MXPA03005140A - Compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo como inhibidores de cinasa. - Google Patents

Compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo como inhibidores de cinasa.

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MXPA03005140A
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Abstract

La presente invencion se refiere a novedosos compuestos de pirrolina sustituidos con indazolilo de formula (I): (ver formula) utiles como inhibidores de cinasa o cinasa doble, metodos para producir dichos compuestos y metodos para tratar o aliviar un trastorno mediado por cinasa o cinasa doble.

Description

COMPUESTOS DE PIRROLINA SUSTITUIDA CON INDAZOLILO COMO INHIBIDORES DE CINASA CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional Número de Serie 60/254,166, presentada el 8 de diciembre de 2000, que se incorpora aquí como referencia. Esta invención está dirigida a algunos compuestos novedosos, métodos para producirlos y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble-cinasa. Más particularmente, esta invención está dirigida a compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo, que son útiles como inhibidores selectivos de cinasa o doble cinasa, métodos para producir dichos compuestos, y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La patente de E.U.A. No. 5,057,614, de Davis y otros, describe compuestos de pirro! sustituido de fórmula I: H en donde R1 significa hidrógeno, alquilo, arilo (limitado a fenilo), aralquilo (limitado a fenilalquilo), alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquilaminoalquilo, aminoalquilaminoalquilo, azidoalquilo, acilaminoalquilo, aciltioalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxialquilo, alquilcarboniloxialquilo, cianoalquilo, amidinoalquilo, isotiocianatoalquilo, glucopiranosilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiltioalquilo, mercaptoalquiltioalquilo, ariltioalquilo o carboxialquiltioalquilo, o un grupo de fórmula: ~(CH2)„-W-Het, .(CH2)n-T-C(=V)-Z, (a) (b) -(CH2)n-NH-C(=0)-lm, o -(CH2)n-NH--C(=NH)-Ar (c) (d) en las cuales Het significa un grupo heterociclilo, W significa NH, S o un enlace, T significa NH o S, V significa O, S, NH, NN02, NCN o CHN02, Z significa alquiltio, amino, monoalquilamino o dialquilamino, Im significa 1- imidazolilo, Ar significa arilo, y n representa 2-6; R2 significa hidrógeno, alquilo, aralquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haioalquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, acilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, arilsulfonilaminoalquilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alquiltio o alquilsulfinilo; R3 significa un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico; R4, R5, R6 y R7, cada uno independientemente significa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, haioalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; y uno de X y Y significa O y el otro significa O, S, (?,??) o (H,H); con la condición de que R tiene un significado diferente de hidrógeno cuando R2 significa hidrógeno, R3 significa 3-indolilo o 6-hidroxi-3-indolilo, R4, R5 y R7 significan cada uno hidrógeno, R6 significa hidrógeno o hidroxi, y X y Y significan ambos O, y cuando R2 significa hidrógeno, R3 significa 3-¡ndolilo, R4, R5, R6 y R7 significan cada uno hidrógeno, X significa (H,H) y Y significa O; así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I con bases, y de los compuestos básicos de fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para usar en el control o prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares. Los compuestos novedosos de la presente invención son estructu raímente diferentes a los que se revelan en la patente 5,057,614 de Davis. En particular, la patente 5,057,614 de Davis revela compuestos de pirrol sustituidos con indolilo de fórmula I, que pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición R3 con un grupo aromático carbocíclico o heterocíclico. El grupo aromático carbocíclico denotado por R3 puede ser un grupo monocíciico o policíclico, preferiblemente un grupo monocíclico o bicíclico, esto es, fenilo o naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, ejemplos de grupos aromáticos carbocíclicos denotados por R3 en la patente '614 de Davis, son fenilo, 2-, 3-, o 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2- o 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2- o 3-trifluorometilfenilo, 2-, 3-, o 4-nitrofenilo, 3- o 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsuIfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo y 1- o 2-naftilo. El grupo aromático heterocíclico denotado por R3 puede ser un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede llevar opcionalmente un anillo de benceno fusionado, y que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, mono- o dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, ejemplos de los grupos aromáticos heterocíclicos denotados por R3 en la patente '614 de Davis, son 2- o 3-tienilo, 3-benzotienilo, 1-metil-2-pirrolilo, 1-benc¡midazolilo, 3-indolilo, 1- o 2-metil-3-indolilo, 1-metoximetil-3- índolilo, 1 -(1-metoxiet¡l)-3-indol¡lo, 1-(2-h¡droxiprop¡[)-3-indolilo, 1-(4- hidroxibutil)-3-¡ndolilo, 1 -[1 -(2-hidroxietiltio)et¡l]-3-¡ndolilo, 1 -[1 -(2- mercaptoet¡lt¡o)et¡l]-3-indol¡lo, 1 -(1 -fenilt¡oet¡l)-3-indolilo, 1 -[1 - (carboximet¡ltio)etil]-3-¡ndolilo y 1-bencil-3-¡ndol¡lo. La patente de E.U.A. No. 5,721 ,245, de Davis y otros, describe compuestos de 4-[3-¡ndolil]- H-pirrolona de fórmula I: en donde R es hidrógeno o hidroxi, R y R2, tomados juntos, son un grupo de fórmula -(CH2)n- y R7 es hidrógeno, o R1 y R7 tomados juntos son un grupo de fórmula -(CH2)n- y R2 es hidrógeno; R3 es un grupo arilo o heterocíclico aromático; R4, R5 y R6, cada uno independientemente, es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; R8 es un grupo de fórmula - (CH2)P-R9 o -(CH2)q-R10; R9 es hidrógeno, alquilcarbonilo, aminoalquilcarbonilo, ciano, amidino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo o aminotiocarbonilo; R10 es hidroxi, alcoxi, halógeno, amino, monoalquilamino, dialquilamino, trialquilamino, azido, acilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquiltio, alcoxicarbonilamino, aminoacilamino, aminocarbonilamino, isotiocianato, alquilcarboniloxi, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno saturado, unido por medio del átomo de nitrógeno, o un grupo de fórmula -U-C(V)-W; U es S o NH; V es NH, NN02, NCN, CHN02; W es amino, monoalquilamino o dialquilamino; uno de X y Y es O y el otro es O o (H,H); Z es CH o N; m, p y q son, independientemente, un entero de 0 a 5, y n es un entero de 1 a 5, con la condición de que q y m sean, independientemente, de 2 a 5 cuando Z es N; así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de fórmula I con bases, y de los compuestos básicos de fórmula I con ácidos, como sustancias terapéuticamente activas para usar en el control o prevención de trastornos inflamatorios, inmunológicos, broncopulmonares y cardiovasculares. Los compuestos novedosos de la presente invención son estructuralmente diferentes a los que se describen en la patente 5,721 ,245 de Davis. En particular, la patente 5,721 ,245 de Davis describe compuestos de 4-[3-indolil]-1 H-pirrolona de fórmula I, que pueden estar sustituidos adicionalmente en la posición R3 con un grupo arilo o heterocíclico aromático. El término "arilo", solo o en combinación, denota un grupo monocíclico o policíclico, de preferencia un grupo monocíclico o bicíclico, por ejemplo fenilo o naftilo, que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, ejemplos de dichos grupos arilo en la patente '245 de Davis son fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metilsulfinilfenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares. El término "heterocíclico aromático" significa un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede llevar opcionalmente un anillo de benceno fusionado, y que puede estar no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a tres, seleccionados de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, nitro, amino, acilamino, alquiltio, alquilsulfinilo y alquilsulfonilo. A diferencia de los compuestos de la presente invención, ejemplos de dichos grupos heterocíclicos en la patente '245 de Davis son 2-tienilo, 3-tienilo, 3-benzotienilo, 3-benzofuranilo, 2-pirrolilo, 3-indolilo, y similares, que pueden estar no sustituidos o sustituidos de la manera indicada. El heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno saturado unido por medio del átomo de nitrógeno, puede contener un átomo adicional de nitrógeno, oxígeno o azufre, ejemplos de dichos heterociclos son pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino. La patente de E.U.A. No. 5,624,949, de Heath Jr. y otros, describe derivados de bis-indolmaleimida de la fórmula: en donde W es -0-, -S-, -SO-, -S02-, -C0-, alquileno de C2-C6, alquileno sustituido, alquenileno de C2-C6, -aril-, -aril(CH2)niO-, -heterociclo-, -heteroc¡clo-(CH2)mO-, -bicícüco fusionado-, -bicíclico fusionado-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- o -NHCO-; X y Y son independientemente alquileno de C-|-C4, alquileno sustituido, o juntos, X, Y y W se combinan para formar (CH2)n-AA-; R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C4, hidroxi, alcoxi de C-i-C4, haloalquilo, nitro, NR4R5 o -NHCO-alquilo(C C4); R2 es hidrógeno, CH3CO-, NH2 o hidroxi; R3 es hidrógeno, (CH2)m-arilo, alquilo de C C4j -COO(alquilo de C C4), -C0NR4R5, -C(C=NH)NH2, -SO(alquilo de C C4), -S02(NR4R5) o -S02(alquilo de CrC4); R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de CrC , fenilo, bencilo, o se combinan con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado; AA es un residuo de aminoácido; m es independientemente 0, 1 , 2 o 3; y n es independientemente 2, 3, 4 o 5, como inhibidores de proteína cinasa C (PKC), y como inhibidores selectivos de PKC -I y PKC -II. La solicitud de patente WO 00/06564 describe compuestos de maleimida disustituida de fórmula (I): en donde R1 representa hidrógeno o alquilo; R2 representa arilo, cicloalquilo o un heterociclo; R3, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilo o alcoxi; y R4 es W, o R4 y R3, o R4 y R5, pueden formar juntos un anillo sustituido con W en el mismo; en donde W representa -(CH2)r(Y)m-(CH2)n-Z, como inhibidores de PKC . La solicitud de patente WO 00/21927 describe compuestos de 3-amino-4-arilmaleimida que tienen la fórmula (I): o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R1 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o aralquilo en donde la porción arilo está sustituida o no sustituida; o, R1 y R3 junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un solo anillo o anillos fusionados heterocíclicos, saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos; y un método para el tratamiento de condiciones asociadas con la necesidad de inhibición de GSK-3, tales como diabetes, demencia como la enfermedad de Alzheimer y depresión maniaca. Hasta ahora no se han revelado los compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo de la presente invención. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo, útiles como inhibidores de cinasa o doble-cinasa (en particular, una cinasa seleccionada de proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa, y más particularmente, una cinasa seleccionada de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C ? o cinasa 3- de glucógeno sintetasa), métodos para su producción y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble-cinasa.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo de fórmula (I) Fórmula (I) en donde: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de - O-alquilo(d-e), -0-alquil(C1-8)-OH, -0-alquil(C1-8)-0-alqu¡lo(C1-8), -0-alquil(d- ß)-??2, -0-alquil(C1-8)-NH-alquilo(C -8), -0-alquil(Ci-8)-N[alquil(C -8)]2, -O- alqu¡l(d.8)-S-alquilo(C1-8), -0-alquil(C -8)-S02-alquilo(Ci.8), -0-alquil(C1.8)-S02- -NH2, -0-alquil(d-8)-S02-NH-alquilo(Ci^), -0-alqu¡l(C1.8)-S02-N[alquilo(C1 -8)]2I -0-C(0)H, -0-C(0)-alquilo(Ci-8), -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alquilo(C1-8), -0-- C(0)-N[alquil(C1-8)]2, -0-alquil(C1-8)-C(0)H, -0-alquil(d.8)-C(0)-alqu¡lo(d-8), - 0-alquil(C1-8)-C02H, -0-alquil(C1-8)-C(0)-0-alquilo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-C(0)-- NH2, -0-alquil(C1-8)-C(0)-NH-alquilo(Ci.8), -0-alquil(C^)-C(0)-N[alquilo(d. 8)]2, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci.e), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2l - C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2l -SH, -S-alquilo d. 8), -S-alquil(C -8)-S-alquilo(C1.8), -S-alquil(C1-8)-0-alquilo(C1-8), -S-alquil(Ci-8)-0-alquil(Ci-8)-OH, -S-alquil(C1-8)-0-alquil(Ci-8)-NH2, 8)-NH-alquilo(C1-8), -S-alqui!(C1-8)-0-alquil(C1.8)-N[alquil(C1-8)]2, -S-alquil(C1-8)-NH-aiquilo(C1-8), -S02-alquilo(C -8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C -8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C1-8)-OH, -alquil(C1-8)-0-alquilo(Ci-8), -alquil(Ci-8)-NH2, -alquil(Ci-8)-N[alquilo(Ci-8)]2, -alquil(C1-8)-S-alqu¡lo(C1-8), -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alqu¡lo(C1-8), -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci.8). -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2, -C(N)-NH2> arilo y aril-alquilo(C-i_8) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, halógeno, (halo)1-3-alqu¡lo(C1-a), (halo)1-3-alcox¡(C1-8), hidroxi, hidroxi-alquilo(C -8) y nitro)), ciano, (halo)-t_3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci_8, alcoxi de C-|_8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, (halo)1-3-alquilo(C -8), (halo)!. 3-alcox¡(C1-8), hidroxi, hidrox¡-alquilo(C -8) y nitro)}, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-arilo, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-0-arilo, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alqu¡lo(Ci-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-arilo, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alquenilo de C2- 8, alquinilo de C2-8, alcoxi de d-8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C -8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-8), -C(O)-N[alqu¡lo(C-,.8)]2, -SH, -S-alquilo(C1-8), -S02-alquiIo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-aIquilo(Ci.8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, -alqui^C^-NHa, -C(O)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquílo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquil(C1-8), -C(O)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2l -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(C1-8)- (en donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2_8, -alquil(Ci-8)-NH2, -C(0)-alqu¡lo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alqu¡lo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)i.3-alqui!(Ci-8)-, (halo)i-3-alcoxi(Ci-8)-, hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci-8), nitro, arilo, -a!quil(C-i-8)-arilo, heteroarilo y -aiquil(C -8)-heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.7 no sustituido y -alquil(C -7)-(halo) -3, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-7, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-7) no sustituido, hidroxi, alcoxi(C -7) no sustituido, (haio)i-3-alquilo(C1-7), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-7)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci.7) no sustituido, hidroxi, alcoxi(C-]. 7), (halo)i-3-alquilo(Ci-7), nitro, amino no sustituido y ciano), -alqu¡I(Ci-7)-alcoxi(C1-7), -alquil(Ci-7)-hidrox¡, -alqu¡l(Ci.7)-(haIo)i-3, -alqu¡l(Ci-7)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-7), -alquil(C -7)-amino-alquil(Ci-7)amino, -alquil(Ci-7)-NH-C(0)-alquilo(C -7), -alquilo de C1-7-NH-S02-alquilo(C1-7), -alquil(C1-7)-SH, -alquil(C1-7)-S-alquilo(C1-7), -alqu¡l(C1-7)-S02-alquilo(C1-7), -alquil(C .7)-0-C(0)-alquilo(C1-7), -alquil(C1-7)-C(N), -alquil(C1-7)-C(NH)-NH2) -alqu¡l(C1-7)-C02H, -alquil(C1-7)-C(0)-0-alquilo(C1-7)- , -alquil(Ci-7)-C(0)-NH2, -(CH2)2-6-heterociclilo, -(CH2)2-6-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-7)); X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C1-8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-8), -C(0)-N[alquilo(Ci-8)]2, -SH, -S-alquilo(C-i_8), -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquil(Ci.8)]2> amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alqu¡l(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1.8), -C(O)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquil(C1 -8)]2, -S02-alqu¡lo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquil(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(C-i-8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(C-,.8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C C -NfalquiloíCLí k, -S02-alquilo(Ci.8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)1-3-alquil(C1.8)-J (halo)i-3-alcoxi(Ci.s)-, hidroxi, hidroxi-alquil(Ci-8)-, nitro, arilo, -alquil(Ci-8)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci-8)-heteroarilo; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (H, OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, hldroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, alcoxi de Ci_8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C^e). ciano, halógeno, hidroxi y nitro}; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención está dirigida a compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo, útiles como inhibidores selectivos de cinasa o doble cinasa; en particular, una cinasa seleccionada de proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa; y más particularmente, una cinasa seleccionada de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C ?, o cinasa 3-de glucógeno sintetasa. La presente invención también está dirigida a métodos para producir los presentes compuestos de pirrolina sustituida con indazolilo, y composiciones farmacéuticas y medicamentos de los mismos. La presente invención está dirigida además a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble-cinasa. En particular, el método de la presente invención está dirigido al tratamiento o mejoramiento de un trastorno mediado por cinasa o doble-cinasa, tal como por ejemplo, sin limitación, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las modalidades preferidas de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C-i-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C -4), -0-alquil(C -4)-OH, -0-alquil(Ci-4)-0-alquilo(C -4), -O-alquiKC^ 4)-NH2, -O-alqui C^-NH-alquiloíC^), -O-alqui C^-Ntalqui C^b, -O- NH2, -0-alquil(C - )-S02-NH-alquilo(Ci-4), -0-alqu¡l(Ci-4)-S02-N[alquilo(C1-4)]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-alquilo(C.,.4), -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alquilo(C1-4), -O-C(0)-N[alquilo(Ci.4)]2, -0-alquil(C .4)-C(0)H, -0-alquil(C -4)-C(0)-alquilo(Ci-4). -0-alquil(C1-4)-C02H, -0-alquil(C1-4)-C(0)-0-alqu¡lo(C1-4), -0-alqu¡l(C1- )-C(0)-NH2, -0-alquil(C1-4)-C(0)-NH-alquilo(C1-4), -O-alqui d^- OH^alquiloCd. 4)]2, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci-4), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -CiOj-NtalquiloiC.^, -SH, -S-alquilo(d_ 4), -S-alquil(C1-4)-S-alquilo(Cl-4), -S-alquil(C1-4)-0-alquilo(C1-4), -S-alquil(C1-4)-0-alquil(C1-4)-OH, -S-alquil(Ci-4)-0-alqu¡l(C1-4)-NH2, -S-alqui^C^-O-alquiltC!. )-NH-alquilo(Ci-4), -S-alquil(C . )-0-alquil(Ci.4)-N[alquilo(Ci- )]2, -S-alqui C^)-NH-alquilo(Ci-4), -S02-aiquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alquNo(Ci_4)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4l -alquil(C1-4)-OH, -alquil(C1-4)-NH2, -alquil(C1-4)-NH-a!quilo(C1-4), -alquil(Ci- )-N[alquilo(C1-4)]2, -alquil(C1-4)-S-alqu¡lo(Ci-4), -C(0)-alqu¡lo(C1-4), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(O)-NH2, -C(0)-NH-aiquilo(Ci.4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci-4), -S02-N[alquiIo(Ci-4)]2, -C(N)-NH2> arilo y aril-alquilo(Ci-4) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4), ciano, halógeno, (halo)i.3-alquilo(Ci.4), (halo)i.3-alcoxi(Ci-4), hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci.4) y nitro)), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-4, alcoxi de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, (halo)i_3-alqu¡lo(Ci-4), (halo)-i. 3-alcoxi(C1-4), hidroxi, hidroxi-alquilo(C - ) y nitro)}, -C(0)-alquilo(Ci-4), -C(0)-arilo, -C(0)-0-alquilo(Ci-4), -C(0)-0-arilo, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alquil(C1-4)]2, -S02-alqu¡lo(C1-4), -S02-arilo, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2- 4, aiquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-4), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, ~C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(O)-N[alquilo(Ci-4)]2, -SH, -S-alquilo(Ci-4), -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1_4), -S02-N[alquilo(Ci.4)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-4, alquenilo de C2-4, aiquinilo de C2- , -alquil(Ci_4)-NH2, -C(O)-alquilo(C1-4), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4) , -C(O)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquiIo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alqu¡lo(Ci-4), -S02-N[alquiIo(Ci-4)]2 y -C(NH)-NH2), am¡no-alquil(C-i_4)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4l aiquinilo de C2.4, -alquil(C1-4)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-4). -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquilo(C -4), -S02-NH2, S02-NH-alquilo(Ci_4), -S02-N[alquilo(C1-4)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquilo(Ci-4), (halo) -3-alcoxi(C -4), hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci-4), nitro, arilo, - alquil(C1-4)-arilo, heteroarilo y -alqu¡l(Ci-4)-heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(Ci-4)-(halo)-i-3, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4] arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci. , (halo)i_3-alquilo(C1-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(C1-4)-arilo (en donde arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, (halo)i-3-alquilo(Ci- ), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-alcoxi(C1- 4), -alquil(Ci-4)-hidroxi, -alquil(C1-4)-(halo)i-3, -alquil(C -4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C- ), -alqui^C^-amino-alquilíC^amino, -alqu¡l(Ci-4)-NH-C(0)-alquilo(Ci-4), alquil(Ci-4)-NH-S02-alquilo(C1.4), -a)quil(C1-4)-SH, -alquil(C -4)-S-alquilo(C1-4), -alqui^C^-SOz-alquiloíC^), -alquil(C -4)-0-C(0)-alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-C(N), -alquil(C1-4)-C(NH)-NH2, -alquil(C1-4)-C02H, -alquil(C1-4)-C(0)-0-alquilo(Ci-4) , -3^???(0 -4)-0(0)-??2, (CH2)2-4-heterociclilo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4)). Muy preferiblemente, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C -4), -0-alquil(C -4)-OH, -0-alquil(C -4)-NH-alquilo(C1-4), -0-C(0)-alquilo(Ci-4), -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-alquilo(d-4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i- , -alquil(Ci-4)-OH, -C(0)-0-alquilo(C1-4) y aril-alquilo(C-i-4)), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C -4 y halógeno)}, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de C -4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4), ciano, halógeno, (halo) -3-alquilo(C -4) , (halo) -3-alcoxi(C-i-4), hidroxi, hidroxi-alquilo(C -4), arilo y heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4 no sustituido, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, (halo)1.3-alquilo(Ci-4), amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de Ci- no sustituido), -alquil(C1-4)-alcoxi(C1-4), -alqui^C-,. 4)-hidroxi, -alqu¡l(Ci-4)-amino (en donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), -alquil(Ci-4)-0-C(0)-alquilo(C1-4), -alquil(Ci- )-C02H, -alquil(C1-4)-C(0)-0-alquilo(Ci-4) y -(CH2)2-4-heterocic!iIo. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C-2-4 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-aiquil(Ci-4)-NH-alquilo(Ci- ), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 y halógeno)}, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de C- , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, halógeno, (halo)i.3-alquilo(Ci-4), (halo) -3-alcoxi(C-i_ ), hidroxi, hidroxi-alquilo(C1- ), arilo y heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(C -4)-(halo) -3, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci-4, (halo)i-3-alqu¡Io(Ci_ ), amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de C-|. no sustituido), -alquil(C-|.4)-h¡droxi, -alquil(C -4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ct- ) y -(CH2)2-4-heterociclilo. Muy preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-3 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquil(Ci-4)-NH-alqu¡lo(Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), hidroxi, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y qulnollnilo (en donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes de cloro)}, fenilo, naftalenilo, furllo, tienilo, piridlnilo, pirimidinilo, benzo[b]tienllo, quinolinllo e isoquinolinilo (en donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, halógeno e hidroxi; y en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y tienilo); con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(Ci-4)-(halo)i.3, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4í fenilo (en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4 no sustituido, hidroxi y alcoxi de C1-4), -alquil(C1- )-fenilo (en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes cloro), -alquil(C1- )-hidroxi, -alquil(C1-4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4) y -(CH2)2-4-heterociclilo.
Modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de Ci- {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos süstituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C - ) -0-alquil(C1-4)-OH, -O-alqui C^-NH-alquilotC ), -O-C(O)-alquilo(Ci- ), -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-4), amino (sustituido con dos süstituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, -C(0)-0-alquil(Ci-4) y aril-alquilo(Ci_4)), hidroxi y heterociclilo (en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno a dos süstituyentes alquilo de C-i-4)} y heteroarilo; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4 no sustituido, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más süstituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i_4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de d-4, (halo)i-3-alquilo(C - ), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci- )-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más süstituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci_4, (halo)i_3-alquilo(Ci-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-alcoxi(C - 4), -alquil(C -4)-hidroxi, -alquil(Ci-4)-(halo)i.3, (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), -alquil(Ci-4)-amino-alquil(Ci-4)amino, -alquil(Ci- )-NH-C(0)-alquilo(Ci-4), alquil(Ci-4)-NH-S02-alquilo(C1-4), -alquil(C1- )-SH, -alquil(C1-4)-S-alquilo(C1- ), -alquil(Ci-4)-S02-alquilo(C1-4), -alquil(Ci-4)-0-C(0)-alquilo(C1-4), -alquil(Ci-4)-C(N), alquil(C1_4)-C(NH)-NH2, -alqui d^-CC^H, -alquil(C1-4)-C(0)-0-alquilo(C1-4), -alqu¡l(C1-4)-C(0)-NH2, -(CH2)2-4-heterociclilo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4)). Más preferiblemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C1- {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C1-4), -0-alquil(C1-4)-OH, -0-alquil(Ci. )-NH-alquilo(C1-4), -O-C(O)-alquilo(C1-4), -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-alquilo(C -4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4, -alqui^d-^-OH, -C(0)-0-alquilo(C1-4) y fenil-alquilo(C1-4)), hidroxi, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, morfolinilo y piperazinilo (en donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo)} y piridinilo; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4 no sustituido, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci-4, (halo)i-3-alquilo(Ci-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1- , (halo) -3-alquilo(C1-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-alcoxi(Ci_ 4), -alquil(Ci- )-hidroxi, -alquii(C-!_4)-(halo)i-3, -alquil(C-i. )-am¡no (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), -alqui^Ci-^-amino-alquilíC^^amino, -C -4alquil-NH-C(0)-alquilo(Ci- ), alquil(C1 4)-NH-S02-alquilo(Ci_4), -alquil(C1 4)-SH, -alqui d^-S-alquiloíC-^), -alquil(C .4)-S02-alquilo(C -4), -alquil(C1-4)-0-C(0)-alquilo(C - ), -alquil(C1-4)-C(N), -alquil(C1-4)-C(NH)-NH2, -alquil(C1-4)-C02H, -alquil(C1-4)-C(0)-0-alquilo(C1-4)-, -alquil(C1-4)-C(0)-NH2, -(CH2)2-4-heterociclilo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1- )). Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C-2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci.4), -C02H, -CfOJ-O-alquiloíC- ), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -SH, -S-alquilo(C1-4), -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci-4), -S02-N[alquilo(Ci-4)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, -alquil(Ci- )-NH2, -C(0)-alquilo(Ci-4), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alquilo(Ci-4)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(Ci_4)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4> -alquil(C1-4)-NH2, - C -alquilotC^), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquil(Ci-4)- , -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alqu¡lo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C -4), -S02-N[alquiIo(Ci-4)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)1.3-alquilo(C _4), (halo)1.3-alcoxi(C -4), hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci_4), nitro, arilo, -alquil(Ci-4)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci-4)-heteroarilo. Muy preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1. , alcoxi de C-M, ciano y halógeno. Más preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro. Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H). Muy preferiblemente, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste de O y (H,H). Las modalidades preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, arilo y hete roa rilo}, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-|.4, alcoxi de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, hidroxi y nitro}.
Muy preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 y arilo. Más preferiblemente, R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo y naftalenilo. Los compuestos ejemplificados de fórmula (I) incluyen compuestos seleccionados de la fórmula (la) (N1 y N2 para el sustituyente R2 indican que R2 está unido en la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente): Fórmula (la) donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de No. R1 R2 R3 R4 1 H2C=CH N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H 2 H2C=CH N1-[MeNHCH2CH(OH)CH2] H H 3 H2C=CH N1-[Me2N(CH2)3] H H 4 H2C=CH N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] 5-CI H 5 H2C=CH N1-[Me2N(CH2)3] 5-CI H I; ; O en en N1-[(4-Me-piperazin-1-il- 2-naftilo H H; (CH2)3] Et N1-[Me2N(CH2)3] H 6-CI; 2-naftilo N1-[HO(CH2)4] H H; 3-benzo[ó]tienilo N1-[HO(CH2)4] H H; 3-benzo[¿>]tien¡lo N1 -[Me2N(CH2)4] H H; 3-piridinilo N1 -[HO(CH2)3) H H; No. R1 R2 R3 R 95 Et N1-[Me2N(CH2)3] H 7-CI; 96 (1-p¡rrol¡d¡nil-CH2)3 N1-Et 5-CI H; 97 2-naftilo N1-[Me2N(CH2)4] H H; 98 Et N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CN; 99 3-benzo[£>]tienilo N1.-[HO(CH2)2] H H 100 2-naft¡lo N1-[HO(CH2)2] H H 101 2-naftilo N1-[Me2N(CH2)2] H H 102 2-piridinilo N1-[HO(CH2)3] H H 103 3-benzo[£>]tienilo N1-[Me2N(CH2)2] H H 104 3-benzo[ó]tienilo H H H 105 4-isoquinolinilo N1-[HO(CH2)3] H H 106 3-piridinilo N1-[HO(CH2)20(CH2)2] H H 107 3-quinolinol N1-[HO(CH2)3] H H 108 3-benzo[6]tienilo N1 -[H2N(CH2)3] H H 109 3-piridinilo N1 -[H2N(CH2)3] H H 1 10 3-piridinilo N1-[HO(CH2)2] H H 1 1 1 3-piridinilo N1-[HO(CH2)4] H H 1 12 3-piridinilo N1-[OHC(CH2)2] H H 1 13 3-piridinilo N1-[H02C(CH2)2] H H 1 14 3-piridinilo N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3] H H 1 15 3-piridinilo N1-[BocNH(CH2)3] H H 1 16 3-benzo[ó]tienilo N1-tMe02C(CH2)2] H H 1 17 3-piridinilo N1-[MeO(CH2)3] H H 1 18 3-piridinilo H H H 1 19 3-piridinilo N1 -[AcO(CH2)3] H H 120 4-morfolinil)(CH2)3 N2-Et 5-CI H 121 3-piridinilo N2-[HO(CH2)3] H H 122 2-naftilo N2-[Me2N(CH2)2] H H 123 3-benzo[¿>]tienilo N2-[Me2N(CH2)2] H H' 24 Me N2-[HO(CH2)3] H 5-CI; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos ejemplificados de fórmula (I) incluyen los compuestos seleccionados de fórmula (Ib) (N1 y N2 para el sustituyente R2 indican que R2 está unido en la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente): Fórmula (Ib) en donde Y, Z, R , R2, R3 y R4 se seleccionan de: No. Y R R R R 36 H,H O 2-tienilo 1-[Me2N(CH2)3] H H; 37 O H,H 2-tienilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; O 125 O H,H 3-piridinilo -[Me2N(CH2)3] H H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos ejemplificados de fórmula (I) incluyen los compuestos seleccionados de fórmula (le) (N1 y N2 para el sustituyente R2 indican que R2 está unido en la posición N1 o N2 del anillo de indazol, respectivamente): Fórmula (le) donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan de No. X R1 R2 R3 R4 R5 17 C-R5 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H H 2-naftilo; 20 C-R5 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI CH3; 58 N Me2N(CH2)3 N1-[ e2N(CH2)3] H H y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usar en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables aprobadas por la FDA (Ref. International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Enero 66(1 ) p 1 ), incluyen sales ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas, farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, de aluminio, benzatina, calcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, meglumina, potasio, procaína, sodio y zinc. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales acidas orgánicas o inorgánicas también incluyen, sin limitación, las de ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son convertibles fácilmente in vivo al compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto específicamente mencionado, o con un compuesto que puede no estar mencionado específicamente, pero que se convierte a dicho compuesto específico in vivo después de su administración a un sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos derivados adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diasterómeros. Cuando los procedimientos de preparación de los compuestos de la invención producen una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar por medio de técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o como enantiómeros individuales por medio de técnicas estándares conocidas para el experto en la materia, por ejemplo, por medio de síntesis enantioespecífica o resolución, formación de pares diasteroméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de ésteres o amidas diasteroméricas, seguida por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAP quiral. Se entiende que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente usando los métodos conocidos en la técnica. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos, y como tales se consideran incluidos en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también se consideran abarcados dentro del alcance de esta invención. A menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a una cadena recta o ramificada, saturada, que consiste únicamente de 1-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; preferiblemente de 1-6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno; y muy preferiblemente de 1-4 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. El término "alqueniio" se refiere a una cadena recta o ramificada parcialmente insaturada, que consiste únicamente de 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, que contiene por lo menos un doble enlace. El término "alquinilo" se refiere a una cadena recta o ramificada parcialmente insaturada que consiste únicamente de 2-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, que contiene por lo menos un triple enlace. El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió arriba. El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales en donde la cadena de alquilo termina con un radical hidroxi de la fórmula HO-alquilo, en donde el alquilo es como se definió arriba. Las cadenas de alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidas opcionalmente en la cadena de alquilo o en un átomo de carbono terminal. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo de alquilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste de 3-8 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que consiste de 9 a 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene cinco miembros de los cuales por lo menos uno es un átomo de N, O o S, y que opcionalmente contiene un átomo de O adicional, o uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene seis miembros, de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N; un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene nueve miembros, de los cuales por lo menos un miembro es un átomo de N, O o S, y que opcionalmente uno, dos o tres átomos de N adicionales; o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene diez miembros de los cuales uno, dos o tres miembros son un átomo de N. Los ejemplos incluyen, sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, ,3-dioxolanilo, imidazoiinilo, imidazolidinilo, pirazoliniio, pirazolidinilo, pipendiniio, morfolinilo o piperazinilo. El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, un sistema de anillo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno, o un sistema de anillo tricíclico aromático que contiene 14 átomos de carbono sustituidos con hidrógeno. Los ejemplos incluyen, sin limitación, fenilo, naftalenilo o antracenilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico aromático que contiene cinco miembros, de los cuales por lo menos uno es un átomo de N, O o S, y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros, de los cuales uno, dos o tres son un átomo de N; un anillo bicíclico aromático que tiene nueve miembros, de los cuales por lo menos uno es un átomo de N, O o S, y que opcionalmente contiene uno, dos o tres átomos de N adicionales; o un anillo bicíclico aromático- que tiene diez miembros, de los cuales uno, dos o tres son un átomo de N. Los ejemplos incluyen, sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo o quinazolinilo. Siempre que aparezca el término "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus prefijos raíces en el nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo, alquilamino), se debe interpretar que incluye las limitaciones arriba indicadas para "alquilo" y "arilo". Los números designados de átomos de carbono (por ejemplo C-i-Ce) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en una porción de alquilo o cicloalquilo, o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el cual aparece alquilo como su prefijo raíz. Bajo las reglas de nomenclatura estándar usadas en toda esta descripción, primero se describe la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquil(C .6)-amido-amidoalquilo(C1-6)" se refiere a un grupo de la fórmula: Se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula es independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por una persona con conocimientos medios en la materia para proveer compuestos químicamente estables y que pueden ser sintetizados fácilmente mediante técnicas conocidas y también los métodos que aquí se describen.
Una modalidad de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos arriba descritos. Una composición farmacéutica ilustrativa de la invención se hace mezclando cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra ilustración de la invención es un procedimiento para hacer una composición farmacéutica, que comprende mezclar cualquiera de los compuestos arriba descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También son ilustrativas de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos de cinasa o doble-cinasa, útiles en un método de tratamiento o mejoramiento de un trastorno mediado por cinasa o doble-cinasa. En particular, la cinasa se selecciona de proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa. Más particularmente, la cinasa se selecciona de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C y o cinasa 3 de glucógeno sintetasa.
Isoformas de proteína cinasa C Se sabe que la proteína cinasa C desempeña una función clave en la transducción de señal intracelular (señalización célula-célula), la expresión genética y en el control de diferenciación y crecimiento celular. La familia PKC está compuesta de doce isoformas que se clasifican además en 3 subfamilias: las isoformas clásicas de PKC dependientes de calcio ( ), beta-l ( -I), beta-ll ( -II) y gamma (y); las isoformas de PKC independientes de calcio delta (d), epsilon (e), eta (?), theta (T) y mu (µ); y las isoformas atípícas de PKC zeta (?), lambda (?) y ¡ota (i). Algunos estados patológicos tienden a estar asociados con elevación de isoformas particulares de PKC. Las isoformas de PKC exhiben distinta distribución en tejido, localización subcelular y cofactores dependientes de activación. Por ejemplo, las isoformas y de PKC son inducidas selectivamente en células vasculares estimuladas con agonistas tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (P. Xia y otros, J. Clin, ¡nvest., 1996, 98, 2018), y han sido implicadas en crecimiento celular, diferenciación y permeabilidad vascular (H. Ishü, y otros, J. Mol. Med., 1998, 76, 21 ). Los niveles elevados de glucosa en sangre encontrados en la diabetes conducen a una elevación específica de isoforma de la isoforma -II en tejidos vasculares (Inoguchi, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 992, 89, 1 1059-1 1065). Se ha correlacionado una elevación asociada a diabetes de la isoforma en plaquetas humanas con su respuesta alterada a agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Supl. 1 ) 97A). Se ha mostrado que el receptor humano de vitamina D es fosforilado selectivamente por PKC . Esta fosforilación se ha asociado con alteraciones de la funcionalidad del receptor (Hsieh, y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1991 , 88, 9315-9319; Hsieh, y otros, J. Biol. Chem., 1993, 268, 151 8-15126). Además, el trabajo ha mostrado que la isoforma -II es responsable de proliferación celular de eritroleucemia, mientras que la isoforma está involucrada en la diferenciación de megacariocito en estas mismas células ( urray y otros, J. Biol. Chem., 993, 268, 15847-15853).
Enfermedades cardiovasculares La actividad de PKC desempeña una importante función en enfermedades cardiovasculares. Se ha mostrado que un incremento en la actividad de PKC en la vasculatura ocasiona un aumento de vasoconstricción e hipertensión (Bilder, G. E. y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526-530). Los inhibidores de PKC bloquean la proliferación de células de músculo liso inducida por agonista (Matsumoto, H. y Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105-109). La PKC activa eventos que conducen a la inducción de Egr-1 (Factor de crecimiento temprano I) y factor de tejido bajo condiciones hipóxicas (como parte de la ruta de activación de eventos procoagulantes mediada por privación de oxígeno) (Yan, S-F y otros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 1 1921-1 928). Se sugiere PKC como un mediador para la producción de PAI-1 (inhibidor de activador de plasminógeno 1 ), y está implicada en el desarrollo de trombosis y aterosclerosis (Ren S. y otros, Am. J.
Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1 ), E656-E662). Los inhibidores de PKC son útiles en el tratamiento de isquemia cardiovascular y mejoramiento de la función cardiaca después de isquemia (Muid, R. E. y otros, FEBS Lett, 1990, 293, 169-172; Sonoki,, H. y otros, Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669-674). Los niveles elevados de PKC se han correlacionado con un incremento en la respuesta de función de plaqueta a los agonistas (Bastyr III, E. J. y Lu, J., Diabetes, 1993, 42, (Supl. 1 ) 97A). Se ha implicado la PKC en la ruta bioquímica en la modulación del factor de activación de plaquetas (PAF) de la permeabilidad microvascular (Kobayashl, y otros, Amer. Phys. Soc, 1994, H1214- H1220). Los inhibidores de PKC afectan la agregación Inducida por agonista en plaquetas (Tou!lec, D. y otros, J. Biol. Chem., 1991 , 266, 15771-15781 ). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden estar indicados en el tratamiento de enfermedad cardiovascular, isquemia, condiciones trombóticas, aterosclerosis y restenosis.
Diabetes La actividad excesiva de PKC ha sido ligada a defectos de señalización de insulina y por lo tanto a la resistencia a la insulina observada en la diabetes de tipo II (Karasik, A. y otros, J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226-10231 ; Chen, K. S. y otros, Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991 , 104, 206-212; Chin, J. E. y otros, J. Biol. Chem., 993, 268, 6338-6347).
Trastornos asociados con diabetes Unos estudios han demostrado un incremento en la actividad de PKC en tejidos conocidos como susceptibles a complicaciones diabéticas cuando se exponen a condiciones hiperglicémicas (Lee, T-S. y otros, J. Clin. Invest, 1989, 83, 90-94; Lee, T-S. y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141-5145; Craven, P. A. y DeRubertis, F. R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667-1675; Wolf, B. A. y otros, J. Clin. Invest, 1991 , 87, 31 -38; Tesfamariam B. y otros, J. Clin. Invest, 1991 , 87, 1643-1648). Por ejemplo, la activación de la isoforma -II de PKC desempeña una importante función en complicaciones vasculares diabéticas tales como retinopatía (Ishii, H. y otros, Science, 1996, 272, 728-731 ), y la PKC ha sido implicada en el desarrollo de hipertrofia cardiaca asociada con falla cardiaca (X. Gu y otros, Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H. Strasser y otros, Circulation 1996, 94,1551 ). La sobreexpresión de PKC II cardiaca en ratones transgénicos causó cardiomiopatía incluyendo hipertrofia, fibrosis y disminución de la función ventricular izquierda (H. Wakasaki y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
Enfermedades inflamatorias Los inhibidores de PKC bloquean respuestas inflamatorias tales como la explosión oxidativa de neutrófilos, regulación negativa de CD3 en linfocitos T y edema de pata inducida por forbol (Twoemy, B. y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171 , 1087-1092; Mulqueen, M. J. y otros Agents Actions, 1992, 37, 85-89). La PKC tiene una función esencial en la desgranulación de los mastocitos derivados de médula ósea, afectando así la capacidad celular para producir IL-6 (interleucina 6) (Nechushtan, H. y otros, Blood, 2000 (marzo), 95, 5, 1752-1757). La PKC desempeña una función en el aumento de crecimiento de células de ASM (músculo liso de vías respiratorias) en modelos de rata de dos riesgos potenciales para asma: hipersensibilidad a agonistas contráctiles y a estímulos de crecimiento (Ren S. y otros, Am. J. PhysioL, 2000, 278, (4, Pt. 1 ), E656-E662). La sobreexpresión de PKC -1 aumenta un incremento en permeabilidad endotelial, sugiriendo una función importante en la regulación de la barrera endotelial (Nagpala, P. G. y otros, J. Cell PhysioL, 1996, 2, 249-55). La PKC media la activación de NADPH oxidasa de neutrófilos por PMA y por estimulación de receptores Fcy en neutrófilos (Dekker, L. V., y otros, Biochem. J., 2000, 347, 285-289). Así, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para usar en el tratamiento de inflamación y asma.
Trastornos inmunes La PKC puede ser útil para tratar o mejorar algunos trastornos inmunes. Aunque un estudio sugiere que la inhibición de HCMV (citomegalovirus humano) no está correlacionada con la inhibición de PKC (Slater, M. J., y otros, Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067-1074), otro estudio mostró que la ruta de transducción de señal de PKC ¡nteracciona sinergísticamente con la ruta de PKA dependiente de cAMP para activar o incrementar la transcripción de HIV-1 y la replicación viral, y se anuló con un inhibidor de PKC (Rabbi, M. F. y otros, Virology, 1998 (5 de junio), 245, 2, 257-69). Por lo tanto, un trastorno inmunológico puede ser tratado o mejorado como una función de la respuesta de la ruta subyacente afectada a la regulación positiva o negativa de PKC. La deficiencia de PKC también origina una inmunodeficiencia caracterizada por deterioro de las respuestas inmunes humorales y reducción de la respuesta de células B, similar a la inmunodeficiencia ligada a X en ratones, desempeñando una importante función en la transducción de señal de antígeno mediada por receptor (Leitges, M. y otros, Science (Wash., D.C.), 1996, 273, 5276, 788-789). Por consiguiente, el rechazo de tejido de transplante puede ser corregido o prevenido suprimiendo la respuesta inmune usando un inhibidor de PKC .
Trastornos hematológicos La actividad anormal de PKC ha sido ligada a trastornos dermatológicos caracterizados por proliferación anormal de queratinocitos, tales como psoriasis (Horn, F. y otros, J. Invest. Dermatol. , 1987, 88, 220-222; Raynaud, F. y Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991 , 124, 542-546). Se ha mostrado que los inhibidores de PKC inhiben la proliferación de queratinocitos de manera dependiente de la dosis (Hegemann, L. y otros, Aren. Dermatol.
Res., 1991 . 283, 456-460; Bollag, W. B. y otros, J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240-246).
Trastornos oncológicos La actividad de PKC ha sido asociada con crecimiento celular, promoción de tumor y cáncer (Rotenberg, S. A. y Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cáncer, 1991 , 1 , 25-73; Ahmad, y otros, Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858-862); se sabe que los inhibidores de PKC son efectivos para prevenir el crecimiento de tumor en animales (Meyer, T. y otros, Int. J. Cáncer, 1989, 43, 851-856; Akinagaka, S. y otros, Cáncer Res., 1991 , 51 , 4888-4892). La expresión de PKC -1 y -2 en células de carcinoma de colon HD3 diferenciadas bloqueó su diferenciación, permitiéndoles proliferar en respuesta a FGF (factor de crecimiento de fibroblasto) básico, igual que células no diferenciadas, aumentando su velocidad de crecimiento y activando varias cinasas de MBP (proteína básica de mielina), incluyendo cinasa de MAP (proteína activada por mitógeno) p57 (Sauma, S., y otros, Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587-94). Los inhibidores de PKC , que tienen un efecto terapéutico aditivo en combinación con otros agentes anticancerosos, inhibieron el crecimiento de células linfocíticas de leucemia (Konig, A., y otros, Blood, 1997, 90, 10, Supl. 1 Pt. 2). Los inhibidores de PKC incrementaron la apoptosis inducida por MMC (mitomicina C) de manera dependiente del tiempo en una línea de células de cáncer gástrico, indicando uso potencial como agentes para apoptosis inducida por quimioterapia (Danso, D. y otros, Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., 1997, 38, 88 Meet, 92). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para usarse en el mejoramiento del crecimiento de células y tumor, en el tratamiento o mejoramiento de cánceres (tales como leucemia o cáncer de colon) y como auxiliares de quimioterapia. La PKC (incrementando la emigración celular) puede mediar algunos efectos proangiogénicos de la activación de PKC, mientras que la PKC ? puede dirigir efectos antiangiogénicos de la activación general de PKC (inhibiendo el crecimiento y la proliferación celular) en células endoteliales capilares, regulando así la proliferación endotelial y la angiogénesis (Harrington, E. O. y otros, J. Biol. Chem., 1997, 272, 1 1 , 7390-7397). Los inhibidores de PKC inhiben el crecimiento celular e inducen apoptosis en líneas celulares de glioblastoma humano, inhiben el crecimiento de xenoinjertos de astrocitoma humano y actúan como sensibilizadores a radiación en líneas celulares de glioblastoma (Begemann, M. y otros, Anticancer Res. (Grecia), 1998 (Jul-Ago), 18, 4A, 2275-82). Los inhibidores de PKC, en combinación con otros agentes anticancerosos, son sensibilizadores a radiación y a agentes químicos, útiles en la terapia para cáncer (Teicher, B. A. y otros, Proc. Am. Assoc. Cáncer Res., 1998, 39, 89 Meet, 384). Los inhibidores de PKC (bloqueando las rutas de transducción de señal de cinasa de MAP para el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y bFGF (factor de crecimiento de fibrinógeno básico) en células endoteliales), en un régimen de combinación con otros agentes anticancerosos, tienen un efecto antiangiogénico y antitumoral en un modelo de xenoinjerto multiforme de glioblastoma T98G humano (Teicher, B. A. y otros, Clinical Cáncer Research, 2001 (marzo), 7, 634-640). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el mejoramiento de angiogénesis y en el tratamiento o mejoramiento de cánceres (tales como cáncer de mama, cerebro, riñon, vejiga, ovario o colon), y como auxiliares de quimioterapia y terapia de radiación.
Trastornos del sistema nervioso central La actividad de PKC tiene una función central en el funcionamiento del sistema nervioso central (SNC) (Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425-432) y la PKC está implicada en la enfermedad de Alzheimer (Shimohama, S. y otros, Neurology, 1993, 43, 1407-1413), y se ha visto que los inhibidores previenen el daño observado en lesión cerebral isquémica central y edema cerebral (Hará, H. y otros, J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646-653; Shibata, S. y otros, Brain Res., 1992, 594, 290-294). Por consiguiente, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para usarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y en el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas y relacionadas con isquemia. En incremento prolongado en la expresión de PKC ? (como un componente del 2d0 sistema mensajero de fosfoinositido) y el receptor muscarínico de acetilcolina en un modelo de rata de amígdala inflamada, se ha asociado con epilepsia, sirviendo como una base para el estado hiperexcitable permanente de la rata (Beldhuis, H. J. A., y otros, Neuroscience, 1993, 55, 4, 965-73). Por lo tanto, los inhibidores de PKC pueden estar indicados para su uso en el tratamiento de epilepsia.
Los cambios subcelulares en el contenido de ¡soenzimas PKC ? y PKC -II para animales en un modelo de hiperalgesia in vivo, sugieren que una lesión del nervio periférico contribuye al desarrollo de dolor persistente (Miletic, V. y otros, Neurosci. Leti., 2000, 288, 3, 199-202). Los ratones que carecen de PKC ? exhiben respuestas normales a estímulos de dolor agudo, pero fallan casi completamente para desarrollar un síndrome de dolor neuropático después de sección parcial de nervio ciático (Chen, C. y otros, Science (Wash., D.C.), 1997, 278, 5336, 279-283). Por tante, la modulación de PKC puede estar indicada para usar en el tratamiento de dolor crónico y dolor neuropático. Se ha mostrado que la PKC tiene una función en la patología de condiciones tales como por ejemplo, sin limitación, enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central.
Cinasa 3 de glucógeno sintetasa La cinasa 3 de glucógeno sintetasa (GSK-3) es una proteína cinasa de serina/treonina compuesta de dos isotermas ( y ) que son codificadas por distintos genes. GSK-3 es una de varías proteína cinasas que fosforílan glucógeno sintetasa (GS) (Embi y otros, Eur. J. Biochem, 1980, 107, 519-527). Las isotermas y tienen una estructura monoméríca de 49 y 47 kD, respectivamente, y ambas se encuentran en células de mamífero. Ambas isoformas fosforilan glucógeno sintetasa de músculo (Cross y otros, Biochemicai Journal, 1994, 303, 21-26) y estas dos isoformas muestran buena homología entre especies (las GSK-3 de humano y conejo son 96% idénticas).
Diabetes La diabetes de tipo II (o diabetes mellitus no dependiente de insulina, NIDDM) es una enfermedad multifactorial. La hiperglucemia se debe a resistencia a la insulina en el hígado, músculo y otros tejidos, junto con secreción inadecuada o defectuosa de insulina de las isletas pancreáticas. El músculo esquelético es el principal sitio de incorporación de glucosa estimulada por insulina, y en este tejido la glucosa retirada de la circulación es metabolizada por medio de glucólisis y el ciclo de TCA (ácido tricarboxílico), o es almacenada como glucógeno. El depósito de glucógeno en el músculo desempeña la función más importante en la homeostasis de glucosa, y los sujetos con diabetes de tipo II tienen almacenamiento defectuoso de glucógeno en el músculo. De la desfosforilación y activación de la glucógeno sintetasa resulta estimulación de síntesis de glucógeno por insulina en músculo esquelético (Villar-Palasi C. y Lamer J., Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171-173, Parker P. J. y otros, Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227-234, y Cohén P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21 , 555-567). La fosforilación y desfosforilación de GS son mediadas por cinasas y fosfatasas específicas. La GSK-3 es responsable de fosforilación y desactivación de GS, mientras que la fosfatasa 1 de proteína ligada a glucógeno (PP1 G) desfosforila y activa GS. La insulina inactiva GSK-3 y activa PP1 G (Srivastava A. K. y Pandey S. K., Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182,135-141). Unos estudios sugieren que un incremento en la actividad de GSK-3 podría ser importante en el músculo con diabetes de tipo II (Chen y otros, Diabetes, 1994, 43, 1234-1241 ). La sobreexpresión de GSK-3 y mutantes de GSK-3 constitutivamente activos (S9A, S9e), resultó en supresión de la actividad de glucógeno sintetasa (Eldar-Finkelman y otros, PNAS, 1996, 93, 10228-10233); y la sobreexpresión de GSK-3 en células CHO, que expresan tanto receptor de insulina como substrato de receptor de insulina 1 (IRS-1 ), resultó en deterioro de la acción de insulina (Eldar-Finkelman y Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660-9664). De estudios realizados en ratones C57BL76J susceptibles a diabetes y obesidad ha surgido evidencia reciente para asociar la actividad elevada de GSK-3 y el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes de tipo II en tejido adiposo (Eldar-Finkelman y otros, Diabetes, 1999, 48, 1662-1666).
Trastornos dermatológicos El hallazgo de que la estabilización transitoria de -catenlna puede desempeñar una función en el desarrollo de cabello (Gat y otros, Cell, 1998, 95, 605-614), sugiere que los inhibidores de GSK-3 también se podrían usar en el tratamiento de calvicie.
Trastornos inflamatorios Estudios sobre fibroblastos del ratón destruido en GSK-3 indican que la inhibición de GSK-3 puede ser de utilidad en el tratamiento de trastornos o enfermedades inflamatorias mediante la regulación negativa de la actividad de NFkB (Hoeflich K.P. y otros, Nature, 2000, 406, 86-90).
Trastornos del sistema nervioso central Además de la modulación de la actividad de glucógeno sintetasa, la GSK-3 también tiene una función importante en los trastornos del SNC. Los inhibidores de GSK-3 pueden ser valiosos como neuroprotectores en el tratamiento de apoplejía aguda y otras lesiones neurotraumáticas (Pap y Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929-19932). Se ha visto que el litio, un inhibidor de bajo mM de GSK-3, protege las neuronas de gránulo cerebelar de la muerte (D'Mello y otros, Exp. Cell Res., 1994, 211 , 332.-338), y el tratamiento crónico con litio ha demostrado eficacia en el modelo de apoplejía de oclusión de arteria cerebral media en roedores (Nonaka y Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081-2084). La catenina tau y , dos substratos in vivo conocidos de GSK-3, son de relevancia directa al considerar aspectos adicionales del valor de los inhibidores de GSK-3 con respecto al tratamiento de condiciones neurodegenerativas crónicas. La hiperfosforilación de tau es un evento temprano en las condiciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, y se propone que promueve desacoplamiento del túbulo. Se ha reportado que el litio reduce la fosforilación de tau, incrementa la unión de tau a los microtúbulos y promueve el ensamble de microtúbulo por medio de inhibición directa y reversible de GSK-3 (Hong M. y otros, J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326-32). La -catenina es fosforilada por GSK-3 como parte de un complejo de proteína tripartita axina, dando como resultado degradación de -catenina (Ikeda y otros, EMBO J., 1998, 17, 1371-1384). La inhibición de la actividad de GSK-3 está implicada en la estabilización de catenina y por tanto promueve actividad transcripcional -catenina-LEF-1/TCF (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 1 1 , 233). Los estudios también han sugerido que los inhibidores de GSK-3 también pueden ser de valor en el tratamiento de esquizofrenia (Cotter D. y otros Neuroreport, 1998, 9, 1379-1383; Lijam N. y otros, Cell, 1997, 90, 895-905) y depresión maniaca (Manji y otros, J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (Supl. 2) 27-39 para su revisión). Por consiguiente, los compuestos encontrados como útiles como inhibidores de GSK-3 podrían tener utilidad terapéutica adicional en el tratamiento de diabetes, trastornos dermatológicos, enfermedades inflamatorias y trastornos del sistema nervioso central. Las modalidades del método de la presente invención incluyen un método para el tratamiento o mejoramiento de un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un presente compuesto o composición farmacéutica del mismo. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de fórmula (I) ejemplificados en dicho método es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. Las modalidades de la presente invención incluyen el uso de un compuesto de fórmula (I), para la preparación de un medicamento para el tratamiento o mejoramiento de un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa en un sujeto en necesidad del mismo. De conformidad con los métodos de la presente invención, un compuesto individual de la presente invención, o una composición farmacéutica del mismo, se puede administrar separadamente a diferentes tiempos durante el curso de la terapia, o concurrentemente en formas de combinación divididas o únicas. Por lo tanto, se entiende que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo, y el término "administrar" se interpreta en consecuencia. Las modalidades de la presente invención incluyen un compuesto, o composición farmacéutica del mismo, coadministrado ventajosamente en combinación con otros agentes para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa. Por ejemplo, en el tratamiento de diabetes, especialmente diabetes de tipo II, se puede usar un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo en combinación con otros agentes, especialmente insulina o agentes antidiabéticos que incluyen, sin limitación, secretagogos de insulina (tales como sulfonilureas), sensibilizadores de insulina que incluyen, sin limitación, sensibilizadores de insulina de glitazona (tales como tiazolidindionas) o biguanidas, o inhibidores de -glucosidasa. El producto de combinación comprende la coadministración de un compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa; la administración secuencia! de un compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa; la administración de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo y un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa; o la administración esencialmente simultánea de una composición farmacéutica separada que contiene un compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica del mismo, y una composición farmacéutica separada que contiene un agente adicional para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa. El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, de preferencia un humano, que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.
La naturaleza ubicua de las isoformas de PKC y GSK y sus funciones importantes en fisiología, son un incentivo para producir inhibidores de PKC y GSK altamente selectivos. Dada la evidencia que demuestra la asociación de ciertas isoformas con estados patológicos, es razonable asumir que los compuestos inhibidores que sean selectivos a una o dos isoformas de PKC o a una isoforma de GSK con respecto a las otras isoformas de PKC y GSK y a otras proteína cinasas, son agentes terapéuticos superiores. Dichos compuestos mostrarían mayor eficacia y menor toxicidad en virtud de su especificidad. Por consiguiente, será apreciado por el experto que un compuesto de fórmula (I) es terapéuticamente efectivo para ciertos trastornos mediados por cinasa o doble cinasa, en base a la modulación del trastorno por inhibición selectiva de cinasa o doble cinasa. La utilidad de un compuesto de fórmula (I) como un inhibidor selectivo de cinasa o doble cinasa puede ser determinada de acuerdo con los métodos que aquí se describen, y el alcance de tal uso incluye su uso en uno o más trastornos mediados por cinasa o doble cinasa. Por lo tanto, el término "trastornos mediados por cinasa o doble cinasa", como se usa aquí, incluye sin limitación enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC. Las enfermedades cardiovasculares incluyen, sin limitación, apoplejía aguda, falla cardiaca, isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión, restenosis, retinopatía de degeneración macular prematura o relacionada con la edad. Diabetes incluye diabetes dependiente de insulina o diabetes mellitus no dependiente de insulina de tipo II. Los trastornos asociados con diabetes incluyen, sin limitación, deterioro de tolerancia a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. Las enfermedades inflamatorias incluyen, sin limitación, permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide u osteoartritis. Los trastornos inmunes incluyen, sin limitación, rechazo de tejido de transplante, VIH-1 o trastornos inmunes tratados o mejorados por modulación de PKC. Los trastornos dermatológicos incluyen, sin limitación, psoriasis, pérdida de cabello o calvicie. Los trastornos oncológicos incluyen, sin limitación, cánceres o crecimiento de tumor (tales como cáncer de mama, cerebro, riñon, vejiga, ovario o colon, o leucemia), angiopatía proliferativa y angiogénesis; e incluyen el uso de los compuestos de fórmula (I) como un auxiliar de la quimioterapia y la terapia de radiación. Los trastornos del SNC incluyen, sin limitación, dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, condiciones neurodegenerativas crónicas (tales como demencia o enfermedad de Alzheimer), trastornos del estado de ánimo (tales como esquizofrenia), depresión maniaca o neurotraumática, declinación cognitiva y enfermedades relacionadas con isquemia {como resultado de trauma de cabeza (de apoplejía isquémica aguda, lesión o cirugía) o apoplejía isquémica transitoria (de cirugía de derivación coronaria u otras condiciones isquémicas transitorias)}.
En otra modalidad, un método de tratamiento o mejoramiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos asociados con diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central, comprende administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C -8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(Ci-8), -0-alquil(C1-8)-OH, -0-alquil(Ci-8)-0-alquilo(Ci-8), -0-alquil(Ci. S)-NH2, -0-alquil(C1-8)-NH-alquilo(C1-8), -0-alquil(C1.8)-N[alquilo(C -8)]2, -O-alquil(C -8)-S-alquilo(C -8), -0-alquil(Ci-8)-S02-alqu¡lo(C1-8), -0-alquil(Ci.8)-S02- NH2, -0-alquil(C1-8)-S02-NH-alquilo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-S02-N[alqu¡lo(C1-8)]2, -0-C(0)H, -O-C(O)-alquil0(C1-8), -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alquilo(C1-8), -O-C(0)-N[alquilo(C1-8)] > -0-alquil(Ci-8)-C(0)H, -0-alquil(Ci-8)-C(0)-alquilo(C -8), -0-alquil(C1-8)-C02H, -0-alquil(d.8)-C(0)-0-alquilo(C -8), -0-alquil(C -8)-C(0)-NH2, -0-alqu¡l(C1-8)-C(0)-NH-alqu¡lo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-C(0)-N[alquilo(d. 8)]2, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci-8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alquilo(d. 8), -S-alquil(d-8)-S-alquilo(d-s), -S-alquil(d-8)-0-alquilo(d-8), -S-alquil(C1-8)-0-alquil(Ci.8)-OH, -S-alquil(C1-8)-0-alquil(Ci-8)-NH2, -S-alquil(d-8)-0-alquil(d-8)-NH-alquilo(C1-8), -S-aIquil(C1.8)-0-alquil(C1.8)-N[alquilo(Ci-8)]2, -S-alquil(d-e)-NH-alquilo(Ci,8), -S02-alquilo(d.8), -S02-NH2, -S02-NH-alqui'lo(d.8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alqu¡l(Ci-8)-OH, -alquil(Ci-8)-0-(Ci.8)alquilo, -alquil(C1-8)-NH2, -alquil(C -8)-NH-alquilo(C1-8), -alquil(C -8)-N[alquilo(C1-8)]2, -alquil(C1-8)-S-alquilo(C1-8), -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alqu¡lo(C -8), -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2l -S02-alquilo(d.8), S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2l -C(N)-NH2, arilo y arilalquilo(d-8) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d_8, alcoxi de d_8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, (halo) -3-alquilo(C1-8), (halo^-alcox^d-s), hidroxi, hidrox¡alquilo(C1-8) y nitro)), ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-a, alcoxi de C-i-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s), ciano, halógeno, (ha!o)1-3-alquilo(Ci-8) , (halo)i_ hidroxi, hidroxialquilo(Ci-8) y nitro)}, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-arilo, -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-0-arilo, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-s), -S02-ar¡lo, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alquenilo de C2_ 8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C -8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C -8), -C02H, -C(0)-0-alquilo^), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -CtC -NH-alquilo d-s), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alqu¡lo(d.8), -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci-8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, -alquil(Ci-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C-,_8), -C(0)-0-alqu¡lo(d.8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8) , -C(O)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alqu¡lo(Cn-8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2 y -C(NH)-NH2), aminoalquilo(Ci-8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8. -alquil(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C -8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(Ci-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilotC^), S02-N[alquilo(C1 -8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo^. 3-alquil(C1-8)-, (haIo)i-3-alcoxi(C1_8)-, hidroxi, hidroxialquilo(Ci_8), nitro, arilo, -alquil(Ci-8)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci-8)-heteroarilo}; X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C1-8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-8), C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alquilo(C1-8), -SCValquilo^.s), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1.8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C .8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(O)-O-alquiloíCLs), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-8)- , -C(0)-N[alquilo(C1-a)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -SC^-NH-alquilo^.^, -S02-N[alquilo(C -8)]2 y -C(NH)-NH2), aminoalquilo(Ci-s)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C1-8)-NH2, -CtC -alquilo^-s), -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alqui (C1-8)- , -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alqu¡lo(C -8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)1-3-alquilo(C1.8)-, (halo)i-3-alcoxi(Ci-8)-, hidroxi, hidrox¡alqu¡l(C1-8)-, nitro, arilo, -alquil(C1-8)-ari!o, heteroarilo y -alquil(Ci-8)-heteroarilo; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z es O y el otro se selecciona del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); y, R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, alquilo de d-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-s {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}, arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-|.8, alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_8), ciano, halógeno, hidroxi y nitro}; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Un compuesto se puede administrar a un sujeto en necesidad de tratamiento por medio de cualquier vía de administración convencional, incluyendo sin limitación, oral, nasal, sublingual, ocular, transdérmica, rectal, vaginal y parentera! (es decir, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intravenosa, etc.). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezcla íntimamente uno o más compuestos de fórmula 1 , o una sal de los mismos, como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica; dicho vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (por ejemplo, oral, o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables en "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain. Se han descrito métodos de formulación de composiciones farmacéuticas en muchas publicaciones, tales como "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", segunda edición, revisada y aumentada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman y otros; "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications", volúmenes 1 -2, editado por Avis y otros; y "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", volúmenes 1-2, editado por Lieberman y otros, publicado por Marcel Dekker, Inc. Al preparar una composición de la presente invención en forma de dosis líquida para administración oral, tópica y parenteral, se puede emplear cualquiera de los medios o excipientes farmacéuticos usuales. De esta manera, para formas de dosis líquidas tales como suspensiones (es decir, coloides, emulsiones y dispersiones) y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, sin limitación, agentes de mojado, dispersantes, agentes de floculación, espesantes, agentes de control de pH (es decir, amortiguadores), agentes osmóticos, agentes colorantes, saborizantes, fragancias, conservadores (esto es, para controlar el crecimiento microbiano) y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. No todos los componentes anteriormente mencionados serán necesarios para cada forma de dosis líquida. En preparaciones orales sólidas, tales como por ejemplo polvos, gránulos, cápsulas, tabletas, gelcaps, pildoras y tabletas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada y liberación sostenida), los vehículos y aditivos adecuados incluyen, sin limitación, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con azúcar, gelatina, película o con capa entérica, por medio de técnicas estándares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por dosis unitaria, por ejemplo, por tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió arriba. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosis unitaria, por ejemplo por tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 300 mg (de preferencia de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg; y es muy preferido de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 30 mg), y se pueden dar en una dosificación de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día (de preferencia de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día; es mas preferido de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). Preferiblemente, en el método para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa descrito en la presente invención, y usando cualquiera de los compuestos aquí definidos, la forma de dosis contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene entre 0.01 mg y 100 mg; y de preferencia entre aproximadamente 5 mg y 50 mg del compuesto; y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Sin embargo, las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades de los sujetos, la severidad de la condición a tratar y el compuesto empleado. Se puede usar administración diaria o dosificación post-periódica. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aspersiones líquidas o de aerosol dosificadas, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para su administración por vía oral, intranasal sublingual ¡ntraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalación o insuflación.
Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal ¡nsoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones farmacéuticas sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo con ingredientes de tableteado convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y deslizantes. Los diluyentes adecuados incluyen, sin limitación, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o papa, que puede estar hidrolizado), lactosa (granulada, secada por aspersión o anhidra), sacarosa, diluyentes basados en sacarosa (azúcar glass; sacarosa mas aproximadamente 7 a 10% en peso de azúcar invertido, sacarosa mas aproximadamente 3% en peso de dextrinas modificadas; sacarosa mas azúcar invertido, aproximadamente 4% en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0.1 a 0.2 % en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (es decir, celulosa microcristalina AVICEL™, disponible de FMC Corp.), fosfato de dicalcio, sulfato de calcio dihidratado, lactato de calcio trihidratado y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, sin limitación, goma acacia, goma guar, goma de tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares), aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y magnesio, hidroxietilcelulosa (es decir, TYLOSE™, disponible de Hoechst Celanese), polietilenglicol, ácidos de polisacárido, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los desintegrantes adecuados incluyen, sin limitación, almidones (de maíz, papa, etc.), glicolatos de almidón de sodio, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa de sodio entrelazada y celulosa microcristalina), alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, goma guar, de algarrobo, karaya, pectina y tragacanto), polivinilpirrolidona entrelazada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, sin limitación, estearatos (de magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, talco, ceras, stearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax-4000, carbowax-6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Los deslizantes adecuados incluyen, sin limitación, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™, disponible de Cabot, sílice SYLOID™ disponible de W.R. Grace/Davison, y sílice AEROSIL™, disponible de Degussa), y similares. Se pueden agregar edulcorantes y saborizantes a formas de dosis sólidas masticables para mejorar el sabor de la forma de dosis oral. Adicionalmente, se pueden agregar o aplicar colorantes y recubrimientos a la forma de dosis sólida para facilitar la identificación del fármaco o para fines estéticos. Estos vehículos se formulan con el activo farmacéutico para proveer una dosis apropiada precisa del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico. Generalmente estos vehículos se mezclan con el activo farmacéutico para formar una composición de preformulacion sólida que contiene una mezcla homogénea del activo farmacéutico de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En general, la preformulacion se hará por medio de uno de tres métodos comunes: (a) granulación en húmedo, (b) granulación en seco y (c) mezclado en seco. Cuando se dice que estas composiciones de formulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal manera que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas dosificadas igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulacion sólida se subdivide entonces en formas de dosis unitaria del tipo arriba descrito que contienen de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras que contienen las composiciones novedosas también se pueden formular en tabletas o pildoras de capas múltiples para proveer productos de liberación sostenida o doble. Por ejemplo, una tableta o pildora de liberación doble puede comprender un componente de dosificación interna y un componente de dosificación externa, este último estando en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o sea retrasada su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos; dichos materiales incluyen varios materiales poliméricos tales como laca, acetato de celulosa (es decir acetatoftalato de celulosa), acetatoftalato de polivilino, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metilo, y similares. Las tabletas de liberación sostenida también se pueden hacer por recubrimiento de película o granulación en húmedo usando sustancias insolubles o ligeramente solubles en solución (que para una granulación húmeda actúan como el agente aglutinante), o una forma fundida de sólidos de bajo punto de fusión (que en una granulación húmeda pueden incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abejas, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otros materiales aceptables que se pueden usar para granular, recubrir, atrapar o limitar de otra manera la solubilidad de un ingrediente activo para obtener un producto de liberación prolongada o sostenida. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen, sin limitación, soluciones acuosas, jarabes convenientemente saborizados, suspensiones acuosas y oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como acacia, agar, alginato (es decir, propilenalginato, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarrobo, pectina, tragacanto y xantano; celulósicos tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de los mismos; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulguita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los agentes tensioactivos adecuados incluyen, sin limitación, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato-20, polisorbato-40, polisorbato-60, polísorbato-80, polioxamero 188, políoxamero 235, y combinaciones de los mismos. Los agentes desfloculantes o dispersantes adecuados incluyen lecítinas de grado farmacéutico. Los agentes floculantes adecuados incluyen, sin limitación, electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbres o sulfatas, citratos y fosfatos (que se pueden usar conjuntamente en formulaciones como amortiguadores de pH y agentes de floculación). Los conservadores adecuados incluyen, sin limitación, parabenos, (es decir, metílico, etílico, n-propílico y n-butílico), ácido sórbico, timerosal, sales de amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que se pueden usar en formas de dosis farmacéuticas líquidas; sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosis particular debe ser compatible con el agente de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares tales como ésteres grasos y vehículos líquidos de aceite, se usan mejor con aceites de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB (balance hidrofílico-lipofílico) bajo, hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. Por otro lado, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles, se usan mejor con agentes de suspensión tales como agentes tensioactivos de HLB mas alto, silicatos de arcilla, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral son convenientes las suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. Cuando se desea administración intravenosa se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma de dosis intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches transdérmicos, la composición de los cuales es bien conocida para la persona de conocimientos medios en la materia. Desde luego, para administración en forma de sistema de suministro transdérmico, la dosis terapéutica será continua, mas bien que intermitente durante todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de Iiposoma tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, vesículas mutilaminares y similares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares. Los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables, útiles para obtener liberación controlada de un fármaco, por ejemplo homopolímeros y copolímeros (que significa polímeros que contienen dos o más unidades repetidas químicamente distinguibles) de láctido (que incluye ácido láctico, d-, I- y meso-láctido), glicólido (incluyendo ácido glicólico), -caprolactona, p-dioxanona (1 ,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1 ,3-dioxan-2-ona), derivados alquilo de carbonato de trimetileno, -valerolactona, -butirolactona, -butirolactona, -decalactona, hidroxibutirato, hidroxivalerato, 1 ,4-dioxepan-2-ona (incluyendo su dímero 1 ,5,8,12-tetraoxaciclodecano-7,14-d¡ona), 1 ,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dimetil-1 ,4-dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o antipáticos de hidrogeles, y mezclas de los mismos. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores, o por medio de composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa en un sujeto en necesidad de lo mismo; en particular, siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno de cinasa mediado por inhibición selectiva de una cinasa seleccionada de proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa; y siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno de cinasa mediado por inhibición doble de por lo menos 2 cinasas seleccionadas de proteínas cinasa C y cinasa 3 de glucógeno sintetasa; y, mas particularmente siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno de cinasa mediado por inhibición selectiva de una cinasa seleccionada de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C o cinasa 3- de glucógeno sintetasa; y siempre que se requiera tratar o mejorar un trastorno de cinasa mediado por inhibición doble de por lo menos dos cinasas seleccionadas de proteína cinasa C , proteína cinasa -II, proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa. La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar en una amplia escala de aproximadamente 0.7 mg a aproximadamente 21 ,000 mg por humano adulto de 70 kg por día; preferiblemente en la escala de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 7,000 mg por humano adulto por día; y muy preferiblemente en la escala de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 2,100 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proveen preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto tratado. Una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. De preferencia, la escala es de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día; y es muy preferido de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día. Convenientemente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las dosificaciones óptimas por administrar pueden ser determinadas fácilmente por el experto en la materia y varían con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición patológica. Además, habrá necesidad de ajusfar la dosis a un nivel terapéutico apropiado debido a los factores asociados con el sujeto particular a tratar, incluyendo edad, peso y dieta del sujeto y tiempo de administración. Las abreviaciones usadas en la presente especificación, particularmente en los esquemas y los ejemplos, son de la siguiente manera: trifosfato de adenosina seroalbúmina de bovino diclorometano N,N-dimetilformamida Sulfóxido de dimetilo ácido etilendiaminotretraacético ácido etilenebis(oxietilen¡tr¡lo)tetraacético horas ácido 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazin-etanosulfónico minutos temperatura ambiente ácido tricloroacético tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético TMSCHN2 = Trimetilsilildiazometano Métodos sintéticos generales Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales que se describen mas adelante y que se ilustran mas particularmente en los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no debe ser considera como limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de los varios materiales de partida usados en los esquemas es bien conocida los expertos en la materia. Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales por medio de los cuales se pueden preparar compuestos intermediarios y compuestos objetivo de la presente invención. Compuestos representativos adicionales de la presente invención se pueden sintetizar usando los intermediarios preparados de acuerdo con los esquemas, y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos para el experto en la materia. En el esquema AA, el compuesto de indol sustituido AA1 se sometió a arilación con un halogenuro de arilo o heteroarilo sustituido apropiadamente y una base tal como carbonato de cesio o potasio y óxido de cobre en un solvente aprótico dipolar tal como DMF, para dar el compuesto AA2. El compuesto AA2 fue sometido a acilación con cloruro de oxalilo en un solvente aprótico tal como éter dietílico o DCM, y se inactivo con metóxido de sodio para producir un compuesto intermediario de éster glioxílico AA3. heteraarila Otro compuesto intermediario AA5 se preparó a partir del compuesto AA1 por medio de acilación con cloruro de oxalilo, seguida por tratamiento con metóxido de sodio para producir el compuesto de éster glioxílico AA4, que después se alquiló con 1 ,2-bromoetano bajo condiciones básicas para derivar el compuesto AA5.
El compuesto intermediario AA6 se preparó a partir del compuesto AA4 por medio de alquilación con un agente alquilante apropiado bajo condiciones básicas.
El compuesto de ácido 3-¡ndazolacético sustituido AA8 se preparó a partir del compuesto aldehido AA7 por reacción con ácido malónico y formiato de amonio, seguido por ciclización reductiva bajo condiciones básicas (B. Mylari, y otros, J., Me . Chem., 1992, 35, 2155). El compuesto ácido AA8 se acopló con hidróxido de amonio en un solvente aprótico tal como DCM o acetonitrilo, usando un agente deshidratante como diciclohexilcabodümida (DCC) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT), para dar el compuesto de amida AA9, que se trató con un agente alquilante apropiado en presencia de una base tal como hidruro de sodio para producir el compuesto indazol AA10 como una mezcla de productos ?/1-alquilados (mayor) y N2-alquilados (menor). El compuesto objetivo AA11 , que tiene una variedad de sustituyentes R1 y R2, se puede preparar usando el compuesto AA3, el compuesto AA5 o el compuesto AA6, en reacción con el compuesto de amida AA10. El compuesto éster AA3 (en donde R1 es un arilo o heteroarilo) se puede hacer reaccionar con el compuesto de amida AA10 agitado en un solvente aprótico tal como THF, con enfriamiento de baño de hielo y una base como íer-butóxido de potasio o hidruro de sodio, para dar el compuesto objetivo AA11. Alternativamente, el compuesto éster AA5 se puede condensar con el compuesto AA10 bajo condiciones básicas fuertes, ocasionando concomitantemente la eliminación de HBr, para dar como producto un compuesto objetivo AA11 (en donde R1 es vinilo). También, el compuesto éster AA6 (en donde R1 se selecciona de alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, aicoxialquilo, dialquilaminoalquilo, etc.), se puede hacer reaccionar con el compuesto AA10 bajo condiciones básicas para dar un compuesto objetivo AA11 como producto.
Métodos sintéticos específicos Los compuestos específicos que son representativos de esta invención se prepararon según los siguientes ejemplos y secuencias de reacción; los ejemplos y los diagramas que representan las secuencias de reacción se ofrecen a manera de ilustración para ayudar a comprender la invención, y no se deben considerar como limitativos en modo alguno de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen más adelante. Los intermediarios representados también se pueden usar en ejemplos subsecuentes para producir compuestos adicionales de la presente invención. No se ha intentado optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones. El experto en la materia sabrá como aumentar dichos rendimientos mediante variaciones rutinarias en tiempos de reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos. Todos los agentes químicos se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin mayor purificación. Se registraron espectros de RMN 1H y 13C en un espectrómetro Bruker AC 300B (protón 300 MHz) o Bruker AM-400 (protón 400 MHz) con Me4Si como un estándar interno (s = singulete, d = doblete, t = triplete, br = amplio). Se registraron APCl-MS y ES-MS en un espectrómetro de masa VG Platform II; se usó metano para ionización química, a menos que se indique de otra manera. Se obtuvieron mediciones de masa precisas usando un espectrómetro VG ZABC 2-SE en el modo FAB. Se realizó CCD con placas de gel de sílice Whatman de 250 m. Se realizó CCD preparativa con placas GF de gel de sílice Analtech de 1000 m. Se realizó cromatografía en columna de vaporización instantánea con gel de sílice de columna instantánea (40-63 m), y se realizó cromatografía en columna con gel de sílice estándar. Se llevaron a cabo separaciones de CLAP en tres cartuchos Waters PrepPak® (25 X 100 mm, Bondapak® C18, 15-20 m, 125 Á) conectados en serie; la detección fue a 254 nm en un detector de UV Waters 886. Se llevó a cabo CLAP analítica en una columna Supelcosil ABZ+PLUS (5 cm X 2.1 mm), con detección a 254 nm en un detector de UV Hewlett Packard 1 100. Fue realizado microanálisis por Robertson Microlit Laboratories, Inc. Los nombres representativos de tipo índice de Chemical Abstracts Service (CAS) para los compuestos de la presente invención se derivaron usando el programa de software de nomenclatura ACD/LABS SOFTWARE™, Index N ame Pro, versión 4.5, provisto por Advanced Chemistry Development, Inc. Toronto, Ontario, Canadá.
EJEMPLO 1 3-í1-r3-(Dimetilamino)propin-1 H-indazol-3-ill-4-ri-(3-piridinil)-1H-indol-3-ill-H- pirrol-2,5-diona (Compuesto 12) El compuesto indol 1a (2.34 g, 20 mmoles) y 3-bromopiridina (3.16 g, 20 mmoles), se disolvieron en DMF (10 mi) y carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmoles). Se le agregó CuO (130 mg, 1.6 mmoles) y la reacción se puso a reflujo bajo argón durante 16 h. La reacción se enfrió a rt y se dividió entre DC (100 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 50 mi) y salmuera (2 X 50 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un aceite pardo. El producto se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (acetato de etilo: hexano; 1 :1 ) para dar el compuesto 1 b (3.16 g, 81 %) como un aceite incoloro. El compuesto indol 1 b (0.78 g, 4.0 mmoles) en DCM (12 mi) se trató con cloruro de oxalilo (0.52 g, 4.1 mmoles) con enfriamiento de baño de hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se enfrió a -65°C y se le agregó lentamente metóxido de sodio (0.46 g, 8.0 mmoles) en metanol (10 mi); la reacción se agitó a temperatura ambiente una hora y después se evaporó al vacío hasta un sólido. El sólido se extrajo con cloroformo (25 mi), se filtró y el filtrado se secó (K2CO3) y se evaporó al vacío para dar el compuesto 1 c (0.73 g, 65%) como un sólido gris. 1H RMN (CDCI3) 8.88 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.54 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.43 (m, 3H), 3.98 (s, 3H). ES-MS m/z 281 (MH+). Usando el procedimiento descrito para preparar el compuesto 2e (véase el ejemplo 2), el compuesto ácido 1 d (5.28 g, 30 mmoles) se disolvió en DCM (120 mi) y DMF (30 mi) bajo argón. Se le agregó HOBT (4.45 g, 33 mmoles) y DCC (6.51 g, 32 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó hidróxido de amonio (28%, 2.7 g, 44 mmoles) durante 5 minutos y la reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Un sólido blanco se separó por filtración. El filtrado se diluyó con DCM (150 mi) y se filtró nuevamente. La solución de DCM se extrajo cuatro veces con NAHC03 al 5% (150 mi). La solución acuosa combinada se trató con cloruro de sodio (190 g) y se extrajo con acetato de etilo (6 X 300 mi). El extracto orgánico se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido (6.25 g) que se trituró con éter dietílico (100 mi) y se filtró para producir el compuesto 1e (3.52 g, 67%) como un sólido blanco. El compuesto indazol 1e (2.62 g, 15 mmoles) en DMF (35 mi) se combinó con clorhidrato de 3-dimetilaminopropilcloruro (2.61 g, 16.5 mmoles), y se enfrió en un baño de hielo conforme se le añadió en porciones hidruro de sodio al 95% (0.80 g, 31.5 mmoles) durante un período de 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y después se colocó en un baño de aceite a 55°C durante 3h. Después de enfriar a rt, la reacción se diluyó con DCM (200ml) y se lavó con NaOH 0.3N (200 mi), agua, (2 X 100 mi) y salmuera (50ml); después se secó (K2C03) y se evaporó al vacío hasta una primera cosecha de un sólido amarillo claro (250 g). Las soluciones acuosas se volvieron a extraer con DCM (3 X 100 mi) y el DCM se lavó con salmuera, después se secó (K2CO3) y se evaporó al vacío para dar una segunda cosecha (1 .63 g). Estas dos cosechas se combinaron y purificaron por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH: 90:9:1 ) para producir el compuesto 1f (2.63 g, 64%) como un sólido blanco. El compuesto éster 1c (700 mg, 2.5 mmoles) y el compuesto amida 1f (546 mg, 2.1 mmoles) se combinaron en THF seco (10 mi) bajo argón, y se enfrió con un baño de hielo conforme se le agregó con agitación t-butóxido de potasio 1 M en THF (8.4 mi, 8.4 mmoles) durante un período de 20 minutos. Después de una hora, la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (3.5 mi, 42 mmoles) durante un período de tres minutos. La mezcla se agitó 5 minutos y después de dividió entre cloroformo:2-propanol (10:1 ; 200 mi) y NaHC03 saturado. La solución orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. El sólido se purificó después por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH 90:9:1 ) para producir el compuesto 12 (0.70 g, 68%) como un sólido escamoso de color naranja. Una porción del compuesto 12 se disolvió en un exceso de HCI diluido, después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSO) 8.97 (s,1 H), 8.75 (bd s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.27 (d, J=9.2 Hz. 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (dd, J=7.5, 7.7 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), ES-MS m/z 491 (MH÷). Anal. cale, para C29H26N602-2HCI-2.5 H2O(490.56/608.52); C, 57.24; H, 5.46; N, 13.81 ; H20, 7.40. Encontrado; C, 57.06; H, 5.26; N, 13.89; H20, 6.92.
Compuesto 12 Usando el procedimiento del ejemplo 1 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención, incluyendo sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 8 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-tien¡l)- 496 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 11 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-furanil)- 480 1 tf-indol-3-il]-1 /4-pirrolo-2,5-diona 13 3-[5-cloro-1-(3-pir¡d¡nil)-1 H-¡ndol-3-il]-4-[1-[3- 525 (dimetilamino)propil]-1 -/-indazol-3-il]-1 H-pirrolo^^-diona 17 3-[2-(2-naftalenil)-1 -(3-pirid¡nil)-1 H-indol-3-il]-4-[1 -[3- 617 d¡metilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 18 3-[6-cloro-1-(3-piridinil)-1 H-indol-3-il]-4-[1-[3- 525 dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-1 W-pirrolo-2,5-diona 19 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-¡l]-4-[1-(3- 541 quinolinil)-1W-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona Comp. Nombre ES-MS m/z ( l-T) 21 3-[1-[3-(d¡etilamino)propil]-1H-indazol-3-¡l]-4-[1-(3-quinol¡nil)- 569 1 H-indol-3-il]-1 H-p¡rroio-2,5-diona 22 3-[1-[3-(4-morfolinil)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(3-quinolinil)- 583 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 23 3-[2,5-d¡hidro-2,5-dioxo-4-[1 -(3-quinolinil)-1 H-indol-3-il]-1 H- 512 p¡rrolo-3-il]-1 Wndazol-1 -propionaldehido 24 3-[1-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)etil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(3- 556 quinolinil)-1 /-/-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona 25 3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[5-metoxi-1 -(3- 521 piridinil)-1 - -indol-3-il]-1 -/- pirrolo-2,5-diona 27 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(6-metil-3- 505 piridinil)-1 /-/-indol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 31 3-[1-[3-(d¡metilam¡no)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(2-piridinil)- 491 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 32 3-[1 -[3-(dimetilamino)propiI-1 H-indazol-3-il]-4-[1 -(4-piridinil)- 491 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 33 3-[5-cloro-1 -(2-tienil)-1 H-indol-3-il]-4-[1 -[3-(dimetilamino)- 530 propil]-1 /-/-indazol-3-il]-1/-/-pirrolo-2,5-diona 35 3-[1-(5-bromo-2-piridinil)-1H-indol-3-il]-4-[1- 569 [3(dirnetilamino)propil]-1/- -indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 38 3-[1 -[3-(dimetilamino)propi[]-1 W-indol-3-il]-4-(1 tf-indazol-3-il)- 414 1 /- -pirrolo-2,5-diona 62 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(2,5-dimetil- 519 3-piridinil)-1 /- -indol-3-il]-1 -/-pirrolo-2,5-diona 63 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(6-metoxi-2- 570 naftalenil)-1 W-indol-3-il]-1 -/-pirrolo-2,5-diona 64 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1/-/-indazol-3-il]-4-[1-(6-hidroxi-2- 556 naftalenil)-1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 65 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-iI]-4-[1-(6- 541 quinolinil)-1 H-indol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 93 3-(1-benzo[5]tien-3-il-1 H-indol-3-il)-4-[1-[4-(dirnetilamino)- 560 butil]-1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 97 3-[1-[4-(dimetilamino)butil]-1 V-indazol-3-il-]-4-[1-(2- 554 naftalenil)-1 H-indol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 101 3-[1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indazol-3-N]-4-[1 -(2-naftalenil)- 526 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 03 3-(1 -benzo[6]tien-3-il-1 H-indol-3-il)-4-[1 -[2-(dimetilamino)etil]- 532 1 H-indazol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 2 3-r5-Cloro-1 3-(dimetilamino)-2-hidroxiprop¡n- H-indazol-3-¡n-4-(1 -etenil-1 H- indol-3-il)-1 /-/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 4) Una suspensión de 10.0 g (0.053 moles) de compuesto 2a en una mezcla de diclorometano:metanol 6: 1 (350 mi) se agitó y se enfrió en un baño de hielo, agregando gota a gota 79 mi de una solución 2.0 M de TMSCHN2 en hexano, durante un período de 1 hora. La mezcla se dejó calentar a rt y la agitación se continuó durante noche. El sólido amarillo claro resultante se filtró y se lavó con éter para producir el compuesto 2b (7.5 g, 70%). 1 H RMN (DMSO-d6) 12.5 (s, 1 H), 8.45 (d, 1 H), 8 2 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.3 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). El compuesto 2b (4.0 g, 0.0197 moles) y 1 ,2-dibromoetano (18.5 g, 0.0985 moles) se combinaron en DMF anhidra (80 mi) y esto se trató con carbonato de cesio (12.8 g, 0.0394 moles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a rt durante una hora. La temperatura se elevó a 50°C durante cuatro horas; después la mezcla se agitó a rt durante la noche. Los sólidos blancos resultantes se removieron por filtración. El filtrado se dividió entre 600 mi de éter y 300 mi de agua. La capa orgánica se lavó con agua (3x) y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió al vacío y el residuo oleoso resultante se trituró con hexano para dar un producto sólido crudo. El sólido crudo se recristalizó de acetato de etilo/hexano y cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice, eluída con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto 2c (5.5 g, 47%). El compuesto 2d (48 g, 0.22 moles), acetato de amonio (25.4 g, 0.33 moles) y ácido malónico (22.9 g, 0.22 moles) en etanol absoluto (200 mi), se calentaron a reflujo durante un período de nueve horas agitando bajo una atmósfera de argón. La suspensión caliente se filtró y los sólidos se lavaron con etanol, seguido por éter para dar un sólido de color canela (21.0 g, 0.86 moles). El sólido de color canela se disolvió en hidróxido de sodio acuoso al 5% (125 mi), después se trató con monohidrato de hidrazina (4.8 g, 0.095 moles). La mezcla resultante se calentó a 80 °C, y a la solución caliente se le agregó cuidadosamente níquel Raney (aproximadamente 70 mg) en dos porciones, con agitación. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a aproximadamente 90 °C y se observó el desprendimiento de gas. El calentamiento se continuó otros 20 minutos hasta que se detuvo el desprendimiento de gas y después se enfrió la mezcla a rt. Los sólidos se removieron por filtración y el filtrado se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 6N para dar un sólido dorado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto 2e (14.6 g, 81 %) como un sólido de color canela claro. 1H RMN (DMSO-d6) 13.1 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.55 (d.1 H), 7.35 (d, 1 H), 4.0 (s, 2H). ES-MS m/z 211 (MH+). Una suspensión de 25 g de "resina Rink" en una mezcla de DMF anhidra (120 mi) y piperidina (30 g), se agitó a rt durante dos horas. La resina desprotegida se lavó secuencialmente con DMF, diclorometano, metanol y DMF. La resina resultante se suspendió en DMF (150 mi) y se trató con compuesto 2e (4.41 g, 0.021 moles), seguido con HOBT (3.54 g, 0.026 moles) y DCC (5.36 g, 0.026 moles). La mezcla se agitó a rt 24 horas y la resina se filtró y se lavó con DMF. La resina se suspendió en DMF nueva (150 mi), y después se trató nuevamente con compuesto 2e (1.0 g, 0.0048 moles), HOBT (0.88 g, 0.066 moles) y DCC (1.34 g, 0.0065 moles), y se agitó a rt durante la noche bajo argón. La resina resultante se lavó como antes para producir la resina 2f (26.3 g). ES-MS m/z 210 (MH+) de muestra descompuesta con TFA. Una suspensión de resina 2f (13 g) en DMF (100 mi), se trató con epiclorhidrina (6.0 g, 0.065 moles) y carbonato de cesio (4.23 g, 0.046 moles) y se agitó bajo argón a 70 °C durante 4 horas, y después a rt durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y la resina cruda se lavó secuencialmente con DMF, agua, metanol, diclorometano y éter, para dar la resina 2g (12.7 g). ES-MS m/z 266 (MH+) de la muestra descompuesta con TFA. Una suspensión de resina 2g (2.0 g) en una mezcla 3:1 de etanol y THF (12 mi), se trató con una solución 2N de dimetilamina (4 mi) en THF y se agitó a 50°C bajo argón durante 1.5 horas, después se agitó durante la noche a rt. La resina resultante se lavó sucesivamente con metanol, diclorometano y éter para producir 2.2 g de resina. La resina se agitó a rt durante 1.5 h en una mezcla 3:7:0.5 de TFA, diclorometano y anisol (20 mi). La resina descompuesta se filtró y se lavó con solución de TFA al 30% en diclorometano. El filtrado combinado se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto crudo 2h (400 mg) como un sólido higroscópico. ES-MS m/z 31 1 (MH+). El compuesto 2h (400 mg, aproximadamente 0.9 mmoles) y el compuesto 2c (418 mg, 1 .35 mmoles) se combinaron en THF anhidro (3 mi) y la mezcla se agitó bajo argón y se enfrió en un baño de hielo mientras se trataba gota a gota con 5 mi de t-butóxido de potasio 1 N en THF. La mezcla se agitó 5 minutos mas en un baño de hielo, después a rt durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con solución de carbonato de sodio al 10% (30 mi), seguido por un lavado de salmuera y secado sobre sulfato de sodio anhidro. La solución seca se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo como un cristal de color naranja brillante. La purificación por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre sílice (eluyendo con una mezcla 92:7:1 de DCM:metanol:hidróxido de amonio) dio el compuesto 4 (110 mg, 25%) como un sólido naranja. 1H RMN (CDCI3) 8.35 (s,1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.6-7.1 (m, 6H), 6.8 (t, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.45 (d,1 H), 5.0 (d, 1 H), 4.3 (m,3H), 3.7(m,1 H), 2.4- S-MS m/z 490 (MH+). Raney, NaOH ac.
Usando el procedimiento del ejemplo 2 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES- S m/z (MH+) 1 3-[1-[3-(dimetilamino)-2-h¡droxipropil]-1H-indazol-3-il]-4-(1-etenil- 1H-indol-3-il)-1 H-pirrolo-2,5-d¡ona 446 2 3-(1-etenil-1 H-indol-3-il)-4-[1-[2-hidroxi-3-(metilamino)propil]- 1 H-¡ndazol-3-il]-1 H- p¡rrolo-2,5-d¡ona 442 EJEMPLO 3 3-r5-Cloro-1 -r3-(d¡met¡lam¡no)-2-hidrox¡prop¡n-1 /-/-¡ndazol-3-¡n-4-(1-metil-1 H-3- ¡l)-1 -/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 40) Se combinaron el compuesto 2b (406 mg, 0.002 moles), yodometano (1.4 g, 0.01 moles) y carbonato de cesio (1.3 g, 0.004 moles) en DMF anhidra (5 mi), y esto se agitó a 30°C durante cuatro horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dividió entonces con éter (300 mi) y agua (3 X 50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 3a (434 mg, 100%) como un producto oleoso que cristalizó al reposar. 1H RMN (CDCI3) 8.45 (m, 1 H), 8.35 (s, H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
El compuesto 2h (300 mg, 0.0007 moles) y el compuesto 3a (230 mg, 0.0011 moles) se combinaron en THF anhidro (3 mi). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó bajo argón añadiendo al mismo tiempo una solución 1 N de t-butóxido de potasio (4.2 mi) en THF, gota a gota. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y se lavó con una solución de carbonato de sodio al 15%, seguida por salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 40 como un producto crudo. El compuesto 40 se purificó por medio de cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre sílice (eluyendo con una mezcla de diclorometano:metanol:amoniaco, 92:7:1 ), para dar el compuesto 40 (85 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 478 (MH+). 1H RMN (CDCI3) 8.15 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.45-7.3 (m, 3H), 7.15 (t, 1 H), 6.7 (t, 1 H), 6.15 (d, 1 H), 4.2 (q, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 2.3-2.2 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.1 (t, 2H). Anal. cale, para C25H24CIN5O3 : C, 62.83; H, 5.06; N, 14.65. Encontrado : C, 61.45; H, 5.13; N, 14.75.
Usando el procedimiento del ejemplo 3 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuesto de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 3-[1 -[3-(dimetilamino)-2-hidroxiprop¡l]-1 H-indazol-3-il]-4- (1 H-indol-3-¡l)-1 /-/-p¡rrolo-2,5-diona 430 41 3-[1-[3-(dimetilamino)-2-hidrox¡propil]-1 /-/-indazol-3-il]-4- (1-metil-1 H-indol-3-il)-1 H-pirrolo-2,5-diona 444 EJEMPLO 4 3-r5-Cloro-1-etenil-1 H-indol-3-i1)-4-ri-r3-(dimetilamino)prop¡l-1H-indazol-3-ill- 1 7-pirrol-2,5-diona (Compuesto 6) 3-r5-Cloro-1-etenil-1 H-indol-3-il)-4-r2-r2-(d¡metilamino)etill-2H-indazol-3-ill-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 29) Un compuesto de 5-cloroindol 4a (7.7 g, 0.057 moles) en éter (80 mi), se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (6.5 g, 0.051 moles) agitando al mismo tiempo bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó a 5 °C durante 30 minutos y después se enfrió a -65°C. A la mezcla fría se le agregó a gotas metóxido de sodio (5.5 g, 0.1 moles) en metanol anhidro (50 mi) durante un período de 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a rt y después se inactivo mediante la adición gota a gota de agua (25 mi). La mezcla se agitó 5 minutos y el sólido amarillo claro crudo resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se suspendió en éter (200 mi), después se filtró y se lavó con éter para producir el compuesto 4b (8.0 g, 68%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-ds) 8.55 (d,1 H), 8.15 (s,1 H), 7.55 (d,1 H), 7.3 (d,1 H), 3.9 (s,3H). Una mezcla del compuesto 4b (2.37 g, 0.01 moles) y 1-2-dibromoetano (9.4 g, 0.05 moles) en DMF anhidra (25 mi), se agitó a rt bajo argón y se trató con carbonato de cesio (6.5 g, 0.02 moles). La mezcla se calentó a 30°C durante cuatro horas y después se agitó durante la noche a rt. Los sólidos blancos se filtraron y se dividieron entre éter (300 mi) y agua (3 X 00 mi) y después una solución de salmuera (50 mi). La capa orgánica se secó sobre carbonato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo crudo. El aceite crudo se trituró con hexano para producir un sólido crudo. Después el sólido se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice con acetato de etilo:hexano 1 :1 para dar el compuesto 4c (1.9 g, 56%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (DMSO-d6) 8.65 (s, 1 H), 8.2 (s,1 H), 7.8 (d,1 H), 7.35 (d,1 H), 4.8 (t,2H), 3.95 (t,2H), 3.9 (s,3H). Una mezcla del compuesto 1 e (preparado en el ejemplo 1 ) (0.86 g, 0.0049 moles), carbonato de potasio (4.1 g, 0.029 moles) y clorhidrato de N-N-dimet¡l-3-cloroprop¡lamina (3.87 g, 0.0245 moles) en DMF anhidra (25 mi), se calentó a 70°C y se agitó bajo argón durante 4 horas. Después de agitar durante la noche a rt, la mezcla se diluyó con salmuera (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un sólido de color canela, el compuesto 4d (400 mg, 32%) como una mezcla 9:1 de dos productos isoméricos. La evaluación de H RMN de la mezcla concluyó que el isómero N-1 sustituido era el componente mayor. Componente mayor: 1H RMN (DMSO-d6) 7.9-7.1 (m, 6H), 4.45 (t, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.18 (m, 2H); ES-MS m/z 261 (MH+). Componente menor: 1H RMN (DMSO-d6) 7.9-7.1 (m, 6H), 4.49 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.1 (s, 6H), 2.0-2.3 (m, 2H); ES-MS m/z 261 (MH+). El compuesto 4d (208 mg, 0.0008 moles) y el compuesto 4c (413 mg, 0.012 moles) se combinaron en THF anhidro (3 mi) y la mezcla se agitó bajo argón, enfriando al mismo tiempo en un baño de hielo. Después la mezcla se trató gota a gota con una solución N de t-butóxido de potasio en THF (4.8 mi) durante un período de 5 minutos. La mezcla se dejó calentar a rt y se continuó la agitación otras 5 horas. La mezcla de reacción oscura se diluyó entonces con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con solución de carbonato de sodio al 10% (10 mi), seguido por salmuera (2 X 10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un producto crudo (380 mg) que contenía dos componentes mayores. Las impurezas menores se removieron por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre sílice (eluyendo con una mezcla 9:1 de diclorometano:metanol) para dar una mezcla 9:1 del compuesto 6 y el compuesto 29, respectivamente (200 mg, 53%). Se realizó una separación de una muestra de 40 mg de los ¡ndazoles isoméricos por medio de cromatografía de capa delgada en placa de sílice (2000 ), eluyendo con una mezcla de cloroformo:metanol:amoniaco 85:13:2, para dar el compuesto 6 (22 mg) y el compuesto 29 (5 mg). Para el compuesto 6: 1H RMN (CDCI3) 8.35 (s,1 H), 7.75 (d,1 H), 7.65 (d,1 H), 7.6-7.05 (m, 5H), 6.25 (s,1 H), 5.45 (d,1 H), 5.05 (d,1 H), 4.4 (t,2H), 2.25 (t,2H), 2.20 (s, 6H), 1.85 (t,2H); ES-MS m/z 474 (MH+). Para el compuesto 29 : 1H RMN (CDCI3) 8.15 (s,1 H), 7.7 (d,1 H), 7.3-6.8 (m, 6H), 5.8 (s,1 H), 5.3 (d,1 H), 4.9 (d,1 H), 4.65-4.2 (m,2H), 2.6-2.2 (m, 8H), 1.9 (t, 2H); ES-MS m/z 474 (MH+).
(Mezcla N1 y N2) Compuesto 6 Compuesto 29 Usando el procedimiento del ejemplo 4 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z ( H+) 3 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4- (1-etenil-1/-/-indol-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona 440 5 3-[5-cloro-1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4- (1-etenil-1H-indol-3-il)-1H-pirrolo-2,5-diona 474 28 3-[2-[2-(dimetilamino)etil]-2 -indazol-3-il]-4-(1 -etenil-1 tf-indol-3-il)- 1 /-/-pirrolo-2,5-diona 440 120 3-(5-cloro-2-etil-2H-indazol-3-il)-4-[1-[3-(4-morfolinil)propil]- 1 /-/-indol-3-il]-1/-/-pirrolo-2,5-diona , 518 121 3-[2-(3-hidroxipropil)-2H-indazol-3-i!]-4-[1-(3-piridinil)- 1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 464 122 3-[2-[2-(dimetilamino)etil]-2H-indazol-3-il]-4-[1 -(2-naftalenil)- 1 H-indol-3-il]-1 W-pirrolo-2,5-diona 526 123 3-(1-benzo[b]tien-3-il-1 L/-indol-3-il)-4-[2-[2-(dimeti!amino)etil]- 2W-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 532 124 3-(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[2-(3-hidroxipropil)- 2 -/-indazol-3-il]'1 -/-pirrolo-2,5-diona 435 EJEMPLO 5 3-G1 -r3-(Dimetilamino)propill-1 H-indazol-3-il1-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-1 H- pirrolo-2,5-d¡ona (Compuesto 42) 3-í2-r3-(Dimetilamino)propin-2H-indazol-3-¡n-4-(1-metil-1 H-indol-3-il')-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 56) Durante un período de 10 minutos, se agregó gota a gota una solución 1.0 N de t-butóxido de potasio en THF (2.2 mi, 2.2 mmoles) a una suspensión del compuesto 3a (135 mg, 0.63 mmoles) y el compuesto 4d (115 mg, 0.44 mmoles) en THF anhidro (1 mi) enfriado a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y a rt durante tres horas. La mezcla de reacción oscura resultante se diluyó después con 50 mi de acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera; después se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se separó por medio de CCD preparativa (??2??2:?T??:??4??, 85:13:2) para producir dos isómeros, el compuesto 42 (110 mg, 58% de rendimiento) y el compuesto 56 (8 mg, 4% de rendimiento). El compuesto 42 se disolvió en MeOH y se le agregó HCI 1.0 N en Et20. El material volátil se evaporó al vacío para dar la sal HCI del compuesto 42 (120 mg) como un sólido de color rojo-naranja. Para el compuesto 42: H RMN (CD3OD) 8.10 (s, 1 H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.41 -7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.07 (t, J=7.3, 7.9 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=7.3, 7.8 Hz, 1 H), 6.58 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.59 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.19 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.29 (m, 2H); ES-MS m/z 428 (MH+). Anal. cale, para C25H25NO2-1.25HCM .10H2O: C, 60.92; H, 5.82; N, 14.21 ; Cl, 8.99; KF, 4.02. Encontrado: C, 61.13; H, 5.70; N, 14.16; Cl, 9.15; KF, 3.92. Para el compuesto 56 (base libre): H RMN (CD3OD) 8.29 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.54 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.81 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.20 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.89 (m, 1 H); ES-MS m/z 428 (MH+).
Compuesto 42 Compuesto 56 EJEMPLO 6 3 1 3-(D¡metilam¡no)propin-1 -indazol-3-¡n-4-[1-(3-piridinilmetil)-1 H-¡ndo ¡n-1 -/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 26) El compuesto 2b (203.2 mg, 0.001 moles) y carbonato de cesio (1.3 g, 0.0004 moles), se combinaron en DMF anhidra (5 mi). La mezcla se agitó bajo argón una hora a 30°C y después se le agregó bromhidrato de 3- bromometilpiridina (379 mg, 0.0015 moles). La mezcla de reacción se agitó seis horas mas y después se diluyó con éter (200 mi) y se lavó con salmuera (2X50 mi). La capa orgánica se separó y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 6a (275 mg, 94%) como un aceite pardo. 1H RMN (CDCI3) 8.6 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 7.5-7.25 (m, 5H), 5.4 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), ES-MS m/z 295 (MH+). El compuesto 6a (275 mg, 0.009 moles) y el compuesto 1f (162 mg, 0.006 moles) se combinaron en THF anhidro (10 mi). La mezcla se agitó bajo argón y se enfrió en un baño de hielo mientras se le agregó gota a gota t-butóxido de potasio 1 N en THF (3.6 mi). La mezcla se agitó 5 minutos mas en un baño de hielo y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla oscura se concentró entonces al vacío y se sometió a cromatografía de vaporización instantánea sobre sílice (usando una mezcla 85:13:2 de diclorometano:metanol:hidróxido de amonio) para producir el compuesto 26 (104 mg, 35%) como un sólido naranja. El compuesto 26 se disolvió en agua (5 mi) y se ajustó a pH ~ 2 con solución de ácido clorhídrico 1 N. La solución se secó en congelación durante la noche para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSO-d6) 8.8 (m, 2H), 8.4 (s, 1 H), 8.1 (d, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.6-7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.75 (t, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.75 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.05 (m, 2H). ES-MS m/z 505 (MH+).
Compuesto 26 Usando el procedimiento del ejemplo 6 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 7 3-[1 -[3-(d¡metilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1 -(2- 454 propenil)-1H-indol-3-il]- H-p¡rrolo-2,5-diona 66 3-[1-[3-(d¡metilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(1- 554 naftalenilmet¡l)-1 /-/-indol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 67 3-[1-[3-(d¡metilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(2- 555 quinolinilmetil)-1H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 71 3-[1-[(2,6-diclorofenil)metil]-1 H-indol-3-¡l]-4-[1-[3- 572 (dimetilam¡no)propil]-1 H-indazol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-d¡ona 73 3-[1 -[(5-clorobenzo[b]tien-3-il)metil]-1 H-indol-3-il]-4-[1 -[3- 594 (dimet¡lamino)propil]-1 H-¡ndazol-3-il]-1 /- -pirrolo-2,5-d¡ona EJEMPLO 7 3-(5-Cloro-1 -etil-1 H-indol-3-¡l)-4-F1-r3-(d¡metilamino)propil1- -¡ndazol-3-in-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 46) El compuesto 4b (1 19 mg, 0.0005 moles) y carbonato de cesio (326 mg, 0.001 moles) se combinaron en DMF anhidra (5 mi), y la mezcla se agitó a 30°C bajo argón durante 1 hora. Después se le agregó gota a gota yodoetano y la agitación se continuó a 30°C hasta rt durante la noche.
Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter (100 mi) y se dividió con agua (25 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar el compuesto 7a (1 0 mg, 81 %) como un sólido blanco. El compuesto 1f (preparado en el ejemplo 1 ) (110 mg, 0.0004 moles) y el compuesto 7a (70 mg, 0.00027 moles) se combinaron en THF anhidro (3 mi), y la mezcla se agitó en un baño de hielo bajo argón. Se le agregó gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio en THF (1.6 mi, 0.0016 moles), agitando al mismo tiempo bajo argón. La mezcla se agitó 3 horas mas a rt y después se evaporó al vacío a rt para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de capa delgada de sílice (2000 ) (eluída con diclorometano:metanol 2%) para dar el compuesto 46 (18 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 476(MH+). 1H RMN (CDCI3) 8.15 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.4 (t, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.25 (q, 2H), 2.2 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 1.5 (t, 3H).
Compuesto 46 Usando el procedimiento del ejemplo 7 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 43 3-(5-cloro-1 -metil-1H-indol-3-il)-4-[1-[3- 462 (dimet¡lamino)prop¡l]-1 -/-¡ndazol-3-il]-1 -/-pirrolo-2,5-diona 44 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-(1-etil-1 H- 442 indol-3-il)-1 -/-pirrolo-2,5-diona 47 3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)-4-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H- 448 indazol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 49 3-(4-cloro-1 H-indol-3-il)-4-[1-[3-(dimet¡lamino)propil]-1H- 448 indazol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 50 3-[5-cloro-1-(1-metiletil)-1 W-indol-3-il]-4-[1-[3- 490 (dimetilamino)propil]-1 H-¡ndazol-3-il]-1 -/-pirrolo-2,5-diona 52 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(2- 458 hidroxietil)-1 /-/-indol-3-il]-1 -pirrolo-2,5-diona 55 3-[1-[3-(d¡met¡lamino)prop¡l]-1H-indazol-3-il]-4-(1H-indol-3- 414 il)-1 H-pirrolo-2,5-diona Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 69 3-(1 -etil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -[3-(4-morfolinil)propil]-1 H- 518 indazol-3-il]-1/-/-pirrolo-2,5-diona 83 3-[1 -[2-[2-(metilamino)etoxi]etil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1 -[2-[2- 531 (metilamino)etoxi]etil]-1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 8 3-(5-Cloro-1-fenil-1 H-indol-3-i^ 1 -/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 48) El compuesto ¡ndol 4a (véase el ejemplo 4) (3.02 g, 20 mmoies) y bromobenceno (3.14 g, 20 mmoies) se disolvieron en DMF (10 mi). Se agregó carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmoies) y CuO (130 mg, 1 .6 mmoies) y la reacción se puso a reflujo bajo argón durante 16 horas. La reacción se enfrió a rt y se dividió entre DCM (100 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 50 mi) y salmuera (2 X 50 mi); después se secó (Na2SC>4) y se evaporó al vacío hasta un aceite de color pardo. El aceite se purificó por medio de cromatografía en columna de vaporización instantánea (acetato de etilo:hexano, 1 :10), para dar el compuesto 8a (2.56 g, 56%) como un aceite incoloro.
Se agregó cloruro de oxalilo (0.52 g, 4.1 mmoies) al compuesto indol 8a (0.91 g, 4.0 mmoies) en éter dietílico (8 mi) mientras se enfriaba la mezcla en un baño de hielo. La mezcla se agitó entonces a rt durante 16 horas y después se enfrió a -65°C. Se le agregó lentamente metóxido de sodio (0.46 g, 8.0 mmoles) en metanol (10 mi), y la reacción se dejó llegar a rt. Se le agregó agua (5 mi), y la mezcla se agitó 30 minutos; después se filtró un sólido amarillo claro de compuesto 8b (1.04 g, 83%). 1H RMN (CDCI3) 8.60 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.65-7.25 (m, 7H), 3.98 (s, 3H). El compuesto éster 8b (56 mg, 0.18 mmoles) y el compuesto amida 1f (40 mg, 0.15 mmoles, preparado en el ejemplo 1 ), se combinaron en THF seco (4ml) bajo argón, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó con agitación t-butóxido de potasio 1 M en THF (0.60 mi, 0.60 mmoles) con agitación durante un período de dos minutos. Después de agitar dos horas a rt, la reacción se inactivo mediante la lenta adición de HCI 12M (0.25 mi, 3 mmoles), se agitó durante 15 minutos y después se dividió entre cloroformo y NaHC03 saturado. La solución orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. El sólido se purificó después por cromatografía de capa delgada preparativa (EtOAc:MeOH:NH4OH; 80:16:2), para producir el compuesto 48 (26 mg, 33%) como un sólido amarillo escamoso. 1H RMN (CDCI3) 8.3 (s, 1 H), 7.75 (d, J=7 Hz, 1 H), 7.60-7.30 (m, 8H), 7.20 (m, 1 H), 7.08 (d, J=7 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.43 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.01 (m, 2H). ES-MS m/z 524 (MH+).
Compuesto 48 Usando el procedimiento del ejemplo 8 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 45 3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 -/-indazol-3-il]-4-(1 -fenil-1 H- 490 indol-3-il)-1H-p¡rrolo-2,5-diona 53 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-¡l]-4-[1-(2- 504 metilfenil)-1 -/-indol-3-il]-1H-pirrolo-2,5- diona 54 3-[1-(3-bromofenil)-1 H-indol-3-il]-4-[1-[3- 568 (dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 9 3-ri -r3-(Dimet¡[am¡no)propi[l-1 H-indazol-3-in-4-ri-(2-propen¡n-1 H- indazol-3-in-1 H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 30) diona (Compuesto 57) 3l4-bis[1-i3-(Dimetilamino)propil-1 /-/-indazol-3-iH-1/-/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 58) Se agregó yodo (21.3 g, 84.0 mmoles) al compuesto ¡ndazol 9a (4.95 g, 42.0 mmoles) en DMF (80 mi), seguido por KOH (8.84 g, 158 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt durante una hora y después se vació en NaHC03 al 10% (260 mi); después se extrajo con Et20 (2 X 200 mi). El extracto combinado se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar el compuesto 9b (10.0 g) como un sólido incoloro. A una solución del compuesto indazol 9b (1.22 g, 5.0 mmoles) en THF (45 mi) se le agregó a gotas EtMgBr (3.0 M en Et20, 6.0 mi, 18.0 mmoles) durante un período de 10 minutos y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se agitó después a 0°C durante 20 minutos y se le agregó gota a gota una solución de Me3SnCI (2.4 g, 12.0 mmoles) en THF (5 mi) durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y después a rt durante 10 minutos. Se le agregó NH4CI saturado (40 mi), seguido por EtOAc (150 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se separó, se iavó con agua (40 mi) y salmuera (40 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para producir el compuesto 9c (1.35 g) como un sólido amarillo claro. El compuesto 9c (1.07 g, 3.08 mmoles) se combinó con el compuesto 9d 1-bencil-3,4-dibromomaleimida (438 mg, 1.27 mmoles), preparada como lo describen G. Xie y otros, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 5555) y LiCI (215 mg, 5.08 mmoles) en tolueno, bajo argón, y se le agregó Pd(PPh3)2CI2 (178 mg, 0.25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 20 horas y después se diluyó con EtOAc (150 mi), se lavó con agua (60 mi) y salmuera (60 mi). Después se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se separó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM: eOH; 97:3), para producir el compuesto 9e (430 mg) como un sólido de color rojo-naranja). H RMN (DMSO) 7.55 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 9H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H). ES- S m/z 420 (MH+). Una mezcla del compuesto 9e (126 mg, 0.30 mmoles) y K2C03 (166 mg, 1.20 mmoles) en DMF (6 mi), se agitó a rt durante 5 minutos y después se le agregó en porciones clorhidrato de 3-dimetilaminopropilcloruro (47 mg, 0.30 mmoles). Después de agitar a 60°C durante 16 horas, la mitad de la mezcla de reacción se transfirió a un matraz separado de fondo redondo y se trató con cloruro de oxalilo (17 mg, 0.22 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 4 horas, después se diluyó con EtOAc (60 mi), se lavó con agua (30 mi) y salmuera (20 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar el compuesto 9f como una mezcla de tres productos. La mezcla de compuestos 9f se disolvió en EtOH (5 mi) y se le agregó KOH (84 mg, 1.5 mmoles). Después de agitar a 80°C durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi), se acidificó con ácido cítrico al 10% (10 mi), y se extrajo con EtOAc (40 mi). La solución acuosa se evaporó al vacío y el residuo resultante se combinó con NH4OAc puro (10 g) y se agitó a 140°C durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a rt, se disolvió en agua (30 mi), se hizo básica con NaOH 3N hasta pH 10 y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi). El extracto combinado se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío. El residuo se separó por CCD preparativa (DCM:EtOAc:MeOH:NH4OH; 30:70:20:3), para producir el compuesto 30 (2.2 mg). También se aisló el compuesto 57 (1.0 mg) y el compuesto 58 (4.5 mg). Para el compuesto 30: sólido naranja-amarillo, 1H MN (CDCI3) 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J _8.3 Hz, 1 H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.93 (m, H), 5.21-5.08 (m, 2H), 5.04 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.13 (m, 2,H), 1 .88 (t, J=6.8 Hz, 2H). ES-MS m/z 455 (MH+). Para el compuesto 57: sólido naranja-amarillo, ES-MS m/z 415 ( H+). Para el compuesto 58: sólido naranja-amarillo, 1H RMN (CDCI3) 7.46 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J=8.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.26 (t, J=6.8 Hz, 4H), 2.21 (s, 12H), 1.97 (t, J=6.8 Hz, 4H). ES-MS m/z 500 (MH+).
Compuesto 57 Compuesto 58 Compuesto 30 EJEMPLO 10 3- ? -|3-(Dimetilam¡no)propin-1 H-indazol-3-??-? ,5-dihidro-4-n-(2-tienil)-1 H-indol- 3-¡n-2H-pirrol-2-ona (Compuesto 36) 4- n-r3-(Dimetilaminok>ropin-1 H-indazol-3-ill- ,5-dihidro-3-f1-(2-tienil)-1 H-indol- 3-¡n-2 -/-pirrol-2-ona (Compuesto 37) El compuesto 9 (0.85 g, 1.7 mmoles) (preparado usando el procedimiento del ejemplo 12) en THF (75 mi) se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó LAH 1 M en éter dietílico (10.5 mi, 10.5 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 6 horas, después se enfrió en un baño de hielo conforme le agregó cuidadosamente agua (25 mi) con agitación vigorosa. La solución se hizo ácida (pH 2.0) con la adición de HCI 2N y se agitó 10 minutos a rt. Se le agregó solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que el pH era mayor de 9.0. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera (2 X), después se secó (K2CO3) y se evaporó la vacío hasta un sólido amarillo (0.90 g). El material se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre 200 g de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo:metanol:hidróxido de amonio, 80:20:2). Primero se recogió el compuesto lactama 36 impuro que eluye más rápido (200 mg), y después el isómero mas lento, el compuesto 37 (80 mg). La primera lactama se sometió a cromatografía en columna de vaporización instantánea una segunda vez (50 g de sílice) para producir el compuesto 36 (60 mg): H R N (CDCI3) 7.70 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.30-6.75 (m, 9H), 4.67 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.05 (m, 2H); ES- S m/z 482 (MH+). La segunda lactama se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (DCM:metanol:hidróxido de amonio, 80: 6:1 ), para producir ei compuesto 37 (25 mg): 1H RMN (CDCI3) 7.78 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8 Hz. 1 H), 7.50-6.90 (m, 10H), 4.73 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 6H). 2.05 (m, 2H); ES-MS m/z 482 (MH+).
EJEMPL0 11 3-n-r3-(Dimet¡lamino)propill-1 H-indazol-3-¡n-4-n-f2-naftalen¡l)-1 H-indol-3-¡n- 1 /--pirrolo-2,5-d¡ona (Compuesto 14) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 2- bromoneftaleno en lugar de 3-bromopiridina, se separó por filtración un análogo de éster metílico 1-(2-naftalenil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1 c como un sólido amarillo claro (1.23 g, 94%). 1H RMN (CDCI3) 8.68 (s, 1 H), 8.55 (d, J=7 Hz, 1 H), 8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).
El éster metílico 1 -(2-naftalenil)-indol-3-il-glioxílico (1.18 g, 3.6 mmoles) y el compuesto amida 1f (0.78 g, 3.0 mmoles), se combinaron en THF seco (20 mi) bajo argón, y esto se enfrió con un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (12 mi, 12 mmoles) con agitación durante un período de 8 minutos. Después de 1.1 h de agitación, la reacción se inactivo en un baño de hielo y se le agregó lentamente HCI 12N (5.0 mi, 60 mmoles) durante un período de 3 minutos. La mezcla se agitó 15 minutos y después se dividió entre cloroformo (125 mi) y NaHC03 saturado. La solución orgánica se lavó con NaHCÜ3 saturado y salmuera, después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. Después, el sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (acetato de etilo:MeOH:NH4OH, 80:16:2) para producir el compuesto 14 (1.32 g, 82%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 14 se cristalizó de acetato de etilo:metanol (10:1 ,10 mi) como un sólido naranja (1.02 g). El sólido se disolvió entonces en DCM (20 mi) conteniendo metanol (5 mi). Se le agregó HCI 1 N en éter dietílico (3.0 mi, 3.0 mmoles). La solución se evaporó al vacío para dar el compuesto 14 (1.31 g) como un sólido rojo. El compuesto 14 se disolvió en agua (100 mi) con ligero calentamiento, y después se congeló y se liofiiizó para dar la sal clorhidrato. H RMN (DMSO) 8.44 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 8.09 (m, 2H), 7.84-7.60 (m, 6H), 7.47 (dd, 1 H, J=7.5, 7.6 Hz), 7.18 (dd, 2H, J=7.5, 7.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J=7.5, 7.6 Hz), 6.47 (d, 1 H, J=8.3 Hz), 4.49 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.03 (m, 2H). ES-MS m/z 540 (MH+). Anal. cale, para C34H29N5O22.OH2O .5HCI: C, 64.78; H, 5.51 ; N, 1 1.1 1 ; KF, 5.71 . Encontrado: C„ 65.15; H, 5.51 ; N, 1 1.29; KF, 6.19.
EJEMPLO 12 3-M 3 Dimetilamino)prop¡n-1 H-indazo p¡rrolo-2,5-díona (Compuesto 9) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 2-bromotiofeno en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de éster metílico 1-(2-tienil)-indol-3-il-glioxíl¡co del compuesto 1c 8.55 (s, 1 H), 8.47 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1 .4, 5.5 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J=1 .4, 3.7 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=3.7, 5.5 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3H). El éster metílico 1-(2-tienil)-indol-3-¡l-glioxílico (787 mg, 2.76 mmoles) y el compuesto amida 1f (600 mg, 2.3 mmoles) se combinaron en THF seco (10 mi) bajo argón, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (9.2 mi, 9.2 mmoles) con agitación durante un período de 20 minutos. Después de una hora, la reacción se inactivo en un baño de hielo y se le agregó lentamente, durante un período de 3 minutos, HCI 12N (3.5 mi, 42 mmoles). Las mezcla se agitó 5 minutos mas y después se dividió entre cloroformo:2-propanol (10:1 , 200 mi) y NaHC03 saturado. La solución orgánica se lavó con salmuera, después se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso (1.1 g, 98%). El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1 ), para producir el compuesto 9 (0.84 g, 69%) como un sólido escamoso naranja. Una porción del compuesto 9 se disolvió en exceso de HCI diluido, después se congeló y se iiofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSO) 8.26 (s, 1 H), 8.76 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.86 (dd, J=7.5, 7.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.45 (dd, J=6.9, 7.0 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 1 .99 (m, 2H). ES-MS m/z 496 ( H+). Anal. cale, para C28H25 5O2S HCM .5H20 (495.6/559.08): C, 60.15; H, 5.22; N, 12.53; H20, 4.83. Encontrado: C, 59.87; H, 4.96; N, 12.45; H20, 4.39.
EJEMPLO 13 3-(4-Cloro-1 -etenil-1 H-¡ndol-3-¡l)-4-ri -í3-ídimet¡lamino)propil-1 Tf-indazol-3-in- 1 /-/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 10) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, usando 4-clor¡ndol 13a en lugar del compuesto 5-cloroindol 4a, una mezcla del compuesto 13a (2.0 g, 0.013 moles) en éter (50 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con 1 .66 g (0.013 moles) de cloruro de oxalilo con agitación bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó a 5°C durante 30 minutos y después se enfrió a -65°C. A la mezcla fría se le agregó gota a gota una solución de metóxido de sodio (1.42 g, 0.026 moles) en metanol anhidro (25 mi), durante un período de 30 minutos; después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo entonces mediante la adición gota a gota de agua (20 mi), se agitó 5 minutos y la mezcla resultante de dos pases se separó. La capa acuosa se lavó con 30 mi de éter. El extracto de éter combinado se lavó con salmuera y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. El solvente se removió al vacío para dar el compuesto 13b (2.6 g), que cristalizó gradualmente. El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla del compuesto 13b (1.0 g, 0.0042 moles) y ,2-dibromoetano (3.9 g, 0.021 moles) en DMF anhidra (20 mi), se agitó a rt bajo argón y se trató con carbonato de cesio (2.74 g, 0.0084 moles). La mezcla se calentó a 50°C durante 4 horas y después se agitó durante la noche a rt. Los sólidos blancos se filtraron y se les lavó con acetato de etilo (150 mi). El filtrado se dividió con tres porciones de agua y después una porción de salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar una mezcla 60/40 del compuesto 13c y el compuesto 13d (162 mg) como un aceite amarillo claro. El aceite se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. El compuesto éster 13c y el compuesto 13d (150 mg, como una mezcla), y el compuesto amida 1f (84 mg, 0.0003 moles) se combinaron en THF seco (5 mi) bajo argón, y se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó gota a gota y con agitación t-butóxido de potasio 1 N en THF (1.8 mi), durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó a rt durante dos horas y después se aplicó sobre una placa preparativa de sílice de 2000 y se eluyó con una mezcla 85:13:2 de acetato de etilo:metanol:amoniaco. La mancha que contenía el producto se raspó y se deslavó de la sílice con una mezcla 90:10 de cloroformo:metanol. El solvente se removió al vacío para dar el compuesto 10 como un sólido naranja brillante: ES-MS m/z 474 (MH+).
Compuesto 10 EJEMPLO 14 3 1-r3-(DimetHamino)propi1-1 H-indazo pirrolo-2,5-díona (Compuesto 51 ) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, usando 5-metilindol en lugar de 5-cloroindol, se enfrió 5-metilindol (2.0 g, 0.152 moles) en una mezcla con éter (50 mi) en un baño de hielo, y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (1.96 g, 0.0154 moles) agitando bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó 30 minutos a 5 °C y después se enfrió a -65°C. Una solución de metóxido de sodio (1 .7 g, 0.031 moles) en metanol anhidro (25 mi) se agregó gota a gota a la mezcla fría durante un período de 30 minutos; después la mezcla se dejó calentar a rt. Después, la mezcla se enfrió en un baño de hielo, se inactivo mediante la adición gota a gota de agua (50 mi), y se agitó 5 minutos. La mezcla resultante de tres fases se filtró y los sólidos se lavaron con agua y después se secaron al aire para dar un análogo de éster metílico de 5-metilindol del compuesto 4b (2.8 g). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, una mezcla de éster metílico de 5-metilindol (217 mg, 0.001 moles) y carbonato de cesio (650 mg, 0.002 moles) en DMF anhidra (10 mi) se agitó una hora a 30°C bajo argón. Después se le agregó a gotas yodometano (780 mg, 0.005 moles) y la agitación se continuó durante la noche a 25-30°C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter (150 mi) y se dividió con agua (25 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró la vacío para dar un análogo de éster metílico de 5-metilindol N-etilo sustituido del compuesto 7a (233 mg) como un aceite claro. El aceite se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla del compuesto 1f (véase el ejemplo 1 ) (35 mg, 0.13 mmoles) y el éster metílico de 5-metilindol N-etilo sustituido (50 mg, 0.2 mmoles) en THF anhidro (5 mi), se agitó en un baño de hielo bajo argón. Después se le agregó gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio en THF (0.8 mi, 0.0008 moles), agitando bajo argón. La mezcla se agitó 3 horas mas a rt y después se evaporó al vacío a rt para dar e! producto crudo. El producto crudo se purificó mediante CCD preparativa, eluyendo con una mezcla 85:13:2 de diclorometano:metanol:amoniaco, para dar el compuesto 51 (1.5 mg) como un cristal naranja. ES-MS m/z 456 (MH+). Usando el procedimiento del ejemplo 14 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 81 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-(1-etil-5- 472 metoxi-1 H-indol-3-il)-1 H-pirrolo-2,5-diona 86 3-(5-cloro-1-etil-1H-indazo!-3-¡IH-[1-[3-(4-morfol¡n¡l)propil]- 518 1 H-indol-3-i!]-1 H-pirrolo-2,5-diona 87 3-(5-cloro-1-etil-1H-indazol-3-il)-4-[1-[3-(4-metil-1- 531 piperazinil)propil]-1 /- -indol-3-il]-1 -/-pirrolo-2,5-diona 96 3-(5-cloro-1 -etil-1 H-indazol-3-il)-4-[1 -[3-(1 -pirrolidinil)propil]- 502 1 /V-indol-3-ill-1 H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 15 3-ri -r3-fD¡metilamino)prop¡n-1 H-indazol-3-in-4-ri -f 1 -naftalenil)-1 H-¡ndol-3-¡n- 1 H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 15) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 1 - bromonaftaleno en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de éster metílico 1-(1-naftil)-lndol-3-il-gl¡oxílico del compuesto 1c. 1H RMN (CDCI3) 8.60 (s, 1 H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.05 (m, 3H), 7.65 (m, 4H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.01 (m, 1 H), 3.97 (s, 3H).
El éster metílico 1 -(1-naftil)-indol-3-il-glioxílico (59 mg, 0.18 mmoles) y el compuesto amida 1f (40 mg, 0.15 mmoles) se combinaron en THF seco (2.0 mi) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (0.60 mi, 0.60 mmoles) a 0°C, para producir un sólido naranja (90 mg). El sólido se purificó usando placas preparativas de CCD en sílice (1500 ; EtOAc:MeOH:NH OH; 40:80:1 ), para dar el compuesto 15 (37 mg, 46%) como un sólido naranja.
ES-MS m/z 540 (MH+). 1H RMN (CDCI3) 8.30 (s. 1 H), 7.99 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.14 (dd, J=7.4, 7.5 Hz, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.79 (dd, J=7.0, 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.41 (dd, J=6.9, 7.0 Hz, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.88 (m, 2H).
EJEMPLO 16 3-H -f3-(Dimetilamino ropin-1 rt-indazo 1 /-/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 16) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 4-bromoisoquinolina en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de éster metílico 1-(4-isoquinolinil)-indol-3-¡l-gl¡oxílico del compuesto 1c. 1H RMN (CDCI3) 9.45 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H). 3.96 (s, 3H). El éster metílico 1-(4-isoquinolinil)-indol-3-il-gl¡oxílico (175 mg, 0.53 mmoles) y el compuesto amida 1f (117 mg, 0.45 mmoles) se combinaron en THF (5.0 ml) con t-butóxido de potasio 1 N en THF (1 .80 ml, 1.80 mmoles) a 0°C para producir un sólido naranja (250 mg). El sólido se purificó usando cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc:MeOH:NH4OH; 40:4:1 ), para dar el compuesto 16 (100 mg, 41 %) como un sólido naranja. El compuesto 16 se disolvió en HCI acuoso, después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato (1 15 mg, 40%). ES-MS m/z 541 (MH+). 1H RMN (D SO) 9.60 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.40 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.85 (m, 3H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.18 (m, 3H), 7.0 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 6.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.52 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2 10 (m, 2H).
EJEMPLO 17 3-r5-Cloro-2-metil-1-(3-piridinil)-1 /-/-indol-3-¡n-4-í1-r3- (d¡metilamino)propill-1/-/-indazol-3-ill-1 H-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 20) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 2-Me-5-CI-indol (2.00 g, 17.1 mmoles) en lugar del compuesto indol la, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(3-piridinil)-5-cloro-2-metil-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1 c (6 g) como una goma ámbar. El producto se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. El éster metílico 1-(3-piridinil)-5-cloro-2-metil-indol-3-il-glioxílico (492 mg, 0.0015 moles) y el compuesto amida 1f (260 mg, 0.001 moles) se combinaron en THF seco (10 mi) bajo argón, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (6 mi) con agitación durante un período de 20 minutos: Después de 4 h, la reacción se arrastró al vacío para dar una residuo oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre sílice usando una mezcla 85:13:2 de cloruro de metileno:metanol:amoniaco para elulr el producto. El eluyente se arrastró al vacío para producir el compuesto 20 (0.26 g) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 20 se disolvió en un equivalente de HCI diluido, después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSO-d6) 8.80 (d, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 3H), 4.60-4.50 (t, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.65 (2s, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.80 (s, 3H). ES-MS m/z 539 (MH+).
EJEMPLO 18 3-G1 -r3-(Dimetilamino)propil-1 H-indazol-3-¡n-4-H -(5-pirim¡dinil-1 /-/-indol-3-il1-1 H- pirrolo-2,5-d¡ona (Compuesto 34) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 5-bromopirimidina (2.72 g, 17.1 mmoles) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1 -(5-pirimidinil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1c como un sólido amarillo (260 mg, 25%). H RMN (CDCI3) 9.36 (s, 1 H), 9.04 (s, 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.56-8.53 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), ES-MS m/z 282 (MH+). El éster metílico 1-(5-pirimidinil)-¡ndol-3-il-glioxílico (219 mg, 0.78 mmoles) y el compuesto amida 1f (150 mg, 0.58 mmoles) se combinaron en THF seco (15 mi) bajo nitrógeno, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (2.3 mi, 2.3 mmoles), con agitación durante un período de 5 minutos. Después de dos horas, la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (0.97), y la mezcla se agitó 15 minutos. La reacción se diluyó con cloroformo (43 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (2 X 15 mi) y salmuera (15 mi), después se secó (K2C03) y se evaporó al vacío hasta un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 91 :7:2) para producir el compuesto 34 (0.69 g, 24%) como un sólido rojo. El producto se disolvió en HCI 1 N:CH3CN (2:1 ); después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (DMSO-d6) 9.31 (s, 1 H), 9.21 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.53, 8.25 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.36 Hz, 1 H), 7.49-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.88 (t, J=7.76 Hz, 1 H), 6.49 (d, J=7.95 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=6.83, 6.99 Hz, 2H), 3.09-2.93 (m, 2H) 2.60 (s, 6H), 2.29-1 .91 (m, 2H). ES-MS m/z 492 (MH+). Anal. cale, para C28H25N7O2 I .73HCM .89H2O (491.54/588.67): C, 57.13; H, 5.23; N, 16.66; Cl, 10.42; KF, 5.79. Encontrado: C, 56.76; H, 5.50; N, 17.43; Cl, 9.99; KF, 5.43.
EJEMPLO 19 3-G1 -r3-(Dimetilamino ropil1-1 H-indol-3-in-4-f 1 -(3-p¡ridin¡n-1 H-indazol-3-??- H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 59) El éster metílico indol-3-il-glioxílico 2b (0.50 g, 2.46 mmoles) y clorhidrato de 3-dimetilaminopropilcloruro (0.44 g, 2.78 mmoles) se combinaron en DMF (5 mi) y esto se enfrió a 0°C conforme se le agregó NaH 95% (135 mg, 5.34 mmoles). El recipiente de reacción se colocó en un baño de aceite a 55°C durante 20 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se diluyo con DCM (30 mi), se lavó con agua, 3 veces con NaHCC>3 saturado, y una vez con salmuera; después se secó (K2CO3) y se evaporó al vacío para dar un aceite (0.44 g, 62%). El aceite se purificó por medio de cromatografía de vaponzación instantánea (DCM:MeOH; 10:1 ) para producir el compuesto 19a. ES-MS m/z 289 (MH+). Siguiendo el procedimiento para convertir el compuesto 1 a en el compuesto 1 b, el compuesto indazol 1 e (350 mg, 2.0 mmoles) se combinó con 3-bromopiridina (332 mg, 2.1 mmoles) para dar un producto crudo de compuesto 19b (410 mg). El compuesto 9b se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH, 10:1) hasta un sólido de color canela. ES-MS m/z 253 (MH+). 1H RMN (CDCI3) 9.1 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2Hz, 2H), 8.1 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto éster 19a (55 mg, 0.19 mmoles) y el compuesto amida 19b (37 mg, 0.147 mmoles) en THF (3 mi) se combinaron con t-butóxido de potasio 1 M en THF (0.60 mi, 0.60 mmoles) a 0°C, para dar un producto crudo del compuesto 59 (60 mg) como un sólido naranja. Después, el compuesto 59 se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1 ) (50 mg, 69%); después se disolvió en HCI acuoso, se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. ES-MS m/z 491 (MH+). 1H RMN (DMSO) 8.54 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.32 (dd, J=7.4, 7.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=7.3, 7.7 Hz, 1 H), 6.69 (dd, J=7.4, 7.7 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.42 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.73/2.75 (2 s, 6H), 2.21 (m, Compuesto 59 EJEMPLO 20 3-(1-Benzoíib1tien-3-il-1 -indol-3-^ 3-in-1 -/-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 60) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 3-bromobenzo[ó]tiofeno (3.64 g, 17.1 mmoles) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1-(3-benzo[¿>]t¡enil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto c como un sólido amarillo (0.97 g, 69%). 1H RMN (CDCI3) 8.55 (s, 1 H), 8.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.44-7.18 (m, 6H), 3.89 (s, 3H). ES-MS m/z 336 (MH+). El éster metílico 1-(3-benzo[¿)]-tienil)-indol-3-il-glioxílico (272 mg, 0.81 mmoles) y el compuesto amida 1f (150 mg, 0.58 mmoles) se combinaron en THF seco (8 mi) bajo nitrógeno, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 en THF (2.3 mi, 2.3 mmoles) con agitación durante un período de 15 minutos. La reacción se calentó a rt y se agitó a rt durante 3 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (138 mi) y se lavó con agua (2 X 28 mi), NaHC03 saturado (56 mi) y salmuera (56 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH OH, 97.5:0.5:2) para producir el compuesto 60 (0.12 g, 40%) como un sólido rojo. El compuesto 60 se disolvió en HCI 1 N:CH3CN (2:1 ), después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. H RMN (base libre CDCI3) 8.29 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.80 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.40 (t, J=6.94 Hz, 2H), 2.26-2.13 (m, 8H), 1.89-1.62 (m, 2H). ES-MS m/z 546 ( H+). Anal. cale, para C32H27N5O2S .03HCM .75H2O (545.66/614.74): C. 62.53; H, 5.17; N. 11.40; Cl, 5.95; KF, 5.13. Encontrado: C, 62.32; H, 4.98; N, 1 1.53; Cl, 5.93; KF, 5.1 1.
EJEMPLO 21 3-(1 1 ,1 '-Bifenin-3-il- H-indol-3-SI-V4-ri -r3-(dimetilamino ropin-1 H-indazol-3- ill-1 fí-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 61 ) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 3-bromobifenilo (2.13 mi, 12.8 mmoles) en lugar de 3-bromopiridina, se obtuvo un análogo de éster metílico 1 -(3-fenil-fenil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1c como un sólido amarillo (1.01 g, 77%). 1H R N (CDCI3) 8.63 (s, 1 H), 8.53 (d, J=7.22 Hz, 1 H), 7.75-7.62 (m, 4H), 7.55-7.33 (m, 8H), 3.97 (s, 3H), ES-MS m/z 356 (MH+). El éster metílico 1 -(3-fenil-fenil)-¡ndol-3-il-glioxílico (288 mg, 0.81 mmoles) y el compuesto amida 1f (150 mg, 0.58 mmoles) se combinaron en THF seco (8 mi) bajo nitrógeno, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (2.3 mi, 2.3 mmoles) con agitación durante un período de 15 minutos. La reacción se calentó a rt y se agitó a rt durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (138 mi), se lavó con agua (2 X 28 mi), NaHC03 saturado (56 mi) y salmuera (56 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó el vacío para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 97.5:0.5:2) para producir el compuesto 61 (0.099 g, 30%) como un sólido rojo. Después, el compuesto 61 se disolvió en HCI 1 N:CH3CN (2:1 ), y después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato.
H RMN (base libre, CDCI3) 8.34 (s 1 H), 7.80-7.38 (m, 1 3H), 7.26-7.08 (m, 2H), 6.77 (t, J=7.28, 7.25 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 4.37 (t, J=6.92, 6.96 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 8H), 1 .85-1.78 (m, 2H). ES-MS m/z 566 (MH+). Anal. cale, para C36H31 N5O2 1 .14HCM .98H20 (565.66/642.92): C, 67.26; H, 5.66; N, 10.90; Cl, 6.29; KF, 5.52. Encontrado: C, 66.86; H, 5.62; N, 10.87; Cl, 5.50; KF, 5.19. Usando el procedimiento del ejemplo 21 y los reactivos y los materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuesto de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS miz (MH+) 72 3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1-[3-(3- 572 tienil)fenil]-1 - -indol-3-il]-1 /-/-pirrólo- 2,5-diona EJEMPLO 22 3-?? -r3-(-4-Morfolininpropin-1 /-/-indazol-3-iH-4-H -(3-piridinil)-1 H-indol-3-ill-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 68) Siguiendo el procedimiento para convertir el compuesto 1e al compuesto 1f, el compuesto ¡ndazol 1e (1.58 g, 9 mmoles) en DMF (20 mi) se combinó con 3-cloropropilmorforina (1 .62 g, 9.90 mmoles), y se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó en porciones NaH (hidruro de sodio) al 95% (0.25 g, 9.90 mmoles), durante un período de 20 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente 10 minutos y después se puso en un baño de aceite a 55°C durante dos horas. Después de enfriar a rt, la reacción se diluyó con DCM (200 mi), se lavó 3 veces con salmuera (60 mi); después se secó (K2CO3) y se evaporó al vacío para dar un aceite (60 mi). El aceite se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc;MeOH:NH4OH; 80:10:1 ) para producir un análogo 1-[3-(morfolin)propil]- H-indazol-3-ilo del compuesto 1f como un sólido blanco (1.34 g, 49%). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , el 1 -[3-(morfolin)propil]- f -indazol-3-ilo (151 mg, 0.50 mmoles) y el compuesto éster 1c (170 mg, 0.6 mmoles) se agitaron en THF (5 mi) a 0°C, conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 N en THF (2.0 mi, 2.0 mmoles) durante tres minutos, y la reacción se agitó una hora. La reacción se inactivo a 0°C con HCI (12N, 0.90 mi), se agitó 15 minutos y después se vació en NaHC03 saturado y se extrajo con cloroformo. La solución orgánica se lavó con salmuera, después se secó ( a2S04) y se evaporó al vacío para dar un sólido naranja. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc:MeOH:NH4OH; 80:8:2) para dar el compuesto 68 (160 mg, 62%) como un sólido naranja. El compuesto 68 se disolvió en HCI acuoso; después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato (170 mg). ES-MS m/z (MH+). H RMN (CD3OD, 300 MHz) 9.26 (s, 1 H), 8.90 (m, 2H), 8.39 (s, 1 H), 8.19 (m, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.07 (m, H), 6.81 (dd, J=7.6, 7.7 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J=6.4, 6.4 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.75 (m, 2H). 3.38 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
EJEMPLO 23 3 1 -f3-(-4-Morfol¡nil)propin-1 AY-indazol-3-ill-4-í1-f2-naftalen¡n-1 /-/-indol-3-in-1 H- pirrolo-2.5-diona (Compuesto 70) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 para combinar el compuesto 1 c y el compuesto 1f para obtener un compuesto objetivo, el análogo de éster metílico 1 -(2-naftil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1 c (296 mg, 0.90 mmoles) (preparado en el ejemplo 1 1 ) en THF (6.0 mi), y el análogo [1 -[3-(morfolin)prop¡l]-1 f/-indazol-3-ilo del compuesto 1f (226 mg, 0.75 mmoles) (preparado en el ejemplo 22), se combinaron con t-butóxido de potasio 1 M en THF (3.0 mi, 3.0 mmoles) para producir un producto crudo. El producto se purificó en columna de vaporización instantánea para dar el compuesto 70 (200 mg, 46%) como un sólido naranja. El compuesto 70 se disolvió en HCI acuoso; después se congeló y se liofilizó para producir la sal clorhidrato (219 mg). ES-MS m/z 582 (MH+). H RMN (CD3OD, 300 Hz) 8.34 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.98 (m, 2H), 7.60 (m, 6H), 7.45 (m, 1 H), 7.13 (m, 2H), 6.75 (dd, J=7.3, 7.8 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=6.3, 6.4 Hz, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.01 (m, 6H), 2.22 (m, 2H).
EJEMPLO 24 3-G1 -f3-Hidroxipropil)-1 H-indazol-3-in-4-n -(2-naftalen¡l)-1 /-/-indol-3-iH-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 84) El compuesto indazol 1 e (5 g, 28.6 mmoles) se combinó con un compuesto 3-bromo-1 -propanol protegido con sililo, 24a (8.33 g, 32.9 mmoles), en presencia de Cs2C03 (12.1 1 g, 37 mmoles) en DMF (50 mi) a 68°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a rt, se le agregó agua y se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas se combinaron y la capa resultante se lavó con salmuera; después se secó (Na2S0 ) y se evaporó al vacío para proveer un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 95:5:0.5) para dar un compuesto amida 24b (9.9 g, 100%). 1H RMN (CDCI3) 7.65 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.13 (m, 1 H), 6.53 (bd s, 1 H), 5.44 (bd s, 1 H), 4.44 (t, J=6.82 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.56 (t, J=5.73 Hz. 2H), 2.08 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H). ES-MS m/z 348 (MH+). El análogo de éster metílico 1-(2-naftil)-indol-3-¡l-glioxílico (0.13 g, 0.40 mmoles) del compuesto 1c (preparado en el ejemplo 11 ), y el compuesto amida 24b (0.1 g, 0.29 mmoles), se combinaron en THF seco (8 mi) bajo argón, y esto se enfrió con un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (1.4 mi, 1 .4 mmoles), con agitación durante un período de 5 minutos. Después de 40 minutos, la reacción se inactivo en un baño de hielo mientras se le agregaba lentamente HCI 12N (2 mi, 24 mmoles) durante un periodo de 2 minutos. La mezcla se agitó 5 minutos, se hizo básica a ligeramente básica mediante la adición de NaOH 3N, y se extrajo con EíOAc. Las capas orgánicas se combinaron y la capa resultante se lavó con NaHC03 saturado y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para producir el compuesto 84 (72 mg, 49%) como un sólido escamoso naranja. Después, el sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 96:4:0.4). 1H RMN (CDCI3) 8.34 (s, 1 H), 7.93 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 7.68 (d, J=2.13 Hz, 1 H), 7.58 (m, 3H), 7.44 (m, 1 H), 7.16 (m, 2H), 6.78 (m, 1 H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.47 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.40 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H). ES-MS m/z 513 (MH+).
(Preparado en el Compuesto 84 ejemplo 1 ) Usando el procedimiento del ejemplo 24 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES- S m/z ( Hl 91 3-[1-(4-hidroxibutil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H- 527 indol-3-il]-1W-pirrolo-2,5-diona 92 3-(1-benzo[b]t¡en-3-il-1H-¡ndol-3-¡l)-4-[1-(4-hidrox¡butiI)-1W- 533 indazol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona 99 3-(1-benzo[b]tien-3-il-1 H-indol-3-il)-4-[1-(2-hidroxietil)-1H- 505 indazol-3-i!]-1H-pirrolo-2,5-diona 100 3-[1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H- 499 indol-3-il]-1/-/-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 25 3-(5-Cioro-1 -metil-1 H-indol-3-ilV4-í1-(3-hidroxipropil)-1 H-indazol-3-in-1 H- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 74) Siguiendo el procedimiento de! ejemplo 7, un análogo de éster metílico de indol N-metilo sustituido del compuesto 7a (0.37 g, 1.47 mmoles) y el compuesto amida 24b (0.34 g, 0.98 mmoles) (preparado en el ejemplo 24 y conteniendo una pequeña cantidad del isómero de indazol N2-alquilado), se combinaron en THF seco (5 mi) bajo argón, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-.butóxido de potasio 1 M en THF (4.9 mi, 4.90 mmoles), con agitación durante un período de 10 minutos. Después de 40 minutos la reacción se inactivo en un baño de hielo mientras se le agregaba lentamente HCI 12N (5 mi, 60 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó 10 minutos; después se hizo básica a ligeramente básica con NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y la capa combinada se lavó con NaHC03 saturado y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para producir el compuesto 74 (0.13 g, 30%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 74 se purificó después por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 96:4:0.4). H RMN (CD3OD) 8.14 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.36 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.04 (d, J=1 .2 Hz. 1 H), 4.51 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (t, J=5.84 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H). ES-MS m/z 435 (MH+). Anal. cale, para C23H 19CIN403: C, 63.53; H, 4.41 ; Cl, 8.16; N, 12.89. Encontrado: C, 63.47; H, 4.28; t, 12.63; Cl, 8.49.
EJEMPLO 26 3-(5-Cloro-1 -met¡l-1 H-indol-3-in-4-ri -r3 (2-hidroxietil)metilamino1prop¡IV1 H- indazol-3-¡n-1 7-pirrolo-2,5-diona (Compuesto 79) Se agregó piridina (0.37 g, 4.62 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (0.54 g, 3.08 mmoles) al compuesto 74 (0.67 g, 1.54 mmoles) en THF (10 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas y después se enfrió a rt. Se agregó otra porción de THF (5 mi) seguida por HCl 1 N (5 mi). La mezcla se agitó otros 15 minutos y después se extrajo con EtOAc varias veces. La capa combinada de EtOAc se lavó una vez con HCl 1 N (10 mi), agua (2 X 20 mi) y NaCI saturado (20 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para obtener 3-(5-cloro-1-metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -[3-[(metilsulfonil)oxi]propil]-1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona como el compuesto 26a (0.73 g, 92%) como un sólido rojizo. ES-MS m/z 513 (MH+).
Al compuesto 26a (0.1 g, 0.2 mmoles) en DMA (5 mi) se le agregó 2-(metilamin¡no)etanol (0.4 mi). La mezcla se calentó a 65°C por 3 horas y después se enfrió a rt. Se le agregó agua (5 mi) y después se extrajo con EtOAc (3 X 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la capa combinada se lavó con H20 y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó el vacío hasta un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 96:4:0.4) para producir el compuesto 79 (25 mg, 25%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 79 se disolvió en exceso de HCI diluido, después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (CD3OD) 8.01 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 5.88 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 4.33 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (t, J=6.0 Hz, 2H). 2.33 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1 .84 (m, 2H). ES-MS m/z 492 (MH+).
Compuesto 74 H Compuesto 79 Usando el procedimiento del ejemplo 26 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 75 3-(5-cloro-1-metil-1 /-/-indol-3-il)-4-[1-[3-(1 -p¡rrolidinil)propil]- 488 1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-d¡ona 76 3-[1 -[3-(acetiloxi)propil]-1 /-/-indazol-3-il]-4-(5-cloro-1 -metil- 477 1 H-¡ndol-3-¡l)-1 H-pirrolo-2,5-diona 77 3-(5-cloro-1-metil-1 H-indol-3-il)-4-[1-[3-(4-metil-1- 517 piperazinil)propil]-1 H-indazol-3-il]-1 /-/-pirrolo-2-,5-diona 78 3-(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1-[3-(4-morfolinil)propil]- 504 1 H-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 80 3-(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-3-il)-4-[1 -[3-(metilamino)propil]- 448 1 /-/-indazol-3-¡l]-1 /-/-pirrolo-2,5-diona 82 3-(5-cloro-1 -metil-1 W-indol-3-il)-4-[1-[3-[metil- 538 (fenilmetil)amino]-propil]-1 /-/-indazol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5- diona EJEMPLO 27 3-M-(2-Naftalenil)-1 H-indol-3-ilW pirrolo-2,5-diona (Compuesto 85) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 26, se agregó piridina (0.7 g, 8.35 mmoles) y anhídrido metanosulfónico (1.09 g, 6.26 mmoles) al compuesto 84 (1 .07 g, 2.09 mmoles) (preparado en el ejemplo 24) en THF (20 mi). La mezcla se calentó a 50°C durante 2 horas y después se enfrió a rt. Se agregó otra porción de THF (10 mi), seguido por la adición de HCI 1 N (10 mi). La mezcla se agitó 15 minutos y después se extrajo con EtOAc varias veces. La capa combinada de EtOAc se lavó una vez con HCi 1 N (10 mi), agua (2 X 20 mi) y NaCI saturado (20 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío para obtener un análogo de 3-[1 -[3-(metilsulfonil)oxi]propil]-1 H-¡ndazol-3-il]-4-[1-(2-naftalen¡l)-1 W-indol-3-il]-1 W-pirrolo-2,5-d¡ona del compuesto 26a (1 .1 g, 92%) como un sólido rojizo. ES-MS m/z 591 (MH+). A la 3-[1 -[3-(met¡lsulfonil)oxi]propil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1 -(2-naftalen¡l)-1 W-indol-3-il]-1 W-pirrolo-2,5-diona (0.5 g, 0.975 mmoles) en DMA (10 mi) se le agregó pirrolidina (1 mi). La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas y después se enfrió a rt. Se le agregó agua (5 mi), seguido por extracción con EtOAc (3 X 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron y la capa orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un aceite pardo oscuro. El aceite se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 97:3:0.3) para producir el compuesto 85 (0.1 g, 18%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 85 se disolvió en exceso de HCI diluido; después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (CD3OD) 8.22 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (m, 3H), 7.49 (m, 7H), 7.00 (m, 2H), 6.64 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.47 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1 .93 (m, 4H). ES-MS m/z 566 (MH+). Usando el procedimiento del ejemplo 27 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 88 3-[1-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]-propil]-1 H-indazol-3-il]-4- 570 [1-(2-naftalenil)-1 H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 89 3-[1-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2- 595 naftalenil)-1 H-indol-3-¡l]-1 /-/-p¡rrolo-2,5-diona 114 3-[1-[3-[(2-hidroxietil)metilam¡no]propil]-1 /-/-indazol-3-il]-4- 521 [1 -(3-piridinil)-1 H-indol-3-il]-1 W-pirrolo-2,5-diona 119 3-[1-[3-(acet¡loxi)prop¡1]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)- 506 1H-indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 28 3-n-(3-Hidrox¡propil)-1 H-indazol-3-in-4-ri-(3-piridinil)-1 H-i 2,5-díona (Compuesto 94) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 25, el compuesto éster 1 c (2.4 g, 8.56 mmoles) y el compuesto amida 24b (2 g, 5.75 mmoles) se combinaron en THF seco (10 mi) bajo argón, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio en THF 1 M (28 mi, 28 mmoles), con agitación durante un período de 20 minutos. Después de 40 minutos, la reacción se inactivo en un baño de hielo, y se le agregó lentamente HCI 12N (10 mi, 120 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó 10 minutos y se hizo de básica a ligeramente básica con NaOH 3N; después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y la capa combinada se lavó con NaHC03 saturado y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH-NH4OH, 49:4:0.4) para producir el compuesto 94 (1 .70 g, 64%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 94 se disolvió en exceso de HCI diluido; después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (CD3OD) 9.33 (s, 1 H), 8.91 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.77 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.40 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1 .80 (t, J=6.0 Hz, 2H). ES-MS m/z 464 (MH+). Anal. cale, para C27H21N5O3 .3HCM .O3H2O (463.49/515.29): C, 61.26; H, 4.64; N, 13.23; Cl, 8.71 ; KF, 3.51. Encontrado. C, 61.63; H, 4.64; N, 13.48; Cl, 9.13; KF, 3.97. Usando el procedimiento del ejemplo 28 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS miz ( H+) 102 3-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-¡ndazol-3-il]-4-[1-(2-piridin¡l)-1 H- 464 indol-3-il]-1 - -pirrolo-2,5-diona 105 3-[1 -(3-hidroxipropil)-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(4-isoquinolin¡l)- 514 1 H-indol-3-il]-1 /- -p¡rrolo-2,5-diona 106 3-[1 -[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1 H-indazol-3-il]-4-[1 -(3-piridinil)- 494 1 H- indol-3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 110 3-[1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-3-¡l]-4-[1-(3-p¡ridini!)-1 H-¡ndol- 450 3-il]-1 H-pirrolo-2,5-diona 111 3-[1-(4-h¡drox¡butil)-1 H-indazol-3-il]-4-[1-(3-pirid¡nil)-1 H- 478 ¡ndol-3-il]-1H-pirrolo-2,5-diona EJEMPLO 29 3-(7-Cloro-1-etil-1 ^4ndol-3-il)-4 1-r3-(dimetilamino)propin-1 /-/-indazol-3-il1-1/-/- pirrolo-2,5-diona (Compuesto 95) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, usando 7-cloroindol en lugar de 5-cloroindol, el 7-cloroindol (12.5 g, 0.082 moles) en una mezcla con éter (150 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (10.9 g, 0.086 moles), agitando bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó a 5°C durante 30 minutos y después se enfrió a -65°C. A la mezcla fría se le agregó gota a gota metanol anhidro (25 mi) durante un período de 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a rt y se agitó durante 4 horas. La suspensión resultante de sólido amarillo se filtró y el sólido se lavó con éter y se secó al aire para dar un análogo de éster metílico de 7-cloroindol del compuesto 4b (13.6 g). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, una mezcla del éster metílico de 7-cloroindol (3.0 g, 0.013 moles) y carbonato de cesio (8.5 g, 0.026 moles) en DMF anhidra (75 mi) se agitó a 30°C bajo argón durante una hora. Se le agregó gota a gota yodoetano (9.8 g, 0.063 moles) y la mezcla se agitó durante la noche a 25-30°C. Después se diluyó la mezcla de reacción con éter (1 I) y se dividió con agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera; después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un análogo de éster metílico de 7-cloroindol N-etilo sustituido del compuesto 7a (3.3 g) como un sólido blanco. El sólido se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla del compuesto 1f (véase el ejemplo 1 ) ( 70 mg, 0.65 mmoles) y el éster metílico de 7-cloroindol N-etilo sustituido (207 mg, 0.78 mmoles) en THF anhidro (6 mi) se agitó en un baño de hielo bajo argón. Se le agregó a la mezcla gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio (2.6 mi) en THF, agitando bajo argón. La mezcla se agitó después durante 2.6 horas mas a rt y después se enfrió en un baño de hielo y se inactivo con ácido clorhídrico concentrado (1.5 mi). La mezcla se agitó 15 minutos y después se dividió con cloroformo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de cloroformo se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un cristal naranja (334 mg). El cristal naranja se disolvió en una mezcla 90:10 de cloroformo:metanol; después se filtró a través de un tapón de sílice y se arrastró al vacío para dar un sólido naranja residual. El sólido naranja se purificó por medio de CLAP de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo 30%-100%/agua (conteniendo TFA 0.2%), para eluir el producto como un sal de TFA. La sal se secó en congelación para dar el compuesto 95 (130 mg) como un sólido esponjoso de color naranja. 1H RMN (DMSO-d6) 8.20 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.70 (t, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.65 (q, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.40 (t, 3H). ES-MS m/z 476 (MH+). Anal. cale, para C26H26CIN502-1.15 TFAO.5H20: C, 55.17; H, 4.61 ; N, 1 1 .37; F, 10.64, H20, 1.46. Encontrado: C, 55.36; H, 4.53; N, 11.42; F, 10.61 ; H20, 1.12.
EJEMPLO 30 3-r4-í1-r3-(Dimetilamino)propi?-1 H-indazol-3-in-2,5-dihidro-2,5-dioxo-1 H-pirrol· 3-Ü1-1 -etil-1 H-indol-5-carbonitrílo (Compuesto 98) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, usando 5-cianoindol en lugar de 5-clorolndol, el 5-c¡anoindol (31.7 g, 0.096 moles) en una mezcla con éter (200 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (12.7 g, 0.1 moles) agitando bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó a 5°C durante 30 minutos y después se enfrió a -65°C. A la mezcla fría se le agregó gota a gota metanol anhidro (25 mi) durante un período de 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a rt y se agitó 4 horas. La suspensión resultante de un sólido amarillo se filtró y el sólido se lavó con éter y se secó al aire para dar un análogo de éster metílico de 5-cianoindol del compuesto 4b (18.4 g). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, una mezcla del éslei metílico de 5-cianoindol (2.97 g, 0.0013 moles) y carbonato de cesio (8.5 g, 0.026 moles) en DMF anhidra (75 mi) se agitó a 30°C bajo argón durante una hora. Después se le agregó gota a gota yodoetano (9.8 g, 0.063 moles) y la mezcla se agitó durante la noche a 25-30°C. Después se diluyó la mezcla de reacción con éter (1 L) y se dividió con agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un análogo de éster metílico de 5-cianoindol N-etilo sustituido del compuesto 7a (1 .7 g) como un sólido blanco. El sólido se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla del compuesto 1f (véase el ejemplo 1 ) (170 mg, 0.65 mmoles) y el éster metílico de 5-cianoindol N-etilo sustituido (207 mg, 0.78 mmoies) en THF anhidro (6 mi), se agitó en un baño de hielo bajo argón. A la mezcla se le agregó gota a gota una solución 1 M de t-butóxido de potasio (2.6 mi) en THF mientras se agitó bajo argón. Después, la mezcla se agitó 2.5 horas mas a rt y después se enfrió en un baño de hielo y se inactivo con ácido clorhídrico concentrado (1 .5 mi). La mezcla se agitó 15 minutos y después se dividió con cloroformo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un cristal naranja. El cristal naranja se purificó por medio de CLAP de fase inversa usando un gradiente acetonitrílo 30%-100% / agua (conteniendo TFA 0.2%) para eluir el producto corno una sai de TFA. Al sal se secó en congelación para dar el compuesto 98 (155 mg) como un sólido naranja esponjoso. H RMN (DMSO-d6) 8.45 (s, 1 H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.10 (t, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.50 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.10 (m, 2H), 1.40 (t, 3H). ES-MS m/z 467 (MH+). Anal. cale, para C27H2sN602'1 .15 TFAO.5H20: C, 58.02; H, 4.65; N, 13.86; F, 10.81 , H20. 1.48. Encontrado: C, 58.34; H, 4.76; N, 1 3.89: F, 10.72; H20, 1 .58.
EJEMPLO 31 3-[1-[3-Hidroxipropil1-1 H-indazol-3-¡n-4-[1-(3-quinolinin-1 H-indol-3-ill-1 H- pirrolo-2.5-diona (Compuesto 107) Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , usando 3- bromoquinolina en lugar de 3-bromopiridina, se preparó un análogo de ésíer metílico 1-(3-quinolinil)-indol-3-il-glioxílico del compuesto 1c. H RMN (CDCI3) 9.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, H), 8.28 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H). El éster quinolinilo (280 mg, 0.85 mmoles) y el compuesto amida 24b (260 mg, 0.75 mmoles) se combinaron en THF (8.0 mi) con t-butóxido de potasio 1 M en THF (3.0 mi, 3.0 mmoles) a 0°C; la adición de HCI 12N dio un sólido naranja (430 mg). El sólido se purificó usando cromatografía en columna de vaporización instantánea, primero con un sistema de EtOAc (EtOAc. eOH; 50:1 ) y después con un sistema DCM (DC :MeOH; 10:1 ) para producir el compuesto 107 (220 mg, 57%) como un sólido naranja. El compuesto 107 se disolvió en ACN (20 mi) y HCI acuoso 0.25M (20 mi) después se congeló y liofilizó para obtener la sal clorhidrato (220 mg). ES-MS m/z 514 (MH+). 1H RMN (DMSO, 300MHz) 9.23 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.19 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.90 (m, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.63 (d, J=8.3Hz, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.84 (dd, J=7.2, 7.7 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.0Hz, 1 H), 4.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 1 .74 (m, 2H), Anal. cale, para C3iH23N503-1.33 HCI-3.0 H20 (513.35/616.09): C, 60.44; H, 4.96; N, 1 1.36; Cl, 7.65; KF, 8.76 Anal encontrado: C, 60.41 ; H, 4.60; N, 1 1.08; Cl, 7.86; KF, 7.45.
EJEMPLO 32 3-n-Benzor61tien-3-il-1HHndom pirrolo-1 ,5-diona (Compuesto 108) El compuesto indazol 1e (1.50 g, 8.6 mmoles) en DMF (34 mi) se combinó con 1 -(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1 -aza-2,5-disilacidopentano (3.64 g, 13.0 mmoles) y carbonato de cesio (4.77, 14.6 mmoles), y después se puso en un balo de aceite a 65°C durante dos horas. Después de enfriar la reacción a rt, esta se filtró, se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 88:10:2) para producir el compuesto 32a (0.710 g, 35%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (CD3OD) 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43-7.38 (m, 1 H), 7.14 (t, J=7.2, 7.7 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H). ES-MS m/z 233 (MH+). El análogo de éster metílico 1-(3-benzo[i?]tieníl-3-il-glioxílico del compuesto 1c (preparado en el ejemplo 20) (302 mg, 0.90 mmoles) y el compuesto amida 32a (150 mg, 0.64 mmoles), se combinaron en THF seco (6 mi) bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxído de potasio M en THF (2.6 mi, 2.6 mmoles), con agitación durante un período de 10 minutos. Después de dos horas, la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (3.2 mi) y la mezcla se agitó 10 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi), se lavó con agua (2 X 32 mi), NaHC03 saturado (55 mi) y salmuera (55 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH OH, 95:3:2) para producir un sólido rojo del compuesto 108 (0.047, 14%). El producto se disolvió en HCI I N/CH3CN (2:1 ); después se congeló y se liofiüzó para dar la sal clorhidrato del compuesto 108. Para el compuesto 108: H RMN (base libre, CDCI3) 8.29 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.51-7.38 (m, 5H), 7.26-7.06 (m, 3H), 6.82 (t, J=7.16, 7.92 Hz, 1 H), 6.62 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.42 (t, J-6.72 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.79, 6.75 Hz, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H). ES-MS m/z 518 (MH+) Anal. cale, para C30H23N5O2S .O2HCI I .5H2O (517.60/581.83): C, 61.94; H, 4.69; N, 12.04; Cl, 6.22; KF, 4.65. Encontrado: C. 61.97; H, 4.37; N, 1 1.95; Cl, 6.23; KF, 4.69.
Compuesto 1 Usando el procedimiento del ejemplo 32 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES- S m/z ( H+) 116 éster 1 ,1-dimetiletílico de ácido [3-[3-[2,5-dihidro-2,5-d¡oxo-4-[1-(3- 563 piridinil)-1 H-indol-3-il]-1 H-pirrol-3-il]-1 H-indazol- -il]propil]-carbámico EJEMPLO 33 3-ri-(3-Aminopropil)-1 H-¡ndazol-3-in-4-n -f3-piridinil)-1 fí-indol-3-in-1 A/-PÍrrolo- 2,5-diona (Compuesto 109) El compuesto éster 1 c (336 mg, 1 .2 mmoles) y el compuesto amida 32a (preparado en el ejemplo 32) (200 mg, 0.86 mmoles), se combinaron en THF seco (8 mi) bajo nitrógeno, y esto se enfrió en un baño de hielo conforme se le agregó t-butóxido de potasio 1 en THF (3.4 mi, 3.4 mmoles) con agitación durante un período de 15 minutos. Después de una hora, la reacción se calentó a rt. Después de dos horas la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (4.3 mi) y la mezcla se agitó 10 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mi) y se lavó con agua (2 X 43 mi), NaHC03 saturado (74 mi) y salmuera (74 mi); después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DC :MeOH:NH4OH, 93:5:2), para producir el compuesto 109 (0.41 mg, 10%) como un sólido rojo. El compuesto 109 se disolvió en HCI 1 N:CH3CN (2:1 ); después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. H RMN (base libre, CDCI3) 8.89 (s, 1 H), 8.70 (d. J=4.7 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.55-7.39 (m, 4H), 7.28-7.12 (m, 2H), 6.80 (t, J=7.9, 7.2 Hz, 1 H), 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 4.4 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.55 (t, J=6.74 Hz, 2H), 1 .79 (t, J=6.73, 6.78 Hz. 2H). ES-MS m/z 463 (MH+). Anal. cale, para C27H22N6O2-2.23HCr3.OH2O (462.50/597.87): C, 54.25; H, 5.10; N, 14.0G, Cl, 13.23; KF, 9.04. Encontrado: C, 54.25; H, 5.06; N, 13.36; Cl, 13.46, KF, 9.29.
EJEMPLO 34 3-f2.5-D¡hidro-2.5-dioxo-4-f1 -(3-piridinil)-1 H-indol-3-¡n-1 /-/-pirrolo-2.5-d¡ona de 1 H-indazol-1-propanal (Compuesto 112) 3-r2,5-Dih¡dro-2,5-d¡oxo-4 1-(3-pirid¡n¡n-^ 2,5-díona de ácido 1 /-/-indazol-1-propanoico (Compuesto 113) Se agregó reactivo de Dess-Martin (0.34 g, 0.80 mmoles) al compuesto 94 (preparado en el ejemplo 28) (0.31 g, 0.664 mmoles) en CH2CI2 (12 mi). La mezcla se agitó 3 horas a rt; después se le agregó otra porción de reactivo Dess-Martin (50 mg, 0.12 mmoles) y la mezcla se agitó una hora hasta que una CCD mostró que el compuesto 94 ya no estaba presente. La reacción se inactivo con Na2S203 al 25% en agua (3 mi). La capa acuosa se extrajo con cloroformo varias veces. Las capas orgánicas se combinaron y la capa resultante se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido rojizo. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 95:5:0.5), para producir el compuesto 112 (300 mg, 98%) como un sólido rojo. 1H RMN (CD3OD) 9.43 (s, 1 H), 8.84 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.12 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.75 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.46 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1 .96 (m, 2H). ES-MS ni/z 462 (MH+). También se aisló de la columna una pequeña cantidad del compuesto 113 crudo (4 mg) (usando DCM: eOH:AcOH 75:20:5;). E! compuesto 113 se purificó adicionalmente por CCD preparativa (DCM:MeOH:AcOH, 95:5:0.5;). 1H RMN (DMSO) 8.90 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.70 (m, H), 8.41 (s, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.54 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.9 Hz, 2H). ES-MS m/z 478 (MH+).
Compuesto 112 Compuesto 113 Usando el procedimiento del ejemplo 34 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH*) 116 éster metílico de ácido 3-[4-(1-benzo[b]tien-3-il-1H-indol-3- 547 il)-2,5-dihidro-2,5-dioxo-1 H-pirrol-3-il]-1 H-indazol-1- propanoico EJEMPLO 35 3-r -(3-MetoxipropilV H-indazol-3-ill-4-ri-(3-pindinilV1 H-indol-3-in-1 H-p 2,5-diona (Compuesto 117) Siguiendo el procedimiento para convertir el compuesto 1e al compuesto 1f, el compuesto de indazolamida 1 e (0.31 g, 17.8 mmoles) se trató con 1-bromo-3-metoxipropano (0.3 g, 19.6 mmoles) en DMF (50 mi) en presencia de NaH al 95% (0.05 g, 19.6 mmoles) en DMF (50 mi), a 0°C durante 20 minutos, y después se calentó a 60°C durante dos horas. La mezcla se enfrió hasta rt. Se le agregó agua y la solución acuosa se extrajo con EtOAc varias veces. Las capas orgánicas se combinaron y la capa resultante se lavó con salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 96:4:0.4) para producir un análogo de 3-metoxipropilindazolamida del compuesto 1f (0.32 g, 73%). 1H RMN (CDCI3) 7.69 (d, J=8.13 Hz, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 6.57 (bd s, 1 H), 5.39 (bd s, 1 H), 4.47 (t, J=6.65 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.30 (t, J=5.78 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 (m, 2H). ES-MS m/z 248 (MH+). El compuesto éster 1 c (0.17 g, 0.61 mmoles) y la 3-metoxipropilindazolamida (0.1 g, 0.4 mmoles) se combinaron en THF seco (6 mi) bajo argón y se enfrió en un baño de hielo conforme se el agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (2 mi, 2 mmoles) con agitación durante un período de 5 minutos. Después de 40 minutos, la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (2 mi, 24 mmoles) durante un período de dos minutos. La mezcla se agitó 5 minutos y después se hizo básica a ligeramente básica mediante la adición de NaOH 3N y se extrajo con EtOAc. La capas orgánicas se combinaron y la capa resultante se lavó con NaHC03 y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH, 96:4:0.4), para producir el compuesto 117 (70 mg, 36%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 117 se disolvió en exceso de HCI diluido; después se congeló y se liofiüzó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (CD3OD) 9.31 (s, 1 H), 8.90 (m, 2H), 8.36 (s, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.78 (t, J=7.7 Hz, 1 H, 6.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1 .83 (m, 2H). ES-MS m/z 478 (MH+).
EJEMPLO 36 3-(1 /-/-lndazol-3-il -4-í1-í3-pirid¡n¡n-1 /-/-indol-3-in-1 /-/-p¡rrolo-2.5-d¡ona (Compuesto 118) El compuesto éster 1 c (0.22 g, 0.8 mmoles) y el compuesto amida 1e (0.1 g, 0.57 mmoles) se combinaron en THF seco (5 mi) bajo argón, y se enfrió en baño de hielo conforme se el agregó t-butóxido de potasio 1 M en THF (2.9 mi, 2.9 mmoles), con agitación durante un período de 5 minutos.
Después de 40 minutos la reacción se inactivo en un baño de hielo, se le agregó lentamente HCI 12N (2 mi, 24 mmoles) durante un período de 5 minutos. La mezcla se agitó 10 minutos y después se hizo básica a ligeramente básica mediante la adición de NaOH 3N, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se combinó y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera; después se secó (Na2S04) y se evaporó al vacío hasta un sólido escamoso. El sólido se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH40H, 96:6:0.6) para producir el compuesto 118 (70 mg, 30%) como un sólido escamoso naranja. El compuesto 118 se disolvió en exceso de HCI diluido; después se congeló y se liofilizó para dar la sal clorhidrato. 1H RMN (CD3OD) 9.3 (s. 1 H). 8.88 (m, 2H), 8.35 (s, 1 H), 8.25 (m, 1 H), 7.59 (m, 3H), 7.37 (t, J=6.9 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.78 (t. J=7.8 Hz, H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H). ES-MS m/z 406 (MH+). Usando el procedimiento del ejemplo 36 y los reactivos y materiales de partida apropiados conocidos para el experto en la materia, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que incluyen, sin limitación: Comp. Nombre ES-MS m/z (MH+) 104 3-(1 -(benzo/b]tien-3-¡l-1 H-indol-3-il)-4-(1 H-indazol-3-il)-1 H- 547 pirrolo-2,5-d¡ona EJEMPLO 37 3(^-Cloro-1-etfl-1H-indol-3-¡IW pirrolo-2,5-diona (Compuesto 90) Usando el procedimiento del ejemplo 4, usando 6-cloroindol en lugar de 5-cloroindol, el 6-cloroindol (10.5 g, 0.069 moles) en una mezcla con éter (150 mi) se enfrió en un baño de hielo y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (9.2 g, 0.072 moles) con agitación bajo argón. La suspensión amarilla resultante se agitó 4 horas a 5°C y después se enfrió a -65°C. A la mezcla fría se le agregó gota a gota metanol anhidro (25 mi) durante un período de 30 minutos; después la mezcla se dejó calentar a rt y se agitó 4 horas. La suspensión resultante de un sólido amarillo se filtró y el sólido se lavó con éter y se secó al aire para dar un análogo de éster metílico de 6-cloroindol del compuesto 4b (15.8 g). El producto crudo se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7, una mezcla del éster metílico de 6-cloroindol (3.0 g, 0.013 moles) y carbonato de cesio (8.5 g, 0.026 moles) en DMF anhidra (75 mi) se agitó a 30°C bajo argón durante una hora. Después se le agregó gota a gota yodoetano (9.8 g, 0.063 moles) y la agitación se continuó durante la noche a 25-30°C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter (1 I) y se dividió con agua (100 mi). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (100 mi). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un análogo de éster metílico de 6-cloroindol N-etilo sustituido del compuesto 7 a (3.5 g, 100%) como un sólido blanco. El sólido se usó en el siguiente paso sin mayor purificación. Una mezcla del compuesto 1f (véase el ejemplo 1 ) (170 mg, 0.65 mmoles) y el éster metílico de 6-cloroindol N-etilo sustituido (207 mg, 0.78 mmoles) en THF anhidro (6 mi) se agitó en un baño de hielo bajo argón. Después se le agregó gota a gota una solución 1 N de t-butóxido de potasio (2.6 mi) en THF con agitación bajo argón. La mezcla se agitó 2.5 hora mas a rt; después se enfrió en un baño de hielo y se inactivo con ácido clorhídrico concentrado (1.5 mi). La mezcla se agitó 5 minutos y después se dividió con u¡ ,a solución de cloroformo y bicarbonato de sodio saturado. La capa de cloroformo se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar un cristal naranja. El cristal naranja se purificó por medio de CLAP de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo 30%-90%/agua (conteniendo TFA 0.2%), para eluir el producto como una sal de TFA. La sal se secó en congelación para dar el compuesto 90 (45 mg) como un sólido naranja esponjoso. 1 H RMN (DMSO-d6) 8.25 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 4.45 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (2s, 6H), 2.00 (m, 2H), 1 .35 (t, 3H). ES-MS m/z 476 (MH+). Anal. cale, para CseHaeCINgOs.l .0 TFA.0.7H2O: C, 55.81 ; H, 4.75; N, 1 1 .62; F, 9.46, H20, 2.09. Encontrado: C, 55.40; H, 4.51 ; N, 1 1 .48; F, 9.66; H20, 1.48.
EJEMPLO 38 4-í1-í3-(Dimetilamino)propin- H-indazol-3-^ indol-3-in-2/-/-p¡rrol-2-ona (Compuesto 125) El compuesto amida 1f (1.04 g, 4.0 mmoles) y reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)- ,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4-disulfuro) (0.97 g, 2.4 mmoles) en dioxano (20 mi), se agitaron 40 horas a rt. Se le agregó mas reactivo de Lawesson (0.97 g, 2.4 mmoles) y la mezcla se agitó otras tres horas. La reacción se evaporó hasta un aceite y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (EtOAc:MeOH:NH4OH; 40:8:1 ), para dar un compuesto de tioamida 38a (0.98 g, 89%) corno un sólido blanco. ES~ MS m/z 277 (M+). H RMN (CDCI3) 7.73 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.06 (m, 2H). Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 , el compuesto éster 1 c (1 .1 g, 3.90 mmoles) y el compuesto tioamida 38a (0.90 g, 3.26 mmoles) se combinaron con t-butóxido de potasio 1 M en THF (12.8 mi, 12.8 mmoles) en THF (30 mi) para producir un compuesto de tiomaleimida 38b como un sólido escamoso de color rojo naranja (1.95 g). El compuesto 38b se disolvió en THF (50 mi) y etanol (20 mi) y se le agregó en porciones níquel de Raney (20 g); después se lavó primero con etanol y la mezcla se agitó otros 30 minutos. La solución se decantó y se evaporó al vacío para producir el compuesto 125 como un sólido naranja claro. El compuesto 125 se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (DCM:MeOH:NH4OH; 80:8:1 ), para producir un sólido naranja claro (0.28 g, 18%) que se disolvió en HCI acuoso, después se congeló y se liofilizó. ES-MS m/z 477 ( +). 1H RMN (DMSO) 8.76 (d, J=1 .4 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=1.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.48 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.76 (dd, J=7.1 , 7.4 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 4.68 (s, 2H), 4.45 (dd, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.04 (m, 2H).
EJEMPLO 39 Como una modalidad especifica de una composición oral, 100 mg del compuesto 14 se formulan con suficiente lactosa finamente dividida para proveer una cantidad total de 580 a 590 miligramos para llenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O.
EJEMPLOS EXPERIMENTALES BIOLOGICOS La utilidad de los compuestos para tratar trastornos mediados por cinasa o doble cinasa (en particular, cinasas seleccionadas de proteína cinasa C y cinasa 3 de glucógeno sintetasa y, mas particularmente cinasas seleccionadas de proteína cinasa C , proteína cinasas C —II, proteína cinasa C o cinasa 3 de glucógeno sintetasa), se determinó usando ¡os siguientes procedimientos.
EJEMPLO 1 Prueba basada en histona-proteína cinasa C Se evaluó la selectividad de los compuestos para PKC usando histona III como substrato. Las ¡soformas de PKC , -II o se agregaron a una mezcla de reacción que contenía 20 mM de HEPES, (pH 7.4), 940 M de CaCI2, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 100 g/ml de fosfatidilserina, 20 g/ml de diacilglicerol, 30 M de ATP, 1 Ci de (33P)ATP y 200 g/ml de histona III. La reacción se incubó 10 minutos a 30°C. Las reacciones se terminaron por precipitación de TCA y se aplicaron en puntos sobre filtros Whatman P81. Los filtros se lavaron en ácido fosfórico 74 mM y la radiactividad se cuantificó por medio de conteo de escintilación de líquidos.
El cuadro 1 muestra la actividad biológica en el ensayo basado en histona, como valores CI5o ( M) para compuestos representativos de la presente invención.
CUADRO 1 Actividad de PKC (Prueba basada en histona, C15Q, M) Comp. Beta II Alfa Gamma 1 0.014 0.052 0.058 3 0.023 0.248 0.323 6 0.013 0.105 0.129 9 0.008 0.141 0.262 12 0.007 0.124 0.213 13 0.004 0.011 0.045 14 0.005 0.057 0.115 15 0.029 1.228 3.354 16 0.015 0.290 0.253 19 0.004 0.01 1 0.047 22 0.006 0.043 0.090 23 0.054 0.546 0.188 24 0.029 0.200 1.290 31 0.015 0.106 0.091 34 0.009 0.205 0.665 45 0.010 0.071 0.168 46 0.005 0.308 0.123 60 0.037 0.61 1 0.713 64 0.013 0.101 0.215 67 0.016 1.483 0.650 68 0.01 1 0.217 0.426 69 0.014 0.250 0.550 70 0.018 0.259 0.342 75 0.010 0.204 0.175 77 0.046 0.354 0.890 78 0.016 0.940 0.530 79 0.007 0.065 0.074 80 0.018 0.328 0.512 84 0.057 0.358 0.206 CUADRO 1 (Continuación) Comp. Beta II Alfa Gamma 85 0.044 0.477 0.511 88 0.038 0.422 0.232 94 0.011 0.306 0.4 1 101 0.019 0.080 0.134 103 0.020 0.189 0.161 107 0.009 0.098 0.018 109 0.005 0.032 0.231 1 14 0.004 0.047 0.038 1 17 0.034 — — 123 0.026 — — 125 0.005 0.339 — EJEMPLO 2 Se probó la capacidad de los compuestos para inhibir proíeína GSK-3 recombinante de conejo usando el siguiente protocolo. El compuesto de prueba se agregó a una mezcla de reacción que contenía inhibidor 2 de fosfatasa de proteína (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), proteína GSK-3 de conejo (New England Biolabs) (0.75 unidades) y 33P-ATP (1 Ci) en 50 mM de Tris-HCI (pH 8.0), 10 mM de MgCI2, 0.1 % BSA, 1 mM de DTT y 100 M de vanadato de sodio. La mezcla se hizo reaccionar 90 minutos a 30°C para permitir la fosfonlación de la proteína PPI-2 y después la proteína en la reacción se precipitó usando TCA al 10%. La proteína precipitada se recogió sobre placas de filtro (Multiscreen-DV/Millipore), que se lavaron subsecuentemente. Finalmente se cuantificó la radiactividad usando un contador de escintilación TopCount Scintillation Counter (Packard). Los compuestos inhibidores de GSK-3 ocasionaron menos PPI-2 fosforilada y de esta manera una señal radioactiva menor en la proteína precipitada. Para selección se usaron como controles positivos estaurosporina o valporato, inhibidores conocidos de GSK-3 .
El cuadro 2 muestra la actividad biológica en la prueba GSK-3 como valores CI50 ( M) para compuestos representativos de la presente invención.
CUADRO 2 Prueba de actividad de GSK-3 (C n. M] Comp. GSK-3 Comp. GSK-3 1 0.090 80 0.051 3 0.049 86 0.130 4 0.270 90 0.096 6 0.048 94 0.058 32 0.510 95 0.060 33 0.070 98 0.015 43 0.034 102 0.210 46 0.010 105 0.073 48 0.090 106 0.033 68 0.096 107 0.820 69 0.018 1 10 0.075 74 0.014 1 1 1 0.040 75 0.033 1 12 0.1 15 76 0.085 1 14 0.155 77 0.043 115 0.055 78 0.041 117 0.070 79 0.014 118 0.200 Los resultados de lo anterior indican que es de esperar que un compuesto de la presente invención sea útil en el tratamiento o mejoramiento de un trastorno mediado por cinasa o doble cinasa. Aunque la anterior especificación enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos con la finalidad de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (5)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula (l): Fórmula (I) en donde: R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C1-8), -0~alquil(C1-8)-OH, -0-alqu¡l(C1-8)-0-alquilo(Ci-8), -O-alqui C-,-a)-NH2, -0-alquil(Ci-8)-NH-alquilo(Ci-8), -0-alquil(C^8)-N[alquilo(C1-8)]2, -O-alquilíC^J-S-alquiloíCn-s), -0-alquil(Ci-8)-S02-aiquilo(C1-8), -0-alqu¡l(C-i.8)-S02--NH2, -0-alquil(C1-8)-S02-NH-alqu¡lo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-S02-N[alquilo(C1-8)]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-alquilo(C1-8), -0-C(0)-NH2l -0-C(0)-NH-alquilo(C1-8), -O-C(0)-N[alqu¡lo(Ci-8)]2, -0-alquil(Ci-8)-C(0)H, -0-alquil(C1-8)-C(0)-alquilo(C1-8), -0-alqu¡l(C1_8)-C02H, -0-alquil(C1-8)-C(0)-0-alquilo(C -8), -0-alquil(C -8)-C(0)- NH2) -0-alqu¡l(C1-8)-C(0)-NH-alquilo(Ci-8), -0-alqu¡l(Ci^)-C(0)-N[alquilo(Ci. B)]2, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci.8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alqu¡lo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alquilo(d. e), -S-alquil(C1-8)-0-alquilo(C1-8), -S-alquil(C1-8)-0-alquil(Ci-8)-OH, -S-alquil(C1-8)-0-alquil(C -8)-NH2, -S-alquil(Ci-8)-0-alquil(Ci. 8)-NH-alquilo(C -8), -S-a!quil(C1-8)-0-alquiI(C1-8)-N[alquilo(C1-8)]2, -S-aiquil(Ci-8)-NH-alquilo(Ci.8), -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C -8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C -8)-OH, -alqu¡l(C1-8)-0-a!quilo(Ci.8), -alqui!(C1-8)-NH2, -alquil(C1-8)-NH-alquilo(C1-8), -alqui Ci-eJ- Ialquilofd-eJk, -alquil(C1-8)-S-alquilo(C1-8), -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alqu¡lo(C1-8), -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C -8), -C(0)-N[alquilo(Ci-8)]2, -S02-alquilo(C1.8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alqu¡lo(Ci.8)]2, -C(N)-NH2, arilo y aril-alquilo(Ci-8) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -8l alcoxi de C -8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -8), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquilo(C1-8), (halo)i-3-alcoxi(Ci-8), hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci-8) y nitro)), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, alcoxi de C1-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquilo(C -8), (halo)i-3-alcoxi(d.8), hidroxi, hidroxi-alquilo(C -8) y nitro)}; -C(0)-alquilo(Ci-8), -C(O)-arilo, -C(0)-0-alqu¡lo(C1-8), -C(0)-0-arilo, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alqu¡lo(d.8)]2, -S02-alquilo(C -8), -S02-arilo; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alqu¡lo(C1,8), -C(0)-N[alquilo(Ci.8)]2, -SH, -S-alquilo(d-s), -S02-alquilo(C1-a), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, -alquil(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(Ci-8), -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1 -8)]2, -S02-alquilo(Ci-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci_8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(Ci-8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, -alquil(C -8)-NH2, -C(0)-alquílo(C-i_8), -C(O)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(d-e), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo^-alqui^d-s)-, (halo)i-3-alcoxi(d-8)-> hidroxi, hidroxialquilo(Ci-8), nitro, arilo, -alquil(Ci-8)-arilo, heteroarilo y - aIqu¡l(Ci-8)-heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-7 no sustituido y -alquil(Ci-7)-(halo)i.3, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C -7, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(d-7) no sustituido, hidroxi, alcoxi(Ci-7) no sustituido, (ha!o)i-3-alquilo(Ci- ), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(C1-7)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(C1-7) no sustituido, hidroxi, 3100x1(0!. 7), (haio)1_3-aiquilo(C1-7), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-7)-alcoxi(C1-7), -alquil(Ci-7)-hidroxi, -alqu¡l(C-i-7)-(halo)i.3, -alquil(C -7)-amino (en donde amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-7), -alqui](C-|.7)-amino-alquil(Ci-7)amino, -alquil(Ci-7)-NH-C(0)-alquilo(Ci_7), alqui C^-NH-SOa-alquiloíC ), -alquil(C1-7)-SH, -alquil(C1-7)-S-alquilo(Ci-7), -alquil(C1.7)-S02-alquilo(C1.7)> -alquil(C1-7)-0-C(0)-alquilo(C1-7), -alquil(C1-7)-C(N), -alquilíd^-CíNHJ-NHa, -alquil(C1-7)-C02H, -alquil(C1-7)-C(0)-0-alquiloíCLy)- , -alquil(C1-7)-C(0)-NH2, -(CH2)2-6-heterociclilo, -(CH2)2-6-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -7)); X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de Ci-8, -C(0)H, -C(0)-alqu¡lo(Ci-8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alquilo(C1-8), -S02-alqui!o(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alqui'lo(C-i-8)]2j amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C-|.8)-NH2l -C(0)-alquilo(Ci-8), -C(O)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH~alqu¡lo(C1-8), -S02-N[alqu¡Io(C1.8)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(Ci-8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci.8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, -alquil(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2l -S02-alqu¡lo(Ci.8). ~S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(Ci-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo) -3-alcoxi(C -8)-, hidroxi, h¡droxi-alquil(C -8)-, nitro, arilo, -aíquil(C -8)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci.8)-heteroarilo; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (H, OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); y R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno; alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-s), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C -8, alcoxi de C-i-s, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-8), ciano, halógeno, hidroxi y nitro}; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-a¡qu alqu¡l(Ci-4)-0-a!qui!o(Ci-4), -0-alquil(C1-4)-NH2, -0-alquil(C1-4)-N[alquilo(C1. 4)h, -0-alqu¡l(C1-4)-S-alquilo(C -4), -0-alquil(C1.4)-S02-alquilo(C1-4), -O-alquil(C1-4)-S02-NH2, -O-alqui' C^-SC NH-alquilotC^), -0-alquil(C1-4)-S02-N[alquilo(CM)]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-alquilo(C1-4), -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alquilo(C -4), -0-C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -0-alquil(C1-4)-C(0)H, -0-alquil(C1-4)-C(0)-alquilo(C1-4), -0-alquil(C1-4)-C02H, -0-alquil(C1-4)-C(0)-0-alquilo(Cl-4), -0-alquil(C1-4)-C(0)-NH2, -0-alquil(Ci-4)-C(0)-NH-aIquilo(Ci_4), -0-alquil(C1-4)-CCC -NtalquiloíC^k -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-4), -C02H, -C(0)-0-alquilo(Ci. 4), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -SH, -S-alquilo(C1-4), -S-alquil(C1-4)-S-alquilo(C1-4), -S-alqui Ci^J-O-alquiloíCi. 4), -S-alquil(Ci^)-0-alquil(Ci-4)-0H, -S-alquil(C1-4)-0-alquil(C1-4)-NH2, -S-alquil(Ci-4)-0-alquil(C -4)-NH-alquilo(C1-4), -S-alquil(C1- )-0-alquil(C1-4)-N[alquilo(C1-4)]2, -S-alquil(C -4)-NH-alquilo(C -4), -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-a!quilo(Ci- ), -S02-N[alquilo(C1- )]2l amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, -alquil(Ci-4)-OH, -alquil(Ci-4)-0-alqu¡lo(Ci.4), -alquil(C1-4)-NH2> -alquil(C1.4)-NH-alquilo(C -4), -alqui d^^Nfalquilo^ ^ja, -alqu¡l(C1_4)-S-a!quilo(C1-4), -C(0)-alqu¡lo(C1-4), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -CÍOJ-NH-alquiloíC^), -C ^NIalquiloíd. 4)]2, -S02-alqu¡lo(C1.4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alquiIo(CM)]2, -C(N)-NH2, ariio y aril-alquilo(C1.4) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-M, alcoxi de C-|. , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, halógeno, (halo)1-3-alquilo(Ci-4), (halo)1-3-alcoxi(C1- ), hidroxi, hidroxi-alqu¡lo(C1-4) y nitro)), ciano, (halo)^, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroanlo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, (halo)1.3-alquilo(C - ), (halo) -3-alcoxi(C-|.4), hidroxi, hidroxí-alquilo(Ci-4) y nitro)}; -C(0)-alquilo(C1-4), -C(0)-arilo, -C(0)-0-alquilo(C1-4), - C(0)-0-ari)o, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alquilo(Ci-4)]2, -S02-alquilo(Ci_4), -S02-arilo; arilo y heteroarilo {en donde arito y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alquenilo de C2- 4, alquinilo de C2-4, alcoxi de Ci-4> -C(0)H, -C-tC -alquilo C^), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(Ci-4), -C(O)-N[alquilo(C1_4)]2) -SH, -S-alquilo(C1-4), -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2l -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alqu¡Io(Ci-4)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-]-4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2.4> -alquil(C1.4)-NH2, -C(O)-alquilo(C1-4), -C(0)-0-alquilo(Ci-4), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4) , -C(O)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH , -S02-NH-alqu¡lo(C1.4), -S02- [alqui!o(C -4)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(C -4)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, -alquil(C1-4)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-4). -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2, -C(O)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2, -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2) S02-NH-alquilo(C -4), -S02-N[alquilo(C -4)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)1-3-alquilo(C-i-4), (halo)i-3-alcoxi(Ci-4), hidroxi, hidroxi-alquilo(C1-4), nitro, arilo, -alquil(Ci_4)-ariIo, heteroarilo y -alquil(C - )-heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(Ci-4)-(halo)i-3, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, (halo)i-3-alqu¡lo(C -4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(C1- )-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci_4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci_4, (haloJu-alquiloíC-u), nitro, amino no sustituido y ciano), -alqu¡l(C1- )-alcoxi(C1-4), -alquil(Ci-4)-hidroxi, -alquil(Ci_ 4)-(haio)1_3, -alquil(Ci_4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), -alqu¡l(Ci- )-amino-alquil(Ci-4)am¡no, -alqu¡l(C1-4)-NH-C(0)-aIquilo(C1-4), -alquil(Cl-4)-NH-S02-alquiIo(C1-4), -alquil(C-,^)-SH, -alquil(C -4)-S-alquilo(Ci.4), -alqu¡l(Ci-4)-S02-alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-0-C(0)-alquilo(Ci-4), -alquil(C1-4)-C(N), -alqu¡l(CM)-C02H, -alquil(C1- )-C(0)-0-alquilo(Ci_4) , -alquil(C -4)-C(0)-NH2, (CH2)2-4-heterocicl¡lo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4)). 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(Ci- ), -0-alquil(C1-4)-OH, -0-alquil(C1-4)-NH-alquilo(C1-4), -0-C(0)-alquilo(C1-4), -C(0)H, -C02H, - CtOHD-alquiloíC- ), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_4, -alquil(C1-4)-OH, -C(0)-0-alquilo(Ci-4) y aril-alquilo(C -4)), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 y halógeno)}; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1- , alcoxi de C-]-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, (halo) -3-a!quilo(Ci- ) , hidroxi, hidroxi-alquilo(C . ), arilo y heteroarilo}; con ¡a condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4 no sustituido, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C -4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ct-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C -4, (halo) -3-alqu¡lo(Ci_4), amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de C1-4 no sustituido), 4)-hidroxi, -alquil(Ci-4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), -alquil(C1-4)-0-C(0)-alquilo(C -4), -alquil(C -4)-C02H, -alquilfCi^-C OJ-O-alquiloíCi^) y -(CH2)2_4-heterociclilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquil(Ci-4)-NH-alquilo(C1.4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados ¡ndependienternente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_4), hidroxi, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de! grupo que consiste de alquilo de C1-4 y halógeno)}; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquilo(Ci-4), (halo)1-3-alcoxi(Ci-4), hidroxi, hidroxi-alquilo(Ci-4), arilo y heteroarilo}; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(C1-4)-(halo)1-3, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i-4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C -4, (halo)1-3-alquilo(C1-4), amino no sustituido y ciano), -alquil(C -4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno y alquilo de C-i-4 no sustituido), -alquil(C1-4)-hidroxi, -alquil(C -4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4) y -(CHa heterociclilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de C1-4, alquenilo de C2-3 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquil(Ci-4)-NH-alqu¡lo(C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i_4), hidroxi, pirrolidinüo, maríolinilo, piperazinilo (en donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo), fenilo, naftalenilo, benzo[b]tienilo y quinolinilo (en donde fenilo y benzo[b]tienilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes de cloro)}; fenilo, naftalenilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, benzo[b]tienilo, quinolinilo e isoquinolinilo (en donde fenilo, naftalenilo y piridinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C 4, alcoxi de C-,.4, halógeno e hidroxi; y en donde el fenilo está sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de fenilo y tienilo); con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido y -alquil(Ci.4)-(halo)i.3, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, fenilo (en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i-4 no sustituido, hidroxi y alcoxi de C1-4), -alquil(C1-4)-fenilo (en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes de cloro), -aIquiI(Ci.4)-hidroxi, -alquil(Ci-4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C-i-4) y -(CH2)2-4-heterociclilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de Ci_4 (en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C1-4) -0-alquil(C -4)-OH, -0-alqu¡l(C1_4)-NH-alquilo(C1.4), -O-C(O)-alquilo(C1-4), -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-alqu¡lo(C1-4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, -alquíl(Ci.4)-OH, -C(0)-0-alquilo(Ci.4) y aril-alquilo(C1-4)), hidroxi y heterociclilo (en donde el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno a dos sustituyentes alquilo de C^)} y heteroarilo; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4 no sustituido, entonces R se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de Ci-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci-4, (halo)i-3-alqu¡lo(C-i-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(C1-4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, (halo)i-3-alquilo(C1- ), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(Ci-4)-alcoxi(Ci- ), -alquil(Ci-4)-hidroxi, -alquil(Ci-4)-(halo)i.3, -alquil(Ci-4)-arnino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), -alquil(C1.4)-amino-alquil(C1-4)am¡no, -alquil(C -4)-NH-C^-alquiloCC ), -alquilfC^J-NH-SC alquiloíC^), -alquil(C1-4)-SH, -alquil(Ci-4)"S-alqu¡lo(Ci_4), -alqu¡l(C1.4)-S02-alquilo(C1.4), alquilo(C1-4), -alqu¡l(C1-4)-C(N), -alquil(C1-4)-C02H, -a]qu¡l(C -4)-C(0)-0-alquiIo(Ci.4), -alquil(C .4)-C(0)-NH2, -(CH2)2-4-heteroc¡cl¡lo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4)). 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de Ci_4 {en donde el alquilo está sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de -0-alquilo(C1-4), -0-alquiI(Ci-4)-OH, -O-C(O)-alquilo(C1-4), -C(0)H, -C02H, -C(0)-0-alquilo(Ci-4), amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, -alquil(C1-4)-OH, -C(0)-0-alquilo(Ci-4) y fenil-alquilo(C1-4)), hidroxi, pirrolidinilo, ,3-dioxolanilo, morfolinilo y piperazinilo (en donde el piperazinilo está sustituido opcionalmente con metilo)} y piridinilo; con la condición de que si R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-4 no sustituido, entonces R1 se selecciona de un grupo diferente al que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-4, arilo (limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de C1-4, (halo)1-3-alquilo(Ci-4), nitro, amino no sustituido y ciano), -alquil(C -4)-arilo (en donde el arilo está limitado a fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C -4 no sustituido, hidroxi, alcoxi de Ci-4, (halo)i-3-alquilo(C .4), nitro, amino no sustituido y ciano), -aIqu¡](Ci- )-alcoxi(Ci.4), -alquil(Ci-4)--hidrox¡, -alquil(Ci. 4)-(ha!o)i_3, -alquil(C1-4)-amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4), -a!quil(C _4)-amino-alquil(Ci.4)amino, -C1- alquil-NH-C(0)-alquilo(C1-4), -alqu¡l(C1-4)-NH-S02-alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-SH, - -alquil(C1-4)-0-C(0)-alquilo(C1-4), -alquil(C1-4)-C(N), -alquil(C -4)-C(NH)-NH2, -alquil(C1-4)-C02H, -alquil(C1-4)-C(0)-0-alqu¡lo(C1-4)-, -alquil(C1-4)-C(0)-NH2, -(CH2)2-4- eterociclilo, -(CH2)2-4-T-C(V)-Z (en donde T es NH, V es O y Z es amino (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-4)). 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-|.4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, alcoxi de C1-4, -C(0)H, -C^-alquilo C^), -C02H, -C^-O-alquilo C^), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-4), -C(0)-N[alquilo(C1-4)]2> -SH, - -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[a!qui!o(Ci_4)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2-4, -alquil(C -4)-NH2, -C(0)-a!qu¡Io(C1-4), -C(O)-0-alquilo(C1-4), ~C(0)-NH2, -C(0)- H-alqui!o(C ,-4)- , -C(0)-N[a!qu¡lo(C.,.4)]2, -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alqu¡lo(C1.4)]2 y -C(NH)-NH2), amino-alquil(Ci-4)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, -alquil(C1- )-NH2, -C(0)-alquilo(Ci_4), -C(0)-0-alquilo(C1-4), -C(0)-NH2. -C(0)-NH-alquilo(Ci-4), -C(0)-N[alquilo(Ci-4)]2 l -S02-alquilo(C1-4), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-4), -S02-N[alqu¡lo(Ci-4)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)1.3-alquilo(C1-4), (halo)i.3-alcoxi(Ci- ), hidroxi, hidroxi-alquilo(C -4), nitro, arilo, -alqu¡l(Ci-4)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci-4)-heteroarilo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C- , alcoxi de C1-4, ciano y halógeno. 1 1 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, ciano y cloro. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S , (?,??) y (H,H). 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste de O y (H,H). 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno; alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1.4, alcoxi de C-M, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C -4), ciano, halógeno, hidroxi y nitro}. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 y arilo. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo y naftalenilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la fórmula (la): consiste de: R1 R2 R3 R4 H2C=CH M-[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H; H2C=CH N1 -[MeNHCH2CH(OH)CH2] H H; H2C=CH N1-[Me2N(CH2)3] H H; H2C=CH N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] 5-CI H; H2C=CH N1-[Me2N(CH2)3] 5-CI H; H2C=CH N1-[ e2N(CH2)3] H 5-CI; H2C=CHCH2 N1-[Me2N(CH2)3] H H; 3-tienilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; 2-tienilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; H2C=CH N1-[Me2N(CH2)3] H 4CI; 3-furilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; 2-naftilo N1 -[ e2N(CH2)3] H H; 1 -naftilo N1 -[Me2N(CH2)3] H H; 4-isoquinolinilo N1 -[Me2N(CH2)3] H H; 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H 6-CI; 3-quinolinilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; 3-quinolinilo N1-Et2N(CH2)3] H H; 3-quinolinilo N1-[(4-morfo]inil)(CH2)3] H H; 3-quinolinilo N1-[HCO(CH2)2] H H; 3-quinolinilo N1-[(1 ,3-dioxolan-2-il)(CH2)2] H H; 3-piridinilo N1 -[Me2N(CH2)3] H 5-OMe; 3-piridinil-CH2 N1 -[Me2N(CH2)3] H H; (6-CH3)-piridin-3-ilo N1 -[Me2N(CH2)3] H H; H2C=CH N2-[Me2N(CH2)3] H H; H2C=CH N2-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; 2-piridinilo N1-[ e2N(CH2)3] H H; 4-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H H; 2-tienilo N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; 5-p¡r¡midinilo N1-[ e2N(CH2)3] H H; (5-Br)-pir¡d¡n-2-¡lo N1-[Me2N(CH2)3] H H; e2N(CH2)3 N1-H H H; H N1 -[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H; Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] 5-CI H; Me N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2] H H; Me N1-[Me2N(CH2)3] H H; e N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; Et N1-[Me2N(CH2)3] H H; Ph N1-[Me2N(CH2)3] H H; Et N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; H N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; Ph N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CI; H N1-[Me2N(CH2)3] H 4-CI; o n en R1 R2 R3 R4 Et N 1-[Me2N(CH2)3] H 7-CI; 2-naftilo N1-[Me2N(CH2)4] H H; Et N1-[Me2N(CH2)3] H 5-CN; 3-benzo[£)]tienilo N1-[HO(CH2)2] H H 2-naftilo N1 -[HO(CH2)2] H H 2-naftilo N1-[Me2N(CH2)2] H H 2-piridinilo N1 -[HO(CH2)3] H H 3-benzo[jb]tienilo N1 -[Me2N(CH2)2] H H 3-benzo[¿>]tienilo H H H 4-isoquinolinilo N1 -[HO(CH2)3] H H 3-piridinilo N1-[HO(CH2)20(CH2)2] H H 3-quinolinol N1 -[HO(CH2)3] H H 3-benzo[¿i]tien¡Io N 1 -[H2N(CH2)3] H H 3-piridinilo N1 -[H2N(CH2)3] H H 3-piridiniio N1 -[HO(CH2)2] H H 3-piridinilo N1 -[HO(CH2)4] H H 3-piridinilo N 1 -[OHC(CH2)2] H H 3-piridinilo N1 -[H02C(CH2)2] H H 3-piridinilo N 1 -[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3] H H 3-piridinilo N1 -[BocNH(CH2)3] H H 3-benzo[b]tienilo N1-[Me02C(CH2)2] H H 3-piridinilo N1-[MeO(CH2)3] H H 3-piridinilo H H H 3-piridinilo N 1-[AcO(CH2)3] H H, 3-piridinilo N2-[HO(CH2)3] H H 2-naftilo N2-[Me2N(CH2)2] H H 3-benzo[b]tienilo N2-[Me2N(CH2)2] H H- y Me N2-[HO(CH2)3] H 5-CI; 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la fórmula (Ib): Fórmula (Ib) en donde Y, Z, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan dependientemente del grupo que consiste de: Y Z R1 R2 R3 R4 O 2-tieni!o 1-[ e2N(CH2)3] H,H 2-tienilo -[MB2N(CH2)3] H,H 3-piridinilo N 1 -[Me2N(CH2)3] y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto seleccionado de la fórmula (le): Fórmula (le) en donde X, R , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan dependientemente del grupo que consiste de: X R1 R2 R3 R4 R5 C-R5 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H H 2-naftilo; C-R5 3-piridinilo N1-[Me2N(CH2)3] H 5-C! CH3; N H2C=CHCH2 N1-[Me2N(CH2)3] H H — ; N H N1-[Me2N(CH2)3] H H y N Me2N(CH2)3 N1-[Me2N(CH2)3] H H y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 20.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. - Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa. 23. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno es mediado por inhibición selectiva de una cinasa seleccionada del grupo que consiste de proteína cinasa C y cinasa 3 de glucógeno sintetasa. 24. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde la cinasa se selecciona del grupo que consiste de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C ?, y cinasa 3 de glucógeno sintetasa. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno es mediado por doble inhibición de por lo menos dos cinasas seleccionadas del grupo que consiste de proteína cinasa C y cinasa 3 de glucógeno sintetasa. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 25, en donde las dos cinasas (por lo menos dos) se seleccionan del grupo que consiste de proteína cinasa C , proteína cinasa C -II, proteína cinasa C ? y cinasa 3 de glucógeno sintetasa. 27.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que se reclama en la reivindicación 1 es de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el trastorno mediado por cinasa se selecciona del grupo que consiste de enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del SNC. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde las enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste de apoplejía aguda, falla cardiaca, isquemia cardiovascular, trombosis, aterosclerosis, hipertensión, restenosis, retinopatía de degeneración macular prematura y relacionada con la edad. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde la diabetes se selecciona del grupo que consiste de diabetes dependiente de insulina y diabetes mellitus tipo II no dependiente de insulina. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde los trastornos asociados con diabetes se seleccionan del grupo que consiste de deterioro de tolerancia a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste de permeabilidad vascular, inflamación, asma, artritis reumatoide y osteoartritis. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde los trastornos inmunes se seleccionan del grupo que consiste de rechazo de tejido de transplante, y trastornos inmunes modulados por VIH-1 y PKC. 34.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde los trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste de psoriasis, pérdida de cabello y calvicie. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde los trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste de cáncer o crecimiento de tumor, angiopatía proliferativa y angiogénesis. 36. - El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, condiciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maniaca y neurotraumática, declinación cognitiva y enfermedades relacionadas con isquemia (como resultado de trauma de cabeza o apoplejía isquémica transitoria). 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento se usa como un auxiliar para quimioterapia y terapia de radiación. 38. - El uso como se reclama en la reivindicación 22, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 300 mg del compuesto de la reivindicación 1 por kg al día. 39. - El uso un compuesto de fórmula (I): Fórmula (I) en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de Ci_e, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de - 0-alquilo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-OH, -0-alquil(C -8)-0-alquilo(C1-8), -O-alqui d. 8)-NH2, -O-alqui d-s^NH-alquiioíd-s), -0-alquil(d-8)-N[alquilo(C1-8)]2, -O-alquil(d-e)-S-alquilo(d-e), -0-alquil(C1-8)-S02-alquilo(C1-8), -0-alquil(C -8)-S02-NH2, -0-alquil(d-8)-S02-NH-alquilo(Ci-8), -0-alquil(C1-8)-S02-N[alquilo(C1-8)]2, -0-C(0)H, -0-C(0)-alquilo(C1-8), -0-C(0)-NH2, -0-C(0)-NH-alquilo(C1-8), -O-C(0)-N[alqu¡lo(C1-8)]2, -0-alquil(Ci.8)-C(0)H, -0-alquil(C -8)-C(0)-alquilo(C1-8), -0-alquil(C1-8)-C02H, -0-alquil(d-8)-C(0)-0-alquilo(C1-8), -0-aIquil(d.8)-C(0)-NH2, ~0-alquiI(C1-8)-C(0)-NH-alquilo(d-8), -O-alqui d^J-CÍOJ- Ialquiloíd-8)]2> -C(0)H, -C(0)-alquilo(C1-8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alqu¡lo(d-e)]2l "SH> -S-alquilo(d-8), -S-alqui d-s S-alquiloid-a), -S-alquiI(C1-8)-0-alquilo(C -8), -S-alquil(C1-8)-0-alquil(C1-8)-OH, -S-alquil(C1-8)-0-alquil(C1-8)-NH2> -S-alqui d^-O-alquiHd. 8)-NH-alquilo(d-8), -S-alquil(C1-8)-0-alquil(C1-8)-N[aIquilo(C1-8)]2, -S-alquil(C1-8)-NH-alquiIo(C1-8), -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alqu¡lo(C -8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-8, -alquil(d-8)-OH, -alqu¡l(Ci-8)-0-(Ci-8)alquilo, -alquii(C1-8)-NH2, -alquil(C1-8)-NH-alquilo(C1-8), -alquil(d-8)-N[alqu¡!o(C1-8)]2, -alquil(d.8)-S-alquilo(C1-8), -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alqu¡lo(C1-8), -C(O)-NH2) -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(d_8), S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2, -C(N)-NH2) arilo y arilalquilo(d-8) (en donde el arilo está sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C-i_8, alcoxi de Ci-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquilo(Ci-8), (halo)i.3-alcoxi(Ci.8), hidroxi, hidroxialquilo(Ci.8) y nitro)), ciano, (halo) -3, hidroxi, nitro, oxo, heterociclilo, arilo y heteroarilo (en donde heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alcoxi de C-i-8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-8), ciano, halógeno, (halo)i.3-alqu¡lo(Ci-8) , (ha!o)-|. 3-alcoxi(C -8), hidroxi, h¡droxialqu¡lo(C1_8) y nitro)}; -C(0)-alquilo(C1-8), -C(O)-arilo, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-0-arilo, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-NH-arilo, -C(0)-N[alquilo(Ci-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -S02-arilo; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C -8, -C(0)H, -C(0)-alquilo(Ci.8), -C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -SH, -S-alquilo(C1-8), -S02-alquilo CLs), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(Ci-8), -S02-N[alquilo(C1-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-NH2> -C(O)-NH-alquilo(C1-8) , -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2l -S02-alquilo(C1-8), -S02-NH2) -S02-NH-alquilo(C -8), -S02-N[alquilo(C .8)]2 y -C(NH)-NH2), am¡noalquilo(C1-8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(Ci.8)-NH2, -C(0)-alquilo(C -8), -C(O)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8), -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(Ci-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1_8), S02-N[alquilo(Ci-8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo)i-3-alquil(Ci.8)-, (halo)i-3-alcoxi(Ci-8)-, hidroxi, hidroxialquilo(C1-8), nitro, arilo, -alquil(C1-3)-arilo, heteroarilo y -alqu¡l(Ci-8)-heteroarilo}; X se selecciona del grupo que consiste de N y CR5; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-i_8, alquenilo de C2_8, alquinilo de C2-8, alcoxi de C -8, -C(0)H, -C Oj-alquiloíCLs), C02H, -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(NH)-NH2, -CÍOJ-NH-alquiloíC^), -C(0)-N[alqu¡lo(C1-a)]2, -SH, -S-alquiloíd-a), -S02-alquilo(d-8), -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(d-B). -S02-N[alqu¡lo(C1-8)]2, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alqu¡l(C1-8)-NH2, -C(0)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(Ci-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8)- , -C(0)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8), -SO2-NH2, -S02-NH-alquilo(C1_8), -S02-N[alquilo(Ci_8)]2 y -C(NH)-NH2), aminoalquilo(C -8)- (en donde el amino está sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, -alquil(Ci-8)-NH2, -C(O)-alquilo(C1-8), -C(0)-0-alquilo(C1-8), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo(C1-8)- , -C(O)-N[alquilo(C1-8)]2, -S02-alquilo(C1-8). -S02-NH2, -S02-NH-alquilo(C1-8), -S02- N[alquilo(C .8)]2 y -C(NH)-NH2), ciano, halógeno, (halo) -3-alquilo(C -8)-, (halo)i_ 3-alcoxi(Ci_8)-, hidroxi, hidroxialquil(Ci-8)-, nitro, arilo, -alquil(Ci-8)-arilo, heteroarilo y -alquil(Ci-B)-heteroarilo; Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S, (?,??) y (H,H); y R5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; halógeno; alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8 {en donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-8), ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, arilo y heteroarilo}; arilo y heteroarilo {en donde arilo y heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-8, alcoxi de C -8, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de d-s), ciano, halógeno, hidroxi y nitro}; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento o mejoramiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de trastornos asociados con diabetes, trastornos dermatológicos, trastornos oncológicos y trastornos del sistema nervioso central. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde los trastornos asociados con diabetes se seleccionan del grupo que consiste de deterioro de tolerancia a la glucosa, retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, oclusión de vena retinal, edema macular, cardiomiopatía, nefropatía o neuropatía. 41. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde los trastornos dermatológicos se seleccionan del grupo que consiste de psoriasis, pérdida de cabello y calvicie. 42. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde los trastornos oncológicos se seleccionan del grupo que consiste de cáncer o crecimiento de tumor, angiopatía proliferativa y angiogénesis. 43. - El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde los trastornos del sistema nervioso central se seleccionan del grupo que consiste de dolor crónico, dolor neuropático, epilepsia, condiciones neurodegenerativas crónicas, demencia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del estado de ánimo, esquizofrenia, depresión maniaca y neurotraumática, declinación cognitiva y enfermedades relacionadas con isquemia (como resultado de trauma de cabeza o apoplejía isquémica transitoria).
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