejemplo, solución inyectable de Forma c Un mililitro de solución inyectable contiene: Veinte miligramos de Forma c (como equivalente de sal) ; Cuarenta y cinco miligramos de sorbitol en polvo y 0.9 mg de ácido láctico. . El pH de la solución se ajusta a 3.5 (intervalo, 3.0 a 3.8) con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. Una solución inyectable está disponible en, por ejemplo, frascos de vidrio ámbar de una sola dosis en los siguientes tamaños de empaque: 2 mL o 5 mL. Esto se empaca en una burbuja de respaldo/plástico para protegerlo contra ruptura y derrame accidentales. La solución inyectable de Forma c está diseñada para su dilución con inyección de dextrosa al 5%, o inyección de cloruro de sodio al 0.9%, antes de la infusión intravenosa. El diluyente preferido es inyección de dextrosa al 5%. Todos los procedimientos de fabricación se han llevado a cabo a temperatura ambiente. La presente descripción es un ejemplo de los principios de la invención y no está diseñada para limitar la invención a las modalidades particulares ilustradas. Los expertos en la técnica pueden reconocer otros equivalentes de la modalidad especifica descrita en la presente, equivalentes que están diseñados para ser abarcados por las reivindicaciones anexas a la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma polimórfica de clorhidrato de irinotecano cristalino de la fórmula: caracterizada porque proporciona un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende valores de ángulo 2T de aproximadamente 9.15; alrededor de 10.00; aproximadamente 11.80; alrededor de 12.20; aproximadamente 13.00 y alrededor de 13.40. 2. El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque proporciona un espectro infrarrojo que contiene picos a 1757, 1712 y 1667 cm-1. 3. El polimorfo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2. 4. El polimorfo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque proporciona un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la figura 2. 5. Un proceso para preparar el polimorfo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende agitar durante un tiempo que varía de aproximadamente 2 a 48 horas una suspensión de clorhidrato de irinotecano como Forma b o como amorfo, en acetonitrilo o en acetona. 6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 como un ingrediente activo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición es adecuada para administración inyectable . 8. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición es adecuada para administración oral . 9. La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición está en una forma de dosis acuosa. 10. Un método para la preparación de una composición farmacéutica de clorhidrato de irinotecano, caracterizado porque comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva del polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 11. Un método para tratar un paciente que tenga un cáncer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del · polimorfo de conformidad con la reivindicación 1. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el cáncer es un cáncer gastrointestinal . 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el cáncer gastrointestinal es un cáncer colorrectal . 1 . Un método para tratar un paciente que tenga Un cáncer, caracterizado porque comprende administrar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el cáncer es un cáncer gastrointestinal . 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el cáncer gastrointestinal es un cáncer colorrectal. 17. Un método para la preparación de una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano, caracterizado porque comprende disolver el polimorfo de conformidad con la reivindicación 1 en una solución acuosa a temperatura ambiente . 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la solución acuosa tiene un valor de pH que varía de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 3.8. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la concentración final de clorhidrato de irinotecano es más alta que alrededor de 10 mg/mL.