MXPA04002709A - Derivados articonvulsivos utiles para el tratamiento del sindrome de extremidades inquietas y trastorno periodico del movimiento de extremidades. - Google Patents

Abstract

Derivados anticonvulsivos utiles para tratar el sindrome de la extremidad inquieta, mas particularmente sindrome de las piernas inquietas, sindrome de los brazos inquietos, trastorno periodico del movimiento de las extremidades y alteraciones del sueno relacionadas, a pesar de las causas implicitas.

Description

DERIVADOS ANTICONVULSIVOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL SINDROME DE EXTREMIDADES INQUIETAS Y TRASTORNO PERIODICO DEL MOVIMIENTO DE EXTREMIDADES ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se dirige a derivados anticonvulsivos útiles en el tratamiento del síndrome de extremidades inquietas y trastorno periódico del movimiento de extremidades, incluyendo síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazos inquietos, trastorno periódico del movimiento de extremidades y alteraciones del sueño relacionados. Los compuestos de la fórmula I: son compuestos antiepilépticos estructu raímente novedosos que son anticonvulsivos altamente efectivos en pruebas con animales (MARYANOFF, B.E, NORTEY, S.O., GARDOCKI, J.F., SHANK, R.P. AND DODGSON, S.P . Med. Chem. 1987, 30, 880-887; MARYANOFF, B.E., COSTANZO, M.J., SHANK, R.P., SCHUPSKI, J.J., ORTEGON, M.E., AND VAUGHT J.L Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2653-2656; SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L, DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., MARYANOFF, B.E. Epilepsia 1994, 35, 450-460; MARYANOFF BE, COSTANZO MJ, NORTEY SO, GRECO MN, SHANK RP, SCHUPSKY JJ, ORTEGON MP, VAUGHT JL. J. Med. Chem. 1998, 41, 1315-1343). Estos compuestos son cubiertos por tres patentes de E.U.A No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327. Se ha demostrado en ensayos clínicos de epilepsia en humanos que uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-met¡letilideno)^-D-fructopyranosa, conocido como topiramato, es efectivo como terapia adjunta o como monoterapia para tratar convulsiones parciales simples y complejos y convulsiones generalizados en forma secundaria (E. FAUGHT, B. J. WILDER, R.E. REMSEY, R.A. REIFE, L D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et. al., Epilepsia 1996, 36 (S4), 33; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 1995, 36 (S4), 33; T.A. GLAUSER, Epilepsia 1999, 40 (S5), S71 -80; R.C. SACHDEO, Clin. Pharmacokinet. 1998, 34, 335-346) y se comercializa en la actualidad para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y convulsiones en pacientes con convulsiones generalizados primarios o secundarios en los Estados Unidos, Europa y en la mayoría de los mercados a través de todo el mundo. Se encontró inicialmente que los compuestos de fórmula I poseen actividad anticonvulsiva en la prueba de convulsiones de electroshock máximas tradicionales (MES) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F., VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKI, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J., NORTEY, S.O., y MARYANOFF, B.E., Epilepsia 1994, 35, 450-460). Estudios subsecuentes revelaron que los compuestos de fórmula I también fueron altamente efectivos en la prueba de MES en ratas. También se encontró que el topiramato bloquea efectivamente convulsiones en varios modelos de roedores de epilepsia (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 1994, 254 83-89), y en modelos de animal de epilepsia avivada (A. WAUQUIER and S. ZHOU, Epilepsy Res. 1996, 24, 73-77). El síndrome de extremidades inquietas (RLS), también conocido como síndrome de Ekborn, es un trastorno crónico como, que provoca disestesia simétrica y/o asimétrica a las extremidades inferiores durante el descanso o sueño. El movimiento inquieto de los brazos, también puede ocurrir. Los síntomas incluyen movimientos de reacción rítmicos, involuntarios que ocurren en la noche, durante la etapa I del sueño y la etapa II del sueño. El sueño es alterado y es seguido por fatiga durante el día. Es principalmente una enfermedad hereditaria o primaria, pero puede relacionarse con uremia, diabetes, artritis reumatoide, amiloidosis primaria o malignidad. Examinación clínica puede revelar evidencia de una enfermedad sistémica implícita o neuropatía periférica ligera pero con frecuencia es normal. La patología de RLS aún no es clara, sin embargo varios factores incluyen mal funcionamiento de la dopamina y receptores de opiato en el sistema nervioso central. Los síntomas del síndrome de piernas inquietas pueden responder a la corrección de anemia por deficiencia de hierro coexistente o a tratamiento con medicaciones dopaminérgicas tales como levodopa, bromocriptina, y similares; benzodiacepinas tales como diazepam, clonazepam, y similares; u opiatos tales como codeína, propoxifeno, oxicodona, y similares. Además, los movimientos impredecibles relacionados con el síndrome de extremidades inquietas también impactará a los cónyuges, dando como resultado sueño alterado y el potencial de lesión como resultado de movimientos no controlados. Con frecuencia, la pareja recurrirá a dormir en camas separadas, afectando de esta manera significativamente la calidad de vida. Los tratamientos primarios o de primera línea para RLS incluyen medicamentos sedativos/hipnóticos que incluyen benzodiazepinas, tales como triazolam, temazepam, flurazepam, quazepam, estazolam, alprazolam, diazepam, clonazepam, lorazepam, oxazepam, zolpidem, zaleplon y zopiclon; fármacos dopaminérgicos tales como carbidopa/levodopa, Sinemet, pergolida, bromocriptina, selegilina, pramipexol, ropinirol, cabergolina, tolcapona, entacapona y amantadina; y medicaciones analgésicas tales como propoxifeno, codeína, Tylenol con codeina, pentazocina, hidrocodona, oxicodona, hidromorfona, meperidina, fentanilo, metadona, morfina, tartrato de levorfanol y tramadol. Opciones de tratamiento secundarias incluyen medicamentos anti-convulsiones tales como gabapentina, carbamazepina, divalproex sodio y primidona; medicamentos hipertensivos tales como clonidina, propanolol y díltiazem; medicamentos para esclerosis múltiple tales como lioresal; medicamentos antidepresivos tales como amoxapina, amitriptilina, perfenazina, clordiazepóxido, desipramina, nortriptilina, doxepina, trimipramina, imipramina, perpfenazina, protriptilina, fenazina, tranilcipromina, venlafaxina, paroxetina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, citalopram, maprotilina, trazodona, bupropion, maleato de fluvoxamina, clomipramina y mirtazepina. (The Southern California RLS Support Group, Treatment Page, www.rlshelp.org; Adler CH, Clin. Neuropharmacol., 1997, 20 (2), 148-151 ; Merren MD, South Med. J., 1998, 91 (8), 739-44; Wetter TC, Pollmacher T, J. Neurol., 1997, 244 (4 Suppl 1 ), S37-45). Se ha notado que el uso de cafeína intensifica los síntomas de RLS. De hecho, con frecuencia se recomienda que los que padecen RLS eviten los productos que contienen metilxantinas específicamente bebidas con cafeína tales como café, o bebidas no alcohólicas y bebidas que contienen teofilina tales como té como también alimentos que contienen amina tales como el chocolate. El consumo de alcohol también se ha relacionado con incrementos en el transcurso o intensidad de síntomas para la mayoría de los individuos. Las terapias no farmacológicas que incluyen complementos de hierro, ácido fólico, vitamina B12 y magnesio también se han sugerido. Los investigadores han encontrado recientemente que RLS puede empeorar o ser provocado por una falta fundamental de depósitos de hierro adecuados, que pueden medirse mediante una muestra de sangre para verificar los niveles de ferritina. Si se encuentra que los niveles de ferritina son menores a 50 mcg/L, el complemento con hierro puede probar ser benéfico.

Se ha reportado que varios fármacos también agravan el RLS. Estos fármacos incluyen bloqueadores del canal de calcio utilizados para tratar presión alta y condiciones del corazón, metoclopramida de Reglan, algunos medicamentos anti-nausea, algunos medicamentos para el resfriado y alergia, tranquilizantes mayores incluyendo haloperidol y fenotiazinas, y medicación anti-convulsionante fenitoina. Aunque algunos pacientes han reportado mejora en sus síntomas de RLS con el uso de medicamentos antidepresivos, con más frecuencia se da el caso en que el uso de medicamentos antidepresivos empeoran los síntomas de RLS. (Restless Legs Syndrome Foundation Homepage, FAQ, www.rls.org). Por ejemplo, un estudio de caso reciente reporta un incremento en los síntomas de RLS relacionados con el antidepresivo sertralina. (Hargrave, R. and Beckley, D.J., Psychosomatics, 39(2), 1998, pp177-178). El trastorno periódico del movimiento de extremidades (PLMD) o movimientos periódicos de extremidades en el síndrome del sueño es un trastorno diferente de RLS. PLMD presenta como movimientos periódicos de extremidades definidos como estereotipados, movimientos periódicos de las piernas y/o las extremidades superiores durante el sueño. PLMD puede o no provocar despertar excitación o despertares durante el sueño (Trenkwalder C, Walters AS, Hening W, Neurol Clin 1996, 4(3):629-50; Krueger BR, Mayo Clin Proc 1990, 65(7):999-1006; Picchietti DL, Walters AS, Sleep 1996, 9(9):747-8; Kageyama T. Kabuto M, Nitta H, Kurokawa Y. Taira K, Suzuki S. Takemoto T, Psychiatry Clin Neurosci 2000, 54(3):296-8). Las opciones de tratamiento actuales para PLMD son similares a aquellas utilizadas para el tratamiento de RLS (Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhiarz G, Prause W, Semler B, Zoghlami A, Gruber G, Hauer C, Saletu B, Eur Neuropsychopharmacol 2001 , 1 1(2):153-61 ; Chesson AL Jr, Wise M, Davila D, Johnson S, Littner M, Anderson WM, Harste K, Rafecas J, Sleep 1999, 1 ;22(7):961-8; Hening W, Alien R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silver M, Sleep 1999, 1 ;22(7):970-99; Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS, J Clin Psychopharmacol 2000, 20(5):574-8). Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I como se definen en la presente son útiles en el tratamiento def síndrome de extremidades inquietas y trastorno periódico del movimiento de extremidades y alteraciones del sueño relacionadas, a pesar de la causa implícita. Una modalidad de la presente invención es el tratamiento del síndrome de extremidades inquietas. Otra modalidad de la presente invención es el tratamiento del síndrome de extremidades inquietas agravado por fármacos o inducido por fármacos. Otra modalidad de la presente invención es el tratamiento del trastorno periódico del movimiento de extremidades. Otra modalidad de la presente invención es el tratamiento del trastorno periódico del movimiento de extremidades agravado por fármacos o inducido por fármacos. Otra modalidad de la presente invención es el tratamiento de alteraciones del sueño relacionado con el síndrome de extremidades inquietas o trastornos periódicos del movimiento de extremidades BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Asimismo, se ha encontrado que los compuestos de la siguiente formula (I): en donde X es O o CH2 y R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron de aquí en adelante son útiles en el síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazo inquieto y alteraciones del sueño relacionadas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Como se utiliza en la presente, el término "síndrome de las extremidades inquietas" debe incluir el síndrome de las piernas inquietas (síndrome de Ekborn), síndrome de brazos inquietos y alteraciones del sueño relacionadas, a pesar de las causas implícitas. Como se utiliza en la presente, el término "trastornos periódicos del movimiento de extremidades" significa la condición en la que un sujeto experimenta y/o presenta movimientos periódicos estereotipados de las piernas y/o extremidades superiores durante el sueño. Como se utiliza en la presente, el término "síndrome de las extremidades inquietas agravado o inducido por fármacos" significa piernas inquietas, brazos inquietos y trastornos del sueño relacionados cuya causa o severidad se desencadena o busca indicios de tratamientos con fármacos con inhibidores de re-absorción de serotonina selectiva u otros agentes serotonérgicos. Como se utiliza en la presente, el término "trastorno periódico del movimiento de extremidades agravado o inducido por fármacos" significa trastornos periódicos del movimiento de extremidades cuya causa o severidad se desencadena o busca indicios de tratamientos con fármacos con inhibidores de re-absorción de serotonina selectiva u otros agentes serotonérgicos. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente a un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa esa cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que es buscado por un investigador, veterinario, doctor u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a tratar. Los sulfamatos de la invención tienen la siguiente fórmula (I): en donde X es CH2 u oxígeno; R es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde R6 y R7 son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo. R1 en particular es hidrógeno o alquilo de alrededor de 1 a 4 carbonos, tal como metilo, etilo e iso-propilo. El alquilo a través de esta especificación incluye alquilo de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son de alrededor de 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 puede combinarse para formar un anillo benceno fusionado al anillo que contiene X de 6 miembros, es decir, R4 y R5 se definen mediante el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es ese en donde X es oxígeno y tanto R2 y R3 como R4 y R5 juntos son grupos metilendioxi de la fórmula (II), en donde R6 y R7 son ambos hidrógeno ambos alquilo o se combinan para formar un anillo espiro ciclopentilo o ciclohexilo, en particular en donde R6 y R7 son ambos alquilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es ese en donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo benceno. Un tercer grupo de compuestos de fórmula (I) es ese en donde tanto R2 como R3 son hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) pueden sintetizarse mediante los siguientes métodos: (a) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un clorusulfamato de la fórmula CIS02NH2 o CIS02NHR1 en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de alrededor de -20° a 25°C y en un solvente tal como tolueno, THF, o dimetilformamida en donde R es una porción de la siguiente fórmula (III): (b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con cloruro de sulfurilo de la fórmula S02CI2 en la presencia de una base tal como tríetilamina o piridina a una temperatura de alrededor de -40° a 25°C en un solvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH2OS02CI.

El clorosulfato de la fórmula RCH2OS02CI puede entonces hacerse reaccionar con una amina de la fórmula R1NH2 a una temperatura de alrededor de 40 a 25°C en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) también se describen por T. Tsuchiya et al. en Tetrahedron Lett, 1978, 3365. (c) Reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida metálica tal como azida de sodio en un solvente tal como cloruro de metileno o acetonitrilo que produce azidosulfato de la fórmula RCH2OSO2N3 como se describe por M. Hedayatullah en Tetrahedron Lett., 1975, 2455. El azidosulfato entonces se reduce a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H2 o al calentar con metal de cobre en un solvente tal como metanol. Los materiales de partida de la fórmula RCH2OH pueden obtenerse comercialmente o como se conocen en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula RCH2OH en donde tanto R2 y R3 como R4 y R5 son idénticos y son de la fórmula (II) pueden obtenerse mediante el método de R. F. Brady en Carbohydr. Res. 1970, 14, 35 o mediante reacción del trimetilsilil enol éter de una cetona R6COR7 o aldehido con fructosa a una temperatura de alrededor de 25°C, en un solvente tal como hidrocarburo, por ejemplo, cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico tal como ácido clorhídrico o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc. La reacción de trimetilsilil enol éter se describe por G. L. Larson et al. en J. Org. Chem. 1973, 38, 3935. Además, los ácidos carboxílicos y aldehidos de las fórmulas RCOOH y RCHO pueden reducirse a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo, reacción con hidruro de litio aluminio, borohidruro de sodio o complejo de borano-THF en un solvente inerte tal como diglima, THF o tolueno a una temperatura de alrededor de 0o a 100°C, pro ejemplo como se describe por H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de la fórmula I: también pueden elaborarse mediante el procedimiento descrito en las patentes de E.U.A. No. 4,513,006, No. 5,242,942, y No. 5,384,327, que se incorporan por referencia a la presente. Los compuestos de fórmula I incluyen varios isómeros individuales como también racematos de los mismos, por ejemplo, varias uniones de alfa y beta, es decir, por arriba y por abajo del plano del dibujo, de R2, R3, R4 y R5 y en el anillo de 6 miembros. Preferiblemente, el oxígeno del grupo de metilendioxi (II) se une al mismo lado del anillo de 6 miembros. Como se utiliza en la presente las abreviaturas son como se definen a continuación: H.S.= horas de sueño (en cama) b.¡.d.= bis in diem (dos veces al día) Prn= per necessitatem (según sea necesario) La capacidad de los compuestos de la fórmula I para tratar el síndrome de piernas inquietas, síndrome de brazo inquieto y trastornos del sueño relacionado se basan en resultados de estudios de casos clínicos recientes, como se describe con mayor detalle a continuación EJEMPLO 1 En el primer caso, una paciente hembra presentó depresión recurrente exhibida y síndrome de piernas inquietas (RLS) desde la etapa temprana de 16 años. Antes del tratamiento, 15 minutos después de quedarse dormida, la paciente se despertó mediante sacudida repentina de piernas. Durante cinco años, el paciente había sido tratada con HCI fluoxetina 60 mg, pero el fármaco únicamente produjo efectos secundarios no deseados, tales como agitación y pérdida de deseo sexual. La paciente también utilizó lorazepam y alprazolam para tratar RLS, con algún beneficio. La paciente cambió a topiramato, ¡nicialmente 25 mg, con incremento gradual en la dosis a 75 mg/día para el tratamiento de RLS. La HCI sertralina 100 mg/día se agregó para el tratamiento de su depresión concurrente. Se discontinuó el uso de lorazepam y alprazolam. El RLS y los síntomas de depresión, ambos redujeron.

EJEMPLO 2 El paciente con 40 años de edad macho quién padecía un trastorno de programa de sueño/despertar caótico, de toda la vida, depresión y RLS. El paciente se trató inicialmente con trixenrifenidilo 5 mg/día para RLS, pero experimentó efectos secundarios incluyendo boca seca, visión borrosa y amnesia. Posteriormente el paciente cambió a clonazepam 2-4 mg/día, con efectos positivos muy pequeños en los síntomas de RLS. En los 15 años anteriores, el paciente utilizó también carisoprodol, HCI clordiazepóxido, clorazepato de dipotasio, meprobamato, fenobarbital, HCI flurazepam, prometazina, levodopa y carbidopa, con algún beneficio para controlar RLS. Topiramato se inició con 25 mg/día e incrementó gradualmente a 30 mg/día durante un período de seis meses. El paciente reportó que los síntomas del síndrome de piernas inquietas redujo exitosamente.

EJEMPLO 3 El paciente con 44 años de edad macho, con depresión unipolar recurrente, trastornos de estrés post-traumáticos, trastorno del pánico, dependencia a la nicotina, al alcohol y al cáñamo de la India diagnosticados. El paciente también se quejaba de migraña y síndrome de piernas inquietas. El paciente inició con 25 mg de topiramato HS, con dosis incrementadas a 100 mg HS y posteriormente incrementó a una dosis final de 200 mg HC. La farmacoterapia concurrente incluía clonazepam 2 mg/día( HCI desipramina 10 mg/día, clonidina 0.3 g. b.i.d., mirtazepina 15 mg HS, acetonida de triamcinolon prn, albuterol prn, potasio 99 mm, multivitamina A a Z 1x/día y propionato de fluticasona prn. El paciente reportó que el topiramato a 100 mg HS fue tan efectivo como el clonazepam 6 mg HS para el síndrome de piernas inquietas y que los dos fármacos en combinación fueron más efectivos que cualquier fármaco sólo para RLS. También reportó el paciente que el topiramato fue más efectivo que el carisoprodol para RLS. De este modo, para tratar el síndrome de piernas inquietas, un compuesto de fórmula (I) puede emplearse al administrar en forma repetida dosis orales en la escala de alrededor de 10 a 650 mg una o dos veces al día, preferiblemente en la escala de alrededor de 25 a aproximadamente 325 mg al día. Dos óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la resistencia de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores relacionados con el paciente particular a tratar, incluyendo sexo, edad, peso, dieta, tiempo de administración y enfermedades concomitantes del paciente, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis. Para preparar las composiciones farmacéuticas de la invención, uno o más compuestos de sulfamato de fórmula (I) se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico de conformidad con las técnicas de formación de compuestos farmacéuticas convencionales, cuyo portador puede tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo formulaciones inyectables estériles i.v. se prepararán utilizando agentes de solubilización apropiados. Una dosis unitaria puede contener alrededor de 15 a 200 mg del ingrediente activo. El topiramato se encuentra disponible en la actualidad para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg-100 mg o 200 mg del agente activo. Las tabletas contienen algo o todos los ingredientes inactivos siguientes: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80. En donde la presente invención se dirige a la administración farmacéutica de uno o más compuestos de fórmula (I), el compuesto o los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse mediante cualquier método adecuado, como será evidente para los expertos en la técnica. Más particularmente, el compuesto o los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse mediante cualquier método parenteral incluyendo, más no limitándose a oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenoso (iv), intramuscular (¡m), subcutáneo (se), transdérmico, bucal, nasal, sublingual y rectal. Será evidente fácilmente para los expertos en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de administración que provea el efecto terapéutico descrito en la presente es adecuado para utilizarse en la presente invención. Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos para el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones usuales, adaptaciones y/o modificaciones que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- El uso de un compuesto de fórmula I: en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2) R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, para preparar un medicamento para tratar el síndrome de extremidades inquietas en un sujeto.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 2, en donde el medicamento provee de alrededor de 10 a aproximadamente 650 mg de topiramato, y es diariamente administrable.

4. - El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde el medicamento provee de alrededor de 25 a aproximadamente 325 mg de topiramato y es administrable una o dos veces al día.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el síndrome de la extremidad inquieta es síndrome de piernas inquietas.

6. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el síndrome de extremidades inquietas es síndrome de extremidades inquietas agravado por fármacos o inducido por fármacos.

7. - El uso de un compuesto de fórmula I: en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde R6 y R7 son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o un alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciciohexilo para preparar un medicamento para tratar un trastorno periódico del movimiento de extremidades en un sujeto.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato.

9. - El uso como se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento provee de alrededor de 10 a aproximadamente 650 mg de topiramato y es diariamente administrable.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el medicamento provee de alrededor de 25 a aproximadamente 325 mg de topiramato y es administrable una o dos veces al día. 1 . - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el trastorno periódico del movimiento de extremidades es un trastorno periódico del movimiento de extremidades agravado por fármacos o inducido por fármacos. 12. - El uso de un compuesto de la fórmula I: en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde R6 y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y se unen para formar un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, para preparar un medicamento tratar las alteraciones del sueño relacionadas con el síndrome de la extremidad inquieta o trastorno periódico del movimiento de las extremidades en un sujeto . 13. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde el compuesto de fórmula I es topiramato. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento provee de alrededor de 10 a aproximadamente 650 mg de topiramato, y es diariamente administrable. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento provee de alrededor de 25 a aproximadamente 325 mg de topiramato y es administrable una o dos veces al día.