MXPA02007688A - Metodo y composiciones para tratar una enfermedad antiinflamatoria. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere. al tratamiento de una enfermedad inflamatoria al administrar un inhibidor de fosfodiesterasa 4 en combinacion con un inhibidor de sintesis de prostagiandina, siendo ejemplares los NSAID.

Description

MÉTODO Y COMPOSICIONES PARA TRATAR UNA ENFERMEDAD ANTIINFLAMATORIA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones y métodos para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias al administrar un inhibidor de fosfodiesterasa 4 en combinación con un inhibidor de síntesis de prostaglandina, siendo ejemplares NSAID.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La identificación de novedosos agentes terapéuticos para tratar enfermedades pulmonares se dificulta por el hecho de que múltiples mediadores son responsables del desarrollo de la enfermedad. De esta forma, no parece probable que eliminar los efectos de un solo mediador pudiera tener un efecto sustancial en los tres componentes de asma crónica. Una alternativa al "método mediador" es regular la actividad de las células responsables de la patofisiología de la enfermedad. Una forma es elevando los niveles de cAMP (3', 5'-monofosfato cíclico de adenosina). El AMP cíclico ha mostrado ser un segundo mensajero que media las respuestas biológicas en una amplia escala de hormonas, neurotransmirores y fármacos; [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th ?ternacional Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Cuando el agonista adecuado se une a receptores de superficie celular específicos, se activa la adenilato-ciclasa, la cual convierte Mg+2-ATP en cAMP a una velocidad acelerada. El AMP cíclico modula la actividad de la mayoría, si no es que de todas las células que contribuyen a la patofísiología de asma extrínseca (alérgica). Como tal, una elevación de cAMP produciría efectos benéficos que incluyen: 1) relajación de músculo liso del paso de aire, 2) inhibición de liberación de mediador de célula mastoidea, 3) supresión de desgranulación de neutrófilos, 4) inhibición de desgranulación de basófilos, y 5) inhibición de activación de monocitos y macrófagos. Por lo tanto, los compuestos que activan adenilato-ciclasa o inhiben fosfodiesterasa deben ser efectivos para suprimir la activación inadecuada de músculo liso del paso de aire y una amplia variedad de células inflamatorias. El principal mecanismo celular para la inactivación de cAMP es la hidrólisis de 3'-fosfod ¡éster unido por una o más de una familia de isozimas referidas como fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicas (PDE). Se ha mostrado que una isozima de fosfodiesterasa de nucléotidos cíclica distinta (PDE) PDE IV, es responsable de descomposición de cAMP en músculo liso del paso de aire y células inflamatorias. [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. La investigación indica que la inhibición de esta enzima no solamente produce relajación de músculo liso del paso de aire, sino también suprime la f -f._f.-fr.-f- fofflfff "f - -?^ *-<- ------ -----ai- ... . .. , -t. --it^. t. ->__ desgranulación de células mastoideas, basófilos y neutrófilos junto con la inhibición de la activación de monocitos y neutrófilos. Además, los efectos benéficos de inhibidores de PDE IV son notablemente potenciados cuando se eleva la actividad de adenilato-ciclasa de células objetivo a través de hormonas o autocoides adecuados, como sería el caso in vivo. De esta forma, los inhibidores de PDE IV serían efectivos en el pulmón, en donde los niveles de prostaglandina E2 y prostaciclina (activadores de adenilato-ciclasa) son elevados. Dichos compuestos ofrecerían un método único hacia la farmacoterapia de asma bronquial y poseen ventajas terapéuticas significativas sobre agentes actualmente en el mercado. Además, podría ser útil combinar terapias en vista del hecho de que la etiología de muchas enfermedades pulmonares involucran múltiples mediadores. En esta invención, se presenta la combinación de un inhibidor de PDE 4 y un antiinflamatorio no esferoidal para tratar una enfermedad inflamatoria o una condición tratable mediante un inhibidor selectivo de PDE4 el cual tiene asociado con el mismo un componente inflamatorio relacionado con la síntesis de prostaglandinas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, esta invención se refiere a un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un mamífero al administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor f- tili-t ililí t-fí *É i Í----i .í - ¿k ?&?* específico de PDE 4 y una cantidad efectiva de un agente inflamatorio no esferoidal en donde los fármacos se administran de manera concomitante, o de manera separada y consecutiva cuando la administración consecutiva es cercana en tiempo o remota en tiempo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La terapia de combinación contemplada por esta invención comprende administrar un inhibidor de PDE 4 con un agente antiinflamatorio no esferoidal para tratar una enfermedad inflamatoria. Los compuestos pueden ser administrables juntos en una sola forma de dosificación. O pueden ser administrables como formulaciones diferentes. Para ilustrar, ambos fármacos se pueden proveer separadamente como formulaciones orales, o uno puede ser una preparación oral o un supositorio o mediante inyección o como goteo intravenoso. Pueden ser administrables al mismo tiempo. O pueden ser administrables cercanos en tiempo o de manera remota, tal como cuando un fármaco es administrable en la mañana y el segundo fármaco es administrable por la tarde. El inhibidor específico de PDE4 útil en esta invención, puede ser cualquier compuesto que sea conocido por inhibir la enzima PDE4 o el cual sea descubierto que actúa como inhibidor de PDE4, y el cual no solamente sea inhibidor de PDE4, ni compuestos que inhiban otros elementos de la familia PDE, así como PDE4. Generalmente, se prefiere utilizar antagonistas de PDE4 que tengan una relación de IC50 de aproximadamente 0.1 o más en referencia al IC50 para la forma catalítica de PDE IV la cual se une a rolipram con una alta afinidad divida entre el IC50 para la forma la cual se une a rolipram con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE como teofilina y pentoxifilina inhiben todas o la mayoría de las isozimas de PDE de manera indistinta en todos los tejidos. Estos compuestos presentan efectos secundarios, aparentemente debido a que inhiben de manera no selectiva todas las clases de isozima de PDE en todos los tejidos. La enfermedad objetivo se puede tratar de manera efectiva a través de dichos compuestos, pero se pueden presentar efectos secundarios no deseados los cuales, si pudieran ser evitados o minimizados, incrementarían el efecto terapéutico global de este método para tratar ciertas enfermedades. Por ejemplo, estudios clínicos con el rolipram de inhibidor de PDE 4, el cual fue desarrollado como un antidepresivo, indican que tiene actividad sicotrópica y produce efectos gastrointestinales, pro ejemplo, pirosis, náusea y emesis. Para propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de cAMP el cual se une a rolipram R y S con una baja afinidad, se denomina el sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico el cual se une a rolipram con una alta afinidad, se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término HPDE 4 no se debe confundir con el término "hPDE4" el cual se utiliza para denotar PDE4 humano.

Se realizaron experimentos iniciales para establecer y validar una prueba de unión a [3HjR-rolipram. Los detalles de este trabajo se dan en el ejemplo 1 más adelante. Para determinar si la actividad de unión de alta afinidad y la actividad de unión de baja afinidad residen en el mismo producto génico, se transformó levadura a través de métodos conocidos y se siguió la expresión de PDE4 recombinante durante un período de fermentación de 6 horas. El análisis de Western blot utilizando un anticuerpo dirigido contra PDE4, indicó que la cantidad de PDE4 expresada incrementó con el tiempo, alcanzando un máximo después de 3 horas de crecimiento. Además, más de 90% del producto inmunoreactivo estuvo en el sobrenadante de alta velocidad (100,000 x g) de lisados de levadura. La unión de [3H]R-Rolipram y actividad de PDE se monitorearon junto con expresión de proteínas. La actividad de PDE4 se co-expresó con actividad de unión a rolipram, indicando que ambas funciones existen en el mismo producto génico. Similar a los resultados con el análisis de Western blot, más del 85% de la actividad de PDE capaz de inhibición mediante rolipram y la actividad de unión a [3H]-rolipram se encontró presente en la fracción del sobrenadante de levadura. Por lo general, la mayor parte del PDE4 recombinante expresado en este sistema existe como LPDE4 y solamente una pequeña fracción como HPDE4. En consecuencia, la inhibición de actividad catalítica de PDE4 recombinante refleja principalmente las acciones de compuestos en LPDE4. La inhibición de actividad catalítica de PDE4 se puede utilizar entonces como un índice de la potencia de los compuestos en LPDE4. La potencia de los compuestos en HPDE4 se puede evaluar al examinar su capacidad para competir por [3H]R-rolipram. Para desarrollar SAR tanto para los sitios de unión de rolipram de alta afinidad como de baja afinidad, se determinaron las potencias de compuestos seleccionados en dos sistemas de prueba. Se tabularon resultados de experimentos utilizando compuestos estándares. Como se esperaba, ciertos compuestos fueron claramente más potentes al competir con [3H]R-rolipram en el sitio para el cual rolipram demostró unión de alta afinidad en comparación con el otro sitio, aquel en el cual rolipram es un agente de unión de baja afinidad. La correlación de SAR entre unión de alta afinidad y unión de baja afinidad fue deficiente y se concluyó que el SAR para inhibición de unión a [3H]R-rolipram de alta afinidad fue distinta a partir de SAR para unión al sitio de unión de rolipram de baja afinidad. Ahora se sabe que existen por lo menos dos formas de unión en PDE4 (hPDE4) recombinante de monocito humano con el cual interactúan los inhibidores. Una explicación para estas observaciones es que hPDE4 existe en dos formas distintas. Una se une a los similares de rolipram y denbufilina con una alta afinidad, mientras que el otro se une a estos compuestos con una baja afinidad. Los inhibidores de PDE4 preferidos para uso en esta invención, serán aquellos compuestos los cuales tengan una relación terapéutica saludable, es decir, compuestos los cuales de preferencia inhiban actividad catalítica de cAMP en donde el enzima está en la forma que se une a rolipram con una afinidad baja, reduciendo así los efectos secundarios que ....... .. --(-.-».«. »-f A-. . ,. „.«.^.t*íft*.Mm tM?t?m ^^aparentemente están relacionados con la inhibición de la forma la cual se une a rolipram con una afinidad alta. Otra forma de establecer esto, es que los compuestos preferidos tendrán una relación de IC50 de aproximadamente 0.1 o más con respecto al IC50 para la fórmula catalítica de PDE4 la cual se une a rolipram con una alta afinidad dividida entre el IC50 para la forma la cual se une a rolipram con una afinidad baja. Una perfección adicional de este estándar es aquella en donde el inhibidor de PDE4 tiene una relación de IC50 de aproximadamente 0.1 o más; dicha relación es la relación del valor de IC50 para competir con la unión de InM de [3H]R-rolipram a una forma de PDE4 la cual se une a rolipram con una afinidad alta sobre el valor de IC50 para inhibir la actividad catalítica de PDE IV de una forma la cual se une a rolipram con una afinidad baja utilizando 1 microM de [3H]-cAMP como el sustrato. Una explicación de revisión adicional de esta prueba se puede encontrar en la patente de E.U.A. copendiente 5,998,428, cuyo texto se incorpora a la presente como referencia hasta el grado en que el texto sea necesario para la práctica de esta invención. Se prefiere aquellos inhibidores de PDE4 los cuales tiene una relación de IC50 de más de 0.5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una relación de más de 1.0. Un compuesto preferido es ácido cis 4- ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)c¡clohexano-1 -carboxílico (Ariflo®).

Además, los siguientes inhibidores de PDE4 pueden ser útiles en la práctica de esta invención: AWD-12-281 de Astra (Hofgen, N. eí al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edimburgo) 1998, Abst P.98); un derivado de 9- HLA?J**Jt*L +— mu..*J? -^*l^^ »- - ^--^ ~ *L~. ...~..*--_-_« Mito» 11 fin TTÍ ?ü i benciladenina nominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de benzodiazepina identificado como CI-1018(PD-168787; Parke-Davis/Warner-Lambert); un derivado de benzodioxol Kyowa Hakko descrito en WO 9916766; V-11294a de Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23 Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (CAS referencia No 162401-32-3) y una ftalazinona (WO 9948505) de Byk-Gulden; o un compuesto identificado como T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol ExpTher, 1998, 284(1): 162). Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAID) que pueden ser útiles en esta invención, son aquellos los cuales presentan síntesis de prostaglandina. Se considera que los NSAID actúan a través de inhibición de ciclo-oxigenasa-1 (COX-1 ) y ciclo-oxigenasa-2 (COX-2). Numeroso fármacos se encuentran en esta categoría. A manera de ejemplo, se puede utilizar en la presente uno o más de los siguientes NSAID: aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de Mg, salicilaminda, salsalato, salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona. Todos están disponibles de fuentes comerciales o están descritos en la literatura médica y de otro tipo científico.

Los efectos antiinflamatorios y analgésicos combinados de PDE4 e inhibidores específicos de NSAID hacen esta combinación particularmente útil para el alivio sintomático de dolor y/o condiciones inflamatorias que incluyen trastornos reumáticos tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y las espondiloartropatías, y también en trastornos periarticulares, y reumatismo de tejido suave. La combinación también puede ser útil para tratar enfermedades pulmonares que implican una condición inflamatoria. Se contempla que ambos agentes activos pueden ser administrables al mismo tiempo, o muy cercanos en tiempo. Alternativamente, un fármaco se puede tomar en la mañana y una más tarde en el día. O en otras circunstancias, un fármaco se puede tomar dos veces al día y el otro una vez al día, ya sea al mismo tiempo a medida que ocurre una de las dosificaciones de dos veces al día o de manera separada. De preferencia, ambos fármacos serían tomados juntos al mismo tiempo. Los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de la presente los cuales son activos cuando se dan oralmente pueden ser formulados como jarabes, tabletas, cápsulas, preparación de liberación controlada o trociscos. Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución de compuesto o sal en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuate, aceite de olivo, glicerina o agua con un agente saborizante o colorante. Cuando la composición está en forma de una tableta, se puede utilizar cualquier vehículo farmacéutico utilizado de rutina para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, magnesia, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, cualquier encapsulación en rutina es adecuada, por ejemplo utilizando los vehículos antes mencionados en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma en una cápsula de cubierta de gelatina suave, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico utilizado de rutina para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o sal en un vehículo estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de aráquida, o aceite de ajonjolí. Las composiciones típicas para inhalaciones están en forma de una solución, suspensión o emulsión que puede ser administrable como un polvo seco o en forma de un aerosol utilizando un propulsor convencional tal como hidrocarburos fluorados como por ejemplo triclorofuorometano. De preferencia, la composición para los inhibidores de PDE4 es una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o cápsula, o una preparación de liberación controlada. Aunque los NSAID se toman normalmente de manera oral, algunos de ellos tales como diclofenac, cetoprofen, cetorolac, piroxicam, y tenoxicam se pueden dar a través de _a*a a -tAJM. ___________ _ ,..-.--J-.^a,.. .--. ..t^,., .-.,^ .. ^^..^-ü.^---»-,. ----*. - inyección intramuscular. Cetorolac y tenoxicam también se pueden dar a través de inyección intravenosa. El ingrediente activo puede ser administrable de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Preferiblemente, el ingrediente activo es administrable aproximadamente una o dos veces al día, de preferencia dos veces al día. En cuanto a la cantidad de fármaco administrado, se considera que para los inhibidores de PDE4, será administrable en una cantidad entre 1 a 200 microgramos por día por humano adulto. Los NSIAD son administrables de conformidad con las etiquetas aprobadas.

EJEMPLO 1 Pruebas de unión de fosfodiesterasa y rolipram EJEMPLO 1A Se determinó que el monocito humano aislado PDE4 y hrPDE (PDE4 recombinante de humano) existe principalmente en la forma de afinidad baja. Por lo tanto, la actividad de compuestos de prueba contra la forma de afinidad baja de PDE4 se puede evaluar utilizando pruebas estándares para actividad catalítica de PDE4 empleando 1 microM de [3H]cAMP como un substrato (Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992).

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Se utilizaron sobrenadantes de alta velocidad de cerebro de rata como una fuente de proteína y se prepararon ambos enantiómeros de [3H]- rolipram a una actividad específica de 25.6 Ci/mmol. Las condiciones de prueba estándar se modificaron a partir del procedimiento publicado para ser 5 idénticas a las condiciones de prueba de PDE, excepto por el último del cAMP: 50mM de Tris HCl (pH 7.5), 5 mM de MgCI2, y 1 nM de [3H]-rolipram (Torphy et al., J. Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 pp1798-1804, 1992). La prueba se realizó durante 1 hora a 30°C. La reacción se terminó y se separó el ligando unido del ligando libre utilizando un cosechador de células Brandel. La -*» 10 competición para el sitio de unión de afinidad alta se evaluó bajo condiciones que son idénticas a aquellas utilizadas para medir actividad de PDE de afinidad baja, excepto que [3H]-cAMP y 5'AMP no estuvieron presentes.

EJEMPLO 1B _ 15 Medición de actividad de fosfodiesterasa Se analizó la actividad de PDE utilizando una prueba de enzima de análisis de proximidad de escintilación (SPA) de [3H]cAMP o [3H]cGMP como se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las reacciones 20 se realizaron en placas de 96 pozos a temperatura ambiente, en 0.1 ml de regulador de pH de reacción que contiene (concentraciones finales): 50 mM de Tris-HCl, pH 7.5, 8.3 mM de MgCI2 , 1.7 mM de EGTA, [3H]cAMP o [3H]cGMP (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas .1 tü 1 ttMti --._h <t.-. concentraciones de los inhibidores. Se dejó que la prueba continuara durante una 1 hora y se terminó al añadir 50 µl de perlas de silicato de itrio de SPA en presencia de sulfato de zinc. Las placas se agitaron y se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se evaluó la formación de producto radiomarcado mediante espectrometría de escintilación. Se evaluaron las actividades de PDE3 y PDE7 utilizando 0.05 µM de [3H]cAMP, mientras que PDE4 se evaluó utilizando 1uM de [3H]cAMP como un substrato. Se evaluaron las actividades de PDE1 B, PDE1C, PDE2 y PDE5 utilizando 1 µM de [3H]cGMP como un substrato.

Prueba de unión a f3H]R-rolipram La prueba de unión a [3H]R-rolipram se realizó a través de modificación del método de Schneider y colaboradores, véase Nicholson, et al., Trends Pharmacol, Sci., Vol. 12, pp. 19-27(1991) y McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113 (1991 ). R-rolipram se une al sitio catalítico de PDE4, véase Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384 (1991). En consecuencia, ia competición para unión a [3H]R-rolipram provee una confirmación independiente de las potencias del inhibidor de PDE4 de competidores no marcados. La prueba se realizó a 30°C durante 1 hora en 0.5 µl de regulador de pH que contiene (concentraciones finales): 50 mM de Tris- HCl, pH 7.5, 5 mM de MgCI2, albúmina de suero de bovino al 0.05%, 2nM de [3H]R-rolipram (5.7 x 104 dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores no radiomarcados. La reacción se detuvo con la adición de 2.5 ml de - . ji gulador de pH de reacción enfriado en hielo (sin [ H]-R-rolipram) y filtración rápida al vacío (cosechador de células Brandel) a través de filtros Whatman GF/B que fueron sumergidos en polietilendiemina al 0.3%. Los filtros se lavaron con 7.5 ml adicionales de regulador de pH frío, se secaron y se 5 contaron a través de espectrometría de escintilación líquida.

EJEMPLO 2 Preparación de una tableta de liberación controlada 0 Se preparó una formulación de liberación controlada utilizando los ingredientes expuestos en el cuadro 1.

CUADRO 1 Tabla de ingredientes 5 0 Técnicas de mezcla y compresión: Mezcla Los excipientes y el fármaco se colocaron en una mezcladora y se mezclaron. Luego se añadió el estearato de magnesio y se mezcló durante 3 minutos adicionales. Durante el procedimiento de mezcla, se combinaron los excipientes y el fármaco, se pasaron a través de un tamiz y luego se mezclaron nuevamente.

Compresión Aproximadamente 350 mg de cada mezcla se comprimió en tabletas. Se utilizó una potencia de tableta objetivo de 10 kp. Se suspendió Opadry White en el agua purificada y esa suspensión se utilizó para revestir las tabletas; se removió agua durante el procedimiento de revestido y no formó parte del producto final.

EJEMPLO 3 Preparación de una tableta de liberación inmediata Se prepararon tabletas de liberación inmediata a través de medios estándares y contenían los ingredientes señalados en el cuadro 2. .t-_-_-S-lm....l..-*--, . .....-_.-_-.-- t. .^ ??k^^^^^?í?!l¡^ í?^^.^..^¿¡...?^ ..-. -.¡-,-hjU CUADRO 2 Tabletas de liberación inmediata EJEMPLO 4 Tratamiento de artritis Un paciente diagnosticado con artritis y experimentando dolor debido a una inflamación de una articulación, se le da a una tableta de liberación controlada que contiene 30 mg de Ariflo® preparada de acuerdo con el ejemplo 2 y una tableta de 500 mg de Relafen (nabumetona) dos veces al día. El tratamiento continúa hasta el momento en que disminuye la inflamación. _-_*. -_---.--. J. -w-t-í-- .^...«.--.-,------t--á»,-.J«---..-. ..--s-A-».-.. -- rt..i¿se& - -I-I.--.I

Claims (12)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 5 1.- El uso de un inhibidor de PDE 4 y un fármaco antiinflamatorio no esferoidal (NSAID) en una forma combinada, por separado, o por separado y de manera consecutiva para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria, en donde la administración consecutiva es cercana en tiempo o remota en tiempo. « 10 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en f donde el inhibidor de PDE4 es ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico, el NSAID se selecciona del grupo que consta de aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de Mg, salicilaminda, salsalato, salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, 15 meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona.
3. 3.- Una formulación farmacéutica que comprende un inhibidor de 20 PDE 4 y un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) en una forma combinada, por separado, o por separado y de manera consecutiva, en donde la administración consecutiva es cercana en tiempo o remota en tiempo.
4. 4.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el inhibidor de PDE4 es ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico, el NSAID se selecciona del grupo que consta de aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de Mg, salicilaminda, salsalato, salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona.
5. 5.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el inhibidor de PDE4 es roflumilast y el NSAID se selecciona del grupo que consta de aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de Mg, salicilaminda, salsalato, salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona.
6. 6.- La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, caracterizada además porque la formulación está adaptada para uso oral. m- -kj ^^jj i
7. 7.- El uso de un inhibidor de PDE4 y un fármaco antiinflamatorio no esferoidal para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
8. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en 5 donde el inhibidor de PDE4 es ácido cis 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico, el NSAID se selecciona del grupo que consta de aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de Mg, salicilaminda, saisalato, salicilato de sodio, tiosalicilato de sodio, meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, -r 10 piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona.
9. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7 u 8, en donde el inhibidor de PDE4 es roflumilast y el NSAID se selecciona del grupo * 15 que consta de aspirina, carprofen, salicilato de colina, cetoprofen, salicilato de i» Mg, salicilaminda, salsalato, salicilato de sodio, tiosalícilato de sodio, meclofenamato sódico, oxifenbutazona, fenilbutazona, indometacina, piroxicam, sulindac, tolmetin y tolmetin sódico, ácido mefenámico, zomerpirac, ibuprofen, fenoprofen, naproxen y naproxen sódico, diclofenac, flurbiprofen, 20 cetoprofen, cetorolac, trometamol, celecoxib, diflunisal, y nabumatona.
10. 10.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde el medicamento está adaptado para lllilÉiittriliÜitff^if-'tí-rir ^administración oral y la enfermedad inflamatoria es una enfermedad respiratoria.
11. 11.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 7-9, en donde la formulación está adaptada para uso oral y la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
12. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de PDE4 está presente en 15 mg por dosis. - Íl *_táltitl Ét-É_i_ lMÍr MG"»»-*-"-*- .~~»-**^-.~* r m -m+ tt ?mr, , ,.t *«_*« 1