MXPA02001750A - Alcoholes de piperidina. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con compuestos de la formula (I), (ver formula) en donde R1, R2 y A tienen los significados dados en la reivindicacion 1, son antagonistas potentes de 5-HT2A y son adecuados para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresion, trastornos neurologicos, memoria afectada o danada, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos del comer tales como bulimia y anorexia nerviosa, Sindrome Premenstrual y/o por trastornos obsesivos-compulsivos que influencian positivamente, (OCD).

Description

ALCOHOLES DE PIPERIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con compuestos de la fórmula I : en donde R1, ir en cada caso independientemente entre si son arilo o Het, arilo es fenilo el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, A, OA u OH, Het es un sistema de anillo heterociclico insaturado mono- o binuclear el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, A, OA u OH y el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxigeno y azufre, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, REF 135509 La invención se basa en el objeto de encontrar "compuestos novedosos que- tengan propiedades valuables, en particular aquellos que puedan ser utilizados para la producción de medicamentos. . Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valuables junto c$#? buena tolerabilidad, como los que tienen acciones en el sistema nervioso central. Los compuestos tienen una afinidad fuerte para los receptores 5-H 2a; además presentan propiedades antagonistas del receptor 5-HT2ñ. Otros compuestos que también muestran acciones antagonistas de 5-HT2ñ se describen, por ejemplo, en EP 0320983 o en WO 99/11641". Los derivados de 1-feniletil- 4-piperidinmetanol se describen en EP 0208235 y en EP 0531410. Para la detección in vi tro de la afinidad para los receptores 5-HT2A, es posible utilizar, por ejemplo, la siguiente prueba (Ejemplo Al) . Los receptores 5-HT2A son expuestos a tanto la [3H] ketanserina (una sustancia conocida por su afinidad para el receptor) como el compuesto de prueba. La disminución en el enlace de [3H] etanserina para el receptor es . una señal de la afinidad de la sustancia de prueba para el receptor 5-HT2A. La detección se lleva a cabo análogamente para la descripción de J.E. Leysen et al., Molecular' Pharmacology, 1982, 21: 301-314 o como se describe también, por ejemplo, en EP 0320983. La prueba experimental que los compuestos de acuerdo con la invención tienen afinidad para el receptor 5-HT2A se demuestra experimentalmente in vitro, como se describió anteriormente, para algunos compuestos representativos de la fórmula I. Los datos de prueba farmacológicos se resumen en el Ejemplo Al, Tabla A. Como una comparación, se lista adicionalmente el compuesto (+) -a- (2, 3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) -etil] -4-piperidinmetanol, el cual se describe en EP 0531410. La eficacia ' de los compuestos de acuerdo con la invención como antagonistas del receptor 5-HT2A se puede medir in vitro análogamente a W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction (Mecanismos de la vasoconstricción inducida por 5-hidroxitriptamina) , en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. De esta forma la contractibilidad de la arteria posterior de la rata, provocada por 5-hidroxitriptamina, es mediada por los receptores 5-HTA. Para el sistema de prueba, los anillos de vaso, preparados a partir de la arteria ventral posterior de la rata, se someten a perfusión con una solución saturada de oxigeno «en un baño de órganc Mediante la introducción de concentraciones crecientes de 5-hidroxi-triptamina en la solución, se obtiene una respuesta para la concentración acumulativa de 5-HT. El compuesto de prueba se agrega luego al baño de órgano en concentraciones adecuadas y se mide una segunda curva de concentración por 5-HT. La resistencia -del compuesto de prueba en el cambio de la curva de concentración inducida por 5-HT a concentraciones de 5-HT más altas es una medición de la propiedad antagonista del receptor 5-HT2A in vitro. La propiedad antagonista, de 5-HT2A se puede •determinar in vivo análogamente a M.D. Serdar et al., Phychopharmacology, 1996, 128: 198-205. Los agonistas de serotonina-2 (5-HT2) tales como 1- (2, 5-dimetoxi-4-yodofenil) -2-aminopropano (DOl) inducen patrones de comportamiento estereotípicos tales como, por ejemplo, contracción espasmódica de la cabeza o escarificación del oido en varios animales tales como, por ejemplo, ratones o ratas (N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 36: 901-906; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 48: 383-396; D.L. Willins and H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706). La respuesta de la contracción espasmódica de la cabeza se previene selectivamente por antagonistas 5-HT2A, sin embaxgo la escarificación del oido es sensible a los antagonistas 5-HT2c (N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani and C.F. Gerdes, P.harmacol. Biochem. Behav. 1995, 50: 545-550; D.L. Willins and H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706) ." La contracción espasmódica de la cabeza inducida por DOl en ratones se utiliza para compuestos de prueba que tienen propiedades antagonistas de 5-HT2A. El compuesto de prueba se administra oralmente a ratones macho. 30 minutos más tarde, 3 mg/kg de DOl es [sic] son administrados intraperitonealmente. Los animales son observados por 15 minutos y el número de contracciones espasmódicas de la cabeza es notado. La cuantificación del efecto antagonista in vivo de los compuestos de prueba resulta por comparación con el número de contracciones espasmódicas de la cabeza a partir de aquellas investigaciones en donde los animales son tratados únicamente con DOl. Sorprendentemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen, en comparación a la técnica anterior, una supresión mejorada del comportamiento producido en la administración oral. Los datos de prueba farmacológicos son resumidos en el Ejemplo A2 en la Tabla B. Como una comparación, se lista adicionalmente el compuesto (+)-a-(2,3-dimetoxifenil) -1- [2- (4-fluorofenil) etil] -4-piperidinmetanol, el cual se describe en EP 0534410. - - Los resultados de prueba indican una biodisponibilidad inesperadamente mejorada de los compuestos de acuerdo con la invención en comparación con la técnica anterior. Los compuestos de la fórmula I son por lo tanto adecuados tanto en la veterinaria como en la medicina humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central y también de inflamación. Se pueden utilizar para la profilaxis y para el control de las secuelas de infartos cerebrales (apoplejia cerebral) tal como isquemias de ataque y cerebrales y para el tratamiento de efectos secundarios del motor extrapiramidal de neurolépticos y también de la enfermedad de Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer y el tratamiento de esclerosis lateral amiotrófica. Son igualmente adecuados como terapéuticos para el tratamiento del cerebro y traumata (o lesión de la médula espinal) . En particular, sin embargo, son adecuados como compuestos farmacéuticos activos para ansioliticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertensivos y/o por comportamiento compulsivo que afecta positivamente (trastorno obsesivo-compulsivo, OCD) , estados de ansiedad, ataques de pánico, psicosis, esquizofrenia, anorexia, obsesiones por alucinaciones, agorafobia, migraña, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, discinesias tardives, trastornos de aprendizaje, trastornos de la memoria dependiente de la edad, trastornos del comer tales como bulimia, abuso de droga y/o trastornos funcionales del sexo. Además, son adecuados para el tratamiento de trastornos de endocrino tales como hiperprolactinaemia, además en trastornos de vasospasmos, hipertensión y gastrointestinales . Además son adecuados para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y también síntomas extra-piramidales como se describe en WO 99/11641 en la página 2, lineas 24-30. Los compuestos de acuerdo con la invención son además adecuados para disminuir la presión intraocular y para el tratamiento de glaucoma. También son adecuados en animales para la profilaxis y el tratamiento de síntomas de intoxicación en la administración de ergovalina. Los compuestos son además adecuados para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular (WO 99/11641, página 3, lineas 14-15). Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también ser empleados junto con otros compuestos activos en el tratamiento de la esquizofrenia. Otros compuestos activos posibles son los compuestos mencionados en WO 99/11641 en la página 13, lineas 20-26. Se pueden emplear además como intermediarios para la produe:ión de otros compuestos activos farmacéuticos.

La invención se relaciona con los alcoholes de piperidina de la fórmula I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. La invención también se relaciona con los solvatos, por ejemplo hidratos o alcoholatos, de estos compuestos. La invención por consiguiente se relaciona con los compuestos de la fórmula I y un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1. El proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 se caracteriza porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II R1-CH2-CH2-L II en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente [sic] funcionalmente modificado, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde' R2 y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V R-X-A en donde R es yodo o bromo, X es Mg y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de Grignard, o c) se libera de uno de sus derivados funcionales tratándolo con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o d) una base de la fórmula I la cual es obtenida, se convierte en una de sus sales al tratarla con un ácido. La invención también se relaciona con los compuesta de la fórmula I de- acuerdo con la reivindicación 1, y a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos . La invención se relaciona en particular con los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación - 1, y también con Sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos que tienen acción antagonista del receptor 5-HT2A. La invención también se relaciona con los compuestos de la fórmula I, y sus enantiómeros y sus sales. Para todos los radicales que se presentan varias • veces, tales como, por ejemplo, A o Hal, mantienen cierto que sus significados son independientes entre si. El radical A es alquilo y tiene de 1 a 6, de preferencia 1, 2, 3 ó 4, en particular 1 ó 2, átomos de carbono. Alquilo es por lo tanto en particular, por ejemplo, metilo, además etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec- butilo o ter-butilo, además también pentilo, 1-, 2- o 3- metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l- metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2- trimetilpropilo. A además significa radicales alquilo completamente o parcialmente fluorados o clorados, tales como, por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo.

A es muy particularmente de preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. OA es de preferencia metoxi, además también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-" butoxi. Hal es flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro. Arilo es insustituido, de preferencia - como se indica - fenilo monosustituido, específicamente de preferencia fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-trifluorometilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-trifluorometoxifenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p- etoxifenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p- fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-difluorometoxifenilo, o-, m- o p-fluorometoxi- fenilo, además de preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromo- fenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2- metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro- 5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo- 4-metil-T 2-bromo-5-metil- "" ~ 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3- bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,5- o 3, 4-dimetoxifenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, 4, 5-triclorofenilo, 2, 4, 6-tri-ter-butilfenilo, además de preferencia 3, 5-ditri-fluorometilfenilo, -2, 5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3, 5-diclorofenilo, 2-fluoro-5- o 4-fluoro-3-tri-fluorometilfenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-tri-fluorometil-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-trifluoro-metilfenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3-trifluorometil-fenilo, p-yodofenilo, 2, 5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 4-fluoro-3, 5-dimetil-fenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2, 5-difluoro-4-bromofenilo, 2, 4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo o 2, 4, 6-triisopropil-fenilo. Het es de preferencia 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2 [sic] o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además de preferencia 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, -tiadiazol-2- o -5-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiran±io, 2-, 3- o 4-4-?-tiopiranilo [sic]", 3- o 4- piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, benzo [1, 3]dioxol-4- o -5-ilo, benzo [1, 4] di-oxan-5- o -6-ilo,-3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo. Het es muy particularmente de preferencia 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 4-piridilo el cual es mono- o disustituido por Hal o A. R1 es particularmente de preferencia, por ejemplo, 2, 3-dimetoxifenilo, 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4- o 2, 6-difluorofenilo, 2- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-tolilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-tri-fluorometilfenilo, 4-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, tiofen-2- o 3-ilo [sic], 5-clorotiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 2, 5-diclorotiofen-3-ilo, 2-cloro-3-metiltiofen-5-ilo, bromotiofen-5-ilo, 2-cloro-5-metiltiofen- 4-ilo, 2-metoxitiofen-5-ilo, 2- o 4-metiltiazol-4- o -5-ilo, y piridin-4-ilo. R2 es muy particularmente de preferencia fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4-trifluoro-metilfenilo, tiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo o benzodioxan-5- o 6-ilo [sic] . Por consiguiente, la invención se rela ?ciona en particular : con aquellos compuestos de la fórmula I en donde al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados en lo anterior. Algunos grupos preferidos de compuestos se pueden expresar por las siguientes subfórmulas la a Ig, que corresponden a la fórmula I y en donde los radicales no designados en mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la R1 es Het; en Ib R1 es Het, R2 es arilo; en le R1 es [sic] Het o arilo, R2 es [sic] arilo, Het es [sic] un sistema de anillo heterociclico insaturado mono- o binuclear el cual es insustituido o mono- o disustituido por Hal, OA o A y . el cual contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxigeno y azufre; en Id R1 es Het o arilo, R2 es arilo, Het es un sistema de anillo heterociclico insaturado mono- o binuclear el cual es insustituido o mono- o disustituido por Hal, OA o A y el cual contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxigeno. y azufre, arilo es fenilo el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, CN, OA u OH; en le R1 es Het o arilo, R2 es Het o arilo, Het es tienilo, tiazolilo, piridilo o benzo [1,4]- dioxanilo, el cual es insustituido o mono- o disustituido por Hal, OA o A, arilo es fenilo el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, CN, OA u OH; en If R1 es Het o arilo, R2 es arilo, Het es tienilo, tiazolilo o benzo [1, 4 ] dioxanilo, el cual es insustituido o mono- o disustituido por Hal, OA o A, arilo es fenilo el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal o CF3; en Ig -R1 es Het, — - R es arilo, Het es tienilo, tiazolilo o benzo [1, 4] dioxanilo, el cual es insustituido o mono- o disustituido por Hal, OA o A, arilo es fenilo el- cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal o CF3. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias iniciales para su preparación son de otra manera preparados por métodos conocidos per se, tales como se describen en la literatura (por ejemplo en los trabajos 'estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) , a saber bajo condiciones de reacción tales como son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. El uso puede también ser hecho en este caso de variantes que son conocidas per se, pero no mencionadas aqui en mayor detalle. Si se desea, las sustancias iniciales para los procesos reclamados pueden también estar formadas in si tu de tal forma que no son aisladas de la mezcla de reacción, pero inmediatamente se hacen reaccionar además para dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción por etapas. En los compuestos de la fórmula II, el radical L es de prefe encia Cl o Br; sin "embargo, puede también ser I, OH o de otra manera de preferencia un grupo OH reactivamente [sic] funcionalmente modificado, en particular alquil-sulfoniloxi que tiene 1-6 (por ejemplo metansulfoniloxi) o arilsulfoniloxi que tiene 6-10 átomos de carbono (por ejemplo bencensulfoniloxi, p- toluensulfoniloxi, 1- o 2-naft'alen-sulfoniloxi) o de otra manera triclorometoxi, alcoxi, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, más adicional también fenoxi. Los compuestos de la fórmula I puede de preferencia ser obtenidos haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III. Como una regla, las sustancias iniciales de las fórmulas II y III son conocidas; los compuestos no conocidos de las fórmulas II y III pueden fácilmente ser preparados análogamente a los compuestos conocidos. La reacción de los compuestos II y III procede de acuerdo con los métodos tales como son conocidos a partir de la literatura para la alquilación o acilación de aminas. Sin embargo, es también posible hacer reaccionar los compuestos en presencia de un solvente indiferente. Los solventes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; cetonas tales como acetona, butanona; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, N-butanol [sic] ; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF)" o N-metil- pirrolidona; nitrilos tales como acetonitrilo, y, si es apropiado, también mezclas de estos solventes con otro o mezclas con agua. La adición de un agente aglomerante por ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o metal alcalinotérreo o de otra sal .de un ácido débil de los metales alcalino o alcalinotérreo, de preferencia de potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica tal como trietilamina, dimetilanilina, piridma o quinolina o de un exceso del derivado de piperidir-a de la fórmula II puede ser favorable. Dependiendo de las condiciones utilizadas, ei tiempo ae reacción está entre unos pocos minutos y 14 dias; ia temperatura de reacción está entre aproximadamente 0 y 150 °C, normalmente entre 20 y 130°C. Los compuestos de la fórmula I pueden también ser obtenidos haciendo reaccionar compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Como una regla, ias sustancias iniciales de las fórmulas IV y V son conocidas; les compuestos no conocidos de las fórmulas IV y V pueden fácilmente ser preparados análogamente a los compuestos conocidos. La reacción de les cc-r.puestos IV y V procede de acuerdo ccn los métodos tales come son conocidos a partir de la literatura para la reacción de Grignard.

Los compuestos de las fórmulas [sic] I pueden además ser obtenidos liberándolos de sus derivados funcionales mediante solvólisis, en particular hidrólisis, o mediante hidrogenólisis. Las sustancias iniciales preferidas para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellas las cuales, en lugar de uno o más grupos hidroxilo libres, contienen grupos hidroxilo protegidos correspondientes. Estos son de preferencia compuestos les cuales, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevar, un grupo protector de hidroxiio, per ejemplo, aquellos les cuales corresponden a la fórmula I, pero en lugar de un grupo hidroxilo contiene un grupc R"0-fenilo (en donde R" es un grupo protector de hidroxilo) . La expresión "grupc protector de hidrcxiic" es por ic general conocida y se relaciona con grupos que son adecuados para proteger un grupc hidrexile de reacciones químicas, pero los cuales son fácilmente separables después cue la reacción química deseada sido llevé :aoo otras posiciones en la molécula. Los grupos típicos de este tico son, en particular, grupos acil-, aril-, aralccxi etil-o aralquilo insustituidos o sustituidos. La expresión "grupo acilo" es para ser interpretada en el sentido más amplio en ccr.exicr. con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados" de ácidos carbox±licos alifáticos, ar lifáticos, aromáticos o heterociclicos o ácidos sulfónicos, en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especialmente grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoilo tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo tales como fenilacetilo; aroilo tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo tales como POA; alcoxicarbonilo tales como metoxifearbonilo, etoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo tales como CBZ ('carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no es crítico, a medida que son eliminados de nuevo después de la reacción química o secuencia de reacción deseada; son preferidos los grupos que tienen 1-20, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, inter alia, bencilo, p-nitrobenzoilo [sic] , p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, siendo particularmente preferido bencilo y ter-butilo. La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales se lleva a cabo - dependiendo del grupo protector utilizado - por ejemplo utilizando ácidos fuertes, convenientemente utilizando TFA o ácido perclórico, pero también utilizando otros ácidos inorgánicos fuertes tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como ácido tricloro- acético, o ácidos sulfónicos tales como ácido bencen- o p-tbluensulfónico. La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesario. Los solventes inertes adecuados son de preferencia solventes orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos tales como ácido acético, éteres tales como tetrahidrofurano o dioxano, amidas tales como DMF, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, en adición también alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, y también agua. Además, las mezclas de los solventes mencionados anteriormente son adecuadas. El TFA es de preferencia utilizado en un exceso sin adición de un solvente adicional, ácido perclórico en la forma de una mezcla de ácido acético y 70% de concentración de ácido perclórico en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación están convenientemente entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C; la reacción de preferencia se lleva a cabo entre 15 y 30°C (temperatura •ambiente) . Los grupos protectores hidrogenolíticamente separables (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden eliminar, por ejemplo, tratando con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente en un soporte tal como carbono) . Los solventes adecuados en este caso son aquellos indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tales como DMF. Como una regla, se lleva a cabo la hidrogenólisis a temperaturas entre aproximadamente 0 y 100°C y a presiones entre aproximadamente 1 y 200 bar (1.019 kg/cm2 y 203.9432 kg/cm2) , de preferencia a 20-30° y 1-10 bar (1.019 kg/cm2 - 0-197 kg/cm2) . La hidrogenólisis del grupo CBZ se lleva a cabo, por ejemplo, fácilmente en Pd/C del 5 al 10% en metanol o, utilizando formato de amonio (en lugar de hidrógeno) , en Pd/C en metanol/DMF a 20-30°C. Como una regla, los componentes respectivos son conocidos o se pueden preparar por procesos conocidos como se describen ya. Una base de la fórmula I obtenida se puede convertir en la sal de adición de ácido asociada utilizando un ácido. Para esta reacción, los ácidos adecuados son aquellos que proporcionan sales fisiológicamente aceptables. De esta forma se pueden utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácidos halihídricos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfámico, además ácidos orgánicos, específicamente ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos ono-o polibásicos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos, tales como ácido fórmico, ácido' acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzoico, ácido salicíclico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isoriicotínico, ácido metan- o etansulfónico, ácido etandisulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono- y -disulfónico y ácido laurilsulfúrico . Las bases libres de la fórmula I pueden, si se desea, ser liberadas de sus sales mediante el tratamiento con bases fuertes tales como hidróxido de sodio o potasio, o carbonato de sodio o potasio, si ninguno de los otros grupos ácidos están presentes en la molécula. En estos casos donde los compuestos de la fórmula I tienen grupos ácidos, tales como, por ejemplo, OH fenólico, la formación de sal puede igualmente ser lograda mediante el tratamiento con bases. Las bases adecuadas son hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo o bases orgánicas en la forma de aminas primaria, secundaria o terciaria. Debido a su estructura molecular, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención, pueden ser quirales y pueden por consiguiente presentarse en dos formas enantioméricas. Pueden por lo tanto estar presentes en forma racémica o en forma ópticamente activa.

A medida que la actividad farmacéutica de los racematos o de los estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención pueden diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros. En estos casos, el producto final o aún de otro modo los intermediarios se pueden resolver dentro de los compuestos enantioméricos por medios químicos o físicos conocidos para la persona experta en la técnica o aún empleados como tales en la síntesis. En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman de la mezcla mediante la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos adecuadamente N-protegidos (por ejemplo, N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. Es también ventajosa la separación cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato quiralmente derivatizado unido a gel de sílice) . Los eluyentes adecuados para ésta son mezclas de solvente acuoso o alcohólico tales como, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en la relación "82:15:3. Sin embargo, bajo condiciones particulares, es también posible aún durante la síntesis emplear intermediarios enantioméricamente puros correspondientes los cuales han sido preparados por uno de los procesos mencionados anteriormente. En este caso, la quiralidad es retenida en el curso de la síntesis adicional. Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, picratos, se pueden utilizar para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la fórmula I. La invención además se relaciona con los medicamentos de acuerdo con la invención que tienen acción antagonista del 'receptor 5-HT^ para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos del comer tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o por comportamiento compulsivo que afecta positivamente (trastorno obsesivo-compulsivo, OCD) . La invención también se relaciona con una preparación' farmacéutica que comprende al menos un medicamento de acuerdo con la invención y también, si es apropiado, vehículos y/o excipientes y, si es apropiado, otros compuestos activos. En este caso, los medicamentos se pueden conducir en una forma de dosis adecuada junto con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, si es apropiado, en combinación con uno o más compuestos activos adicionales. ß>' La invención además se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento que tiene acción antagonista del receptor 5- HT2A. •La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de acuerdo con la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento que tiene acción antagonista del receptor 5-HT2A para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos del comer tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o por comportamiento compulsivo que afecta positivamente (trastorno obsesivo-compulsivo, OCD) . Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en la medicina en seres humanos y veterinaria. Los vehículos adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas las cuales son adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o aplicación tópica y no se hacen reaccionar con los compuestos novedosos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y petrolato. En particular, se utilizan tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios para administración enteral, soluciones, de preferencia soluciones aceitosas o acuosas, además son utilizadas suspensiones, emulsiones o implantes, para la administración parenteral, y se utilizan ungüentos, cremas o polvos para la aplicación tópica. Los compuestos novedosos se pueden también liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparaciones de inyección. Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y'/o puede contener excipientes tales como agentes lubricantes, preservativos, estabilizadores y/o humectantes, emulsionantes, sales para afectar la presión osmótica, sustancias amortiguadoras, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas. Pueden, si se desea, también contener uno o más compuestos activos adicionales, por ejemplo una o más vitaminas.

En este caso, las sustancias de acuerdo con la invención' son como una norma administrada en analogía a preparaciones conocidas, de preferencia en dosis entre aproximadamente 0.1 y 500 mg, en particular entre 5 y 300 mg, por '• unidad de dosis. La dosis diaria está de preferencia entre aproximadamente 0.01 y 250 mg/kg, en particular entre 0.02 y 100 mg/kg, de peso corporal. La dosis específica para cada paciente destinado depende, sin embargo, de todas las clases de factores, por ejemplo de la eficacia del compuesto específico empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, de la dieta, del tiempo y vía de administración, de la velocidad de excreción, combinación farmacéutica y severidad del trastorno particular al cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración oral. En lo anterior y a continuación, todas las temperaturas están indicadas en °C. En los ejemplos más abajo, 'elaboración usual" significa: si es necesario, se elimina el solvente, si es necesario, se agrega agua, si es necesario, se ajusta la mezcla, dependiendo de la constitución del producto final, a un pH de entre 2 y 10 y se extrae con acetato de etilo o diclorometano, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra, y el residuo se' purifica por cromatografía de gel de sílice y/o por cristalización.

Ejemplo Al Preparación de una suspensión de los receptores 5-HT2A: Se homogeneizó la corteza de rata frontal en un amortiguador enfriado con hielo. El homogenado se centrífugo por 10 minutos a 4°C y 50,000 x [sic]. La mas fue resuspendida en 2.5 ml de amortiguador tris enfriado con hielo, se hizo con 10 ml de amortiguador adicional y se centrífugo como se describió [lacuna] . La masa fue resuspendida en amortiguador y se diluyó para dar un homogenado el cual contenía 60 mg de material/ml. Se agregaron 0.1 ml de la suspensión, 100 µl de una solución de [3H] ketanserina 5 nM, 100 µl de una solución del compuesto de prueba (concentración en el intervalo de 10~5 a 10~10 moles por litro) a los tubos de incubación y se hicieron a 1 ml con amortiguador. Los tubos se incubaron por 15 minutos a 37°C. Después de la terminación de la incubación por inmersión de los tubos en un baño de hielo, la suspensión enfriada se filtró a través de un filtro de vidrio in vacuo . Los filtros se lavaron 3 x con 5 ml de amortiguador frío y luego se transfirieron a tubos de centelleo. Los filtros se analizaron por medio de espectrometría de centelleo líquido en 8 ml de fluido centellador Tritón X. Los resultados de la prueba que une al receptor 5-HT2A por algunos compuestos representativos de la fórmula I están recopilados en la Tabla A siguiente. Los valores IC50 están indicados para las pruebas de enlace. Tabla A Valores IC50 (concentraciones en mol/l en donde el 50% de los ligandos radioactivos están desplazados de los sitios de enlace) de compuestos representativos de la fórmula I.

A = CH3 (si no está establecido de otra manera) *' A = etilo A H Ejemplo A2 Tabla B Supresión del comportamiento producido (contracción espasmódica de la cabeza en ratones) por algunos compuestos representativos de la fórmula I (antagonismo DOl) A = CH3 ('si no se establece de otra manera) A = H En la administración oral, los compuestos de acuerdo con la invención presentan supresión mejorada del comportamiento inducido por DOl. Esto indica un mejoramiento inesperado en la biodisponibilidad en comparación con la técnica anterior.

Ejemplo Bl Una solución de 0.88 g de 2-cloro-5- (2-cloro-etil) - tiofeno en 10 ml de acetonitrilo se trató con 1.3 g de clorhidrato de 1- (4-fluorofenil) -l-piperidin-4-il-etanol, y 0.82 g de NaHC03 y se agitó a 80°C por 8 horas. Después de la elaboración usual, se obtuvieron 1.3 g de l-{l-[2- (5- cloro-tiofen-2-il) etil] piperidin-4-il }-l- (4-fluorofenil) - etanol . El residuo se disolvió en acetona, se trató con éter/HCl y se obtuvo el clorhidrato, p.f. 210-211°C después de la cristalización. Después de la separación del racemato, se obtuvieron los dos enantiómeros clorhidrato de (+) -l-J 1- [2- (5-clorotiofen-2-il) etil] piperidin-4-il} -1- (4-fluorofenil) - etanol, rotación específica en metanol: +10.2° y clorhidrato de (-) -l-{l-[2-(5-clorotiofen-2-il)etil]piperidin-4-il}-l-(4- fluorofenil) etanol, p.f. 210-211°C, rotación específica en metanol: -10.6°. Se obtienen análogamente los compuestos siguientes 1- { 1- [2- (4-fluorofenil) etil]piperidin-4-il}-l-(4-fluorofenil) etanol, p.f. 122-123°C, clorhidrato de (+) -l-{ 1- [2- (4-fluorofenil) etil] -piperidin-4- il}-l- (4-fluorofenil) etanol, p.f. 187-188°C, rotación específica en metanol: +10.3°; * clorhidrato de (-) -l-{ 1- [2- (4-fluorofenil) etil] -piperidin-4-il}-l-(4-fluorofenil) etanol, p.f. 185-18ß°C, rotación específica en metanol: -10.6°; clorhidrato de l-{ 1- [2- (tiofen-2-il) etil]piperidin-4-il}-l- (4-fluorofenil) etanol, p.f. 222-223°; y también los compuestos de la fórmula I listados en la Tabla 1 siguiente A = CH3 (si no se establece de otra manera) Tabla 1 10 15 20 •25 A etilo ** A = isopropilo Ejemplo B2 Se introdujeron 100 mg de Mg en 5 ml de dietiléter absoluto en un aparato lavado con nitrógeno y se agregó en gotas una solución de 0.25 ml de yoduro de metilo en 5 ml de éter absoluto con agitación. Después de 20 minutos, se agregó en gotas una solución de 0.75 g de { 1- [2- (2, 3-di-metoxi-fenil) etil]piperidin-4-il}~ (4-fluorofenil) -metanona en 10 ml de THF. La mezcla se agitó subsecuentemente por una hora y después de la elaboración usual se obtuvieron 0.36 g de yodhidrato de l-{ 1- [2- (2, 3-dimetoxifenil) etil]piperidin-4-il}-l- (4-fluorofenil) etanol, p.f. 199-200°C.

Se obtuvieron análogamente los siguientes compuestos yodhidrato de 1-{1- [2- (5-clorotiofen-2-il) etil]piperidin-4-il}-l-feniletanol, p.f. 177-178°C, yodhidrato de 1-{1- [2- (4-fluorofenil) etil]piperidin-4-il}-l-feniletanol, p.f. 205-207°C, 1-{1- [2- (4-fluorofenil) etil]piperidin-4-il}-l- (5-clorotiofen-2-il) etanol, p.f. 159-160°C, clorhidrato de 1-{1- [2- (5-clorotiofen-2-il) etil]piperidin-4-il}-l-(4-clorofenil) etanol, p.f. 192-193°C, clorhidrato de 1-{1- [2- (4-fluorofenil) etil]piperidin-4-il}-l- (4-clorofenil) etanol, p.f. 201-203°C, clorhidrato de 1- { 1- [2- (4-fluorofenil) etil]piperidin-4-il}-l- (benzo[l, 4] dioxan-5-il) etanol, p.f. 209-212°C. Los siguientes ejemplos se relacionan con preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos pequeños o ampollas para inyección Una solución de 100 g de un compuesto activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestllada se ajustó a pH de 6.5 utilizando ácido clorhídrico 2 N, estéril-filtrado, llenado en frascos pequeños para inyección, liofilizados y sellados asépticamente. Cada frasco pequeño para inyección contiene 5 mg de compuesto activo.

Ejemplo B: Supositorios Una mezcla de 20 g de un compuesto activo de la fórmula I se fusionó con 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, se vertió en moldes y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de compuesto activo.

Ejemplo C: Solución Una solución se preparó de 1 g de un compuesto activo de la fórmula I, 9.38 g de NaH2P04 x 2 H20, 28.48 g de NaH2P0 x 12 H20 y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajustó a pH de 6.8, se hizo en 1 1 y se esterilizó por irradiación. Esta solución se puede utilizar en la forma de gotas para los ojos.

Ejemplo D: Ung ento Se mezclaron 500 mg de un compuesto activo de la fórmula I con 99.5 g de petrolato bajo condiciones asépticas.

Ejemplo E: Tabletas Una mezcla de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio, se comprimió en una manera habitual para dar tabletas de tal manera que cada tableta contiene 10 mg de compuesto activo.

Ejemplo F: Tabletas recubiertas Análogamente al Ejemplo E, las tabletas se prensaron y se" recubrieron luego en una forma habitual con un recubrimiento de sucrosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.

Ejemplo G: Cápsulas 2 kg de compuesto activo de la fórmula I se llenaron en cápsulas de gelatina dura en una forma habitual de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg del compuesto activo.

Ejemplo H: Ampolletas Una solución de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada, se llenó en ampolletas, liofilizadas bajo condiciones asépticas y selladas asépticamente. Cada ampolleta contiene 10 mg de compuesto activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1, R2 en cada caso independientemente entre sí son arilo o Het, arilo es fenilo ' el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, A, OA u OH, Het es un sistema de anillo heterocíclico insaturado mono- o binuclear el cual es insustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, A, CN, OA u OH y el cual contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A es alquilo que tiene 1-6 átomos de carbono, Hal es F, Cl, Br o I, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. 2. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente [sic] funcionalmente modificado, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III en donde R2 y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV en donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V R-X-A V en t donde R es yodo o bromo, X es Mg y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, en una reacción de Grignard, o c) se libera de uno de sus derivados funcionales tratándolo con un agente de solvólisis o hidrogenólisis, o d) una base de la fórmula I la cual es obtenida, se convierte en una de sus sales al tratarla con un ácido.
3. 3. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos.
4. 4. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos que tienen acción antagonista del receptor 5-HT2A.
5. 5. Medicamento de conformidad con la reivindicación 4 para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos del comer tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o por comportamiento compulsivo que afecta positivamente (trastorno obsesivo-compulsivo, OCD) .
6. 6. Preparación farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un medicamento de conformidad con la reivindicación 5 y también, si es apropiado vehículos y/o excipientes y, si es apropiado, otros compuestos activos.
7. 7. Uso de compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la producción de un medicamento que tiene acción antagonista del receptor 5-HT2A.
8. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7 para la producción de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos del comer tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o por comportamiento compulsivo que afecta positivamente (trastorno obsesivo-compulsivo, OCD) .