MXPA03011196A - 3-aril-5-aril-[1,2,4]-oxadiazoles sustituidos y analogos. - Google Patents

3-aril-5-aril-[1,2,4]-oxadiazoles sustituidos y analogos.

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Abstract

La presente invencion esta dirigida a 3-aril-5-aril-[1,2,3]-oxadiazoles y sus analogos, representados por la Formula I; en donde Ar1, Ar3, A, B y D se definen aqui. La presente invencion tambien se relaciona con el descubrimiento de que los compuestos que tienen la Formula (I) son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. Por lo tanto, los activadores de caspasas e inductores de apoptosis de la presente invencion pueden usarse para inducir la muerte celular en una variedad de condiciones clinicas en las cuales tiene lugar un crecimiento descontrolado y propagacion de celulas anormales.

Description

3-A3IL-5-ARIL- [1,2,4] -OXADIAZOLES SUSTITUIDOS Y ANÁLOGOS Campo de la invención La presente invención es en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se relaciona con 3-aril -5-aril [1 , 2 , ] -oxadiazoles opcionalmente substituidos y análogos, y con el descubrimiento de que estos compuestos son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. La invención también se relaciona con el uso de estos compuestos como agentes anticancerígenos terapéuticamente efectivos. Antecedentes de la Invención Los organismos eliminan células ,no deseadas mediante un proceso conocido de varias maneras como muerte celular regulada, muerte celular programada o apoptosis. Esa muerte celular ocurre como un aspecto normal del desarrollo animal , asi como en la homeóstasis de tejido y envejecimiento (Glucksmann, A., Biol . Rev. Cambridge Philos . Soc . 26:59-86 (1951) ; Glucksmann, A. Archives de Biologie 76: 419-437 (1965); Ellis, et al., Dev. 112:591-603 (1991); Vaux, et al., Cell 76:111-119 (1994)). La apoptosis regula el número de células, facilita la morfogénesis, remueve células dañinas o de otra manera anormales y elimina células que ya tienen realizada su función. Adicionalmente , la apoptosis ocurre en respuesta a varios esfuerzos fisiológicos, tales como hipoxia o isquemia (solicitud PCT publicada WO96/20721) .
REF: 152445 Existen numerosos cambios morfológicos compartidos por las células que experimentan muerte celular regulada, incluyendo plasma y ampollado de membrana nuclear, encogimiento celular (condensación de nucleoplasma y citoplasma) , reubicación de la organela y compactación, condensación de cromatina y producción de cuerpos apoptóticos (partículas encerradas por membrana que contienen material intracelular) (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237:529-536 (1995)). La apoptosis se alcanza a través de un mecanismo endógeno de suicidio celular (Wyllie, A.H., en Cell Death in Biology and Pathology (Muerte Celular en Biología y Patología), Bowen y Lockshin, editores, Chapman y Hall (1981) , páginas 9-34) . Una célula activa su programa suicida codificado internamente como resultado de señales internas o externas. El programa suicida se ejecuta a través de la activación de un programa genético cuidadosamente regulado (Wyllie, et al., Int. Rev. Cyt. 68:251 (1980); Ellis, et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7:663 (1991)). Las células y cuerpos apoptóticos usualmente son reconocidas y depuradas por células vecinas o macrófagos antes de la lisis. Debido a este mecanismo de limpieza, no se induce la inflamación a pesar de una depuración de un gran número de células (Orrenius, S., J". Internal Medicine 237:527-536 (1995)). Se ha encontrado que un grupo de proteasas son un elemento clave en la apoptosis (véase, por ejemplo, Thornberry, Chemistry and Biology 5:R97-R103 (1998) ; Thornberry, British Med. Bull . 53:478-490 (1996)). Estudios genéticos en el nematodo Caenorhabditis elegans revelaron que la muerte celular apoptótica involucra al menos 14 genes, 2 de los cuales son genes ced (anormales de muerte celular, por sus siglas en inglés) proapoptóticos (promotores de muerte) , ced-3 y ced-4. CED-3 es homólogo a la enzima de conversión a beta interleukin 1, una cisteína proteasa, la cual es llamada ahora caspasa-1. Cuando estos datos se aplicaron finalmente a mamíferos, y después de una investigación exhaustiva adicional, se encontró que el sistema de apoptosis mamario parece involucrar una cascada de caspasas, o un sistema que se comporta como una cascada de caspasas. Actualmente, la familia caspasa de cisteína proteasas comprende 14 diferentes miembros, y puede descubrirse más en el futuro. Todas las caspasas conocidas son sintetizadas como zimogenes que requieren una división en un residuo aspartilo antes de formar la enzima activa. Por lo tanto, las caspasas son capaces de activar otras caspasas, en forma de una cascada de amplificación. Se cree que la apoptosis y las caspasas son cruciales en el desarrollo del cáncer (Apoptosis and Cáncer Chemotherapy (Apoptosis y Quimioterapia del Cáncer), Hickman y Dive, editores, Human Press (1999)). Existe evidencia de fondo de que las células del cáncer, mientras contienen caspasas, carecen de partes de la maquinaria celular que activa la cascada de caspasas . Esto hace que las células del cáncer pierdan su capacidad de experimentar suicidio celular y que las células se vuelvan cancerosas . En el caso del proceso de apoptosis, se conoce que existen puntos de control que representan puntos para la intervención que da lugar a la activación. Estos puntos de control incluyen los productos de la familia de genes tipo CED-9-BCL y tipo CED-3-ICE, los cuales son proteínas intrínsecas que regulan la decisión de una célula de sobrevivir o morir y ejecutar parte del mismo proceso de muerte celular, respectivamente (véase, Schmitt, et al. Biochem. Cell. Biol. 75:301-314 (1997)). Las proteínas tipo BCL incluyen BCL-xL y BAX-alfa, las cuales parecen funcionar corriente arriba de la activación de caspasa. BCL-xL parece evitar la activación de la cascada de proteasas apoptoticas, mientras que BAX-alfa acelera la activación de la cascada de proteasas apoptoticas. Se ha mostrado que las fármacos quimioterapéuticas (anticancerígenas) pueden activar las células de cáncer para-que sufran suicidio mediante la activación de la cascada de caspasas inactivas. Esto puede ser un aspecto crucial del modo de acción de la mayoría, si no de todas, los fármacos contra el cáncer conocidas (Los, et al., Blood 90:3118-3129 (1997); Friesen, et al., Nat . Med. 2:574 (1996)). El mecanismo de acción de fármacos antineoplásticas actuales involucra frecuentemente un ataque en fases específicas del ciclo celular. Brevemente, el ciclo celular se refiere a las etapas a través de las cuales las células progresan normalmente durante su tiempo de vida. Normalmente, las células existen en una fase en reposo denominada G0. Durante la multiplicación, las células progresan a una etapa en la cual tiene lugar la síntesis de ADN, denominada S. Posteriormente, tiene lugar la división celular, o mitosis, en una fase denominada M. Los fármacos antineoplásticas, tales como cistosina arabinosida, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, y metotrexato son específicas de la fase S, mientras que los fármacos antineoplásticas, tales como vincristina, vinblastina, y paclitaxel son específicas de la fase M. Muchos tumores de crecimiento lento, por ejemplo, cánceres de colon, existen principalmente en la fase G0, mientras que los tejidos normales de rápida proliferación, por ejemplo médula ósea, existen principalmente en la fase S o M. Por lo tanto, un fármaco como 6-mercaptopurina puede ocasionar toxicidad de la médula ósea a la vez que permanece inefectiva para un tumor de crecimiento lento. Aquellos con experiencia en la técnica conocen aspectos adicionales de la quimioterapia de enfermedades neoplásticas (véase, por ejemplo, Hardman, et al., editores., Goodman y Gil an's The Pharmacological Basis of Therapeutics (La Base Farmacológica de la Terapéutica de Goodman y Gilman) , Novena Edición, McGraw-Hill, Nueva York (1996) , páginas 1225-1287) . De esta manera, está claro que existe la posibilidad para una activación de la cascada de caspasas, aunque los mecanismos exactos para realizarlo no están claros en este momento. Está igualmente claro que la actividad insuficiente de la cascada de caspasas y los eventos apoptóticos consecuentes están implicados en varios tipos de cáncer. El desarrollo de activadores de cascada de caspasas e inductores de apoptosis es un objetivo muy deseable en el desarrollo de agentes antineoplásticos terapéuticamente efectivos. Los activadores de cascada de caspasas e inductores de apoptosis pueden ser también una terapia deseable en la eliminación de patógenos, tales como VIH, Hepatitis C y otros patógenos virales. La inactividad de larga duración seguida por un progreso de enfermedad puede explicarse por medio de un mecanismo antiapoptótico de estos patógenos que da lugar a reservas celulares de los viriones . Se ha reportado que las células de leucemia T infectadas con VIH-1 o células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC, por sus siglas en inglés) experimentaron replicación viral mejorada en presencia del inhibidor de caspasa Z-VAD-fmk. Además, Z-VAD-fmk también estimuló la producción de virus endógeno en PBMC derivados de individuos asintomáticos infectados con VIH-1 (Chinnaiyan, A. Et al. Nature Medicine 3:333. 1997). Por lo tanto, la apoptosis puede servir como un mecanismo huésped benéfico para limitar la propagación del VIH y la nueva terapéutica que utiliza activadores de caspasa/apoptosis puede ser útil para depurar reservas virales de los individuos infectados . Similármente, la infección de HCV también activa mecanismos antiapoptóticos para evadir la vigilancia inmune del huésped que da lugar a la persistencia viral y a la hepatocarcinogénesis (Tai DI et al. Hepatology 3:656-64, 2000) . Por lo tanto, los inductores de apoptosis pueden ser útiles como terapéutica para el HCV y otras enfermedades infecciosas. Además, dado que la enfermedad autoinmune y ciertas enfermedades degenerativas también involucran la proliferación de células anormales, el tratamiento terapéutico para estas enfermedades podría involucrar también la proliferación de células anormales, el tratamiento terapéutico paras estas enfermedades podría involucrar también el mejoramiento del proceso apoptótico a través de la administración de activadores apropiados de cascada de caspasas e inductores de apoptosis . Sumario de la invención La presente invención se relaciona con el descubrimiento de que los 3-aril-5-aril~ [1 , 2 , 4] -oxadiazoles opcionalmente substituidos y análogos, tal como se representan en la fórmula I, son activadores - de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención está dirigida al uso de compuestos de Fórmula I como inductores de apoptosis. Los compuestos de la presente invención se representan mediante la Fórmula I : o sales o profármacos o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Arx es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino, y Ar2, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y A, B y D son independientemente C, CR10, C(R10}Rn, N, NR12, O o S, en donde Rio y ¾i son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido y Ra2 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, siempre y cuando no se violen las reglas de valencia. Un segundo aspecto de la ' presente invención es proporcionar un método para tratar, prevenir o mejorar la neoplasia y el cáncer mediante la administración de un compuesto de la Fórmula I a un mamífero en necesidad de tal tratamiento . Muchos de los compuestos dentro del alcance de la presente invención son compuestos novedosos. Por lo tanto, un tercer aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos de la Fórmula I, y proveer también el uso de estos compuestos novedosos para el tratamiento, prevención o mejoramiento de neoplasia y cáncer. Un cuarto aspecto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéuticamente útil para el tratamiento de desórdenes que responden a la inducción de apoptosis, que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables . Un quinto aspecto de la presente invención está dirigido a métodos para la preparación de compuestos novedosos de la Fórmula I Descripción detallada de la invención La presente invención destaca el descubrimiento de que los 3 -aril-5-aril- [1 , 2 , 4] -oxadiazoles opcionalmente substituidos y análogos, tal como se representan en la Fórmula I, son activadores potentes y altamente eficaces de la cascada de caspasas e inductores de apoptosis. Por lo tanto, los compuestos de la Fórmula I son útiles para el tratamiento de desórdenes que responden a la inducción de apoptosis. Específicamente, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula I : o sales o profármacos o tautómeros de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Ara es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino, y Ar2, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y A, B y D son independientemente C, CR10, C(Ri0)Rn, N, NR12, 0 o S, en donde Rio y u son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido y Ri2 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, siempre y cuando no se violen las reglas de valencia. Preferentemente, Ri0, Ru y Ri2 son hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo,· con más preferencia, R10, u y R3.2 son hidrógeno, alquilo o cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la Fórmula I incluyen compuestos en donde A es N, B es 0 y D es N. Otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula I incluye compuestos en donde A es N, B es NR12 y D es N. Otro grupo de compuestos preferidos de la Fórmula I incluye compuestos en donde A es N, B es CRio y D es NR12. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula I incluye compuestos en donde A es O, B y D es N. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula I incluye compuestos en donde A es O, B es N y D es C. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula I incluye compuestos en donde A es N, B es O y D es C. Otro grupo de compuestos preferidos de Fórmula I incluye compuestos en donde A es C, B es N y D es NR12. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen compuestos en donde Arx es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido, Con más preferencia, Arx es isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo. Los compuestos preferidos de Fórmula I incluyen compuestos en donde Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolo [1 , 5-a] irimidinilo, bencilo, fenetilo, fenoximetilo, bencilamino, benzoilamino, o bencilidenamino, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Con más preferencia Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazoilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo. Con mayor preferencia Ar3 es fenilo o piridilo. Un grupo de compuestos preferidos de la presente invención está representado por la Fórmula II: o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. Compuestos preferidos de la Fórmula II incluyen compuestos en donde Ar2 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo; y en donde Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Preferentemente Arx es fenilo, piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo, piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Con más preferencia, Ar! es isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. Preferentemente para compuestos de Fórmula II : (a) cuando Ari es tienilo no substituido o substituido, entonces Ar3 es diferente a fenilo substituido por cloro o trifluorometilo; (b) cuando Ari es isoxazolilo no substituido o substituido, entonces Ar3 es diferente a fenilo no substituido ; cuando A i es pirazolilo substituido substituido, entonces Ar3 es diferente a trifluorometilpiridinilo; y (d) cuando Ari es pirrolilo substituido o no substituido, entonces Ar3 es diferente a piridinilo no substituido . Preferentemente los compuestos útiles en este aspecto de la presente invención están representados por la Fórmula III : o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ri-R8 son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo fusionado, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , arilalcoxi , heteroarilalcoxi , haloalcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; Q es S, O o g, en donde R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido.
Preferentemente R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo; con más preferfencia, R9 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo . Los compuestos preferidos de la Fórmula II incluyen compuestos en donde Q es S u 0; y en donde R3 no es un hidrógeno. Otro grupo de compuestos preferidos de la presente invención están representados por las fórmulas IV- IX: R12 Y sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Ari es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, be cilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y Ri2 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos. Los compuestos preferidos de la Fórmula II incluyen compuestos en donde Arx es fenilo, naftilo, piridilo, · quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo; y en donde Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Preferentemente Ara es fenilo, piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmenye substituido; y Ar3 es fenilo, piridilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. Con más preferencia, Arx es isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. Preferentemente R12 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, o arilo opcionalmente substituido y heteroarilo.
Compuestos preferidos de ejemplo que pueden emplearse en el método de la invención incluyen, sin limitación: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- [1- (4-Cloro-fenil) -5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il] -3- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Bromo-l-etil~3-metil-lff-pirazol-5-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (2-Meti-pirrol-3-il) -3- (piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Bromo-3-metoxi-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-5-trifluorometil-isoxasol-4-il) -3-fenil-[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-3 , 5-dicloro-fenil) -5- (tiofen-2 -il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 3- (4-Metil-fenil) -5- (tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiaxol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , -dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2 -il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2 -il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , -metilendioxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (W-oxido-piridin-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-bencil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH'-pirazol-3 -il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; (4-Cloro-benciliden) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -amina; [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] - (3-trifl orometil-benciliden) -amina; 3- (4-Amino-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Azido-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,3,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol; 5- (3 -Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-óxido-piridin-3 -il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5 -trifluorometil -piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-trifluorometil-fenil) -[1., 2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2 -il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (isoguinolin-3-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (2-metil-4-trifluorometil-tiazol il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen 2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen 2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadia ol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8- idroxi-quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3 -il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 -metil-tiazol-4-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi -fenil) -IH-imidazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -IH-imidazol ,- 5- (6-Cloro-piridin-3-il) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4] -oxadiazol ,- 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (2-piridin-3-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-morfolinometil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1H-[1,2,4] -triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil-lH- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -1H- [1,2,4]-· triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -1H- [1,2,4] -triazol ; 2- (3 -Cloro-•tiofen-2-il) -5-fenil-oxazol ; 5- (4 -Bromo-•fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (3 -Cloro-•tiofen-2-il) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol; 5- (4 -Cloro- fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- (3 -Cloro- tiofen-2-il) -2-fenil-oxazol ; 2- (4 -Cloro- fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (6 -Cloro-piridin-3 -il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol 5- (3 -Cloro- tiofen-2 -il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; 4- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -IH-pirazol ; 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2 -il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -benzamida; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 il) -IH-pirazol ; 1, 5-Bis- (4-Clcro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1H-pirazol ,- 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -lH-pirazol; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -IH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -IH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (2- idroxietil) -lH-pirazol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-anilino) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) -[1,2,4] oxadiazol ; 4- (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -etil) -morfolina; (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenoxi} -etil) -dimetilamina; Ester metílico del ácido {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -acético,- 5- (3 , 4, 5-Tricloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; y 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; y sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . La presente invención también está dirigida a compuestos novedosos dentro del alcance de las Fórmulas I-IX. Compuestos novedosos de ejemplo de la presente invención incluyen, sin limitación : 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-metil-fenil) -5- (tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxifenil) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metoxifenil) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-metilendioxifenil) - [1, 2, ] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil ) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il) -[1,2,4]-oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-dimetilaminofenil) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3 -il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxifenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-óxido-piridin-4-il) -[1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-f ran-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-bencil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; (4-Cloro-benciliden) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -amina; [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] - (3-trifluorometil-benciliden) -amina; 3- (4-Amino-fenil) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Azido-fenil) - [5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,3, 4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 il) - [1 , 2 , 41 -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4 -cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (iT-óxido-piridin-3 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 il) - [1,2,4] -oxadiazol; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol; 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [ (4- (metil-carboxi ) -fenil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8-hidroxi-quinolin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3 - (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Bromo-f ran-2-il) -3- (6-trifluorometil -piridin-3 -il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 -metil-tiazol -4-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] -pirimidin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Brorao-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) imidazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; 5- (6-Cloro-piridin-3-il) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (piridin-3 -il) - [1,3,4] -oxadiazol 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-5-morfolinometil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1ÍT- [1,2,4] -triazol ; 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil) -IH- [1,2,4] -triazol; 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -IH- [1,2,4] -triazol 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -IH- [1,2,4] -triazol 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -1H- [1,2,4] -triazol 2- 3-Cloro-tiofen-2-il) -5-fenil-oxazol ; 5- 4-Bromo-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- 3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol; 5- 4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -2-fenil -oxazol; 2- 4-Cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- 6-Cloro-piridin-3-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- 3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; 2- 3 -Cloro-tiofen-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; 4- [4 -Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 3- [4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol ; 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol- 1] -benzamida; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lJT- irazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 il) -IH-pirazol; 1, 5-Bis- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -IH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -Iff-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxietil) -IH-pirazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-anilino) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2- il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4- (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -etil) -morfolina; (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi} -etil) -dimetil-amina; Ester metílico del ácido {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi} -acético; 5- (3 , 4, 5-Tricloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2 -il ) - [1,2,4] -oxadiazol; y sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables . El término "alquilo" tal como aquí se emplea por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de hasta diez carbonos. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo Ci_i0 de cadena lineal y ramificada, con más preferencia grupos alquilo Ci-6. Los grupos alquilo QL-XQ típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos: El término "alquenilo" tal como aquí se emplea por sí mismo o como parte de otro grupo significa un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite a ello, incluye al menos una doble ligadura entre dos átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo típicos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo . El término "alquinilo" se emplea aquí para referirse a un radical de cadena lineal o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono, a menos que la cadena se limite a ello, en donde existe al menos una triple ligadura entre dos átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo típicos incluyen etinilo, 1-propinilo, l-metil-2-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo y 2-butinilo. Grupos alcóxidos útiles incluyen oxígeno substituido por uno de los grupos alquilo Ci-i0 mencionados anteriormente, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Los substituyentes alcóxidos incluyen, sin limitación, halo, morfolino, amino incluyendo alquilamino y dialquilamino, y carboxi incluyendo sus esteres. Grupos alquiltio útiles incluyen azufre substituido por uno de los grupos alquilo L-IO mencionados anteriormente, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. También están incluidos los sulfóxidos y sulfonas de tales grupos alguiltio . Grupos amino útiles incluyen -N¾, - HR15 y NR1SR16, en donde Ri5 y R1S son grupos alquilo o cicloalquilo Ci_i0, o R15 y i6 se combinan con el N para formar una estructura de anillo, tal como piperidina, o R15 y R16 se combinan con el N y otro grupo para formar un anillo, tal como piperazina. El grupo alquilo puede estar opcionalmente substituido. Los substituyentes opcionales en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, carbocíclicos y heterocíclicos incluyen uno o más halo, hidroxi, carboxilo, amino, nitro, ciano, acilamino Cx-Ce, aciloxi Ci-C6, alcoxi Ci~ Cs, ariloxi, alquiltio, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10 alquenilo C2-C3, arilo C6-Cio alquinilo C2-C3, heterocíclico o heteroarilo saturado o insaturado . Los substituyentes opcionales en los grupos arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo y heteroarilo u heteroalquilo incluyen uno o más halo, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C -C7, alquilo Ci-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C10 alquilo Ci-C6, arilo C6-Ci0 alquenilo C2-CS/ arilo C6-Ci0 alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C ~Ce, nitro, amino, ureido, ciano, acilamino Ci-C6, hidroxi, tiol, aciloxi Cx~C6, azido, alcoxi Ci-C6, o carboxi . El término "arilo" tal como aquí se emplea por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 6 a 14 carbonos en la porción del anillo. Grupos arilo útiles incluyen arilo C6-i4, preferentemente arilo Cg-io Los grupos arilo C6-Ci4 típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo. Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo C3.B. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Grupos carbocíclicos útiles saturados o parcialmente saturados son grupos cicloalquilo como se describieron anteriormente, así como grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentilo, cicloheptinilo y ciclooctenilo . Grupos halo o halógenos útiles inclyen flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "arilalquilo" se utiliza aquí para referirse a cualquiera de los grupos alquilo Ci_i0 antes mencionados por cualquiera de los grupos arilo Ce_14 antes mencionados . Preferentemente el grupo arilalquilo es bencilo, fenetilo o naftilmetilo . El término "arilalquenilo" se utiliza aquí para referirse a los grupos alquenilo C2-io antes mencionados substituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-i antes mencionados . El término "arilalquinilo" se utiliza aquí para referirse a los grupos alquinilo C2-io antes mencionados substituidos por cualquiera de los grupos arilo C6-i4 antes mencionados . El término "ariloxi" se utiliza aquí para referirse a oxígeno substituido por uno de los grupos arilo Cs-14 antes mencionado, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Grupos ariloxi útiles incluyen fenoxi y 4-metilfenoxi. El término "arilalcoxi" se utiliza aquí para referirse a cualquiera de los grupos alcoxi Ca-i0 antes mencionados, substituidos por cualquiera de los grupos arilo antes mencionados, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Grupos arilalcoxi útiles incluyen benciloxi y fenetiloxi . Grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo Ci_i0 substituidos por uno o más átomos de flúor, cloro, bromo, o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo,-trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluroetilo, clorometilo, clorofluorometilo y triclorometilo . Grupos acilamino (acilamido) útiles son cualquier acilo (alcanoilo) Ci_6 unido a un nitrógeno amino, por ejemplo, acetamido, cloroacetamido, propionamido, butanoilamido, pentanoilamido y hexanoilamido, así como grupos acilamino Ci-C6 aril substituidos, por ejemplo benzoilamido, y pentafluorobenzoilamido . Grupos aciloxi útiles son cualquier acilo (alcanoilo) Ci-C3 unido a un grupo oxi (-0-) , por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi , butanoiloxi, pentanoiloxi y hexanoi1oxi . El termino heterociclo se utiliza aquí para referirse a un sistema de anillos monocíclico con 3-7 miembros, o bicíclico de 7-10 miembros, saturados o parcialmente saturados, los cuales consisten de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, N, y S, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, el nitrógeno puede hacerse opcionalmente cuaternario, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos están fusionados a un anillo de benceno, y en donde el anillo heterocíclico puede estar substituido en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable . Grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo , piperazinilo, pirrolidinilo , imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoilo y tetramoilo. El término "heteroarilo" tal como aquí se emplea se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillos; 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y conteniendo átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Grupos heteroarilo útiles incluyen tienilo (tiofenilo) , benzo [b] tienilo, nafto [2 , 3-b] tienilo, tiantrenilo, furilo (furanilo) , piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantiinilo, pirrolilo, incluyendo sin limitación 2H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (piridinilo) , incluyendo sin limitación 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3íí-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo , isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perminidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotrazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1, 4 -dihidroquinoxalino-2 , 3-diona, 7-aminoisocumarino, pirido [1, 2-a]pirimidin-4-ona, pirazolo [1 , 5-a] pirimidinilo, incluyendo sin limitación pirazolo [1 , 5-a]pirimidin-3-ilo, 1, 2-benzoisoxazol-3-ilo, bencimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobencimidazolilo . En donde el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, ese átomo de nitrógeno puede estar en la forma de un N-óxido, por ejemplo, un N-óxido de piridilo, -óxido de pirazinilo y N-ócido de pirimidinilo . El término "heteroariloxi" se utiliza aquí para referirse a oxígeno substituido por uno de los grupos heteroarilo antes mencionados, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos . Grupos heteroariloxi útiles incluyen piridiloxi , piraziniloxi , pirroliloxi, pirazoliloxi , imidazoliloxi y tiofeniloxi. El término "heteroarilalcoxi" se utiliza aquí para referirse a cualquiera de los grupos alcoxi Ci_i0 antes mencionados substituidos por cualquiera de los grupos heteroarilo antes mencionados, los cuales pueden estar opcionalmente substituidos. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos . La invención incluye todos los estereoisómeros y tanto mezclas racémicas de tales estereoisómeros como también enantiómeros individuales que pueden separarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición acidas inorgánicas y orgánicas, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición básicas inorgánicas y orgánicas con bases, tales como hidróxido de sodio, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS, trometano) y N-metil-glucamina . Ejemplos de profármacos de los compuestos de la invención incluyen compuestos que contienen ésteres simples del ácido carboxílico (por ejemplo, aquellos obtenidos por condensación con un alcohol Ci-4 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica) ; compuestos que contienen ésteres de hidróxido (por ejemplo, aquellos obtenidos por condensación con un ácido carboxílico C1-4, ácido dioico C3-6, o sus anhídridos, tales como anhídridos succínico y fumárico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica) ; iminas de compuestos que contienen amino (por ejemplo, aquellos obtenidos por condensación con un aldehido o cetona Cx-4 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica) ; compuestos que contienen carbamato de amino, tales como los descritos por Leu, et al., (J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)) y Greenwald, et al., (J. Med. Chem. 42:3657-3667 (1999)); y compuestos que contienen acétales y cetales de alcohol (por ejemplo, aquellos obtenidos por condensación con clorometil metil éter o clorometil etil éter de acuerdo con métodos conocidos en la técnica) . Los compuestos de la presente invención pueden prepararse usando métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, o por los métodos novedosos de la presente invención. Específicamente, los compuestos de la presente invención con Fórmulas I-IX pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 1. La reacción de cloruro de 3-cloro-tiofeno-2-carbonilo con 4 -clorobenzamidoxina en 1,4-dioxano seguida por tratamiento con BF3OEt2 produjo el producto 3- (4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol . Alternativamente, la reacción también puede realizarse en dioxano/piridina, o en piridina, y producir el mismo producto oxadiazol . Esquema 1 Los compuestos de la presente invención con Fórmulas I-IX pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 2. La reacción de ácido 3-bromo-furan-2-carboxílico con cloruro de tionilo produce cloruro de 3-bromo-furan-2-carbonilo, intermedio, seguido por reflujo con 4-trifluorometil-benzamidoxina en piridina, produce el producto 5- (3 -bromo-furan) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol.
Esquema 2 Los compuestos de la presente invención con Fórmula IV pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 3. La reacción de 2-bromo-l- (3-cloro-tiofen-2-il) -etanona con 4-cloro-benzamidina en cloroformo produce el producto 2- (4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-imidazol . Esquema 3 Los compuestos de la presente invención con Fórmula V pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 4. La reacción de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo con hidrazida -cloro-bencenocarboximídica produce el producto 3- (4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-triazol. Esquema 4 Alternativamente, los compuestos de la presente invención con Fórmula V pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 5. La reacción de ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico con 4-clorobenzamidina en presencia de una base, tal como NaOMe produce el producto 3- (4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -1H- [1,2,4] -triazol . Esquema 5 Los compuestos de la presente invención con Fórmula VI pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 6. La reacción del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxxlico con cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo produce el producto N- (3-cloro-tiofeno-2 -carbonil ) -N'- (4 -trifluorometilbenzoil) -hidrazina, seguido por un tratamiento con cloruro de tionilo produce 5- (3-cloro-2-tienil) -3- (4-trifluorometilbenzoil) - [1,3,4] -oxadiazol . Esquema 6 Los compuestos de Fórmula VII pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 7.
Se calentó cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo en piridina con hidrocloruro de 2 -aminoacetofenona para producir (2-oxo- 2-fenil-etil) -amida del ácido 3 -cloro-tiofen-2-carboxílico . El tratamiento del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico convirtió la (2-oxo-2-fenil-etil) -amida del ácido 3 -cloro-tiofen-2 -carboxílico en el producto final 2- (3 -cloro- tiofen-2-il) -5-fenil oxazol.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula VII pueden prepararse como se ilustra por medio de las reacciones de ejemplo del Esquema 8. La reacción de hidrocloruro de 2- amino-1- (3 -cloro-tiofen-2-il) -etanona con una variedad de cloruro de benzoilo produjo N- [2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo- etil] -benzamidas substituidas. El tratamiento del compuesto con un ácido tal como ácido sulfúrico dió como resultado la ciclización para obtener el producto 5- (3-cloro-tiofen-2-il) - 2-fenil-oxazol substituido. Esquema 8 Los compuestos de Fórmula VIII pueden prepararse como se lustra por medio de las reacciones de ejemplo en el Esquema 9. La reacción de 3-cloro-tiofeno-2-carboxamida con una variedad de 2-bromo-acetofenona produjo el 2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -4-fenil-oxazol . Esquema 9 Los compuestos de Fórmula IX pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 10. La reacción de 1- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-etanona con una variedad de benzaldehídos dio 3-fenil-l- (3-cloro-tiofen-2 -il) -propenona . La reacción de 3-fenil-l- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona substituida con hidrazina substituida en presencia de una base tal como hidróxido de sodio produjo el 5-fenil-3- (3-cloro-tiofen-2-il) -l-fenil-4, 5-dihidro-lJT-pirazol substituido. El 4 , 5-dihidro-pirazol se deshidrogenó con tetraacetato de plomo seguido por un tratamiento con ácido hidroclórico para producir el 5-fenil-3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil -??-pirazol substituido. Esquema 10 Compuestos de la presente invención con un ligante entre un anillo intermedio y Ar2 pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 11. La reacción de cloruro de 3 -cloro-tiofeno-2 -carbonilo con cianamida produce amida del ácido N-ciano-3 -cloro-tiofeno-2 -carboxílico, seguido por un tratamiento con idroxiamina para dar 3~amino-5- (3-cloro-2-tienil) -1, 2 , 4-oxadiazol . La amina se reflujo con 4-clorobenzalde£do en tolueno para producir (4-cloro-bencilideno) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -amina. Esquema 11 Compuestos de la presente invención con una marca radioactiva y un grupo fotoactivo, los cuales son útiles para la identificación de sus objetivos biológicos, pueden prepararse como se ilustra por medio de la reacción de ejemplo en el Esquema 11. El compuesto nitro se redujo a compuesto amino seguido por la yodación para dar el compuesto diyodo. El yodo puede reemplazarse con tritio, y el grupo amino puede convertirse a un grupo azido vía diazotización para dar la molécula objetivo fotoactiva y radiomarcad . Alternativamente, pueden usarse otros isótopos tales como C14 y otros grupos fotoactivos tales como grupo diazo para la preparación de compuestos fotoactivos marcados radioactivos. Esquema 12 Un aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos que tienen Fórmulas I-IX son activadores de caspasas e inductores de apoptosis. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en una variedad de condiciones clínicas en las cuales existe crecimiento celular no controlado y propagación de células anormales, tal como en el caso de cáncer. Otro aspecto importante de la presente invención es el descubrimiento de que los compuestos que tienen Fórmulas I-IX son activadores potentes y altamente eficaces de caspasas e inductores de apoptosis en células de cáncer resistentes a fármacos, tales como células de cáncer de mama y de próstata, los cuales permiten que estos compuestos maten a estas células de cáncer resistentes a fármacos. En comparación, la mayoría de los fármacos contra el cáncer no son efectivas en la destrucción de células de cáncer resistentes a fármacos bajo las mismas condiciones. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de cáncer resistente a fármacos, tal como cáncer de mama en animales . La presente invención incluye un método terapéutico útil para modular apoptosis in vivo o enfermedad neoplástica in vivo, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, que funciona como activador de cascadas de caspasa e inductor de apoptosis . La presente invención también incluye un método terapéutico que comprende la administración a un animal de una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de las Fórmulas I-IX, en donde dicho método terapéutico es útil para tratar el cáncer, el cual es un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento descontrolado y la propagación de células anormales. Tales enfermedades incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primaria, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma del estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreática maligna, carcinoma carcinoide maligno, coriocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células vellosas, neuroblastoma, rhabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligno, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endométrico, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza adrenal, cáncer de piel, y carcinoma prostático . En la práctica de los métodos terapéuticos, se administran cantidades efectivas de composiciones que contienen concentraciones terapéuticamente efectivas de los compuestos formulados para aplicación oral, intravenosa, local y tópica, para - el tratamiento de enfermedades neoplásticas y otras enfermedades en las cuales están implicadas respuestas fisiológicas mediadas por cascadas de caspasas, a un individuo que presenta los síntomas de uno o más de estos desórdenes. Las cantidades son efectivas para mejorar o eliminar uno o más síntomas de los desórdenes. Una cantidad efectiva de un compuesto para el tratamiento de una enfermedad particular es una cantidad que es suficiente para mejorar, o en alguna forma reducir, los síntomas asociados con la enfermedad. Tal cantidad puede administrarse como una dosis simple o puede administrarse de acuerdo con un régimen, mediante el cual es efectiva. La cantidad puede curar la enfermedad, pero, típicamente, se administra con el objeto de mejorar los síntomas de la enfermedad. Típicamente, se requiere la administración repetida para alcanzar el mejoramiento deseado de los síntomas. En otra modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a-una composición efectiva para inhibir neoplasia que comprende un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de tal compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en combinación con al menos un agente quimioterapeútico conocido del cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de ese agente. Ejemplos de agentes conocidos quimioterapeúticos del cáncer que pueden usarse para una terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a agentes de ¦ alquilación, tales como busulfan, cis-platin, mitomicina C, y carboplatin; agentes antimitóticos , tales como colchicina, vinblastina, paclitaxel, y docetaxel; inhibidores topo I, tales como camtotecina y topotecan; inhibidores topo II, tales como doxorubicina y etopósido; antimetabolitos de ARN/ADN, tales como 5-azacitadina, 5-fluorouracil y metotrexato; antimetabolitos de ADN, tales como 5-fluoro-2 ' -deoxy-uridina, ara-C, hidroxiurea y tioguanina, anticuerpos, tales como campath, Herceptin® o Rituxan® . Otros agentes quimioterapeúticos del cáncer conocidos que pueden usarse para terapia de combinación incluyen melfalan, clorambucil, ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirubicin, aclarabicin, bleomicin, mitoxantrona, eliptinium, fludarabina, octreotide, ácido retinoico, tamoxifén, Gleevec® y alanosina. En la práctica de los métodos de la presente invención, el compuesto de la invención puede administrarse junto con al menos un agente quimioterapeútico conocido como parte de una composición farmacéutica unitaria. Alternativamente, el compuesto de la invención puede administrarse aparte de al menos un agente quimioterapéutico conocido del cáncer. En una modalidad, el compuesto de la invención y al menos un agente quimioterapéutico conocido del cáncer se administran substancialmente en forma simultánea, es decir, los compuestos se administran al mismo tiempo uno después del otro, hasta que los compuestos alcanzan al mismo tiempo niveles terapé ticos en la sangre. En otra modalidad, el compuesto de la invención y al menos un agente quimioterapéutico conocido del cáncer se administran de acuerdo con su programa de dosis individual, hasta que los compuestos alcanzan niveles terapéuticos en la sangre. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición efectiva para inhibir neoplasia que comprende un bioconjugado del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en bioconjugación con al menos un anticuerpo conocido terapéuticamente útil, tal como Herceptin® o Rituxan®; factores de crecimiento, tales como DGF, NGF; citocinas, tales como IL-2, IL-4; o cualquier molécula que se ligue a la superficie celular. Los anticuerpos y otras moléculas suministrarán el compuesto de las Fórmulas I-IX a sus objetivos y lo harán un agente anticancerígeno efectivo. Los bioconjugados podrían mejorar también el efecto anticancerígeno de anticuerpos terapéuticamente útiles, tales como Herceptin® o Rituxan®. Similarmente , otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición efectiva en la inhibición de neoplasia que comprende un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis, en combinación con terapia de radiación. En esta modalidad, el compuesto de la invención puede administrarse al mismo tiempo que se administra la terapia de radiación o en un tiempo diferente. Aún otra modalidad de la presente invención está dirigida a una composición efectiva para tratamiento postoperatorio de cáncer, que comprende un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis. La invención se relaciona también con un método para el tratamiento de cáncer mediante la remoción quirúrgica del cáncer y posteriormente el tratamiento del animnal con una de las composiciones farmacéuticas aquí descritas. Un amplio rango de mecanismos inmunes operan rápidamente enseguida de la exposición a un agente infeccioso. Dependiendo del tipo de infección, ocurre una rápida expansión clonal de los linfocitos T y B para combatir la infección. La eliminación de las células efectoras enseguida de una infección es uno de los principales mecanismos para mantener una homeóstasis inmune. Se ha mostrado que la eliminación de las células efectoras está regulada por apoptosis. Se ha determinado tardíamente que las enfermedades autoinmunes ocurren como consecuencua de una muerte celular desregulada. En ciertas enfermedades autoinmunes, el sistema inmune dirige sus poderosos mecanismos efectores citotóxicos contra células especializadas, tales como oligodendrocitos en esclerosis múltiple, las células beta del páncreas en diabetes mellitus, y tirocitos en la tiroiditis de Hashimoto (Ohsako, S. Y Elkon, K.B., Cell Death Differ. 5:13-21 (1999) ) . Se reporta que mutaciones del gen que codifica al receptor de apoptosis de linfocito Fas/APO-l/CD95 están asociadas con la apoptosis de linfocitos defectuosos y el síndrome sinfoproliferativo autoinmune (ALPS, por sus siglas en inglés) , el cual se caracteriza por esplenomegalia histológicamente benigna crónica, linfadenopatía generalizada, hipergamaglobulinemia, y formación de autoanticuerpos (Infante, A.J., et al., J. Pedia.tr. 133:629-633 (1998) y Vaishnaw, A.K., et al., J". Clin. Invest. 103:355-363 (1999)). Se reportó que la- sobreexpresión de Bcl-2 , el cual es un miembro de la familia de genes bcl-2 de reguladores de muerte celular programada con actividad antiapoptótica, en el desarrollo de células B de ratones transgéncios, en presencia de señales coestimulatorias dependientes de células T, dio como resultado la generación de un repertorio de células B modificadas y en la producción de anticuerpos patogénicos (Lopez-Hoyos , M., et al. Int. J. Mol. Med. 2:475-483 (1998)). Por lo tanto es evidente que muchos tipos de enfermedades autoinmunes son ocasionadas por defectos del proceso apoptótico. Una etrategia de tratamiento para tales enfermedades es activar la apoptosis en los linfocitos que están ocasionando la enfermedad autoinmune (O'Reilly, L.A. y Strasser, A., Inflamm. Res. 48:5-21 (1999) ) . Se conoce que la interacción del ligando Fas-Fas (FasL) requiere el mantenimiento de homeóstasis inmune. La tiroiditis autoinmune experimental (EAT, por sus siglas en inglés) , caracterizada por respuestas de células T y B autorreactivas y una infiltración linfocítica marcada de la tiroides, es un buen modelo para estudiar los efectos terapéuticos de la FasL. Batteux, F., et al., (J. Immunol . 162:603-608 (1999)) reportaron que por inyección directa de vectores de expresión de ADN que codifican la FasL dentro de la tiroides inflamada, el desarrollo de infiltración de linfocitos de la tiroides fue inhibido y se observó la inducción de muerte de células T infiltrantes. Estos resultados muestran que la expresión de FasL en tirocitos puede tener un efecto curativo en EAT en curso por inducción de muerte de linfocitos T infiltrantes autorrreactivos patogénicos . Se conoce que la bisindolilmaleimida VIII potencia la apoptosis mediada por Fas en células 1321N1 astrocitoma humanas y en células Molt-4T; ambas fueron resistentes a apoptosis inducida por acticuerpos antiFas en ausencia de bisindolilmaleimida VIII. Se reportó que la potenciación de apoptosis mediada por Fas por bisindolilmaleimida VIII era selectiva para células T activadas, en lugar de las no activadas, y fue dependiente de Fas. Zhou T., et al., (Nat . Med. 5:42-48 (1999)) reportó que la administración de bisindolilmaleimida VIII a ratas durante estimulación autoantígena evitó el desarrollo de síntomas de enfermedades autoinmunes mediadas por células T en dos modelos, el modelo de rata de Le is de encefalitis alérgica experimental y el modelo de artritis adyuvante de Lewis. Por lo tanto, la aplicación de un mejorador de apoptosis dependiente de Fas, tal como bisindolilmaleimida VIII, puede ser terapéuticamente útil para la eliminación más efectiva de células perjudiciales y enfermedades autoinmunes mediadas por células T. Por lo tanto, una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador decascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento efectivo para enfermedades autoinmunes. La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que se caracteriza por pápulas rojas escamosas. El Psolaren Plus Ultravioleta A (PUVA) es un tratamiento ampliamente usado y efectivo para psoriasis vulgaris ¦ y Coven, et al., Photodermatol . Photoimmunol . Photomed. 25:22-27 (1999), reportaron que los linfocitos tratados con psolaren 8-MOP o TMP y UVA, mostraron patrones de degradación de ADN típicos de muerte celular apoptótica. Ozawa, et al., J. Exp. Med. 189: 711-718 (1999) reportaron que la inducción de apoptopsis de célula T podría ser el mecanismo principal mediante el cual UVB de 312-nm resuelve lesiones de psoriasis de la piel. Se pueden usar dosis bajas de metotrexato para tratar psoriasis para restaurar una piel clínicamente normal. Heenen, et al., Arch. Dermatol. Res. 290:240-245 (1998), reportaron que dosis bajas de metotrexato pueden inducir apoptosis y que este modo de acción podría explicar la reducción en hiperplasia epidérmica durante el tratamiento de psoriasis con metotrexato. Por lo tanto, una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasa e inductor de apotosis, es un tratamiento efectivo para enfermedades hiperproliferativas de la piel, tal como psoriasis . La hiperplasia celular sinovial es una característica de pacientes con artritis reumatoide (AR) . Se cree que la proliferación excesiva de células sinoviales de AR, así como defectos en muerte celular sinovial, pueden ser responsables de la hiperplasia celular sinovial . Wakisaka, et al., Clin. Ex . Immunol . 114:119-128 (1998), encontraron que aunque las células sinoviales AR podrían morir vía apoptosis a través de una ruta Fas/FasL, la apoptosis de células sinoviales fue inhibida por citocinas proin 1amatorias presentes dentro de la sinovia. Wakisaka, et al. También sugirieron que la inhibición de apoptosis por las citocinas proinflamatorias puede contribuir a la excrecencia de células sinoviales, y dar lugar a la formación de paño y la destrucción de articulaciones en pacientes con AR. Por lo tanto, una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de las fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento efectivo para artritis reumatoide . Ha habido una acumulación de evidencia convincente de que la apoptosis juega un papel principal en promover la resolución de la respuesta inflamatoria aguda. Los Neutrófilos están programados constitutivamente para experimentar apoptosis, limitando así su potencial proinflamatorio y dando lugar al reconocimiento rápido, específico y no flogístico mediante macrófagos y fagocitos semiprofesionales (Sav-ill. J., J. LeuJoc. Biol. 61:375-380 (1997)) . Boirivant, et al., Gastroenterology 116:557-565 (1999) , reportaron que células T lamina propia, aisladas de áreas de inflamación en la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y otros estados inflamatorios, manifiestan una apoptosis inducida por ruta CD2 disminuida. Además, estudios de células de tejido de la enfermedad de Crohn indican que este defecto está acompañado por niveles elevados de Bcl-2. Por lo tanto una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto de las Fórmulas I-IX, el cual funciona como un activador de cascada de caspasas e inductor de apoptosis, es un tratamiento efectivo para la inflamación. Composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen todas las composiciones en las cuales los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es efectiva para alcanzar el propósito pretendido. Mientras que un individuo necesita variar, la determinación de rangos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden administrarse a animales, por ejemplo, mamíferos, oralmente en una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg de peso corporal, por día, o una cantidad equivalente de su sal farmacéuticamente aceptable, a un mamífero que está siendo tratado por desórdenes mediados por apoptosis. Preferentemente, se administra oralmente aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal para tratar o prevenir tales desórdenes . Para la inyección intramuscular, la dosis es generalmente aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular adecuada sería aproximadamente 0.0025 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, y con mayor preferencia, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Si también se administra un agente quimioterapéutico conocido del cáncer, se administra en una cantidad que es efectiva para alcanzar su propósito pretendido . Las cantidades de tales agentes quimioterapeúticos conocidos del cáncer efectivos para el cáncer son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica . La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg, preferentemente aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto de la invención. La dosis unitaria puede administrarse una o más veces diariamente, como una o más tabletas, cada una conteniendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg, convenientemente aproximadamente de 0.25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos . En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0.01 a 100 mg por gramo de portador. Además de la administración del compuesto como un químico puro, los compuestos de la invención pueden administrarse como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores adecuados farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares, los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden administrarse oralmente y que pueden usarse para el tipo preferido de administración, tales como tabletas, grageas y cápsulas, y también preparaciones que pueden administrarse en forma rectal, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para administración por inyección u oralmente, contienen de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento del (los) compuesto(s) activo (s), junto con el excipiente. Dentro del alcance de la presente invención también están incluidas sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición se forman por mezclado de una solución de los inductores de apoptosis particulares de la presente invención con una solución de un ácido no tóxido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido idroclórico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, y similares. Las sales básicas se forman mediante el mezclado de una solución de los inductores de apoptosis particulares de la presente invención con una solución de una base no tóxica f rmacéuticamente aceptable, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, carbonato de sodio, Tris,N-metil-glucamina y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse a cualquier animal, el cual puede experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Principalmente entre tales animales se encuentran los mamíferos, por ejemplo, humanos y animales veterinarios, aunque la invención no pretende limitarse a ellos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , transdermal, bucal, intratecal, intracraneal, intranasal o por rutas tópicas.
Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede hacerse por la via oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, frecuencia del tratamiento, y la-naturaleza del efecto deseado. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran en una forma, la cual por sí misma es conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, granulado, elaboración de grageas, disolución, o de liofilización. Así, las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse mediante la combinación de los compuestos activos con sólidos excipientes, opcionalmente por molido de la mezcla resultante y procesamiento de la mezcla de granulos, después de adicionar auxiliares adecuados, si se desea o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas . Los excipientes adecuados son, en particular: rellenos, tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato hidrógeno de calcio; así como ligantes, tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o pirrolidona polivinilica . Si se desea, pueden agregarse agentes desintegradores, tales como los almidones antes mencionados y también carboximetil-almidón, pirrolidona polivinilica de enlace cruzado, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tal como estearato de magnesio- o estearato de calcio, y/o polietilénglicol . Los núcleos de grageas se proveen con recubrimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito pueden usarse soluciones concentradas de sacáridos, las cuales opcionalmente contienen goma arábica, talco, pirrolidona polivinílica, propilénglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Con el objeto de producir recubrimientos resistentes a jugos gástricos, se emplean soluciones de preparaciones adecuadas de celulosa, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulos . Pueden agregarse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o grageas, por ejemplo, para identificación o con el objeto de caracterizar combinaciones de dosis de compuestos activos . Otras preparaciones farmacéuticas, las cuales pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave elaboradas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en forma de: gránulos, los cuales pueden estar mezclados con rellenos, tal como lactosa; ligantes, tales como almidones; y/o lubricantes, tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos están preferentemente disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, o parafina líquida. Además, pueden agregarse estabilizadores . Las preparaciones farmacéuticas posibles, las cuales pueden usarse rectalmente, incluyen, por ejemplo, supositorios, los cuales consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos parafínicos . Además, también es posible usar cápsules rectales de gelatina, las cuales consisten de una combinación de compuestos activos con una base . Los materiales base posibles, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilénglicoles , o hidrocarburos parafínicos . Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones apropiadas de inyección aceitosas . Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400), o cremofor, o ciclodextrinas . Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener substancias que aumentan la viscosidad de la suspensión e incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente , la suspensión puede contener también estabilizadores . De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los compuestos de la invención se emplean en formulaciones tópicas y parenterales y se usan para el tratamiento de cáncer de piel . Las composiciones tópicas de la presente invención están formuladas preferentemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos, y similares mediante la elección de portadores apropiados . Portadores adecuados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanca suave) , grasas o aceites de cadena ramificada, grasas animales y alcohol de alto peso molecular (mayor que C12 ) · Los portadores preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente activo es soluble. También pueden incluirse emulsificantes , estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como agentes que imparten color o fragancia, si se desea. Adicionalmente, los mej oradores de penetración transdérmica pueden emplearse en esas formulaciones tópicas. Ejemplos de tales mej oradores se encuentran en las patentes estadounidenses Nos. 3,989,816 y 4,444, 762. Las cremas están preferentemente formuladas de una mezcla de aceite mineral, cera de abejas autoemulsificantes y agua, en cuya mezcla del ingrediente activo, disuelto en una pequeña cantidad de un aceite, tal como aceite de almendras, es mezclado. Un ejemplo típico de tal crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, aproximadamente 20 partes de cera de abejas, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y aproximadamente 1 parte de aceite de almendras . Los ungüentos pueden formularse mediante el mezclado de una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de almendras, con parafina suave caliente y permitiendo que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico- de tal ungüento es uno que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendras y aproximadamente 70% de parafina suave blance en peso . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y composiciones de. la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica y que son obvias para aquellos con experiencia en la técnica se encuentran dentro del espíritu y alcance de la invención.
EJEMPLO 1 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol Método A Una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonil (720 mg, 4 mmol) y 4-clorobenzamidoxima (680 mg, 4 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) se reflujaron durante 1 h, posteriormente se agregó por goteo BF3OEt2 (0.1 mi). La solución se reflujo durante 5 h y se evaporó a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; acetato de etilo : exano, 1:20) para obtener 850 mg (72%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.61 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . Método B Una solución de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (1.45 g, 8 mmol) y 4-clorobenzamidoxima (1.37 g, 8 mmol) en dioxano/piridina (110 mi, 10:1) se reflujo durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución agitada se agregó agua (200 mi) para producir precipitados. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con agua (4 x 20 mi) , se secó para obtener 2.36 g de muestra incolora, la cual adicionalmente se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice; acetato de etilo :hexano, 1:10) para obtener 2.01 g (85%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.10 (d, J= 8.4· Hz, 2H) , 7.61 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . ' EJEMPLO 2 5- (3 -Cloro-tiofen-2 -il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 1, método A. A partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo (36 mg, 0.2 mmol) y 4-toluamidoxima (30 mg, 0.2 mmol) , se obtuvieron 18 mg (33%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 8.04 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.12 (d; J= 5.1 Hz, 1H) , 2.42 (s,3H) . EJEMPLO 3 3- (4-Metil-fenil) -5- (tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 1, método A. A partir de cloruro de tiofen-2 -carbonilo (48.67 mg, 0.33 mmol) y 4-toluamidoxima (50 mg, 0.33 mmol), se obtuvieron 42 mg (53%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCI3) : 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.22 (M, 1H) , 2.43 (s,3H) . EJEMPLO 4 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol Una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (455 mg, 2.51 mmol) y 4-trifluorometil-benzamidoxima (513 mg, 2.51 mmol) en 1,4-dioxano (50 mi) se reflujaron durante 1 h, posteriormente se agregó por goteo BF3OEt2 (0.1 mi). La solución se reflujo durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la solución agitada se agregó agua (100 mi) para producir precipitados. El sólido se recuperó por filtración, se lavó con dioxano : agua (1:1), y se secó para obtener 687 mg (82%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCl3) : 8.29 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 5 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 4. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (181 mg, 1 mmol) y 4-fluorobenzamidoxima (154 mg, 1 mmol) se obtuvieron 280 mg (99%) del compuesto principal. ZH NMR (CDC13) : 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.63 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 6 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 4.
A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (181 mg, 1 mmol) y 4-nitrobenzamidoxima (181 mg, 1 mmol) se obtuvieron 230 mg (75%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.37 (s, 4H) , 7.65 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.1 Hz , 1H) . EJEMPLO 7 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 4. A partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (181 mg, 1 mmol) y 2 , 4-dicloro-benzamidoxima (205 mg, 1 mmol) se obtuvieron 208 mg (63%) del compuesto principal. 1H NMR (CDC13) : 8.06 (m, 2H) , 7.64 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.52 (t, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5:1 Hz, 1H) . EJEMPLO 8 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 4. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (19.9 mg, 0.11 mmol) y 4- (metil-sulfonilamino) benzamidoxima (22.9 mg, 0.11 mmol) se obtuvieron 14 mg (43%) del compuesto principal. ¾ MR (DMSO-de) : 10.28 (s, 1H) , 8.19 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 8.03 (d, 7= 9.0 Hz, 2H) , 7.43-7.38 (m, 3H) , 3.11 (s, 3H) . EJEMPLO 9 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 4. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (90 mg, 0.5 mmol) y benzamidoxima (68 mg, 0.5 mmol) se obtuvieron 30 mg (23%) del compuesto principal. XH NMR (CDC13) : 8.18-8.15 (m, 2H) , 7.60 (d, J= 5.4 Hz , 1H) , 7.54-7.48 (m, 3H) , 7.13 (d, 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 10 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxifenil) -[1,2,4]- oxadiazol Una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (72.4 mg, 0.4 mmol) y 4-trifluorometoxibenzamidoxima (88 mg, 0.4 mmol) en dioxano :piridina (11 ml, 10:1) se reflujo durante 10 h y se enfrio a temperatura ambiente. A la solución agitada se agregaron 20 ml de agua para producir precipitados. El sólido se recuperó por filtración, se lavó con dioxano : agua (1:3), y se secó para obtener 103 mg (75%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 8.20 (d, J"= 9.0 Hz, 2H) , 7.62 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.35 (bd, J= 9.3 Hz, 2H) , 7.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 11 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metoxifenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 10. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (72.4 mg, 0.4 mmol) y 4-metoxibenzamidoxima (66.5 mg, 0.4 mmol) se obtuvieron 88 mg (76%) del compuesto principal. XE NMR (CDC13) : 8.10 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.01 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 3.89 (s, 3H) . EJEMPLO 12 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , -metilendioxifenil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 10. A partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo (72.4 mg, 0.4 mmol) y 3 , 4-metilendioxibenzamidoxima (72 mg, 0.4 mmol) se obtuvieron 100 mg (82%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCI3) : 7.73 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.59 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.92 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 6.06 (s, 2H) . EJEMPLO 13 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 10. A partir de cloruro de 3 -bromo-tiofen-2 -carbonilo (67.7 mg, 0.3 mmol) y 4 -cloro-benzamidoxima (51 mg, 0.3 mmol) se obtuvieron 101 mg (98%) del compuesto principal. aH NMR (CDC13) : 8.11 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 14 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol Una solución de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo (72 mg, 0.40 mmol) y 4-piridinilamidoxima (55 mg, 0.40 mmol) en 1,4-dioxano (9 mi) y piridina (1 mi) se reflujo durante 3.5 h, se calentó a 55 °C durante 15 h, posteriormente se reflujo durante 5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó por adición de 20 mi de agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría, después se secó para obtener 31 mg (29%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.81 (d, J= 6.05 Hz, 2H) , 8.03 (dd, J= 4.40, 1.65 Hz, 2H) , 7.64 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) .
EJEMPLO 15 5- (3-Cloro-tiofen-2 -il) -3- (4 -dimetilamino-fenil ) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 14. A partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol) y 4-dimetilamino-benzamidoxima (55 mg, 0.31 mmol) se obtuvieron 13 mg (14%) del compuesto principal. 1H NMR (CDC13) : 8.01 (m, 2H), 7.56 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.10 (d, J= 5.49 Hz, 1H) , 6.76 (m, 2H) , 3.04 (s, 2H) . EJEMPLO 16 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol Una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (79 mg, 0.44 mmol), 3 -pridinilamidoxima (60 mg, 0.44 mmol) y piridina (1 mi) se reflujo durante 5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 4 mi de agua para producir un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua, después se secó para obtener 68 mg (59%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 9.39 (dd, J= 2.20, 0.83 Hz, 1H) , 8.78 (dd, J= 4.95, 1.65 Hz, 1H) , 8.43 (dt, J= 7.97, 1.92 Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.46 (ddd, J= 7.97,-4.81, 0.97 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 17 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 16. A partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (54 mg, 0.30 mmol) y 2 -piridinilamidoxima (41 mg, 0.30 mmol) se obtuvieron 45 mg (57%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 8.84 (d, J= 4.12 Hz, 1H) , 8.22 (d, J= 1.97 Hz, 1H) , 7.88 (td, J= 7.76, 1.74 Hz, 1H) , 7.62 (d, «7= 5.22 Hz, 1H) , 7.46 (ddd, <J= 7.62, 4.74, 1.17 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 18 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 16. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (37 mg, 0.20 mmol) y 4-hidroxi-fenilamidoxima (31 mg, 0.20 mmol) se obtuvieron 16 mg (28%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCI3) : 9.12 (sb, 1H) , 8.05 (d, «7= 5.49 Hz, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.32 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 8.22 (m, 2H) . EJEMPLO 19 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (iV-óxido-piridin-4-il) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 16. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (73 mg, 0.40 mmol) y N-óxido-4 -piridinilamidoxima (62 mg, 0.41 mmol) se obtuvieron 54 mg (48%) del compuesto principal. ¾ NMR (60:40, CD3OD:DMSO-ds) : 9.16 (d, J= 7.14 Hz, 2H) , 8.83 (d, «7= 7.14 Hz, 2H) , 8.81 (d, J= 5.22 Hz , 1H) , 8.07 (d, «7= 5.49 Hz, 1H) .
EJEMPLO 20 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-furan-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol Una solución de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (252 mg, 2 mmol) , cloruro de tionilo (0.5 mi) en benceno (5 mi) se agitó a 60°C durante 8 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en piridina (10 mi) , y se agregó a la solución 4-cloro-benzamidoxima (340 mg, 2 mmol) . La solución se reflujo durante 10 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (20 mi) para producir un precipitado. El sólido se recuperó por filtración y se lavó con agua, después se secó para obtener 201 mg (39%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.62 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.50 (d, J= 1.5 Hz, 1H) . EJEMPLO 21 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 3-metil-furan-2-carboxílico (126 mg, 1 mmol) , y 5-trifluorometil-piridin-2-amidoxima (205 mg, 1 mmol) se obtuvieron 118 mg (40%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 9.07 (s, 1H) , 8.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.13 (m, 1H) , 7.63 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 6.53 (d, J= 1.5 Hz, 1H) , 2.56 (s, 3H) .
EJEMPLO 22 3 , 4- (Cloro-fenil) -5- (3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 3-metil-2-tiofencarboxílico (28.42 mg, 0.2 mmol) , y 4-cloro-benzamidoxima (34.1 mg, 0.2 mmol) se obtuvieron 28 mg (51%) del compuesto principal. ¾ NM (CDC13) : 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.52 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 2.71 (s, 3H) . EJEMPLO 23 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3-4- (cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 3 -bromo-furan-2 -carboxílico (74 mg, 1 mmol), y 4-cloro-benzamidoxima (72.7 mg, 0.43 mmol) se obtuvieron 28 mg (22%) del compuesto principal. XH HMR (CDC13) : 8.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 6.75 (d, J= 1.8 Hz, 1H) . EJEMPLO 24 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20.
A partir de ácido 3-bromo-furan-2-carboxílico (38 mg, 0.2 mmol), y 4-trifluoro-metilbenzamidoxima (41 mg, 0.2 mmol) se obtuvieron 11 mg (15%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCI3) : 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J= 2.1 Hz, 1H) .
EJEMPLO 25 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-bencil) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 16. A partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (49.2 mg, 0.27 mmol) y 2 - (4-cloro-fenil) -N-hidroxi-acetamidina (50 mg, 0.27 mmol) se obtuvieron 28 mg (33%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 7.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.31 (s, 2H) , 7.26 (s, 2H) , 7.09 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 4.11 (s, 2H) . EJEMPLO 26 5- (4-Cloro-lJT-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 4-cloro-lJí-pirazol-3-carboxílico (34 mg, 0.26 mmol) , y 4-cloro-benzamidoxima (45 mg, 26 mmol) , se obtuvieron 11 mg (16%) del compuesto principal. ¾ NMR (CD3OD) : 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 8.01 (brs, 1H) , 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H) . EJEMPLO 27 5- (4-Cloro-lJí-pirazol-3-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2- il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 4-cloro-lH-pirazol-3-carboxílico (15 mg, 0.12 mmol), y 5-trifluoro-metil-piridin-2-amidoxima (23 mg, 0.12 mmol), se obtuvieron 3 mg (9%) del compuesto principal. ¾ NMR (Acetona-ds) : 9.15 (s, 1H) , 8.46 (s, 2H) , 8.24 (s, 1H) .
EJEMPLO 28 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 3-cloro-furan-2-carboxílico (116.8 mg, 0.8 mmol) , y 4-cloro-benzamidoxima (136 mg, 0.8 mmol) se obtuvieron 101 mg (45%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCL3) : 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 2H) ., 7.68 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H) . EJEMPLO 29 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 20. A partir de ácido 3-cloro-furan-2-carboxílico (14.6 mg, 0.1 mmol) y ácido 5-trifluorometil-piridin-2-amidoxima (20.5 mg, 0.1 mmol) se obtuvieron 5.7 mg (18%) del compuesto principal. XU NMR (CDC13) : 9.08 (s, 1H) , 8.37 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 8.15 (dd, J= 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.72 (d, J= 2.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 30 (4-Cloro-bencilideno) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol-3 -il] -amina a) Amida del ácido N-ciano-3-cloro-tiofen-2-carboxílico : A una solución de cianamida (302.4 mg, 7.2 mmol) en 10% de hidróxido de sodio acuoso (3 mi) se agregó cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (1.09 g, 6 mmol) en éter dietílico (3 mi) . Se agitó durante 1 h y se acidificó con HC1 1N para obtener precipitados, los cuales se recuperaron por filtración, posteriormente se lavaron con agua para obtener 807 mg (75%) del compuesto principal. b) 5- (3-Cloro-tiofen-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol-3 -ilamina : A una solución de amida del ácido iV-ciano-3-cloro-tiofen-2 -carboxílico ..(467.5 mg, 2.5 mmol) , hidrocloruro de hidroxilamina (174 mg, 2.5 mmol) en piridina (5 mi) se calentó a 100°C durante 8 h. Se enfrió y se vertió en agua (80 mi) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mi) . La capa orgánica combinada se lavó con agua, HC1 1N, se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó por cromatografía de columna (hexano : acetato de etilo, 10:1) para obtener 189 mg (37%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 7.56 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.09 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , .49 (brs, 2H) . c) (4-Cloro-bencilideno) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -amina : Una solución de 5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -ilamina (15 mg, 0.075 mmol), 4-clorobenzaldehído (12.6 mg, 0.09 mmol), ácido acético (3 gotas)-en tolueno (1.-4 mi) se reflujo durante 16 h. Se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano -.acetato de etilo, 30:1) para obtener 4 mg (17%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDCI3) : 9.40 (s, 1H) , 8.10 (m, 2H) , 7.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H) .
EJEMPLO 31 [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] - (3- trifluorometil-bencilideno) -amina El compuesto principal se preparó similar al ejemplo 30c. A partir de 5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3 -alamina (15 mg, 0.075 mmol) , 3-trifluorometilbenzaldehído (15.7 mg, 0.09 mmol), se obtuvieron 4 mg (15%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 9.33 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.25 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.7.70-7.62 (m, 2H) , 7.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 32 3- (4-Aminofenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol Una mezcla de 5- (3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol y Pd/C (30 mg) en etanol (30 mi) en hidrógeno (46 psi) se agitó durante 6 horas. Después de filtrar, el filtrado se concentró y se aplicó a cromatografía de columna pequeña (hexano : acetato de etilo, 5:1) para obtener 18 mg (25%) del compuesto principal. 1H NMR (CDCL3) : 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.60 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H) . EJEMPLO 33 3- (4-Azidofenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol A una mezcla de 3 - (4 -aminofenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol (15.5 mg, 0.05 mmol) en ácido acético (2 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.3 mi) se agregó nitrito de sodio (3.8 mg, 0.55 mmol) en agua (0.5 mi) . La mezcla se agitó vigorosamente a 0-5°C durante 20 min, posteriormente se agregó azida sódica (3.6 mg, 0.055 mmol) en agua (0.5 mi) . Se agitó a 0-5°C durante 3 h y después se vertió en agua helada (30 mi) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio abhidro, y se evaporó. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea para obtener 16 mg (100%) del compuesto principal. ¾ MR (CDC13) : 8.18 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.63 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.4 Hz, 2H) . EJEMPLO 34 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,3,4] - oxadiazol a) N- (3-Cloro-tiofen-2-carbonil) -N'- (4-trifluorometil-benzoil) -hidrazina : Una solución de hidrazida del ácido 3-cloro-tiofenocarboxílico (70.4 mg, 0.4 mmol), cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (83.6 mg, 0.4 mmol) en piridina (5 mi) se reflujo durante 4 horas y posteriormente se enfrió. La solución se diluyó con agua y el precipitado se recuperó por filtración, y después se secó para obtener 129 mg (93%) del compuesto principal . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1 , 3 , 4] -oxadiazol : Una solución de N- (3-Cloro-tiofen-2-carbonil) -N' - (4-trifluorometilbenzoil) -hidrazina (75 mg, 0.22 mmol) en cloruro de tionilo (8 mi) se reflujo durante 6 h. Se evaporó a sequedad, seguido por cromatografía de columna para obtener 58 mg (81%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.26 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.80 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.56 (d, «7= 5.4 Hz, 1H) , 7.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H) . EJEMPLO 35 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 2 , -Dicloro-tiazol-5-carbaldeh£do : Se agregó N,N-dimetilformamida (1.44 mi, 18.6 mmol) durante 2 minutos a una solución agitada de tiazolidin-2 , -diona (1.98 g, 16.9 mmol) y fosforoxicloruro (10.0 mi, 107 mmol) en un baño de hielo en atmosfera de argón. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se reflujo durante 4 horas, se enfrió y se vertió en 160 mi de hielo picado. La solución se extrajo con diclorometano (4 x 50 mi) , y los extractos se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (diclorometano) para obtener 781 mg (25%) de un sólido verde claro. ¾ NMR (CDC13) : 9.97 (s, 1H) . b) 4-Cloro-5- [1,3] dioxolan-2-il-tiazol : Una solución agitada de 2 , 4-Dicloro-tiazol-5-carbaldehído (747 mg, 4.10 mmol), etilénglicol (680 L, 12.2 mmol), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1.1 mg, 5.04 //mol), y tolueno (15.0 mi) se reflujo durante 5 h en atmósfera de argón. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (10 mi) . La solución se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 mi) , agua desionizada (20 mi) , y salmuera (20 mi) . La capa de éter se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró a 50°C. El producto se purificó por cromatografía de columna (dieloróme año) para obtener 787 mg (85%) del compuesto principal como un aceite incoloro. XH NMR (CDC13) : 6.04 (s, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) . c) 4-Cloro-tiazol-5-carbaldehído : Una solución 1.6 de n-butil-litio en hexano (2.7 mi, 4.32 mmol) se agregó por goteo a una solución agitada de 4-cloro-5- [1,3] dioxolan-2-il-tiazol (787.2 mg, 4.32 mmol) y tetrahidrofurano (20.0 mi) en un baño de hielo. La solución se agitó durante 1 h, se equilibró a temperatura ambiente, y se vertió en solución de ácido clorhídrico al 10% (50 mi) . La solución se extrajo con éter (100 mi) . A los extractos se agregó solución de ácido clorhídrico al 10% y la solución resultante se agitó durante 6 h. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna (diclorometano) para obtener 245 mg (38%) del compuesto principal como un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) : 10.11 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) . d) Ácido 4-cloro-tiazol-5-carboxílico : Una solución de óxido de cromo (IV) (149 mg, 1.49 mmol) en 300 mi de agua desionizada se agregó por goteo a una solución agitada de 4-cloro-tiazol-5-carbaldehído (205 mg, 1.37 mmol) y en un baño de hielo (1.0 mi), seguido por la adición de ácido sulfúrico (8 gotas) . El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó acetato de etilo (30 mi) a la solución y la solución se lavó con agua desionizada (4 x 10 mi) y salmuera (2 x 10 mi) . La capa de acetato de etilo se extrajo mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio al 10% (2 x 20 mi) . Los extractos acuosos se acidificaron a un pH de 3 con una solución de ácido clorhídrico acuoso al 10% y se extrajeron con una solución de 1:1 de dielorómetaño: acetato de etilo (5 x 15 mi) y acetato de etilo (20 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, y se concentraron para obtener 170 mg (75%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ MMR (Acetona-dg) : 9.2 (s, 1H) . e) 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol : A una suspensión agitada de ácido 4-cloro-tiazol-5-carboxílico (107 mg, 0.655 mmol) en cloruro de metileno (85 mi) y dimetilformamida (120 ^L) en un baño de hielo en atmósfera de argón, se agregó cloruro de oxalilo (450 µ?, 0.90 mmol) por goteo. El baño de hielo se retiró, la solución se agitó durante 3 h, y el solvente fue concentrado. Al residuo se agregó 5-cloro-piridin-2-amidoxima (113 mg, 0.656 mmol) y piridina (5 mi) y la solución se reflujo en atmósfera de argón durante 2 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua desionizada (25 mi) para obtener un precipitado. El precipitado se · filtró, se lavó con agua desionizada (4 5 mi), y se secó a vacío. El producto se purificó por cromatografía de columna (9:1, diclorometano : acetato de etilo) seguido por recristalización del acetato de etilo y hexano para obtener 96.1 mg (49%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 9.00 (s, 1H) , 8.82 (d, J= 2.47 Hz, 1H) , 8.21 (d, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.95 (dd, J= 8.52, 2.48 Hz, 1H) . EJEMPLO 36 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol a) 5-Cloro-2-yodo-piridina: A una solución en reflujo de 2 , 5-dicloro-piridina (12.2 g, 82.2 mmol) , yoduro de sodio (37.0 g, 247 mmol) y acetonitrilo (170 mi) en atmósfera de argón se agregó cloruro de acetilo (9.0 mi, 127 mmol) y la solución se reflujo durante 5 horas. A la solución se agregó más yoduro de sodio (24.9 g, 166 mmol) y la solución se reflujo durante 16 h. Se agregó más yoduro de sodio (12.5 g, 83.6 mmol) y la solución-se reflujo durante 4.5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre tiosulf to de sodio al 10%/carbonato de sodio al 10% (300 mi) y éter (400 mi) . La capa de éter se lavó con salmuera (100 mi) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se decantó, y se secó a vacío para obtener 16.8 g (85%) del compuesto principal como un sólido café. ¾ NMR (CDC13) : 8.36 (d, <J= 2.75 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 8.79 Hz, 1H) , 7.32 (dd, J= 8.38, 2.61 Hz, 1H) . Existe 5% en mol de material inicial 2 , 5-dicloro-piridina en el producto determinado por NMR. b) 5-Cloro-2-ciano-piridina: Una solución agitada de 5-cloro-2-yodo-piridina (16.6 g, 69.5 mmol) , cianuro cuproso (8.15 g, 91.0 mmol) y piridina (120 mi) se reflujo en atmósfera de argón durante 1.5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa de cianuro de potasio (56 g/L, 500 mi) . La solución se extrajo con diclorometano (4 x 200 mi) . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron, y se concentraron a 50 °C. El producto se purificó por columna (diclorometano) para obtener 6.8 g (70%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.69 (dd, J= 2. l, 0.55 Hz, 1H) , 7.84 (dd, J- 8.38, 2.34 Hz, 1H) , 7.87 (dd, J= 8.38, 0.69 Hz, 1H) . c) 5-Cloro-piridin-2-amidoxima: Una solución de 5-cloro-2-ciano-piridina (6.751 g, 48.7 mmol) e hidroxilamina acuosa al 50% (3.5 mi, 57 mmol), etanol (10 mi), y tetrahidrofurano (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y la solución se concentró. El producto se suspendió en hexano (50 mi) y se reflujo durante 5 min. , se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para obtener 7.9 g (94%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-d6) : 10.05 (s, 1H) , 8.62 (dd, J= 2.34, 0.69 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J= 8.66, 2.34 Hz, 1H) , 7.8S (dd, J= 8.66, 0.69 Hz, 1H) , 5.86 (s, 2H) . d) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó similar al ejemplo 17. A partir de 5-cloro-piridin-2-amidoxima (3.44 g, 20.0 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (3.62 g, 20.0 mmol) se obtuvieron 5.06 g (85%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.78 (dd, J= 2.47, 0.83 Hz, 1H) , 8.18 (dd, «7= 8.38, 0.69 Hz, 1H) , 7.86 (dd, J= 8.51, 2.47 Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.14 (d, J"= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 37 4- (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] - fenoxi} -etil) -morfolino A una mezcla de 4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenol (50 mg, 0.179 mmol) y carbonato de potasio (25 mg, 0.179 mmol) en etanol anhidro (1 mi) se agregó 4- (2-cloroetil) morfolino (66.7 mg, 0.358 mmol). La mezcla de reacción se reflujo durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente para formar precipitados . Los precipitados se filtraron para obtener 33.3 mg (47.3%) del compuesto principal como un sólido marrón. ¾ NMR (DMS0-d6) : 8.18 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (d, J= 7.41 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.35 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 3.58 (m, 3H) , 3.43 (m, 3H) , 2.72 (m, 2H) .
EJEMPLO 38 (2- {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] - fenoxi} -etil) -dimetil-amina El compuesto principal se preparó a partir de 4- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenol y bromuro de 2- (dimetilamino) etilo mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 37. ½ NMR (DMSO-d6) : 8.18 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.41 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.14 (t, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.48 (m, 6H) . EJEMPLO 39 Ester metílico del ácido {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] - oxadiazol-3-il] -fenoxi} -acético El compuesto principal se preparó a partir de 4- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenol y bromo- acetato de metilo mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 37 como un sólido blanco (30.3 mg, 52.0%). aH NMR (DMSO-ds) : 8.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 8.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.42 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J"= 9.0 Hz, 2H) , 4.90 (s, 2H) , 1.2 (m, 3H) . EJEMPLO 40 5- (3,4, 5-Tricloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 16 a partir de cloruro de 3,4, 5-tricloro-tiofen-2-carboxilo (0.150 g, 0.600 mmol) y 4-trifluoro-metil-benzamidoxima (0.122 g, 0.600 mmol) como un sólido blanco (0.208 g, 87%). ¾ NMR (DMSO-d6) : 8.7 (d, «7= 8.7 Hz, 2H) , 7.99 (d, .7= 8.4 Hz, 2H) . EJEMPLO 41 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 16 a partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carboxilo (0.150 g, 0.828 mmol) y 6-metoxi-piridin-3-amidoxima (0.138 g, 0.828 mmol) como un sólido blanco (166 mg, 63%) . ¾ MR (DMSO-d6) : 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.28 (m, 1H) , 8.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.04 (d, J= 9.3 Hz, 1H) . EJEMPLO 41 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 4-Butoxi-benzamidoxima : El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 36c a partir de hidroxilamina (0.195 mi) y 4-butoxibenzonitrilo (0.500 g, 2.85 mmol) como un sólido blanco (0.534 mg, 92%). ¾ NMR (DMS0-d6) : 9.44 (s, 1H) , 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 5.74 (s, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.42 (m, 2H) , 0.928 (t, 3H) . b) 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol: El compuesto principal se preparó como en el Ejemplo 16 a partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (86 mg, 0.480 mmol) y 4-butoxibenzamidoxima (100 mg, 0.480 mmol) como un sólido marrón (0.113 g, 71%). ¾ EMR (Acetona-d6) : 8.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 8.08 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 7.36 (d, J"= 3.9 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.14 (t, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.56 (m, 2H) , 0.928 (t, 3H) . EJEMPLO 43 3- (4-Aminopiridin-5-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 4-amino-pirimidin-5-amidoxima (50 mg, 0.33 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (59 mg, 0.33 mmol) similar al Ejemplo 16 y se obtuvieron 25 mg (27%) de un sólido amarillo. ¾ NMR (CDC13) : 9.18 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 7.66 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 5.85 (s, 1H) , 3.51 (s, 1H) . EJEMPLO 44 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 5-trifluorometil-piridin-2-amidoxima (429 mg, 2.09 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-il carbonilo (378 mg, 2.09 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 535 mg (77%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDCI3) : 9.09 (m, 1H) , 8.36 (d, J~= 8.24 Hz, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.66 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 45 5- (3-Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol Una solución de 5- (3-bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol (599 mg, 1.84 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se agregó en atmósfera de argón durante 20 minutos a una solución agitada de diisopropilamida de litio 1.5 M (1.3 mi, 1.95 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) en un baño de hielo seco/acetona, y se agitó durante 1 h. A la solución se le agergó después DMF seco (1.5 mi, 19.4 mmol) por goteo y la solución se agitó durante 30 minutos. El baño de hielo seco se reemplazó por un baño de hielo y la solución se agitó durante 20 minutos. El baño de hielo se retiró y la solución se apagó con metanol (10 mi) y posteriormente se saturó con bicarbonato de sodio (3 mi) . A la solución se le •agregó ácido clorhídrico 1 N hasta que la solución alcanzó un pH de 3. La solución se extrajo con diclorometano (2 x 100 mi) . Los extractos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El producto se purificó dos veces por cromatografía de columna (diclorometano) para obtener 393 mg (60%) del compuesto principal como un sólido amarillo claro. ½ NMR (DMS0-d6) : 9.79 (s, 1H) , 8.11 (dd, «J= 8.52, 2.13 Hz, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.70 (dd, J= 8.24, 2.06 Hz, 2H) . EJEMPLO 46 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol a) Pirimidin-2-amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 2-cianopirimidina (341 mg, 3.25 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.65 mi, 3.25 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 293 mg (65%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-ds) : 10.17 (s, 1H) , 8.84 (d, J= 4.94 Hz, 2H) , 7.51 (t, J= 4.81 Hz, 1H) , 5.83 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de pirimidin-2-amidoxima (41 mg, 0.30 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (51 mg, 0.28 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 35 mg (39%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 9.02 (d, J= .67 Hz, 2H) , 7.65 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.49 (t, J= 4.81 Hz, 1H) , 7.15 (d, «J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 47 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (iV-óxido-piridin-3-il) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de N-óxido-piridin-3-amidoxima (53 mg, 0.35 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (63 mg, 0.35 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 38 mg (39%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDCI3) : 8.96 (m, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 8.03 (d, J= 7.96 Hz, 1H) , 7.76 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.19 (d, J= 5.50 Hz, 1H) . EJEMPLO 48 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 6-Cloro-piridin-3-amidoxima: El compuesto principal se preparó a partir de 6-cloro-3-ciano-piridina (416 mg, 3.00 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.8 ral, 3.3 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 275 mg (53%) de un sólido blanco. ¾ NMR (Acetona-d6) : 9.26 (s, 1H) , 8.71 (dd, J= 2.47, 0.82 Hz, 1H) , 8.10 (dd, J= 8.24, 2.47 Hz, 1H) , 7.47 (dd, J= 8.40, 0.69 Hz, 1H) , 5.69 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6~cloro-piridin-3-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 6-cloro-piridin-3~amidoxima (47 mg, 0.27 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (50 mg, 0.28 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 49 mg (27%) de un sólido rosa claro. ¾ NMR (CDC13) : 9.16 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J= 8.24, 2.20 Hz, 1H) , 7.65 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.49 (d, <J= 8.52 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 49 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol a) - 4-Cloro-3-trifluorometil-benzamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 4-cloro-3-trifluorometil-benzonitrilo (617 mg, 3.00 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.8 mi, 3.3 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 528 mg (74%) de un sólido blanco. ¾ NMR (Acetona-ds) : 9.29 (s, 1H) , 8.15 (d, J= 2.19 Hz, 1H) , 8.00 (ra, 1H) , 7.69 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 5.73 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 4-Cloro-3 -trifluorometil-benzamidoxima (66 mg, 0.28 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (50 mg, 0.28 mmol) , similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 68 mg (68%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.49 (d, «7= 1.64 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J= 8.52, 1.92 Hz, 1H) , 7.66 (m, 2H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 50 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol a) 3 , 4-Dicloro-benzamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 3 , 4-dicloro-benzonitrilo (516 mg, 3.00 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.8 mi, 3.3 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 276 mg (45%) de un sólido blanco. XH NMR (Acetona-d6) : 9.21 (s, 1H) , 7.89 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 7.70 (dd, J= 8.52, 2.20 Hz, 1H) , 7.58 (d, J= 8.52 Hz, 1H) , 5.62 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -· [1, 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3 , 4-diclorobenzamidoxima (57 mg, 0.28 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonil'o (50 mg, 0.28 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 63 mg (69%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.27 (d, J= 1.38 Hz, 1H) , 8.00 (dd, J= 8.46, 1.52 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 5.50 Hz, 1H) , 7.59 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 51 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2, 4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 5-trifluorometil-piridin-2 -amidoxima (516 mg, 2.52 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (455 mg, 2.51 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 764 mg (92%) de un sólido blancuzco. 1H NMR (CDC13) : 9.09 (m, 1H) , 8.36 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 7.66 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.49 Hz, 1H) . EJEMPLO 52 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol a) 3-Bromo-tiofen-2 -amidoxima: El compuesto principal se preparó a partir de 3-bromo-2-ciano-tiofeno (564 mg, 3.00 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.8 mi, 3.3 mmol), similar al Ejemplo 36c, ' y se obtuvieron 383 mg (58%) de un sólido blanco. XE NMR (Acetona-d6) : 9.18 (S, 1H) , 7.51 (d, J= 5.50 Hz, 1H) , 7.06 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 5.59 (s, 2H) . b) 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de cloruro de 4-cloro-benzoilo (60 µ?, 0.47 mmol) - y 3-bromo-tiofen-2 -amidoxima (102 mg, 0.461 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 80 mg (51%) de un sólido blanco. 1H NMR (CDC13) : 8.15 (dd, J= 9.09, 2.06 Hz, 2H) , 7.54 (dd, J= 8.51, 2.20 Hz, 2H) , 7.50 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 53 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de cloruro de 4-trifluorometil -benzoilo (66 µ?, 0.44 mmol) y 3-bromo-tiofen-2-amidoxima (98 mg, 0.44 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 130 mg (78%) de un sólido blancuzco. ½ NMR (CDCI3) : 8.34 (d, J"= 8.24 Hz , 2H) , 7.83 (d, J= 8.51 Hz, 2H) , 7.52 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.19 (d, J= 5.21 Hz, 1H) . EJEMPLO 54 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 4-acetamidobenzamidoxima (55.4 mg, 0.287 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (52.4 mg, 0.289 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 33.6 mg (37%) de un sólido naranja claro. ¾ NMR (CDC13) : 8.12 (d, J= 8.52 Hz, 2H) , 7.66 (d, J= 8.79 Hz, 2H) , 7.60 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.12 (d, J= 5.22 Hz, 1H) .
EJEMPLO 55 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 3-trifluorometil-benzamidoxima (70.3 mg, 0.344 mmol) y cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo (62 mg, 0.343 mmol) similar al Ejemplo 16', y se obtuvieron 81.6 mg (72%) de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) : 8.44 (s, 1H) , 8.36 (d, J= 7.69 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 8.51 Hz, 1H) , 7.67 (d, «7= 7.96 Hz, 1H) , 7.64 (d, J= 5.21 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 56 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 6-trifluorometil-piridin-3-amidoxima (418 mg, 2.04 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (369 mg, 2.04 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 538 mg (80%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 9.49 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 7.85 (dd, J= 8.24, 0.82 Hz, 1H) , 7.66 (d, «7= 5.49 Hz, 1H) , 7.17 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 57 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 2 -Amino-4-cloro-benzamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 2-amino-4-cloro-benzonitrilo (458 mg, 3.00 mmol) e idrocloruro de hidroxilamina 0.576 M en etanol al 95% (5.8 ml , 3.3 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 377 mg (68%) de un sólido amarillo claro. XH NMR (Acetona-ds) : 8.99 (s, 1H) , 7.42 (d, J= 8.51 Hz, 1H) , 6.77 (d, J= 1.92 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J= 8.52, 2.20 Hz, 1H) , 6.30 (s, 2H) , 5.51 (s, 2H) . b) 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 2-amino-4-cloro-benzamidoxima (63.2 mg, 0.336 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (52 mg, 0.343 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 16.2 mg (16%) de un sólido amarillo. ¾ NMR (CDC13) : 8.07 (d, J= 9.07 Hz, 1H) , 7.62 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 6.78 (m, 2H) , 5.53 (s, 2H) . EJEMPLO 58 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol a) Quinolin-2-amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 2-ciano-quinolina (463 mg, 3.00 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (200 µ?, 3.26 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 554 mg (98%) de un sólido amarillo claro. ¾ NMR (DMS0-d6) : 10.23 (s, 1H) , 8.34 (d, J= 8.79 Hz, 1H) , 8.06 (d, J= 8.51 Hz, 1H) , 8.00 (d, J= 8.24 Hz, 2H) , 7.80 (t, J= 7.69 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J= 7.97, 6.87 Hz, 1H) , 6.01 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de quinolin-2 -amidoxima (64.5 mg, 0.346 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (62.5 mg, 0.345 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 31 mg (29%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.36 (d, «7= 8.52 Hz , 2H) , 8.30 (d, J= 8.51 Hz , 1H) , 7.92 (dd, «7= 7.97, 1.38 Hz, 1H) , 7.81 (ddd, J= 8.45, 7.07, 1.44 Hz, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 59 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-isoquinolin-3-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) Isoquinolin-3 -amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de isoquinolin-3 -carbonitrilo (364 mg, 2.36 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (160 µ?, 2.61 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 439 mg (99%) de un sólido amarillo claro. ¾ NMR (DMSO-d6) : 9.81 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 8.17, 0.75 Hz, 1H) , 8.06 (d, «7= 7'.97 Hz, 1H) , 7.80 (ddd, J= 8.24, 6.87, 1.37 Hz, 1H) , 7.70 (ddd, J= 8.11, 6.87, 1.24 Hz, 1H) , 5.97 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-isoquinolin-3-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de isoquinolin-3 -amidoxima (64.7 mg, 0.346 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (62.5 mg, 0.343 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 65.8 mg (61%) de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) : 9.43 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.08 (d, «7= 7.42 Hz, 1H) , 8.00 (d, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.80 (td, «7= 7.49, 1.46 Hz, 1H) , 7.73 (td, J= 7.48, 1.10 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.50 Hz, 1H) . EJEMPLO 60 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 4-Metil-piridin-2-amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 4-metil-piridin-2-carbonitrilo (441 mg, 3.73 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (250 µ?, 4.08 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 427 mg (76%) de un sólido blanco. aH NM (DMSO-d6) : 9.85 (s, 1H) , 8.41 (d, <J= 4.94 Hz, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H) , 5.81 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 4-metil-piridin-2-amidoxima (50.5 mg, 0.334 mmol) y cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (60.7 mg, 0.335 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 72.7 mg (80%) de un sólido blancuzco. XH MR (CDC13) : 8.68 (dd, J= 4.95, 0.83 Hz, 1H) , 8.04 (m, 1H) , 7.62 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.27 (m, 1H) , 7.13 (d, J= 5.50 Hz, 1H) , 2.48 (s, 3H) . EJEMPLO 61 5- (2-Metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 4-clorobenzamidoxima y 2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxilato similar al Ejemplo 16 como un sólido naranja claro. ½ MR (CDCl3) : 8.08 (dd, J= 8.52, 2.20 Hz, 1H) , 7.50 (dd, J= 8.51, 2.13 Hz, 1H) , 2.85 (s, 3H) . EJEMPLO 62 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol a) 4-Ciano-piridin-2-amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 2 , 4-diciano-piridina (481 mg, 3.72 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (240 µ?, 3.92 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 452 mg (75%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMS0-d6) : 9.52 (s, 1H) , 8.81 (dd, <J= 5.08, 0.96 Hz, 1H) , 7.18 (dd, J= 1.51, 0.96 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J= 5.22, 1.65 Hz, 1H) , 5.85 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) -[1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 4-ciano-piridin-2-amidoxima (49.1 mg, 0.303 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 73.5 mg (84%) de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) : 9.03 (d, J= 4.94 Hz, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 7.70 (dd, J= 4.94, 1.37 Hz, 1H) , 7.67 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.49 Hz, 1H) . EJEMPLO 63 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol a) 4-Ciano-benzamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de tereftalonitrilo (384 mg, 3.00 mmol) e idroxilamina al 50% en peso (200 µ?, 3.26 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 196 mg (41%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMS0-d6) : 10.04 (s, 1H) , 7.86 (s, 4H) , 6.01 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 4-ciano-benzamidoxima (49.0 mg, 0.304 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 73.4 mg (84%) de un sólido blanco. ¾ MR (CDC13) : 8.29 (dd, J= 8.24, 1.65 Hz, 2H) , 7.81 (dd, J= 8.24, 1.51 Hz, 2H) , 7.65 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 64 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 5-Metil-piridin-2-amidoxima: Se fundió 5-metil-2-bromo-piridina (505 mg, 2.93 mmol) con cianuro cúprico (287 mg, 3.20 mmol) durante algunos segundos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mi) . Los extractos se filtraron y concentraron para obtener 86 mg de un sólido verde claro. Al sólido se le agregó 50% en peso de hidroxilamina (45 µ? , 0.73 mmol), y etanol (5 mi) y la solución resultante se reflujo en atmósfera de argón durante 30 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. El producto se purificó por cromatografía de columna (95:5 acetato de etilo :metanol) para obtener 60.7 mg (14%) del compuesto principal como un sólido blanco. XH NMR (Acetona-d6) : 9.01 (s, 1H) , 8.39 (dd, J= 1.38, 0.83 Hz, 1H) , 7.81 (d, J= 7.96 Hz, 1H) , 7.59 (ra, 1H) , 5.69 (s, 1H) , 2.35 (s, 3H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5-metil-piridin-2-amidoxima (26 mg, 0.17 mmol) y cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (31.7 mg, 0.175 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 39.4 mg (82%) de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13) : 8.66 (m, 1H) , 8.10 (d, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.67 (m, 1H) , 7.61 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 2.44 (s, 3H) . EJEMPLO 65 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3-il) -[1,2,4]- oxadiazol a) 6-Metil-piridin-3 -amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 6-metil-nicotinonitrilo (354 mg, 3.00 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (200 µ?, 3.26 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 300 mg (66%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-ds) : 9.74 (s, 1H) , 8.72 (d, J= 2.19 Hz, 1H) , 7.89 (dd, J= 8.10, 2.33 Hz, 1H) , 7.26 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 5.93 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-píridin-3-il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de' 6-metil-piridin-3 -amidoxima (45.9 mg, 0.304 mmol) y cloruro de 3 -cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 60.8 mg (72%) de un sólido blancuzco. ¾ MR (CDC13) : 9.25 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 8.31 (dd, J= 7.97, 2.20 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 5.49 Hz, 1H) , 7.31 (d, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.14 (d, J"= 5.22 Hz, 1H) , 2.66 (s, 3H) . EJEMPLO 66 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de pirazin-2 -amidoxima (42.2 mg, 0.306 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 67.4 mg (84%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 9.45 (d, J= 1.37 Hz, 1H) , 8.81 (dd, J= 2.48, 1.65 Hz, 1H) , 8.77 (d, J 2.47 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 4.95 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.50 Hz, 1H) . EJEMPLO 67 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] - [1,2,4] - oxadiazol a) 4- (Metil carboxi) -benzamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 4- (metil -carboxi) -benzonitrilo (483 mg, 3.00 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (195 µ? , 3.18 mmol) , similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 403 mg (69%) de un sólido blanco. H NMR (DMS0-ds) : 9.91 (s, 1H) , 7.95 (dd, J= 8.79, 1.86 Hz, 2H) , 7.82 (dd, J= 8.79, 1.79 Hz, 2H) , 5.94 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] - [1 , 2 , 4] -oxadíazol : El compuesto principal se preparó a partir de 4- (metil carboxi) -benzamidoxima (234 mg, 1.21 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (218.7 mg, 1.21 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 340 mg (88%) de un sólido blanco. 1H NMR (CDC13) : 8.25 (m, 2H) , 8.17 (m, 2H) , 7.63 (d, J= 5.36 Hz , 1H) , 7.14 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 68 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3 -il) - [1,2,4] - oxadiazol a) Quinolin-3 -amidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 3-ciano-quinolina (464 mg, 3.01 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (200 µ?, 3.26 mmol), similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 141 mg (25%) de un sólido amarillo claro. 1H NMR (DMSO-ds) : 10.01 (s, 1H) , 9.22 (d, <T= 1.93 Hz, 1H) , 8.58 (d, J= 1.64 Hz, 1H) , 8.01 (dd, J= 12.09, 8.24 Hz, 2H) , 7.78 (td, J= 7.63, 1.28 Hz, 1H) , 7.65 (t, J= 7.56 Hz, 1H) , 6.11 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de quinolin-3-a idoxima (56.9 mg, 0.304 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 85.0 mg (89%) de un sólido blanco. XH MR (CDC13) : 9.64 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 8.95 (d, 7= 1.92 Hz, 1H) , 8.20 (d, <J= 8.52 Hz, 1H) , 7.98 (dd, J= 7.97, 0.83 Hz, 1H) , 7.82 (ddd, J= 8.52, 7.00, 1.51 Hz, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.17 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 69 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- ( 8 -hidroxi-guiñolin-2 -il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 8 -Hidroxi -quinolin-2 -amidoxim : El compuesto principal se preparó a partir de 8-hidroxi-quinolin-2-carbonitrilo (508 mg, 2.99 truno1) e hidroxilamina al 50% en peso (200 µ? , 3.26 mmol) similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 541 mg (89%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-d6) : 10.07 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 8.25 (d, J= 8.79 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 8.79 Hz, 1H) , 7.45 (t, J= 7.33 Hz, 1H) , 7.38 (dd, «7= 8.24, 1.38 Hz, 2H) , 7.10 (dd, J= 7.56, 1.51 Hz, 1H) , 6.55 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8-hidroxi-quinolin-2-il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de quinolin-8-ol-2 -amidoxima (61.8 mg, 0.304 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (55 mg, 0.30 mmol), similar al' Ejemplo 16, y se obtuvieron 16.3 mg (16%) de un sólido blanco. XH NMR (CDC13) : 8.61 (s, 1H) , 8.34 (d, J= 8.52 Hz, 1H) , 8.29 (d, J= 8.52 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.56 (t, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.41 (dd, J= 8.24, 1.10 Hz, 1H) , 7.26 (dd, 5.50 Hz, 1H) .
EJEMPLO 70 5- (3 -Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol A una solución agitada de ácido 3-ciano-tiofen-2-carboxílico (42.5 mg, 0.278 mmol) y cloruro de metileno (1.5 mi) en un baño de hielo en atmósfera de argón, se agregó cloruro de oxalilo (205 µ? , 0.410 mmol) durante 2 minutos y posteriormente 2 gotas de dimetilformamida . La solución se agitó durante 5 minutos, el baño de hielo se retiró, y la solución se agitó durante 1 h. La solución se concentró hasta sequedad para obtener un sólido blanco. Al sólido se agregó 5-trifluorometil-piridin-2-amidoxima (56.4 mg, 0.275 mmol) y piridina (1.6 mi), y la solución resultante se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución se reflujo después durante 21 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó por la adición de 5 mi de agua desionizada. El precipitado se filtró, se lavó con agua desionizada, y se secó a vacío para obtener 38.3 mg (43%) del compuesto principal como un sólido rosado. 1H NMR (CDCl3) : 9.09 (m, 1H) , 8.40 (d, J= 8.25 Hz, 1H) , 8.16 (dd, J= 8.24, 2.20 Hz, 1H) , 7.80 (d, J= 5.22 Hz , 1H) , 7.52 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 71 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5 , 6-dicloro-piridin-3 -il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 5, 6-Dicloro-piridin-3-carbonitrilo: A una solución agitada de ácido 5 , 6-dicloro-piridin-3-carboxílico (1.11 mg, 5.79 mmol) y cloruro de metileno (1.5 mi) en un baño de hielo en atmósfera de argón se agregó cloruro de oxalilo (4.4 mi, 8.8 mmol) durante 25 minutos seguido de 2 gotas de dimetilformamida . La solución se agitó durante 5 minutos, el baño de hielo se retiró, y la solución se agitó durante 1.5 h. La solución se concentró para obtener un sólido blanco. Al sólido se agregó tetrahidrofurano (5.0 mi) y amoniaco en metanol 7N (4 mi, 28.0 mmol). La solución se agitó durante 1 minuto y después se dividió entre agua desionizada (25 mi) y diclorometano : acetato de etilo 1:1 (3 x 50 mi) . Las capas orgánicas se concentraron. Al sólido se agregó cloruro de tionilo (50 mi) y la solución se reflujo en atmósfera de argón durante 69 h. La solución se concentró y el residuo se purificó dos veces por cromatografía de columna (1:2, hexano : acetato de etilo, después por 1:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 268 mg (27%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13). : 8.59 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 8.05 (d, J= 2.20 Hz, 1H) . b) 5, 6-Dicloro-piridin-3-amidoxima: El compuesto principal se preparó a partir de 5, 6~dicloro-piridin-3-carbonitrilo (257 mg, 1.485 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (96.0 µ?, 1.57 mmol) similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 234 mg (76%) de producto como un sólido amarillo claro. ¾ NMR (DMSO-d6) : 10.11 (s, 1H) , 8.66 (d, J"= 2.20 Hz, 1H) , 8.29 (d, J= 1.93 Hz, 1H) , 6.12 (s, 2H) . c) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) - [1 , 2, 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5, 6-dicloro-piridin-3-amidoxima (101 mg, 0.491 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (88.9 mg, 0.491 mmol), similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 101 mg (62%) de un sólido blanco. ¾ R (CDC13) : 9.06 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 8.52 (d, J= 2.20 Hz, 1H) , 7.66 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.16 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 72 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de ácido 3-bromo-furan-2 -carboxílico (381 mg, 2.00 mmol) y 5-cloro-piridin-2 -amidoxina (343 mg, 2.00 mmol), similar al Ejemplo 70, y se obtuvieron 353 mg (54%) de un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) : 8.81 (d, J"= 2.47 Hz, 1H) , 8.22 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 7.90 (dd, J= 8.25, 2.48 Hz, 1H) , 7.71 (d, J= 1.93 Hz, 1H) , 6.79 (d, J= 1.64 Hz, 1H) . EJEMPLO 73 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 6-trifluorometil-piridin-3 -amidoxima (508 mg, 2.48 mmol) y cloruro de 3-bromo-furan-2-carbonilo (520 mg, 2.48 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 725 mg (81%) de un sólido amarillo claro. ¾ NMR (CDC13) : 9.51 (m, 1H) , 8.65 (dd, J= 8.17, 1.99 Hz, 1H) , 7.86 (d, J= 8.10 Hz, 1H) , 7.71 (d, J= 1.92 Hz, 1H) , 6.79 (d, J= 1.92 Hz, 1H) . EJEMPLO 74 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 5-trifluorometil-piridin-2 -amidoxima (480 mg, 2.34 mmol) y cloruro de 3 -bromo-furan-2-carbonilo (490 mg, 2.34 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 718 mg (85%) de un sólido amarillo claro. 2H NMR (CDCl3) : 9-09 (m, 1H) , 8.37 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J= 8.10, 2.34 Hz, 1H) , 7.70 (d, J= 1.92 Hz, 1H) , 6.78 (d, J= 1.92 Hz, 1H)-. EJEMPLO 75 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-metil-tiazol-4-il) - [1,2,4] - pxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 2-metil-tiazol-4-amidoxima (24.6 mg, 0.156 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (28.7 mg, 0.159 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 18.2 mg (40%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.03 (s, 1H) , 7.61 (d, J= 5.49 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 2.84 (s, 3H) . EJEMPLO 76 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 5-nitro-tiazol-2-amidoxima (17.2 mg, 0.0914 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (16.4 mg, 0.0905 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 6.7 mg (23%)- de un sólido amarillo. ¾ NMR (CDC13) : 8.74 (s, 1H) , 7.70 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 77 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil- pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1, 5-a] pirimidin-3 -amidoxima (13.8 mg, 0.0532 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (9.8 mg, 0.0541 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 9.8 mg (48%) de un sólido blancuzco. ¾ NMR (CDC13).: 8.89 (s, 1H) , 7.62 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.20 (d, J= 0.83 Hz, 1H) 7.14 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 2.98 (s, 3H) . EJEMPLO 78 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 4-clorobenzamidoxima (479 mg, 2.29 mmol) y cloruro de 3-bromo-tiofen-2 -carbonilo (390 mg, 2.29 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 570 mg (81%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.13 (dd, J= 8.80, 2.20 Hz, 2H) , 7.67 (d, J= 1.92 Hz, 1H) , 7.49 (dd, J= 8.79, 2.20 Hz, 2H) , 6.75 (d, J= 1.92 Hz, 1H) .
EJEMPLO 79 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) etil] - [1,2,4] - oxadiazol a) 3- (4-Cloro-fenil) -propilamidoxima : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -propionitrilo (535 mg, 3.23 mmol) e hidroxilamina al 50% en peso (120 µ?, 1.96 mmol) similar al Ejemplo 36c, y se obtuvieron 240 mg (37%) de un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6) : 8.75 (s, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 7.24 (d, J= 8.51 Hz, 1H) , 6.12 (s, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.22 (dd, J= 8.93, 7.00 Hz, 1H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) etil] - [1 , 2 , ] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -propilamidoxima (76.2 mg, 0.384 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2 -carbonilo (69.9 mg, 0.386 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 71.8 mg (57%) de un sólido blancuzco. XH NMR (CDC13) : 7.58 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H) , 7.18 (m, 2H) , 7.11 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 3.10 (s, 4H) . EJEMPLO 80 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó a partir de 2- (4-clorofenoxi) -etilamidoxima (25.0 mg, 0.125 mmol) y cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (23.1 mg, 0.128 mmol) similar al Ejemplo 16, y se obtuvieron 20.1 mg (57%) de un sólido café. a? NMR (CDCI3) : 7.62 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.12 (d, .7= 5.22 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J= 9.07, 2.89 Hz, 2H) , 5.23 (s, 2H) . EJEMPLO 81 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil ) -1ÍZ- imidazol Una solución de hidrocloruro de 4-trifluorometoxi-benzamidina (102 mg, 0.42 mmol) en hidróxido de sodio 3 M (10 mi) se extrajo con diclorometano (4 x 10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron y concentraron para obtener un polvo blanco (74 mg, 73%) . El polvo blanco (64 mg, 0.27 mmol) se combinó con 2-bromo-l- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-etanona (54 mg, 0.23 mmol) y dimetil formamida (2.0 mi) y se calentó a 50 °C en atmósfera de argón durante 1 h. Después, la solución se enfrió a temperatura ambiente y se agregó bicarbonato de sodio saturado (6 mi) . La solución se extrajo con diclorometano (4 x 10 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron, y concentraron. El producto se purificó por cromatografía instantánea de columna (13:2, hexano : acetato de etilo) para obtener 27 mg (34%) del compuesto principal como un polvo blanco. ¾ MR (CDC13) : 9.90 (s, 1H) , 8.44 (m, 1H) , 7.81 (d, J= 1.92 Hz, 1H) , 7.41 (m, 3H) , 7.21 (d, J= 5.50 Hz, 1H) , 6.96 (d, J= 5.50 Hz, 1H) .
EJEMPLO 82 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) - 1H- imidazol El compuesto principal se preparó a partir de trifluorometil-benzamidina (35 mg, 0.19 mmol) y 2-bromo-l- (3-bromo-tiofen-2-il) -1-etanona (52 mg, 0.18 mmol) similar al Ejemplo 81, y se obtuvieron 15 mg (22%) de un sólido café. 1H MR (CDC13) : 10.19 (s, 1H) , 7.91 (m, 3H) , 7.63 (d, J= 7.96 Hz, 2H) , 7.21 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . ' EJEMPLO 83 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) - 1H- imidazol El compuesto principal se preparó a partir de trifluorometil-benzamidina (26 mg, 0.15 mmol) y 2 -bromo-1- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-etanona (37 mg, 0.15 mmol) similar al Ejemplo 81, y se obtuvieron 12 mg (24%) de un sólido café. NMR (CDCI3) : 10.18 (s, 1H) , 7.92 (d, J= 8.52 Hz, 2H) , 7.73 (s, 1H) , 7.64 (d, J= 8.24 Hz, 2H) , 7.21 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 6.97 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 84 5- (6-Cloro-piridin-3-il) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4]- oxadiazol a) 3-Cloro-tiofen-carbonil hidrazida: Una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (647 mg, 3.57 mmol) en diclorometano (10 mi) se agregó surante 5 minutos a una solución agitada de hidrazina (350 µ?, 11.2 ramol) en diclorometano (10 mi) en un baño de hielo en atmósfera de argón. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se concentró, y el residuo se dividió entre agua (10 mi) y diclorometano (8 x 8 mi) . Las capas combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron, y concentraron. El producto se purificó por cromatografía de columna (43:57, hexano : acetato de etilo) para obtener 502 mg (80%) del compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (CDC13) : 8.11 (s, 1H) , 7.50 (d, ' J= 5.22 Hz, 1H) , 6.99 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 4.11 (s, 2H) . b) N' - (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -hidrazida del ácido 6-cloro-nicotínico : una solución de 3-cloro-tiofen-2 -carbonil hidrazida (70 mg, 0.40 mmol) , cloruro de 6-cloronicotinoilo (76 mg, 0.43 mmol) y diclorometano (10 mi) se agitó durante 5 minutos . A la solución se le agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y se agitó durante 5 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (8 x 10 mi) . Se agregó acetato de etilo (50 mi) a las fases orgánicas combinadas, las cuales se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron, y concentraron para obtener 120 mg (96%) del compuesto principal como un polvo blanco. ¾ NMR (DMSO-d6) : 10.89 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 8.89 (d, J= 2.19 Hz, 1H) , 8.30 (dd, J= 8.52, 2.48 Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.72 (d, J= 8.25 Hz, 1H) , 7.22 (d, J"= 5.22 Hz, 1H) . c) 5- (6-Cloro-piridin-3 -il) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol : N' - (3-cloro-tiofen-2 -carbonil) -hidrazida del ácido 6-cloro-nicotxnico (60 mg, 0.19 mmol) y cloruro de tioñilo (6 mi) se reflujaron en atmósfera de argón durante 3.5 h, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El producto se purificó por cromatografía de columna (5:2, hexano : acetato de etilo) para obtener 33 mg (58%) del compuesto principal como un polvo blancuzco. 1H NMR (CDC13) : 9.13 (d, J= 2.48 Hz, 1H) , 8.39 (dd, J= 8.52, 2.48 Hz, 1H) , 7.58 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.24 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 85 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (piridin-3-il) - [1,3,4] -oxadiazol a) N' - (3-cloro-tiofen-2 -carbonil ) -hidrazida del ácido nicotínico: El compuesto principal se preparó a partir de 3-cloro-tiofen-2 -carbonil hidrazida (70 mg, 0.40 mmol), e hidrocloruro cloruro de nicotinoilo (348 mg, 1.96 mmol) similar al Ejemplo 84b, y se obtuvieron 76 mg (68%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-ds) : 10.82 (s, 1H) , 10.33 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.79 (d, J= 3.84 Hz, 1H) , 8.26 (d, J= 6.87 Hz, 1H) , 7.93 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J= 7.55, 4.53 Hz, 1H) , 7.23 (d, J= 4.95 Hz, 1H) . b) 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (piridin-3-il) - [1,3,4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de N' - (3-cloro-tiofen-2 -carbonil ) -hidrazida del ácido nicotínico (52 mg, 0.18 mmol) y cloruro de tionilo similar al ejemplo 84c, obteniendo 17 mg (35%) de un sólido blanco. 1H M (CDCl3) : 9.38 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) , 8.44 (d, J= 7.97 Hz, 1H) , 7.57 (d, J= 5.22 Hz, 1H) , 7.51 (dd, .7= 7.83, 4.54 Hz, 1H) , 7.13 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . EJEMPLO 86 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4]- oxadiazol a) N' - .(3 -cloro-tiofen-2 -carbonil) -hidrazida del ácido 4-cloro-benzoico : El compuesto principal se preparó a partir de 3-cloro-tiofen-2 -carbonil hidrazida (70 mg, 0.40 mmol) y cloruro de 4-clorobenzoilo (50.5 µ? , 0.40 mmol) similar al Ejemplo 84b, y se obtuvieron 130 mg (100%) de un sólido blanco. ¾ NMR (DMSO-de) : 10.66 (s, 1H) , 10.30 (s, 1H) , 7.93 (m, 3H) , 7.61 (d, J= 8.79 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 5.22 Hz, 1H) . b) 5- (4 -Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,3,4]-oxadiazol: El compuesto principal se preparó a partir de N' - (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -hidrazida del ácido 4-cloro-benzoico (55 mg, 0.17 mmol) y cloruro de tionilo similar al ejemplo 84c, y obteniendo 46 mg (89%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDC13) : 8.08 (d, J= 8.24 Hz, 2H) , 7.53 (m, 3H) , 7.11 (d, J= 5.22 Hz, 1H) .
EJEMPLO 87 5- (3-Bromo-5-morfolinometil-furan-2-il) -3- (4 -cloro-fenil ) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol A una solución agitada de 5- (3-bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol (60 mg, 0.170 mmol) , cianoborohidruro de sodio (10.5 mg, 0.167 mmol) , ácido acético (10.0 µ? , 0.173 mmol), y metanol (2.0 mi) en atmósfera de argón se agregó morfolino (50 µ? , 0.57 mmol) . La solución se agitó durante 24 horas y se concentró a sequedad. El producto se purificó por cromatografía de columna (2:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 12 mg (17%) de 5- (3 -bromo-5-morfolinometil-furan-2 -il) -3- (4-cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol como un sólido blanco. ?? NMR (CDC13) : 8.12 (d, J= 8.51 Hz, 2H) , 7.49 (d, J= 8.52 Hz , 2H) , 6.60 (s, 1H) , 3.74 (t, J= 4.67 Hz, 4H) , 3.67 (s, 2H) , 2.56 (d, J= 4.67 Hz, 4H) ; y para obtener también 12 mg (20%) de 5- (3-bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro--fenil )- [1, 2, ] -oxadiazol como un sólido blanco. ¾ NMR (CDCI3) : 8.11 (dd, J= 8.79, 2.20 Hz, 2H) , 7.49 (dd, J= 8.79, 2.20 Hz, 2H) , 6.67 (s, 1H) , 4.77 (d, J= 6.22 Hz , 2H) , 2.09 (t, J= 6.46 Hz, 4H) .
EJEMPLO 88 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- ( -trifluorometil-fenil ) -1-H- [1,2,4] -triazol a) Hidrazida del ácido 3-Cloro-tiofen-2-carboxílico : A una solución de hidrazina (0.433 mi, 13.8 mmol) en diclorometano (13.8 mi) enfriada en un baño de hielo se agregó por goteo cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo (1.0 g, 5.52 mmol) en 13.8 mi de diclorometano. La solución de reacción se llevo lentamente hasta temperatura ambiente después de la adición, y se agitó durante 1.5 h. La solución se concentró y el sólido se suspendió en agua desionizada (13.8- mi). El precipitado se filtró y se secó a vacío para obtener 0.716 g (73%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ NMR (DMS0-d6) : 9.40 (s, 1H) , 7.81 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 4.56 (s, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1-H- [1 , 2 , 4] -triazol : A una solución de 4-trifluorometil-benzamidina (0.442 g, 1.13 mmol) en etanol (3 mi) se agregó metóxido de sodio (0.442 g, 2.26 mmol) en etanol (2.26 mi). La lechada se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se filtró. Al filtrado de etanol se agregó hidrazida del ácido 3 -Cloro-tiofen-2 -carboxílico y la solución resultante se reflujo durante 12 h, se enfrió a te paratura ambiente y el solvente se evaporó en vacío. El sólido se filtró, se secó a vacío, y se purificó por cromatografía de columna (gradiente 8:1 - 5:1 hexano-acetato de etilo) para obtener 0.141 g (37%) del compuesto principal como un sólido amarillento. ¾ NMR (DMSÓ-dg) : 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.93 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 5.70 Hz, 1H) .
EJEMPLO 89 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil-lH- [1,2,4] -triazole El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de benzamidina e hidrazida del ácido 3-cloro-tiofen-2 -carboxílico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 88b como un sólido amarillento (0.141 g, 37%). ¾ NMR (DMSO-d6) : 8.04 (d, J= 9.6 Hz, 2H) , 7.80 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J= 7.80 Hz, 3H) , 7.19 (d, J= 5.70 Hz, 1H) . EJEMPLO 90 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 4-metil-benzamidina e hidrazida del ácido 3 -cloro-tiofen-2-carboxílico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 88b como un sólido a arilo (0.054 g, 17%). ¾ NMR (CD30D) : 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.52 (d, J= 6.0 Hz, 1H) , 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 6.97 (d, J= 5.10 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) . EJEMPLO 91 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 3-metil-benzamidina e hidrazida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 88b como un- sólido amarilo (0.013 g, 5.6%). XH NMR (CD30D) : 7.75 (s, 1H) , 7.69 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 7.4 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.97 (d, J= 6.3 Hz, 1H) , 3.10 (s, 3H) . EJEMPLO 92 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -1H- [1,2,4] -triazol El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 2-amidin-piridina e hidrazida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 88b como un sólido amarilo (0.025 g, 11.4%). ¾ NMR (CD3OD) : 8.58 (s, 1H) , 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.84 (t, 1H) , 7.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.36 (t, 1H) , 6.98 (d, «7= 7.5 Hz, 1H) . EJEMPLO 93 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5-fenil) -oxazol a) (2-oxo-2-fenil-etil) -amida del ácido 3 -Cloro-tiofen-2-carboxílico : A una solución de hidrocloruro de 2-aminoacetofenona (0.098 mi, 0.552 mmol) en piridina (3 mi) enfriada en un baño de hielo se agregó una solución de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (0.100 g, 0.552 mmol) en piridina (1 mi) . El baño de hielo se retiró después de la adición, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y posteriormente se reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y secó a vacío para obtener 0.104 g (69%) de un sólido marrón. ¾ NMR (CD3OD) : 7.94 (d, J= 9.9 Hz, 2H) , 7.62 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.53 (t, 1H) , 7.43 (t, 2H) , 7.01 (d, J= 6.3 Hz, 1H) , 4.82 (s, 2H) . b) 2- (3 -Cloro-tiofen-2 -il) -5-fenil) -oxazol : A ácido sulfúrico (1 mi) se agregó (2-oxo-2-fenil-etil) -amida del ácido 3-Cloro-tiofen-2-carbox£lico (0.075 g, 0.330 mmol) en partes y la solución se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 0.5 h, posteriormente se vertió en agua (100 mi) y se formó un precipitado. El precipitado se filtró y el sólido se disolvió en acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró para para obtener 0.027 g (44%) del compuesto principal como un sólido marrón. XH NMR (CD30D) : 7.67 (d, J- 8.4 Hz, 2H) , 7.56 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.36 (t, 2H) , 7.26 (d, J"- 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J= 5.4 Hz, 1H) . EJEMPLO 94 5- (4-Bromo-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2 -il) -oxazol a) [2- (4-Bromo-fenil) -2 -oxoetil] -amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico : El compuesto se preparó a partir de cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo e hidrocloruro de 2-amino-4 ' -bromoacetofenona mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 93a como un sólido naranja. ¾ NMR (DMSO-d6) : 8.40 (s, NH) , 7.96 (d, «7= 8.7 Hz, 2H) , 7.89 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.20 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 4.80 (d, J= 5.4 Hz, 2H) . b) 5- (4-Bromo-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol : El compuesto principal se preparó a partir de [2- ( -Bromo-fenil) -2-oxoetil] -amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxilico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 93b como un sólido marrón (0.059 g, 62%). ¾ NMR (D S0-ds) : 7.81 (s, 1H) , 7.80 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.60 (s, 3H) , 7.16 (d, J= 5.4 Hz, 1H) . EJEMPLO 95 2- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol a) [2- (4-Metoxi-fenil) -2-oxo-etil] -amida del ácido 3-cloro-tiofen-2 -carboxilico: El compuesto principal se preparó a partir de cloruro de 3 -cloro-tiofen-2 -carbonilo y 2-amino-4 ' -metoxiacetofenona mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 93a como un sólido naranja. 1H NMR (DMS0-ds) : 8.30 (s, NH) , 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 7.20 (d, J= 5.0 Hz, 2H) , 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 4.80 (d, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.86 (s, 3H) . b) 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol : El compuesto principal se preparó a partir de [2- (4-metoxi-fenil) -2 -oxo-etil] -amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxilico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 93b como un sólido marrón (0.023 g, 24%). E NMR (DMS0-ds) : 7.75 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.59 (m, 3H) , 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 3.68(s, 3H) . EJEMPLO 96 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol El compuesto principal se preparó a partir de [2- (4-cloro-fenil) -2-oxo-etil] -amida del ácido 3-cloro-tiofen-2-carboxílico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 93b como un sólido marrón (0.0058 g, 43%). XH MR (CD3OD) : 7.71 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.32 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.13 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 97 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -2 -fenil-oxazol a) N- [2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -benzamida: A una solución de hidrocloruro de 2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-l-etilamina (0.05 g, 0.235 mmol) en piridina (0.5 mi) y enfriada en un baño de hielo se agregó por goteo cloruro de benzoilo (0.02 mi, 0.235 mmol) . La solución de reacción se agitó en un baño de hielo durante 15 minutos, se vertió sobre agua, y se extrajo mediante acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución 1N de HC1, salmuera, y se secaron-sobre MgS0 , se filtraron y concentraron para obtener 0.047 g (72.7%) de un sólido blanco. XH NMR (CD3OD) : 7.79 (m, 3H) , 7.43 (m, 3H) , 7.05 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, J= 9.3 Hz, 2H) . b) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-fenil-oxazol : Una mezcla de N- [2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -benzamida (0.048 g, 0.171 mmol) en ácido sulfúrico (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se vertió en agua y se filtró. El sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna (25:1-100% CH2Cl2/ eOH) para obtener 0.001 g (2.2%) del compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (Acetona-ds) : 7.99 (m, 2H) , 2.26 (d, J= 6.9 Hz, 2H) , 7.45 (m, 3H) , 7.07 (d, _7= 5.7 Hz, 1H) . EJEMPLO 98 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol a) N- [2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -4-cloro-benzamida: El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-l-etilamina (0.05 g, 0.235 mmol) y cloruro de 4 -cloro-benzoilo (0.02 mi, 0.235 mmol) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 97a para obtener 0.048 g (72.7%) de un sólido blanco. ½ NMR (CD30D) : 7.77 (m, 3H) , 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.05 (d, <J= 5.4 Hz, 1H) , 4.75 (d, J= 9.3 Hz, 2H) . b) 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol : El compuesto principal se preparó a partir de N- [2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -4 -cloro-benzamida (0.050 g, 0.159 mmol) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 97b para obtener 0.020 g (42%) del compuesto principal como un sólido marrón. XH MR (DMS0-d6) : 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.72 (t, 2H) , 7.52 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.13 (d, J= 5.4 Hz, 1H) . EJEMPLO 99 2- (e-Cloro-piridin-3-il) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol a) 6-Cloro-N- [2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -nicotinamida : El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-l-etilamina y cloruro de 6-cloronicotinoilo mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 98a como un sólido blanco (0.044 g, 30%). ¾ NMR (CD30D) : 8.74 (d, J= 8.74 Hz, 1H) , 8.13 (d, J= 6.3 Hz, 1H) , 7.79 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.07 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) . b) 2- (6-Cloro-piridin-3-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol: El compuesto principal se preparó a partir de 6-cloro-N- [2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -nicotinamida mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 98b como un sólido marrón (0.026 g, 69.2%). ¾ NMR (DMSO-d6) : 8.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 7.75 (t, 2H) , 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.14 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 100 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol a) N- [2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -4-trifluorometil-benzamida : El compuesto principal se preparó a partir de hidrocloruro de 2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-l-etilamina y cloruro de 4-trifluorometil-benzoilo mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 98a como un sólido blanco (0.044 g, 30%). ¾ 'NMR (DMS0-d6) : 9.06 (m, 1H) , 7.99 (m, 3H) , 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 4.73 (s, 2H) . b) 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol : El compuesto principal se preparó a partir de N- [2- (3-cloro-tiofen-2-il) -2-oxo-etil] -4-trifluoro-metil-benzamida mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 98b como un sólido blanco (0.0056 g, 11.8%). 1H MR (Aceton -ds) : 8.18 (d, J= 9.9 Hz, 2H) , 7.80 (d, J= 9.60 Hz, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.65 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.08 (d, <J= 5.7 Hz, 1H) . EJEMPLO 101 2- (3-Cloro-tiofen-2 -il) -4- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol 3 -Cloro-tiofen-2 -carboxamida (0.145 g, 0.898 mmol) y bromuro de 4-trifluorometil-fenacilo (0.200 g, 0.749 mmol) se colocaron en un tubo sellado y se calentaron a 150 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con acetato de etilo y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gradiente 100:1, 20:1 hexano :diclorometano) . El producto se purificó adicionalmente por TLC preparativa (100:1, hexano : dicloróme año) para obtener 0.0148 g (5.0%) del compuesto principal como un sólido blanco. XE NMR (Acetona-de) : 8.58 (s, 1H) , 8.01 (d, J= 8.1 Hz , 2H) , 7.71 (t, 3H) , 7.10 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.08 (d, J= 5.7 Hz, 1H) .
EJEMPLO 102 4- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol El compuesto principal se preparó a partir de 3-cloro-tiofen-2-carboxamida (0.100 g, 1.03 mmol) y bromuro de 4-cloro-fenacilo (0.200 g, 0.856 mmol) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 101 como un sólido blanco (0.006 g, 3.2%). ¾ NMR (Acetona-d6) : 8.45 (s, 1H) , 7.80 (d, J= 6.6 Hz, 2H) , 7.70 (d, J- 6.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.08 (d, J= 6.0 Hz, 1H) . EJEMPLO 103 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol a) 3- (4-Cloro-fenil) -1- (3 -cloro-tiofen-2 -il) -propenona: A una solución de 1- (3 -cloro-tiofen-2-il) -l-etanona (0.450 g, 2.80 mmol) y 4-clorobenzaldeh£do (0.393 g, 2.80 mmol) en etanol (11.2 mi) se agregó hidróxido de sodio acuoso 0.5 M (5.6 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 h, se diluyó con acetato de etilo (20 mi) , se lavó con HCl 1N, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para obtener un sólido amarillento (0.530 g, 60%) . ¾ NMR (Acetona-de): 7.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.70 (m, 4H) , 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J= 5.4 Hz, 1H) . b) 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2 -il) -IH-pirazol : A una solución de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona (50 mg, 0.176 mmol) en etanol (1.5 mi) e hidróxido de sodio (7.0 mg, 0.176 mmol) se agregó hidracina (5µ1) por goteo y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. Se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (3:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 5.0 mg (8.0%) de un sólido blancuzco. ¾ R (Acetona-ds) : 7.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 3H) , 7.16 (s, 1H) , 6.96 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 104 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] - benzamida a) 4-Cloro-.W-ciano-benzamida : Una solución de cianamida (124 mg, 2.94 mmol) en NaOH 3.0 M (3.0 mi) se agregó a una solución de cloruro de 4-cloro-benzoilo (310 µ? , 2.43 mmol) en éter (4.0 mi), y la mezcla se agitó durante 2.5 h. La mezcla se acidificó a un pH de 3 con HC1 al 10% para formar un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío durante toda la noche para obtener 353 mg de un producto crudo como un sólido blanco. b) 4-Cloro-jV- ( -hidroxi -amidin) benzamida : Una solución del 4-cloro-i\T-ciano-benzamida crudo anterior (164 mg) , hidroxilamina acuoso al 50% en peso y etanol se agitó durante 2 h a temperatura ambiente . La solución se concentró y el compuesto principal se purificó por cromatografía de columna (95:5, acetato de etilo ¡metanol) para obtener 55.1 mg del compuesto principal como un sólido blanco. c) 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -benzamida : Una solución de 4-cloro-N- (N-hidroxi-amidin) benzamida (38.2 mg, 0.179 mmol) , cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (32.8 mg, 0.181 mmol) y piridina (2.0 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La solución se reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (6 mi) para formar un precipitado. El precipitado se filtró y se secó a vacío. El producto se purificó, por TLC preparativa (2:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 4.1 mg (7%) del compuesto principal como un sólido blanco. ¾ MR (CDCl3) : 9.32 (s, 1H) , 8.09 (dd, J= 8.79, 2.06 Hz, 2H) , 7.65 (d, J= 5.49 Hz, 4H) , 7.49 (dd, J= 8.79, 2.06 Hz, 2H) , 7.09 (d, J= 5.22 Hz, 4H) . EJEMPLO 105 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lH-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil- 4 , 5-dihidro-liT-pirazol : A una solución de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona (50 mg, 0.176 mmol) en etanol (1.5 mi) e hidróxido de sodio (7.0 mg, 0.176 mmol) se agregó fenilhidrazina (17 µ? , 0.176 mmol) por goteo y la-solución de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Se concentró hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía (50:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 12.8 mg (19.4%) de un aceite amarillento. ¾ NMR (CDC13) : 7.18 (m, 9H) , 6.88 (d, J= 8.7 Hz , 2H) , 6.77 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.69 (t, 1H) , 5.14 (m, 1H) , 7.93 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lff-pirazol : A una solución de 5- (4 -Cloro-fenil) -3 - (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazol (11.0 mg, 0.029 mmol) en dielorómetaño (0.2 mi) se agregó por goteo una solución de tetraacetato de plomo (6.6 mg, 0.029mmol) en diclorometano (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, posteriormente se diluyó con agua (1 mi) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04í y se evaporó para obtener un aceite. El aceite se disolvió en una solución de HCl/etanol (0.1 mi, 0.225 M) y se calentó a 60°C durante 10 minutos. Se agregó diclorometano después de enfriar y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (50:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 5.9 mg (54%) del compuesto principal como un sólido marrón. 1H NMR (CDC13) : 7.15 (m, 11H) , 6.87 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 4.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H) . EJEMPLO 106 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -l-metil-líí-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-metil- 4 , 5-dihidro-líí-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona (50 mg, 0.176 mmol) y metilhidrazina (9 µ?, 0.17 mmol) mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (20.9 mg, 38%). ¾ MR (CDCl3) : 7.24 (m, 4H) , 7.09 (d, «7= 6.6 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 6.60 Hz, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 2.98 (t, 1H) , 2.67 (s, 3H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -l-metil-líT-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -l-metil-4 , 5-dihidro-líí-pirazol (19.0 mg, 0.061 mmol) similar al Ejemplo 105b como un sólido marrón (9.5 mg, 48%). ¾ NMR (CDC13) : 7.30 (m, 4H) , 7.09 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 6.83 (d, J= 6.0 Hz, 2H) , 3.78 (s, 3H) . EJEMPLO 107 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) - líT-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3~cloro-tiofen-2-il) -4, S-dihidro-líí-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y 3 -cloro-fenilhidrazina mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un sólido amarillento (93.8 mg, 43%). ¾ NMR (CDC13) : 7.29 (m, 7H) , 6.92 (m, 3H) , 5.25 (m, 1H) , 4.08 (ra, 1H) , 3.83 (m, 1H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2 -il) -1-fenil-lH-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -4 , 5-dihidro-lH-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un sólido marrón (5.0 mg, 5.4%). ¾ M (CDCl3) : 7.52 (t, 1H) , 7.28 (m, 8H) , 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.02 (d, J= 5.7 Hz, 1H) . EJEMPLO 108 1, 5-Bis- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol a) 1, 5-Bis- (4-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 -il) -4, 5-dihidro-lH-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4 -cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y 4-cloro-fenilhidrazina mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (112 mg, 51.8%) . ¾ NMR (CDC13) : 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.27 (t, 3H) , 7.15 (d, J= 9.3 Hz, 2H) , 6.91 (m, 3H) , 5.25 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) . b) 1, 5-Bis- (4-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lH-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 1, 5-bis- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2 -il) -4,5-dihidro-lií-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un sólido marrón (5.4 mg, 5.6%) . ¾ NMR (CDCI3) : 7.29 (m, 10H) , 7.02 (d, J= 5.7 Hz, 1H) . EJEMPLO 109 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)—1- (piridin-2-il) - lH-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-lií-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y 2-hidrazinopiridina mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (141 mg, 73.8%). ¾ NMR (CDC13) : 8.04 (m, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.46 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.27 (m, 6H) , 6.92 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.68 (t, 1H), 4.01 (t, 1H) , 3.41 (m, 1H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)—1- (piridin-2-il) -lH-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -4 , 5-dihidro-lff-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un cristal claro (9.0 mg, 6.2%) . ½ NMR (CDC13) : 8.35 (m, 1H) , 7.83 (t, 1H) , 7.71 (d, J= 10.2 Hz, 1H) , 7.30 (m, 6H) , 7.02 (d, J= 6.9 Hz , 1H) . EJEMPLO 110 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)—1- (4-carboxi- fenil) -lü-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -4 , 5-dihidro-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3 - (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y ácido 4-hidrazinobenzoico mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (166 mg, 74%). ¾ NMR (CDCI3) : 9.02 (s, 1H) , 7.92-6.80 (m, 10H) , 5.72 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.01 (t, 1H) , 3.41 (m, 1H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)-l- (4-carboxi-fenil) -lH-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -4 , 5-dihidro-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un sólido marrón (1.0 mg, 1.4%). ¾ MR (CDC13) : 7.78 (s, 1H) , 7.76 (d, J= 3.3 Hz, 2H) , 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.15 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.98 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 5.77 (s, 1H) . EJEMPLO 111 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)-l- (4- metanosulfonil-fenil ) -Iff-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metano-sulfonil-fenil ) -4 , 5-dihidro-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y 4-metil-sulfonilfenilhidrazina mediante- un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (78 mg, 32%). 1H NMR (CDC13) : 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.33 (m, 3H) , 7.22 (m, 4H) , 6.92 (ra, 2H) , 5.38 (t, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 1.29 (m, 3H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)-l- (4-metano-sulfonil-fenil) -lfí-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 -il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -4 , 5-dihidro-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un sólido marrón (14.2 mg, 18.0%). ¾ NMR (CDCl3) : 7.97 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H) , 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.29 (m, 2H) , 7.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 3.09 (s, 3H) .
EJEMPLO 112 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 -il) —1- (2-hidroxietil) - IH-pirazol a) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxi-etil) -4 , 5-dihidro-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 3- (4-cloro-fenil) -1- (3-cloro-tiofen-2-il) -propenona y 2-hidroxietil-hidrazina mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105a como un aceite amarillento (88 mg, 73%). ¾ MR (CDC13) : 7.40 (m, 6H) , 6.91 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 3.78 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) . b) 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il)-l- (2-hidroxietil) -lff-pirazol : El compuesto principal se preparó a partir de 5- (4-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxietil) - , 5-dihidro-pirazol mediante un procedimiento similar al del Ejemplo 105b como un sólido marrón (4.8 mg, 3.6%). XH NMR (CDC13) : 7.48 (m, 4H) , 7.25 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.98 (t, 2H) , 4.24 (m, 2H) , 3.51 (m, 2H) . EJEMPLO 113 5- (3 -Cloro-tiofen-2 -il)—3- (4-cloroanilino) [1,2,4] -oxadiazol a) 3 -Cloro-tiofen-2 -cianoamida : A una solución decianamida (0.232 g, 5.52 mmol) en una solución de hidróxido de sodio al 10% se agregó cloruro de 3-cloro-tiofen-2-carbonilo (1.0 g, 5.52 mmol) en éter dietxlico (2 mi) . La solución se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente y 10 minutos en un baño de hielo, después se agregó por goteo HC1 1N. El precipitado se recuperó y se purificó por cromatografía (gradiente 4:1, hexano : acetato de etilo :metanol) para obtener 0.561 g (56%) de un sólido marrón. ¾ NMR (DMSO-d6) : 7.48 (d, J= 5.7 Hz, 1H) , 6.94 (d, ·7= 6.3 Hz, 1H) , 5.78 (s, 1H) . b) N- (4-Cloro-fenil) -N- (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -guanidina: A una solución de 3-cloro-tiofen-2-cianoamida (0.207 g, 1.11 mmol) en agua (5 mi) se agregó p-cloroanilina, seguido por HC1 2N para ajustar el pH en 3. La mezcla de reacción se reflujo durante 3 h para formar un sólido blanco. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con hidróxido de sodio (0.5 M) , agua, salmuera, posteriormente se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (10 : 0.1 , ' diclorometano :metanol) para obtener 0.083 g (24%) de un sólido marrón. aH NMR (CDC13) : 7.29 (d, J= 9.0 Hz, 2H) , 7.25 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.10 (d, J"= 9.0 Hz, 2H) , 6.86 (d, J= 5.1 Hz, 1H). c) 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) —3 - (4-cloroanilino) [1,2,4]-oxadiazol : A N- (4-cloro-fenil) -N- (3-cloro-tiofen-2-carbonil) -guanidina (50.0 mg, 0.159 mmol) en metanol (1.0 mi) se agregó ácido clorhídrico (0.146 mi). Se formó precipitado inmediatamente y el sólido se removió por filtración. A la solución se le agregó NaOCl (0.08 mi) y carbonato de potasio acuoso (0.152 mi, 1.0 M) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el precipitado se recuperó por filtración. El sólido se purificó por cromatografía de columna (diclorometano) para obtener 0.008 g /17.1%) del compuesto principal como un sólido blanco. 1H NMR (Acetona-ds): 8.02 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.7 Hz , 2H) , 7.23 (m, 3H) . EJEMPLO 114 5- (3-Bromo-furan-2-il)—3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol a) Ácido 3-bromo-furan-2-carboxílico: A una solución de diisopropilamino litio (26.2 mi, 1.4 M) en tetrahidrofurano (26 mi) enfriada a -78°C se agregó por goteo una solución de 3-bromo-furano (5.0 g, 34.0 mmol) en tetrahidrofurano (26 mi). La solución se agitó durante 30 minutos a -78°C, después se vertió en una solución de dióxido de carbono y éter y se agitó durante 10 minutos. La lechada se vertió en agua (cuidando de que una gran emisión de gas podría producir una reacción violenta) y la fase acuosa se separó. La fase acuosa se acidificó a un pH de 3 mediante HC1 2N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. El sólido se recristalizó de hexano ¦ y acetato de etilo para obtener 4.21 g (64.8%) de polvo amarillento. 1H NMR (CDC13) : 7.58 (m, 1H) , 6.66 (m, 1H) . b) 5- (3-Bromo-furan-2-il)-3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol: A una mezcla de ácido 3-bromo-furan-2-carboxílico (0.700 g, 3.66 mmol) en benceno anhidro (9 mi) se agregó cloruro de tionilo (0.9 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad (un aceite) y posteriormente se evaporó conjuntamente con hexano varias veces para obtener un semisólido. Al semisólido se le agregó 4-fluoro-benzamidoxima (0.147 g, 0.955 mmol) y piridina (2 mi) y la solución se reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El compuesto se purificó por cromatografía de columna (3:1, hexano : acetato de etilo) y se purificó adicionalmente por cromatografía (3:1, hexano: acetato de etilo) para obtener 14.3 mg (4.8%) de un polvo amarillento. ¾ NMR (Acetona-d6) : 8.21 (m, 2H) , 8.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 7.39 (t, 2H) , 7.03 (d, J= 2.1 Hz, 2H) . EJEMPLO 115 5- (3-Cloro-furan-2~il)-3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] - oxadiazol a) 3-Cloro-furano : Una solución de 3 -bromo- furano recientemente destilada (19.49 g, 132.1 mmol) en THF anhidro (40 mi) y éter anhidro (70 mi) se enfrió a -78°C y se agitó durante 20 minutos. A la solución se le agregó posteriormente n-butilitio en penteno (66.3 mi, 2.0 M) por goteo mediante una embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h a -78°C y después se agregó por goteo hexacloroetileno (31.39 g, 132.6 mmol) en THF anhidro (15 mi) a la solución en agitación. La solución de reacción se agitó durante lh adicional a -78 °C. Se retiró el baño de hielo, después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se formó un precipitado. La mezcla se vertió en agua, se separó, se apagó con HC1 2N, se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró, y se destiló a vacío (punto de ebullición: 35-40 °C) para obtener 6.09 g (44.7%) de un liquido amarillo. 1H NMR (CDC13) : 7.36 (m, 1H) , 7.30 (t, 1H) , 6.33 (m, 1H) . b) Ácido 3-cloro-furan-2-carboxílico: El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 114a para obtener 4.48 g (51.2%) de un polvo amarillento. ¾ NMR (CDC13) : 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 6.59 (d, J= 1.8 Hz, 1H) . c) 5- (3-Cloro-furan-2-il)—3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó a partir de ácido 3-cloro-furan-2-carboxílico (0.250 g, 1.71 mmol) y 5 -cloro-piridin-3 -amidoxima (0.288g, 1.68 mmol) para obtener 101 mg /20.9%) de un polvo amarillento. ¾ NMR (DMS0-ds) : 8.87 (m, 1H) , 8.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.19 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 8.18 (d, J=.0.9 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 116 5- (3-Cloro-furan-2-il)-3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol El compuesto principal se preparó de acuerdo con el Ejemplo 115c como un polvo blanco (190 mg, 35.5%). 1H MR (DMSO-ds) : 8.29 (m, 3H) , 7.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.16 (d, J= 1.8 Hz, 1H) . EJEMPLO 117 5- (3 -Cloro-furan-2-il) —3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol El compuesto principal se preparó de acuerdo con el Ejemplo 115c como un polvo blanco (1.89 mg, 65.5%) . ¾ NMR (DMSO-d6) : 8.27 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 8.08 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.69 (d,' J= 8.7 Hz, 2H) , 7.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H) . EJEMPLO 118 5- (3-Bromo-furan-2-il)—3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol a) 2-Yodo-5-trifluorometil-piridina : A una solución de 2 -cloro-5-trifluorometil-piridina (15.0 g, 82.6 mmol) en acetonitrilo (400 mi) se agregó yoduro de sodio (43.3 g, 289.1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 88°C hasta que se disolvió todo el yoduro de sodio. A la solcuión se le agregó después cloruro de acetilo (8.8 mi, 12.3 mmol), y se formó un precipitado. La mezcla de reacción se reflujo durante 24 h, se enfrió y se concentró hasta un aceite. El aceite se disolvió en diclorometano, se lavó con tiosulfato de sodio al 10%, carbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía y eluyó con diclorometano para obtener 10.9 g (48.4%) de producto amarillo claro. ¾ NMR (CDC13) : 8.68 (s, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.49 (d, J= 9.9 Hz , 1H) . b) 5-Trifluorometil-piridin-2-carbonitrilo : A una solución de 2-yodo-5-trifluorometil-pirídina (10.9 g, 10.0 mmol) en piridina (250 mi) se agregó cianuro de cobre (5.37 g, 60.0 mmol) , y la mezcla de reacción se reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con cianuro de potasio y agua, se secó sobre gS04, se filtró, y se concentró hasta un aceite café. El aceite se purificó por cromatografía de columna (gradiente 6:1 - 4:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 5.09 g (74%) de un polvo amarillento. ¾ NMR (CDC13) : 9.01 (s, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 7.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H) . c) 5-Trifluorometil-piridin-2 -amidoxima : A una solución de 5-trifluorometil-piridin-2 -carbonitrilo (5.00 g, 29.5 mmol) en etanol (100 mi) se agregó hidroxilamina (2.0 mi), y la solución se reflujo durante 12 h. Posteriormente se concentró para obtener 5.46 g (89%) de un sólido blanco. ¾ NMR (CDCI3) : 8.83 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) . d) 5- (3-Bromo-furan-2-il)—2- (5-trifluorometil -piridin-2 -il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol : El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 115c como un polvo amarillento. 2H NMR (DMSO-d6) : 10.2 (s, 1H) , 8.17 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.41 (d, J= 5.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J= 8.7 Hz, 2H) .
EJEMPLO 119 5- (3-Bromo-furan-2-il)—3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol El compuesto principal se preparó similar al Ejemplo 115c como un polvo amarillento (2.7 mg, 2.7%) . ¾ NMR (CDC13) : 8.75 (m, 1H) , 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.84 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 7.60 (d, J= 5.1 Hz, 1H) , 7.18 (d, J= 5.1 Hz, 1H) . EJEMPLO 120 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol A una solución de 3- (4-aminofenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol (100 mg, 0.36 mmol) en ácido acético (3 mi) se agregó una solución de monocloruro de yodo (175.74 mg, 1.08 mmol) en ácido acético (1 mi) . Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (hexano : acetato de etilo, 8:1) para obtener 56 mg (30%) del compuesto principal. ¾ NMR (CDC13) : 8.45 (s, 2H) , 7.63 (d, «7= 5.1 Hz, 1H) , 7.15 (d, J= 5.1 Hz, 2H) , 5.01 (brs, 2H) . EJEMPLO 121 Identificación de 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro- metil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol y Análogos de Activadores de Cascada de Caspasas e Inductores de Apoptosis en Células Tumorales Sólidas Líneas celulares de cáncer de mama humano T-47D y ZR-75-1 se desarrollaron de acuerdo con mezclas de componentes en medios designados por la Colección Americana de Cultivo de Tipo + 10% FCS (Invitrogen1 Corporation) , en un incubador de 5% C02 - 95% de humedad a 37 °C. Las células T-47D y ZR-75-1 se mantuvieron en una densidad celular entre 50 y 80% de confluencia en una densidad celular de 0.1 a 0.6 x 10s células/ml. Las células se recolectaron en 600xg y se volvieron a suspender en 0.65 x 10e células/ml en un medio apropiado + 10% FCS. Se agregó una alícuota de 45 µ? de células a un recipiente de una placa de microvaloracion de 96 recipientes conteniendo 2.5 µ? de un DMSO al 10% en una solución de medios RPMI-1640 conteniendo 0.16 a 100 µ? de 5-(3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol u otro compuesto de prueba (0.016 a 10 µ? final) . Se agregó una alícuota de 22.5 µL de células a un recipiente de una placa de microvaloracion de 384 recipientes conteniendo 2.5 µ? de un DMSO al 10% en solución de medios RPMI-1640 sin compuesto de prueba como muestra de control. Las muestras se mezclaron por agitación y posteriormente se incubaron a 37 °C durante 48 h en un incubador de 5% de C02 -95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se agregaron 25 µ? de una solución conteniendo 14 µ? de substrato fluorogénico N- (Ac-DEVD) -N' -etoxicarbonil-R110 (SEQ ID No.: 1) (Maxim, Inc.; 099/18856) , 20% sucrosa (Sigma) , 20 mM DTT (Sigma) , 200 mM NaCl (Sigma) , 40 mM de solución tampón PIPES de Na de pH de 7.2 (Sigma) , y 500 /zg/ml lisolecitina (Calbiochem) . Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a temperatura ambiente. Se realizó una lectura inicial (T = 0) usando un lector de placa fluorescente (Modelo SpectraMax Gemini, Molecular Devices) , aproximadamente 1-2 minutos después de la adición de la solución substrato, empleando una excitación de 485 nm y emisión a 530 nm, para determinar la fluorescencia de fondo de la muestra de control . Después de 3 h 'de incubación, se leyó la fluorescencia de las muestras como se indicó anteriormente (T = 3 h) . Cálculo : Los valores de Unidad de Fluorescencia Relativa (RFU, por sus siglas en inglés) se usaron para calcular las lecturas de la muestra como sigue: RFU<T=3h) - Control RFU(T=0) = Net RFU(T=31l) La actividad de la activación de cascada de caspasas se determinó por la relación del valor de RFU neto para 5-(3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol u otro compuesto de prueba para esas muestras de control . Se determinó el EC5o (nM) por un cálculo de respuesta a dosis sigmoidal (Prism 2.0, GraphPad Software Inc.). La actividad de caspasas (Relación) y el potencia (EC50) se resumen en la Tabla I : Tabla I Actividad de Caspasas y Potencia Por lo tanto, 5- (3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol (Ejemplo 4) y análogos se identifican como activadores de cascada de caspasas e inductores de apoptosis potentes en células tumorales sólidas . EJEMPLO 122 Identificación de 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol como Compuesto Antineoplástico que Inhibe la Proliferación de Células (GI50) Células T-47D y SKBr-3 se desarrollaron y recolectaron como en el Ejemplo 121. Una alícuota de 90 /zL de células (2.2 x 104 células/ml) se agregaron a un recipiente de una placa de microvaloracion de 96 recipientes conteniendo 10 µ? de un DMSO al 10% en una solución de medios RPMI-1640 conteniendo 1 nM a 100 µ? de 5- (3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol (0.1 nM a 10 /xM final) . Se agregó una alícuota de 90 ¿uL de células a un recipiente de una placa de microvaloración de 96 recipientes conteniendo 10 µ? de un DMSO al 10% en solución de medios RPMI-1640 sin compuesto como muestra de control para una máxima proliferación de células (AM¾X) . Las muestras se mezclaron por agitación y. posteriormente se incubaron a 37 °C durante 48 h en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se agregaron 20 µ? de un reactivo CellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell Propliferation™ (Promega) . Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a 37°C durante 2-4 h en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad. Se realizó una lectura inicial (T = 0) usando un lector de placa de absorbancia (Modelo 1420 Wallac Instruments) , aproximadamente 1-2 minutos después de la adición de la solución, empleando absorbancia a 490 nm. Esto determina la absorbancia de fondo posible de los compuestos de prueba. No se encontró absorbancia para 5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , ] -oxadiazol a 490 nm. Después de 2-4 h de incubación, se leyó la absorbancia de las muestras como se indicó anteriormente (APrueba) · Se determinó la línea de base para GI50 (dosis para 50% de inhibición de proliferación de células) de los números de células iniciales mediante la adición de una alícuota de 90 µ? de células o 90 µ? de medios, respectivamente, a recipientes de una placa de microvaloración de 96 recipientes conteniendo 10 µ? de un DMSO al 10% en una solución de medios RPMI-1640. Las muestras se mezclaron por agitación y posteriormente se incubaron a 37 °C durante 0.5 h en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad. Después de la incubación, las muestras se retiraron del incubador y se agregaron 20 µ? de reactivo CellTiter 96 AQUEOUS One Solution Cell Propliferation™ (Promega) . Las muestras se mezclaron por agitación y se incubaron a 37°C durante 2-4 h en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad. Se leyó la absorbancia como se indicó anteriormente, definiendo (Alniciai) como la absorbancia para el número de células inicial usada como línea de base en determinaciones de GI50. Cálculo : GI50 (dosis para 50% de inhibición de proliferación celular) es la concentración en donde [( prueba ~ AIniciai) / (AMáx ~ Ainicial) ] = 0.5 Los GI50 (nM) se resumen en la Tabla II : Tabla II. GI50 en Células de Cáncer GI50 (nM) Líneas Celulares Ejemplo 5 Ejemplo 1 T-47D 300 250 ZR75-1 400 200 Por lo tanto, 5- (3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol (Ejemplo 4) y 3- (4-cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol (Ejemplo 1) son identificados como compuestos antineoplásticos que inhiben la proliferación celular. EJEMPLO 123 Identificación de 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- trifluorometil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol como Compuesto Antineoplástico que Inhibe Selectivamente la Proliferación de Células de Cáncer de Mama (GI50) Se desarrollaron células T-47D, ZR-75-1, MX-l, SK-Br-3, Panc-1, K562, HeLa y PC-3 de acuerdo con las condiciones recomendadas por la Colección Americana de Cultivo de Tipo. SW620 y NCI-H23 se desarrollaron de acuerdo con las condiciones previstas por el Instituto Nacional de Cáncer. El ensayo de proliferación celular y los cálculos de GI50 se realizaron como en el Ejemplo 122 (Tablas III y IV) . Tabla III. GI50 en Lineas Celulares de Cáncer de Mama. GI50 (nM) Línea Celular Ejemplo 5 Ejemplo 1 T-47D 300 250 ZR75-1 400 200 MX-l 400 300 SK-Br-3 20 20 Tabla IV. GI50 en Líneas Celulares sin Cáncer de Mama.
Por lo tanto 5- (3-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1, 2 , 4] -oxadiazol (Ejemplo 4) y 3- (4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol (Ejemplo 1) se identificaron como compuestos antineoplásticos que inhiben selectivamente el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama, con una excepción de DLD-1, una línea celular de cáncer de colon. EJEMPLO 124 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol Inhibe el Superviviente Clonogénico de Líneas de Células Tumorales Sólidas MX-1 Las células MX-1 se desarrollaron de acuerdo con las condiciones recomendadas por la Colección Americana de Cultivo de Tipo. En un recipiente de una placa de 96 recipientes, se sembraron 30,000 células y se trataron con el compuesto a las concentraciones indicadas durante 48 h en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad a 37°C. Los recipientes de control se trataron con la misma cantidad de solvente (DMSO) como en las muestras del compuesto. Después del tiempo de tratamiento indicado, el sobrenadante se removió a un tubo de cultivo estéril y los recipientes se lavaron con solución salina amortiguada con fosfatos, y las células adherentes se tripsinizaron durante 5 min. Las células tripsinizadas se agregaron al cultivo sobrenadante, las células se recolectaron (1,200 rpm, 10 min), se lavaron con solución salina amortiguada con fosfatos, y se volvieron a suspender en medios frescos . Se determinaron las células azul tripano negativas, y las células se diluyeron con medios frescos a 1,000 células/ml. A un recipiente de una placa de 24 recipientes, se agregó 0.1 mi de la suspensión de células junto con 1 mi de medios frescos (las suspensiones de células se pasaron a través de una aguja 22G varias veces justo antes del emplacado para formar suspensiones celulares sencillas) . Las placas se incubaron en un incubador de 5% de C02 - 95% de humedad a 37°C durante 7-10 días. Se cuentan las colonias cuando se alcanza un tamaño mayor que 50 células por colonia. Las células se lavaron con solución salina amortiguada con fosfatos, fijada con 100% de metanol durante 15 minutos, y posteriormente se colorearon con violeta de genciana al 0.5% durante 15 minutos. Las colonias se enjuagaron con agua y se contaron las colonias y la fracción superviviente expresada como el porcentaje del número de colonias de control. Los resultados mostraron que después de un tratamiento de 48 h el 5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluoro-metil-fenil) - [1, 2 , ] -oxadiazol inhibió la capacidad de las células MX-1 de proliferarse y su capacidad de formar colonias con un 1C50 de aproximadamente 1050 nM. Habiéndose descrito ahora la presente invención, aquellos expertos en la técnica entenderán que la misma puede realizarse dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquiera de sus modalidades. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones que aquí se citan están completamente incorporadas en su totalidad como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un método para el tratamiento de un trastorno que responde a la inducción de apoptosis en un animal que sufre de ello, caracterizado porque comprende la administración a un animal en necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula I : o una sal o profármaco o tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Ari es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino , benzoilamino, y Ar2, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y A, B y D son independientemente CR10, C(R10)R11, N, NR22, 0 o S, en donde R10 y RX1 son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido y R12 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, siempre y cuando no se violen las reglas de valencia. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el animal es un mamífero. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Arx es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar3 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazoilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolo [1, 5-a] pirimidinilo, bencilo, fenetilo, fenoximetilo, bencilamino benzoilamino, o bencilidenamino, cada uno de los cuales est opcionalmente substituido. ¦ 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porgue el compuesto tiene la Fórmula II: o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue Ari es fenilo, naftilo, piridilo, guinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolo [1 , 5-a] irimidinilo, bencilo, fenetilo, fenoximetilo, bencilamino, benzoilamino, o bencilidenamino, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Arx isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido . 11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto tiene la Fórmula III: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : Rx-R8 son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo fusionado, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nicro, amino, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalcoxi, heteroarilalcoxi, haloalcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Q es S, 0 o NR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de ·. 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen~2-il) -3- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Bromo-3-metoxi-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-3 , 5-dicloro-fenil) -5- (tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , -dicloro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadi zol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 -trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 , 4 , 5-Tricloro-tiofen-2 -il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , -dicloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porgue tiene la condición de que cuando Arx es tienilo no substituido o substituido, entonces cada uno de Ri-Ra es diferente de cloro y trifluorometilo . 14. El método de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porgue el compuesto se seleccina del grupo gue consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4- etil-fenil) -5- (tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiaxol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) -[1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-Íl) -3- (4-metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-metilendioxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-dimetilamino-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (4 -cloro- fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3 -metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4- trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4 -cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 3- (4-Azido-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4 -trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-morfolinometil-furan-2-.il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4-(2-{4-[5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi ) -etil) -morfolina; (2- {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenoxi } -etil ) -dimetilamina; Ester metílico del ácido {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenoxi } -acético; 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. 15. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porgue el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- [1- (4-Cloro-fenil) -5-trifluorometil-líf-pirazol-4-il] -3- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Bromo-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (2-Meti-pirrol-3-il) -3- (piridin-3 -il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-5-trifluorometil-isoxazol-4-il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3- il ) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-oxido-piridin-4 -il ) -[1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4 -cloro-bencil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3 -il ) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; (4-Cloro-benciliden) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -amina; [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] - (3-trifluorometil-benciliden) -amina; 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- ( -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3 -cloro- tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2 -il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-óxido-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorome il-piridin-2 il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3 il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il) -3- (4-Cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8-hidroxi-quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-f ran-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1, 2, ] -oxadiazol; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-metil-tiazol-4-il) -[1,2,4] oxadiazol ,· 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) -[1,2,4] oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3 - il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -[1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] oxadiazol ; 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol -3 -il] -benzamida; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-anilino) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: ?t? es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y Ra2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula IV. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H- -imidazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -IH-imidazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula V. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil-lH- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -1H- [1,2,4]-triazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula VI. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,3,4] -oxadiazol; 5- (6-Cloro-3-piridil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (2-piridin-3-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; y 5- (4 -Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 23. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula VII. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5-fenil-oxazol ; 5- (4 -Bromo-fenil ) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (3 -Cloro-tiofen-2-il ) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol; 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- (3-Cloro tiofen-2-il) -2 -fenil -oxazol; 2- (4 -Cloro fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (6-Cloro piridin-3-il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; y 5- (3 -Cloro tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 25. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula VIII. 26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; y 4- (4-Cloro-fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2 -il) -oxazol; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 27. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula IX. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lH-pirazol; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -IH-pirazol ; 1,5-Bis- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1H-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -IH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -IH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -IH-pirazol; y 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxietil) -IH-pirazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 29. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es cáncer. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el cáncer es un cáncer resistente a fármacos . 31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el cáncer resistente a fármacos es un carcinoma de mama, o carcinoma de colon, dependiente o-independiente de hormonas . 32. Un método para el tratamiento o prevención del cáncer, caracterizado porque comprende la administración a un animal en necesidad de ese tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I : o una sal o profármaco o tautómeros del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: Arx es un arilo opcionalmente substituido o un heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino, y Ar2, en donde Ar2 es un arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido ; y A, B y D son independientemente CRi0, C(Ri0)Rn, N, Ri2, 0 o S, en donde Ri0 y Ru son en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido y R12 es en cada ocurrencia independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido, siempre y cuando no se violen las reglas de valencia. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el animal es un mamífero. 34. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque A es N, B es 0 y D es N. 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Arx es fenilo, naftilo, piridilo, guinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 36. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Ar3 es fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolo [1, 5-a] irimidinilo, bencilo, fenetilo, fenoximetilo, bencilamino, benzoilamino, o bencilidenamino, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido. 37. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma ovárico, carcinoma de pulmón, tumor de Wilms, carcinoma cervical, carcinoma testicular, sarcoma de tejido blando, macroglobulinemia primaria, carcinoma de vejiga, leucemia granulocítica crónica, carcinoma cerebral primaria, melanoma maligno, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma del estómago, carcinoma de colon, insulinoma pancreática maligna, carcinoma carcinoide maligno, coríocarcinoma, micosis fungoides, carcinoma de cabeza o cuello, sarcoma osteogénico, carcinoma pancreático, leucemia granulocítica aguda, leucemia de células vellosas, neuroblastoma, rhabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma genitourinario, carcinoma de tiroides, carcinoma esofágico, hipercalcemia maligno, hiperplasia cervical, carcinoma de células renales, carcinoma endométrico, policitemia vera, trombocitosis esencial, carcinoma de corteza adrenal, cáncer ,de piel, y carcinoma prostático . 38. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el cáncer es un cáncer resistente a f rmacos . 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el cáncer resistente a fármacos es un carcinoma de mama, o carcinoma de colon, dependiente o independiente de hormonas . 40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, caracterizado porque adicionalmente comprende la administración · de al menos un agente quimioterapéutico conocido del cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de ese agente. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el agente terapéutico conocido del cáncer se selecciona del grupo que consiste de busulfan, cis-platin, mitomicina C, carboplatin, colchicina, vinblastina, paclitaxel, y docetaxel camptotecina, topotecan, doxorubicina, etopósido, 5-azacitadina, 5-fluorouracil y metotrexato, 5-fluoro-2 ' -deoxy-uridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanina, melfalan, clorambucil , ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirubicin, aclarubicin, bleomicin, mitoxantrona, eliptinium, fludarabina, octreotide, ácido retinoico, tamoxifén, campath, Gleevec®, Herceptin® o Rituxan® y alanosina. 42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, caracterizado porque adicionalmente comprende el tratamiento de ese animal con terapia de radiación. 43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29-39, caracterizado porque el compuesto se administra después del tratamiento quirúrgico de ese animal para ese cáncer. 44. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad autoinmune . 45. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad viral infecciosa. 46. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es artritis reumatoide. 47. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad intestinal inflamatoria. 48. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el trastorno es una enfermedad de la piel . 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el trastorno es psoriasis. 50. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente . aceptable y un compuesto que tiene la fórmula II : o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Ara es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido. 51. Una preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el compuesto tiene la fórmula III: una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : ¾-¾ son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo fusionado, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , arilalcoxi, heteroarilalcoxi , haloalcoxi, carboxi, carbonilamido o alquiltiol, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Q es S, 0 o NR9, en donde Rg es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido. 52. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil ) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (4-Bromo-3 -metoxi-tíofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil)- [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Amino-3 , 5-dicloro-fenil) -5- (tiofen-2-il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3 -trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 , 4, 5-Tricloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 53. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque tiene la condición de que cuando Arx es tienilo no substituido o substituido, entonces cada uno de Ri-Rs es diferente de cloro y trifluorometilo . 54. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol ; 5 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) - [1,2,4] - oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Metil-fenil) -5- (tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiaxol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) -10 [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metoxi-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol ; •15 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-metilendioxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-fenil) -[1,2,4]-20 oxadiazol; 3- (4-Cloro-fenil) -5-'(3-metil-furan-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] - oxadiazol ; 25 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Azido-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 3- (2-Amino- -cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-morfolinometil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4- (2-{4-[5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -etil ) -morfolina; (2- {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -etil) -dimetilamina; Ester metílico del ácido {4- [5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenoxi } -acético; 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 55. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de : 5- (l-Fenil-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-il) -3- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- [1- (4-Cloro-fenil) -5-trifluorometil-lií-pirazol-4-il] -3 - [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Bromo-l-etil-3-metil-lH-pirazol-5-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (2-Meti-pirrol-3-il) -3- (piridin-3 -il) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Metil-5-trifluorometil-isoxasol-4-il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-oxido-piridin-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3- etil-f ran-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-bencil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lJí-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lH-pirazol-3-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; (4-Cloro-benciliden) - [5- (3 -cloro-tiofen-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -amina; [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3 -il] - CS-trifluorometil-benciliden) -amina; 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-óxido-piridin-3 -il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3 il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il) -3- (4-Cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) -[1,2,4]-oxadi zol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8-hidroxi-quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-metil-tiazol-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] irimidin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4-Cloro-N- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -benzamida; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-anilino) -[1,2,4]-oxadi zol ; 5- (3 -Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 56. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: ? N-N \ (ix) R12 o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde: Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y R12 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos. 57. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula IV. 58. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol ; 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 59. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula V. 60. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil-lH- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -1H- [1,2,4] -triazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 61. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula VI . 62. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1,3,4] -oxadiazol ; 5- (6-Cloro-3-piridil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- (2-piridin-3-il) - [1,3,4] -oxadiazol; y 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ,· o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 63. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porgue el compuesto es de la Fórmula VII . 64. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -5-fenil-oxazol ; 5- (4-Bromo-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -5- ( -metoxi-fenil) -oxazol; 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2 -il) -oxazol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -2-fenil-oxazol ; 2- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (6-Cloro-piridin-3-il) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol; Y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; o una sal o profármacó de los mismos farmacéuticamente aceptable . 65. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula VIII . 66. La^ preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -4- (4 -trifluorometil-fenil) -oxazol ; y 4- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro- iofen-2-il) -oxazol; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. 67. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque el compuesto es de la Fórmula IX. 68. La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 67, caracterizada porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-fenil-lií-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il ) -1-metil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen~2-il) -lH-pirazol ; 1, 5-Bis- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1H-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -IH-pirazol; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -lH-pirazol ; y 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. 59. La preparación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-68, caracterizado porque adicionalmente comprende al menos un agente quimioterapéutico conocido del cáncer, o una sal farmacéuticamente aceptable de ese agente. 70. La preparación farmacéutica de conformidad con la reí-vindicación 69, caracterizada porque el agente quimioterapéutico conocido del cáncer se selecciona del grupo que consiste de busulfan, cis-platin, mitomicina C, carboplatin, colchicina, vinblastina, paclitaxel, y docetaxel camptotecina, topotecan, doxorubicina, etopósido, 5-azacitadina, 5-fluorouracil y metotrexato, 5-fluoro-2'-desoxi-uridina, ara-C, hidroxiurea, tioguanina, melfalan, clorambucil , ciclofosamida, ifosfamida, vincristina, mitoguazona, epirubicin, aclarubicin, bleomicin, mitoxantrona, eliptinium, fludarabina, octreotide, ácido retinoico, tamoxifén, campath, Gleevec®, Herceptin® o Rituxan® y alanosina. 71. Un compuesto con la fórmula II: o sales o profármacos farmaQétjtyicamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Ari es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2, en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; con las condiciones de que: (a) cuando Arx es tienilo no substituido o substituido, entonces Ar3 es diferente a fenilo substituido por cloro o trifluorometilo ,- (b) cuando Arx es isoxazolilo no substituido o substituido, entonces Ar3 es diferente a fenilo no substituido; (c) cuando Arx es pirazolilo substituido o no substituido, entonces Ar3 es diferente a trifluorometilpiridinilo; y (d) cuando Ari es pirrolilo substituido o no substituido, entonces Ar3 es diferente a piridinilo no substituido . 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque Ar3 es fenilo opcionalmente substituido. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, que tiene la Fórmula III: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Ri-Rs son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, arilo, arilo fusionado, carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo heteroarilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, carbocicloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, nitro, amino, ciano, acilamino, hidroxi, tiol, aciloxi, azido, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , arilalcoxi, heteroarilalcoxi , haloalcoxi, carboxi , carbonilamido o alquiltiol, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Q es S, 0 o NR9, en donde R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido. 7 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porgue Q es S u 0. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque R3 no es un hidrógeno. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-nitro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil- [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Metil-fenil) -5- (tiofen-2 -il) -[1,2,4] -oxadiaxol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4- (metilsulfonilamino) fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometoxi-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4 -metilendioxi-fenil) -[1 , 2 , ] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-dimetilamino-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-hidroxi-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-furan-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3-metil-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Azido-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-5-formil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Acetamido-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- [4- (metil carboxi) -fenil] [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 5- (3 -Bromo-5-morfolinometil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Bromo-5-hidroximetil-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (4-fluoro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -[1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4-(2-{4-[5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -fenoxi } -etil) -morfolina; (2-{4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -etil ) -dimetilamina; Ester metílico del ácido {4- [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3 -il] -fenoxi } -acético,- 3- (4-Butoxi-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; y 3- (4-Amino-3 , 5-diyodo-fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (4-Cloro-lf¿-pirazol-3-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-cloro-fenil) -5- (2-metil-4-trifluorometil-tiazol-5-il) - [1, 2, 4] -oxadiazol; y o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque Ar3 es piridinilo opcionalmente substituido . 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il ) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-oxido-piridin-4-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Metil-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-lfí-pirazol-3 -il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (4-Cloro-tiazol-5-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil -piridin-2 il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (N-óxido-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (S-trifluorometil -piridin-3 il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-ciano-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-metil-piridin-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metil-piridin-3-il) -[1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Ciano-tiofen-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (6-trifluorometil-piridin-3 -il) - [1 , 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2-il) - [1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-furan-2-il) -3- (5-cloro-piridin-2 -il) - [1,2,4] -oxadiazol ,- 5- (3-Bromo-furan-2-il) -3- (5-trifluorometil-piridin-2 -il) - [1 , 2 , ] -oxadiazol ; y 5- (3 -Cloro-tiofen-2-il) -3- (6-metoxi-piridin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-bencil) -[1,2,4]-oxadiazol ; (4-Cloro-benciliden) - [5- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3-il] -amina; [5- (3-Cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol-3 -il] - (3-trifluorometil-benciliden.) -amina ; 3- (4-Amino-pirimidin-5-il) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (isoquinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (pirazin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (quinolin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (8-hidroxi-guinolin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2-metil-tiazol-4-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (5-nitro-tiazol-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (7-metil-5-trifluorometil-pirazolo [1 , 5-a] pirimidin-3-il) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- [2- (4-cloro-fenil) -etil] - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenoximetil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 4-Cloro-N- [5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4] -oxadiazol-3-il] -benzamida; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-anilino) -[1,2,4]-oxadiazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridimidin-2-il) - [1,2,4] -oxadiazol; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. 81. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de : R12 (VI) (VII) (ix) o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: Arx es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; Ar3 está opcionalmente substituido y seleccionado del grupo que consiste de arilalquilo, ariloxi, fenoximetilo, anilino, bencilamino, bencilidenamino, benzoilamino y Ar2/ en donde Ar2 es arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido; y Ri2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo y heteroarilo opcionalmente substituidos. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IV: R12 o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque: ? ? es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar2 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. 8 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3~Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H-imidazol ,- 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; y 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -1H-imidazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula V: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 86. El compuesto de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque: Ari es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3-fenil-lff- [1,2,4] -triazol; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-metil-fenil) -1H- [1,2,4] -triazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-metil-fenil) -IH- [1,2,4] -triazol ,- 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (piridin-2-il) -IH- [1,2,4] -triazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VI: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque: Ara es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 está opcionalmente substituido y se selecciona del grupo que consiste de fenilo, bencilo o piridilo. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,3,4] -oxadiazol; 5- (6-Cloro-3-piridil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; 5- (Piridin-3-il) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; y 5- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) - [1,3,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VII: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque: Ari es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar3 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. 93. El compuesto de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3 -Cloro- tiofen-2-il) -5-fenil-oxazol ; 5- (4 -Bromo-•fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (3 -Cloro-¦tiofen-2-il) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol; 5- (4 -Cloro-¦fenil) -2- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- (3 -Cloro-¦tiofen-2-il) -2 -fenil-oxazol ; 2- (4 -Cloro-•fenil) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 2- (6 -Cloro-•piridin-3 -il) -5- (3-cloro-tiofen-2-il) -oxazol; 5- (3 -Cloro-•tiofen-2-il) -2- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula VIII: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque: Arx es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar2 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo opcionalmente substituido. 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2- (3-Cloro-tiofen-2-il) -4- (4-trifluorometil-fenil) -oxazol ; y 4- (4-Cloro-fenil) -2- (3 -cloro-tiofen-2-il) -oxazol; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula IX: o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque: Ar2 es tienilo, furilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido; y Ar2 es fenilo opcionalmente substituido o piridilo-opcionalmente substituido. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (4-Cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -IH-pirazol; 5- ( -Cloro- fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2 -il ) -1-fenil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -1- (3-cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -lH-pirazol; 1, 5-Bis- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1H-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (piridin-2-il) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (4-carboxi-fenil) -lH-pirazol ; 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3 -cloro-tiofen-2-il) -1- (4-metanosulfonil-fenil) -lH-pirazol ; y 5- (4-Cloro-fenil) -3- (3-cloro-tiofen-2-il) -1- (2-hidroxietil) -lH-pirazol ; o una sal o profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable . 100. Un compuesto, caracterizado por que se selecciona del grupo que consiste de: 5- (3-Bromo-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4 -cloro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol ; 3- (3-Bromo-tiofen-2-il) -5- (4-trifluorometil-fenil) -[1, 2 , 4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4] -oxadiazol ; 3- (2-Amino-4-cloro-fenil) -5- (3 -cloro-tiofen-2-il) -[1, 2 , ] -oxadiazol ; y 5- (3,4, 5-Tricloro-tiofen-2-il) -3- (4-trifluorometil-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; 5- (3-Cloro-tiofen-2-il) -3- (2 , 4-dicloro-fenil) - [1,2,4] -oxadiazol ; o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002352443A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Compounds and their therapeutic use related to the phosphorylating activity of the enzyme gsk-3
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
EP1581213A4 (en) 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUES-1,2,4-OXADIAZOLES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS PROMOTERS, AND USE THEREOF
AU2004229392A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
ES2770035T3 (es) * 2003-04-11 2020-06-30 Ptc Therapeutics Inc Compuesto de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
EP1618205A4 (en) * 2003-04-18 2009-04-08 Cytovia Inc METHOD FOR TREATING DISEASES RESPONSING TO APOPTOSIS INDUCTION AND SCREENING TESTS
US8580842B2 (en) * 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
WO2005060961A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
KR101150553B1 (ko) * 2004-03-12 2012-05-31 인터디지탈 테크날러지 코포레이션 멀티-모드 무선 송/수신 유닛을 갖는 무선 통신 시스템들 사이에서 무선 액세스 기술을 스위칭하기 위한 방법 및 시스템
WO2006033943A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Exelixis, Inc Pyrazole kinase modulators and methods of use
MX2007012206A (es) 2005-04-08 2007-12-05 Ptc Therapeutics Inc Composiciones de 1,2,4-oxadiazol activo por via oral para terapia de supresion de mutacion interruptora.
AU2006239418A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
AU2006256968A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
SI1907382T1 (sl) 2005-07-26 2015-10-30 Bial-Portela & Ca S.A., Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT
JP5498703B2 (ja) 2006-01-23 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェン−カルボキサミド
MX2008012515A (es) 2006-03-30 2008-11-19 Ptc Therapeutics Inc Metodos para la produccion de proteina funcional a partir de adn que tiene una mutacion sin sentido y el tratamiento de trastornos asociados con la misma.
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
EP2418210A1 (en) 2006-04-13 2012-02-15 Vertex Pharmceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP2009538309A (ja) 2006-05-23 2009-11-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチオフェンカルボキサミド
CN101495474A (zh) 2006-05-23 2009-07-29 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的噻吩-甲酰胺类
DK2044026T3 (da) * 2006-06-22 2014-06-30 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmde til behandling af cerebral glioma tumor
AR061841A1 (es) * 2006-09-07 2008-09-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofen-oxadiazoles, agonistas del receptor s1p1/edg1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes inmunomoduladores.
PL2059513T3 (pl) * 2006-09-08 2013-06-28 Ptc Therapeutics Inc Sposób wytwarzania pochodnych 1,2,4-oksadiazolowych kwasu benzoesowego
MX344418B (es) 2006-09-25 2016-12-15 Ptc Therapeutics Inc Formas cristalinas del acido 3-[5- 2- fluorofenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico.
US8101641B2 (en) 2006-09-25 2012-01-24 Ptc Therapeutics, Inc. Hydroxylated 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and compositions thereof
JP5269795B2 (ja) * 2006-09-29 2013-08-21 グリーン・クロス・コーポレイション カンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール−ピラゾール誘導体
KR20090074231A (ko) * 2006-10-12 2009-07-06 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 넌센스 돌연변이 억제 치료를 위한 경구 활성 1,2,4-옥사디아졸의 투여 방법
US20080090234A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Kejian Zhang Diagnostic assay for autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS) and genetically related disorders
CA2667545A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Neurosearch A/S Oxadiazole and thiadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
LT2481410T (lt) * 2007-01-31 2016-11-10 Bial - Portela & Ca., S.A. Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu
US20080255203A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-16 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds and their methods of use
CA2687306A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN102558001B (zh) 2007-05-22 2015-09-23 惠氏有限责任公司 制造酰肼的改良方法
CA2690686C (en) * 2007-06-14 2013-08-06 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Amine compound and pharmaceutical use thereof
BR122018001851B1 (pt) * 2007-08-13 2019-08-20 Monsanto Technology Llc Método de controle de nematódeos parasitas de plantas
AU2013203849B2 (en) * 2007-08-13 2016-01-14 Monsanto Technology Llc Compositions and methods for controlling nematodes
US20090170842A1 (en) * 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
US8703774B2 (en) 2007-12-07 2014-04-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carbamate-substituted oxindole derivatives and use thereof for the treatment of vasopressin-dependent diseases
WO2009071687A1 (de) 2007-12-07 2009-06-11 Abbott Gmbh & Co. Kg Amidomethyl-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
CA2707671C (en) 2007-12-07 2016-02-02 Abbott Gmbh & Co. Kg 5,6-disubstituted oxindole-derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
CA2714370C (en) 2008-02-07 2017-05-02 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Compounds that enhance atoh-1 expression
AU2009217865A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
US20090298894A1 (en) * 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009008256A1 (de) * 2009-02-10 2010-08-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Prodrugs vom Typ N-hydroxylierter Amidine, Guanidine und/oder Aminohydrazone zur Applikation über die Haut
PL2396321T3 (pl) * 2009-02-10 2015-10-30 Monsanto Technology Llc Kompozycje i sposoby zwalczania nicieni
AU2010231961B2 (en) 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof
BRPI1016132B8 (pt) * 2009-04-01 2021-05-25 Bial Portela & Ca Sa composição, formulação farmacêutica, processo de obtenção de uma formulação farmacêutica estável
WO2010138600A2 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
WO2011073299A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Neurosearch A/S Pyridinyl oxadiazole compounds and their use as nicotinic acetylcholine receptor modulators
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
RU2562833C2 (ru) 2010-08-09 2015-09-10 НБ Хелс Лаборатори Ко. Лтд. Ингибитор казеинкиназы 1 дельта и казеинкиназы 1 е
HUE044447T2 (hu) 2010-09-02 2019-10-28 Monsanto Technology Llc Új készítmények és eljárások fonálféreg kártevõk irtására
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
JP6456143B2 (ja) 2011-12-13 2019-01-23 ノヴィファーマ，エス．アー． カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物
CA2876215A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
UA118254C2 (uk) 2012-12-04 2018-12-26 Монсанто Текнолоджи Ллс Нематоцидні водні композиції концентрату суспензії
AR095330A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Monsanto Technology Llc Azoles n-,c-disustituidos y composiciones y métodos para controlar plagas de nematodos
AU2014348451A1 (en) * 2013-11-14 2016-06-16 Avista Pharma Solutions, Inc. Antiparasitic compounds
KR102497273B1 (ko) 2014-03-06 2023-02-07 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 1,2,4-옥사디아졸 벤조산의 약학 조성물 및 염
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
WO2016097004A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 King's College London BICYCLOHETEROARYL-HETEROARYL-BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RETINOIC ACID RECEPTOR BETA (RARβ) AGONISTS
WO2017040693A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Broad spectrum antiviral compounds and uses thereof
CA3003132A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy
GB201610867D0 (en) * 2016-06-22 2016-08-03 King's College London Crystalline forms of a therapeutic compound and processes for their preparation
CN106349232A (zh) * 2016-08-31 2017-01-25 河北艾林国际贸易有限公司 一种噁二唑化合物及其制备方法和应用
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
US10676467B2 (en) 2017-06-30 2020-06-09 Washington University Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), imaging of S1P1, and methods of use thereof
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL291628A (es) * 1962-04-17
US3218331A (en) * 1962-04-17 1965-11-16 Union Carbide Corp Preparation of substituted oxadiazoles
US3211742A (en) * 1962-04-17 1965-10-12 Union Carbide Corp Process for preparing oxadiazoles
US3325446A (en) * 1964-04-17 1967-06-13 Allied Chem Stabilized halogen-containing olefin polymer compositions and stabilizers therefor
CA962684A (en) * 1970-01-14 1975-02-11 Takeda Chemical Industries Ltd. Oxadiazole derivatives
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3879404A (en) * 1972-07-07 1975-04-22 John J Baldwin Certain 5-(pyridyl)-3(phenyl)-1,2,4-triazoles
US3853893A (en) * 1973-04-02 1974-12-10 Squibb & Sons Inc Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles
US4022901A (en) * 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
JPS51143669A (en) * 1975-06-06 1976-12-10 Takeda Chem Ind Ltd A process for preparing 1,2,4- oxadiazole derivatives
DE3344294A1 (de) * 1983-12-07 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-aminothiophenverbindungen
US4791124A (en) * 1986-04-30 1988-12-13 Fmc Corporation Photoactive azole pesticides
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US5349068A (en) * 1992-04-15 1994-09-20 Sterling Winthrop Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US6087160A (en) 1993-06-24 2000-07-11 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US6130217A (en) * 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
DE19620041A1 (de) * 1996-05-17 1998-01-29 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
TW414795B (en) * 1996-07-01 2000-12-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd A thiophene derivative and the pharmaceutical composition
DE19725450A1 (de) * 1997-06-16 1998-12-17 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU744297B2 (en) * 1997-07-03 2002-02-21 Neurogen Corporation Certain diarylimidazole derivatives; a new class of NPY specific ligands
US6277873B1 (en) * 1999-03-25 2001-08-21 Dingwei Tim Yu Oxadiazole antifungal agents
AU765203B2 (en) * 1999-04-19 2003-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
UA71971C2 (en) * 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
JP2001316378A (ja) * 2000-04-28 2001-11-13 Takeda Chem Ind Ltd ベンズアミド誘導体およびその用途
EP1581213A4 (en) * 2002-12-18 2008-11-19 Cytovia Inc 3,5-DISUBSTITUES-1,2,4-OXADIAZOLES AND ANALOGS AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS PROMOTERS, AND USE THEREOF
EP1618205A4 (en) * 2003-04-18 2009-04-08 Cytovia Inc METHOD FOR TREATING DISEASES RESPONSING TO APOPTOSIS INDUCTION AND SCREENING TESTS

Also Published As

Publication number Publication date
EP1406632A2 (en) 2004-04-14
AU2002313633B2 (en) 2007-03-01
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US20050154012A1 (en) 2005-07-14
WO2002100826A2 (en) 2002-12-19
US20030045546A1 (en) 2003-03-06
CN1638776A (zh) 2005-07-13
ZA200309309B (en) 2004-11-29

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