MXPA04008175A - Combinaciones de un ligando alfa-2-delta con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. - Google Patents

Combinaciones de un ligando alfa-2-delta con un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

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Abstract

La invencion se refiere a una combinacion que comprende un inhibidor selectivo de la COX-2 o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y valdecoxib; los ejemplos de los inhibidores selectivos de la COX-2 incluyen valdecoxib, refocoxib, y celecoxib; los ejemplos de los ligandos alfa-2-delta incluyen gabapentina, pregabalina, acido (3S, 4S)-(1-aminometil-3,4dimetil-ciclopentil)acetico, e hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona; las combinaciones son utiles para tratar ciertas enfermedades que incluyen el dano del cartilago, la inflamacion, el dolor, y la artritis.

Description

COMBINACIONES DE UN LIGANDO ALFA-2-DELTA CON UN INHIBIDOR SELECTIVO DE LA CICLOOXIGENASA-2 Está invención se refiere a combinaciones que comprenden un inhibidor selectivo de la COX-2 y un ligando alfa-2-delta, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las combinaciones son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la inflamación y el dolor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Más de 23 millones de americanos tienen alguna forma de artritis. Entre las diferentes formas de artritis, la osteoartritis ("OA") es la más común, afectando a 21 millones de americanos. Caracterizada por la degeneración del cartílago de las articulaciones y del hueso adyacente, la OA es un trastorno crónico que puede causar dolor y rigidez. La artritis reumatoide ("RA"), que afecta a más de 2.1 millones de americanos, es una enfermedad autoinmune que afecta al recubrimiento de la articulación, cartílagos y huesos La aspirina y los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los NSAID) convencionales, tales como ibuprofeno, diclofenaco, y naproxeno son los agentes primarios usados para tratar el dolor relacionado con la OA y la RA. Estos agentes inhiben la liberación de prostaglandinas mediante el bloqueo de la conversión, mediada por la ciclooxigenasa, de los lípidos de la membrana celular a partir del ácido araquidónico.
Se conocen actualmente dos formas de la COX, una isoforma constitutiva denominada usualmente ciclooxigenasa-1 ("COX-1 ") y una isoforma inducible denominada usualmente ciclooxigenasa-2 ("COX-2"), y la expresión de la última de ellas se regula por incremento en los sitios de la inflamación. Parece que la COX-1 desempeña un papel fisiológico y es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otro lado, parece que la COX-2 desempeña un papel patológico y se cree que es la isoforma predominante presente en las condiciones de inflamación. El uso terapéutico de los inhibidores convencionales de la COX, que son típicamente inhibidores no selectivos tanto de la COX-1 como de la COX-2, está limitado debido a los efectos secundarios asociados con los fármacos, que incluyen la ulceración y la toxicidad renal con peligro para la vida. Los compuestos que inhiben selectivamente la COX-2 deberían ejercer efectos anti-inflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la COX-1 . Valdecoxib es un inhibidor específico de la COX-2 que fue aprobado en 2001 por la United States Food and Drug Administration ("FDA") para tratar los signos y síntomas de la osteoartritis (OA) y de la artritis reumatoide (RA) en adultos; y para el tratamientos del dolor asociado con la dismenorrea. Los comprimidos de valdecoxib se comercializan con la marca comercial BEXTRA®. En un análisis combinado de diferentes estudios clínicos con valdecoxib, valdecoxib fue bien tolerado con un perfil de seguridad global sobre el tracto gastrointestinal superior (úlceras, perforaciones, obstrucciones y hemorragias Gl) significativamente mejor que los NSAID convencionales estudiados, tales como ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno. Se ha encontrado también que los ligandos alfa-2-delta, que incluyen la gabapentina, la pregabalina, y el hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona son eficaces para tratar la inflamación y el dolor. Específicamente, se demuestra aquí más adelante que un ligando alfa-2-delta es útil para inhibir el daño del cartílago en una articulación, y por tanto es eficaz para tratar el progreso de la enfermedad subyacente en la osteoartritis. La gabapentina ha sido previamente aprobada por la FDA y está actualmente comercializada bajo la marca comercial NEURONTIN® para el tratamiento de la epilesia y clínicamente para el tratamiento del dolor neuropático. La pregabalina y el hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona están también en ensayos clínicos para el tratamiento de las convulsiones y para analgesia, respectivamente. El descubrimiento de esta invención, descrito en la presente solicitud, de que una combinación de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con valdecoxib, es útil para tratar el daño del cartílago, la osteroartritis, la inflamación, y el dolor en un mamífero, no ha sido descrito previamente. Todo lo que se requiere para tratar el daño del cartílago, la osteoartritis, la inflamación o el dolor en un mamífero según la invención, es administrar al mamífero que tenga necesidad de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación, en la que la combinación comprende un ligando alfa-2-delta y valdecoxib, o un ligando alfá-2-delta y otro inhibidor selectivo de la COX-2, o sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionadas independientemente.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona una combinación, que comprende un inhibidor selectivo de la COX-2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una combinación, que comprende rofecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una combinación, que comprende celecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una combinación, que comprende parecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica, que comprende una combinación de valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la invención es un método para tratar el daño del cartílago en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un método para tratar la inflamación en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un método para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un método para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un método para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es un método para tratar el dolor en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otras modalidades de la invención incluyen: 1.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas ? XV Illa XlXa XXa XXIa XXIIa XXIIIa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1 -6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa). 2.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula I - CH2 - C - CH2 - CO O (i) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Ri es hidrógeno o alquilo inferior lineal o ramificado, y n es un número entero de 4 a 6. 3. - La combinación según la modalidad 2, en la que el ligando alfa-2-delta es gabapentina. 4. - Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula II R3 R2 H2N — CH — C— CH2 — C02H (H) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es alquilo insustituido lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo insustituido o cicloalquilo insustituido de 3 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o metilo; y R3 es hidrógeno, metilo, o carboxilo. 5. - La combinación según la modalidad 4, en la que el ligando alfa-2-delta es pregabalina. 6 - La combinación según la modalidad 4, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado ácido R-(3)-(aminometil)-5-metil-hexanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 7 - La combinación según la modalidad 4, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado ácido 3-(1-aminoetil)-5-metil- heptanoico o ácido 3-(1-amino-etil)-5-metil-hexanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 8.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: n es un número entero de 0 a 2; m es un número entero de 0 a 3; R es sulfonamida, amida, ácido sulfónico, o ácido hidroxámico; Ri a R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, bencilo o fenilo insustituidos o sustituidos cuyos sustituyentes se seleccionan entre halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carboalcoxi, trifluorometilo, y nitro; A' es un anillo de puente seleccionado entre en los que es el punto de unión; Zi a Z4 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno y metilo; o es un número entero de 1 a 4; y p es un número entero de 0 a 2 con la condición de que en la fórmula 1 , R no es -SO3H cuando m es 2 y n es 1. 9.- La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: m es un número entero de 0 a 2; p es un número entero de 0 a 3; y R es sulfonamida, amida, ácido fosfónico, heterociclo, ácido sulfónico, o ácido hidroxámico. 10.- La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: m es un número entero de 0 a 2; p es un número entero de 2; y 11.- La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado 3-(1-aminoetil-ciclohexilmetil)-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 12.- La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -aminometil- ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona. 13. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-cicloheptilmetil)- 4H-[1 ,2,4]]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 14. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -aminometil- cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona. 15. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptilj-metilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 16. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina. 17. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que R es una sulfonamida seleccionada entre -NHS02R15 o -S02NHR15 donde R15 es alquilo lineal o ramificado o trifluorometilo. 18. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, denominado N-[2-(1 -aminometil-ciclohexil)-etil]-metanosulfonamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 19. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que R es un ácido fosfónico, -P03H2. 20. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y se selecciona entre ácido (1- amínometil-ciclohexilmetil)-fosfónico y ácido (2-aminometil-4-metil-pentil)-fosfónico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 21.- La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que R es un heterociclo seleccionado de 22. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y se selecciona entre C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohexil]-metil-amina, y 4-metil-2-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-pentilamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 23. - La combinación según la modalidad 8, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IIIG, o IIIH, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y se selecciona de: ácido (l-aminometil-ciclohexilmetil)-fosfónico; ácido (1 R-trans)(1-aminometil-3-metil-ciclohexilmetil)-fosfónico; ácido (transXI-aminometil-S^-dimetil-ciclopentillmetilHosfónico; ácido (1 R-trans)(1 -am¡nometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico; ácido (1S-cis)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico¡ ácido (1S-trans)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-fosfónico; ácido (1 R-cis)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentilmet¡l)-fosfónico; ácido (la^a^aXI -aminometil-S^-dimetil-ciclopentilmeti -fosfónico; ácido (1a,3 ,4p)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico; ácido (R)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopent¡lmetil)-fosfónico; ácido (S)(1 -aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-fosfónico; ácido (1-aminometil-3,3-d¡metil-ciclobutilmetil)-fosfónico; 2-(1-aminometil-ciclohexil)-N-hidroxi-acetamida; (1S-trans)2-(1-aminometil-3-metil-ciclohexil)-N-hidroxi-acetam¡da; (trans)2-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; (1 S-cis)2-(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; (1 R-trans)2-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-N-h¡droxi-acetamida; (1 R-cis)2-(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; (1S-trans)2-(1-am¡nometil-3-metil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida¡ (1a,3a,4a)2-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; (1a,3p,4p)2-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetarriida¡ (S)2-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; (R)2-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; 2-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-N-hidroxi-acetam¡da¡ N-[2-(1-aminometil-c¡clohexil)-etil]-metanosulfonamida; (1 S-c¡s)N-[2-(1 -am¡nometil-3-metil-ciclohexil)-etil]-metanosulfonam¡da; (trans)N-[2-(1-am¡nomet¡l-3,4-d¡met¡l-c¡clopentif)-et¡l]-metanosulfonam¡da; (1 S-cis)N-[2-(1 -am¡nometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-metanosulfonamida; (1 R-trans)N-[2-(1-am¡nometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-metanosulfonamida; (1 R-cis)N-[2-(1-aminometil-3-metil-c¡clopent¡l)-et¡l]-metanosulfonam¡da; (1S-cis)N-[2-(1 -aminometil-3-met¡l-ciclopentil)-etil]-metanosulfonamida; (1 ,3a,4a)N-[2-(1-aminometil-3,4-d¡metil-ciclopentil)-etil]-metanosulfonam¡da; (1a,3p,4p)N-[2-(1-aminometil-3,4-d¡metil-ciclopent¡l)-etil]-metanosulfonam^ (S)N-[2-(1 -aminomet¡l-3,3-dimetil-c¡clopentil)-etil]-metanosulfonamida; (R)N-[2-(1-am¡nomet¡l-3,3-d¡metil-c¡clopent¡l)-etil]-metanosulfonam¡da; N-[2-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-etil]-metanosulfonamida; (1S-cis)3-(1-aminometil-3-metil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadia^ (trans)3-(1-am¡nomet¡l-3,4-dimet¡l-c¡clopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; (1 S-c¡s)3-(1-am¡nometil-3-metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona; (1 R-trans)3-(1-aminometil-3-metil-c¡clopent¡lmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona; (1 R-cis)3-(1-aminometil-3-metil-ciclopent¡lmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; (1 S-trans)3-(1-aminomet¡l-3-metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; (1a,3a,4a)3-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; (la.S ^pjS-í -aminometil-S^-dÍmetil-ciclopentilmetilHH-fl ^^Joxadiazol-S-ona; (S)3-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; (R)3-(1-aminomet¡l-3,3-dimetil-c¡clopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(1 -aminometil-3,3-d¡metil-ciclobut¡lmet¡l)-4H-[ ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(1-aminometil-ciclohexilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-t¡ona; (1 S-cis)3-(1-aminometil-3-metil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; (trans)3-(1-am¡nometil-3^-dimetil-ciclopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; (1 S-cis)3-(1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-tiona; ( R-trans)3-(1-am¡nometil-3-metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tion ( R-cis)3-(1 -am¡nomet¡l-3-metil-c¡clopent¡lmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; (1 S-trans)3-(1-aminometil-3-met¡l-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-t¡ona; ( a,3a,4a)3-(1 -aminomet¡l-3,4-dimetil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-tiona; (1 a,3p,4p)3-(1-aminometil-3,4-d¡met¡l-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-tiona; (S)3-(1-aminomet¡l-3,3-dimet¡l-c¡clopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-t¡ona; (R)3-(1 -arninomet¡l-3,3-dimetil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona¡ 3-(1 -aminomet¡l-3,3-d¡met¡l-ciclobutilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-c¡clohexil]-metilam¡na; (1 S-cis)C-[3-metil-1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclohex¡l]-metilamina; (trans)C-[3,4-dimet¡l-1 -(1 H-tetrazol-5-¡lmet¡l)-c¡clopentil]-metilam¡na; (1 S-cis)C-[3-met¡l-1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopent¡l]-met¡lamina; ( R-trans)C-[3-metil-1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-met¡lamina; (1 R-cis)C-[3-metil-1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-metilamina; (1 S-trans)C-[3-metil-1 -(1 H-tetrazol-5-¡lmetil)-ciclopentil]-metilamina; (1a,3a,4a)C-[3^-d¡met¡l-1-(1 H-tetrazol-5-¡lmetil)-c¡clopentil]-metilam¡na; (1a,3 ^p)C-[3,4-dimetil-1 -(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-metilamina; (S)C-[3,3-dimetil-1-( H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-metilamina; (R)C-[3,3-dimetil-1-( H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-metilamina; C-[3,3-dimetil-1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclobutil]-metilamina; N-[2-(1-aminometil-ciclohexil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (1 S-cis)N-[2-(1-aminometil-3-metil-ciclohexil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (trans)N-[2-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (1 R-cis)N-[2-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; ( 1 S-trans)N-[2-( 1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-C, C, C-trifluoro-metanosulfonamida; (1 S-cis)N-[2-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-C(C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (1 R-trans)N-[2-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (1a,3a,4a)N-[2-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (1a,3p,4p)N-[2-(1-aminometil-3,4-d¡met¡l-ciclopentil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (S)N-[2-(1 -aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; (R)N-[2-(1-am¡nometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-etil]-C,C,C-tnfluoro-metanosulfonamida; N-[2-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-etil]-C,C,C-tnfluoro-metanosulfonamida; 3-(1-am¡nomet¡l-ciclohex¡lmetü)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (1 S-cis)3-(1 -am¡nometil-3-metil-ciclohex¡lmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona¡ (trans)3-(1-am¡nometil-3,4-d¡metil-c¡clopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]tiad¡azol-5-ona; (1 R-c¡s)3-(1 -am¡nomet¡l-3-metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (1S-trans)3-(1-aminometil-3-metil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (1 S-cis)3-(1 -aminomet¡l-3-met¡l-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiad¡azol-5-ona; (1 R-trans)3-(1-am¡nometil-3-metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (1 ,3a,4a)3-(1-aminometil-3,4-d¡metil-c¡clopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]t¡ad¡azol-5-ona; (1 a,3p,4p)3-(1-am¡nometil-3,4-d¡met¡l-c¡clopent¡lmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (S)3-(1-aminometil-3,3-d¡metil-ciclopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; (R)3-(1 -am¡nomet¡l-3,3-d¡metil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; 3-(1-am¡nometil-3,3-dirnet¡l-c¡clobut¡lrnetil)-4H-[1 ,2,4]tiad¡azol-5-ona; C-[1 -(2-0X0-2, 3-dih¡dro-2?.4"[1 , 2, 3,5]oxat¡adiazil-4-¡lmetil)-c¡clohexil]-metilam¡na; (1 S-cis)C-[3-met¡l-1-(2-oxo-2,3-d¡hidro-2?,4"[1 ,2,3,5]oxat¡adiazol-4-ilmetil)-c¡clohexil]-tnet¡lam¡na; (trans)C-[3,4-dimet¡l-1 -(2-oxo-2,3-dih¡dro-2?, '[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmet¡l)-ciclopentil]-metilamina; (1 S-cis)C-[3-met¡l-1 -(2-0X0-2, 3-dihidro-2 4"[1 , 2, 3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-ciclopenti!]-metilam¡na; ( R-trans)C-[3-metil-1 -(2-0X0-2, 3-dihidro-2?,4"[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-¡lmetil)-ciclopent¡l]-met¡lamina; (1 R-cis)C-[3-metil-1 -(2-oxo-2,3-dihidro-2?. ~[ ,2,3,5]oxatiad¡azol-4-ilmet¡l)-ciclopentil]-met¡lamina; (1 S-trans)C-[3-metil-1-(2-oxo-2,3-dihidro-2 4"[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-ciclopentil]-met¡lamina; (1 a,3a,4a)C-[3,4-dimetil-1 -(2-oxo-2, 3-dihidro^4"[1 , 2, 3,5]oxatiad¡azol-4-¡lmetil)-ciclopentil]-metilamina; (1 ,3p,4 )C-[3,4-dimet¡l-1 -(2-oxo-2,3-d¡hidro-2 4~[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-ciclopent¡l]-metilamina; (S)C-[3,3-dimetil-1 -(2-oxo-2,3-dih¡dro-2 "[1 ,2,3,5]oxatiad¡azol-4-ilmet¡l)-ciclopent¡l]-met¡lamina; (R)C-[3,3-d'imetil-1-(2-oxo-2,3-dihidro-2 4"[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-c¡clopentil]-met¡lamina; C-[3,3-d¡metil-1-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-2?4"[1 ,2,3>5]oxat?adiazol-4-ilmet¡l)-ciclobutil]-metilamina; (1-am¡nomet¡l-ciclohexil)-metanosulfonam¡da; (1 R-trans)(1 -am¡nometil-3-metil-ciclohex¡l)-metanosulfonamida; (trans)(1 -aminometil-3,4-d¡metil-c¡clopent¡l)-metanosulfonam¡da; (1S-trans)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfonam¡da; (1 R-cis)(1-am¡nometil-3-met¡I-ciclopentil)-metanosulfonam¡da; (1 R-trans)(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (1 S-cis)(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (1a,3p,4 )(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (1a,3a,4a)(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (R)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (S)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanosulfonamida; (1-aminometil-3,3-dimetilrciclobutil)-metanosulfonamida; ácido (1 -aminometil-ciclohexil)-metanosulfónico; ácido (1 R-trans)(1-aminometil-3-metil-ciclohexil)-metanosulfónico; ácido (trans)(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (1 S-trans)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (1 S-cis)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (1 R-trans)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfón¡co; ácido (1 R-cis)(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (1a,3 ,4 )(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopent¡l)-metanosulfónico; ácido (1a,3a,4a)(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (R)(1-aminometil-3,3-dimetil-c¡clopentil)-metanosulfónico; ácido (S)(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-metanosulfónico; ácido (1 -aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-metanosulfónico; ácido (1-am¡nometil-ciclopentilmetil)-fosfónico; 2- (1-aminometil-ciclopentil)-N-hidroxi-acetamida; N-[2-(1-am¡nometil-ciclopentil)-etil]-metanosulfonamida; 3- (1 -aminometil-ciclopentilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; S-íl -aminoiTietil-ciclopentilmeti ^H-tl ^.^oxadiazol-S-tiona; C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-ciclopentil]-metilamina; N-[2-(1 -am¡nometil-c¡clopentil)-etil]-C,C,C-tnfluoro-metanosulfonam¡da; 3-(1-aminomet¡l-ciclopentilmet¡l)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; C-[1-(2-oxo-2,3-d¡hidro-2?4"[1 ,2,3,5]oxatiad¡azol-4-ilmetil)-c¡clopentil]-metilamina; ( 1 -am¡nometil-ciclopentil)-metanosulfonam¡da; ácido (1 -aminometil-ciclopent¡l)-metanosulfónico; ácido (9-aminomet¡l-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-fosfónico; 2-(9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-il)-N-hidroxi-acetamida; N-[2-(9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-il)-etil]-metanosulfonamida; 3-(9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; C-[9-( H-tetrazol-5-ilmetil)-biciclo[3.3.1]non-9-il]metilamina; N-[2-(9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-il)-etil -C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; 3-(9-aminometil-biciclo[3 .1]non-9-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; C-[9-(2-oxo-2,3-dihidro-2 4'[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-biciclo[3.3.1 ]non-9-il]-metil-amina; (9-aminomet¡l-biciclo[3.3.1]non-9-il)-metanosulfonamida; ácido (9-aminometil-biciclo[3.3.1]non-9-il)-metanosulfónico; ácido (2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-fosfónico¡ 2-(2-aminometil-adamantan-2-il)-N-hidroxi-acetamida; N-[2-(2-aminometil-adamantan-2-il)-etil]-metanosulfonamida; 3-(2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazoi-5-ona; 3-(2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona; C-[2-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-adamantan-2-il]-metilamina; N-[2-(2-aminometil-adamantan-2-il)-etil]-C1C,C-trifluoro-metanosulfonarnida; 3-(2-aminometil-adamantan-2-ilmetil)-4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-ona; C-[2-(2-oxo-2,3-dihidro-2 4"[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-adamantan-2-il]-metilamina; (2-aminometil-adamantan-2-il)-metanosulfonamida; ácido (2-aminornetil-adamantan-2-il)-metanosulfón¡co; ácido (1 -arninometil-cicloheptilmetil)-fosfónico; 2- (1-aminometil-cicloheptil)-N-hidroxi-acetamida; N-[2-(1-aminometil-cicloheptil)-etil]-metanosulfonamida; 3- (1-aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-tiona; N-[2-(1-aminometil-cicloheptil)-etil]-C,C,C-trifluoro-metanosulfonamida; C-[1-(2-oxo-2>3-dihidro-2?4"[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina; (l-aminometil-cicloheptil)-metanosulfonamida; y ácido (l-aminometil-cicloheptil)-metanosulfónico, una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 24.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la que; R1 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo; R2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo lineal o ramificado de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -alquilcicloalquilo, -alquilalcoxi, -alquil-OH, -alquilfenilo, -alquilfenoxi, -fenilo o fenilo sustituido; y R es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo cuando R2 es metilo. 25. - La combinación según la modalidad 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es hidrógeno, y R2 es alquilo. 26. - La combinación según la modalidad 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R es metilo, y R2 es alquilo. 27. - La combinación según la modalidad 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 es metilo, y R2 es metilo o etilo. 28.- La combinación según la modalidad 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido 3-aminometil-5-metil-heptanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-octanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-nonanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-decanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-undecanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-dodecanoico; ácido 3-aminometil-5-metil-tridecanoico; ácido 3-aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-ciclobutil-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-ciclohexil-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-trifluorometil-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-feníl-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(2-clorofenil)-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(3-clorofenil)-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(4-clorofenil)-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(2-metoxifenil)-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(3-metoxifenil)-hexanoico; ácido 3-aminometil-5-(4-metoxifenil)-hexanoico; y ácido 3-aminometil-5- (fenilmetil)-hexanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 29.- La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3R,4S)3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; ácido 3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico; ácido (3R,4S)3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; ácido (3R,4S)3-aminometil-4,5-dimet¡l-hexanoico; ácido (3R,4R)3-aminometil-4,5-dimetil-hexanoico MP; ácido 3-aminometil-4-isopropil-hexanoico; ácido 3-aminometil-4-isopropil-heptanoico; ácido 3-aminometil-4-isopropil-octanoico; ácido 3-aminometil-4-isopropil-nonanoico; ácido 3-aminometil-4-isopropil-decanoico; y ácido 3-aminometil-4-fenil-5-met¡l-hexanoico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 30. - La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-am¡nometil-5-metil-heptanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 31. - La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-am¡nometíl-5-metil-octanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 32. - La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-nonanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 33.- La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-decanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 34.- La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undecanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 35. - La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dodecanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 36. - La combinación según la reivindicación 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S.5R !-3-aminomet 1-5,9-dimetil-decanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminometi l-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet 1-5,7-dimetil-octanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet 1-5,10-dimetil-undecanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet l-5,8-dimetil-nonanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet l-6-ciclopropil-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5R ?-3-aminomet l-6-ciclobutil-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5R ?-3-aminomet l-6-ciclopentil-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet l-6-ciclohexil-5-metil-hexano¡co¡ ácido (3S.5R ?-3-aminomet l-7-ciclopropil-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5R ?-3-aminomet l-7-ciclobutill-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5R i-3-aminomet¡ l-7-ciclopentil-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5R !-3-aminomet l-7-ciclohexil-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5R l-3-aminomet¡ l-8-ciclopropil-5-metil-octanoico; ácido (3S.5R l-3-aminomet l-8-ciclobutil-5-metil-octanoico; ácido (3S,5R)-3-aminomet¡l-8-c¡clopentil-5-metil-octanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-8-ciclohexil-5-metil-octanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-6-fIuoro-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-7-fluoro-5-metil-heptanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-8-fluoro-5-metil-octanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-9-fluoro-5-metil-nonanoico; ácido (3S,5R)-3-aminometil-7,7,7-trifluoro-5-metil-heptanoico; y ácido (3S,5R)-3-aminometil-8,8,8-trifluoro-5-metil-octanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 37.- La combinación según la modalidad 24, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-metoxi-hexanoico; ácido (3S.5R -3-aminomet -8-hidroxi-5-metil-octanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-etoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-am¡nomet¡ l-5-propoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-isopropoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-terc-butoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-fluorometoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-(2-fluoro-etoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-fenoxi-hexanoico; ácido (3S.5S -3-aminomet l-5-(4-cloro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(3-cloro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(2-cloro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(4-fluoro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(3-fluoro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(2-fluoro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(4-metoxi-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(3-metoxi-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(2-metoxi-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-5-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S )-3-aminomet il-6-hidroxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5S )-3-aminomet il-6-metoxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S, )-3-aminomet il-6-etoxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5S; )-3-aminomet il-5-metil-6-propoxi-hexano¡co; ácido (3S.5S] )-3-aminometi il-6-isopropoxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S; )-3-aminomet il-6-ferc-butoxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S; )-3-aminomet il-6-fluorometoxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) )-3-aminomet il-6-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) )-3-aminomet il-5-metil-6-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S) )-3-aminomet il-5-metil-6-fenoxi-hexanoico; ácido (3S.5S) )-3-aminomet il-6-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) )-3-aminomet il-6-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido s^s1 )-3 -aminometi -6-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5S; 1-3 -aminometi -6-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5S¡ 1-3 -aminometil -6-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S; 1-3 -aminometi -6-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S,5S; -3· ¦aminometil -6-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S; -3- ¦aminometi! -6-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S; -3- -aminometil -6-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S] -3- -aminometil -5-metil 6-(4-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S; -3· -aminometil -5-metil-6-(3-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S,5S; -3- -aminometil -5-metil 6-(2-trifluorometil-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-6-(4-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-6-(3-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S] -3- -aminometil -5-metil-6-(2-nitro-fenoxi)-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -6-benciloxi-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-hidroxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -7-metoxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -7-etoxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-7-propoxi-heptanoico; ácido (3S.5S] -3- -aminometil -7-isopropoxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-íerc-butoxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S] -3· -aminometil -7-fluorometoxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S,5S; -3- -aminometil -7-(2-fluoro-etoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S] -3- -aminometil -5-metil-7-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-heptanoico ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-benciloxi-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-7-fenoxi-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(4-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(3-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(2-cloro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(4-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(3-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3· -aminometil -7-(2-fluoro-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(3-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -7-(2-metoxi-fenoxi)-5-metil-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-7-(4-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -5-metil-7-(3-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-7-(2-trifluorometil-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- -aminometil -5-metil-7-(4-nitro-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -5-metil-7-(3-nitro-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -5-metil-7-(2-nitro-fenoxi)-heptanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -5-metil-6-fenil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -6-(4-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -6-(3-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -6-(2-cloro-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3- ¦aminometil -6-(4-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido (3S.5S) -3 -aminometil -6-(3-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido 3S,5S¡ -3 -aminometil -6- (2-metoxi-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido 3S.5S; -3- -aminometil -6- (4-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido 3S.5S; -3 ¦aminometil -6- (3-fluoro-fenil)-5-metil-hexanoico; ácido 3S,5S; -3 -aminometi -6- (2-fluoro-fenil)-5-metilhexanoico; ácido 3S.5S] -3· ¦aminometil -5- metil-7-fenil-heptanoico; ácido 3S.5S] -3· ¦aminometil -7- (4-cloro-fenil)-5-metil-heptano¡co; ácido 3S.5S] -3- ¦aminometil -7- (3-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S.5S] -3- ¦aminometil -7- (2-cloro-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S.5S] -3· ¦aminometil -7- (4-metoxi-fenil)-5-met¡l-heptanoico; ácido 3S,5S; -3- ¦aminometil -7- (3-metoxi-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S.5S) -3- ¦aminometil -7- (2-metoxi-fenil)-5-met¡l-heptanoico; ácido 3S.5S] -3- ¦aminometil -7- (4-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S,5S¡ -3- ¦aminometil -7- (3-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S.5S) -3- -aminometil -7- (2-fluoro-fenil)-5-metil-heptanoico; ácido 3S.5S) -3- ¦aminometil -5-metil-hept-6-enoico; ácido 3S,5S; -3- ¦aminometil -5-metil-oct-7-enoico; ácido 3S.5S] -3- ¦aminometil -5-metil-non-8-enoico; ácido E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oct-6-enoico; ácido Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-oct-6-enoico; ácido Z)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enoico; ácido E)-(3S,5S)-3-aminometil-5-metil-non-6-enoico; ácido E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-non-7-enoico; ácido Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-met¡l-non-7-enoico; ácido (Z)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-dec-7-enoico; ácido (E)-(3S,5R)-3-aminometil-5-metil-undec-7-enoico; ácido (3S.5S i-3-aminometil-5,6,6-trimetil-heptanoico; ácido (3S.5S i-3-aminometil-5,6-dimetil-heptanoico; ácido (3S,5S i-3-aminometil-5-ciclopropil-hexanoico; ácido (3S.5S i-3-aminometil-5-ciclobutil-hexanoico; ácido (3S.5S i-3-aminometil-5-ciclopentil-hexanoico; ácido (3S.5S i-3-aminometil-5-ciclohexil-hexanoico; ácido (3S.5R i-3-aminometil-5-met¡l-8-fenil-octanoico; ácido (3S.5R i-3-aminometil-5-metil-6-fenil-hexanoico; ácido (3S.5R i-3-aminometil-5-metil-7-fenil-heptanoico; ácido (3R,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetil-heptanoico; y ácido (3R,4R,5R)-3-aminometil-4,5-dimetil-octanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 38.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta o una de sus farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula (1 A) o de la fórmula (1 B) (1A) (1 B) o una sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: n es un número entero de 0 a 2; R es sulfonamida, amida, ácido fosfónico, heterociclo, ácido sulfónico, o ácido hidroxámico; A es hidrógeno o metilo; y alquilo lineal o ramificado de 1 a 1 1 carbonos, o -(CH2)i- -Y-(CH2)o-4-fenilo donde Y es -O-, -S-, -NR'3 es alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, bencilo o fenilo donde el bencilo o fenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, carboxi, carboalcoxi, trifluorometilo, y nitro. 39.- La combinación según la modalidad 38, en la que R es una sulfonamida seleccionada de -NHS02R15 y -S02NHR15, donde R15 es alquilo lineal o ramificado o trifluorometilo. 40.- La combinación según la modalidad 38, en la que R es un ácido fosfónico, -P03H2. 41.- La combinación según la modalidad 38, en la que R es 42.- La combinación según la modalidad 38, en la que R es 43.- La combinación según la modalidad 38, en la que el compuesto de la fórmula (1A) o (1 B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se selecciona de: 4-metil-2-( H-tetrazol-5-ilmetil)-pent¡lam¡na; 3-(2-aminometil-4-metil-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-tiona, HCI; ácido (2-aminometil-4-metil-pentil)-fosfónico; 3-(3-amino-2-ciclopentil-propil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(3-amino-2-ciclopentil-propil)-4H-[ ,2,4]tiadiazol-5-ona; 2-ciclopentil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-2 4-[1 ,2,3,5]oxatiadiazol-4-il)-propilamina; 3-(3-amino-2-ciclobutil-propil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 3-(3-amino-2-ciclobutil-propil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; y 2-ciclobutil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-2?4-[1 ,2,3,5]o odiatiadiazol-4-il)-propiIamina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 44.- La combinación según la modalidad 38, en la que el compuesto de las fórmulas (1A) o (1 B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se denomina 3-(2-aminometil-4-metil-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 45. - La combinación según la modalidad 38, en la que el compuesto de las fórmulas (1A) o (1 B), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se denomina hidrocloruro de 3-(2-aminometil-4-metil-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 46. - Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas V, Vi, VII u VIII V VI VII VIII o sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que n es un número entero de 1 a 4, y en las que hay estéreocentros, y cada centro puede ser independientemente R o S. 47.- La combinación según la modalidad 46, en la que n es un número entero de 2 a 4. 48. - La combinación según la modalidad 46, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 49. - La combinación según la modalidad 46, en la que el ligando alfa es un compuesto de las fórmulas V, VI, VII, u VIII, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (1 a,6a,8ß)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético; ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; ácido (2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético; ácido (3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; ácido (3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético; y ácido (2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acét¡co, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 50. - La combinación según la modalidad 46, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas V, VI, VII, u VIII, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (1a,5ß)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético, ácido (1cc,5p)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (1 ,5 )(2-am¡nometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético, ácido (1 a,6p)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético, ácido (1 ,7p)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético, ácido (1a,5ß)(3-aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético, ácido (1a,5p)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (1 ,5 )(2-aminomet¡l-octahidro-pentalen-2-il)-acético, ácido (1a,6 )(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético, ácido (1 ,7 )(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético, ácido (1a,3a,5a)(3- aminometil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-acético, ácido (1a,3a,5a)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético, ácido (1a,6 ,8a)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético, ácido (1 a,7a,9a)(2-aminometil-decahidro-azulen-2-il)-acético, ácido (1a,3 ,5a)(3-aminometil-biciclo[3.1 .0]hex-3-il)-acético, ácido (1 a, 3 ,5a)(3-aminometil-bic¡clo[3.2.0]hex-3-il)-acético, ácido (1a,3 ,5a)(2-aminometil-octahidro-pentalen-2-il)-acético, ácido (1 a,6a,8p)(2-aminometil-octahidro-inden-2-il)-acético, ácido (1 a Ja,9p)(2-aminometil-decahidro-azulen- 2- il)-acético, ácido ((1 R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1 .0]hept-3-il)acético, ácido ((1 R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)acético, ácido ((1S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-¡l)acético, ácido ((1 S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]oct-3-il)acético, ácido ((1 R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)acético, ácido ((1 R,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct- 3- il)acético, ácido ((1S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)acético, ácido ((1 S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)acético, ácido ((3aR,5R,7aS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((3aR,5S,7aS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((3aS,5S,7aR)-5-aminometil-octah¡dro-inden-5-il)-acético, ácido ((3aS,5R,7aR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((2R,4aS,8aR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2S,4aS,8aR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2S,4aR,8aS)-2-aminometil-decah¡dro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2R,4aR,8aS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2R,4aS,9aR)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético, ácido ((2S,4aS,9aR)-2-aminomet¡l-decah¡dro-benzoc¡clohepten-2-il)-acético, ácido ((2S,4otR,9aS)-2-anriinometil-decahidro-benzoc¡clohepteri-2-il)-acético, ácido ((2R,4aR,9aS)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético, ácido ((1 R,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1 .0]hept-3-il)-acético, ácido ((1 R,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético, ácido ((1 S,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético, ácido ((1 S,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.1.0]hept-3-il)-acético, ácido ((1 R,3R,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético, ácido ((1 R,3S,6R)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético, ácido ((1 S,3S,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético, ácido ((1 S,3R,6S)-3-aminometil-biciclo[4.2.0]oct-3-il)-acético, ácido ((3aR,5R,7 R)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((3aR,5S,7aR)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acét¡co, ácido ((3aS,5S,7aS)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((3aS,5R,7 S)-5-aminometil-octahidro-inden-5-il)-acético, ácido ((2R,4aR,8aR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2S,4 S,8aR)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2S,4 R,8aS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2R,4aS,8aS)-2-aminometil-decahidro-naftalen-2-il)-acético, ácido ((2R,4aR,9aR)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético, ácido ((2S,4aR,9aR)-2-aminometil-decahidro-benzociclohepten-2-il)-acético, ácido ((2S,4aS,9aS)-2-aminometil-decahidro-benzocicloheplen-2-il)-acético, y ácido ((2R,4aS,9aS)-2-arninometil-decah¡dro-benzoc¡clohepten-2-¡l)-acét¡co> o una mezcla de sus sales farmacéuticamente aceptables. 51 . - La combinación según la modalidad 46, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas V, VI, VII, u VIII, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, denominado ácido (1 a,3a,5a)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 52. - La combinación según la modalidad 46, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas V, VI, VI I, u VIII, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, denominado hidrocloruro de ácido (1 ,3a,5a)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético. 53. - Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas (1 D) o (1 E) (1 D) (1 E) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: n es un número entero de 0 a 2; R es sulfonamida, amida, ácido fosfórico, heterociclo, ácido sulfórico, o ácido hidroxámico; y X es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, ó NR'i donde R'i es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, bencilo, -C(0)R'2 en donde R'2 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, bencilo o fenilo o -CC>2R'3 donde R'3 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, o bencilo donde los grupos bencilo o fenilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, trifluorometilo, y nitro. 54.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que ligando alfa-2-delta es un compuesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R es hidrógeno o alquilo inferior; R-¡ es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es — (CH^— <] 2 1-6 , alquilo lineal o ramificado de 7 a 1 1 átomos de carbono, o -(CH2)(i-4)-X-(CH2)(o-4)-fenilo donde X es -O-, -S-, -NR3- donde R3 es alquilo de 1 a 6 carbonos, cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, bencilo o fenilo; donde fenilo y bencilo pueden estar insustituidos o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados cada uno independiente entre alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, carboxi, carboalcoxi, triflurometilo, amino, y nitro. 55.- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto de las fórmulas (1 ), (2), (3), (4), (5), (6), (7), u (8) H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus pro-fármacos, donde: a R10 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, bencilo o fenilo; m es un numero entero de 0 a 3; n es un número entero de 1 a 2; p es un número entero de 1 a 2; q es un número entero de 0 a 2; r es un número entero de 1 a 2; s es un número entero de 1 a 3; t es un número entero de 0 a 2; y u es un número entero de 0 a 1. 56.- Una combinación, que comprende valdecoxib y un compuesto de fórmulas (9), o (9A) 9A o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que R es hidrógeno o un alquilo inferior; R1 a R 4 se selecciona cada uno independientemente entre hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetilo, aminino, aminometilo, trifluorometilo, -C02H, -C02R15, -CH2C02H, -CH2C02R15, -OR15 en los que R15 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo o bencilo, y R a R8 no son simultáneamente hidrógeno. 57. - La combinación según la modalidad 56, en la que R1 a R14 se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo lineal o ramificado, fenilo o bencilo. 58. - La combinación según la modalidad 56, en el que R1 a R14 se seleccionan entre hidrógeno, metilo, etilo o bencilo. 59. - La combinación según la modalidad 56, en la que el compuesto de las fórmulas (9) o (9A) se denomina: ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 60.- La combinación según la modalidad 56, en la que el compuesto de las fórmulas (9) o (9A) se denomina: ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético. 61 .- La combinación según la modalidad en la que el compuesto de las fórmulas (9) o (9A) se selecciona de: ácido (1 a,3a,4a)(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (1 a,3a,4a)(1-aminometil-3,4-dietil-ciclopentil)-acético; ácido (1a,3a,4 )(1 -aminomet¡l-3,4-diisopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometil-3-etil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometil-3-etil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [I S-íla.Sa^a^-íl-amÍnometil-S-isopropil^-metil-ciclopenti -acético; ácido [1 R-(1 a,3 ,4a)]-(1-aminomet¡l-3-¡sopropil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-etil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 a,3 ,4 )]-(1 -aminometil-3-etil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometil-3-terc-butil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- (1 a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-metil-ciclopent¡l)-acético; ácido [1 S-(l a.Sa^a^-íl-aminometil-S-terc-butil^-etil-ciclopentiO-acético; ácido [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-etil-ciclopentil)-ac0tico; ácido [1 S-(1 ,3a,4a)]-(1 -aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [ R-(1 a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (la.Sa^aHI -aminometil-S^-di-terc-butil-ciclopenti -acético; ácido [1S-(1a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-metil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 a,3a,4a)]-(1 -aminometil-3-metil-4-fenil-c¡clopentil)-acético; ácido [1 S-(1a,3a,4a)]-(1-áminometil-3-bencil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1a,3a,4a)]-(1-aminometil-3-bencil-4-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-cis)-(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-cis)-(1 -am¡nometil-3-etil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-cis)-(1 -aminometil-3-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-cis)-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-cis)-(1-am¡nometil-3-fenil-ciclopentil)-acét¡co; ácido (1 S-cis)-(1 -aminometil-3-bencil-ciclopentil)-acético¡ ácido (1 R-cis)-(1 -aminometil-3-metil-ciclopent¡l)-acético; ácido (1 R-cis)-(1 -aminometil-3-etil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1-aminometil-3-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1 -aminometil-3-fenil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1-aminometil-3-bencil-ciclopentil)-acético; ácido (S)-(1 -aminometil-3,3-dimetil-c¡clopentil)-acético; ácido (S)-(1-aminometil-3,3-dietil-ciclopentil)-acético; ácido (1 -aminometil-3,3,4,4-tetrametil-ciclopentil)-ac§tico; ácido (1-aminometil-3,3,4,4-tetraetil-ciclopentil)-acético; ácido (1a,3ß,4ß)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (?a^ß^ß??-ßGp?????ß???^^- dietil-ciclopentil)-acético; ácido (1a,3p,4p)-(1 -am¡nometil-3,4-diisopropil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1a,3p,4p)H1-aminometil-3-etil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1 ,3p,4 )H1-aminometil-3-etil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1a,3p,4p)]-(1-aminometil-3-isopropil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1 ,3p,4p)]-(1-aminometil-3-isopropil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1 ,3p,4p)]-(1-aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1 a,3ß,4ß)]-(1 -aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1 a,3p,4p)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1a,3p,4p)]-(1 -aminometil-3-terc-but¡l-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1 ,3p,4p)H1-aminometil-3-terc-butil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1 ,3p,4p)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1a,3p,4 )]-(1-aminometil-3-terc-butil-4 isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1a,3p,4p)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (1 a,3ß,4?)]-(1 -aminometil-3,4-di-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 ,3p,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1 a,3ß,4ß)]-(1 -aminometil-3-metil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1a,3p,4P)H1-aminometil-3-bencil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido [1S-(1 ,3p,4p)]-(1-aminometil-3-bencil-4-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-trans)-(1 -aminometil-3-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-trans)-(1-aminometil-3-etil-c¡clopentil)-acético; ácido (1 R-trans)-(1 -aminometil-3-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-trans)-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-trans)-(1 -aminometil-3-fenil- ciclopentil)-acét¡co; ácido (1 R-trans)-(1-aminornetil-3-bencil-ciclopentii)-acético; ácido (1 S-trans)-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-trans)-(1-aminometil-3-etil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-trans)-(1 -aminometil-3-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-trans)-(1 -aminometil-3-terc-butiI-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-trans)-(1 -aminometil-3-fenil-ciclopentil)-acético; y ácido (1 S-trans)-(1-aminometil-3-bencil-ciclopentil)-acético; ácido (R)-(1 -aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-acét¡co; ácido (R)-(1 -aminometil-3,3-dietil-ciclopentil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-etil-ciclobut¡l)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-etil-ciclobutil)-acético¡ ácido trans-(1 -aminometil-3-isopropil-cic!obutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-fen¡l-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-bencil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 - am¡nometil-3-benc¡l-3-metil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-etil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobut¡l)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-etil-3-fenil-c¡clobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-¡sopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1 -aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético; ácido trans-(1 -am¡nometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético; ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1-aminometil-3,3-dietil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-3, 3-diisopropil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-3, 3-di-terc-butil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-3,3-difenil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-3,3-dibencil-ciclobutil)-acético; ácido (1 -aminometil-2,2,4,4-tetrametil-ciclobutil)-acético; ácido (1-aminometil-2,2,3,3,4,4-hexametil-ciclobutil)-acético; ácido (R)-(1-aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (S)-( -aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1 -aminometil-2-metil-ciclobutil)- acético; ácido [1 R-(1 a,2a,3 )]-(1 -aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1a,2a,3a)(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido [1R-(1a,2 ,3p)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1a,2a,4ß)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido [1S-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobuíil)-acético; ácido [1S-(1a,2p,3p)H1-arninometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1a,2p,4p)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutiI)-acético; ácido [1S-(1 ,2p,3a)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1a,2p,4a)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1R-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético; ácido [ R-(1a,2p,3p)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido [1R-(1a,2p,4p)]-(1-aminometil-2-etil-4-metil-ciclobutil)-acético; ácido [1R-(1 ,2p,3 )]-(1-aminometil-2,3-dimetil-cic!obutil)-acético; ácido (1 ,2p,4 )-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (1S-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético; ácido [1S-(1a,2a,3a)]-(1-aminomet¡l-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido [1S-(1a,2a,3a)]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido [1S-(1a,2p,3a)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-cic!obutil)-acético; ácido ( a,2a,4P)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético; ácido (3R,4R)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dietil-ciclopentil)-acético; ácido (3R,4R)-(1 -aminometil-3,4-dietil-ciclopent¡l)-acético; ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-diisopropil-ciclopentil)-acético; ácido (3R,4R)-(1-aminomet¡l-3,4-diisopropil-ciclopentil)-acét¡co; ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-di-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido (3R,4R)-(1-aminometil-3,4-di-terc-butil- ciclopentil)-acético; ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-difenil-ciclopentil)-acético; ácido (3R,4R)-(1-aminomet¡l-3,4-difenil-ciclopentil)-acético; ácido (3S,4S)-(1-aminomet il-3,4-dibencil-ciclopentil)-acético; ácido (3R,4R)-(1 -aminometil-3,4 dibencil-c clopentil)-acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-eti ciclopen acético; ácido [1 R-(1a,3 ,4a)]-(1-aminometil-3-metil-4-et¡ ciclopen -acético; ácido [1 R-(1 ,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-eti ciclopen -acético; ácido [1S-(1 ,3 ,4a)]-(1-arninometil-3-met¡l-4-eti ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-isopropi ciclopen -acético; ácido [1R-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-metil-4-isopropi ciclopen -acético; ácido [1R-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-isopropi ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-metil-4-isopropi ciclopen -acético; ácido [1 S-(1 a,3a,4ß)]-(1 -aminometil-3-metil-4-terc-buti ciclopen -acético; ácido [1 R-(1 ,3p,4ot)]-(1-arninometil-3-metil-4-terc-buti ciclopen -acético; ácido [1 R-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-terc-buti ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3p,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-terc-buti ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-fen¡ ciclopen -acético; ácido [1R-(1 ,3p,4 )]-(1-aminometil-3-metil-4-feni ciclopen -acético; ácido [1R-(1a,3 ,4p)]-(1-aminometil-3-metil-4-feni ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-metil-4-feni ciclopen -acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)H1-aniinometil-3-bencil-4-meti ciclopen -acético; ácido [1 R-(1a,3p,4a)]-(1-aminomet¡l-3-bencil-4-met¡ ciclopen -acético; ácido [1R-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-bencil-4-meti ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3p,4 )]-(1-aminometil-3-bencil-4-metil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1 ,3a,4p)]-(1-aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentil )-acético; ácido [1R-(1 ,3p,4a)H1-aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentíl )-acético; ácido [1R-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-etil-4-isopropil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1R-(1 ,3p,4a)H1-arninometil-3-terc-butil-4-et¡l ciclopentil )-acético; ácido [1R-(1a,3 ,4 )]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3 ,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-etil-4-fenil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-etil-4-fen¡l ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1a,3a,4p)]-(1-aminometil-3-etil-4-fenil ciclopentil )-acético; ácido [1S-(1a,3p,4 )]-(1-aminometil-3-etil-4-fenil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1 a,3a,4ß)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1 R-(1 a,3ß,4a)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-etil ciclopentil i-acético; ácido [1 R-(1 a,3a,4ß)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-etil ciclopentil )-acético; ácido [1 S-(1 a,3ß,4a)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-etil ciclopentil i-acético; ácido [1 S-(1 a,3a,4ß)]-( 1 -aminometil-3-terc-butil-4 isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1R-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1a,3 ,4p)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1S-(1a,3p,4a)]-(1-aminometil-3-terc-butil-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1S-(1a,3a,4P)]-(1-aminometil- 3-¡sopropil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1R- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi I-3-isopropil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1R- (1a,3a,4ß)]-( 1-aminometi I-3-isopropil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi I-3-isopropil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3a,4ß)]-( 1-aminometi I-3-bencil-4-isopropil-c¡clopentil)-acét¡co; ácido [1R- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi -3-benc¡l-4-isopropil-ciclopentil)-acético¡ ácido [1R- (1a,3a,4ß)]-( 1-aminometi I-3-benc¡l-4-isopropil-ciclopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi -3-benc¡l-4-isopropil-c¡clopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3a,4ß)]-( 1-aminometi I-3-terc-butil-4-fenil-c¡clopentil)-acético; ácido [1R- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi -3-terc-butil-4-fenil-c¡clopent¡l)-acético; ácido [1R- (1a,3a,4ß)]-( 1-aminometi -3-terc-butil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3ß,4a)]-( 1-aminometi -3-terc-butil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1R- (1 ,3a.4ß)]-( 1-aminometi -3-bencil-4-terc-butil-ciclopentil)-acético; ácido [1S- (1 ,3ß,4a)? 1-aminometi -3-bencil-4-terc-but¡l-ciclopent¡l)-acético; ácido [1S- [1a,3 ,4ß)]-( 1-aminometi -3-bencil-4-terc-butil-ciclopent¡l)-acético; ácido [1R- ;?a,3ß,4a)]-( 1-aminometi -3-bencil-4-terc-butil-c¡clopentil)-acético; ácido [1S- (1a,3 ,4ß)]-( 1-aminometi -3-bencil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 a,3ß,4a)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R-(1 a,3a,4ß)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S-(1 a,3ß,4a)]-(1 -aminometil-3-bencil-4-fenil-ciclopentil)-acético; ácido (1 R-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1S-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1R-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclopentil)-acético; ácido (1 S-trans)-(1 -aminometil-2-metil- ciclopentil)-acético; ácido (R)-(1 -aminometil-2,2-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (S)-(1-am¡nometil-2,2-dimetil-c¡clopentil)-acético; ácido (1 -aminometil-2,2,5, 5-tetrametil-ciclopentil)-acético; ácido (1a,2ß,5ß)-(1-3G?????t????-2,5-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (2R,5R)-(1 -aminometil-2,5-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (2S,5S)-(1-aminometil-2,5-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido (1a,2a,5a)-(1-aminometil-2,5-dimetil-c¡clopentil)-acético; ácido [1 R- (1a,2a,3a))-(1 -aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- (1 a,2p,3a)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- (1a,2a,3p)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [ R- (1 a,2 ,3p)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 ,2a,3 ))-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 a,2ß,3 )]-(1 -aminomet¡l-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 a,2a,3p)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 a,2p,3p)]-(1 -aminometil-2,3-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- ( a,2a,4 ))-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 a,2a,4a)]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- (1 ,2a,4 )]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclopentii)-acético; ácido [1 S- (1 a,2 ,4ß)]-(1 -aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [ R- (1 a,2p,4a))-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 S- (1 a,2ß,4a)]-(1 -aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; ácido [1 R- (1 a,2ß,4ß)]-(1 -aminometil-2,4-dimetil-ciclopentil)-acético; y ácido [1 S- (1a,2p,4p)]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclopent¡l)-acético; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 62.- Una composición farmacéutica que comprende una combinación de valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas (la) (lia) (lia) (IV a) (Va) (Vía) (V lia} (Villa) (IX a) (Xa) (Xla) (X lia) (X Illa) (XlVa) (XVa) (XVIa) X Illa XlXa XXa XX la XXIIa XXIIIa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1 -6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden se cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa), y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 63.- La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 64.- La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexil)-4H-[1 ,2,4-oxadiazol-5-ona. 65. - La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 66. - La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 67. - La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 68. - La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 69. - La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 70.- La composición farmacéutica según la modalidad 62, en la que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético. 71.- Un método para tratar el daño del cartílago en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas (IXa) (Xa) (Xla) (Xlla) (Xllla) (XlVa) (XVa (XVIIa) XVIIIa XlXa XXa XX la XXIIa XX Illa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1 -6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa). 72. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 73. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -am¡nometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 74. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 75. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 76. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 77. - El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 78.- El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1 -aminomet¡l-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 79.- El método según la modalidad 71 , en el que el ligando alfa- 2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético. 80.- Un método para tratar la inflamación en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas.
(Va) (Vla) (Vlla) (Villa) (IXa) (Xa] (Xla) (Xlla) (Xllla) (XlVa) (XVa) (XVIIa) XVIIla XlXa XXa XXIa XXIIa XXIIIa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo en las que R y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVI la). 81.- El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 82.- El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa- 2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 83. - El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 84. - El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 85. - El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. « 86.- El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa- 2-delta es un compuesto que es una sal de pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 87.- El método según la modalidad 80, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 88.- El método según la modalidad 80, en el que ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-am¡nometil-3,4-dimet¡l-ciclopentil)-acético. 89.- Un método para tratar la osteoartritis en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas 66 XXIIa XXIIIa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, feniio y bencilo, en las que R y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVI la). 90. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 91. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denomínao hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 92. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 93. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 94. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 95. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 96. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 97. - El método según la modalidad 89, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-ac«tico. 98. - Un método para tratar la artritis reumatoide en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas (Va) (Vía) (Vlla) (Villa) XVIIIa XlXa XXa XXIa XXIIa XXIIIa XXPVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1 -6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo u bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa). 99. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 100. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 101. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 102. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 103. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 104. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 105. - El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 106.- El método según la modalidad 98, en el que el ligando alfa- 2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético. 107.- Un método para tratar la artritis psoriásica en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas (b) (lla) (b) (IVa) (Va) (Vla) (Vb) (Villa) (Xa) (Xla) (Xlla) 5 10 XXIIa XXIIIa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVI la). 108.- El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 109.- El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 110. - El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 11 1. - El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 112. - El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 113. - El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 1 14.- El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 1 15.- El método según la modalidad 107, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimet6il-ciclopentil)-acético. 1 16.- Un método para tratar el dolor en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende valdecoxib o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas (la) (Ha) (lla) (IVa) (Va) (Vla) (Vlla) (Villa) (IXa) (Xa) (Xla) (Xlla) (Xllla) (XlVa) (XVa) (XVIIa) XVIIla XlXa XXa XXIa XXVa en las que R y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa). 117.- El método según la modalidad 116, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 118.- El método según la modalidad 116, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 1 19. - El método según la modalidad 116, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado gabapentina. 120. - El método según la modalidad 16, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto que es una sal de gabapentina, farmacéuticamente aceptable. 121. - El método según la modalidad 116, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina. 122. - El método según la modalidad 116, en el que el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado pregabalina, farmacéuticamente aceptable. 123. - El método según la modalidad 16, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 124.- El método según la modalidad 16, en el que el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es un compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimet6¡l-ciclopentil)-acético. Otra modalidad de la invención es la composición farmacéutica según la modalidad 62, en que la combinación es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61.
Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 71 , en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 80, en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 89, en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 98, en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 107, en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es el método según la modalidad 1 6, en el que la combinación administrada es conforme a una cualquiera de las modalidades 1 a 61. Otra modalidad de la invención es una combinación que comprende valdecoxib y un compuesto de las fórmulas IXA, IXB, o IXC IXA IXB IXC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que: R es hidrógeno o alquilo inferior; Ri se selecciona independientemente entre metilo y etilo; y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo y etilo. Otra modalidad de la invención es un compuesto de las fórmulas IXA, IXB, o IXC o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (1 -aminometil-3-metilciclohexil)-acético, ácido (1 -aminometil-3-metilciclopentil)-acético, y ácido (1-aminometil-3,41 -dimetilciclopentil)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otra modalidad de la invención es una combinación que comprende valdecoxib y un compuesto de la fórmula II como se ha definido antes o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que R2 y R3 son ambos hidrógeno, y R1 es -(CH2)o-2-iC4H9 como un isómero (R), (S), o (R,S).
Otra modalidad de la invención es una combinación que comprende valdecoxib y un compuesto de la fórmula II como se ha definido antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado de: ácido (R S)-3-aminometil-5-met¡l-hexanoico, ácido (R)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico, y ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El compuesto ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanoico es conocido también genéricamente como pregabalina, "CI-1008" y "S-(+)-3-IBG". Otras modalidades de la invención incluyen: Una combinación que comprende valdecoxib y un compuesto denominado: ácido ((1 R,5R,6S)-6-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una combinación que comprende valdecoxib y un compuesto denominado: ácido ((1 R,5R,6S)-6-(aminometil)-bic¡clo[3.2.0]hept-6-il)-acético. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica, en la que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 750 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 1000 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica, en la que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 500 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 750 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica, en la que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 20 miligramos a 250 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 500 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica, en la que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 250 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una composición farmacéutica, en la que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 150 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 200 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 750 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 1000 miligramos.
Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 500 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 750 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 20 miligramos a 250 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos.a 500 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 250 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en que el inhibidor de la COX-2 está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 150 miligramos y el ligando alfa-2-delta está en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 200 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 50 miligramos y pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 50 miligramos y pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 25 miligramos y pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 25 miligramos y pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 200 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 5 miligramos y pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta denominado ácido ((1 R,5R,6S)-6-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica, que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta denominado ácido ((1 R,5R,6S)-6-(am¡nometil)-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en el que el inhibidor de la COX-2 es valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 50 miligramos y el ligando alfa-2-delta es pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 600 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en el que el inhibidor de la COX-2 es valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 50 miligramos y el ligando alfa-2-delta es pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 10 miligramos a 300 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en el que el inhibidor de la COX-2 es valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramos a 25 miligramos y el ligando alfa-2-delta es pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 300 miligramos. Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en el que el inhibidor de la COX-2 es valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 5 miligramo a 25 miligramos y el ligando alfa-2-delta es pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 250 miligramos.
Una cualquiera de las modalidades anteriores de un método de tratamiento, en el que el inhibidor de la COX-2 es valdecoxib en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 1 miligramo a 5 miligramos y el ligando alfa-2-delta es pregabalina en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 25 miligramos a 100 miligramos. Otra modalidad de la invención es una combinación según una cualquiera de las modalidades anteriores de una combinación, en la que el inhibidor de la COX-2 es celecoxib o el inhibidor de la COX-2 que es valdecoxib está reemplazado por celecoxib. Otra modalidad de la invención es una combinación según una cualquiera de las modalidades anteriores de una combinación, en la que el inhibidor de la COX-2 es parecoxib o el inhibidor de la COX-2 que es valdecoxib está reemplazado por parecoxib. Otra modalidad de la invención es una combinación según una cualquiera de las modalidades anteriores de una combinación, en la que el inhibidor de la COX-2 es uno cualquiera de los inhibidores selectivos de la COX-2 identificados más adelante excepto valdecoxib, parecoxib y celecoxib, o el inhibidor de la COX-2 que es valdecoxib está reemplazado por cualquiera de los inhibidores selectivos de la COX-2 identificados más adelante excepto valdecoxib, parecoxib y celecoxib. Una cualquiera de las modalidades anteriores de una combinación, en la que el inhibidor de la COX-2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en una cantidad de 5 miligramos a 1000 miligramos y el ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en una cantidad de 5 miligramos a 1000 miligramos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se ha indicado antes, la combinación de la invención comprende un inhibidor selectivo de la COX-2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cualquier ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Para los propósitos de la presente invención, un ligando alfa-2-delta es cualquier compuesto estructuralmente análogo al ácido gamma-aminobutírico ("GABA") como se ilustra y describe aquí, que proporciona un efecto terapéutico sobre la enfermedad que se está tratando. En otras palabras, un ligando alfa-2-delta es un compuesto que cuando se administra a un paciente según el método de la presente invención, proporciona un compuesto in vivo con una forma bioactiva que tiene una estructura electrónica similar a la forma bioactiva del GABA pero diferentes átomos. Por ejemplo, la administración del propio GABA (ácido gamma-aminobutírico), o de una de sus sales, debería proporcionar un agente bioactivo ¡n vivo que debería ser diferente de la forma bioactiva proporcionada por la administración de un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina. Esto se ilustra en el esquema 1 que sigue, que asume un pH fisiológico de 7.4.
ESQUEMA 1 Forma administrada posible forma bioactiva (asumiendo un pH fisiológico de GABA ( o una de sus sales) Gabapentina ( o una de sus sales) En el esquema 1 , hay una forma bioactiva predominante de GABA, o de una de sus sales, y una forma bioactiva predominante de gabapentina, o de una de sus sales. Además, la forma bioactiva de GABA, y sus sales, comparten algunos átomos y enlaces, pero no todos, con la forma de gabapentina y sus sales. Un ligando alfa-2-delta según el término que se usa aquí, no es por tanto ni el ácido gamma-aminobutírico ni una sal de ácido gamma-aminobutírico.
Ejemplos ilustrativos de los ligandos alfa-2-delta proporcionados en las modalidades de la invención se han descrito antes en las modalidades de la invención, y en las patentes y solicitudes de patentes cuya referencia se da más adelante. Solamente con fines de ilustración adicional, un ligando alfa-2-delta incluye también, pero sin limitarse a ellos, un compuesto de la fórmula (A). o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: Ra es COOH, C(0)N(H)OH, S03H, P03H, -NHCOR12, donde R12 se selecciona entre alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, insustituido, bencilo y fenilo, -NHS02R15, -S02NHR15, donde R15 es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, insustituido, o un trifluorometilo, un grupo heterocíclico monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno (0 ó 1 ), azufre (0 ó 1 ), y nitrógeno (0 a 4), en el que uno de los heteroátomos está unido a un átomo de hidrógeno, o un grupo heterocíclico bicíclico de 8 miembros o de 9 miembros que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno (0 ó 1 en total), azufre (0 ó 1 en total), y nitrógeno (0 a 4 en total), en el que uno de los heteroátomos está unido a un átomo de hidrógeno; Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C-15, cicloalquilo C3-Ci5> o un heterocicloalquilo que contiene 2 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, NCH3; o Rb y Rc se consideran juntos con el átomo de carbono al que están unidos ambos para formar un cicloalquileno C3-C15, un heterocicloalquileno que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S y NHC3, un bicicloalquileno C5-C15, o un heterobicicloalquileno que contiene de 4 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S y NCH3l y Con la condición de que Rb y R° no son ambos hidrógeno. Los grupos heterocíclicos preferidos para Ra son Un compuesto de un ligando alfa-2-delta puede ser identificado fácilmente por una persona con experiencia normal en la técnica farmacéutica o médica ensayando el ligando alfa-2-delta en una serie de ensayos bien conocidos para medir la afinidad de unión a los receptores alfa-2-delta. Uno de tales ensayos de unión al receptor alfa-2-delta ha sido descrito por Chaunan N. Suman, L. Webdale, D.R. Hill, and G.N. Woodruff, "Characterization of [3H]gabapentin binding to a novel site in rat brain: homogenate binding studies" Eur. J. Pharmacol., 1993; 244(3); 293-301. Además, un ligando alfa-2-delta que tiene efecto antiinflamatorio, analgésico, o inhibidor de los daños del cartílago, o una combinación de estos efectos, puede ser identificado fácilmente por una persona con experiencia normal en la técnica farmacéutica o médica ensayando el ligando alfa-2-delta en una serie de ensayos bien conocidos para determinar los efectos de ligando alfa-2-delta sobre los daños del cartílago, la inflamación o el dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en animales enteros que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación o el alivio del dolor. Por ejemplo, con respecto al ensayo del daño del cartílago in vitro, se puede administrar al cartílago una cantidad de un ligando alfa-2-delta o del vehículo control con un agente que causa daño al cartílago, y estudiar los efectos inhibidores del daño al cartílago en ambas pruebas por medio de examen macroscópico o examen histopatológico del cartílago o por la medida de los marcadores biológicos del daño del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglucano o el contenido de hidroxiprolina. Además, se pueden realizar ensayos in vivo para probar el daño del cartílago como sigue: se puede administrar a un animal una cantidad de un ligando alfa-2-delta o del vehículo control con un agente que causa daño al cartílago, y se puede evaluar los efectos del ligando alfa-2-delta, que se está ensayando, sobre el cartílago del animal, por examen macroscópico o examen histopatológico del cartílago, por la observación de los efectos en un modelo agudo sobre las limitaciones funcionales de la articulación afectada que resultan del daño del cartílago, o por la medida de los marcadores biológicos del daño del cartílago tales como, por ejemplo, el contenido de proteoglucano o el contenido de hidroxiprolina. Más adelante se describen varios métodos para identificar un ligando alfa-2-delta con propiedades inhibidoras del daño del cartílago. La cantidad a ser administrada en un ensayo para identificar un ligando alfa-2-delta depende del ensayo empleado en particular, pero en cualquier caso no es mayor que la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que el particular ensayo pueda incluir de modo eficaz. Similarmente, se pueden identificar los ligandos alfa-2-delta que tienen propiedades de alivio del dolor usando cualquiera de una serie de modelos animales del dolor in vivo. Por ejemplo, es conocido un método para identificar ciertos ligando alfa-2-delta que tienen efectos de alivio del dolor en un modelo estático o dinámico de alodinía (véase M.J. Field, et al., "Gabapentin and pregabalin, but not morphine and amitriptyline, block both static and dynamic components of mechanical allodynia induced by streptozocin in the rat", Pain, 1999; 80:391-398). De forma similar, se puede identificar ligandos alfa-2-delta que tienen propiedades anti-inflamatorias usando uno cualquiera de una serie de modelos animales de inflamación in vivo. Así, como por ejemplo de modelos de artritis, véase también la patente de Estados Unidos número 6,329,429.
Todos los ligandos alfa-2-delta están fácilmente disponibles, ya sea comercialmente o por metodología de síntesis, bien conocida por los expertos en la técnica de la química orgánica. Por ejemplo, los ligandos alfa-2-delta de la fórmula I, que incluyen la gabapentina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la patente de Estados Unidos número 4,024,175 y su patente divisional de Estados Unidos número 4,087,544, las cuales se incorporan aquí ambas como referencia. Además, los ligandos alfa-2-delta de la fórmula II, que incluyen la pregabalina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la patente de Estados Unidos número 5,563,175, que se incorpora aquí como referencia. Los términos son como se definen a continuación o como aparecen de otra forma en memoria descriptiva. Se debe apreciar que el término "pregabalina" significa un ligando alfa-2-delta que está en la fase III de los ensayos clínicos para el tratamiento de las convulsiones y el dolor neuropático. La pregabalina se administra o bien BID o bien TID en estos ensayos clínicos a dosis diarias totales desde 150 miligramos al día hasta 600 miligramos al día. La pregabalina, conocida también como ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico, tiene la estructura indicada a continuación: Se debe apreciar que los diastereómeros y enantiómeros de los compuestos de la Fórmula II, como se han definido antes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar en la combinación de la invención. Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas III, IIIC, IIIF, IMG, IIIH, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 99/31075, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de la fórmula IV, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 00/76958, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas (1A) y (1 B), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 99/31074, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas V, VI, VII, y VIII, y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 01/28978, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas ( D) y ( E), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 99/31057, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional número WO 98/17627, que se incorpora aquí como referencia. Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas (1 ), (2), (3), (4), (5), (6), (7) Y (8), y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se han descrito antes, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud PCT internacional WO 99/61424, que se incorpora aquí como referencia. Se debe apreciar también que en la fórmula (1 ) descrita antes, R no puede ser ácido sulfónico cuando m es 1 y n es 1. (Suman-Chaulan N., et al., Eurooean Journal of Pharmacoloav. 1993; 244: 293-301 ). Los ligandos alfa-2-delta de las fórmulas (9) y (9A), y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus preparaciones, están descritos en la publicación de la solicitud internacional número WO 99/21824, que se incorpora aquí como referencia. Otros ligandos alfa-2-delta útiles en la combinación de la invención, las composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de la invención, y sus preparaciones, incluyen ligandos alfa-2-delta descritos en los documentos WO 02/22568 A1 y WO 02/30871 A1 , que se incorporan aquí como referencia. Todas las patentes de Estados Unidos y publicaciones WO mencionadas antes se incorporan aquí como referencia. Se debe apreciar que el compuesto denominado ácido (3S, 4S)-(1-aminometil-3m4-dimetil-ciclopentil)-acético es conocido también con los nombres de ácido (S,S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acetico y ácido (3S,4S)-1-(aminometil)-ciclopentano-acético. El compuesto denominado ácido (3S,4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético tiene la estructura indicada a continuación: Se debe apreciar que el compuesto denominado ácido ((1 R,5R,6S)-6-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético tiene la estructura indicada a continuación: Para los fines de esta invención, un inhibidor selectivo de la COX-2 significa e incluye un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionado entre: ABT-936; Valdecobix; BMS-347070; Celecobix; Tilacobix; El compuesto de la fórmula (B) CS-502 {Chemical Abstracts Service Registry Number ("CAS Reg. No.") 176429-82-6]; Acido (6aR, 10aR)-3-(1 ,1 -dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico ("CT-3"); CV-247; 5,5-Dimetil-3-(1-metiletoxi)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2(5H)-furanona ("DFP"); Etoricoxib; GW-406381 ; Tiracoxib; Meloxicam; Nimesulida; Ester 3-[(nitroxi)met¡l]feníl¡co del ácido 2-(acetiloxi)benzoico ("NCX-4016"); Parecoxib; P54 (CAS Reg. No. 130996-28-0); Rofecoxib; RevMiD; 2,6-Bis(1 , 1 -dimetiletil)-4-[(E)-(2-etil-1 , 1 -dioxo-5-izotiazolidiniliden)metil]fenol ("S-2474"); 5(R)-Tio-6-sulfonamida-3(2H)-benzofuranona ("SVT-2016"); y N-[3-(Form¡lamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metanosulfonamida ("T-614"), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "valdecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-bencenosulfonamida, que está descrito en las patentes de Estados Unidos números 5,633,272; 5,859,257; y 5,985,902, que se incorporan aquí como referencia. El valdecoxib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, artritis reumatoide, dismenorrea, y dolor en general, y está comercializado con la marca comercial "Bextra". El valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. El valdecoxib, que se prefiere a una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tiene la estructura indicada a continuación: El término "rofecoxib" significa el compuesto denominado 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona. El rofecoxib ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, el dolor en general, y el dolor postoperatorio, y está preregistrado para el tratamiento de la artritis reumatoides. El rofecoxib está comercializado con la marca comercial "Vioxx". El rofecoxib está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de la artritis reumatoide juvenil, el cáncer colorrectal, prevención del cáncer colorrectal, prevención de la poliposis adenomatosa familiar ("FAP"), y de la poliposis adenomatosa espontánea. El rofecoxib tiene la estructura indicada a continuación: El término "celecoxib" significa el compuesto denominado 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida. El celecoxib ha sido aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide, y la poliposis adenomatosa familiar. El celecobix está comercializado con la marca comercial "Celebrex". El celecobix está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de vejiga, tratamiento quimiopreventivo del cáncer de pulmón, y el dolor postoperatorio, y está registrado para el tratamiento de la dismenorrea. El celecoxib, tiene la estructura indicada a continuación: El término "selectivo" como se aplica aquí a los inhibidores de la COX-2 significa una relación de la IC50 de un compuesto con respecto a la COX-1 dividida por una relación de la IC50 de un compuesto con respecto a la COX-2 que es mayor que 5, o igual a 5, donde las relaciones se determinan en uno o más de los ensayos in vitro, in vivo o ex vivo descritos más adelante. Todo lo que se requiere para identificar un inhibidor selectivo de la COX-2 útil en la combinación de la presente invención, es ensayar un compuesto en uno de los pares de ensayos descritos en los Métodos biológicos 3 a 6 más adelante. Los inhibidores selectivos de la COX-2 preferidos tiene una selectividad mayor que 5 frente a la COX-1 en el ensayo descrito en el Método Biológico 3 más adelante. Para los fines de esta invención, el término "artritis" incluye osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, y artritis psoriásica. Un ligando alfa-2-delta que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido antes que inhibe el progreso, evita la continuación del progreso, o invierte el progreso, en todo o en parte, de alguno de los síntomas, uno o más, de una cualquiera de las enfermedades y trastornos artríticos detallados antes. Otras enfermedades y trastornos de los mamíferos que son tratables por la administración de una combinación de la invención, sola o contenida en una composición farmacéutica como se define más adelante, incluyen: fiebre (incluyendo la fiebre reumática y la fiebre asociada con la gripe y otras enfermedades víricas), catarro común, dismenorrea, dolores menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad del trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tal como el cáncer de tumores sólidos incluyendo el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; tumores malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplásica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad peridontal, epidermolisis bullosa, oesteoporosis, desajustes de implantes articulares artificiales, ateroesclerosis (incluyendo ruptura de placas ateroescleróticas), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico del cerebro), periarteritis nudosa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneano, lesión de la espina dorsal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo lumbalgia y dolor de cuello, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, aumento nootrópico o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión de córnea, degeneración macular, conjuntivitis, cicatrización anormal de heridas, esguinces o distenciones musculares o articulares, tendinitis, trastornos de la piel (tales como psoriasis, eczema, escleroderma y dermatititis), miastenia grave, polimiositís, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes de los tipos I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrizaciones corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (tales como SIDA en humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia (tales como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades por protozoos (tales como malaria, giardiasis, coccidiosis), trastornos reproductores (preferiblemente en ganadería), epilepsia, convulsiones, y shock séptico. El término "alquilo C-1-C15" significa un grupo alquilo insustituido lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, que incluye, pero sin limitarse a ellos, metilo, butilo, so-pentilo, 4-nonilo, 4,4,5,6-tetrametildecilo y similares. La expresión "alquilo inferior" significa un grupo o radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, /-butilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. La expresión "alquilo lineal o ramificado de 1-6 átomos de carbono" aignifica lo mismo que la expresión "alquilo inferior", como se acaba de definir. La expresión "alquilo" significa un grupo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, que incluye, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tere-butilo, y octilo. El alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con hidroxi o con 1 a 3 átomos de flúor. Los grupos preferidos son metilo y etilo.
El término "alquenilo" es un grupo lineal o ramificado de 2 a 8 átomos de carbono que contiene 1 ó 2 ó 3 dobles enlaces, incluyendo pero sin limitarse a ellos, etenilo, propen-1 -ilo, propen-2-ilo, propen-3-ilo, 1-hexen-3-ilo y hept-1 ,3-dien-7-ilo. El alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido con 1 a 3 átomos de flúor. El término "cicloalquilo C3-Ci5" significa un grupo carbocíclico monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, que esta sin sustituir o sustituido con 1 a 2 grupos alquilos inferiores. El cicloalquilo C3-C15 incluye, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclononilo, y ciclopentadecilo. El término "cicloalquilo" significa un grupo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye, pero sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, y cicloheptilo. La expresión "cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono" significa un grupo cíclico de 3 a 6 átomos de carbono, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "heterocíclico" significa un grupo monocíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, y NCH3, que está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 grupos alquilo inferiores. El heterocicloalquilo incluye, pero sin limitarse a ellos, 1 -metil-aziridin-2-ilo, 1 -metil-piperidin-4-ilo, y 5-oxaciclopentadecilo. El término "cicloalquenilo C3-C15" significa un gem-dirradical carbocíclico monocíclico que contiene de 3 a 15 átomos de carbono que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo inferiores. El cicloalquenilo C3-C15 incluye, pero sin limitarse a ellos, 1 , -ciclopropileno, 1 , ,-ciclononileno, y 1 ,1-ciclopentadecileno. El término "heterocicloalquileno" significa un gem-dirradical monocíclico que contiene de 2 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, y NCH3, que incluye, pero sin limitarse a ellos, 1-metil-2,2-aziridinileno, 1 -metil-4,4-piperidinileno; y 5-oxa-1 ,1-ciclopentadecileno. El término "bicicloalquileno" C5-C15" significa un gem-dirradical carbocíclico bicíclico que contiene de 5 a 15 átomos de carbono que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilos inferiores. El bicicloalquileno C5-C15 incluye, pero sin limitarse a ellos, 2-biciclo[2.2.1]pentileno, 3-biciclo[3.3.1]nonileno, y 14-biciclo [1 1.2.0]pentadecileno. El término "heterobicicloalquileno" significa un gem-dirradical bicíclico que contiene de 4 a 14 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S y NCH3, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilos inferiores. El heterobicicloalquileno incluye, pero sin limitarse a ellos, 1 -aza-2-biciclo[2.2.1]pentileno, 2-tia-3-bic¡clo[3.3.1]nonileno, y 14-metil- 4-aza- 5-biciclo[11.2.0]pentadecileno. Los grupos bencilo y fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente entre halógeno, especialmente flúor, alcoxi, alquilo y NH2. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alcoxi" significa el grupo O-alquilo en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los términos usados para definir la invención de los compuestos de las fórmulas (1A), (1 B), III, IIIC, IMF, IMG y IIIH son como se describen más adelante. Las sulfonamidas son las de las fórmulas -NHSO2R15 o -S02NHR15 en las que R15 es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos o un trifluorometilo. Las amidas son compuestos de la fórmula -NHCOR12, en la que R12 es alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, bencilo, y fenilo. Los ácidos fosfónicos son -PO3H2. Los ácidos sulfónicos son El ácido hidroxámico es Los heterociclos son grupos de 1 a 2 anillos, con 1 a 6 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos preferidos son El término alquilo es un grupo lineal o ramificado de 1 a 1 1 átomos de carbono, que incluye, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, y D-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y undecilo excepto que se indique otra cosa. Los grupos cicloalquilo tienen de 3 a 8 carbonos y son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, a menos que se indique otra cosa. Los grupos bencilo y fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF3, nitro, alquilo y alcoxi. Los preferidos son los halógenos. Alcoxi es como se ha definido antes para alquilo. Halógeno es flúor, cloro, bromo y los preferidos son flúor y cloro. Carboalcoxi es -COO-alquilo en el que alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los preferidos son carboximetoxi y carboetoxi. Los términos que se usan para definir los compuestos de las fórmulas (9) y (9A) incluyen: (a) el término "alquilo inferior" es un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos; (b) el término alquilo es un grupo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, que incluye, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tere-butilo, pentilo, excepto que se indique otra cosa; y (c) los grupos bencilo y fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF3, nitro, alquilo y alcoxi. Son preferidos los halógenos. Se debe observar que el ligando alfa-2-delta denominado hidrocloruro de 3-(1 — aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona es conocido también como "CI-1045". Como se usa aquí, la expresión "daño del cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y del hueso sub-condral caracterizado por la hipertrofia de los tejidos en las articulaciones implicadas y alrededor de ellas, que puede ir o no acompañada del deterioro de la superficie hialina del cartílago. El término "tratar" significa la administración de una combinación de la invención como se ha definido antes, que inhibe el progreso, evita la continuación del progreso, o invierte el progreso, en todo o en parte, de alguno de los síntomas, uno o más, de una cualquiera de las enfermedades o trastornos detallados antes. La combinación de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los descritos antes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 80, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos de la presente invención marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos a los que se han incorporado isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en los ensayos de distribución del fármaco y/o del tejido sustrato. Los isótopos tritiados, esto es 3H y los de carbono-14, esto es 14C, son especialmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requerimientos de dosis, y por tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de aquellos descritos antes en esta invención, generalmente se pueden preparar llevando a cabo dichos procedimientos incorporados como referencias anteriormente o descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que siguen, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Una persona con experiencia normal en la técnica apreciará que las combinaciones de la invención son útiles para tratar un diverso conjunto de enfermedades. Una persona con experiencia normal en la técnica apreciará también que cuando se usan las combinaciones de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, se pueden asociar las combinaciones de la invención con diferentes agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, las combinaciones de la invención se pueden asociar con agentes tales como los inhibidores de TNF-a tales como los anticuerpos monoclonales anti-TNF y las moléculas de inmunoglobulina del receptor de TNF (tales como Enbrel®), dosis bajas de metotrexato, lefunimida, hidroxicloroquina,. d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Las combinaciones de la invención se pueden usar también en asociación con agentes terapéuticos existentes usados para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuado para ser usados en asociación, incluyen los agentes anti-inflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante los NSAID) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialuronicos tales como hialgano y sinvisc.
Esta invención se refiere también a un método o a una composición farmacéutica para tratar los procesos y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar una combinación de esta invención a un mamífero, incluyendo los seres humanos, gatos, ganado o perros, en los que dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como antes y dicha combinación inhibidora se usa en asociación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos bajo las siguientes condiciones: A. ) cuando una articulación llega a estar seriamente inflamada así como infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos protozoos y/o virus, se administra dicha combinación inhibidora en asociación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoos y/o antivíricos; B. ) cuando se desea un multi-tratamiento de dolor y de la inflamación, se administra dicha combinación inhibidora en asociación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo constituido esencialmente por: (1 ) los NSAID, (2) antagonistas del H receptor; (3) antagonistas de los receptores cinina-Bi y cinina-B2; (4) inhibidores de las prostaglandinas seleccionados del grupo constituido por los antagonistas de los receptores de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); (6) inhibidores de las 5-, 12- y 15-lipoxigenasas; (7) inhibidores de leucotrienos LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos, (10) agentes inmunodepresores seleccionados del grupo constituido por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (1 ) glucocorticoides anti-inflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes anti-gota incluyendo la colchicina; inhibidores de la xantina-oxidasa incluyendo alupurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; C.) cuando se están tratando mamíferos viejos de enfermedades, síndromes y síntomas propios de los mamíferos ge átricos, dicha combinación inhibidora se administra en asociación con uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo constituido esencialmente por: (1 ) compuestos terapéuticos de la cognición, para neutralizar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar las consecuencias de la ateroesclerosis, hipertensión, isquemia miocárdica, angina, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados del grupo constituido por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de los receptores ß-adrenérgicos, d. inhibidores de la enzima conversora de angiotensina II (inhibidores de la ACE), solos u opcionalmente juntos con inhibidores de la endopeptidasa neutra; e. antagonistas del receptor de angiotensina II, f. inhibidores de la renina; g. bloqueadores de los canales de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas cc2-adrenérgicos; j. antagonistas del receptor a-adrenérgico; y k. inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti- hipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionado de; a. fármacos antimitóticos seleccionados de: i. alcaloides de la vinca seleccionados de: [1] vinblastina y [2] vincristina; (4) secretagogos de la hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del H2-receptor, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionado del grupo constituido esencialmente de las clases de tales inhibidores y sus ejemplos que incluyen, los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidores de la aggrecanasa, inhibidores de la TACE, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores del proceso y liberación de la IL- , ILra, antagonistas del Hi-receptor, antagonistas de los receptores cinina-B-i y cinina-B2; inhibidores de las prostaglandinas tales como los antagonistas de los receptores de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2-); inhibidores de las 5-, y 12-lipoxigenasas, inhibidores de los leucotrienos LTC4, LTD4/LTE y LTB4; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotío junto con diferentes grupos hidrófilos; agentes inmunodepresores por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina, inhibidores de la xantina-oxidasa por ejemplo, alopurinol y agentes uricosúricos por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona. Las combinaciones de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes anticáncer tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol taxotere y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato. Las combinaciones de la presente invención se pueden usar también en asociación con anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares destinados a compensar las consecuencias de la ateroesclerosis, incluyendo la hipertensión, de la isquemia miocárdica incluyendo la angina, de la insuficiencia cardiaca congestiva e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como la hidralazina, antagonistas de los receptores ß-adrenérgicos tales como el propranolol, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, agonistas ct2-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor a-adrenérgico tales como prazosina y los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina. La combinación de la presente invención se puede administrar también en asociación con uno o más antibióticos, antifúngicos, a nti protozoos, antivíricos o agentes terapéuticos similares. Las combinaciones de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes de CNS tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de la MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores comP tales como Tasmar, inhibidores A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la sintasa del óxido nítrico neuronal) y fármacos anti enfermedad de Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato. Las combinaciones de la presente invención se pueden usar también en asociación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosamax y agentes inmunodepresores tales como FK-506 y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de la combinación de la presente invención sola o con uno o más de otros agentes terapéuticos que se destinan a formar la deseada combinación, incluyendo aquella en la que dichos diferentes fármacos tienen semi-vidas variables, mediante la creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que alcanzan una dosificación relativamente uniforme; o en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación en pienso medicado en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes conjuntamente en una mezcla en la composición del pienso. Además se proporciona de acuerdo con la presente invención la co-administración en la que la combinación de fármacos se alcanza por la administración simultánea de dichos fármacos a ser administrados en combinación; incluyendo la co-administración por medio de diferentes formas farmacéuticas y vías de administración; el uso de combinaciones en concordancia con diferentes pero regulares y continuas pautas de dosificación con lo que los niveles plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados se mantienen en el paciente que está siendo tratado, incluso aunque los fármacos individuales que forman dicha combinación no sean administrados a dicho paciente simultáneamente. El término "fármacos" incluye valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, y puede incluir además uno o dos de los otros agentes terapéuticos descritos antes. El método de la invención es útil en medicina humana y veterinaria para tratar a los mamíferos que sufren de una o más de las enfermedades y trastornos detallados antes. El término "mamífero" incluye los seres humanos, los animales de compañía tales como gatos y perros, y los animales de ganadería tales como caballos, vacas, cerdos y ovejas. La expresión "animales de ganadería" como se usa aquí se refiere a los cuadrúpedos domesticados, que incluyen aquellos que se crían para carne y diferentes subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo las reses y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo las ovejas y otros miembros del género Ovis, las cabras domésticas y otros miembros del género Capra; los cuadrúpedos domesticados, que se crían para tareas especializadas tales como para uso como bestias de carga, por ejemplo un animal equino incluyendo los caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para trabajos de búsqueda o centinela, por ejemplo un animal canino incluyendo los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y los cuadrúpedos domesticados que se crían principalmente para recreo, por ejemplo, los miembros de los géneros Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo los gatos domésticos y otros miembros de la familia Felídae, género Felis. Todo lo que se requiere para practicar el método de esta invención es administrar una combinación de valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir, o invertir la condición que se está tratando. La combinación de la invención se puede administrar directamente o en una composición farmacéutica como se describe más adelante. Una cantidad terapéuticamente eficaz, o simplemente, una cantidad eficaz, de una combinación de la invención variará generalmente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del paciente de valdecoxib y desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal del paciente de un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las dosis típicas variarán desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 5000 mg/día para el peso normal de un paciente adulto para cada uno de los componentes de la combinación. En una evaluación clínica, las agencias reguladoras tales como, por ejemplo la Food and Drug Administration ("FDA") de Estados Unidos, puede requerir una particular cantidad terapéuticamente eficaz.
Para determinar qué constituye una cantidad eficaz o una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la invención para tratar, prevenir o invertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos antes, que están siendo tratados según los métodos de la invención, serán tenidos en cuenta por el médico o el veterinario una serie de factores según la experiencia del médico o veterinario, incluyendo las recomendaciones de la Food and Drug Administration, o de una agencia equivalente, los estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y estado general del sujeto (esto es del mamífero), así como el tipo y extensión de la enfermedad, trastorno o condición a ser tratada, y el uso por el paciente de otra medicación, si la hubiera. De este modo, la dosis administrada puede estar entre los intervalos o concentraciones indicados antes, o puede variar fuera de ellos, esto es, por encima o por debajo, dependiendo estos intervalos de los requerimientos del sujeto individual, de la gravedad de la condición a ser tratada, y de la particular formulación terapéutica a ser empleada. La determinación de una dosis apropiada para una particular situación está dentro del conocimiento de las técnicas médica o veterinaria. Generalmente, se puede iniciar el tratamiento usando dosis más pequeñas de la combinación de la invención que son inferiores a la dosis óptima para un particular sujeto. Después, se puede aumentar la dosis en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en cada circunstancia. Por razones de conveniencia, la dosis total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.
Las composiciones farmacéuticas, descritas brevemente aquí y de forma más completa más adelante, de una combinación de la invención se producen formulando la combinación de la invención en formas farmacéuticas unitarias con un excipiente farmacéutico. Algunos ejemplos de formas farmacéuticas unitarias son, comprimidos, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes que contienen una o un número mayor de dosis unitarias y capaces de ser subdivididas en dosis individuales. Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son las cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, metilcelulosa, y acetoftalato de celulosa; gelatina; talco, ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de cacao; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina isotónica, y soluciones tamponadas de fosfato; así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en las formulaciones farmacéuticas. Las composiciones a ser empleadas en la invención pueden contener también otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, se usan normalmente en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones, si se desea, pueden contener también otros agentes terapéuticos empleados comúnmente para tratar cualquier de las enfermedades y trastornos indicados antes. El porcentaje de los ingredientes activos de la combinación de valdecoxib y un ligando alfa-2-delta en las composiciones mencionadas, se puede variar dentro de limites amplios, pero por razones prácticas está preferiblemente presente en una concentración total de al menos 10% en una composición sólida y de al menos 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho más alta de los ingredientes activos, por ejemplo, hasta aproximadamente 95%. Las vías de administración preferidas de una combinación de la invención son la vía oral o la vía parenteral. Por ejemplo, una dosis intravenosa útil está entre 5 y 50 mg, y una dosis oral útil está entre 20 y 800 mg, para cada uno dé los dos componentes, valdecoxib y el ligando alga-2-delta. La dosis está dentro del intervalo de dosis usado en el tratamiento de las enfermedades indicadas antes, o puede ser determinada por las necesidades del paciente como describa el médico. La combinación de la invención puede ser administrada en cualquier forma. Preferiblemente, la administración se hace en una forma farmacéutica unitaria. Una forma farmacéutica unitaria de la combinación de la invención a ser usada en esta invención puede contener también otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas antes. Más adelante se da una descripción adicional de las formulaciones farmacéuticas útiles para administrar las combinaciones de la invención. Las ventajas de usar una combinación de la invención que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta que es un compuesto de las fórmula I, II, III, IIIC, IIIF, IIIG, IIIH, IV, (1A), (1 B), V, VI, VII, VIII, (9), y (9A), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo gabapentina, pregabalina, hidrocloruro de 3-(1-amino-metil-ciclohexilmetil)4-H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, hidrocloruro de 3-(1-aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metil-amina, hidrocloruro de 3-(2-am¡nometil-4-metil-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, hidrocloruro de ácido (1 a,3 ,5a)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, y ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, en un método de la presente invención incluyen la naturaleza relativamente no tóxica de los compuestos comprendidos en la combinación, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos son bien tolerados, y la facilidad de la administración IV y oral de los fármacos. Además, típicamente los ligandso alfa-2-delta no son extensamente metabolizados en el cuerpo. Otra importante ventaja es que las propiedades independientes anti-inflamatoria y reductora del dolor descritas antes para el valdecoxib y los ligandos alfa-2-delta pueden permitir, si se desea, que se reduzca o incluso que se elimine la cantidad de los agentes tradicionales NSAID antiinflamatorios y/o de los agentes NSAID que alivian el dolor, usados en el tratamiento de los pacientes que sufren daños en el cartílago, artritis, inflamación y/o dolor. Es sabido que los agentes NSAID antiinflamatorios y analgésicos pueden producir efectos secundarios indeseables tales como la hemorragia y úlcera gastrointestinales. Estos efectos secundarios se< <p<ueden reducir o eliminar usando la presente invención para suplementar o sustituir los tratamientos que usan agentes NSAID. Una ventaja adicional de la combinación de la invención es que la administración de la combinación para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero puede permitir dosis más bajas de valdecoxib y/o del ligando alfa-2-delta de la combinación a ser usada que las que se deberían usar si el valdecoxib y el ligando alfa-2-delta se administrara cada uno solo. Esta ventaja es un resultado de un esperado efecto terapéutico sinérgico de la combinación por encima de la suma de los efectos terapéuticos de cada componentes de la combinación administrados solos. Otra ventaja adicional es que aunque se demuestra más adelante que los ligandos alfa-2-delta son útiles para tratar el daño del cartílago, y son útiles por tanto para tratar la patología de la enfermedad subyacente osteoartritis, es sabido también que la administración aguda (por ejemplo, la administración durante días o menos) de un ligando alfa-2-delta, típicamente no es eficaz para el alivio inmediato del dolor. Por otro lado, se ha demostrado que la administración crónica de los ligandos alfa-2-delta, es eficaz para aliviar el dolor. Adicionalmente, es bien sabido que los inhibidores selectivos de la COX-2 tales como valdecoxib, son agentes eficaces para aliviara el dolor cuando se administran de forma aguda o crónica. La combinación de la invención que comprende valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, debería proporcionar de forma conveniente y valiosa el alivio del dolor agudo que no se alcanza por administración de un ligando alfa-2-delta solo, y debería proporcionar también la inhibición de la progresión de la enfermedad en la osteoartritis. Algunos de los compuestos utilizados en una combinación de la invención son capaces de formar además sales farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero sin limitarse a ellas, sales de adición de ácido y/o de adición de base. Las sales de adición de ácido se preparan a partir de compuestos básicos, mientras que las sales de adición de base se preparan a partir de compuestos ácidos. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la combinación de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos útiles en la combinación de la invención, incluyen las sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrido, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como las sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos monocarboxilicos y dicarboxilicos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Por tanto estas sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluorofosfato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinilrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. Se contemplan también las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. er a/., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sc , 1977; 66:1 ). Una sal de adición de ácido de un compuesto básico útil en la combinación de la invención, se prepara poniendo en contacto la forma de base libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de la manera convencional. La forma de base libre del compuesto se pude regenerar poniendo en contacto la sal de adición de ácido así formada con una base, y aislando la forma de base libre del compuesto de la manera convencional. Las formas de base libre de los compuestos preparados según un procedimiento de la presente invención difieren algo de sus respectivas formas de sales de adición de ácido en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y similares, pero por otro lado las formas de base libre de los compuestos y sus respectivas formas de sales de adición de ácido son equivalentes para los fines de la presente invención. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención, se puede preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con un catión metálico no tóxico tal como un catión metálico alcalino o alcalino-térreo, o una amina, especialmente una amina orgánica. Ejemplos de catiónicos metálicos adecuados incluyen el catión sodio (Na+), catión potasio (K+), catión magnesio (Mg2+), catión calcio (Ca2+), y similares. Ejemplos de aminas adecuadas son ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge, cita anterior, 1977). Una sal de adición de base de un compuesto ácido útil en la combinación de la invención, se pude preparar poniendo en contacto la forma de ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de la manera convencional. La forma de ácido libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal así formada con un ácido, y aislando la forma de ácido libre del compuesto de la manera convencional. Las formas de ácido libre de los compuestos útiles en la combinación de la invención, difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como solubilidad, estructura cristalina, hígroscopicidad, y similares, pero por otro lado las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la presente invención. Ciertos compuestos útiles en combinación de la invención, pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que estén englobadas en el alcance la presente invención. Ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención, tienen uno o más centros quirales, y cada centro puede existir en la configuración R o S. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma diastereoisómera, enantiómera o epímera de un ligando alfa-2-delta o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, asi como sus mezclas. Adicionalmente, ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir como isómeros geométricos tales como los isómeros entgegen (E) y zusammen (Z) de los grupos alquenilo 1 ,2-disustituidos o los isómeros cis y trans de los grupos cíclicos disustituidos. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier isómero cis, trans, sin, anti, entgegen (E) o zusammen (Z) de un ligando alfa-2-delta, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus mezclas. Ciertos compuestos útiles en la combinación de la invención pueden existir como dos o más formas tautómeras. Las formas tautómeras de los compuestos pueden intercambiarse, por ejemplo, a través de la enolización/des-enolización y similares. Una combinación de la invención puede utilizar cualquier forma tautómera de un ligando a!fa-2-delta, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como sus mezclas. Los intermedios para la síntesis de valdecoxib o de un ligando alfa-2-delta o de una de sus sales farmacéuticamente aceptable, útiles en la combinación de la invención pueden ser preparados por una persona con experiencia normal en la técnica de la química orgánica adaptando diferentes procedimientos sintéticos incorporados como referencia anteriormente o que son bien conocidos en la técnica de la química orgánica. Estos procedimientos sintéticos se pueden encontrar en la bibliografía, por ejemplo, en Reagents for Organic Synthesis, by Fieser and Fieser, Johm Wiley & Sons, Inc,. New York, 2000; comprehensive Organic Transformations, by Ricahard c. Larock, VCH Publishers, Inc, New York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic Methods, 1989, by Wiley-lnterscience; el textos Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, Wiley-lnterscience, New York, 992; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry by Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd. London, 1985, por nombrar algunos. Alternativamente un experto en la técnica puede encontrar métodos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando en las bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, las disponibles de Chemical Abstracts Service^ Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (anteriormente Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Germany. Las preparaciones de los compuestos útiles en una combinación de la invención pueden utilizar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que se pueden comprar de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente adaptado los procedimientos de las referencias o recursos citados antes. Las fuentes comerciales de los materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles para preparar los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras subsidiarias de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G., Switzerland, o Lancaster Synthesis Ltd. United Kingdom. La síntesis de algunos compuestos útiles en la combinación de la invención puede utilizar materiales de partida, intermedios, o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, se puede proteger un grupo funcional reactivo usando grupos protectores que convierten el grupo reactivo en sustancialmente inerte en las condiciones de reacción empleadas. Se introduce un grupo protector en el material de partida antes de llevar a cabo la etapa de reacción para la cual se necesita un grupo protector. Una vez que ya no se necesite el grupo protector, se puede separar éste. Está dentro de la experiencia normal en la técnica introducir grupos protectores durante una síntesis de valdecoxib o de un ligando alfa-2-delta, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y separarlos después. Los procedimientos para introducir y separar los grupos protectores son conocidos y están referenciados, tales como, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Greene T.W. and Wuts P. G. John Wiley & Sons, New York, 1991 , que se incorpora aquí como referencia. Así, por ejemplo, los grupos protectores tales como los siguientes, se pueden utilizar para proteger los grupos amino, hidroxilo y otros grupos: grupos acilcarboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo; grupos alcoxi-carbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo (BOC), ß,ß,ß-tricloroetoxicarbonilo (TCEC) y ß-yodoetoxicarbonilo, grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); grupo trialquilsililo tales como, por ejemplo, trímetilsililo (TMS) y ferc-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orto-nitrofenilsulfenilo, difenil-fosfinilo, para-toluenosulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo, y bencilo. Ejemplos de procedimientos para la separación de los grupos protectores incluyen la hidrogenólisis de los grupos CBZ usando, por ejemplo, hidrógeno gas a 344.87 kPa en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio al 10% sobre carbono, la acidolisis de los grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano, y similares, la reacción de los grupos sililo con iones fluoruro, y la separación reductora de los grupos TCEC con cinc metal. Las preparaciones de valdecoxib o de un ligando alfa-2-delta, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles en la combinación de la invención se incorporan como referencia a las patentes o publicaciones de solicitudes de patentes descritas antes y a la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/359,295, presentada el 22 de febrero de 2002. La nueva capacidad descubierta de la combinación de la invención para tratar las enfermedades y trastornos descritos antes, particularmente para tratar el dolor, la osteoartritis e inhibir el daño del cartílago, ha sido establecida en modelos animales como se describe a continuación.
METODO BIOLOGICO Inducción de osteoartrits experimental en el conejo ("EOA en conejo") Se anestesian conejos normales y se realizan incisiones anteromediales de las rodillas derechas. Se visualizan y seccionan los ligamentos cruciales anteriores. Se cierran las heridas y los animales se ponen en cajas individuales, hacen ejercicio y se alimentan ad libitum. Se administra a los conejos o vehículo (agua), o una combinación que comprende valdecoxib y gabapentina, o una combinación que comprende valdecoxib e hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona (10 conejos por grupo). Cada grupo recibe la dosis tres veces al día, recibiendo el grupo de valdecoxib/gabapentina, 20 mg/kg/dosis de valdecoxib y 100 mg/kg/dosis de gabapentina y recibiendo el grupo de valdecoxib/hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 20 mg/kg/dosis de valdecoxib y 50 mg/kg/dosis de hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. Los conejos se sacrifican 8 semanas después de la operación y se separan de cada animal el extremo proximal del la tibia y el extremo distal del fémur.
Clasificación macroscópica Los cambios del cartílago en los cóndilos femorales y en los platillos tibiales se clasifican separadamente con un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, NY). La amplitud de la erosión se gradúa en una escala de O a 4 como sigue: grado 0= superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una ligera coloración amarillenta de la superficie; grado 2= erosión que se extiende a las capas superficiales o medias solamente; grado 3= erosión que se extiende a las capas profundas; grado 4 = erosión que se extiende al hueso subcondral. Los cambios del área superficial se miden y expresan en mm2. También se usan muestras representativas para la clasificación histológica (véase a continuación).
Clasificación histológica La evaluación histológica se realiza sobre cortes sagitales del cartílago de las áreas de las lesiones de los cóndilos femorales y de los platillos tibiales. Se preparan cortes seriados (5 um) y se tiñen con safranina-O. La gravedad de las lesiones de la OA se gradúa sobre una escala de 0-14 por dos observadores independientes que usan la escala histológica-histoquímica de Mankin et al. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones de la OA basándose en la pérdida de tinción con safranina-O (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión de la línea de calcificación (tidemark) por los vasos sanguíneos (escala 0-1 ) y cambios estructurales (escala 0-6). En esta última escala, 0 indica la estructructural normal del cartílago, y 6 indica la erosión del cartílago hasta el hueso subcondral. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más graves de los cortes múltiples.
Se separan por disección muestras representativas de la membrana sinovial de los compartimentos medial y lateral de la rodilla desde los tejidos subyacentes. Las muestras se fijan, se incluyen en parafina y se seccionan (5 um) como antes, y se tiñen con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinan dos muestras de la membrana sinovial con fines de puntuación y se retiene la puntuación más alta de cada compartimento. Se calcula la media y se considera como una unidad para la rodilla entera. La gravedad de la sinovitis se gradúa sobre una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, sumando las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia de las células internas sinoviales (escala 0-2); hiperplasia vellosa (escala 0-3); y grado de infiltración celular por las células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5); 0 indica la estructura normal.
Análisis estadísticos Se calculan los valores de la medía y del SEM y se hace el análisis estadísticos usando la prueba U de Mann-Whitney. Se debe esperar que los resultados de estos estudios demuestren que la combinación de prueba de valdecoxib/gabapentina reduce el daño del cartílago, por ejemplo, reduciendo el tamaño de la lesión de los platillos tibiales. Es de esperar que la combinación de prueba de valdecoxib/hidrocloruro de 3-(1 -amínometil-ciclohexilmetil)-4H- [1 ,2,4]oxadíazol-5-ona reduzca la puntuación del daño tanto para los cóndilos femorales como para los platillos tibiales. También es de esperar que la última combinación de prueba reduzca el tamaño de la lesión de los platillos. Como apoyo de estas observaciones, se espera también que la última combinación reduzca el daño histológico. Por otra parte, se espera que ambas combinaciones reduzcan los indicios de cambios sinoviales. En conclusión, los resaltados de los estudios realizados con estas combinaciones deben demostrar que las combinaciones de valdecoxib/ligando alfa-2-delta tales como un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1 — aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y la gabapentina son eficaces para el tratamiento del daño del cartílago en trastornos de los seres humanos y otros mamíferos. Tal tratamiento ofrece una ventaja clara sobre los tratamientos existentes que solamente modifican el dolor y otros síntomas secundarios. La eficacia del hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona y la gabapentina en este modelo indica que el hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, la gabapentina y otros ligandos alfa-2-delta tendrán efectos clínicamente útiles para evitar y/o tratar el daño del cartílago.
METODO BIOLOGICO 2 Osteoartritis inducida por vodoacetato de monosodio en un modelo de daño del cartílago en rata ("MIA en rata") Una vez más, un resultado final de la inducción de la osteoartritis en este modelo, como se determina por análisis histológico, es el desarrollo de un estado osteoartrítico dentro de la articulación afectada, como se caracteriza por la pérdida de tinción con azul de toluidina y la formación de osteofitos. Se asocia con los cambios histológicos una degradación del cartílago articular, dependiente de la concentración, como se ve por los efectos sobre la distribución del peso en la pata trasera de la extremidad que contiene la articulación afectada, la presencia de mayores cantidades de proteoglucano o hidroxiprolina en la articulación tras el análisis bioquímico, o el análisis histopatológico de las lesiones osteoartríticas. Como es bien conocido que los ligandos alfa-2-delta no son eficaces para aliviar el dolor cuando se administran en un modelo agudo, tal como el presente modelo de MIA en rata, que tiene una duración de sólo 14 días, los efectos sobre la distribución del peso de la pata trasera que se espera que sean observados con la combinación de la invención del valdecoxib y un ligando alfa-2-delta, resultan de la capacidad de la combinación de la invención para proporcionar el alivio del dolor agudo y para inhibir directamente el daño del cartílago. La administración de una combinación de la invención en el modelo MIA se ¡lustra por el experimento descrito a continuación.
Una combinación de la invención aliviará el dolor y la inflamación e inhibirá el daño del cartílago: En el modelo MIA de rata el día 0, los diferenciales de peso de la pata trasera entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas machos Sistar (150 g) se determinan con un analizador de incapacitación, modelo 2KG (Linton Instrumetation, Norfolk, United Kingdom). El analizador de incapacitación tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal sesgada externamente que soporta las extremidades frontales de una rata y dos almohadillas sensoras del peso, una para cada pata trasera, que facilitan esta determinación. Después, se anestesian las ratas con isoflúor, y la articulación de la rodilla de la pata trasera derecha se inyecta con 1.0 mg de mono-yodoacetato ("MIA") a través del ligamento intrapatelar. La inyección de MIA en la articulación da como resultado la inhibición de la glucolisis y la muerte eventual de los condrocitos circundantes. Después, se administra a las ratas o bien una combinación de valdecoxib y un ligando alfa-2-delta o bien el vehículo (en este caso, agua) diariamente durante 14 días. La combinación de valdecoxib y el ligando alfa-2-delta se administra típicamente a una dosis de 30 mg de cada uno por kilogramo de rata al día (30 mg/kg/día), pero se puede administrar en otras dosis, tales como, por ejemplo, dosis seleccionadas cada una independientemente entre 10 mg/kg/día, 30 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, y 100 mg/kg/día según los requerimientos del compuesto que se está estudiando. Está dentro del nivel de la experiencia ordinaria en la técnica farmacéutica el determinar una dosis apropiada de valdécoxib y de un ligando alfa-2-delta en este modelo. En el presente experimento, la administración de la combinación de la invención es opcionalmente por administración oral o por administración intravenosa por medio de una bomba osmótica. Después de 7 y 14 días, se determina de nuevo la distribución del peso de la pata trasera. Típicamente, los animales que recibieron el vehículo solo, ganaron un mayor peso en sus patas traseras izquierdas no afectadas que en sus patas traseras derechas, mientras que los anímales que recibieron una combinación de la invención se espera que muestren una distribución de peso más normal (esto es más parecida a la de un animal sano) entre sus patas traseras. El porcentaje de inhibición del cambio en la función de la pata trasera se calcula como el porcentaje de cambio en la distribución de peso de la pata trasera en los animales tratados frente a los animales testigos: Porcentaje de inhibición del cambio en la función de la pata trasera en la que: AWc es el diferencial de peso de la pata trasera entre la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal testigo que ha recibido el vehículo solo, tal como se midió el día 14; y AWg es el diferencial de peso de la pata trasera ente la extremidad izquierda sana y la extremidad artrítica del animal que ha recibido una combinación de la invención, tal como se midió el día 14. Los resultados de los datos de distribución de peso de la pata trasera se presentan típicamente como "% de inhibición". Los datos de MIA en rata esperados del experimento anterior pueden establecer que la combinación de la invención, que incluye valdecoxib en combinación con un ligando alfa-2-delta seleccionado entre gabapentina, hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, hidrocloruro de 3-(2-aminometil-4-metil-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, hidrocloruro de 3-(2-amino-1 -c¡clopenti-et¡l)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona, e hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[ ,2,4]oxadiazol-5-ona, son eficaces para evitar o tratar el daño del cartílago. Para medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos en el modelo de MIA en rata, se sacrifican entonces algunos de los animales del estudio anterior, y se determinan por análisis bioquímico las cantidades de proteoglucano libre tanto en la articulación osteoartrítica de la rodilla derecha como en la articulación contralateral de la rodilla izquierda. La cantidad de proteoglucano libre en la articulación contralateral del rodillo izquierda proporciona una línea base para la cantidad de proteoglucano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglucano en la articulación osteoartrítica de la rodilla derecha de los animales que recibieron posteriormente una combinación de la invención, y las cantidades de proteoglucano libre en la articulación osteoartrítica de la rodilla derecha de los animales que recibieron posteriormente el vehículo solo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglucano de la articulación contralateral de la rodilla izquierda. Las cantidades de pérdida de proteoglucano en las articulaciones osteoartríticas de la rodilla derecha se expresan como porcentaje de pérdida de proteoglucano en comparación con el testigo, la articulación contralateral de la rodilla izquierda. Los resultados se expresan típicamente como "pérdida de proteoglucano (%)" en los que el porcentaje de inhibición de la pérdida de proteoglucano se calcula como {[(pérdida de proteoglucano de la articulación (%) con el vehículo) - (pérdida de proteoglucano de la articulación con la combinación de la invención)] ÷ (pérdida de proteoglucano de la articulación (%) con el vehículo)} x 100. Los datos de MIA en rata esperados antes deberían establecer que la combinación de la invención tal como valdecoxib en combinación con un ligando alfa-2 -delta seleccionado entre hidrocloruro de 3-(1-aminomet¡l-ciclohexilmetíl)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona e hidrocloruro de ácido (1 a,3a,5 )(3-aminometil-biciclo[3,2,0]hept-3-il)-acético, son eficaces para el tratamiento del daño del cartílago, en pacientes mamíferos, incluyendo los seres humanos.
METODO BIOLOGICO 3 Se pueden identificar los inhibidores selectivos de la COX-2 por cribado de un compuesto de prueba en los siguientes ensayos.
Ensayos humanos in vitro Ensayo sobre la COX-1 basados en células humanas: Se puede diluir sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos hasta 1/10 de volumen con solución al 3.8% de citrato de sodio. El plasma rico en plaquetas obtenido inmediatamente se puede lavar con cloruro de sodio 0.14 M que contiene Tris-HCI 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1 .2 mM. Se pueden lavar después las plaquetas con tampón de plaquetas (tampón de Hank (libre de Ca) que contiene BSA al 0.2% y Hepes 20 mM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP) se pueden suspender en tampón de plaquetas a la concentración de 2.85 x 108 células/ml y almacenar a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (alícuotas de 70 µ?, concentración final 2.0 x 107 células/ml) se puede poner en una placa de fondo en U de 96 pocilios y añadir alícuotas de 10 µ? de cloruro de calcio 12.6 mM. Se pueden incubar las plaquetas con A23187 (concentración final 10 µ?, Sígma) con el compuesto de prueba (0.1 -100 µ?) disuelto en DMSO (concentración final: menos de 0.01 %) a 37°C durante 15 minutos. Se puede parar la reacción por adición de EDTA (concentración final 7.7 mM) y cuantificar el TxB2 en el sobrenadante usando un kit de radioinmunoensayo (Amersahm) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo sobre la COX-2 basado en células humanas El ensayo sobre la COX-2 basado en células humanas se puede realizar como se ha descrito previamente (Moore et al., Inflamm. Res., 45, 54, 1996). Se pueden lavar células endoteliales humanas confluentes de la vena umbilical (las HUVEC, Morinaga) en una placa de fondo plana de 96 pocilios con 80 mi de RPMI 1640 que contiene FBS al 2% e incubar con hlL-ß (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después del lavado, las HUVEC activadas se pueden incubar con el compuesto de prueba (concentración final: 0.1 nM- µ?) disuelto en DMSO (concentración final: menor que 0.01 %) a 37°C durante 20 minutos y estimular con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón de Hank que contiene BSA al 0.2% y Hepes 20 mM a 37°C durante 15 minutos. En el sobrenadante se puede cuantificar el 6-ceto-PGFia, metabolito estable de la PGI2, usando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo; Preseptive Diagnostics, SPA; Amersahm).
Ensayos caninos in vitro: Los siguientes ensayos COX-1 y COX-2 basados en células caninas han sido descritos por Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition If Canine Cyclooxygenase 1 and 2 Carprofen and Other Nosteroidal Anti- Inflammatory Drugs, American Jounal of Veterinary Research, 59 (11 ), 1441 -1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-1 canina: Los compuestos de prueba se pueden solubilizar y diluir el día antes de realizar el ensayo con 0.1 mi de DMSO/9.9 mi de solución de sales equilibrada de Hand (HBSS) y se pueden conservar durante la noche a 4°C. El día en que se puede realizar el ensayo, la sangre que se puede extraer de un perro donante, se trata con citrato, se centrifuga a 190 x g durante 25 minutos a temperatura ambiente y después el plasma resultante rico en plaquetas se puede transferir a un nuevo tubo para procedimientos posteriores. Se pueden lavar las plaquetas centrifugando a 1500 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se pueden lavar las plaquetas con tampón de plaquetas que contiene tampón de Hank (libre de Ca) con seroalbúmina bovina (BSA) al 0.2% y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas se pueden ajustar entonces a 1.5 x 107/ml, tras lo cual se le pueden añadir 50 µ? de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50 µ? de la dilución del compuesto de prueba en placas para producir concentraciones finales de A23187 1 .7 µ? y Ca 1.26 mM. Después, se puede añadir 100 µ? de plaquetas caninas lavadas y las muestras se pueden incubar a 37°C durante 15 minutos, tras lo cual se puede parar la reacción añadiendo 20 µ? de EDTA 77 mM. Se pueden centrifugar entonces las placas a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, tras lo cual se pueden ensayar 50 µ? del sobrenadante en cuanto a tromboxano B2 (TXB2) por inmunoensayo con enzimas (EIA). Los pg/ml de TXB2 se pueden calcular a partir de la línea estándar incluida en cada placa, desde la cual es posible calcular el porcentaje de inhibición de la COX-1 y los valores de IC50 para los compuestos de prueba.
Protocolo para la evaluación de la actividad de CQX-2 canina Una línea celular de histocitoma canino (tipo macrófago) de la American Type Culture Collection designada como DH82, se puede usar para ajustar el protocolo par evaluar la actividad de inhibición de la COX-2 de diferentes compuestos de prueba. Se pueden añadir a los frascos de estas células 10 de LPS, tras lo cual se pueden incubar los cultivos de los frascos durante la noche. Las mismas diluciones del compuesto de prueba que se han descrito antes para el protocolo de la COX-1 se pueden usar para el ensayo de la COX-2 y se puede preparar el día antes de realizar el ensayo. Las células pueden ser recogidas de los frascos de cultivo por raspado y después se pueden lavar con el medio mínimo de Eagle (MEM) combinado con 1 % de suero fetal bovino, centrifugar a 1500 rpm durante 2 minutos y ajustar a una concentración de 3.2 x 105 células/ml. A 50 µ? de la dilución del compuesto de prueba se puede añadir 50 µ? de ácido araquidónico en MEM para dar una concentración final de 10 µ? y se pueden añadir asimismo 100 µ? de suspensión de células para dar una concentración final de 1 .6 x 105 células/ml. Las suspensiones de la muestra de prueba se pueden incubar durante 1 hora y después centrifugar a 100 rpm durante 10 minutos a 4°C, tras lo cual se pueden añadir alícuotas de 50 µ? de cada muestra del compuesto de prueba a placas EIA. Se puede realizar el EIA para la prostaglandina E2 (PGE2) y calcular la concentración en pg/ml de PGE2 a partir de la línea estándar incluida en cada placa. De estos datos es posible calcular el porcentaje de inhibición de la COX-2 y los valores de IC50 para los compuestos de prueba. Se pueden realizar a lo largo de varios meses investigaciones repetidas de la inhibición de la COX-1 y de la COX-2. Se hace la media de los resultados y se calcula una única relación COX-1 :COX-2. Son conocidos en la técnica ensayos con sangre entera para COX-1 y COX-2 tales como los métodos descritos en C. Brideau et al., A Human Whole Blod Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacy of Ciclooxitenase Inhibitors, Inframmation Research, Vol. 45, pp 68-74 (1996). Estos métodos se pueden aplicar con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.
METODO BIOLOGICO 4 Edema de la pata inducido por carragenina en las ratas Ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River Japan) se pueden dejar en ayunas durante la noche. Se puede dibujar una línea con un rotulador por encima del astrágalo de la pata trasera derecha y se puede medir el volumen de pata (V0) por desplazamiento de agua usando un pletismómetro (Muromachi). Se puede administrar a los animales oralmente o bien vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%) o bien un compuesto de prueba (2.5 mi por 100 g de peso corporal). Una hora más tarde, se pueden inyectar entonces los animales intradérmicamente con carragenina (0.1 mi de suspensión al 1 % p/v en solución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Expe. Biol. Med. 11 , 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch, 25, 1629, 1975) y tres horas más tarde, se puede medir el volumen de la pata (V3) y calcular el aumento de volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición alcanzable con los NSAID clásicos es 60-70%, se pueden calcular los valores ED30.
METODOS BIOLOGICOS 5 Ulceración gástrica en ratas La ulcerogenicidad gástrica del compuesto del prueba se puede evaluar por una modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmaco., 28, 655, 1976; Chashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River Japan), en ayunas durante la noche, pueden recibir oralmente o bien vehículo (metilcelulosa al 0.1 % o Tween 80 al 5%) o bien un compuesto de prueba (1 mi por 100 g de peso corporal). Seis horas más tarde los animales se pueden sacrificar por dislocación cervical. Se pueden separar los estómagos e inflar con solución de formalina al 1 % (10 mi). Se pueden abrir los estómagos cortando a lo largo de la curvatura mayor. Del número de ratas que muestran al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo equimosis) se puede calcular la incidencia de la ulceración. Los animales no tuvieron acceso ni a alimentos ni a agua durante el experimento.
METODO BIOLOGICO 6 Determinaciones de la inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 ex vivo en sangre canina entera La potencia inhibidora in vivo de un compuesto de prueba frente a la actividad de COX-1 y COX-2 se puede evaluar usando un procedimiento ex vivo sobre sangre canina entera. Tres perros pueden recibir dosis de 5 mg/kg del compuesto de prueba por sonda oral en un vehículo de metilcelulosa al 0.5% y tres perros se pueden dejar sin tratar. Se puede recoger en la hora cero una muestra de sangre de todos los perros del estudio antes de la dosificación, seguido por recogidas de muestras de sangres 2 y 8 horas post-administración. Los tubos de ensayo se pueden preparar conteniendo 2 µ? o bien (A) ionóforo de calcio A23187 dando una concentración final 50 µ?, lo que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad de COX-1 ; o bien de (B) lipopolisacárido (LPS) para dar una concentración final de 10 g/ml, lo que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) para la determinación de la actividad de COX-2. Se pueden usar como controles tubos de ensayo como vehículo no estimulado. Se puede añadir una muestra de 500 µ? de sangre a cada uno de los tubos de ensayo descritos antes, tras lo cual se pueden incubar a 37°C durante 1 hora en el caso de los tubos de ensayo que contienen el ionóforo de calcio y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contienen LPS. Después de la incubación, se pueden añadir 10µ? de EDTA para dar una concentración final de 0.3%, para evitar la coagulación del plasma que algunas veces ocurre después de congelar las muestras de plasma congelado. Las muestras incubadas se pueden centrifugar a 4°C y la muestra de plasma resultante de -200 µ? se puede recoger y almacenar a -20°C en placas de polipropileno de 96 pocilios. Para determinar los puntos finales de este estudio, se pueden usar kits de inmunoensayo con enzimas (EIA) disponibles de Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de la unión competitiva del trazador al anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Las muestras de plasma se pueden diluir hasta aproximadamente el intervalo de las cantidades estándar que deben ser suministradas en un kit de herramientas de diagnóstico o investigación, esto es, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2. La inhibición del la COX se observa cuando el porcentaje de inhibición medido es mayor que el medido en los testigos no tratados. El porcentaje de inhibición en el cuadro anterior se calcula de una manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación: (PGE2 a t = 0) - (PGE2 a t = 2) % de inhibición (hora 2) = (PGE2 a t = 0) Análisis de los datos: Se pueden usar los programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC) y Stat-View (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto de prueba y el grupo testigo se pueden medir usando ANOVA. Los valores de la IC5o (ED30) se pueden calcular a partir de la ecuación de la línea de regresión lineal logarítmica de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición. Los inhibidores selectivos de la COX-2 descritos antes han sido, o podrían haber sido, identificados por al menos uno de los métodos descritos antes y muestran, o deberían mostrar, valores de IC50 de 0.001 µ? a 3 µ? con respecto a la inhibición de la COX-2 tanto en los ensayos caninos como en los humanos. Como se ha mencionado antes, la selectividad de la COX-2 se puede determinar por la relación en términos del valor de IC50 de la inhibición de la COX-1 frente a la inhibición de la COX-2. En general, se puede decir que un compuesto que muestra un relación de inhibición de COX-1 /COX-2 mayor que 5 tiene suficiente selectividad para la COX-2.
METODO BIOLOGICO 7 Hiperalqesia térmica inducida por carragenina en la rata: La hiperalgesia térmica se evaluó usando el ensayo plantar en la rata (Ugo Basile, Italy) siguiendo un método modificado de Hargreaves, er al., 1988. Las ratas se habituaron al aparato que constaba de tres cajas individuales de perspex sobre una mesa elevada de vidrio. Una fuente de calor radiante móvil localizada debajo de la mesa se enfocó sobre la pata deseada y se registraron las latencias emitidas por la pata ("PWL"). Se tomaron las PWL tres veces para ambas patas traseras de cada animal, la media de las cuales representó las líneas base para las patas traseras derecha e izquierda. Se dejaron al menos 5 minutos entre cada PWL de un animal. Se calibró el aparato para dar una PWL de aproximadamente 10 s. Hubo un punto automático de corte de 20 s para evitar el daño del tejido. Una vez que se determinaron las PWL de la línea base, los animales recibieron una inyección intraplantar de carragenina (100 µ? de 20 mg/ml) en la pata trasera derecha. Se reevaluaron las PWL siguiendo el mismo protocolo que anteriormente 2 horas después de carragenina (este punto de tiempo representó el comienzo del pico de la hiperalgesia) para confirmar que se había desarrollado la hiperalgesia. Se administraron compuestos de prueba oralmente (en un volumen de 1 ml/kg) a las 2.5 horas después de la carragenina. Se reevaluaron las PWL a diferentes tiempos después de la administración del fármaco.
La administración de una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades indicadas antes, preferiblemente, aunque no necesariamente, se lleva a cabo por la administración de la combinación en una forma de dosificación farmacéutica. Las combinaciones de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Por tanto, las combinaciones de la presente invención se pueden administrar por inyección, esto es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. También, las combinaciones de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, las combinaciones de la presente invención se pueden administrar transdérmicamente. Será evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender como componentes activos, o bien un compuesto o bien una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable del compuesto. Los compuestos activos generalmente están presentes en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de las combinaciones de la presente invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser o sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el excipiente es un polvo finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, los componentes activos se mezclan con el excipiente que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% del total, de los compuestos activos. Los excipientes adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" se pretende que incluya la formulación de los compuestos activos con material de encapsulación como excipiente proporcionando una cápsula en la que los compuestos activos, con o sin otros excipientes, están rodeados por un excipiente, que está por tanto en asociación con ellos. Similarmente, se incluyen los sobres y los comprimidos para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y comprimidos para chupar, se pueden usar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y los componentes activos se dispersan homogéneamente en ella, por ejemplo, con agitación. La mezcla homogénea fundida, se vierte entonces en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y con ello solidificar. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral, las preparaciones líquidas se pueden formular en solución en una solución acuosa de polietilenglicol. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y espesantes adecuados, como se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando los componentes activos finamente divididos en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se destinan a ser convertidas, justo antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, en adición a los componentes activos, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica está preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos.
La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. También, la forma farmacéutica unitaria puede ser la propia cápsula, comprimido, sobre, o comprimido para chupar, o puede ser el apropiado número de cualquiera de ellos en forma envasada. La cantidad de componentes activos en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar de 0.01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg según la particular aplicación y la potencia de los componentes activos. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades indicadas anteriormente, las combinaciones utilizadas en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Será eficaz la dosis inicial desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg al día de cada componente activo de la combinación de la invención. Se prefiere un intervalo de dosis diaria desde aproximadamente 25 mg/kg hasta aproximadamente 75 mg/kg de cada componente activo. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, de la gravedad de la enfermedad a ser tratada, y de la combinación que se va a emplear. La determinación de la dosis apropiada para una particular situación está dentro de la experiencia en la técnica. Generalmente, se inicia el tratamiento con dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima de la combinación. Después, se aumenta la dosis en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en cada circunstancia. Por razones de conveniencia, la dosis diaria puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, si se desea. Las dosis típicas son desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, e idealmente desde aproximadamente 25 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg, de tal modo que sea una cantidad eficaz para tratar la particular enfermedad que está siendo tratada. Una composición preferida para perros, comprende una forma farmacéuticamente peroral líquida ingestible seleccionada del grupo constituido por una solución, suspensión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, que opcionalmente se añade al agua de bebida del perro que está siendo tratado. Cualquiera de estas formas farmacéuticas líquidas, cuando se formulan de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica, se pueden administrar directamente al perro que está siendo tratado, o se pueden añadir al agua de bebida del perro que está siendo tratado. La forma líquida concentrada, por otro lado, se formula para ser añadida en primer lugar a una cantidad dada de agua, a partir de la cual se toma una alícuota para administrar directamente al perro o para añadir al agua de bebida del perro. Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada del inhibidor selectivo de la COX-2, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y/o un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones preferidas incluyen todas aquellas formas farmacéuticas que producen > 80% de inhibición de la actividad de la isozima COX-2 y > 80% de inhibición de la unión alfa-2-delta, y dan como resultado una concentración plasmática de los componentes activos de las combinaciones de la invención de al menos tres veces la IC5o de la COX-2 y la IC50 de la unión alfa-2-delta durante al menos 2 horas; preferiblemente durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante al menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; e incluso más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Preferiblemente, se incluyen dentro de las formas farmacéuticas descritas antes, aquellas que producen > 80% de inhibición de la actividad de la isozima COX-2 y > 80% de inhibición de la unión alfa-2-delta, y dan como resultado una concentración plasmática de los componentes activos de la combinación de la invención de al menos 5 veces las IC5o respectivas de los componentes activos durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas, y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas farmacéuticas descritas antes que producen > 90% de inhibición de la actividad de la isozima COX-2 y > 90% de inhibición de la unión alfa-2-delta, y dan como resultado una concentración plasmática de los componentes activos de la combinación de la invención de al menos 5 veces las IC50 respectivas de los componentes durante al menos 2 horas, preferiblemente durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas, y lo más preferiblemente durante al menos 24 horas. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
EJEMPLO DE FORMULACION 1 Formulación de comprimidos Ingrediente Cantidad (mg) Hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)- 25 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-4-ona Valdecoxib 20 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) _5 Total 120 Se mezclan hasta uniformidad, hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-4-ona, valdecoxib, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla). El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Se usa la pasta para granular la mezcla de polvos. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz n° 8 a mano y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el 1 % de estearato de magnesio y se comprimen en un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.
EJEMPLO DE FORMULACION 2 Comprimidos recubiertos: Los comprimidos del ejemplo de formulación 1 se recubren de una manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto, y colorante.
EJEMPLO DE FORMULACION 3 Viales inyectables: El pH de una solución de 250 g de valdecoxib, 500 g de gabapentina, y de 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajusta a pH 6.5 en 3 litros de agua bidestilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra en condiciones estériles, y el filtrado se llena en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se sella asépticamente. Cada vial inyectable contiene 12.5 mg de valdecoxib y 25 mg de gabapentina.
EJEMPLO DE FORMULACION 4 Supositorios: Una mezcla de 50 g de valdecoxib, 25 g de hidrocloruro de ácido (1a,3a,5a,)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de cacao, se funde, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 50 mg de valdecoxib y 25 mg de hidrocloruro de ácido (1a,3a,5a)(3-aminometil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético.
EJEMPLO DE FORMULACION 5 Solución: Se prepara una solución de 0.5 g de valdecoxib, 1 g de hidrocloruro de 3-(2-aminometil-4-met¡l-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 9.38 g de NaH2P04.12H20, 28.48 g de NaH2P04.12H20, y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH de la solución a pH 6.8, usando ácido clorhídrico 2 M. Se diluye la solución hasta 1.0 litros con agua bidestilada, y se esteriliza por irradiación. Un volumen de 25 mi de la solución contiene 12.5 mg de valdecoxib y 25 mg de hidrocloruro de 3-(2-am¡nometil-4-met¡l-pentil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona.
EJEMPLO DE FORMULACION 6 Pomada: Se mezclan 100 mg, de valdecoxib, 500 mg de hidrocloruro de 3-(1-aminometil-cicloheptilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona con 99.4 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g de la pomada contiene 5 mg de valdecoxib y 25 mg de hidrocloruro de 3-(1-aminometil-cicloheptil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona.
EJEMPLO DE FORMULACION 7 Cápsulas: Se llenan 2 kg de valdecoxib y 2 kg de hidrocloruro de 3-(1-aminomet¡l-ciclohex¡lmet¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona en cápsulas de gelatina dura de una forma habitual de tal modo que cada cápsula contiene 25 mg tanto de valdecoxib como de hidrocloruro de 3-(1-aminometil-cicIohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona.
EJEMPLO DE FORMULACION 8 Ampollas: Una solución de 2.5 kg de valdecoxib y 2.5 kg de gabapentina se disuelve en 60 litros de agua bidestilada. Se filtra la solución en condiciones estériles, y se llena el filtrado en ampollas. Se liofilizan las ampollas en condiciones estériles y se sellan asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg tanto de valdecoxib como de gabapentina. Aunque puede ser deseable formular el inhibidor selectivo de la COX-2 y un ligando alfa-2-delta juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, solución y similares, para administración simultánea, esto no es necesario para los propósitos de la práctica de los métodos de la invención.
Alternativamente, el inhibidor selectivo de la COX-2 y el ligando alfa-2-delta de una combinación de la invención se puede formular cada uno independientemente en cualquier forma, tal como las de una cualquiera de los ejemplos de formulación 1 a 8, y administrar o bien simultáneamente o bien a distintos tiempos. Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de las combinaciones de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos son únicamente representativos y no se pretende que limiten la invención de ningún modo.
EJEMPLO DE FORMULACION 9 Formulación de comprimidos de CI-1045 Ingrediente Cantidad (mg) Hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)- 25 4H-[1 ,2,4]oxadiazol-4-ona Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 0 Estearato de magnesio (1 %) _5 Total 100 Se mezclan hasta uniformidad, hidrocloruro de 3-(1 -aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]oxadíazol-4-ona, lactosa, y almidón de maíz (para mezcla). El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. Se usa la pasta para granular la mezcla de polvos. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz n° 8 a mano y se secan a 80°C. Los gránulos secos se lubrican con el 1 % de estearato de magnesio y se comprimen en un comprimido.
Formulación de valdecoxib en viales inyectables: El pH de una solución de 500 g de valdecoxib y 5 g de hidrogenofosfato de disodio se ajusta a pH 6.5 en 3 litros de agua bidestilada usando ácido clorhídrico 2 M. La solución se filtra en condiciones estériles, y el filtrado se llena en viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles, y se sella asépticamente. Cada vial inyectable contiene 25 mg de valdecoxib. Los citados comprimidos que contienen CI-1045 se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las soluciones inyectables que contienen valdecoxib se pueden administrar a un ser humano 1 ó 2 veces al día, en las que la administración por inyección es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o a diferentes tiempos, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.
EJEMPLO DE FORMULACION 10 Comprimidos recubiertos que contienen CI-1045: Los comprimidos del ejemplo de formulación 9 se recubren de una manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto, y colorante.
Cápsulas que contienen valdecoxib: Se llenan 2 kg de valdecoxib en cápsulas de gelatina dura de una forma habitual de tal modo que cada cápsula contiene 25 mg de valdecoxib. Los citados comprimidos recubiertos que contienen CI-1045 se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente, y las cápsulas que contienen valdecoxib se pueden administrar a un ser humano 1 ó 2 veces al día, en las que la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea con la administración de los comprimidos o a diferentes tiempos, para el tratamiento de una de las enfermedades indicadas anteriormente.
EJEMPLO DE FORMULACION 11 La formulación de uno cualquiera de los ejemplos de formulación 1 a 10, en la que el ligando alfa-2-delta indicado aquí es reemplazado con un componente denominado ácido (SS^SMI -aminometil-S^-dimetil-ciclopentil)-acético.
EJEMPLO DE FORMULACION 12 La formulación de uno cualquiera de los ejemplos de formulación 1 a 10, en la que el ligando alfa-2 -delta indicado aquí es reemplazado con un componente denominado ácido ((1 R,5R,6S)-6-(aminometil)-biciclo[3.2.0]hept-6-il)-acético. Adicionalmente, se debe apreciar que los métodos de la invención que comprenden administrar una combinación de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades o trastornos indicados anteriormente, se pueden usar para tratar simultáneamente diferentes enfermedades. Por ejemplo, la administración de un inhibidor selectivo de la COX-2 en combinación con un ligando alfa-2-delta de acuerdo con la invención se puede realizar como se ha descrito antes para tratar tanto la inflamación como las convulsiones en un mamífero que necesite ambos tratamientos. Como se ha demostrado antes, la combinación de la invención ofrece una ventaja clara sobre los tratamientos existentes para las enfermedades indicadas anteriormente, especialmente las asociadas con síntomas tales como inflamación, dolor, daño del cartílago, y convulsiones. Aunque la invención ha sido descrita e ilustrada con referencia a algunas de sus modalidades particulares, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diferentes adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin separarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, en cualquiera de las modalidades anteriores, modalidades preferidas, y ejemplo en los que se describe específicamente valdecoxib, está dentro del alcance de la presente invención utilizar cualquier inhibidor selectivo de la COX-2, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, celecoxib y rofecoxib, en lugar de valdecoxib. Se pretende, por tanto, que la invención sea definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones sean interpretadas tan ampliamente como sea razonable.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 .- Una combinación, que comprende valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un ligando alfa-2-delta, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que no es un compuesto de las fórmulas: (Ka) (Xa) (Xla) (Xlla) (XVIIa) XVIIIa XlXa XXa XXIa XXIIa XXIIIa XXIVa XXVa en las que R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo lineal o ramificado de 1 -6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono, fenilo y bencilo, en las que R1 y R2 no pueden ser cada uno simultáneamente hidrógeno excepto en el caso del compuesto de la fórmula (XVIIa). 2 - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es gabapentina. 3. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es pregabalina. 4. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado hidrocloruro de 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-ona. 5. - La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ligando alfa-2-delta es un compuesto denominado ácido (3S, 4S)-(1 -aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, o una de sus dales farmacéuticamente aceptables. 6. - Una composición farmacéutica, que comprende una combinación de conformidad con la reivindicación 1 , y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque comprende una combinación de conformidad con una cualquiera de las reinvindicaciones 2 a 5, y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. 8. - El uso de una combinación como la que se reclama en la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento eficaz para tratar el daño del cartílago, inflamación, osteroartritis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, o dolor en un mamífero. 9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde la combinación es de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5.
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