MXPA02003323A

MXPA02003323A - Compuestos novedosos de triazina utiles como inhibidores de sorvitol deshidrogenasa.

Info

Publication number: MXPA02003323A
Application number: MXPA02003323A
Authority: MX
Inventors: Lakshman Mylari Banavara
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2001-03-30
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2002-11-05
Also published as: EP1247809A3; BR0201004A; EP1247809A2; CA2379791A1; US6894047B2; JP2002326987A; US20030004166A1

Abstract

Esta invencion esta dirigida a compuestos inhibidores de sorbitol deshidrogenasa de la formula 1: (ver formula) en donde Rl, R2 y R3 son como se definen en la especificacion esta invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, los cuales inhiben sorbitol deshidrogenasa y a metodos de tratamiento o prevencion de complicaciones diabeticas, particularmente neuropatia diabetica, nefropatia diabetica, microangiopatia diabeica, macroangiopatia diabetica, cardiomiopatia diabetica y ulceras de los pies, administrando dichos compuestos a un mamifero que padece de diabetes y por lo tanto, esta en riesgo de desarrollar dichas complicaciones; esta invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden una combinacion de un compuesto de la formula 1 de la presente invencion con un segundo agente farmaceutico, incluyendo un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de intercambio de ion de hidrogeno de sodio (NHE-1), un inhibidor de glicogeno de fosforilasa (GPI), un inhibidor de reabsorcion de serotonina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima de A de 3-hidroxi-3-metilgutadio, un inhibidor de enzima de conversion de angiotensina, un agente antidiabetico de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotensina ll, una agonista de acido y-aminobutirico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, y a metodos para utilizar estas composiciones de combinacion.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE TRIAZ1NA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE SORBITOL DESHIDROGENASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos de triazina de la fórmula I, sus isómeros, profármacos de dichos compuestos o isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos, y a métodos para utilizar tales compuestos para inhibir sorbitol deshidrogenasa (SDH), reducir los niveles de fructosa o tratar complicaciones diabéticas, tales como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, y microangiopatía diabética y macroangiopatía diabética, en mamíferos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos de triazina. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y equipos que comprenden una combinación de un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa de la fórmula I, un isómero del mismo, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco, y un segundo agente farmacéutico y a métodos para utilizar estas composiciones y equipos en combinación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de triazina de la fórmula I, como se define más adelante, y sus sales farmacéuticamente aceptables reducen los niveles de fructosa en los tejidos de mamíferos afectados por diabetes (por ejemplo, tejido de nervios, riñon y retina) y son útiles en el tratamiento y prevención de las complicaciones diabéticas denominadas anteriormente. Estos compuestos, y/o sus metabolitos in vivo, son inhibidores de la enzima sorbitol deshidrogenasa, la cual cataliza la oxidación de sorbitol a fructosa. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,728,704 y 5,866,578, comúnmente cedidas, describen compuestos de la fórmula A: en donde R1 a R5 son como se definen y se describen ahí, los cuales son útiles como inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, teniendo utilidad en el tratamiento de complicaciones diabéticas. La publicación internacional No. WO 00/59510, comúnmente cedida describe aminopiridinas como inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. La solicitud de patente Europea EP 1 041 068 comúnmente cedida, publicada describe derivados de pirimidina como inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, útiles para tratar o prevenir complicaciones diabéticas. La solicitud de patente internacional No. PCT/IB01/01406 comúnmente cedida, presentada el 20 de agosto del 2001 , describe combinaciones farmacéuticas de inhibidores de estatinas y sorbitol deshidrogenasa. La solicitud de patente internacional No. PCT/IB01/02213 comúnmente cedida, presentada el 19 de noviembre del 2001 , describe la combinación de agonistas de ácido ?-aminobutírico (GABA) e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. Las patentes de E.U.A. No. 5,138,058 y 5,215,990 describen compuestos de pirimidina piperazina-substituidos, que tienen utilidad como herramientas para clasificar inhibidores de aldosa-reductasa debido a la actividad de acumulación de sorbitol de dichos compuestos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula . un isómero de los mismos, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en donde R1 es a) hidrógeno, o b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 cada uno independientemente es a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o d) fenilo, el cual, para cada ocurrencia, está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q; X es a) -C(O)-R4-Z, b) -SO2-R4-Z, c) -C(O)-NR5R6, d) -SO2-NR5R6, o e) 1.S.d-triazin^-ilo teniendo los substituyentes Rz1 y Rz2; R4 es a) un enlace covalente o b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es a) fenilo o bencilo, en donde el anillo fenilo en cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q, o b) Het; R5 y R6 son cada uno independientemente a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo o piperidinilo; Het es a) piridilo, b) tiazolilo, c) oxazolilo, d) quinolilo, e) isoquinolilo, f) ftalizinilo, g) quinoxalilo, h) benztiazolilo, i) benzoxazolilo, j) benzofuranilo, k) benzotienilo, I) furanopiridilo, o m) tienopiridilo; en donde cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q; El grupo Q es a) fluoro, b) cloro, c) bromo, d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, f) -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, g) -S-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h) -SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, i) hidroxi, o j) alquilhidroxi de 1 a 4 átomos de carbono; Rz1 y R22 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno, b) hidroxi, c) cloro, d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, f) o-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, g) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h) -CHO, i) -C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, j) alquilhidroxi de 1 a 4 átomos de carbono, k) fenilo, el cual para cada ocurrencia está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q, I) pirrolilo, m) imidazolilo o n) triazolilo. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos en donde R es hidrógeno o metilo. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos en donde R2 y R3 son cada uno independientemente a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o d) fenilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente independientemente se selecciona de 1) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 2) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 3) -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 4) fluoro o 5) cloro. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos en donde R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo. Aún más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos, en donde R2 es hidrógeno, y R3 es hidrógeno. Aún más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos en donde R2 es metilo y R3 es metilo. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos de la fórmula I, en donde X es 1,3,5-triaz¡n-2-ilo teniendo substituyentes Rz1 y R22. Aún más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos, en donde uno de los substituyentes Rz1 y R22 es hidrógeno y el otro es metilo, ciclopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH o fenilo. Aún más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos, en donde uno de los substituyentes Rz1 y R22 es metilo y el otro es metoxi o fenilo opcionalmente substituido con 2-hidroxi. Aún más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos, en donde uno de los substituyentes Rz1 y R22 es hidroxi y el otro es metilo o fenilo. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos de la fórmula I, en donde X es -SO2N(CH3)2.

Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos de la fórmula I, en donde X es -C(=O)-benzofuraniio. Más particularmente, la presente invención proporciona dichos compuestos de la fórmula I, en donde X es -C(=O)-furanopiridilo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco o un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona métodos para inhibir sorbitol deshidrogenasa en un mamífero con la necesidad de dicha inhibición, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad inhibidora de sorbitol deshidrogenasa de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. La presente invención también proporciona métodos para tratar diabetes en un mamífero que sufre de diabetes, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. La presente invención también proporciona métodos para tratar complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. La presente invención también se refiere a dichos métodos en donde el mamífero padece diabetes. La presente invención también proporciona dichos métodos en donde la complicación diabética es neuropatía diabética. La presente invención también proporciona dichos métodos en donde la complicación diabética es nefropatía diabética. La presente invención también proporciona dichos métodos, en donde la complicación diabética es retinopatía diabética. La presente invención también proporciona dichos métodos en donde la complicación diabética es úlceras en los pies. La presente invención también proporciona dichos métodos, en donde la complicación diabética es una condición cardiovascular. Los aspectos de combinación de la presente invención incluyen cualquiera y/o todos los siguiente: el aspecto de composición de esta invención, en donde una composición comprende un primer compuesto de la fórmula I, un profármaco de dicho primer compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del primer compuesto o dicho profármaco, y un segundo compuesto, un profármaco del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco; los aspectos de equipo de esta invención; y el aspecto del método terapéutico de esta invención, en donde los métodos comprenden administrar un primer compuesto de la fórmula I, un profármaco de dicho primer compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho primer compuesto o dicho profármaco, y un segundo compuesto, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco. De esta manera, los aspectos de combinación de la presente invención ¡ncluyen, por ejemplo, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un segundo compuesto seleccionado de un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un inhibidor de reabsorción de serotoríina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotens?na II, un agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco. La presente invención también proporciona dichas composiciones comprendiendo además un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los aspectos de combinación de la presente invención también incluyen equipos que comprenden: a) un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco en una primera forma de dosis unitaria; b) un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de intercambio de ¡ón de hidrógeno de sodio (NHE-1), un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotensina II, un agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un recipiente. Los aspectos de combinación de la presente invención también incluyen métodos para tratar complicaciones diabéticas en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un segundo compuesto seleccionado de un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotensina II, un agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco. La presente invención también proporciona métodos en donde el mamífero está padeciendo de diabetes. La presente invención también proporciona métodos en donde la complicación diabética es neuropatía diabética. La presente invención también proporciona métodos en donde la complicación diabética es nefropatía diabética. La presente invención también proporciona métodos en donde la complicación diabética es retinopatía diabética. La presente invención también proporciona métodos en donde la complicación diabética es ulceras en los pies. La presente invención también proporciona métodos en donde la complicación diabética es una condición cardiovascular. En una modalidad preferida de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de aldosa-reductasa, preferiblemente en una cantidad inhibidora de aldosa-reductasa. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), preferiblemente una cantidad inhibidora de NHE-1. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de glicógeno-fosforilasa, preferiblemente una cantidad inhibidora de glicógeno-fosforilasa. En otra modalidad preferida de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, preferiblemente en una cantidad inhibidora de reabsorción de serotonina selectiva. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo, preferiblemente en una cantidad inhibidora de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo. En otra modalidad preferida de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, de preferencia en una cantidad inhibidora de enzima de conversión de angiotensina. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un agente antidiabético de tiazolidinodiona, preferible en una cantidad de aumento de sensibilidad a insulina. En otra modalidad preferida de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un antagonista de receptor de angiotensina II, preferiblemente en una cantidad de bloqueo de receptor de angiotensina II. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), preferiblemente en una cantidad de unión del receptor de ácido ?-aminobutírico.

En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, de preferencia en una cantidad inhibidora de fosfodiesterasa de tipo 5. En una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo compuesto comprende un agonista de adenosina, preferiblemente en una cantidad agonística de adenosina. En una modalidad adicional preferida de los aspectos de combinación de la presente invención, el segundo comprende un inhibidor de CETP, preferiblemente en una cantidad inhibidora de CETP. Una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención incluye métodos para el tratamiento de diabetes en un mamífero que padece de diabetes, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un inhibidor de aldosa-reductasa, un profármaco de dicho inhibidor de aldosa-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de aldosa-reductasa o del profármaco. Otra modalidad preferida del aspecto de combinación de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de diabetes en un mamífero que padece diabetes, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho profármaco o dicho compuesto, y un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), un profármaco de dicho inhibidor de NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de NHE-1 o dicho profármaco. Otra modalidad preferida del aspecto de combinación de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco y un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un profármaco de dicho GPI o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPI o profármaco. Una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención incluye métodos para el tratamiento de hiperglicemia en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un profármaco de dicho GPI o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPI o dicho profármaco. Una modalidad preferida adicional de los aspectos de combinación de la presente invención incluye métodos para el tratamiento de isquemia en un mamífero, que comprenden administrar a dicho mamífero un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco y un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un profármaco de dicho GPI o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho GPI o dicho profármaco. Otra modalidad preferida del aspecto de combinación de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de isquemia en un mamífero que sufre de isquemia, que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco o un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), un profármaco de dicho inhibidor de NHE-1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho inhibidor de NHE-1 o dicho profármaco. La presente invención también proporciona dichos métodos en donde la isquemia es isquemia al miocardio perioperativa. Además, la invención proporciona métodos para reducir el daño de tejidos que resulta por isquemia, que comprenden administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco; en donde la isquemia es el resultado de una etiología independiente de microangiopatía diabética o macroangiopatía diabética. La presente invención proporciona métodos en donde el tejido es corazón, cerebro, hígado, riñon, pulmón, intestinos, músculo esquelético, bazo, páncreas, retina o tejido intestinal.

Además, la presente invención proporciona métodos para proveer un efecto cardioprotector en un mamífero, los cuales comprenden administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. También, la presente invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de la fórmula 3-8C. en donde las variables son como se definieron anteriormente; el cual comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3-5 en donde Y es a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, b) -C(O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, c) -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), d) -C(O)-fenilo o e) -CH2-fenilo; en donde cada ocurrencia de fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro; y en donde R1 es como se definió anteriormente; con una piperazina R2- y R3- substituida, en donde R2 y R3 son como s definieron anteriormente; en un solvente inerte a la reacción y en presencia de amina terciaria para obtener un compuesto de la fórmula 3-7: en donde las variables son como e definieron anteriormente b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula 3-7 con un compuesto de la fórmula 3-8: en donde las variables son como se definieron anteriormente; para obtener un compuesto de la fórmula 3-8A: 3-8A en donde las variables son como se definieron anteriormente; c) desclorar el compuesto de la fórmula 3-8A para obtener un compuesto de la fórmula 3-8B: en donde las variables son como se definieron anteriormente; y d) desproteger el compuesto de la fórmula 3-8B para obtener un compuesto de la fórmula 3-8C: 3-8C en donde las variables son como se definieron anteriormente. La presente invención también proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 2,4-dicloro-6-(1-metoxietil)-[1 ,3,5]triazina; y 2,4-dicloro-6-(1 -benzyloxietil)-[1 ,3,5]triazina.

La presente invención también proporciona los siguientes compuestos: Compuestos de ia fórmula 3-7: en donde Y es a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, b) -C(O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, c) -C(0)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), d) -C(O)-fenilo o e) -CH2-fenilo; en donde cada ocurrencia de fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro; y las otras variables son como se definieron anteriormente; Compuestos de la fórmula 3-8A: 3-8A en donde Y es a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, b) -C(O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, c) -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), d) -C(O)-fenilo o e) -CH2-fenilo; en donde cada ocurrencia de fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro; y las otras variables son como se definieron anteriormente; y Compuestos de la fórmula 3-B: en donde Y es a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, b) -C(O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, c) -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), d) -C(O)-fenilo o e) -CH2-fenilo; en donde cada ocurrencia de fenilo está opciqnalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro; y las otras variables son como se definieron anteriormente. Las expresiones "compuesto(s) de la fórmula I" y "compuesto(s) de la presente invención" como se utiliza en la presente, representan un compuesto o compuestos de la fórmula I, ¡sómero(s) del mismo, profármaco(s) de dicho compuesto(s) o ¡sómero(s), y sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto(s), isómero(s), o profármaco(s). El término "compuesto(s)", cuando se refiere a los compuestos de la fórmula I, también incluye ios isómeros de dichos compuestos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, los cuales son idénticos a aquellos presentados en la fórmula I, pero para el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado por naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C,15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 135l y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los cuales contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en donde los isótopos radioactivos, tales como 3H o 14C son incorporados, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o substrato. Los isótopos titulados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la substitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, H, pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que dan como resultado una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, una vida media in vivo incrementada o requerimientos reducidos de dosis, por lo tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I de la presente invención generalmente pueden se preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que se presentan más adelante, substituyendo un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente marcado. El término "reducción" pretende incluir, además de la prevención substancialmente total, prevención parcial o prevención que, aunque mayor que aquella que puede resultar de no tomar ningún compuesto o de tomar un placebo, es menor que 100%. El término "daño que resulta de isquemia" como se lee aquí, se refiere a condiciones directamente asociadas con el flujo reducido de sangre hacia tejidos, por ejemplo, debido a un coágulo u obstrucción de vasos sanguíneos que suministran sangre al tejido del sujeto y que dan como resultado, entre otras cosas, un transporte reducido de oxígeno o hacia dicho tejido, funcionamiento dañado del tejido, disfunción del tejido y/o necrosis. Alternativamente, cuando el flujo sanguíneo o perfusión de órgano puede ser cuantitativamente adecuado, el oxígeno que lleva capacidad de medios de perfusión en sangre u órganos puede ser reducido, por ejemplo, en un ambiente hipóxico, de manera que el suministro de oxígeno hacia el tejido es reducido, y se presenta el funcionamiento dañado de tejidos, disfunción del tejido y/o necrosis del tejido. El término "tratando", "para tratar" o "tratamiento" como se utiliza aquí, incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. El término "farmacéuticamente aceptable" representa el vehículo, diluyente, excipiente y/o sal que debe ser compatible con los otros ingrediente de la formulación, y dañinos a receptor de los mismo. El término "cantidad efectiva" representa una cantidad de un compuesto o combinación de compuestos que mitigan, atenúan o eliminan una enfermedad o condición particular o un síntoma de una enfermedad o condición particular, o evita o retrasa el inicio de una enfermedad o condición particular o un síntoma de una enfermedad o condición particular. La expresión "profármaco" se refiere a un compuesto que es un precursor de fármaco, el cual después de administración, libera ei fármaco in vivo a través de algunos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco que va a llevarse al pH fisiológico o a través de la acción de enzima y es convertido a la forma de fármaco deseada). Los profármacos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, derivados del grupo hidroxilo en el compuesto de la fórmula I, en donde H es reemplazado por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, -C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-fenilo, -CH2-fenilo, en donde el anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de, por ejemplo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro, cloro o -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Esta invención además se está dirigida a compuestos que son profármacos mutuos de inhibidores de aldosa-reductasa e inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. Por profármaco mutuo se quiere dar a entender un compuesto que contiene dos componentes activos, en este caso, un inhibidor de aldosa-reductasa y un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, que, después de la administración, se desdobla, liberando cada componente activo individual. Dichos profármacos mutuos de un inhibidor de aldosa-reductasa y un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa se forman bajo condiciones de esterificación estándares bien conocidas por aquellos expertos en el campo. Por ejemplo, los profármacos mutuos de los compuestos de la presente invención y un inhibidor de aldosa-reductasa podrían incluir compuestos de la fórmula I, en donde el átomo de hidrógeno del grupo hidroxi, que aparece en la fórmula I es reemplazado con un radical acilo de un inhibidor de aldosa-reductasa de ácido carboxílico. Ejemplos de inhibidores de aldosa-reductasa de ácido carboxílico podrían incluir ponalrestat, toirestat, zenarastat, zopolrestat y epalrestat. Por alquileno se quiere dar a entender un hidrocarburo insaturado (de cadena recta o ramificada), en donde un átomo de hidrógeno es removido de cada uno de los carbonos terminales. Ejemplos de dichos grupos (asumiendo la longitud designada que abarca el ejemplo particular) son metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno y heptileno. Por halógeno se quiere dar a entender flúor, cloro, bromo o yodo. Por alquilo se quiere dar a entender un hidrocarburo saturado (cadena recta o ramificada). Ejemplos de dichos grupos alquilo (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, pentilo terciario, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo y octilo. Por cicloalquilo se quiere dar a entender un hidrocarburo cíclico.

Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos cicloalquilo preferidos son cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Por alcoxi se quiere dar a entender alquilo saturado (de cadena recta o ramificada) unido a través de un oxígeno. Ejemplos de dichos grupos alcoxi (asumiendo que la longitud designada abarca el ejemplo particular) son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, pentoxi terciario, hexoxi, isohexoxi, heptoxi y octoxi. El término "substituido" cuando se utiliza para describir un anillo fenilo o naftilo, se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno del anillo fenilo naftilo con otro átomo o grupo de átomos. Por ejemplo, el término "monosubstituido" significa que solamente uno de los hidrógenos del anillo fenilo o naftilo ha sido substituido. El término "disubstituido" significa que dos de los hidrógenos del anillo de fenilo o naftilo han sido substituidos. Se debe entender que si una porción carbocíclico o heterocíclica puede se unida o de otra manera anexada a un substrato designado a través de diferentes átomos de anillo sin denotar un punto específico de unión, entonces se consideran todos los posibles puntos de unión, ya sea a través de un átomo de carbono o, por ejemplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el término "piridilo" representa 2-, 3-, o 4-piridilo, el término "tienilo" significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero no , limitándose a) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metansulfonato y 4-toluensulfonato. Cuando más de una porción básica existe, la expresión incluye sales múltiples (por ejemplo, di-sal). La expresión también se refiere a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero no limitándose a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina protonada (N,N'-dibenciletilideno diamina), colina, etanoiamina, diatanolamina, etilenodiamina, meglamina (N- metilglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometanina (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol). Como se utiliza en la presente, las expresiones "solvente inerte a la reacción" y "solvente inerte" se refieren a un solvente y mezcla de solventes que no interactúan con materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos, de tal manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado. El químico experto en la técnica reconocerá que ciertos compuestos de la fórmula I de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica o geométrica particular, dando surgimiento a estereoisómeros e isómeros de configuración. Todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. Los compuestos de la fórmula I pueden ser quirales. En tales casos, el isómero en donde el átomo de carbono asimétrico unido a R1 tiene la configuración R, es preferido. Aquellos expertos en la técnica además reconocerán que los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma cristalina como hidratos, en donde se incorporan moléculas de agua dentro e su estructura de cristal y como solventes, en donde se incorporan ahí moléculas de un solvente. Todas las formas de hidrato y solvato se consideran parte de esta invención. El químico experto en la técnica también reconocerá que ciertos compuestos de la fórmula I de esta invención pueden existir en forma tautomérica, es decir, que existe un equilibrio entre dos isómeros que están en rápido equilibrio entre sí. Un ejemplo común de tauromerismo es el tauromerismo ceto-enol, es decir: Ejemplos de los compuestos que pueden existir como tautómeros incluyen hidroxipiridinas, hidroxipirimidinas, hidroxiquinolinas e hidroxitriazinas. Otros ejemplos serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica. Todos estos tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. DMF significa N,N-dimetilformamida. DMSO significa sulfóxido de dimetilo. THF significa tetrahidrofurano. Cada vez que la estructura de un radical cíclico se muestre con un enlace trazado desde el exterior del anillo hacia el interior del anillo, se entenderá por aquellos expertos en la técnica que representa que la unión puede estar unida a cualquier átomo sobre el anillo con un sitio disponible para la unión. Si el radical cíclico es un radical bicíclico o tricíclico, entonces el enlace puede hacerse a cualquier átomo en cualquiera de los anillos con un sitio disponible para la unión. Por ejemplo, representan cualquiera o todos los siguientes radicales: DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En general, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden hacerse a través de procedimientos análogos a aquellos conocidos en el campo químico, particularmente en vista de la descripción contenida aquí. Ciertos procedimientos para la preparación de ios compuestos de la fórmula I de la presente invención se proporcionan como características adicionales de la presente invención y se ilustran a través de los siguientes esquemas de reacción. Otros procesos se describen en la sección de experimentos. Los compuestos de la presente invención se preparan como se describe en los esquemas a continuación.

ESQUEMA 1 Los compuestos de la presente invención de la fórmula I, en donde las variables son como se definieron en la breve descripción de la invención anterior, pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula IA, en donde Y es, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).., -C(O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -C(O)-feniIo (en donde el anillo fenilo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro, cloro o -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o CH2-fenilo (en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro). Cuando Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el compuesto de la fórmula IA se hace reaccionar con tribromuro de boro ya sea en cloro o formocloruro de metileno. El solvente preferido es cloruro de metileno. La reacción usualmente se conduce a temperaturas que se encuentran entre aproximadamente -70°C y aproximadamente 0°C. Cuando Y es -C(O)-alqu¡lo de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, o -C(O)-fen¡Io, en donde el anillo fenilo está opcionalmente substituido como se describió anteriormente, el compuesto de la fórmula IA se hace reaccionar ya sea con hidróxido de sodio o potasio acuoso o clorhidrato concentrado. La reacción puede ser conducida én presencia de solventes orgánicos miscibles en agua tales como alcoholes, dioxano o tetrahidrofurano. Los cosolventes preferidos son etanol, metanol o tetrahidrofurano. La temperatura de la reacción varía de temperatura ambiente a aproximadamente 80°C, y la temperatura preferida es a temperatura ambiente. Cuando Y es -CH2-fenilo, en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida como se describió anteriormente, el compuesto de la fórmula IA se hidrogena en presencia de un catalizador de platino o paladio en un solvente alcohólico o ácido acético mezclado con una pequeña cantidad de un ácido mineral, tal como clorhidrato concentrado o H2SO4. El solvente alcohólico preferido es etanol. La reacción se conduce a temperatura ambiente y a ambiente o presiones de hasta aproximadamente 2.7 atmósferas. Alternativamente, cuando Y es -CH2-fenilo, como se describió anteriormente, el compuesto de ia fórmula IA puede hacerse reaccionar con un catalizador de paladio en un solvente alcohólico de gas clorhidrato disuelto en éter. El solvente alcohólico preferido es isopropanol. La reacción se conduce a presión ambiental y la temperatura varía de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C.

ESQUEMA 2 En el Esquema 2, los compuestos de la fórmula I, en donde las variables son como se definieron en la sección de breve descripción e la invención anterior, se obtienen de los compuestos de la fórmula IA, en donde Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CH2-fenilo, en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro. Los compuestos de la fórmula 2-2, en donde L1 y L2 son iguales o diferentes y son alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, se preparan haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 2-1 , los cuales están comercialmente disponibles, con L1L2NCOL3, en donde L3 es cloro, en éter o solventes de halocarbono tales como éter, tetrahidrofurano, cloroformo o cloruro de metiieno. Los solventes preferidos son tetrahidrofurano y cloruro de metileno. La reacción es conocida en presencia de una base de nitrógeno terciario tal como trietilamina, dimetilisopropilamina o piridina. La temperatura de reacción es de entre temperatura ambiente y aproximadamente 100°C. La temperatura preferida es temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula 2-3 se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula 2-2 con tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo u oxicloruro de fósforo, a una temperatura que es de entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 150°C. Los compuestos de la fórmula 2-5 se obtienen haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 2-4, los cuales están comercialmente disponibles o se preparan como se describe en ia publicación internacional WO 00/59510, publicada el 12 de octubre del 2000, con bromuro de cianógeno en acetonitrilo mezclado con un solvente alcohólico tal como etanol o isopropanol. El solvente alcohólico preferido es etanol. La reacción se conduce en la escala de temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C. En el paso 4 del esquema 2, los compuestos de la fórmula 2-3 se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula 2-5 en acetonitrilo, de acuerdo con los procedimientos establecidos en Synthesis, 1980, 841-842, para dar compuestos de la fórmula 2-6. En el paso 5 del Esquema 2, los compuestos de la fórmula 2-6 son hidrogenados para remover el átomo de cloro y para obtener compuestos de la formula IA. Esta reacción se conduce en presencia de hidrógeno, ya sea un catalizador de paladio o platino, y un solvente alcohólico tal como etano, conteniendo hidróxido de sodio o potasio. La reacción es conducida a alta presión en la escala de aproximadamente 2.7 a aproximadamente 3.4 atmósferas. En el paso 6 del Esquema 2, los compuestos de la fórmula I se obtienen a partir de los compuestos de la fórmula IA, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 anterior.

ESQUEMA 3 El Esquema 3 describe procedimientos alternativos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde las variables son como se definieron en la sección de breve descripción de la invención anterior, a partir de los compuestos de la fórmula IA, en donde Y es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o -CH2- fenilo, en donde la porción fenilo está opcionalmente substituida con uno o dos substituyentes, cada uno independientemente seleccionado de, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fluoro o cloro. Los procedimientos generales para la preparación de los compuestos 3-1 , en donde Y es como se describió anteriormente y R1 es como se definió en la sección de breve descripción de la invención anterior, se describen en la literatura en, por ejemplo, Helv. Chim. Acta, 1971 , 845-851. Los compuestos de la fórmula 3-1 se hacen reaccionar en el paso 1 con isocianato de clorosulfonilo para obtener los compuestos de la fórmula 3-2. La reacción es conducida en un solvente inerte a la reacción tal como éter, tetrahidrofurano, diglima o acetonitrilo. El solvente preferido es acetonitrilo, la escala de la temperatura de reacción s de entre temperatura ambiente y aproximadamente 60°C. La reacción es conducida a presión ambiental. Los compuestos de la fórmula 3-2 se hacen reaccionar en ei paso 2 con isocianato de clorosulfonilo para obtener los compuestos de la fórmula 3-3. La reacción es conducida en un solvente inerte a la reacción tal como éter, tetrahidrofurano, diglima o acetonitrilo. El solvente preferido es acetonitrilo. La temperatura de reacción es de entre temperatura ambiente y aproximadamente 60°C. La reacción es conducida a presión ambiental.

Los compuestos de la fórmula 3-3 son ciclizados en el paso 3 para dar los compuestos de la fórmula 3-4, utilizando ya sea NaOH o KOH acuoso. La reacción es conducida a temperaturas que se encuentran entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente, y a una presión ambiental. Los compuestos de la fórmula 3-5 se preparan en el paso 4 haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 3-4 con PCI3, PCI5 o POCI3 en presencia de una base de nitrógeno terciario tal como trialquilamina o una dialquilanilina. Las condiciones preferidas son POCI3, en presencia de diatilanilina. La reacción de un solvente se conduce a temperaturas que se encuentran de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C, y a una presión ambiental. El paso 5 involucra el desplazamiento de uno de los átomos de cloro en los compuestos de la fórmula 3-5 a través de piperazinas substituidas teniendo los substituyentes R2, R3 y X como se describió en la sección de breve descripción de la invención anterior, en presencia ya sea de una base orgánica, tal como bicarbonato o carbonato de sodio o potasio, o una base de nitrógeno terciario, tal como trietilamina, isopropiletilamina o diazabiciclononano, para obtener los compuesto e la fórmula 3-6. Las bases preferidas son bicarbonato de sodio o de potasio. La reacción se conduce a presión ambiental, a temperaturas que se encuentran entre temperatura ambiente y aproximadamente 60°C, y en un solvente no acuoso polar, tal como acetonitrilo dimetilformamida. La temperatura preferida es temperatura ambiente y el solvente preferido es N,N-dimetilformamida. En el paso 6, los compuestos de la fórmula 3-6 son hidrogenados para remover el átomo de cloro para dar los compuestos de la fórmula IA. Esta reacción se conduce en presencia de hidrógeno, ya sea un catalizador de paladio o de platino, y un solvente alcohólico, tal como etanol, conteniendo hidróxido de sodio o de potasio. La reacción es conducida a una presión en la escala de aproximadamente 2.7 a aproximadamente 3.4 atmósferas. En el paso 7 del Esquema 3, los compuestos de la fórmula I son obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula IA, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 anterior.

ESQUEMA 3A 3-8B 3-8C El Esquema 3A describe la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde X es 1 ,3,5-triazina (también conocida como s-triazina) opcionalmente substituida con Rz1 y R22, y las otras variables son como se definieron en la sección anterior de breve descripción de la invención. Los compuestos de la fórmula 3-5, preparados como se describió en el Esquema 3, se hacen reaccionar con piperazinas R2- y R3- substituidas para obtener compuestos de la fórmula 3-7. La reacción es conducida en un solvente inerte a la reacción tal como cloruro de metileno, éter, o tetrahidrofurano, en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, piridina o una cantidad en exceso de piperazina R2- y R3-substituida. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula 3-7 se hacen reaccionar con s-triazinas cloro-substituidas de la fórmula 3-8, en donde Rz1 y R22 son como se definieron anteriormente, que están comercialmente disponibles o que pueden hacerse utilizando procedimientos conocidos, para obtener los compuestos de la fórmula 3-8A. Los compuestos de la fórmula 3-8B y 3-8C, en donde las variables son como se definieron en la sección anterior de breve descripción de la invención, se obtienen a partir de los compuestos de la fórmula 3-8A, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 anterior.

ESQUEMA 3B Los compuestos de la fórmula I, en donde X es s-triazina con un substituyente R22, y las otras variables son como se definieron en la sección anterior de breve descripción de la invención, y se prepara como se describe en el Esquema 3B. Los compuestos de la fórmula 3-7, preparados como se describió en el Esquema 3A, se hacen reaccionar con tribromuro de boro ya sea en cloroformo o cloruro de metileno para dar compuestos de la fórmula 3-9. El solvente preferido es cloruro de metileno. La reacción usualmente se conduce a temperaturas que están de entre aproximadamente -70°C y aproximadamente 0°C. Los compuestos de la fórmula 3-9 se hacen reaccionar con s-triazina dicloro-substituida de la fórmula 3-10, los cuales están comercialmente disponibles, para obtener compuestos de la fórmula 3-11. La reacción es conducida en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, piridina o un exceso del compuesto de la fórmula 3-7 en un solvente inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano. La remoción productiva de los átomos de cloro en los compuestos de la fórmula 3-11 completa la secuencia de pasos para obtener los compuestos de la fórmula 3-11 A, en donde las variables son como se definieron en la sección anterior de breve descripción de la invención. La reacción es catalizada a través de catalizadores de paladio o platino, en un hidrogenador de Parr a presiones en la escala de aproximadamente 3.1 a aproximadamente 3.7 atmósferas y a temperatura ambiente. Los solventes para la reacción son solventes orgánicos y el alcohol preferido es isopropanol.

ESQUEMA 3C Alternativamente, los compuestos de la fórmula I en donde X es s-triazina con un substituyente, hidroximetilo, y las otras variables son como se definieron en la sección anterior de Breve Descripción de la Invención, y pueden prepararse a través de los compuestos de la fórmula 3-9, como se describe en el Esquema 3C.

Los compuestos de la fórmula 3-9, preparados como se describió en el Esquema 3B, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula 3-12, preparados como se describió en J. AMER. Chem. Soc. 79 (1957) 944-948, y J. Chem. Soc. (1958) 1134-1139, en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, piridina o una cantidad en exceso del compuesto de la fórmula 3-9, en un solvente inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano, para obtener los compuestos de la fórmula 3-13. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0CC y la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Los compuestos de la fórmula 3-13 se hacen reaccionar con ácido sulfúrico en un solvente inerte a la reacción, tal como acetato de etilo, dioxano, éter o tetrahidrofurano, para obtener los compuestos de la fórmula 3-14. La remoción reductiva de los compuestos de cloro en los compuestos de la fórmula 3-14 completa la secuencia de pasos en la preparación de los compuestos de la fórmula 3-14A, en donde las variables son como se definieron en la sección anterior de Breve Descripción de la Invención. La reacción es catalizada a través de catalizadores de paladio o platino, en un hidrogenador de Parr a presiones en la escala de aproximadamente 3.1 a aproximadamente 3.7 atmósferas y temperatura ambiente. Los solventes para la reacción son solventes alcohólicos, y el alcohol preferido es isopropanol.

ESQUEMA 3D Alternativamente, los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son como se describieron en la sección anterior de breve descripción de la invención, y X es s-triazina teniendo los substituyentes Rz1 y R22, pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos establecidos en el Esquema 3D. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I, en donde X es s-triazina, Rz1 es metilo y R22 es fenilo opcionalmente substituido como e describió en la sección anterior de breve descripción de la invención, también pueden ser preparados a través de los procedimientos establecidos en el Esquema 3D. Los compuestos de la fórmula 3-15 se preparan haciendo reaccionar R^-CN con tricloroacetonitrilo y bromuro de aluminio en presencia de gas clorhidrato. La reacción es conducida a temperaturas que están de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 20°C, y a presión ambiental. Los compuestos de la fórmula 3-16 se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula 3-15 con piperazinas, teniendo los substituyentes R2 y R3 como se definió en la sección anterior de breve descripción de la invención. La reacción es conducida en un solvente inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno, éter o tetrahidrofurano, y en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, piridina o una cantidad en exceso de pierazina R2 y R3- substituida. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula 3-17 se preparan hidrogenando los compuestos de la fórmula 3-16 para remover los átomos de cloro. Esta reacción es conducida en presencia de hidrógeno, ya sea con catalizadores de paladio o platino, y un solvente alcohólico, tal como etanol, conteniendo hidróxido de sodio o potasio. La reacción se conduce a una presión en la escala de aproximadamente 2.7 a aproximadamente 3.4 atmósferas. Los compuestos de la fórmula 3-18 se preparan haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 3-17 con 2,4-dicloro-6-diazomet¡l-tr¡azina, el compuesto de la fórmula 3-12, el cual también se utilizó en el Esquema 3C anterior. Esta reacción es conducida en un solvente inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno, éter o tetrahidrofurano, y en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o piridina. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula 3-19 se preparan haciendo reaccionar compuestos de la fórmula 3-18, ácido sulfúrico en presencia de un solvente inerte a la reacción, tal como acetato de etilo, éter o tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula 3-19 son transformados a los compuestos de la fórmula 3-20 removiendo los átomos de cloro a través de hidrogenación mediada por catalizadores, tales como paladio o platino, en presencia de hidrógeno de sodio o potasio. La reacción se conduce a una temperatura en la escala de aproximadamente 2.7 a aproximadamente 3.4 atmósferas y bajo condiciones de reacción estándares.

ESQUEMA 3E Los compuestos de la fórmula I, en donde R1, R2 y R3 son como se describieron en la sección anterior de Breve Descripción de Invención y X es -C(O)-R4-Z, -SO2-R4-Z, -C(O)-NR5R6 o -SO2-NR5R6, se preparan como se describe en el Esquema 3E. Los compuestos de la fórmula 3-7, preparados como se describió en el Esquema 3A, se hacen reaccionar con L4-C(O)-R4-Z, L4-SO2-R4-Z, L4-CO-NR5R6 o L4-SO2-NR5R6, en donde L4 es, por ejemplo, cloro y las variables son como se definieron en la sección anterior de Breve Descripción de la Invención, en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina, piridina o una cantidad en exceso del compuesto de la fórmula 3-7, en un solvente inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano, para dar el compuesto de la fórmula IA. La temperatura de reacción es de entre aproximadamente 0°C y la temperatura de reflujo del solvente utilizado. Los compuestos de la fórmula I se obtienen a partir de los compuestos de la fórmula IA, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 anterior. Los materiales de partida y reactivos para los compuestos anteriormente descritos están fácilmente disponibles o pueden ser fácilmente sintetizados por aquellos expertos en la técnica utilizando métodos convencionales de síntesis orgánica. Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados aquí están relacionados con, o se derivan de, compuestos encontrados por naturaleza, en donde existe un gran interés científico y necesidad comercial, y por consiguiente muchos de dichos compuestos están comercialmente disponibles o se reportan en la literatura o se preparan fácilmente a partir de otras substancias comúnmente disponibles a través de métodos que se reportan en la literatura. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de enzima de sorbitol deshidrogenasa y como tales tienen utilidad en el tratamiento de complicaciones diabéticas incluyendo, pero no limitándose a, complicaciones tales como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, microangiopatía diabética, macroangiopatía diabética, cardiomiopatía diabética, y úlceras de los pies, en mamíferos. Los compuestos de la presente invención también tienen utilidad para proporcionar un efecto cardioprotector en mamíferos. La utilidad en los compuestos de la presente invención como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, tales como las detalladas aquí, en mamíferos (por ejemplo seres humanos), es demostrada por la actividad de los compuestos de la fórmula I de esta invención en ensayos convencionales. Dichos ensayos también proporcionan un medio a través del cual las actividades de los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser comparadas con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.

Medición de la Actividad de SDH Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (con un peso de 200- 200 gramos) para estos experimentos. Se indujo diabetes en algunas de las ratas a través de una inyección en la vena de la cola de estreptozocina, 85 mg/kg. Después de 24 horas, a 4 grupos de ratas diabéticas se les proporcionó una sola dosis del compuesto de prueba (0.001 a 100 mg/kg) a través de alimentación por sonda oral. Los animales fueron sacrificados 4-6 horas después de la dosificación y se cosecharon la sangre y los nervios ciáticos. Los tejidos y las células se extrajeron con 6% de ácido perclórico. Se midió el sorbitol en los eritrocitos y nervios a través de una modificación del método de R. S. Clements y otros. (Science, 166: 1007-8, 1969). Se agregaron alícuotas de extractos de tejido a un sistema de ensayo, el cual tiene concentraciones finales de reactivos de 0.033 M de glicina, pH 9.4, 800 mM de dinulceótido ß-nicotina-adenina, y 4 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se determinó la fluorescencia de la muestra en un espectrofotómetro de fluorescencia con excitación a 366 nm y a una emisión de 452 nm. Después de substraer las plantillas apropiadas, se determinó la cantidad de sorbitol en cada muestra a partir de una regresión lineal de estándares de sorbitol procesados de la misma manera como los extractos de tejido. La fructosa se determino a través de una modificación del método descrito por M. Ameyama, Methods in Enzymology, 89:20-25 (1982). La resazurin se sustituyó por ferricianuro. Se agregaron alícuotas de extractos de tejido al sistema de ensayo, el cual presenta concentraciones finales de reactivos de 1.2 M de ácido cítrico, pH 4.5, 13 mM de resazurin, 3.3 unidades/ml de fructosa-deshidrogenasa y 0.068% de tritón X-100. Después de una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, se determinó la fluorescencia de la muestra en un espectrofotómetro de fluorescencia con una excitación a 560 nm y a una emisión de 580 nm. Después de substraer las plantillas apropiadas, se determinó la cantidad de fructosa en cada muestra a partir de una regresión lineal de estándares de fructosa procesada de la misma forma como los extractos de tejido. Se midió la actividad de SDH a través de una modificación del método descrito por U. Gerlach, Methodology of Enzymatic Analices, editado por H. U. Bergmeyer, 3, 112-117 (1983). Se agregaron alícuotas de sueros u orina al sistema de ensayo, el cual presenta concentraciones finales de reactivos de 0.1 M de regulador de pH de fosfato de potasio, pH 7.4, 5 mM de NAD, 20 mM de sorbitol y 0.7 unidades/ml de sorbitol deshidrogenasa. Después de incubación durante 10 minutos a temperatura ambiente, ei cambio promedio en la absorbancia de muestra se determinó a 340 mM. La actividad de SDH se presentó como milliOD3 0 unidades/minuto (OD34o = densidad óptica a 340 nm). La actividad y de esta manera la utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos para proporcionar protección de daño isquémico al tejido en un mamífero, puede ser demostrada a través de la actividad de los compuestos en el ensayo in vitro descrito a continuación y en la patente de E. U. A. No. 5,932,581 , la cual se incorpora aquí por referencia.

Este ensayo está más particularmente dirigido a proporcionar protección de daño isquémico al tejido del miocardio (por ejemplo, para inducir cardioprotección). El ensayo también proporciona un medio mediante el cual las actividades de los compuestos de la presente invención pueden ser comparadas con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para inducir protección de isquemia, particularmente en el miocardio. La cardiprotección, como se indicó a través una reducción en el miocardio infartado, puede ser inducida farmacológicamente usando agonistas de receptor de adenosina en corazones de conejo aislados, perfundidos en forma retrógrada como un modelo in vitro de preacondicionamiento isquémico al miocardio (Liu y otros, Cardiovasc. Res., 28:1057-1061 , 1994; y Tracey y otros, Cardiovasc. Res., 28:410-415, 1997). La prueba in vitro descrita a continuación demuestra que un compuesto de prueba (es decir, un compuesto de la fórmula I de la presente invención) también puede inducir farmacológicamente la cardioprotección, es decir, ataque reducido e infarto al miocardio, cuando se administra al corazón aislado de un conejo. Los efectos del compuesto de prueba se comparan con preacondicionamiento isquémico y el agonista A1/A3 de adenosina APNEA (Nd-[2-(4-aminofenil)etil]adenosina), que ha mostrado que induce farmacológicamente la cardioprotección en el corazón aislado de conejo (Liu y otros, Cardiovasc. Res., 28:1057-1061 , 1994). La metodología exacta se describe a continuación.

El protocolo utilizado para estos experimentos estrechamente sigue aquel descrito por (Liu y otros, Cardiovasc. Res., 28:1057-1061 , 1994). Se anestesiaron conejos blancos de Nueva Zelanda machos (3-4 kilogramos) con pentobarbital de sodio (30 mg/kg, i.v.). Después de lograr una anestesia profunda (determinado por la ausencia de un reflejo de parpadeo ocular), el animal fue entubado y ventilado con 100% de O2 utilizando un ventilador de presión positiva. Se realizó una toracotomía izquierda, se expuso el corazón, y se colocó un cordón (2-0 seda) en forma suelta alrededor de una ramificación de la arteria coronaria descendente anterior izquierda, aproximadamente a una distancia de 2/3 hacia el ápice del corazón. El corazón se removió del pecho y rápidamente (<30 cc) se montó en un aparato de Langendorff. El corazón se utilizó retrógradamente a través de la aorta en una forma sin circulación con una solución de Krebs modificada (NaCI 118.5 mM, KCl 4.7 mM, Mg, MgSo4 1.2 mM, KH2PO4 1.2 mM, NaHCO3 24.8 mM, CaCI2 2.5 mM, y glucosa 10 mM), a una presión constante de 80 mmHg y a una temperatura de 37°C. El pH del perfusato se mantuvo a 7.4-7-5 haciendo burbujear 95% de O2/5% de CO2. La temperatura del corazón se controlo herméticamente utilizando depósitos calientes para la solución fisiológica y una camisa de agua alrededor tanto de la tubería de perfusión como del corazón aislado. Se determinaron el ritmo cardíaco y las presiones ventriculares izquierdas a través de un globo de látex, el cual se insertó en el ventrículo izquierdo y se conecto a través de una tubería de acero inoxidable a un transductor de presión. El globo intraventricular se infló para proporcionar una presión sistólica de 80-100 mmHg, y una presión diastólica menor que o igual a 10 mmHg. Las velocidades de flujo del perfusato se determinaron en forma rutinaria a través del período experimental. El corazón se dejó equilibrar durante 30 minutos, durante ese tiempo el corazón debe mostrar presiones estables ventriculares izquierdas dentro de los parámetros señalados anteriormente. Si el ritmo cardíaco cae por debajo de 180 bpm en cualquier momento antes del período de 30 minutos de isquemia regional, el corazón es regulado a «200 bpm durante el resto del experimento. Se indujo preacondicionamiento isquémico a través de un cese total de perfusión cardiaca (isquemia global) durante 5 minutos. Seguido por reperfusión durante 10 minutos. Se repitió la isquemia/reperfusión global una vez más, seguido por una isquemia regional de 30 minutos. La isquemia regional se proporciona apretando el cordón alrededor de la ramificación de la arteria coronaria. Después de 30 minutos de isquemia regional, el cordón se liberó y el corazón fue reperfundido durante 120 minutos adicionales. La cardioprotección farmacológica es inducida a través de infusión del compuesto de prueba a concentraciones predeterminadas, empezando 30 minutos antes a la isquemia regional de 30 minutos, y continuando hasta el final de los 120 minutos de período de reperfusión. Los corazones que recibieron los compuestos de prueba no experimentaron los dos períodos de preacondicionamiento isquémico. El compuesto de referencia, APNA (500 nM) fue prefusionado a través de corazones (los cuales no recibieron el compuesto de prueba) durante un período de 5 minutos que finalizó 10 minutos antes de la isquemia regional de 30 minutos. Al final del período de reperfusión de 120 minutos, el cordón de la arteria coronaria se apretó, y se hizo una perfusión de una suspensión al 0.5% de partículas de sulfato de zinc-cadmio fluorescentes (1-10 µM) a través del corazón; esto tiñó todo el miocardio, excepto el área en riesgo de desarrollo de infarto (área en riesgo). El corazón se removió del aparato de Langendorff, se secó teñido, se pesó, se envolvió en una hoja de aluminio y se almacenó durante la noche a -20°C. Al día siguiente, el corazón se rebanó en secciones transversales de 2 mm desde la punta justo por arriba del cordón de la arteria coronaria. Las rebanadas se tiñeron con 1 % de cloruro de trifeniltetrazolio (TTC) en salina regulada en su pH con fosfato durante 20 minutos a 37°C. Ya que TTC reacciona con tejido viviente (conteniendo deshidrogenasas dependientes de NAD), esta tinción diferencia entre tejido vivo (teñido en rojo) y tejido muerto (tejido infartado no teñido). El área infartada (sin tinción) y el área en riesgo (sin partículas fluorescentes) se calcularon para cada rebanada del ventrículo izquierdo utilizando un analizador de imágenes precalibrados. Para normalizar el daño isquémico para diferencia en área en riesgo entre los corazones, los datos se expresan como la relación de área de infarto contra área en riesgo (porcentaje IA/AAR). La actividad y de esta manera la utilidad de los compuestos de la presente invención como agentes médicos para proporcionar protección de daño isquémico al tejido en un mamífero además se pueden demostrar a través de la actividad de los compuestos en el ensayo in vitro descrito a continuación. El ensayo también proporciona un medio mediante el cual las actividades de los compuestos de la presente invención pueden ser comparadas con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para inducir protección de isquemia. La actividad de un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa en un tejido puede ser determinada probando la cantidad de inhibidor de sorbitol deshidrogenasa que es requerida para elevar el sorbitol en el tejido (es decir, inhibiendo el metabolismo adicional del sorbitol consecuente al bloqueo del sorbitol deshidrogenasa) o reducir la fructosa en el tejido (inhibiendo su producción del sorbitol consecuente para bloquear sorbitol deshidrogenasa). Aunque no se desea que esté unido por cualquier teoría particular o mecanismo, se cree que un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, inhibiendo sorbitol deshidrogenasa, evita o reduce daño isquémico como se describe más adelante en el siguiente párrafo y el esquema, que aparece en la columna 9 de ia patente de E.U.A. No. 5,932,581 , la cual se incorpora aquí por referencia. Cuando el suministro de sangre oxigenada a un tejido es interrumpido o disminuido (isquemia), la células en el tejido deficiente de oxígeno derivan su energía (ATP) de la glucosa a través de glicólisis (la cual no requiere de la presencia de oxígeno). La glicólisis también requiere de un suministro de NAD+ y en un tejido isquémico, la duración de la glicólisis puede ser mantenida hasta que sea sensible al suministro de NAD+. Sin embargo, el sorbitol deshidrogenasa (SDH) también utiliza NAD+, pero no produce un incremento en ATP. De esta manera, se presenta que previniendo o retardando el uso de NAD+ a través de SDH con inhibidores de sorbitol deshidrogenasa (SDIs) se mejorará o prolongará la habilidad de tejido isquémico para realizar la glicólisis, es decir, para producir energía en ausencia de oxígeno y a su vez mejorar y prolongar la supervivencia de las células en ei tejido. Ya que la inhibición de SDH retrazará la falta de NAD+ del tejido, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa es un agente anti-isquémico efectivo. Otra vez, la actividad de un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa puede ser determinada a través de la cantidad de inhibidor de sorbitol deshidrogenasa que es requerida para elevar el sorbitol en el tejido o disminuir la fructosa en el tejido. Ratas macho Sprague-Dawley se hicieron diabéticas a través de una inyección de estreptosozin a 55 mg/kg, i.v., en regulador de pH de citrato con un pH de 4.5. Se alimentaron ad libitum en condiciones controladas de alojamiento, temperatura y luz. Después de 5 semanas de diabetes, las ratas se anestesiaron con una sobredosis de pentobarbital, y los tejidos se removieron rápidamente y se analizaron para sorbitol y fructosa. Los niveles de sorbitol se analizaron de acuerdo con el método de Donald M. Eades y otros, "Rapid Análisis of Sorbitol, Galacitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources", Joumal of Chromatography, 490, 490, 1-8, (1989). La fructosa en los tejidos de rata es enzimáticamente medida utilizando una modificación del método de Ameyama (Methods ¡n Enzymology, 89:20-291982), en donde el ferricianuro se reemplazó por resazurin, un colorante que es reducido al resonufin altamente fluorescente. La cantidad de fluorescencia de resorufin es estequimétrica con la cantidad de fructosa oxidada por fructosa-deshidrogenasa. El ensayo contiene 0.1 ml de extracto de nervio de ácido perclórico al 6% neutralizado en un volumen final de 1 .5 ml. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente en un cajón cerrado, la fluorescencia de muestra se determinó a una excitación de 560 nm, emisión de 580 nm con ranuras de 5 mm cada una en un espectrofotómetro de fluorescencia modelo 650-40 de Perkin Elmer. Las concentraciones de fructosa se calcularon por comparación con una serie de estándares de fructosa conocidos. Los compuestos inhibidores de sorbitol deshidrogenasa de la presente invención de esta manera son útiles para reducir o disminuir al mínimo el daño efectuado directamente a cualquier tejido que pueda ser susceptible de daño por isquemia/reperfusión (por ejemplo, corazón, cerebro, pulmón, riñon, hígado, intestinos, músculo esquelético, retina) como resultado de un evento isquémico (por ejemplo, infarto al miocardio). Un compuesto de la presente invención, por lo tanto, es útilmente empleado profilácticamente para prevenir, es decir (en prospecto o profilácticamente) el daño de tejido (por ejemplo, tejido del miocardio) en pacientes quienes están en riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia al miocardio). Los compuestos inhibidores de sorbitol deshidrogenasa de la presente invención son particularmente muy adecuados para el tratamiento de pacientes diabéticos debido al metabolismo incrementado a través de sorbitol deshidrogenasa en el estado diabético. Los compuestos de la presente invención también son muy adecuados para el uso profiláctico con pacientes no diabéticos quienes en realidad padecen o quienes están considerados en riesgo de padecer eventos isquémicos (por ejemplo, isquemia al miocardio). Los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser administrados a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, a través de una variedad de rutas convencionales de administración, incluyendo oral, parenteral, típica y rectalmente, como se describe más adelante. En general, los compuestos de la formula I y sus sales farmacéuticamente aceptables serán administradas oral o parenteralmente a dosis de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, de preferencia alrededor de 0.01 a 10 mg/kg, en dosis individuales son divididas. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Los profármacos mutuos de los compuestos de la fórmula I y los inhibidores de aldosa-reductasa, como se describe más adelante, generalmente serán administrados en forma oral, o parenteral a dosis de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg, en dosis individuales o divididas. Las composiciones que contienen tanto un compuesto de la fórmula I como un inhibidor de aldosa-reductasa generalmente serán administrados en forma oral o parenteral, a dosis de entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg de cada componente activo (es decir, el compuesto de la fórmula I y el inhibidor de aldosa-reductasa) por kilogramo del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, de preferencia alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg. Se prefieren los siguientes compuestos de la presente invención: dimetilamida de ácido 4-(4-hidroximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1 -sulfónico; 1-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin-2-¡l)-piperazin-1-il][1 ,3,5]triazin-2-il}-R-etanol; 1 -{4-[4-(4-hidroximetil-[1 ,3,5]tr¡azin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triaz¡n-2-il}-etanol; 2-{4-[4-(4-hidroximet¡l-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-¡l]6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il}-fenol; 1 -{4-[4-(4-ciclopropil-[1 ,3,5]triazin-2-¡l)-3R,5S-dimet¡l-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; éster 1-{4-[3R,5S-dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-p¡perazin-1-il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-etílico; dimetilamida de ácido 4-[4-(1-hidroxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-piperazin-1- sulfónico; 1-(4.{4.[4-(1-hidrox¡-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1il}- [1 ,3,5]triazin-2-il)-etanol; 1 -{4-[4-(4-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1 -il][1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-hidroxi-3-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; 1-{4-[4-(4-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il][1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-metoximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1 -ilj- [1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1-{4-[4-(4-hidroximet¡l-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-p¡peraz¡n-1-¡l]- [1 ,3,5]triazin-2-¡l}-metanoI; 1 -{4-[4-(4-metoxi-6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimet¡l-piperazin-1 il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-¡l)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il][1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; 1 -{4-[4-(4-hidroxi-6-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 ¡I]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; benzofuran-2-iI-{4-[4-1-h¡droxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-2R,6S-dimetilpiperazin-1-il}-metanona; y furop.S-cjpiridin^-il^-µ-l-hidroxi-eti -tl .S.djtriazin^-ilj^R.eS-dimetil-piperazin-1 -il}-metanona.

El término "segundos agentes" de aquí en adelante se refiere colectivamente a compuestos o agentes farmacéuticos que son inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), inhibidores de glicógeno fosforilasa, inhibidores de reabsorción de serotonina selectiva, inhibidores de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona, antagonista de receptor de angiotensina II, agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 o inhibidores de CETP, un profármaco de dichos compuestos o agentes, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, agentes o profármacos. El uso del término en forma singular, como en "un segundo agente" de aquí en adelante se refiere a un agente farmacéutico seleccionado de dichos segundos agentes. Un segundo agente puede ser un agente farmacéutico que comparte más de una de las características anteriores. Un aspecto adicional de esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I de la presente invención, y un segundo agente. Dichas composiciones de aquí en adelante son denominadas colectivamente como las "composiciones de combinación". Esta invención también se refiere a métodos terapéuticos para tratar o prevenir complicaciones diabéticas en un mamífero, en donde un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un segundo agente son administrados conjuntamente como parte de la misma composición farmacéutica o en forma separada. Dichos métodos de aquí en adelante son denominados colectivamente como las "terapias de combinación" de la presente invención. Las terapias de combinación incluyen métodos terapéuticos, en donde un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un segundo agente son administrados conjuntamente como parte de la misma composición farmacéutica, y a métodos en donde estos dos agentes son administrados en forma separada, ya sea simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Esta invención además proporciona equipos farmacéuticos que comprenden un compuesto de la fórmula I de la presente invención y segundo agente. Dichos equipos de aquí en adelante pueden ser denominados como los "equipos" de la presente invención. Cualquier inhibidor de aldosa-reductasa puede ser utilizado como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención, el término inhibidor de aldosa-reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizada por la enzima, aldosa-reductasa, dicha inhibición ya ha sido determinada por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (J. Malone, Diabetes, 20-861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Una variedad de inhibidores de aldosa-reductasa se describen y se nombran más adelante; sin embargo, otros inhibidores de aldosa-reductasa serán conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las descripciones de las patentes de E. U. A. listadas a continuación se incorporan aquí por referencia. También, los nombres de USAN químicos comunes u otras designaciones están entre paréntesis, cuando es aplicable, junto con la referencia a la literatura de patente apropiada que describe el compuesto. La actividad de un inhibidor de aldosa-reductasa en un tejido puede ser determinad aprobando la cantidad de inhibidor de aldosa-reductasa que es requerida para disminuir el sorbitol en el tejido (es decir, inhibiendo la producción adicional de sorbitol consecuente al bloqueo de aldosa-reductasa) o reducir la fructosa en el tejido (inhibiendo la producción de sorbitol consecuente al bloqueo de aldosa-reductasa y consecuentemente la producción de fructosa). Por consiguiente, los ejemplos de los inhibidores de aldosa-reductasa útiles en las composiciones y métodos de esta invención incluyen: 1.- ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat, E. U. A. 4, 251 ,528); 2.- N[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1 -naftalenil]t¡oxomet¡l]-M-metilglicina (toirestat, E. U. A. 4,600,724); 3.- ácido 5-[(Z,E)-ß-metilcinamilidin]-4-oxo-2-dioxo-3-tiazolidenacético (epalrestat, E. U. A. 4,464,382, E. U. A. 4,791 ,128, E. U. A. 4,831 ,045); 4.- ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético (zenarestat, E. U. A. 4,734,419, y 4,883,800); 5.- ácido 2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (E.

U. A. 4,883,410); 6.- Acido 2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (E. U. A. 4,883,410); 7.- Acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1 ,4-benzoxazin-4-acético (E. U. A. 4,771 ,050); 8.- Acido 3,4-dih¡dro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1 ,4-benzotiazin-2-acético (SPR-210, E. U. A. 5,252,572); 9.- N-[3,5-dimetii-4-[(nitrometil)sulfonil]metil]-2-metil-bencenacetamida (ZD5522, E. U. A. 5,270,342 y E. U. A. 5,430,060); 10.- (S)-6-fluoroespiro(croman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-diona (sorbinil, E.U.A. 4,130,714); 11.- d-2-metil-6-fluoro-espiro(croman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-diona (E. U. A. 4,540,704); 12.- 2-fluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (E.

U. A. 4,438,272); 13.- 2,7-di-fluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoren-9,4'-im¡dazolid¡n)-2',5'-diona (E. U. A. 4,436,745, E. U. A. 4,438,272); 14.- 2,7-di-fluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona (E. U. A. 4,436,745, E. U. A. 4,438,272); 15.- 7-fluoro-espiro(5H-indenol[1 ,2-b]p¡ridin-5,3'-pirrolidin)-2,5'-diona (E. U. A. 4,436,745, E. U. A. 4,438,272); 16.- d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'- 4?-p¡rano(2,3-b)piridin)-2,5-d¡ona (E. U. A. 4,980,357); 17.- espirofimidazolidin^.d'ídHJ-quinoIinj^.d-dion-S'-cIoro^'.d'-dihidro-7'-metil-(5'-c¡s) (patente de E. U. A. d,066,6d9); 18.- (2S,4S)-6-fluoro-2',d'-dioxospiro(croman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamida (E. U. A. 5,447,946); y 19.- 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[isoquinolin-4(1 H), 3'-p¡rrolidin]-1 ,2',3,d'(2H)-tetrona (ARI-509, E. U. A. 6,037,831 ). Otros inhibidores de aldosa-reductasa ¡ncluyen compuestos tales como aquellos descritos en la patente de E. U. A. No. 4,939,140, y que tiene la fórmula ARI, ARI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z en los compuestos de la fórmula ARI es O u S; R1 en los compuestos de la fórmula ARI es hidroxi o un grupo capaz de ser removido, in vivo, para producir un compuesto de la fórmula ARI, en donde R1 es OH; y X e Y en los compuestos de la fórmula ARI son ¡guales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, trifluorometilo, fluoro y cloro. Un subgrupo preferido dentro del grupo anterior de inhibidores de aldosa-reductasa incluye los compuestos números 1 , 2, 3, 4, d, 6, 9, 10, y 17, y los siguientes compuestos de la fórmula ARI: 20. ácido 3,4-dihidro-3-(d-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftaIazin-1-il-acético [R1=hidroxi; X=F; Y=H] 21. ácido 3-(d,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-il-acético [Ri=hidrox¡, X=Y=F]; 22. ácido 3-(d-ciorobenzotiazoI-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftaIazin-1-il-acético [R1=hidroxi, X=CI, Y=H]; 23. ácido 3-(d,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-d¡hidro-4-oxoftalazin-1 -il-acético [R1=hidroxi, X=Y=CI]; 24. ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(d-trifluorobenzoxazol-2-ilmetil)ftalazina-1 -acético [R1=hidroxi, X=CF3; Y=H]; 2d. ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(d-trifluorobenzoxazol-2-ilmetiI)ftalazina-4-oxoftalazina-1-ilacético [R1=hidroxi, X=F; Y=H]; 26. ácido 3-(d,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazln-1 -il-acético [R1=hidroxi, X=Y=FI]; 27. 3-(d-clorobenzoxalzol-2-metil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazina-1-acéitco [R1=hidrox¡; X=CI; Y=H. 28.- Acido 3-(d,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dih¡dro-4-oxoftalazin-1-ilacético [R1=hidroxi, X=Y=CI]; y 29.- Acido zopolrestat; 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3- [[d-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]met¡l]-[R1=hidroxi, X=trifluorometio; Y=H]. En los compuestos 20-23, y 29, Z es S. En los compuestos 24-28, Z es O.

Del subgrupo anterior, los compuestos 20-29 sonmuy preferidos, siendo especialmente preferido el 29. Un inhibidor de aldosa-reductasa especialmente preferido es ácido 1 -ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotriazolil)metilo]-. El término "radical acilo de un inhibidor de aldosa-reductasa de ácido carboxílico" se refiere a cualquiera de los inhibidores de aldosa-reductasa mencionados anteriormente, que contiene un grupo de ácido carboxílico en donde el grupo de ácido carboxílico está reemplazado con un radical carbonilo. Los compuestos inhibidores de aldosa-reductasa de esta invención fácilmente están disponibles o pueden ser fácilmente sintetizados por aquellos expertos en la técnica, usando métodos convencionales de síntesis orgánica, en particular en vista de las descripciones de especificación de patente pertinentes. Una cantidad del inhibidor de aldosa-reductasa de esta invención que sea efectiva para los usos de la presente invención, puede ser utilizada. Típicamente, una dosis efectiva para los inhibidores de aldosa-reductasa de esta invención se encuentra en la escala de aproximadamente 0.1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día en dosis individuales o divididas, de preferencia de 0.1 mg/kg/día a 20 mg/kg/día en dosis individuales o divididas. Cualquier inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1) puede ser usado como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de NHE-1 se refiere a compuestos que inhiben el sistema de transporte de intercambio de sodio/protón (Na+/N+) y de esta manera son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas o agravadas por la aceleración del sistema de transporte de intercambio de sodio/protón (Na+/N+), por ejemplo, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, arteroesclerosis, hipertensión, arritmia (por ejemplo, arritmia isquémica, arritmia debido a infarto al miocardio, choque miocardio, disfunción miocardiaca, arritmia después de angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) o después de trombólisis, etc), angina de pecho, hipertrofia cardiaca, infarto al miocardio, falla del corazón (por ejemplo, falla cardiaca congestiva, falla cardiaca aguda, hipertrofia cardiaca, etc.), restenosis después de PTCA, PTCI. Choque o ataque (por ejemplo, choque hemorrágico, choque de endotoxina, etc.)), enfermedades renales (por ejemplo, diabetes mellitus, nefropatía diabética, falla renal aguda isquémica, etc.), trastornos de órganos asociados con isquemia o reperfusión isquémica (por ejemplo, trastornos asociados con reperfusión isquémica del músculo cardiaco, falla renal aguda, o trastornos inducidos por el tratamiento quirúrgico tales como cirugías de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), cirugías basculares, trasplantes de órganos, cirugías no cardiacas o angioplastía coronaria transluminal percutánea (PTCA)), enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, ataque isquémico, ataque hemorrágico, etc.), trastornos isquémicos del cerebro (por ejemplo, trastornos asociados con infarto cerebral, trastornos ocasionados después de apoplejía cerebral como secuelas, o edema cerebral). Los inhibidores de NHE-1 se describen en la patente de E. U. A. No. 6,698,681 ; publicación de solicitud de patente Europea No. EP 803 601A1 ; y publicación de solicitud de patente internacional No. WO 94/26709 y WO 98/26803; cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia. Los inhibidores de NHE-1 descritos en esos documentos tienen utilidad en los aspectos de combinación de la presente invención. Dichos inhibidores de NHE-1 pueden ser preparados como se describe ahí. Los inhibidores preferidos de NHE-1 incluyen compuestos de la fórmula NHE.

NHE sus profármacos o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos profármacos, en donde las variables son como se definieron en la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 99/43663, la cual se incorpora aquí por referencia. Los inhibidores de NHE-1 especialmente preferidos incluyen: [1-(8-bromoquinolin-5-il)-d-cicloprop¡l-1H-p¡razol-4-carbon¡l] guanidina; [1-(6-cloroquinolin-dil)-d-ciclopropiI-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(indazol-7-il)-d-ciclopropiI-1 H-pirazol-4-carbon¡l]guanidina; [1 -(bencimidazol-d-il)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(1-isoquinolil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [d-ciclopropil-1 -(4-quinolinil)-1 H-pirazol-4- carboniljguanidina; [d-ciclopropil-1-(quinolin-dil)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [5-ciclopropil-1 -(quinolin-8-il)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(¡ndazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1-(indazol-d-il)-d-etil-l H-p¡razol-4-carbonil]guanid¡na; [1 -(bencimidazol-d-il)-d-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanid¡na; [1 -(1 -metilbencimidazol-6-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; 1 -(d-quinolinil)-5-n-propil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(5-quinolinil)-d-¡sopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [d-etil-1-(6-quinolinil)-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-metilbencim¡dazol-d-il)-d-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(1 ,4-benzodioxan-6-il)-d-etil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(benzotriazol-d-il)-5-etil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(3-cloroindazol-5-il)-d-etil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(d-quinolinil)-d-butil-l H-pirazol-4carbonil]guanidina; [d-propiI-1 -(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-isopropil-1-(6-quinolinil)-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1-(2-cloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciclopropil-1H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1-(2-clorofenil)-5-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-tr¡fluorometil-4-fluorofenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [1 -(2-bromofenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1-(2-fluorofenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-d-metoxifenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-c¡cloprop¡l-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1-(2,5-diclorofenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2,3-diclorofenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-5-aminocarbonilfenil)-d-ciclopropil-1 Hpirazol-4- carboniljguanidina; [1 -(2-cloro-d-aminosulfonilfenil)-dciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 -(2-fluoro-6trifluorometilfenil)-d-ciclopropil-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [1 (2-cloro-d-metilsulfonilfenil)-d-cicloprop¡l-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [1 -(2-cloro-d-dimetilaminosulfonilfen¡l)-d-ciclopropil-1 H-p¡razol-4-carbonil]guan¡dina; [1-(2-trifluorometil-4-clorofenil)-5-c¡clopropil-1 H-p¡razol-4-carbon¡l]guanidina; [1 -(2-clorofenil)-d-metil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-met¡l-1 -(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4-carboniljguanidina; [d-etil-1-fenil-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [d-ciclopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1 H-pirazol-4-carbonil]guanidina; [5-ciclopropil-1-fenil-1 H-pirazol-4-carbonil] guanidina; [5-ciclopropil-1-(2,6-diclorofenil)-1 H-p¡razol-4-carboniljguanidina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los inhibidores de NHE-1 preferidos y especialmente preferidos descritos en los dos párrafos anteriores pueden ser preparados de acuerdo con los métodos establecidos en la publicación de solicitud de patente internacional No. WO 99/43663, presentada anteriormente. De preferencia, los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden ser usados en combinación con inhibidores de NHE-1 como agentes para protección del miocardio antes, durante o después de cirugías de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), cirugías vasculares, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), trasplante de órganos o cirugías no cardíacas. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden ser usados en combinación con inhibidores de NHE-1 como agentes para la protección al miocardio en pacientes que presentan eventos cardíacos en curso (síndromes coronarios agudos, por ejemplo, infarto al miocardio o angina inestable) o eventos isquémicos cerebrales (por ejemplo, apoplejía). De preferencia, los compuestos de la fórmula I de esta invención pueden ser usados en combinación con inhibidores de NHE-1 como agentes para la protección miocardiaca crónica en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria diagnosticada (por ejemplo, infarto al miocardio previo o angina inestable), o pacientes quienes están en un alto riesgo de infarto al miocardio (mayores de 65 años y dos o más factores de riesgo de enfermedad cardiaca coronaria). Además, una combinación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención y los inhibidores de NHE-1 tiene un fuerte efecto inhibidor sobre la proliferación de células, por ejemplo, la proliferación de células de fibroblasto y la proliferación de las células del músculo liso de los vasos sanguíneos. Por esta razón, la combinación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención e inhibidores de NHE-1 es un agente terapéutico valioso para utilizarse en enfermedades en donde la proliferación de célula representa una causa primario o secundaria y, por lo tanto, pueden ser utilizados como agentes antiateroscleróticos, y como agentes contra complicaciones tardías diabéticas, enfermedades cancerosas, enfermedades fibróticas tales como fíbrosis pulmonar, fibrosis hepática o fíbrosis renal, nefrosclerosis glomerular, hipertrofias o hiperplasias de órganos, en particular hiperplasia o hipertrofia de la próstata, fibrosis pulmonar, complicaciones diabéticas o estrechez recurrente después de PTCA, o enfermedades causadas por daño de célula endotelial. La utilidad de la combinación de los compuestos de la presente invención e inhibidores de NHE-1 como agentes médicos en el tratamiento de enfermedades, tales como las detalladas aquí, en mamíferos (por ejemplo, seres humanos), por ejemplo, protección al miocardio durante cirugía o protección al miocardio en pacientes que presentan eventos isquémicos cardíacos o cerebrales en proceso o cardioprotección crónica en pacientes con enfermedad del corazón coronaria diagnosticada, o en riesgo de enfermedad cardiaca coronaria, disfunción cardiaca o ataque al miocardio, se demuestra a través de la actividad en combinación en ensayos de cardioprotección preclínicos convencionales según reportado en la literatura científica y en WO 99/43663. Los efectos terapéuticos de la combinación de los compuestos de la fórmula l de la presente invención e inhibidotes de NHE-1 para prevenir daño al tejido cardiaco que resultan de un insulto isquémico, pueden ser demostrados in vitro, utilizando procedimientos reportados en la literatura científica y en WO 99/43663. Los efectos terapéuticos de una combinación de un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un inhibidor de NHE-1 para prevenir daño del tejido cardiaco de otra manera que resulta de un insulto isquémico, también pueden ser demostrados in vivo, utilizando los procedimientos reportados en la literatura científica y en WO 99/43663. La combinación de un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un inhibidor de NHE-1 puede ser probada por su utilidad para reducir o prevenir daño isquémico en tejidos no cardiacos, por ejemplo, el cerebro o el hígado, utilizando los procedimientos reportados en la literatura científica y en WO 99/43663. La combinación de un compuesto de la fórmula I de la presente y un inhibidor de NHE-1 en dichas pruebas puede ser administrada a través de la ruta preferida y vehículo de administración y en el momento preferido de administración ya sea antes del episodio isquémico, durante el episodio isquémico, después del episodio isquémico (periodo de reperfusión) o durante cualquiera de las etapas experimentales, como se describe aquí. Las composiciones que contienen tanto un compuesto de la fórmula I de la presente invención como un inhibidor de NHE-1 generalmente serán administradas en forma oral o parenteral a dosis de entre aproximadamente 0.001 y 100 mg de dicho compuesto de la fórmula I de la presente invención por kilogramo del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, y alrededor de 0.001 a 100 mg/kg/día del inhibidor NHE-1. Una dosis especialmente preferida contiene de entre aproximadamente 0.01 mg/kg/día de dicho compuesto de la fórmula I de la presente, y de entre aproximadamente 0.01 y 50 mg/kg/día del inhibidor de NHE-1. Las composiciones de la presente invención que comprenden un compuesto de la fórmula I de la presente invención en combinación con un inhibidor de NHE-1 son útiles, por ejemplo, para reducir o disminuir al mínimo el daño efectuado directamente que puede ser susceptible a isquemia/daño por reperfusión (por ejemplo, corazón, cerebro, pulmón, riñon, hígado, intestinos, músculo esquelético, retina) como resultado de un evento isquémico (por ejemplo, infarto al miocardio). Por io tanto, la composición es útilmente empleada en forma profiláctica para prevenir, (es decir, en prospecto o profilácticamente) el daño de tejido (por ejemplo, tejido del miocardio) en pacientes quienes están en riesgo de isquemia (por ejemplo, isquemia al miocardio). Cualquier inhibidor de glicógeno-fosforilasa puede ser utilizado como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de glicógeno-fosforilasa se refiere a cualquier substancia o agente o cualquier combinación de substancias y/o agentes que reducen, retrasan o eliminan la acción enzimática de glicógeno-fosforilasa. La acción enzimática actualmente conocida de glicógeno-fosforilasa es la degradación del glicógeno a través de catálisis de la reacción reversible de una macromolécula de glicógeno y fosfato inorgánico a glucosa-1 -fosfato y una macromolécula de glicógeno, la cual es un residuo de glucosilo más corto que la macromolécula de glicógeno original (hacia la dirección de glicogenólisis). Dichas acciones son fácilmente determinadas por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares conocidos en el campo. Se incluyó una variedad de estos compuestos en patente de E.U.A. No. 5,988,463 y en las siguientes solicitudes de patente de PCT publicadas: WO 99/39384 y WO 99/39385. Sin embargo, otros inhibidores de glicógeno-fosforilasa serán conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las composiciones que contienen tanto un compuesto de la fórmula I como un inhibidor de glicógeno-fosforilasa generalmente serán administradas oral o parenteralmente a dosis de entre aproximadamente 0.001 y 100 mg de dicho compuesto de la fórmula I de la presente invención por kilogramo del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, y de 0.005 a 50 mg/kg/día del inhibidor de glicógeno-fosforilasa, de preferencia de 0.001 a 10 mg/kg/día del compuesto de la fórmula I de la presente invención y de 0.01 a 25 mg/kg/día del inhibidor de glicógeno-fosforilasa, y muy preferiblemente de 0.01 y 10 mg/kg/día del compuesto de la fórmula de la presente invención, y de 0.1 a 15 mg/kg/día del inhibidor de glicógeno-fosforilasa. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. La persona responsable de la administración, determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Cualquier inhibidor de recepción de serotonina selectivo (SSRI) puede ser utilizado como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de reabsorción de serotoninas selectivo se refiere a un agente que inhibe la reabsorción de serotonina por neuronas aferentes. Dicha inhibición fácilmente es determinada por aquellos expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares tales como aquellos descritos en la patente de E.U.A. No. 4,536,618 y otras patentes de E.U.A. listadas en el siguiente párrafo. Los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos preferidos que pueden ser utilizados de acuerdo con la siguiente invención incluyen femogentina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,912,743; fluoxetina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,314,081 ; fluoxamina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,085,226; indalpina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,064,255; indeloxazina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No.4, 109,088; milnacipran, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No.4.,478,836; paroxetina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No.3,912,743 o patente de E.U.A. No. 4,007,196; sertralina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tales como la sal de clorhidrato, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,636,618; sibutramina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,929,629; y zimeldina, la cual puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,928,369. La fluoxetina también es conocida como Prozac®. El clorhidrato de sertralina también conocido como Zoloft®. La sibutramina también es conocida como Meridia®. Las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia. Los inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos preferiblemente son administrados en cantidades que varían de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis individuales o divididas, de preferencia alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg por día para un sujeto promedio, dependiendo del inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo y la ruta de administración. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que está siendo tratado. El individuo responsable de la dosis, en cualquier caso, determinará la dosis apropiada para el sujeto individual. Se puede utilizar cualquier inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA), como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA) se refiere a un agente farmacéutico, el cual inhibe la enzima de reductasa de la coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo (HMG-CoA), esta enzima está involucrada en la conversión de HMG-CoA a mevalonato, la cual es uno de los pasos en la biosíntesis de colesterol. Dicha inhibición fácilmente es determinada en los ensayos estándares bien conocidos por expertos en la técnica. Los inhibidores de reductasa de coenzima A de 3-hidrox¡-3-metilglutarilo preferidos, los cuales pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen, atobastatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,681 ,893, atorvastatina-calcio descrita en la patente de E.U.A. No. 5,273,996, cerivastatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 5,502,199, dalvastina descrita en la publicación de solicitud de patente de Europea No. 738,510 A2, fluindostatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,739,073, lovastatina, descrita en la patente de E.U.A. No.4,231 ,938, mevastatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 3,983,140, pravastatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,346,227, simvastatina, descrita en la patente de E.U.A. No.4,444,784, y velostatina, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,448,784, y patente de E.U.A. No. 4,450,171 , todas las cuales se incorporan aquí por referencia. Los inhibidores de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo especialmente preferidos incluyen atorvastatina, atorvastatina-calcio, también conocida como Lipitor®, lovastatina, también conocida como Mevacor®, pravastatina, también conocida como Pravachol®, y simvastatina, también conocida como Zocor®. Los inhibidores de reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metilglutarilo preferiblemente se administran en cantidades que varían de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg/día en dosis individuales o divididas, preferiblemente alrededor de 1 mg/kg/día a alrededor de 200 mg/kg/día para un sujeto promedio, dependiendo del inhibidor reductasa de coenzima A de 3-hidroxi-3-metiiglutarilo y la ruta de administración. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación determinará en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Cualquier agente antidiabético de tiazolidinodiona puede ser utilizado en composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término agente antidiabético de tiazolidinodiona se refiere a un agente farmacéutico que eleva la sensibilidad de insulina en tejido, importantes para la acción de insulina, tales como tejido adiposo, musculoesquelético e hígado. Las siguientes patentes ilustran agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona, los cuales pueden ser utilizados en las composiciones de combinación, métodos y equipos de la presente invención: patente de E.U.A. No. 4,340,605; patente de E.U.A. No. 4,342,771; patente de E.U.A. No. 4,367,234; patente de E.U.A. No. 4,617,312; patente de E.U.A. No. 4,687,777 y patente de E.U.A. No. 4,703,052. Los agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona preferidos incluyen pioglitazona, también conocido como Actos®, y rosiglitazona, también conocida como Arandia®. Los agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona preferidas incluyen pioglitazona, también conocida como Actos®, y rosiglitsazona, también conocida como Arandia®. Los agentes antidiabéticos de tiazolidinodiona son preferiblemente administrados en cantidades que varían de aproximadamente 0.1 mg/día aproximadamente 100 mg/día en dosis individuales o divididas, de preferencia alrededor de 0.1 mg/día a 50 mg/día para un sujeto promedio, dependiendo del agente antidiabético de tiazolidinodiona y la ruta de administración. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación determinará en cualquier caso I a dosis apropiada para el sujeto individual. Cualquier inhibidor de enzima de conversión de angiotensina (ACE) puede ser usado como el segundo agente en las composiciones de combinación terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de enzima de conversión de angiotensina se refiere a un agente farmacéutico, ei cual inhibe la actividad de enzima de conversión de angiotensina. La enzima de conversión de angiotensina está involucrada e la conversión de angiotensina I al vaso constrictor, angiotensina II. La actividad de los inhibidores de enzima de conversión de angiotensina puede ser fácilmente determinada a través de métodos conocidos por aquellos expertos en el campo, incluyendo cualesquiera de los ensayos estándares descritos en las patentes listadas más adelante. Los inhibidores de enzima de conversión de angiotensina preferidos incluyen: alacepril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,248,883; beazepril, descrita en la patente de E.U.A. No.4,410,520; captopril, descrita en las patentes de E.U.A. No. 4,046,889 y 4,105,776; ceronapril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,452,790; delapril, descrita en la patente de E.U.A. No.4,385,051 ; enalapril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,374,829; fosinopril, descrita en la patente de E.U.A. No.4,337,201 ; ¡madapril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,508,727; lisinopril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,555,502; moexipril, descrita en la patente de E.U.A. No.4,344,949;moveltopril, descrita en la patente Belga No. 893.553; perindopril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,508,729; quinapril y su sal de clorhidrato, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,344,949; ramipril, descrita en la patente de E.U.A. No.4, 587,258; spirapril, descrita en la patente de E.U.A. No. 4,470,972; temocapril, descrita en la patente de E.U.A.

No.4,933,361. Las descripciones de todas estas patentes se incorporan aquí por referencia. Los inhibidores de enzima de conversión de angiotensina preferiblemente son administrados en cantidades que varían de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas, de preferencia alrededor de 10 a aproximadamente 300 mg por día para un sujeto promedio, dependiendo del inhibidor de enzima de conversión de angiotensina y la ruta de administración. Sin embargo algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que está siendo tratado. El individuo responsable de la dosificación determinará en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Se puede utilizar cualquier antagonista de receptor de angiotensina-ll (A-l I) como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término antagonista de receptor de angiotensina II se refiere a un agente farmacéutico que bloquea los efectos de vasoconstricción de angiotensina II bloqueando la unión de angiotensina II a AT, receptor encontrado en muchos tejidos (por ejemplo, músculo liso vascular, glándula adrenal). La actividad del antagonista de receptor de angiotensina II fácilmente puede ser determinada a través de métodos conocidos por aquellos expertos en el campo, incluyendo cualquiera de los ensayos estándares descritos en las patentes listadas a continuación. Los antagonistas de receptor de angiotensina II incluyen: cadesartan, el cual puede ser preparado como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,196,444; eprosartan, el cual puede ser preparado como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,185,351 ; irbesartan, el cual puede ser preparado como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,270,317; losartan, el cual puede ser preparado como se describe en la patente de E.U.A. No.5, 138,069; y varlasartan, el cual puede ser preparado como se describe en ia patente de E.U.A. No. 5,399,578. Las descripciones de las mismas se incorporan aquí por referencia. Los antagonistas de receptor de angiotensina-ll muy preferidos son losartan, irbesartan y valsarían. Los antagonistas de receptor de angiotensina-ll preferiblemente se administran en cantidades que varían de aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 500 mg/kg/día en dosis individuales o divididas, de preferencia alrededor de 10 mg a aproximadamente 300 mg por día para un sujeto promedio dependiendo del antagonista de receptor de angiotensina-ll y la ruta de administración. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación, determinará, en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto individual. Se puede utilizar cualquier agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA) como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos para la presente invención. El término agonista de ácido ?-aminobutírico se refiere a un agente farmacéutico que se une a los receptores GABA en el sistema nervioso central de mamíferos.

GABA es el neurotransmisor inhibidor principal en el sistema nervioso central de mamíferos. La actividad del antagonista de ácido ?-aminobutírico (GABA) puede ser fácilmente determinada a través métodos conocidos por aquellos expertos en el campo, incluyendo los procedimientos descritos en Janssens de Verebeke, P, y otros, Biochem. Pharmacol., 31 , 2257-2261 (1982), Loscher, W., Biochem. Pharmacol., 31 , 837-842, (1982) y/o Phillips, N., y otros, Biochem. Pharmacoll., 31 , 2257-2261. Los agonistas de ácido ?-aminobutírico preferidos, los cuales pueden ser preparados a través de procedimientos disponibles en la técnica, incluyen: muscimol, progabida, riluzol, baclofen, gabapentina (Neurontin®), vigabatrin, ácido vaiproico, tiagabina (Gabitril®), lamotrigina (Lamictal®), topiramate (Topamax®) y análogos, derivados, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de aquellos agonistas de ácido ?-aminobutírico. En general, de acuerdo con la presente invención, el agonista de ácido ?-aminobutírico usado en las combinaciones, composiciones farmacéuticas, métodos y equipos de la presente invención será administrado en una cantidad de dosis de aproximadamente 4 mg/kg del peso del cuerpo del peso del sujeto que se está tratando por día a aproximadamente 60 mg/kg del peso del cuerpo del sujeto que será tratado por día, en dosis individuales o divididas. Sin embargo, algo en la variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que va a ser tratado. La persona responsable de la administración, determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para ei sujeto individual. En particular, cuando se utiliza como agonista del agonista de ácido ?-aminobutírico en la presente invención, pregabalina será dosificada a aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1200 mg por día; gabapentina será dosificada de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 3600 mg por día. Cualquier inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) puede ser usado como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 se refiere a cualquier substancia o agente o cualquier combinación de substancias y/o agentes que reduce, retrasa o elimina la acción enzimática de la fosfodiesterasa especifica en monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) de tipo 5. Dichas acciones fácilmente son determinadas por aquellos expertos en el campo de acuerdo con los ensayos descritos en la publicación de solicitud de patente de PCT WO 00/24745. Las siguientes publicaciones de patente ¡lustrarán inhibidores de fosfodiesterasa de tipo , los cuales pueden usados en las composiciones de combinación, métodos y equipos de la presente invención y se refiere a métodos para preparar aquellos inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5); publicación de solicitud de PCT WO 00/24745; publicación de solicitud de PCT WO 94/28902; publicación de solicitud de patente Europea 0463756A1 ; publicación de solicitud de patente Europea 0526004A1 y publicación de solicitud de patente Europea 0201182A2. Un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 preferido es citrato de sildenafilo, también conocido como VIAGRA®.

Los inhibidores de cGMP PDE5 adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen: las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en EP-A-0462756; las p¡razolo[4,3-d]p¡rimidin-7-onas descritas en EP-A-0526004; las pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 93/06104; el pirazolo isométrico [3,4-d]pirimidin-4-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 93/07149; las quinazolin-4-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 93/12095; las pirido [3,2-d]pirimidin-4-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 94/05661 ; las purin-6-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 94/00453; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 98/49166; las pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 99/54333; las pirazolo[4,3-d]pirimid¡n-7-onas descritas en EP-A-0995751 ; ; las pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-onas descritas en publicación de solicitud de patente internacional WO 00/24745; las pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas descritas en EP-A-0995750; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO95/19978; ios compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 99/24433; los compuestos descritos en la solicitud internacional publicada WO 93/07124; los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional PCT IB 00/01457 presentada el 11 de octubre de 2000 y los compuestos descritos en la solicitud de patente internacional PCT IB 00/01430, presentada el 4 de octubre del 2000. Se debe entender que los contenidos de las solicitudes de patente publicadas anteriores, y en particular las fórmulas generales y compuestos ilustrativos en las mismas se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo V para utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen: 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1 -piperazin¡lsulfonil)fen¡l]-1-met¡l-3-n-propiI-1 ,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona (sildenafil) también conocida como 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-5il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina (ver EP-A-0463756); 5-(2-etoxi-5-morfolinoacetilfenil)-1-metil-3-n-propil-1 ,6-dihidro-7H-pirazoIo[4,3d]p¡rimidin-7-ona (ver EP-A-0526004); 3-et¡l-5-[5-(4-et¡lp¡perazin-1-¡lsulfon¡l)2-n-propoxifen¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7ona (ver W098/49166); 3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1-¡lsulfonil)-2-(2metoxietoxi)piridin-3-il]-2-(pi(din-2-il)metil-2,6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3d]pir¡midin-7-ona (ver W099/54333); (+)-3-etil-5-[5-(4-etilpiperazin-1 ilsulfonil)-2-(2-metoxi-1 (R)-met¡letoxi)piridin-3-il]-2-met¡l-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, también conocida como 3-etil-5-{5-[4-etilpiperazin-1 ilsulfonil]-2-([(1 R)-2-metoxi-1 -metiletil]oxi)pir¡din-3-il)-2-met¡l-2,6-d¡h¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7-ona (ver W099/54333); 5-[2-etox¡-5-(4etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxiet¡l]-2,6-dihidro-7H-p¡razolo[4,3-d]pirimid¡n-7-ona, también conocida como 1-{6-etoxi-5-[3-etil-6,7-d¡hidro-22-metoxietiI)-7-oxo-2H-p¡razolo[4,3-d]p¡rimidin-5-il]-3-p¡ridilsulfonil}-4-etilpiperazina (ver PCT IB 00/01457); 5-[2-iso-Butoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfon¡l)piridin-3-¡l]-3-etil-2-(1-met¡lpiperidin-4-il)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3- d]pirimid¡n-7-ona (ver PCT IB 00/01457); 5-[2-Etoxi-5-(4etilp¡peraz¡n-1-ilsulfonil)p¡r¡d¡n-3-il]-3-etil-2-fenil-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7-ona (ver PCT IB 00/01457); 5-(5-Acetil-2-propoxi-3piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (ver PCT IB 00/01430); 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-p¡ridinil)-3-et¡l-2-(1-et¡l-3azet¡dinil)-2(6-dih¡dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din-7-ona (ver PCT IB 00/01430); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenediox¡fenil)-p¡razino[2',1,:6,1] pirido [3,4-b]indole-1 ,4-diona (IC-351), es decir, los compuestos de los ejemplos 78 y 95 de la solicitud internacional publicada W095/19978, así como el compuesto de los ejemplos 1 , 3, 7 y 8; 2-[2-etoxi-5-(4-etil-piperaz¡n-1-il-1 su!fon¡l)-fenil]-5-metil-7-prop¡l-3H-im¡dazo[5, 1 -f][1 ,2,4]tdazin-4-ona (vardenafil) también conocida como 1-[[3-(3,4-dih¡dro-5-metil-4-oxo-7-propiIimidazo[5, 1 -f]-as-tdazin-2il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-et¡lpiperazina, es decir, el compuesto de los ejemplos 20, 19, 337 y 336 de la solicitud internacional publicada W099/24433; y el compuesto del ejemplo 11 de la solicitud internacional publicada W093/07124 (EISAI); y los compuestos 3 y 14 de Rotella D P, J_. Med. Chem., 2000, 43, 1257. Otros tipos de inhibidores de cGMP PDE5 útiles junto con la presente invención incluyen: 4-bromo-5-(pirid¡lmetilam¡no)-6-[3-(4-clorofen¡l)-propoxi]-3(2H)piridazinona; sal monosódica de ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5-¡lmet¡l)amiono]-6-cloro-2quinozol¡nil]-4-piperidine-carboxílico; (+)-cis- 5,6a, 7,9, 9,9ahexah¡dro-2-[4-(trifluorometil)-fenllmet¡l-5-metil-c¡clopent-4,5]¡midazo[2,1 b]purin-4(3H)ona; furazlocillin; c¡s-2-hexil-5-met¡l- 3,4,5,6a,7,8,9,9aoctah¡droc¡clopent[4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ona; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2propilindol-6-carboxilato; 3-acetil-1-(2-clorobenzil)-2-propilindol-6-carboxiIato; 4-bromo-5-(3-piridiImetilamino)-6-(3-(4-clorofenil)propoxi)-3(2H)pir¡daz¡nona; 1-metil-5(5-morfolinoacet¡l-2-n-propox¡fenil)-3-n-propil-1 ,6-d¡hidro-7H-pirazolo(4,3-d)p¡rimidin-7-ona; sal monosódica de ácido 1-[4-[(1 ,3-benzodioxol-5¡lmetil)amino]-6-cloro-2-quinazol¡nil]-4-piperidincarboxíIico; Pharmaproyects No. 4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaproyects No. 5051 (Bayer); Pharmaproyects No. 5064 (Kyowa Hakko; ver WO 96/26940); Pharmaproyects No. 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 y E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 y 38-9456 (Bayer) y Sch.51866. Altamente preferidos en la presente son sildenafil, IC-351 , vardenafil, 5-(5-Acetil-2-butoxi-3-piridinii)-3-etil-1 -(1 -etii-3-acetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-7-ona y 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1 -ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil}2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona. La conveniencia de cualquier inhibidor de cGMP PDE5 puede ser fácilmente determinada a través de evaluación de su potencia y selectividad utilizando métodos de la literatura seguido por evaluación de su toxicidad, absorción, metabolismo, farmacocinética, etc., de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. De preferencia, los inhibidores de cGMP PDE5 tienen un valor de IC50 menor que 100 nanomolares, de preferencia menor que 50 nanomoiares y muy preferiblemente menor que 10 nanomolares. Los valores de IC50 para los inhibidores de cGMP PDE5 pueden ser determinados utilizando metodología establecida en la literatura, por ejemplo, como se describe en EP0463756-B1 y EP0526004-A1. Preferiblemente, los inhibidores de cGMP PDE5 utilizados en la invención son selectivos para la enzima PDE5. De preferencia, son selectivos sobre PDE-3, muy preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. De preferencia, los inhibidores de cGMP PDE5 de la invención tiene una relación de selectividad mayor que 100, preferiblemente mayor que 300, sobre PDE3 y muy preferiblemente sobre PDE3 y PDE4. Las relaciones de selectividad pueden ser fácilmente determinadas por algún experto en la técnica. Los valores de IC50 para la enzima PDE3 y PDE4 pueden ser determinados utilizando metodología establecida en la literatura, ver, S A Ballard y otros, Journal of Uroloqy, 1998, vol. 159, páginas 2164-2171. Los inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 preferiblemente son administrados en cantidades que varían de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 500 mg/día en dosis individuales o divididas, de preferencia alrededor de 10 mg/día a 250 mg/día, para un sujeto promedio dependiendo del inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 y la ruta de administración. Sin embargo, algo de variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Cualquier agonista de adenosina puede ser utilizado como el Segundo Agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término agonista de adenosina se refiere a cualesquiera substancias y/o agentes que afecten farmacológicamente ios efectos cardioprotectores del preacondicionamiento isquémico activando los receptores de adenosina A-3. La utilidad de los agonistas de adenosina como agentes médicos en el tratamiento de isquemia de tejido cardiaco se demuestra a través de la actividad de dichos agonistas en ensayos de cardioprotección preclínicos convencionales (ver el ensayo in vivo de Klein, H. y otros, Circulation 92:912-917 (1995); el ensayo de corazón aislado de Tracey, W. R. y otros, Cardiovascular Research 33:410-415 (1997); el ensayo antiarrítmico de Yasutake M. y otros, Am. J. Physiol, 36:H2430-H2440 (1994); el ensayo de NMR de Kolke y otros, J. Torca. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996) y los ensayos adicionales in vitro e in vivo descritos a continuación. Dichos ensayos también proporcionan un medio mediante el cual las actividades de los agonistas de adenosina pueden ser comparadas con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son útiles para determinar niveles de dosis en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de tales enfermedades.

Ensayos de Receptor de Adenosina A1 y A3 humana Materiales: Se utilizaron ADNcs del receptor de adenosina de A-t y A3 humana de longitud completa, subclonados en el vector de expresión eucariótico pRcCMV (Invitrogen) y se compraron en The Garvan Institute, Sydney, Australia. Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (CHO-Kl) de la Colección de Tejido de Cultivo de Tipo Americano (Rockville, MD, EUA). Los medios de cultivo DMEM y DMEM/F12 y suero de bovino fetal se obtuvieron de Gibco-BRL (Grand Island, NY, EUA). El agonista de receptor de adenosina A1/A3, N6-(4-amino-3-[125]yodobencil)adenosina (125I-ABA) fue preparado por New England Nuclear (Boston, MA, EUA). La adenosina-deaminasa (ADA) se obtuvo de Boehringer Mannheim (Indianápolis, IN, EUA). El inhibidor de fosfodiesterasa, RO-20-1724 se obtuvo de Research Biochemicals Internacional (Natick, MA, EUA).

Expresión de Receptores de Adenosina A1 y A3 humana Para estudios de expresión estable, se transfectaron plásmidos de expresión de A1 y A3 de receptor de adenosina (20µg) a células CHO-K1 , o células HEK 293s, respectivamente, desarrolladas en DMEM/F12 (CHO) o DMEM (HEKL 2932), con 10% de un medio se suero de bovino fetal utilizando un equipo de transfección de células de mamífero de fosfato de calcio (5 Prime-3 Prime). Los transfectantes estables se obtuvieron a través de la selección en un medio completo conteniendo 500 µg/ml (CHO) o 600 µg/m (KEH 293s) de neomicina activa (G418) y se clasificaron para expresión a través de la unión de [125I]-ABA.

Preparación de Membrana de Receptor Las células establemente expresando ya sea receptores de Ai humano o A3 humano se recolectaron a través de centrifugación a 300 x g durante 5 minutos, el sobrenadante se desechó y la pella de células se volvió a suspender en regulador de pH de célula consistiendo (mmoles/l): HEPES (10), MgCI2 (5), PMSF (0.1 ), bacitracina (100 µg/ml), leupeptina (10 µg/ml), DNAse (100 µg/ml), ADA (2 U/ml), pH 7.4. Se prepararon membranas de célula cruda a través de aspiración repetida a través de una aguja de calibre 21 , se recogieron a través de centrifugación a 60,000 x g durante 10 minutos, y se almacenaron en un regulador de pH de célula a -80°C.

Estimación de Constantes de Afinidad de Unión del Compuesto ÍM Las membranas de receptor se volvieron a suspender en regulador de pH de incubación consistiendo de (mmoles/l): HEPES (10), EDTA (1), MgCI2 (5), pH 7.4. Se llevaron a cabo reacciones de unión (10-20 µg de membrana de proteína) durante una hora a temperatura ambiente en 250 µl de regulador de pH de incubación conteniendo 0.1 nM de 125I-ABA (2200 Ci/mmoles) e incrementando las concentraciones del compuesto (0.1 nM - 30 µM). La reacción se detuvo a través de la rápida filtración con PBS enfriada con hielo a través de filtros de fibra de vidrio (pre-remojados en 0.6% de polietilenimina) utilizando un cosechador Tomtec de 96 cavidades (Orange, CT. EUA). Los filtros se contaron en un contador de cintilación de líquido Wallac Microbeta (Gaithersberg, MD, EUA). Se determinó la unión no específica en presencia de 5 µM de l-ABA. Se calcularon las constantes inhibidoras del compuesto (Ki) ajustando los datos de unión a través de un análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal para la ecuación: % porcentaje de inhibición = 100/[1 + (10c/10x)°l, en donde X = registro [concentración de compuesto], C(IC50) = registro [concentración del compuesto a una inhibición del 50%], y D = inclinación de montaña. A la concentración del radioligando utilizado en el presente estudio (10 veces < KD), IC50 = Kj.

Determinación de la Actividad del Agonista de Receptor de Adenosina A3 Humana La actividad del agonista de adenosina A3 se determinó a través de inhibición del compuesto de niveles de cAMP estimulados por ¡soprotereno!. Se lavaron células HEK 293s establemente transfectadas con receptores A3 humanos (como se describió anteriormente) con Salina Regulada en su pH con fosfato (PBS) (Ca/Mg-libre) y se separaron con 0.1 mM de EDTA/PBS. Las células se recogieron a través de centrifugación a 300 x g durante 5 minutos y el sobrenadante se desechó. La pella de célula se dispersó y se volvió a suspender en regulador de pH de célula (DMEM/F12 contenido 10 mM de HEPES, 20 µM de RO-20-1724 y 1 U/ml de ADA). Después de preincubación de las células (100,000/cavidad durante 10 minutos a 37°C, 1µM isoprotemerol, con o sin concentraciones en aumento (0.1 nM- 300 nM) del compuesto de prueba, y la incubación se continuó durante 10 minutos. Las reacciones se terminaron a través de la adición de 0.1 N de clorhidrato seguido por centrifugación a 2000 x g durante 10 minutos. Se removieron los sobrenadantes de muestra (10 µl) y se determinaron los niveles de cAMP a través de radioinmunoensayo (New England Nuclear, Boston, MA, EUA). La acumulación de cAMP estimulada con isoprotenerol basa y de control (pmoles/ml/100,000 células) se hizo de rutina 3 y 80, respectivamente. Se ajustaron curvas moderadas a los datos a través de un análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal para la ecuación: % cAMP estimulada con isoproterenol = 100/[1 + (10X/10C)D, en donde X = registro [concentración de compuesto], C(ICso) = registro [concentración de compuesto a 50% de inhibición], y D = inclinación. Los resultados de una prueba in vitro, tal como aquella descrita por Tracey y otros, Cardiovasc. Res., 33:410-415, 1997, demuestran que los agonistas de adenosina inducen una cardioprotección importante con relación al grupo de control. Las siguientes publicaciones de patente ilustran agonistas de adenosina que pueden ser utilizados en las composiciones de combinación, métodos y equipos de la siguiente invención, y se refieren a métodos para preparar aquellos agonistas de adenosina: patente de E.U.A. No. 5,604,210; patente de E.U.A. No. 5,688,774; patente de E.U.A. No. 5,773,423; J. Med. Chem. 1995, 37, 636-646; J. Med. Chem. 1995, 38, 1174-1188; J. Med. Chem. 1995, 38, 1720-1735. La patente de E.U.A. No. 5,817,760 describe receptores de adenosina humana recombinantes, A1 , A2a, A2b, y A3 los cuales se prepararon a través de clonación de ADNc y técnicas de reacción de cadenas de polimerasa. Los receptores de adenosina recombinantes pueden ser utilizados en ensayos para identificar y evaluar entidades que se unen o mejorar la unión a receptores de adenosina. Los agonistas de adenosina son preferiblemente administrados ' en cantidades que varían de aproximadamente 0.001 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, para un sujeto promedio dependiendo del agonistas de adenosina y la ruta de administración. Una dosis especialmente preferida es alrededor de 0.01 mg/kg/día a 50 mg/kg/día de un agonista de adenosina. Sin embargo, alguna variación en la dosis necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. El individuo responsable de la dosificación determinará, en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto individual. Cualquier compuesto que tenga actividad como un inhibidor de CETP puede servir como el segundo agente en las composiciones de combinación, terapias de combinación y equipos de la presente invención. El término inhibidor de CETP se refiere que compuestos que inhiben el transporte mediado por la transferencia de éster colesterílico CETP) de varios esteres colesterílicos y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL. Una variedad de estos compuestos de describe y ilustra más adelante, sin embargo otros inhibidores de CETP serán conocidos por aquellos expertos en la técnica. La patente de E.U.A. No. 5.512.548 describe ciertos derivados de polipéptido que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y análogos que contienen fosfato de éster colesterílico se describen en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y Bioorg Med. Chem. Lett; 6:1951-1954 (1996), respectivamente. Otros inhibidores de CETP que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención se describen en WO 00/17164, WO 00/17165, WO ' 99/20302, EP 796846, EP818197, EP 818448, WO 99/14204, WO 99/41237, WO 95/04755, WO 96/15141 , WO 96/05227, D 197014244, DE 19741051 , DE 19741399, DE 19704243, DE 19709125, DE 196274130, DE 19832159, DE 19741400, JP 11049743 y JP 09059155, Los inhibidores preferidos de CETP que pueden ser utilizados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: Ester isopropílico de ácido (2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbon¡l-amino]-2-etil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1- carboxílico; éster ¡sopropílico de ácido (2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxílico; éster 2-hidroxi-etílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-et¡l-6trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nolin-1- carboxílico; éster etílico de ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-benc¡l)-metox¡carbonil- amino]-2ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; éster etílico de ácido [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil- am¡no]-2-et¡l-6tr¡fluorometil-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡n-1 -carboxílico; éster propílico de ácido [2S.4S] 4-[(3,5-b¡s-tr¡fluoromet¡l-bencil)-metoxicarbonil- am¡no]-2c¡cloprop¡l-6-trifluoromet¡l-3,4-dih¡dro-2H-qu¡nol¡n-1 -carboxílico, y éster propílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-b¡s-tr¡fluorometil-benc¡l)-metox¡carbon¡l- amino]-2-etil-6tr¡fluoromet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nolin-1 -carboxílico, * éster isopropílico de ácido [2S.4S] 4-[(3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)- metoxicarbonil-am¡no]-2isoprop¡l-6-tr¡fluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-quinol¡n-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido [2S.4S] 4-[(3,5-b¡s-trifluoromet¡l-bencil)- metoxicarbonil-amino]-6-chloro2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido [2S,4S] 2-ciclopropil-4-[(3,5-dichloro-bencil)- metox¡carbonil-amino]-6trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinolin-1 -carboxílico; éster ter-butílico de ácido [2S.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2ciclopropil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinol¡n-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2c¡clopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido [2S.4S] 4-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)- metoxicarbon¡l-amino]-2c¡clobutil-6-tr¡fluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1- carboxílico; éster isopropílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-tr¡fluorometil-bencil)- metoxicarbonil-amino]-2-etil-6tr¡fIuorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1- carboxílico; éster ¡sopropílico de ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-t(fluorometil-bencil)- metoxicarbon¡l-amino]-2metox¡metil-6-trifluorometil-3,4-dih¡dro-2H-quinol¡n-1- carboxílico; ' éster hidroxi-etílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- metox¡carbonil-am¡no]-2-etil-6trifluorometil-3,4-d¡h¡dro-2H-qu¡nol¡n-1- carboxílico; éster etilílico de ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbon¡l- amino]-2ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; éster etilílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metox¡carbon¡l- amino]-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; éster proplílico de ácido [2S,4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)- metoxicarbonil-amino]-2c¡cloprop¡l-6-trifluorometil-3,4-d¡hidro-2H-qu¡nol¡n-1- carboxílico; éster proplílico de ácido [2R,4S] 4-[(3,5-bis-t(fluorometil-bendl)-metoxicarbonil- amino]-2-et¡l-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1 -carboxílico; y éster isoproplílico de ácido [2R.4S] 4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)- amino]-2-etil-6trifluoromet¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-quinolin-1-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y sus profármacos y sales de los profármacos. En los aspectos de esta invención relacionados con métodos terapéuticos para el tratamiento o prevención de complicaciones diabéticas, en donde un compuesto de la fórmula I de esta invención y un segundo agente son administrados conjuntamente como parte de la misma composición farmacéutica y a métodos en donde estos dos agentes son administrados separada, el régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos entre dosis de los agentes activos otra vez dependerán del compuesto de la fórmula I de esta invención y el segundo agente que se está utilizando, el tipo de composiciones farmacéuticas que se utilizan, las características el sujeto que será tratado y la severidad de la condición, enfermedad, síntoma o complicación que se está tratando. Los compuestos de la presente invención pueden ser administración solos o en combinación con vehículos, vehículos, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis individuales o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o llenadores sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de la fórmula de la presente invención, y los vehículos, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables después son fácilmente administrados en una variedad de formas de dosis, tales como tabletas, polvos, trociscos, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta manera, para propósitos de administración oral, se pueden emplear tabletas que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio, junto con varios agentes de desintegración tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos en complejo, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, por lo general son útiles para procedimientos de formación de tableta, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar, como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas duras y suaves. Los materiales preferidos para esto ¡ncluyen lactosa, y azúcar de leche o glicoles polietilénicos de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elíxires acuosos para administración oral, el ingrediente activo esencial en los mismos puede ser combinado con varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes y, si se desea agentes emulsificantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o sus combinaciones. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos de la presente invención en aceite de ajonjolí o de cacahuate, propilenglicol acuoso y en soluciones acuosas estériles. Dichas soluciones acuosas deben ser convenientemente reguladas en su pH si es necesario, y el diluyente líquido primero hacerse isotónico con suficiente salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. A este respecto, los medios acuosos estériles empleados están fácilmente disponibles a través de técnicas estándares conocidas por aquellos expertos en el campo. La administración de los compuestos de la fórmula I de la presente invención, puede ser a través de cualquier método que suministre un compuesto de la presente invención, preferencialmente al tejido deseado (por ejemplo nervios, riñon, retina y/o tejidos cardiacos). Estos métodos incluyen rutas oral, parenteral, tópica, intraduodenal, rectal, o mediante inhalación, etc. En general los compuestos de al presente invención son administrados en dosis individuales (por ejemplo, una vez al día) o dosis múltiples o a través de infusión constante. En general, un compuesto de la fórmula I de la presente invención se administra oralmente o parenteralmente (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intramedularmente). También se puede indicar la administración tópica, por ejemplo, cuando el paciente padece de un trastorno gastrointestinal o cada vez que el medicamento sea mejor aplicado a la superficie de un tejido u órgano, según determinado por el médico que atiende. La cantidad y el tiempo de los compuestos administrados, dependerá, por supuesto, del sujeto que está siendo tratado, de la severidad de la aflicción, de la forma de administración y del juicio del médico que atiende. De esta manera, debido a la variabilidad de paciente a paciente, las dosis dadas más adelante, son una línea de guía y el médico puede titular dosis del fármaco para lograr el tratamiento que el médico considera apropiado para el paciente. Considerando el grado de tratamiento deseado, el médico debe equilibrar una variedad de factores tales como la edad del paciente, presencia de enfermedad preexistente así como presencia de otras enfermedades. De esta manera, por ejemplo, en un modo de administración, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser administrados justo antes de cirugía (por ejemplo, 24 horas antes de la cirugía, por ejemplo, cirugía cardiaca) durante o después de la cirugía (por ejemplo, 24 horas después de la cirugía), en donde exista el riesgo de isquemia miocardiaca. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención también pueden ser administrados en un modo diario crónico. Los compuestos de la presente invención generalmente son administrados en la forma de una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I de esta invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De esta manera, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser administrados individualmente o en conjunto en cualquier forma de dosis oral, parenteral, rectal o transdérmica, convencional. Para propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica) se preparan soluciones acuosas estériles diluidas, o parcialmente acuosas (usualmente en una concentración de alrededor de 0.1% a 5%), de otra manera similares a las soluciones parenterales anteriores.

Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con cierta cantidad de un ingrediente activo, es decir un compuesto de la fórmula I de la presente, son conocidos o serán evidentes a la luz de esta descripción, para aquellos expertos en la técnica. Para ejemplos de compuestos para la preparación de composiciones farmacéuticas, ver Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, ' Pa., 19ava. Edición, (1995). Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención puede contener, por ejemplo, 0.0001 %-95% del compuesto(s) de la presente invención. En cualquier caso, la composición o formulación que será administrada contendrá una cantidad de un compuesto(s) de acuerdo con la presente invención en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad/condición/complicación del sujeto que está siendo tratado. En el aspecto de combinación de la presente invención, un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un segundo agente, como se describió anteriormente, pueden ser co-administrados simultanea os secuencialmente en cualquier orden, o como una composición farmacéutica individual, comprendiendo un compuesto de la fórmula I de la presente invención y un segundo agente. Ya que la presente invención tiene el aspecto que se refiere al tratamiento de la enfermedad/condiciones/complicaciones aquí descritas, con una combinación de ingredientes activos que pueden ser administrados en forma separada, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas de combinación en forma de equipo o estuche. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas separadas. Un compuesto de la fórmula I, un profármaco del mismo, o una sal de dicho compuesto o profármaco, y un segundo agente como se describió anteriormente. El equipo comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como una botella dividida o un paquete de hoja dividido. Típicamente, el ' equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferiblemente administrados en diferentes formas de dosis (por ejemplo, oral y parenteral) y son administrados a diferentes intervalos de dosis, o cuando se desea la titulación de los componentes individuales de la combinación por parte del médico que prescribe. Un ejemplo de dicho equipo es un así llamado paquete de ampollas. Los paquetes de ampollas son bien conocidos en la industria de empaque y se están utilizando ampliamente para empacar las formas de dosis unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares). Los paquetes de ampollas generalmente consisten de una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material de plástico preferiblemente transparente. Durante el procedimiento de empaque, se forman depresiones en la hoja de plástico. Las depresiones tienen la forma y el tamaño de las tabletas o cápsulas que serán empacadas. Después, las tabletas o cápsulas son colocadas en las depresiones y la lámina del material relativamente rígido es sellada contra la hoja de plástico en la parte frontal de la hoja, que está opuesta a la dirección en donde se forman las depresiones. Como resultado, las tabletas o cápsulas quedan selladas en las depresiones entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente la resistencia de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas del paquete de ampollas aplicando manualmente presión en las depresiones por lo que se forma una abertura en ' la lámina en el lugar de la depresión. La tableta o cápsula entonces puede ser removida a través de dicha abertura. También puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria en el equipo, por ejemplo en la forma de números después de las tabletas o cápsulas, por lo que los números corresponden a los días del régimen que en donde deben ser digeridas las tabletas o cápsulas así especificadas, Otro ejemplo de auxiliar de memoria es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "primera semana, lunes, martes, etc., segunda semana, lunes, martes", etc. Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta a cápsula o varias tabletas o cápsulas que serán tomadas en un día dado. También, una dosis diaria de un compuesto de la fórmula I de la presente invención puede consistir de una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo agente puede consistir de varias tabletas o cápsulas, o viceversa. El auxiliar de memoria debe reflejar esto. En otra modalidad especifica de la invención, se proporciona un surtidor diseñado para surtir las dosis diarias una a la vez, en el orden de su uso destinado. De preferencia, el surtidor está equipado con un auxiliar de memoria, con el fin de facilitar aun más el régimen con el cual se administran. Un ejemplo de dicho auxiliar de memoria es un contador mecánico, el cual indica el número de dosis diarias que han sido surtidas. Otro ejemplo de dicho auxiliar de memoria es una memoria de microcircuito accionada con batería, acoplada con una lectura de cristal líquido, o señal de recordatorio audible, ' que, por ejemplo, lee la fecha cuando fue tomada la última dosis diaria y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención generalmente serán administrados en una formulación conveniente. Los siguientes ejemplos de formulación son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En las formulaciones que siguen, "ingrediente activo" significa un compuesto(s) de la presente invención.

Formulación 1: Cápsulas de Gelatina Se prepararon cápsulas de gelatina dura utilizando lo siguiente: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Almidón, NF 0.25-100 Polvo fluible de almidón 200-650 Fluido de silicón 350 centistoques 10-650 Se preparó una formulación en forma de tableta utilizando los ingredientes que se presentan a continuación: Formulación2: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.25-100 Celulosa, microcristalina 200-650 Dióxido de silicón, ahumado 10-650 Estearato ácido 5-15 Los componentes se mezclaron y se comprimieron para formar tabletas. Alternativamente, se hicieron tabletas, cada una conteniendo 0.25-200 mg de los ingredientes activos, como sigue: Formulación 3: Tabletas Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 0.25-100 Almidón 45 Celulosa microcristalilna 35 Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua) 4 Carboximetil celulosa de sodio 4.5 Estearato de magnesio 0.5 Talco 1 El ingrediente activo, almidón, y celulosa se hicieron pasar a través de un tamiz de EUA de 45 mallas y se mezclaron concienzudamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes que después se hicieron pasar a través de un tamiz de EUA de 14 mallas. Los granulos así producidos se secaron a 50-60°C y se hicieron pasar a través de un tamiz de EUA de 18 mallas. La carboximetilcelulosa de sodio, almidón, estearato de magnesio y talco, previamente se hicieron pasar a través de un tamiz de EUA del número 60 y después se agregaron a los granulos que, después del mezclado se comprimieron en una máquina formadora de tabletas para producir tabletas. Se hicieron suspensiones, cada una conteniendo 0.25-100 mg del ingrediente activo por 5 ml de dosis, como sigue. Formulación 4: Suspensiones Ingrediente Cantidad (mg/5ml) Ingrediente activo 0.25-1 OOmg Carboximetil celulosa de sodio 50 mg Jarabe 1.25 mg Solución de ácido benzoico 0.10 ml Sabor q.v. Color q.v. Agua purificada para 5 ml El ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz de EUA de 45 mallas y se mezcló con la carboximetilcelulosa de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, el sabor, y el color se diluyeron con algo de agua y se agregaron, con agitación. Después se agregó suficiente agua para producir el volumen requerido.

Se preparó una solución en aerosol conteniendo los siguientes ingredientes: Formulación 5: Aerosol Ingrediente Cantidad (% en peso) Ingrediente activo 0.25 Etanol 25.75. ' Propulsor 22 (Clorad ¡fluorometano) 74.00 El ingrediente activo se mezcló con etanol y la mezcla agregada a una porción de propulsor 22, se enfrió a 30°C, y se transfirió a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida después es alimentada a un contenedor de acero inoxidable y diluida con el propulsor sobrante. Las unidades de válvula después se anexaron al contenedor. Se prepararon supositorios como sigue: Formulación 6: Supositorios Ingrediente Cantidad (mg/supositorios) Ingrediente activo 250 Glicéridos de ácido graso saturados 2,000 El ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz de EUA de 60 mallas y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos utilizando el calor necesario mínimo. La mezcla después se vació a un molde de supositorio de una capacidad nominal de dos gramos y se dejó enfriar. Se preparó una formulación intravenosa como sigue: Formulación 7: Solución Intravenosa Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg-10,000 mg Salina isotónica 1 ,000 ml La solución de los ingredientes anteriores es administrada intravenosamente a un paciente. El ingrediente activo en la formulación anterior puede también puede ser una combinación de compuestos activos.

PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES GENERALES Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de fusión capilar Thomas-Hoover, y no están corregidos. Los espectros de 1H NMR fueron obtenidos en un aparato Bruker AM-250 (Bruker Co., Billerica, Massachussets), un Broker A-300, un Varian XL-300 (Varian Co, Palo Alto, California) o un Varian Unity 400 a aproximadamente 23°C a 250, 300, o 400 Mhz para protón. Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (d) con relación al cloroformo residual (7.26 ppm), sulfóxido de dimetilo (2.40 ppm), o metanol (3.30 ppm) como una referencia interna. Las formas pico y descripciones para las formas pico se denotan como sigue: s, banda individual; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, bandas múltiples; c, complejo; br, amplio; app, aparente. Los espectros de masas de baja resolución se obtuvieron bajo condiciones de termoaspersión (TS) en un espectrómetro de masas Fisons (ahora Micromass) Trio 1000 Mass Spectometer (Micromass Inc., Beverly, Massachussets), bajo condiciones químicas-ionización (Cl) en un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A Particle Beam Mass Spectometer (Hewlett Packard Co., Palo Alto, California), o bajo ionización química de presión atmosférica (APCl) en un espectrómetro Fisons (ahora Micromass) Platform II Spectrometer. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en ' un polarímetro Perkin-Elmer 241 MC Polarimeter (Perkin-Elmer, Norwalk, Connecticut) utilizando una longitud de trayectoria de estándar de 1 dem a aproximadamente 23°C a la concentración indicada en el solvente indicado. Se realizó la cromatografía de columna de líquido utilizando flujo forzado (cromatografía de vaporización instantánea) del solvente indicado ya se en un gel Baker Silica Gel (40 µm, J.T. Baker, Phillipsburb, New Jersey) o Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, New Jersey), en columnas de vidrio o utilizando baja presión de nitrógeno o de aire en cartuchos de Flash 40™ o Flash 12™ (Biotage, Charlotesville, Viriginia). La cromatografía radial se realizó utilizando un aparato Chromatron (Harrison Reasearch, Palo Alto, California). Los términos "concentrado" y "evaporado" se refieren a la remoción del solvente utilizando un evaporador giratorio a una presión de aspirador de agua o a presiones similares generadas por un instrumento Büchi B-171 Vacobox (Brinkmann Instruments, Inc., Westbury, New York) o un Büchi B-177 Vacobox con una temperatura de baño igual a o menor que 50°C. las reacciones que requieren el uso de gas hidrógeno a presiones mayores que una atmósfera, se realizaron utilizando un aparato de hidrógeno de Parr (Parr Instruments Co., Moline, Illinois). A menos que se especifique otra cosa, los reactivos de obtuvieron de fuentes comerciales. Las abreviaturas "d", "h", y "min" representan "día(s)", "hora(s)", y "minuto(s)", respectivamente.

EJEMPL0 1 Dimetil amida de ácido 4-(4-Hidrox¡metil-6-f1,3-51triazin-2-il)-piperazin-1- sulfónico Paso 1 Dimetilamida de ácido 4-dimetilsulfamoil-piperazin-1 -carboxílico A una solución de N,N-dimetilsulfamoil-piperazina (5.2 mmoles, 1.0 g) en 10 ml de de tetrahidrofurano y 0.75 ml de trietilamina se agregaron 0.5 ml de cloruro de N,N-dimetilaminocarbamoilo y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El clorhidrato de trietilamina precipitado se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un sólido blanco, el cual se cristalizó a partir de una mezcla de 1:1 de acetato de etilo y n-hexano para proporcionar el compuesto del título del paso 1 (88%).

Paso 2 Clorhidrato de dimetilamida de ácido 4-(cloro-dimetilamino-metilen)-piperazin-1 -sulfónico Una mezcla del compuesto del Paso 1 (2 mmoles, 530 mg) y oxicloruro de fósforo (2 mmoles, 0.2 ml) se calentaron a 110°C durante 0.5 hora. Después de enfriar la reacción se solidificó para producir el compuesto del título del paso 2, el cual se utilizó inmediatamente en el paso 4 a continuación: Paso 3 2-Metoxi-N-ciano-acetamidina A una solución enfriada con hielo de 0.1 moles de clorhidrato de 2-metoxiacetamidina en 100 ml de etanol, y trietilamina (0,2 moles, 27.8 ml) se agregó gota a gota una solución de bromuro de cianógeno en acetonitrilo. Después de una hora los solventes y el exceso de trietilamina se removieron a través de evaporación y se agregaron 100 ml de agua al residuo resultante. Esto después se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo, El acetato de etilo extraído se recogió, se secó y se filtró a través de evaporación para obtener un sólido amarillo claro, el producto del Paso 3 (72%, 8.2 mg); pf 101-103°C.

Paso 4 Dimetilamida de ácido 2-cloro-4-(4-metoximetil-6-[1 ,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1 -sulfónico El sólido del compuesto del título del Paso 2 se disolvió en 10 ml de acetonitrilo, a este se agregó todo el compuesto del título del Paso 3 y se llevó a reflujo durante 2 horas. Después de evaporar el exceso de acetonitrilo, se obtuvo un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice para producir el compuesto del título del Paso 4 (58%, 410 mg); pf, 143-144°C: Paso 5 Dimetilamida de ácido 4-(4-metoximetil-6-[1 ,3,5]triazin-2-il-piperazin-1 -sulfónico Una mezcla del compuesto del título del Paso 4 (1.0 mmoles, 350 mg), 100 mg de paladio-carbono, 10 ml de etanol, y acetato de sodio (2.4 mmoles, 196 mg) se hidrogenaron en un agitador de Parr a aproximadamente 3.1 atmósferas durante una hora. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró. El precipitado blanco resultante se filtró y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, metanol/cloruro de metileno, 9:1) para obtener el compuesto del título del Paso 5 (70%, 224 mg); pf 78-81 °C; NMR 2.8 (s, 6H), 3.3 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 4.4 (s, 2H), 8.55 (s, 1 H).

Paso 6 Dimetilamida de ácido 4-(4-hidroximetil-6-[1 ,3,5]triazin-2-il-piperazin-1 -sulfónico A una solución enfriada con hielo del compuesto del Paso 5 (1.5 mmoles, 474 mg) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota una solución de tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 3 ml). Después de 2 horas, la reacción se extinguió con 5 ml de agua, y una solución de hidróxido de potasio al 10% suficiente para incrementar el pH a 9. La capa de cloruro de metileno se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo sólido. Este se cristalizó a partir de acetona para obtener el compuesto del título del Paso 6 y este Ejemplo (68%, 275 mg); pf, 157-159°C.

EJEMPLO2 1 -í4-(3R.5S-Dimetil-4-,4-metH-p ,3.5.tr¡azin-2-il.-piperazin-1 -H.- n ,3,5.triazin-2-il>-(R.etanol A una solución enfriada con hielo de 2-metoxi-pronamidina (3.8 mmoles, 523 mg) en 5 ml de etanol absoluto y trietilamina (7.6 mmoles, 1.1 ml) se agregó bromuro de cianógeno (2.9 M en cloruro de metileno, 1.3 ml). Después de la adición, la temperatura de reacción se incrementó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La evaporación de los líquidos volátiles dio el residuo sólido, el cual se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y la capa de acetato de etilo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener 2-metoxi-N-cianopropinamidina (85%, 410 mg). A una solución enfriada con hielo de 2,6-dimetil piperazina (179 mmoles, 20.4 g), 200 ml de cloruro de metileno, y trietilamina (214 mmoles, 29.9 ml) se agregó gota a gota cloruro de dimetilcarbamoilo (179 mmoles, 16.4 ml). Después de 4 horas, la reacción se extinguió con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa de cloruro de metileno se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener un aceite color naranja, dimetilamida de ácido 2,6-dimetil-piperazin-1 -carboxílico (70%, 23.1 g). Una mezcla de dimetilamida de ácido 2,6-dimetil-p¡perazin-1- carboxílico y oxicloruro de fósforo (51 mmoles, 4.8 ml) se calentó a 110°C durante 30 minutos. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, ' se agregaron 2-metoxi-N-cianopropinamidina (51 mmoles, 6.5 g) y acetonitrilo, y después se llevaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 9:1 cloruro de metileno-metanol) para obtener 2-cloro-4- (3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina (24%, 5.1 g). Una mezcla de 2-cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(1-metoxi- etil)-[1 ,3,5]triazina (1 ,12 mmoles, 321 mg), 2,4-dicloro-6-metil triazina (1 ,12 mmoles, 185 mg) bicarbonato de sodio (2,24 mmoles, 189 mg) y 3 ml de dimetilformamida se agitaron a temperatura ambiente durante la noche y se diluyo con 20 ml de acetato de etilo y 30 ml de agua. El extracto de acetato de etilo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 99:1 cloruro de metileno-metanol) para obtener 2-cloro-4-[2-(4-cloro-6 metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)- 3r,5S-dimetil-piperazin-1-il]-6-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina (49%, 225 mg). Una mezcla de 2-cloro-4-[2-(4-cloro-6 metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)- 3r,5S-dimetil-piperazin-1-il]-6-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina (0.51 mmoles, 211 mg), catalizador Pd-C (10%, 84 mg), clorhidrato (2 M en éter, 0.76 mmoles, 0.38 ml), formato de amonio (5.1 mmoles, 322 mg) y 8 ml de isopropanol se agitaron a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía del gel de sílice (eluyente, 99:1 , cloruro de metileno-metanol) para obtener 2-[3R,5S-dimetil-2-(4-metil)-[1 ,3,5]triazin-4-il)piperaz¡n-1-il]-4-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina (97%, 170 mg). 2-[3R,5S-dimetil-2-(4-metil)-[1 ,3,5]triazin-4-il)piperazin-1-il]-4-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina se desprotegió de acuerdo con los procedimientos fijados más adelante en el Paso 6 del Ejemplo 1 anterior para obtener 1-{4-(3R,5S-Dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-(R,S)etanol, el cual se cromatografió (HPLC) utilizando una columna quiral para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (76%; pf, 136-138°C; [ ]D +14.4 (1 ,.19 mg/ml, metanol).

EJEMPLO 3 1 - 4-r4-.4-Ciclopropil-ri ,3,5.triazin-2-il)-3R.5S-dimetH-piperazin-1 -H1- (1.3.51triazin-2-il>-etanoi A una solución enfriada de 2-cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina, preparada en el Ejemplo 2 anterior (2.2 mmoles, 631 mg) en 7 ml de cloruro de metileno se agregó tribromuro de boro (1M en cloruro de metileno, 11.04 mmoles, 11 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. Después de que la reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de cloruro de metileno seguido por una pequeña cantidad de 1ml de agua para extinguir el tribromuro de boro no reaccionado. Se agregó suficiente bicarbonato de sodio acuoso saturado para ' incrementar el pH de la reacción a 8. la capa de cloruro de metileno se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 98:2 cloruro de metileno-metanol) para obtener 1-[4-cloro-6-(3,5-dimetil- piperazin-1-il)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-etanol (65%, 392 mg); pf 126-128°C. Una mezcla de este compuesto (0.74 mmoles, 200 mg), 2,4- dicloro-t-ciclopropil-triazina (0.74 mmoles, 140 mg), bicarbonato de sodio (1 ,47 mmoles, 124 mg) y 4 ml de dimetilformamida se agitaron a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La capa de acetato de etilo se extrajo, se secó, se filtró, y el filtrado se evaporó a un sólido blanco, 2-cloro-4-[2-(4-cloro-6-ciclopropil-[1 ,3,5]triazin-2- il)- 3R,S5-dimetil-piperazin-1-il]-6-(1-metoxi-etil)-[1 ,3,5]triazina (98%, 306 mg). Una mezcla de 2-cloro-4-[2-(4-cloro-6-ciclopropil-[1 ,3,5]triazin-2- il)- 3R,S5-dimetil-piperazin-1-¡l]-6-(1-metoxi-et¡IH1 ,3,5]triazina (0.72 mmoles, 306 mg), catalizador Pd-C (10%, 122 mg), clorhidrato (2M en éter, 1.08 mmoles, 0.54 ml), formeato de amonio (7.2 mmoles, 454 mg) y 7 ml de isopropanol se agitaron a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción, se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 99:1 cloruro de metileno-metanol) para obtener un sólido, el cual se dividió con éter isopropílico para obtener el ' compuesto del título de este Ejemplo (64%, 106 mg); pf 120-121 °C.

EJEMPLO 4 Benzofuran-2-¡l-.4-r4-1-hidroxi-et¡l)-ri.3.5ltriazin-2-in-2R-6S-dimet¡l- piperazin-1 -iDmßtanona Una mezcla de 1-[4-cloro-6-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)- [1 ,3,5]triazin-2-il]-etano, preparada en el Ejemplo 3 anterior (1.26 mmoles, 457 mg), cloruro de ácido benzofuran-2-carboxílico (1.26 mmoles, 229 mg), trietilamina (2,52 mmoles, 0.35 ml) y 6 ml de cloruro de metileno se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Después de agregar una cantidad adicional de 10 ml de cloruro de metileno y bicarbonato de sodio acuoso saturado a la reacción, la capa de cloruro de metileno se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener un aceite café (650 mg), el cual se utilizó inmediatamente en el siguiente paso. Una mezcla de este aceite café, catalizador de Pd-C (10%, 1.3 g), clorhidrato (2M en éter, 2 ml), 1.6 g de formeato de amonio, y 15 ml de ¡sopropanol se calentaron a 90°C durante una hora. Después de enfriar la reacción, se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 99:1 cloruro de metileno-metanol) para obtener un sólido, el cual se tituló con ' éter isopropílico para obtener el producto del título del este Ejemplo (24%, 84 mg); pf, 99-100°C.

EJEMPLO 4A Furor2,3-cTpiridin-2-il-l4-r4-1-hidrox¡-etin-ri,3,51triazin-2-in-2R,6S-dimet¡l- piperazin-1 -ill-metanona El compuesto del título de este ejemplo se preparó de acuerdo con procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó cloruro de ácido furo[2,3-c]piridin-2-carboxílico en lugar de cloruro de ácido benzofuran-2-carboxílico, pf, 199-101 °C.

EJEMPLO 5 Dimetilamida de ácido 4r4-(1-Hidroxi-ßtil)-p.3.51triazin-1-in-piperazin-1- sulfónico A una suspensión de 2-benciloxi-propionamida (Helv. Chim. Acta, 1971 , 845-851) (26.6 mmoles, 4.77 g) en 100 ml de acetonitrilo a temperatura ambiente se le agregó gota a gota isocianato de clorosulfonilo (26.6. mmoles, 4.1 ml) en 20 ml de acetonitrilo. Después de una hora, la reacción se concentró, después se extinguió cuidadosamente con 20 ml de agua, y dejando en agitación a temperatura ambiente durante una hora. El precipitado sólido se filtró, se recogió y se seco con aire para obtener (2- benciloxi-propionil)-urea (62%, 3.66 g); NMR 1 ,2 (d, 3H), 4.0 (t, 1 H), 4.4 (dd, ' 2H) 7.3 (m, 5H), 7.7 (s, 1 H), 10.0 (S, 1 H). Las condiciones de la reacción anterior se siguieron para convertir (2-benciloxi-propionil)-urea a 2-benciloxi-N- ureidocarbonil-propionamida, utilizando el compuesto anterior, (2-benciloxi- propionil)-urea (16.5 mmoles, 3.66 mg), ¡socianato de clorosulfonilo (28.8 mmoles, 2,5 ml) y 80 ml de acetonitrilo. La producción de 2-benciloxi-N- ureidocarbonil-propionamida fue de 59% (2.56 g); NMR 1 ,4 (d, 3H), 4.2 (t, 1 H), 4.6 (dd, 2H), 7.4 (m, 5H), 9.8 (s, 1 H), 11.1 (s, 1 H). A una suspensión enfriada con hielo de 2-benciloxi-N- ureidocarbonil-propionamida (9.4 mmoles, 2.5 g) en 15 ml de agua se agregó KOH (28 mmoies, 1.6 g) en 10 ml de agua. La temperatura de reacción se aumentó lentamente, y la reacción se dejó agitar durante una hora. Se agregó suficiente ácido acético para ajustar el pH de la reacción a 5, y la solución nebulosa resultante se extrajo tres veces con 100 ml de cloroformo. La capa de cloroformo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se concentró para obtener un residuo, el cual se tituló con éter isopropílico para obtener 6-(1- benc¡loxi-et¡l)-1 H-[1 ,3,5]triazin-2,4-diona (74%, 1.72 g); NMR 1.4 (d, 3H), 4.2 (t, 1 H), 4.6 (dd, 2H), 7.4 (m, 5H), 11.2 (s, 1 H), 12,1 (s, 1 H).

Una mezcla de 6-(1-benciloxi-etil)-1 H-[1 ,3,5]triazin-2,4-diona (6.1 mmoles, 1.5 g), oxicloruro de fósforo (18.2 mmoles, 1.7 ml) y 1 ml de dietilanilina se calentaron a 70°C durante una hora. Se removió el exceso de oxicloruro de fósforo y el aceite residual se extrajo dos veces con 20 ml de cloroformo; el extracto se lavó tres veces con 20 ml de agua; la capa de cloroformo se recogió, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó para obtener ' un producto oleoso. El producto oleoso se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente, 9:1 , hexano-acetato de etilo) para obtener 2-(1-benciloxi-etil)-4,6- dicloro-[1 ,3,5]triazina (35%, 611 mg); NMR 1.6 (d, 3H), 4.0 (t, 1 H), 4.8 (dd, 2H), 7.3 (m, 5H). Una mezcla de 2-(1-benciloxi-etil)-4,6-dicloro-[1 ,3,5]triazina (0.75 mmoles, 212 mg), NN-dimetilsulfamoilo piperazina (0.75 mmoles, 144 mg), bicarbonato de sodio (1.5 mmoles, 125 mg) y 3 ml de dimetilformamida se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 15 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua y el extracto de acetato de etilo se recogió y se lavó dos veces con 10 ml de agua. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó y se filtró, y el filtrado se evaporó para obtener dimetilamida de ácido 4-[4-(1-benciloxi-etil)-6-cloro-[1 ,3, 5]triazin-2-il]-piperazin-1 -sulfónico (97%, 320 mg); espectro de masa, m/e 441. Una mezcla de dimetilamida de ácido 4-[4-(1-benciloxi-etil)-6- cloro-[1 , 3, 5]triazin-2-il]-piperazin-1 -sulfónico (0.73 mmoles, 320 mg), (Pd-C 910%, 640 mg), clorhidrato (2 M en éter, 4.4 mmoles, 2.2 ml), formeato de amonio (15 mmoles, 915 mg) y 10 ml de isopropanol se calentaron a 90°C durante dos horas. La reacción se enfrió y se filtró, y al filtrado se le agregaron 20 ml de cloroformo y 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó y se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 96:4, cloroformo-metanol) para producir el compuesto del título de este ejemplo (59%, 136 mg); pf 124-125°C; NMR 1.5 (d, 3H), 2.8 (s, ' 6H), 3.3 (m, 4H), 4.0 (s, 4H), 7.2 (s, 1 H), 8.6 (s, 1 H).

EJEMPLO 6 1 -T4-.4-,4-H¡drox¡metil-p .3.51triazin-1 -il,-3R.5S-dimetil-piperazin-1 -ill- p ,3,5,triazin-2-iD-etano¡ Una mezcla de 1-[4-cloro-6-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)- [1 ,3,5]triazin-2-il]-etanol, preparado en el Ejemplo 3 (0.78 mmoles, 212 mg), 2,4-dicloro-6-diazometil-triazina (0.78 mmoles, 148 mg), bicarbonato de sodio (1.56 mmoles, 131 mg) y 3 ml de dimetilformamida se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 15 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua y el extracto de acetato de etilo se recogió y se lavó dos veces con 10 ml de agua. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó, y se filtró, y el filtrado se evaporó para obtener un producto oleoso, 2-{4-[4-(4-cloro-6- diazometil-[1 ,3,5]triaz¡n-2-¡l)-3R,5S-dimet¡lpiperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-1 -il}- etanol ( 442 mg); espectro de masa m/e 425. El producto oleoso crudo 2-{4-[4-(4-cloro-6-diazometil- [1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetilpiperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-1 -il}-etanol se disolvió en 10 ml de acetato de etilo y a la solución se le agregaron 2 ml de ácido sulfúrico al 10% y se dejó agitar durante una hora. Se removió el exceso de acetato de etilo y el residuo se dividió entre 20 ml de cloruro de metileno y 10 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloruro de metileno se recogió, se secó y se filtró, y el filtrado se evaporó para obtener un producto oleoso, 2-{4-[4-(4-cloro-6-hidroximetil-[1 ,3,5]triazin-2-¡l)-3R,5S-dimetilpiperazin-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-¡i}-etanol (43%, 184 mg), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional, espectro de masa m/e 415. El producto anterior, 2-{4-[4-(4-cloro-6-hidroximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimet¡lpiperazin-1-¡l]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol se descloró de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 3 anterior para obtener el compuesto del título de este ejemplo (185, 28 mg); pf 188-192°C.

EJEMPLO 7 2- -.4-.4-H¡droximetil-ri .3,51triazin-1 -¡p-3R,5S-dimetii-piperazm-1 -ÍI.-6- metil-ri,3,5,triazin-2-¡l}-fenoi Una mezcla de 2-metoxi-benzonitrilo (75.6 mmoles, 10.06 g), tricloroacetonitrilo (151.1 mmoles, 21.8 g), tribromuro de aluminio (0.76 mmoles, 201 mg) se enfrió a -20°C y se hizo burbujear gas de clorhidrato en la mezcla durante 20 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción durante dos horas a -20°C, la temperatura de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la reacción se extinguió con 100 ml de agua y se extrajo dos veces con 200 ml de acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con dos veces con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa de acetato de etilo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo sólido, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 4:1 , hexano-acetato de etilo) para ' obtener 1-(2-metox¡fen¡l)-3,5-bis-triclorometil-triazina (26%, 8.4 g); pf 93-95°C. Una mezcla de 1-(2-metoxifenil)-3,5-b¡s-triclorometil-triazina (4.74 mmoles, 2 g), 2,6-dimetil piperazina (4.74 mmoles, 541 mg), bicarbonato de sodio (9,48 mmoles, 797 mg) y 10 ml de dimetilformamida se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 30 ml de agua y 30 ml de acetato de etilo a la reacción. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un líquido grueso, el cual fue 2-(3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-4-(2-metoxi-fenil)-6-triclorometil-[1 ,3,5]triazina (95%, 1.88 g); espectro de masa m/e 416. El líquido grueso anterior (4.51 mmoles, 1.88 g), catalizador de Pd-C (10%, 752 mg), clorhidrato (2M en éter, 3.4 ml), 2.84 g de formeato de amonio, y 50 ml de metanol se llevaron a reflujo durante una hora. Después de enfriar la reacción, esta se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre 100 ml de cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un sólido, el cual fue 2-(3,5-dimetil-piperazin-1il)-4-(2- metoxi-fenil)-6-metil-[1 ,3,5]triazina (82%, 1.16 mg); espectro de masa m/e 313.

A una solución enfriada de 2.(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-6-metil-[1 ,3,5]tr¡azina (3.57 mmoles, 1.12 g) en 50 ml de cloruro de metileno se agregó gota a gota tribromuro de boro (1 M en cloruro de metileno, 17.9 ml) y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con 100 ml de cloruro de mefileno, se extinguió con 30 ml de agua y con 20 ml de una solución de bicarbonato saturado. La capa de cloruro de metileno se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un sólido café, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 98:2, cloroformo-metanol) para obtener un sólido color canela, el cual fue 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenol (37%, 391 mg); espectro de masa m/e 299. Una mezcla de 2-[4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il]-fenol (0.84 mmoles, 250 mg), 2,4-dicloro-6-diazometil-triazina (0.84 mmoles, 259 mg), bicarbonato de sodio (1 ,67 mmoles, 317 mg), y 5 ml de dimetilformamida se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 15 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua y el extracto de acetato de etilo se recogió y se lavó dos veces con 10 ml de agua. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un semisólido café (183 mg), el cual fue 2-{4-[4-(4-cloro-6-diazometil- [1 ,3,5]triazin-2-il]-3,5-dimetil-piperazin-1-il]-6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il}-fenol, espectro de masa m/e 452. 183 g del semisólido café se disolvieron en 10 ml de acetato de etilo y a la solución se le agregaron 2 ml de ácido sulfúrico al 10% y se dejo agitar durante una hora. Se removió el exceso de acetato de etilo y el residuo se dividió entre 20 ml de cloruro de metileno y 10 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloruro de metileno se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un producto oleoso (36%, 64 mg), el cual fue 2-{4-[4-(4-cloro-6-hidroximetil- [1 ,3,5]triazin-2-il]-3,5-dimetil-piperazin-1-il]- 6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il}-fenol, el cual se utilizó en el siguiente paso sin ' purificación adicional; espectro de masa m/e 443. Una mezcla de 2-{4-[4-(4-cloro-6-hidroximetil- [1 ,3,5]triazin-2-il]- 3,5-dimetil-piperaz¡n-1-il]-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il}-fenol (0.145 mmoles, 64 mg), catalizador Pd-C (10%, 64 mg), clorhidrato (2M en éter, 0.217 mmoles, 0.11 ml), formeato de amonio (1.45 mmoles, 91 mg) y 5 ml de isopropanol se agitó a 90°C durante dos horas. Después de enfriar la reacción, se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno, y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 99:1, cloruro de metileno-metanol) para obtener un sólido, el cual se tituló con éter isopropílico para obtener el compuesto del título de este ejemplo (54%, 32 mg); pf 188-190°C.

EJEMPLO 8 Ester de 1 -f4-.3R.5S-Dimetil-4-,4-metil-M ,3.5.triazin-2-il.-piperazin-1 -inri, 3,5.triazin-2-¡p-etílico de ácido dimetilamino acético Una mezcla del compuesto del título del Ejemplo 2, 1-{4-(3,5-Dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol (0.45 mmoles, 150 mg), cloruro de dimetilaminoacetil (2.7 mmoles, 440 mg) y trietilamina (5.4 mmoles, 0.75 ml) se llevaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 94:6, cloruro de metileno-metanol) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (30%, 56 mg); NMR 1 ,2 (m, 6H), 1,6 (d, 3H0, 2,4 (m, 9H), 3.3 (s. 2H), 4.7 (m, 2H), 5.0 (m, 2H), 5.6 (q. 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H).

EJEMPLO 9 1-(4-f4-r4-(1-Hidroxi-etin-p.3,51triazin-2-ii)-2R,6S-d¡metil-piperaz¡n- -inri .3.5.triazin-2-il .-etanol Una mezcla de 2-cloro-4-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-(1-metox¡-etil)-[1 ,3,5]triazina, preparada como se describió en el Ejemplo 2 anterior (1 ,45 mmoles, 525 mg), 2-(1-benciloxi-etil)-4,6-dicloro-[1 ,3,5]triazina preparada como se describió en el Ejemplo 5 anterior (1.45 mmoles, 412 mg), bicarbonato de sodio (291 mmoles, 243 mg) y 8 ml de dimetilformamida se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron 30 ml de acetato de etilo, y 30 ml de agua a la mezcla de reacción. La capa de acetato de etilo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener un aceite amarillo, 1-{4-[4-(1-benciloxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetii-piperazin-1-il-3-(1-metoxi-etil)}-[1 ,3,5]triazina (92%, 812 mg); espectro de masa m/e 609. Una mezcal de este aceite, 1-{4-[4-(1-benciloxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1 -il-3-(1 -metoxi-etil)}-[1 ,3,5]triazina (0.279 mmoles, 170 mg), catalizador Pd-C (10%, 200 mg), clorhidrato (2 M en éter, 0.837 mmoles, 0.42 ml ), formeato de amonio (5.58 mmoles, 352 mg), y 6 ml de ¡sopropanol se agitaron a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción, se diluyó con 20 ml de cloruro de metileno y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre cloroformo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa de cloroformo se recogió, se secó y se filtró y el filtrado se evaporó a un residuo, el cual se purificó a través de cromatografía de gel de sílice (eluyente, 96:4, cloruro de metileno-metanol) para obtener un sólido, el cual se tituló con éter isopropílico para obtener el compuesto del título de este Ejemplo (44%, 44 mg); pf 142-144°C.

EJEMPLO 10-15 Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente, particularmente en los Ejemplos 2, 3, 6 y 9, se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención: Los compuestos anteriores en los Ejemplos 10-15 pueden ser nombrados como sigue: EJEMPLO 10 1 -{4-[4-(4-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; EJEMPLO 11 1-{4-[4-(4-Hidroximetil-[1 ,3,5]triazin-2-¡l)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; EJEMPLO 12 1-{4-[4-(4-metox¡-6-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]tr¡azin-2-il}-metanol; EJEMPLO 13 1-{4-[4-.(4.fenil-[1 ,3,5]triaz¡n-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; EJEMPLO 14 1.{4-[4-(4-Hidroxi-6-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]triaz¡n-2-il}-etanol; EJEMPLO 15 1.{4-[4.(4-H¡droxi-3-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil- piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol.

EJEMPLOS 16 Y 17 Siguiendo los procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente, particularmente en el Ejemplo, se prepararon los compuestos de la invención.

Los compuestos anteriores en los Ejemplos 16 y 17 pueden ser nombrados como sigue: EJEMPLO 16 1-{4-[4-(4.Fen¡l-[1 ,3,5]triaz¡n-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; EJEMPLO 17 1-{4-[4-(4-metoximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin--il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I: un isómero de los mismos, un profármaco de dicho compuesto o isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, isómero o profármaco; en donde R1 es a) hidrógeno, o b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 y R3 cada uno independientemente es a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o d) fenilo, el cual, para cada ocurrencia, está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q; X es a) -C(O)-R4-Z, b) -SO2-R4-Z, c) -C(O)-NR5R6, d) -SO2-NR5R6, o e) 1 ,3,5-triazin-2-ilo teniendo los substituyentes Rz1 y R22; R4 es a) un enlace covalente o b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Z es a) fenilo o bencilo, en donde el anillo fenilo en cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q, o b) Het; R5 y R6 son cada uno independientemente a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo o piperidinilo; Het es a) piridilo, b) tiazolilo, c) oxazolilo, d) quinolilo, e) isoquinolilo, f) ftalizinilo, g) quinoxalilo, h) benztiazolilo, i) benzoxazolilo, j) benzofuranilo, k) benzotienilo, I) furanopiridilo, o m) tienopiridilo; en donde cada uno de estos ' grupos está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q; el grupo Q es a) fluoro, b) cloro, c) bromo, d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, f) -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, g) -S- aiquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h) -SO2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, i) hidroxi, o j) alquilhidroxi de 1 a 4 átomos de carbono; Rz1 y R22 se seleccionan cada uno independientemente de a) hidrógeno, b) hidroxi, c) cloro, d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, f) o-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, g) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, h) -CHO, i) -C(O)- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, j) alquil-hidroxi de 1 a 4 átomos de carbono, k) fenilo, el cual para cada ocurrencia está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente se selecciona independientemente del grupo Q, I) pirrolilo, m) imidazolilo o n) triazolilo.

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrogeno o metilo; y R2 y R3 son cada uno independientemente a) hidrógeno, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o d) fenilo opcionaimente substituido con uno o dos substituyentes, cada substituyente es independientemente seleccionado de 1) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 2) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, 3) -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, 4) fluoro o 5) cloro.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, ' caracterizado además porque R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es 1 ,3,5-triazin-2-ilo teniendo los substituyentes Rz1 y R22.

5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque uno de los substituyentes Rz1 y R22 es hidrógeno y el otro es metilo, ciclopropilo, -CH2OH, -CH(CH3)OH o fenilo; en donde uno de los substituyentes de Rz1 y R22 es metilo y el otro es metoxi o fenilo opcionalmente substituido con 2-hidroxi; o en donde uno de los substituyentes de Rz1 y R22 es hidroxi y el otro es metilo o fenilo.

6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X es -SO2N(CH3)2, -C(=O)-benzofuranilo o -C(=O)-furanopiridilo.

7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: Dimetilamida de ácido 4-(4-H¡droximetil-6-[1 ,3-5]triazin-2-il)-piperazin-1- sulfónico; 1 -{4-(3R,5S-Dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-piperazin-1 -il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-(R)etanol; 1 -{4-[4-(4-Ciclopropil-[1 ,3,5)triazin-2-il)-3R,5S- dimetil-piperazin-1 -il]-(1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; benzofuran-2-il-{4-[4-1 -hidroxi- etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il]-2R-6S-dimetil-p¡peraz¡n-1-¡l}metanona; dimetilamida de ácido 4[4-(1-Hidroxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-1-il]-piperazin-1 -sulfónico; 1-{4-[4-(4- Hidroximetil-[1 ,3,5]triazin-1 -il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-' etanol; 2-{4-[4-(4-H¡droximetil-[1 ,3,5]triazin-1-il]-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-6- metil-[1 ,3,5]triazin-2-il}-fenol; Éster 1-{4-(3R,5S-Dimetil-4-(4-metil-[1 ,3,5]triazin- 2-iI)-piperaz¡n-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etílico de ácido dimetilamino acético; 1 -(4-{4-[4-(1 -Hidroxi-etil)-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-dimetil-piperazin-1 -il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; 1 -{4-[4-(4-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil- piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-Hidroxi-3-metil- [1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; 1-{4-[4- (4-fenil-[1 ,3,5]triaz¡n-2-il)-3R,5S-dimet¡l-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}- metanol; 1-{4-[4-(4-metoximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-2R,6S-d¡metil-piperazin-1-il]- [1 ,3,5]triazina-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-¡droximetil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S- dimetil-piperazin-1-il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1 -{4-[4-(4-metoxi-6-metil- [1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]-[1 ,3,5]triazin-2-il}-metanol; 1-{4-.[4.(4.fen¡l-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-d¡met¡l-piperazin-1-¡l]-[1 ,3,5]triazin-2-il}- etanol; 1 -{4-[4-(4-hidroxi-6-fenil-[1 ,3,5]triazin-2-il)-3R,5S-dimetil-piperazin-1 -il]- [1 ,3,5]triazin-2-il}-etanol; y furo[2,3-c]pridin-2-il-{4-[4-1-hidroxi-etil)- [1 ,3,5]triazin-2-il]-2R,6S-dimetil-piperazin-1 -il}-metanona.

8.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y vehículo, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco para preparar un - medicamento para inhibir sorbitol deshidrogenasa en un mamífero.

10.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco para preparar un medicamento para tratar de diabetes en un mamífero.

11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco para preparar un medicamento para tratar o prevenir una complicación diabética en un mamífero.

12.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 , un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco, y un segundo compuesto seleccionado de un inhibidor de aldosa- reductasa, un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1 ), un inhibidor de glicógeno-fosforilasa (GPI), un inhibidor de reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima de A de 3-hidroxi- 3-metilglutarilo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotensina II, una agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho segundo compuesto o dicho profármaco. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos inhibidores de sorbitol deshidrogenasa de la fórmula I: I en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la especificación; esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, los cuales inhiben sorbitol deshidrogenasa y a métodos de tratamiento o prevención de complicadones diabéticas, particularmente neuropatía diabética, nefropatía diabética, microangiopatía diabéica, macroangiopatía diabética, cardiomiopatía diabética y úlceras de los pies, administrando dichos compuestos a un mamífero que padece de diabetes y por lo tanto, está en riesgo de desarrollar dichas complicadones; esta invendón también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I de la presente invendón con un segundo agente farmacéutico, incluyendo un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de intercambio de ion de hidrógeno de sodio (NHE-1), un inhibidor de glicógeno de fosforilasa (GPI), un inhibidor de oz / liZ s- reabsorción de serotonina selectiva, un inhibidor de reductasa de coenzima de A de 3-hidroxi-3-metilgutarilo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensina, un agente antidiabético de tiazolidinodiona, un antagonista de receptor de angiotensina II, una agonista de ácido ?-aminobutírico (GABA), un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5, un agonista de adenosina, un inhibidor de CETP, y a métodos para utilizar estas composiciones de combinación. JJ/mmf* P02/195