MXPA02001372A - Derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo. - Google Patents
Derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo.Info
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Abstract
La invencion se refiere a derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo, a metodos para su produccion, a medicamentos que contienen estos compuestos asi como al uso de estos compuestos para la preparacion de medicamentos.
Description
DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 2-DIALQUILA INOALQUILBI FENILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo, a métodos para su producción , a medicamentos que contienen estos compuestos y al uso de estos compuestos para preparar medicamentos. El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en la medicina. Existe una necesidad a nivel mundial de terapias analgésicas efectivas. La urgente demanda de acción orientada a tratamientos de estados de dolor crónicos y no crónicos satisfactorios para el paciente y orientados a resultados, siendo que por esto se debe entender el tratamiento del dolor exitoso y satisfactorio para el paciente, esta documentada por la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido a últimas fechas en el campo de la analgesia aplicada y respectivamente el estudio de los fundamentos de la nocicepción. Los opioides clásicos como, por ejemplo, la morfina, son efectivos en la terapia de dolores fuertes a intensos. Sin embargo, su aplicación se ve limitada debido a los conocidos efectos secundarios, por ejemplo sofocación, vómito, sedación, estreñimiento, adicción, dependencia y desarrollo de tolerancia. Por lo mismo solo se pueden administrar por períodos de tiempo más
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prolongados o en dosificaciones mas altas con medidas especiales de atención como, por ejemplo, recetas de prescripción especial (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990). Además, son menos efectivos en el caso de ciertos estados de dolor, en particular en el caso de dolores neuropáticos . Uno de los objetos en que se funda la invención consistió en proporcionar nuevas sustancias de actividad analgésica que son adecuadas para la terapia del dolor. Además, estos compuestos debían exhibir el mínimo posible de los efectos secundarios de los analgésicos opioides como, por ejemplo, náusea, vómito, dependencia, sofocación o estreñimiento. Otros objetos consistían en proporcionar principios activos para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y/o el alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades anímicas y/o epilepsia . De conformidad con la invención esto se logra proporcionando nuevos derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo que son adecuados para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y/o el alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades anímicas y/o epilepsia, y que además exhiben una marcada actividad analgésica. Por consiguiente son objeto de la invención los derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbefenilo de fórmula general I
en donde n es = 1 ó 2, los radicales R1, R2, R3, iguales o diferentes, representan H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, SR8, NR6R7, un radical alquilo-C?-6, preferiblemente un radical alquilo-C?_3, un radical arilo, un radical acetilo, un radical acetamidilo, un radical benzoilo o un radical arilo ligado a través de un grupo alquileno-C?_6, preferiblemente a través de un grupo a] "'uileno-Ci-.j, o R2 y R j untos significan en cada caso el grupo OCH20,
OCH2CH20 , CH=CHO , CH=C ( CH3 ) 0 Ó CH=CHNH , los radicales R4, R5, iguales o diferentes, representan H o un radical alquilo-C?-6, preferiblemente un radical alquilo-C1-3, los radicales R6, R7, iguales o diferentes, representan H, un radical alquilo-C?-6, preferiblemente un radical alquilo- C1-3, un radical arilo o un radical aril- ligado a través de un grupo alquileno-C?-6, preferiblemente a través de un grupo alquileno-C?-3, en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables, siendo que se excluyen los compuestos 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehido, bifenil-2-ilmetildimetilamina, 2 ' -dimetiiaminometilbifenil-2-ol, así como el clorhidrato correspondiente, (2 ', 3 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente y el bromhidrato correspondiente, (4 ' -metilbifenil-2-ilmetil) -dimetilamina, (2 ' -metilbifenil-2-ilmetil) -dimetilamina, 4-cloro-2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo, (2 ' -dimetilaminometilbifeni1-2-i1) metanol, 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2, 3-diol, así como el bromhidrato correspondiente, [2- (3 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-2-il) etil) ] -dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente, [2- (2 ' , 3 * -dimetoxi-ß' -metilbifenil-2-il) etil) ] - dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente, y bifeni1-2-iletildimetilamina Por radicales alquilo se entienden también los hidrocarburos a lo menos monosustituidos, preferiblemente con halógeno y/o un grupo hidroxi, de manera especialmente preferida con flúor y/o un grupo hidroxi. Si estos contienen más de un sustituto, entonces estos pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente los radicales alquilo son metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1- metilpropilo, 2-metilpropilo, 1, 1-dimetiletilo, pentilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2 , 2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF2, CF3 ó CH2OH. Por un radical arilo se entienden también los fenilos o radicales naftilo a lo menos monosustituidos con un radical OH-, un radical halógeno, preferiblemente F y/o Cl, un adical CF3, un radical alquilo-Ci-g, un radical alcoxi-C?-6, un radical cicloa -C?xi-C?-7, un radical cicloalquilo-C3-7, un radical alquileno-C2-6 o un radical fenilo. Los radicales fenilo también pueden estar condensados con otros anillos.
ifá?.i...í.¿i.?r-í .i.??i,.-., i Se prefieren particularmente los siguientes derivados sustituidos de 2-dimetilaminoalquilbifenilo: (3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente (2 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( 3 ' -cloro-4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( 3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente dimetil- [2- (2-metilbenzofuran-4-il) bencil] amina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehido y el clorhidrato correspondiente ( 3 ' -difluormetilbife*- il-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehido y el clorhidrato correspondiente bifenil-2-ilmetildimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 5 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente dimetil- (4'-nitro-3' -trifluormetilbifenil-2-ilmetil ) -amina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 4 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (4 ' -flúor-3 ' -trifluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetil-amina y el clorhidrato correspondiente ( 4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente N- (2 ' -dimetilaminometil-3-trifluormetoxibifenil-4- il) acetamida y el clorhidrato correspondiente (3 ' -isopropoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente
i fc«í i - ¿-?> 4-cloro-2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente [2- (lH-indol-5-il) bencil] dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (4 ' -metanosulfonilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 3 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) imetilamina y el clorhidrato correspondiente (2-benzo [ 1, 3] dioxol-5-ilbencil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 1- [2 '- (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-il) etanona y el clorhidrato correspondiente [2- ( 3 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente [2- ( 3 ' -isopropoxibifenil-2-il) etiljdimetilamina y el clorhidrato correspondiente [2- ( 4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-il) etiljdimetilamina y el clorhidrato correspondiente 4-cloro-2 ' - (2-dimetilaminoetil) bi ^nil-3-ol y el clorhidrato correspondiente dimetil- (3 ' -nitrobifenil-2-ilmetil) amina y el clorhidrato
?-?? ,J.iat, i i>i.ifl?.,^^tJ__«.
correspondiente 4-amino-2 ' -dimetilamin. metilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente (3 ', 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 5 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifen?l-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente N- (2 ' -dimetilaminome4" 1-5-trifluormetoxibifenil-2-il) acetamida y el clorhidrato correspondiente 3, 5-dicloro-2 ' -dimetilaminometil-bifenil-4-ilamina y el clorhidrato correspondiente. Otro objeto de la invención son los métodos para la producción de derivados sustituidos de 2-dialqu?l-aminoalquilbifenilo de fórmula general I, los cuales se caracterizan porque los compuestos de la fórmula general II en que significan Y = Cl, Br ó I y m = 0 ó l,
se reducen en solución con un agente de reducción, preferiblemente hidruro de aluminio y litio y/o diisobutilaluminio hidruro, para obtener compuestos de fórmula general III en la que n significa = 1 ó 2
y purificar y aislar estos conforme a métodos convencionales . Los compuestos de fórmula general III se hacen reaccionar en presencia de un agente de reducción, de preferencia ácido fórmico y/o sodio borohidruro, con aldehidos-C?-6 alifáticos para obtener compuestos de fórmula general IV
IV JatiA H..?. i --I ,..'.£ t ,Í?.? en la que R4 y R5 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I, y purificar y aislar conforme a métodos convencionales .
Los compuestos de fórmula general IV se hacen reaccionar mediante intercambio halógeno-metal, de preferencia con magnesio y/o butillitio y subsiguiente reacción con un éster del ácido bórico, preferiblemente un trialquilborato, de manera particularmente preferida con un trimetilborato a temperaturas < 0°C, para obtener compuestos de fórmula general V en la que R significa un radical alquilo-C?_6,
V
y purificar y aislar conforme a métodos convencionales. Los compuestos de fórmula general V se pueden hacer reaccionar con ácidos acuosos, preferiblemente ácido clorhídrico, para obtener compuestos de fórmula general VI
VI
y purificar y aislar conforme a métodos convencionales. Los compuestos de fórmula general V ó VI, en una reacción catalítica mediante metal de transición, de preferencia en una reacción catalítica mediante compuestos de paladio (0) o sales de paladio (II), de manera particularmente . preferida mediante tetrakis- (trifenilfosfina) paladio, bis (dibencilidenacetona) paladio, paladio elemental sobre carbón activo, cloruro de paladio (II) y/o acetato de paladio (II) en un éter alifático, preferiblemente 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, o un hidrocarburo, preferiblemente tolueno o hexano, un alcohol, preferiblemente etanol o isopropanol, un hidrocarburo clorinado, preferiblemente cloroformo o diclorometano en agua o mezclas de estos disolventes se hacen reaccionar a temperaturas entre 20 y 150°C con compuestos de fórmula general VII il, en la cual significan X = Cl, Br, I ó OS?2CpF(2p+i) y los radicales R1 a R3 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I, para obtener compuestos de fórmula general I y purificar y aislar conforme a métodos convencionales . Alternativamente a esto, los compuestos de fórmula general VIII ó IX
VIH IX, en la que R1 a R3 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I, en una reacción catalítica mediante metal de transición, de preferencia en una reacción catalítica mediante compuestos de paladio (0) o sales de paladio (II), de manera particularmente preferida mediante tetrakis- (trifenilfosfina) paladio, bis (dibenciliden-acetona) paladio, paladio elemental sobre carbón activo, cloruro de paladio (II) y/o acetato de paladio (II) en un éter alifático, preferiblemente 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, o un hidrocarburo, preferiblemente tolueno o hexano, un alcohol, preferiblemente etanol o isopropanol, un hidrocarburo clorinado, preferiblemente cloroformo o diclorometano en agua o mezclas de estos disolventes se hacen reaccionar a temperaturas entre 20 y 150°C con compuestos de fórmula general III ó IV para obtener compuestos de fórmula general I y purificar y aislar conforme a métodos convencionales. Los compuestos de conformidad con la invención se pueden convertir de manera en sí conocida a sus sales correspondientes con ácidos fisiológicamente tolerables, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. La formación de la sal se lleva a cabo de preferencia en un solvente, por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éster alquilacético, acetona y/o 2-butanona. Para la producción de los clorhidratos resulta adecuado, además, el 5 trimetilclorosilano en solución acuosa. Los derivados sustituidos de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de la fórmula general I de conformidad con la invención son toxicológicamente inocuos, y por consiguiente constituyen principios activos
10 farmacéuticos adecuados. Otro objeto de la invención son por consiguiente los medicamentos que contienen como sustancia activa a lo menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I en forma
15 de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable, y opcionalmente otras sustancias activas y auxiliares . Los medicamentos de preferencia se usan para tratar/combatir dolores, reacciones inflamatorias y/o
20 alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y/o el alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enferp --dades anímicas y/o epilepsia. Otro objeto de la invención es también el uso de
25 a lo menos un derivado sustituido de 2-
•-•-— *a*-—«—«-—"iirff -- i.* _. , J¡ .-.-*-., <,.„.„ ...>,.
dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la preparación de un medicamento para tratar/combatir dolores, reacciones inflamatorias y/o alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y/o el alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades anímicas y/o epilepsia. Para la preparación de las formulaciones farmacéuticas correspondientes, además de a lo menos un derivado sustituido de 2-dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I se usan vehículos, sustancias de relleno, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La elección de los coadyuvantes así como las cantidades de estos a ser usadas depende de la forma de aplicación del medicamento, que puede ser oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, de las mucosas y en los ojos. Para la aplicación oral son adecuadas las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y de inhalación las soluciones, suspensiones, preparaciones anhidras de fácil reconstitución así como 'os aerosoles. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la invención en un depósito,
en forma disuelta o en un parche, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración de la piel son adecuadas preparaciones de aplicación percutánea. Las formas de preparación de uso oral o percutáneo pueden liberar en forma retardada los compuestos de fórmula general I de conformidad con la invención. La cantidad de principio activo a ser administrada al paciente varía en función del peso del paciente, de la forma de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente se aplican de 0.5 a 500 mg/kg de al menos un derivado de 2-dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I. Ejemplos Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención más no limitan la idea general de la invención. Los rendimientos de los compuestos producidos no están optimizados. Todas las temperaturas son sin corregir. La indicación éter significa éter dietílico. Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se uso gel de sílice 60 (0.040 - 0.063 mmm) de la compañía E. Merck, Darmstadt. Los análisis cromatográficos en capa delgada se llevaron a cabo con placas HPTLC prefabricadas, gel de sílice 60 F 254, de la compañía E. Merck, Darmstadt.
?. a. i ¿ i.A-a i . y Ü—- , ., - . ^-.-.. . A . ....,» t ?*?tá¡U?*if Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todos los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen . % en volumen significa por ciento en volumen, y % 5 de masa significa por ciento de masa. Ejemplo 1 Clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1. etapa Acido 3-metoxibencenoborónico 10 41.3 (220 mmol) de bromanisol se disolvieron en 880 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron en un baño frío (etanol/hielo seco) a -70°C. Bajo nitrógeno se adicionaron gota a gota 160 ml (250 mmol) de solución de butillitio (1.6 M en hexano) de manera que la temperatura no aumentara 15 por arriba de -60°C. Después de agitar 1.5 horas a -70°C se adicionaron asimismo gota a gota 75 ml (660 mmol) de trimetilborato de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C. Después de agitar durante otra hora en el frío se calentó dentro de dos horas a 25°C, se 20 adicionaron 720 ml de ácido clorhídrico (1 M) y se agitó durante 15 horas a 25°C. Para tratar la preparación se extrajo trec veces con respectivamente 300 ml de éter, las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con respectivamente 100 ml de agua y 25 solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre
—» ff--^- íá i^a í j sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . De esta manera se obtuvieron 30.8 de ácido metoxibencenoborónico (92.1 % de la teoría) . 2. etapa (2-bromobencil) dimetilamina 25.1 g (113 mmol) de clorhidrato de bromobencilamina se disolvieron en 26 ml (678 mmol) de ácido fórmico y 52 ml (678 mmol) de solución de formaldehido (36 % de masa en agua) y se calentaron con agitación durante 6 horas a 95°C. A continuación la solución se enfrió a 0°C en baño de hielo y se adicionaron 90 g de solución fría de hidróxido de potasio (50 % de masa) . A 25°C se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de éter, las fases orgánicas se reunieron, se mezclaron con un poco de carbón activo, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). De esta manera se obtuvieron 22.2 g de (2-bromobencil) dimetilamina (91.9 % de la teoría) . 3. etapa Clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.13 g (7.43 mmol) de ácido 3-metoxibencenoborónico, 1.67 g (7.78 mmol) de (2-bromobencil) dimetilamina y 2.62 g (24.7 mmol) de carbonato
. . » a , ¿ de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionaron 175 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) y se calentó bajo agitación durante 16 horas a 110°C. Para tratar se adicionaron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 75 ml de solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 30 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 2.12 g de base cruda
(118 % de la teoría), los cuales se colocaron en una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.61 g de base que se disolvió en 6.0 ml de 2-butanona y se mezcló sucesivamente con 25 µl (1.39 mmol) de agua y 350 µl (2.78 mmol) de clorotrimetilsilano . La preparación se conservó durante 15 horas a 25°C, el sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con pequeñas porciones de éter y se secó al vacío de una bomba de aceite hasta la constante de peso. De esta manera se obtuvieron 0.56 g (27.2 % de la teoría) de clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 144°C. Ejemplo 2 Clorhidrato de (4 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina
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0.88 g (5.65 mmol) de ácido 4- clorobencenoborónico, 1.27 g (5.93 mmol) de la (2- bromobencil) dimetilamina elaborada según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.00 g (18.8 mmol) de carbonato de sodio se 5 disuelven en una mezcla de 39 ml de tolueno, 16 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 133 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta durante 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 65 ml de éter y se
10 extrajo tres veces con respectivamente 65 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador
15 rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.30 g de base cruda (93.8 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.61 g de base, que para purificación adicional se separaron mediante HPLC. 20 Condiciones de la separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V:V) + 0.5 % en volumen de is propilamina), flujo 10 ml/minuto, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0.31 g de base cruda a partir de la cual con
25 clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona según el ejemplo 1
(3. etapa) se obtuvieron 0.33 g (20.7 % de la teoría) de clorhidrato de (4 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 232°C. Ejemplo 3: Clorhidrato de 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol 0.70 g (2.52 mmol) del clorhidrato de (3'- metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina elaborado según el ejemplo 1 (3. etapa) se disolvieron en 10 ml de agua, la base se liberó con 10 ml de agua y 2 ml de hidróxido sódico (32 % de masa), se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500 a 10 mbar) . 0.59 g (2.44 mmol) de esta base se calentaron durante dos horas con 55 ml de solución de ácido bromhídrico (48 % de masa en agua) a reflujo (temperatura del baño: 145°C) . Para tratar la preparación se virtió en 600 ml de solución de bicarbonato de sodio (1 M) (pH 7-8), se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0.61 g de base cruda (109 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter dio por resultado 0.51 g de base a partir de la
d-i i i . . .i.. ... t i ? cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.51 g
(79.7 % de la teoría) de clorhidrato de 2'- dimetilaminometilbifenil-3-ol con un punto de fusión de 180°C. Ejemplo 4 Clorhidrato de (2 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.00 g (6.58 mmol) de ácido 2- metoxibencenoborónico, 1.48 g (6.91 mmol) de la (2- bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.32 g (21.9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 45 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 160 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 75 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 20 ml de éter, las fa^es orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.62 g de base cruda (102 % de la teoría), que se incorpora, i a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:2 (V:V) dio por resultado 0.64 g de base, a partir
H»t_J .J i de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.31 g (17.1 % de la teoría) de clorhidrato de (2 ' -metoxibifenil- 2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 163°C. Ejemplo 5 Clorhidrato de ( 3 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.00 g (6.39 mmol) de ácido 3- clorobencenoborónico, 1.44 g (6.71 mmol) de la (2- bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.26 g (21.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 44 ml de tolueno, 17 ml de agua y 9 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 160 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 75 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.49 g de base cruda (94.7 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.62 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con
luí lda i a.i.iAá ..
clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se precipitó un clorhidrato. De este se liberó la base con 10 ml de agua y 2 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) , se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500 a 10 :. ar) . La base cruda obtenida se purificó mediante HPLC. Condiciones de la separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V:V) + 0.5 % en volumen de isopropilamina) , flujo 10 ml/minuto, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0.32 g de base cruda a partir de la cual con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona según el ejemplo 1 (3. etapa) se obtuvieron 0.29 g (16.3 % de la teoría) de clorhidrato de (3 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 169°C. Ejemplo 6 Clorhidrato de (2 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.02 g (7.27 mmol) de ácido 2-fluorbencenoborónico, 1.63 g (7.63 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.57 g (24.2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 172 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 80 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 80 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas sé reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.73 g de base cruda (104 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V: V) dio por resultado 0.13 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.10 g (4.7 % de la teoría) de clorhidrato de (2 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 184°C. Ejemplo 7 Clorhidrato de ( 3 ' fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.03 g (7.39 mmol) de ácido 3-fluorbencenoborónico, 1.05 g (4.93 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.61 g (24.6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 175 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) .
-. -& i i t Para tratar se adicionaron 80 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 80 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.38 g de base cruda (122 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.57 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.53 g (41.9 % de la teoría) de clorhidrato de ( 3 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 183°C. Ejemplo 8 Clorhidrato de (4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.00 g (7.15 mmol) de ácido 4-fluorbencenoborónico, 1.02 g (4.76 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.52 g (23.8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 170 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 80 ml de éter y se
. -. i í extrajo tres veces con respectivamente 80 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.21 g de base cruda (111 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.56 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.56 g (44.0 % de la teoría) de clorhidrato de ( 4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 222°C. Ejemplo 9 Clorhidrato de ( 3 ' -cloro-4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.12 g (6.41 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorbencenoborónico, 1.44 g (6.73 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.26 g (21.4 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 44 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 151 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 70 ml de éter y e_ extrajo tres veces con respectivamente 70 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de 5 magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.66 g de base cruda (98.2 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.66 g de base,
10 que se purificó mediante HPLC. Condiciones de la separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V:V) + 0.5 % en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/minuto, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 4.6 mm, con columna previa) . Se obtuvieron
15 0.37 g de base cruda a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.34 g (17.6 % de la teoría) de clorhidrato de ( 3 ' -cloro-4 ' -fluorbifenil-2-ilmeti _) dimetilamina con un punto de fusión de 205°C. 20 Ejemplo 10 Clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina 1. etapa 2- (2-bromo-fenil) -etilamina 10.0 g (51.0 mmol) de 2-bromofenilacetonitrilo se
25 disuelven en 80 ml de éter y se adicic ^n gota a gota a
5.81 g (153 mol) de hidruro de aluminio y litio en 230 ml de éter. Con agitación se calentó a reflujo durante tres horas y, después del enfriamiento se adicionaron lentamente gota a gota 80 ml de una solución de hidróxido de potasio (10 % de masa) . Después de agitar durante la noche se separó por decantación el sobrenadante, el residuo se relavó dos veces con respectivamente 100 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). De esta manera se obtuvieron 9.48 g de 2- (2-bromo-fenil) -etilamina (93 % de la teoría) . 2. etapa [2- (2-bromofenil) etil]dimetilamina 9.42 g (47.3 mmol) de 2- (2-bromofenil) -etilamina se disolvieron en 18 ml (473 mmol) de ácido fórmico y 36 ml
(473 mmol) de solución de formaldehido (36 % de masa en agua) y se con agitación a reflujo se calentaron durante 6 horas a 95°C. A continuación la solución se enfrió a 0°C en el baño de hielo y se adicionaron 61 g de solución fría de hidróxido de potasio (50 % de masa). A 25°C se extrajo tres veces con respectivamente 40 ml de éter, las fases orgánicas se reunieron, se mezclaron con un poco de carbón activo, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). De esta manera se obtuvieron 11.3 g de [2- (2- bromofenil) etil]dimetilamina (105 % de la teoría) ligeramente impura. 3. etapa 5 Clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina 2.0 g (13.2 mmol) del ácido 3- metoxibencenoborónico producido según el ejemplo 1 (1. etapa), 3.15 g (13.8 mmol) de [2- (2-bromofenil) etil]- dimetilamina de la 1. etapa y 4.66 g (43.8 mmol) de
10 carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 90 ml de tolueno, 36 ml de agua y 18 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionaron 312 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calentó bajo agitación durante 16 horas a 110°C. Para tratar se adicionaron 150 ml de éter y se
15 extrajo tres veces con respectivamente 150 ml de solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 50 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador
20 rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 3.52 g de base cruda
(104 % de la teoría), los cuales e colocaron en una columna de 4.5 x 33 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 2.24 g de base que se purificó mediante HPLC. Condiciones de la
25 separación: eluyente acetonitrilo-agua (70:30 (V:V) + 0.05
?~mm*t* *? ?*A»? . Í % en volumen de isopropilamina) , flujo 10 ml/minuto, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa) . Se obtuvieron 0.96 g de base cruda a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona se obtuvieron 0.65 g de clorhidrato de (3'- metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina (17.3 % de la teoría) con un punto de fusión de 143°C. Ejemplo 11 Clorhidrato de dimetil-[2- (2-metilbenzofuran-4-il ) bencil]- amina 1. etapa Acido 2- (dimetilaminometil) bencenoborónico 23.3 (109 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida en el ejemplo 1 (2. etapa) se disolvieron en 400 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron en el baño frío
(etanol/hielo seco) a -70°C. Bajo nitrógeno se adicionaron gota a gota 78 ml (125 mmol) de solución de butillitio (1.6
M en hexano) de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -65°C. Después de agitar 1.5 horas a -70°C se adicionaron gota a gota 37 ml de trimetilborato de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C.
Después de agitar durante otra hora en el frío se calentó dentro de dos horas a 25°C, se adicionaron 350 ml de ácido clorhídrico (1 M) y se agitó durante 15 horas a 25°C.
íéA?? *í? ? Para tratar la preparación se neutralizó con 10 ml de una solución de hidróxido de sodio (32 % de masa), se alcalinizó con 3.5 g de carbonato de sodio (pH aprox. 9), se extrajo tres veces con respectivamente 150 ml de éter, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). De esta manera se obtuvieron 9.29 g de ácido 2- (dimetilaminometil ) - bencenoborónico (47.7 % de la teoría). 2. etapa Clorhidrato de dimetil-[2- (2-metilbenzofuran-4- il ) bencil]amina 1.00 g (5.59 mmol) de ácido 2- (dimetilaminometil) bencenoborónico de la 1. etapa, 1.24 g (5.86 mmol) de 4-bromo-2-metilbenzofurano y 1.97 g (18.6 mol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionaron 132 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 75 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.75 g de base cruda (124 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.78 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.64 g (39.5 % de la teoría) de clorhidrato de dimetil-[2- (2- metilbenzofuran-4-il) bencil]amina con un punto de fusión de 217°C. Ejemplo 12 Clorhidrato de 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehido 1.20 g (7.97 mmol) de ácido 2- formilbencenoborónico, 1.63 g (7.59 mmol) de la (2- bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.68 g (25.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 52 ml de tolueno, 21 ml de agua y 10 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 180 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 85 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 85 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas e secaron sobre sulfato de
iti -as ? *- i^ magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.87 g de base cruda (98.2 % de la teoría) . La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 15 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 11) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.28 g de base cruda (70.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.42 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.43 g (20.5 % de la teoría) de clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehido con un punto de fusión de 230°C. Ejemplo 13 Clorhidrato de ( 3 ' difluormetilbifenil-2-ilmetil ) dimetilamina 0.98 g (5.46 mmol) del ácido 2-(dimetilaminometil) bencenoborónico producido según el ejemplo 11 (1. etapa), 1.19 g (5.73 mmol) de l-bromo-3-difluormetilbenceno y 1.93 g (18.2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 130 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.46 g de base cruda (103 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.79 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.67 g (40.9 % de la teoría) de clorhidrato de (3'-difluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 147°C. Ejemplo 14 Clorhidrato de 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeh?do 1.03 g (6.89 mmol) de ácido 3-formilbencenoborónico, 1.40 g (6.56 mmol) de la (2-bromobencil) imetilamina producida según el ejemplo 1 (2.
k^A. ín»> l i t etapa) y 2.32 g (21.8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 45 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 156 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 75 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.66 g de base cruda (100 % de la teoría) . La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa) , las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 15 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 11). Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.08 g de base cruda (68.7 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.40 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con
* *& a.
clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.31 g (17.3 % de la teoría) de clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehido con un punto de fusión de 185°C. Ejemplo 15 Clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina 1.01 g (8.30 mmol) de ácido bencenoborónico, 1.69 g (7.90 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 2.79 g (26.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 54 ml de tolueno, 22 ml de agua y 11 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 187 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 90 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 90 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.64 g de base cruda (93.3 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.26 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con
?, j.ij.at .t J r¿ é.s*¡3i _ clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.28 g (14.2 % de la teoría) de clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina con un punto de fusión de 189°C. Ejemplo 16 Clorhidrato de ( 3 ' , 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamma
1.01 g (5.29 mmol) de ácido 3,4-diclorobencenoborónico, 1.19 g (5.56 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 1.87 g (17.6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla 36 ml de tolueno, 15 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 125 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.43 g de base cruda (96.5 % de la teoría), que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.52 g ie base, que para la purificación adicional se separó mediante HPLC. Condiciones de la separación: eluyente acetonitrilo-agua (90:10 (V:V) + 0.05 % en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/minuto, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0.20 g de base cruda a partir de la cual con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona según el ejemplo 1 (3. etapa) se obtuvieron 0.19 g (11.4 % de la teoría) de clorhidrato de (3 ', 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil ) dimetilamina con un punto de fusión de 219°C. Ejemplo 17 Clorhidrato de ( 3 ', 5 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina
0.89 g (4.66 mmol) de ácido 3,5-diclorobencenoborónico, 0.95 g (4.44 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) y 1.57 g (14.8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 30 ml de tolueno, 12 ml de agua y 6 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 106 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 50 ml de éter y se extrajo tres veces con respectivamente 50 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.25 g de base cruda (95.5 % de la teoría). La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa) , las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y s¿ alcalimzaron con 15 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 11) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.46 g de base cruda (37.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.23 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.20 g (14.9 % de la teoría) de clorhidrato de ( 3 * , 5 * - diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 198°C. Ejemplo 18 Clorhidrato de dimetil- (4 ' -nitro-3 ' -trifluormetilbifen?l-2- ilmetil) amina 1. etapa dimeti1-2- (dimetilaminometil) bencenboronato 20.2 g (94.2 mmol) de la (2- bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa) se disolvieron en 35Q ml de tetrahidrofurano y se
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enfriaron en el baño frío (isopropanol/hielo seco) a -70°C. Se adicionaron gota a gota bajo nitrógeno 68 ml (108 mmol) de solución de butillitio (1.6 M en hexano) de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C. Después de agitar 2 horas a -70°C se adicionaron asimismo gota a gota 32 ml (282 mmol) de trimetilborato de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C. Se calentó dentro de 15 horas a 25°C y la solución se concentró en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) sin aplicación de calor. El residuo se absorbió en 200 ml de n-hexano, se agitó durante una hora, se separó por filtración sobre una frita de gas protector bajo nitrógeno, y el filtrado se concentró en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) sin aplicación de calor. De esta manera se obtuvieron 12.0 g de dimet?l-2- (dimetilaminometil) bencenboronato (61.5 % % de la teoría). 2. etapa 1.84 g (8.89 mmol) del dimetil-2- (dimetilaminometil) bencenboronato producido según la etapa 1, 1.20 g (4.44 mmol) de 5-bromo-2-nitrobenzotnfluoruro y 1.57 g (14.8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 30 ml de tolueno, 12 ml de agua y 6 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 105 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 45 ml de éter y se
t? ,!,, a~¿ -3M£ á ?. ?.. .t j lavó tres veces con respectivamente 45 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 17 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa) , las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 10 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.29 g de base cruda (89.4 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:10 (V:V) dio por resultado 1.05 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimet?_silano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.02 g (66.1 % de la teoría) de clorhidrato de dimetil- (4 ' -nitro- 3 ' -trifluormetilbifenil-2-ilmetil) amina con un punto de fusión de superior a 240°C. Ejemplo 19 Clorhidrato de ( 3 ' , 4 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.01 g (4.87 mmol) del d?met?l-2- (dimetilaminometil) bencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.88 g (9.75 mmol) de 3,4- difluorbromobenceno y 1.72 g (16.2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13
ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 116 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . ; extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgán_cas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.67 g de base cruda (55.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio por resultado 0.47 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.52 g (37.6 % de la teoría) de clorhidrato de (3', 4'-difluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 222°C. Ejemplo 20 Clorhidrato de (4 ' fluor-3 ' -trifluormetilbifenil-2-ilmet?l) -dimetilamina 1.02 g (4.91 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 2.38 g (9.81 mmol) de 5-bromo-2-fluorbenzotrifluoruro y 1.73 g (16.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 34 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 105 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rc^atorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.55 g de base cruda (37.5 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio por resultado 0.39 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.37 g (22.8 % de la teoría) de clorhidrato de (4 ' -fluor-3 ' - trifluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 180°C. Ejemplo 21 Clorhidrato de (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) -dimetilamina 1.52 g (4.87 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.08 g (4.88 mmol) de 5-bromo-2-clormetoxibenceno y 1.72 g (16.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 105 mg de tetrakis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.26 g de base cruda (93.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:20 (V:V) dio por resultado 0.44 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.46 g 5 (29.9 % de la teoría) de clorhidrato de (4 ' -cloro-3 ' - metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 218°C. Ejemplo 22 Clorhidrato de N- (2 ' -dimetilaminometil-3-trifluormetoxi- 10 bifenil-4-il) acetamida 1.55 g (7.48 mmol) del dimet?l-2- dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.49 g (4.99 mmol) de 4-bromo-2- (trifluormetoxi) acetanilida y 1.76 g (16.6 mmol) de
15 carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 34 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 118 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . 20 Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se
25 lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron on 13 ml de
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hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.72 g de base cruda (97.6 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:10 (V:V) dio por resultado 0.91 g de base. A partir de 0.40 g de esta base, según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0.39 g (45.5 % de la teoría) de clorhidrato de N- (2 ' -dimetilaminometil-3-trifluormetoxibifenil-4-il) - acetamida con un punto de fusión de 182°C. Ejemplo 23 Clorhidrato de (3 ' -isopropoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina
1.51 g (7.31 mmol) del dimetil-2- dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo
18 (1. etapa), 1.05 g (4.87 mmol) de l-bromo-3- isopropoxibenceno y 1.72 g (16.2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 116 mg de tetrakis (trife .lfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución
Í .¡í^ de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa) , las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.25 g de base cruda (94.8 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:20 (V:V) dio por resultado 0.65 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.36 g (24.0 % de la teoría) de clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluormetoxibifenil-4-il) acetamida . Ejemplo 24 Clorhidrato de 2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol 0.89 g (3.49 mmol) de la base de clorhidrato de (3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina (10) producida según el ejemplo 10 (2. etapa) se calentaron durante dos horas a reflujo con 89 ml de solución de ácido bromhídrico (48 % de masa en agua) (temperatura del baño: 145°C) . Para tratar la preparación se virtió en 1000 ml de una solución de bicarbonato de sodio (1 M) (pH 7-8), se extrajo cuatro veces con respectivamente 100 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.32 g de base cruda (38.5 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.26 g (27.9 % de la teoría) de clorhidrato de 2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol con un punto de fusión de 161°C. Ejemplo 25 Clorhidrato de 4-cloro-2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol 0.59 g (2.15 mmol) de la base de (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina, el clorhidrato (21) producida según el ejemplo 21 se calentaron durante dos horas a reflujo con 60 ml de solución de ácido bromhídrico (48 % de masa en agua) (temperatura del baño: 145°C) . Para tratar la preparación se virtió en 140 ml de agua, y mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido se llevó a un valor pH de 7-8, se extrajo cuatro veces con respectivamente 50 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.55 g de base cruda (98.1 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.56 g (88 % de la teoría) de clorhidrato de 4-cloro-2'- dimetilaminometilbifenil-3-ol con un punto de fusión de 194°C. Ejemplo 26 [2- ( ÍH-indol-5-il) benciljdimetilamina 4.77 g (23.0 mmol) del dimetil-2- (dimetilaminometil) bencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 3.01 g (15.4 mmol) de 5-bromoindol y 5.42 g (51.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 105 ml de tolueno, 42 ml de agua y 21 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 364 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 100 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 100 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 45 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se alcalinizaron con 25 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 45 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 2.23 g de base cruda (58.1 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de
? 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.33 g (37.6 % de la teoría) de [2- (lH-indol-5-il) bencil]dimetilamina (37.6 % de la teoría) . Ejemplo 27 Clorhidrato de (4 ' -metanosulfonilbifenil-2-ilmetil ) dimetilamina 1.59 g (7.69 mmol) del dimetil-2- dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.21 g (5.13 mmol) de 4- bromometilfenilsulfona y 1.81 g (17.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 35 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 122 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 m_ ie éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador
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rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.67 g de base cruda (55.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 0.65 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.62 g (37.2 % de la teoría) de clorhidrato de (41-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 173°C. Ejemplo 28 Clorhidrato de (2 ', 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) imetilamina
1.69 g (8.17 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo
18 l. etapa), 1.23 g (5.44 mmol) de 2,4-diclorobencenbromuro y 1.92 g (18.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 129 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 24 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 14 ml de
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hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporado^ rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 0.62 g de base crua^ (40.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.39 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.25 g (15.2 % de la teoría) de clorhidrato de (2', 4'-diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 170-171°C. Ejemplo 29 Clorhidrato de (2 ' , 3 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamma
1.97 g (9.53 mmol) del dimet?l-2-dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo
18 (1. etapa), 1.23 g (6.35 mmol) de 2,3-difluorbencenbromuro y 2.24 g (21.2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 43 ml de tolueno, 17 ml de agua y 9 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 151 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 70 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 70 ml de una solución
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de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 27 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 16 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 30 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 0.99 g de base cruda (63.2 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.61 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.55 g (34.3 % de la teoría) de clorhidrato de (2 ' -3 * - difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 214°C. Ejemplo 30 Clorhidrato de (2 ', 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.86 g (8.98 mmol) del dimet il-2 - dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.16 g (5 mmol) de 2,5- difluorbencenbromuro y 2.11 g (19.9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 41 ml de tolueno, 17 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan
lía L . -i i &ít 142 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( O ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 65 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 65 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 26 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 15 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 0.66 g de base cruda (44.4 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 0.40 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 0.36 g (23.4 % de la teoría) de clorhidrato de (2 ' , 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 165°C. Ejemplo 31 Clorhidrato de (2-benzo[l, 3]dioxol-5-ilbencil) dimetilamina 1.71 g (8.24 mmol) del d?metil-2-dimetilaminometilbencenboronato producido según el ejemplo
i - *....4j.i .ií : ¡i 18 (1. etapa), 1.10 g (5.49 mmol) de 4-bromo-l,2- (metilendioxi) benceno y 1.94 g (18.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 130 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en --._ evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.46 g de base cruda (104 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 15 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 1.17 g de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.20 g (74.8 % de la teoría) de clorhidrato de (2-benzo[l, 3]dioxol- 5-ilbencil) dimetilamina con un punto de fusión de 181°C. Ejemplo 32
i¿ ¿ ,¿ ., . . j¡aMg¿ Clorhidrato de l-[2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-il]-etanona 2.13 g (13.0 mmol) de ácido 3-acetilbencenborónico, 1.98 g (8.68 mmol) de la [2-(2-bromofenil) etil]dimetilamina producida según el ejemplo 10 y 3.06 g (28.9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 60 ml de tolueno, 23 ml de agua y 12 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 105 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 90 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 90 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 35 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se alcalinizaron con 20 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 40 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 2.08 g de base cruda (89.5 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.57 g (59.6 % de la teoría) de clorhidrato de l-[2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-il]etanona con un punto de fusión de 141°C. Ejemplo 33 Clorhidrato de [2- ( 3 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-2-iletil]dimetil- amina 5 2.22 g (12.2 mmol) de ácido 3,4- dimetoxibencenborónico, 1.86 g (8.14 mmol) de la [2-(2- bromofenil) etil]dimetilamina producida según el ejemplo 10 y 2.87 g (27.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 55 ml de tolueno, 22 ml de agua y 11 ml de
10 etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 193 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 90 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 90 ml de una solución
15 de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 35 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se alcalinizaron con 20 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo
20 tres veces con respectivamente 35 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.82 g de base cruda (78.0 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo
25 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se
^; ~áiM?t¡ kmi obtuvieron 2.02 g (76.8 % de la teoría) de clorhidrato de [2- (3 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina con un punto de fu' ón de 179°C. Ejemplo 34 Clorhidrato de [2- (3 ' -isopropoxibifenil-2-il) etil]dimet?l- amina 1. etapa Dimetil-2- (2-dimetilaminoetil) bencenboronato 19.0 g (83.2 mmol) de la [2-(2- bromofenil) etil]dimetilamina producida según el ejemplo 10
(2. etapa) se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano y se enfriaron en el baño frío (isopropanol/hielo seco) a - 70°C. Se adicionaron gota a gota bajo nitrógeno 60 ml (95.7 mmol) de solución de butillitio (1.6 M en hexano) de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C.
Después de agitar dos horas a -70°C se adicionaron asimismo gota a gota 28 ml (250 mmol) de trimetilborato de manera que la temperatura no aumentara por arriba de -60°C. Se calentó dentro de 15 horas a 25°C y la solución se concentró en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) sin aplicación de calor. El residuo se absorbió en 200 ml de n- hexano, se agitó durante una hora, se separó por filtración sobre una frita de gas protector bajo nitrógeno, y el filtrado se concentro en el evapoi ^ or rotatorio (500-10 mbar) sin aplicación de calor. De esta manera se obtuvieron
lA?^ tÍ^í^t , f il *^ '...i, .. . ._ , . . . . . _ ? .. .. .^ a^ ^ ¡ « i J, 14.1 g de dimetil-2- (2-dimetilaminoetil) bencenboronato (76.5 % de la teoría) . 2. etapa Clorhidrato de [2- ( 3 ' -isopropoxibifen?l-2- il) etil]-dimetilamina 1.20 g (5.43 mmol) del dimetil-2- (2- dimetilaminoetil) bencenboronato de la etapa 1, 1.75 g (8.14 mmol) de 3-bromoisopropixibenceno y 1.92 g (18.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 129 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 23 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 14 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12). Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.32 g de base cruda (86.0 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo
1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.11 g (63.9 % de la teoría) de clorhidrato de [2- (3 ' -isopropoxibifenil-2-il) etil]dimetilamina con un punto de fusión de 164°C. E emplo 35 Clorhidrato de [2- (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifen?l-2-il ) etil]- dimetilamina 1.20 g (5.43 mmol) del dimetil-2- (2- dimetilaminoetil) bencenboronato producido según el ejemplo 34 (1. etapa), 1.80 g (8.14 mmol) de 5-bromo-2-cloranisol y 1.92 g (18.1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 129 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 23 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 14 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador
I »?J *? rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.43 g de base cruda (90.7 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.34 g (75.6 % de la teoría) de clorhidrato de [2- (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-il) etil]dimetilamina con un punto de fusión de 227°C. Ejemplo 36 Clorhidrato de 4-cloro-2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol 0.58 g (2.01 mmol) de la base de clorhidrato de [2-(4'-cloro-3' -metoxibifeni 1-2 -i 1) etil]dimeti lamina producida según el ejemplo 35 se calentaron durante dos horas a reflujo con 58 ml de solución de ácido bromhídrico (48 % de masa en agua) (temperatura del baño: 145°C) . Para tratar la preparación se virtió en 700 ml de una solución de bicarbonato de sodio (1 M) (pH 7-8), se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 0.54 g de base cruda (98.0 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona se obtuvieron 0.51 g (93.5 % de la teoría) de clorhidrato de 4-cloro-2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol con un punto de fusión de 164°C. Ejemplo 37
lM ¡& Jj Jt . ¿e&*? Clorhidrato de dimetil- (3 ' -nitrobifenil-2-ilmetil) amina 1.04 g (6.20 mmol) de ácido 3-nitrobencenborónico, 1.21 g (5.64 mmol) de la (2-bromobencil) dimetilamina producida según el ejemplo 1 (2. etapa), y 1.99 g (18.8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 40 mi de tolueno, 16 ml de agua y 8 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 134 mg de tetrakis ( trifenilfosfina) paladio ( 0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 65 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 65 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 15 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, ias fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 714 mg de base cruda (49.3 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 330 mg de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 262 mg
.
(15.9 % de la teoría) de clorhidrato de dimetil- (3 '- nitrobifenil-2-ilmetil) amina con un punto de fusión de superior a 147°C. Ejemplo 38 Diclorhidrato de 4-amino-2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol 2.40 g (6.17 mmol) de la base de clorhidrato de N- (2 ' -dimetilaminometil-3-trifluormetoxibifenil-4-il ) - acetamida producida según el ejemplo 22 (22) se calentaron durante seis horas a reflujo con 110 ml de solución de ácido bromhídrico (33 % de masa en ácido acético glacial) (temperatura del baño: 160°C) . Para tratar la preparación se virtió en 1000 ml de éter y el sobrenadante se eliminó por decantación. El residuo se disuelve en agua, se lava tres veces con respectivamente 20 ml de éter, se ajusta con solución de bicarbonato de sodio (1 M) en pH 7-8, se extrajo tres veces con respectivamente 40 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 1.94 g de base cruda (130 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 30 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 2:1 (V:V) dio por resultado 178 mg de base cruda además de 1.72 g de educto en proporción considerable invariable, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con
la A,.
clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 177 mg (7.5 % de la teoría) de diclorhidrato de 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol que al calentarse se descompone a partir de 120°C. Ejemplo 39 Clorhidrato de ( 3 ' , 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil ) dimetilamma 1.71 g (8.26 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenoboronato producido según el ejemplo c 18 (1. etapa), 1.06 g (5.51 mmol) de bromo-3,5-difluorbenceno y 1.94 g (18.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 7.5 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 131 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C). Para tratar se adicionaron 60 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 60 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 24 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 25 ml de éter y se alcalinizaron con 14 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 25 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.19 g de base cruda
A. >. et.í (87.6 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 25 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio por resultado 990 mg de base, a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 1.06 g (37.2 % de la teoría) de clorhidrato de ( 3 ' , 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina que al calentar se descompone a partir de 190°C. Ejemplo 40 Clorhidrato de (2 ', 5 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina 1.61 g (7.79 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenoboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 1.13 g (5.20 mmol) de 2-bromo-l,4-dimetoxibenceno y 1.83 g (17.3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 35 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 123 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 55 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 55 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 22 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se alcalinizaron con 13 ml de
s- i _ic_ »?»g«aB hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 770 mg de base cruda (61.0 % de la teoría), a partir de la cual según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona se obtuvieron 777 mg (49.7 % de la teoría) de clorhidrato de (2 ', 5 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina con un punto de fusión de 169°C. Ejemplo 41 Diclorhidrato de 2 ' -dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifeni1-2-ilamina 6.24 g (30.1 mmol) del dimetil-2-dimetilaminometilbencenoboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 5.14 g (20.1 mmol) de 2-bromo-4-trifluormetoxifenilamina y 7.09 g (66.9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 140 ml de tolueno, 55 ml de agua y 27 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 476 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0 ) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 220 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 220 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La solución orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 90 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa) , las fases acidas reunidas se lavaron con 90 ml de éter y se alcalinizaron con 52 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo 5 tres veces con respectivamente 90 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 3.46 g de base cruda (55.5 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de
10 4 x 30 cm llena de gel de sílice. La elución con éter/n- hexano 1:1 (V:V) dio por resultado 1.73 g de base (27.8 % de la teoría) . A partir de 316 mg de esta base, según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, se obtuvieron 389 mg de diclorhidrato de 2'- 15 dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifenil-2-ilamina con un punto de fusión de 125°C. Ejemplo 42 Clorhidrato de N- (2 ' -dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifenil-2-il) acetamida 20 1.42 g (4.56 mmol) de la base de la 2'- dimetilaminometil- 5-trifluormetoxibifeni1-2 -ilamina producida según el ejemplo 41 se calentaron durante 24 horas con 80 ml de solución de ácido bromhídrico (33 % de masa en ácido acético glacial) (temperatura del baño: 25 140 ° C ) .
Para tratar la preparación se virtió en 800 ml de éter y el sobrenadante se eliminó por decantación. El residuo se disuelve en agua, se lava tres veces con respectivamente 50 ml de éter, se alcaliniza con solución de bicarbonato de sodio (1 M) (pH > 12), se extrajo tres veces con respectivamente 50 ml de éter, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar). Se obtuvieron 1.94 g de base cruda (130 % de la teoría) que se incorporaron a una columna de 3 x 30 cm llena de gel de sílice. La elución con éter dio por resultado 940 mg de base (85.1 % de la teoría). A partir de 303 mg de esta base, según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 274 mg de clorhidrato de N- (2 ' -dimetilaminometil-5- trifluormetoxibifenil-2-il) acetamida con u . punto de fusión de 115°C. Ejemplo 43 Clorhidrato de 3, 5-dicloro-2 ' -dimetilaminoetil-bifenil-4- ilamina 6.14 g (29.7 mmol) del dimetil-2- dimetilaminometilbencenoboronato producido según el ejemplo 18 (1. etapa), 10.0 g (41.5 mmol) de 4-bromo-2,6- dicloroanilina y 10.5 g (98.7 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 100 ml de tolueno, 40 ml de
t.. ... , agua y 20 ml de etanol. Bajo nitrógeno se adicionan 354 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y se calienta 16 horas a reflujo (temperatura del baño: 110°C) . Para tratar se adicionaron 200 ml de éter y se lavó tres veces con respectivamente 130 ml de una solución de hidróxido de potasio (0.5 M) . La sol 'ción orgánica se extrajo tres veces con respectivamente 90 ml de ácido clorhídrico (5 % de masa), las fases acidas reunidas se lavaron con 50 ml de éter y se alcalinizaron con 45 ml de hidróxido sódico (32 % de masa) (pH aprox. 12) . Se extrajo tres veces con respectivamente 100 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron en el evaporador rotatorio (500-10 mbar) . Se obtuvieron 6.88 g de base cruda (78.7 % de la teoría) . A partir de 76' mg de este producto crudo, según el ejemplo 1 (3. etapa) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 470 mg (54.8 % de la teoría) de clorhidrato de 3,5- dimetilamino-metilbifenil-4-ilamina . Análisis farmacológicos Prueba de writhing en ratones El análisis sobre la actividad analgésica se llevó a cabo de acuerdo al writhing inducido en ratones mediante la fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237
a Í > -ai8M 240(1959)) . Para éste propósito se emplearon ratones macho
NMRI con un peso de 25-30. 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de prueba, a grupos de 10 animales por dosis de sustancia se les aplicó intraperitonealmente 0.3 ml/ratón de una solución acuosa al
0.02% de la fenilquinona ( fenilbenzoquinona, Cia. Sigma,
Deisenhofen; preparación de la solución mediante la adición de 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45°C) . Los animales se colocaron en jaulas de observación individuales. Mediante un contador de teclado se contaron el número de movimientos de extensión inducidos por dolor
(así denominadas reacciones de Writhing = tender el cuerpo con extensión de las extremidades posteriores) de 5 a 20 minutos después de la administración de la fenilquinona. Como control se emplearon animales a los que solo se les había administrado solución de cloruro de sodio fisiológica. Todas las sustancias se ensayaron e . la dosificación estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual
(% de inhibición) de la reacción de writhing mediante una sustancia se calculó de acuerdo a la fórmula siguiente: reacciones de writhing de los animales tratados * 100 % de inhibición = 100 - reacciones de writhing de los animales de control
J ia i En base a la disminución de las reacciones de writhing en función de la dosis en comparación con grupos de control de fenilquinona examinados en paralelo, para algunos de los compuestos se calculó mediante análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV-Service, Eckental) los valores DE50 con gama de confiabilidad del 95 % de la reacción de writhing. Todos los compuestos de conformidad con la invención analizados exhibieron una marcada actividad analgésica. Los resultados se recopilan en la tabla siguiente . Tabla 1: Prueba de writhing en ratones
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jit^í ík.í^.j .í*¡b .J ¿^ *^» *.. *. t.^ .. .i .?. : i. «,._
Claims (31)
1. Derivados sustituidos de dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I en donde n es = 1 ó 2 , los radicales R1, R2, R3, iguales o diferentes, representan H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, SR8, NR6R7, un radical alquilo-C?_6, un radical arilo, un radical acetilo, un radical acetamidilo, un radical benzoilo o un radical arilo ligado a través de un grupo alquileno-C?-6, o R2 y R2 juntos significan en cada caso el grupo OCH20, OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 Ó CH=CHNH, los radicales R4, R5, iguales o diferentes, representan H o un radical alquilo-C?_6, ¡d a-.. *. «*? * .. los radicales R6, R7, iguales o diferentes, representan H, un radical alquilo-C?-6, un radical arilo o un radical arilo ligado a través de un grupo alquileno-C?-6, en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables, siendo que se excluyen los compuestos 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehido, bifeni1-2-ilmetiIdimetilamina, 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-ol, así como el clorhidrato correspondiente, (2 ', 3 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente y el bromhidrato correspondiente, ( 4 ' -metilbifenil-2-ilmetil) -dimetilamina, (2 ' -metilbifenil-2-ilmetil) -dimetilamina, 4-cloro-2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo, (2 ' -dimetilaminometilbifenil-2-il) metanol, 2 ' -dimetilaminometilbifenil-2 , 3-diol, así como el bromhidrato correspondiente, [2- (3 ', 4 ' -dimetoxibifenil-2-il) etil) ] -dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente, [2- (2' , 3' -dimetoxi-6' -metilbifenil-2-il) etil) ] - dimetilamina, así como el clorhidrato correspondiente, y bifenil-2-iletildimetilamina . |.áwÍ,aa..i ÍsÍ.-<5ri*fc..j J . j£i&_Ej*.¿¿.. . , ) __- _, _,__. „ ^ 1, . . . .-^^^1^
2. Derivados sustituidos de 2- dialquilaminoalquilbifenilo según la reivindicación 1, caracterizados porque los radicales R1, R2 y/o R3 representan un radical alquilo-C?-3, y los sustitutos restantes y n tienen el significado conforme a la fórmula general I.
3. Derivados sustituidos de 2- dialquilaminoalquilbifenilo según la reivindicación 1, caracterizados porque los radicales R1, R2 y/o R3 representan un radical arilo ligado a través de un grupo alquileno-C?-3, y los sustitutos restantes y n tienen el significado conforme a la fórmula general I.
4. Derivados sustituidos de 2- dialquilaminoalquilbifenilo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los radicales R" y/o R5 representan un radical alquilo-C?_3, y los sustitutos restantes y n tienen el significado conforme a la fórmula general I.
5. Derivados sustituidos de 2- dialquilaminoalquilbifenilo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los radicales Rd y/o R7 representan un radical alquilo-C?-3, y los sustitutos restantes y n tienen el significado conforme a la fórmula general I .
6. Derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los radicales R6 y/o R7 representan un radical arilo ligado a través de un grupo alquileno-C?-3, y los sustitutos restantes y n tienen el significado conforme a la fórmula general I.
7. Derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo según la reivindicación 1, (3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (4 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente (2 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ' -clorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( 4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ' -cloro-4 ' -fluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( 3 ' -metoxibifenil-2-iletil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente dimetil- [2- (2-metilbenzofuran-4-il) bencil] amina y el clorhidrato correspondiente 2 ' - limetilaminometilbifenil-2-carbaldehido y el clorhidrato correspondiente (3 ' -difluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetilamma y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehido y el clorhidrato correspondiente bifenil-2-ilmetildimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 4 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 5 ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente dimetil- (4 ' -nitro-3 ' -trifluormetilbifenil-2-ilmet?l ) -amina y el clorhidrato correspondiente (3 ', 4 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (4 ' -fluor-3 ' -trifluormetilbifenil-2-ilmetil) dimetil-amina y el clorhidrato correspondiente l.t i.? . ..i (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente N- (2 ' -dimetilaminometil-3-trifluormetoxibifenil-4-il) acetamida y el clorhidrato correspondiente ( 3 ' -isopropoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente 4-cloro-2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente [2- ( lH-indol-5-il) bencil] dimetilamina y el clorhidrato correspondiente ( 4 ' -metanosulfonilbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', ' -diclorobifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 3 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2-benzo [1, 3] dioxol-5-ilbencil) dimetilamina y clorhidrato correspondiente 1- [2 '- (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-il) etanona y el clorhidrato correspondiente [2- (3 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina y el Étil ¡t t~¡LjMiL * » «. »fe, ,.». ..*- - - a^ ± i. clorhidrato correspondiente [2- (3 ' -isopropoxibifenil-2-il) etiljdimetilamina y el clorhidrato correspondiente [2- (4 ' -cloro-3 ' -metoxibifenil-2-il) etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 4-cloro-2 ' - (2-dimetilaminoetil) bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente dimetil- (3 ' -nitrobifenil-2-ilmetil) amina y el clorhidrato correspondiente 4-amino-2 ' -dimetilaminometilbifenil-3-ol y el iclorhidrato correspondiente (3 ', 5 ' -difluorbifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente (2 ', 5 ' -dimetoxibifenil-2-ilmetil) dimetilamina y el clorhidrato correspondiente 2 ' -dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente N- (2 ' -dimetilaminometil-5-trifluormetoxibifenil-2-il) acetamida y el clorhidrato correspondiente 3, 5-dicloro-2 ' -dimetilaminometil-bifenil-4-ilamina y el clorhidrato correspondiente. 8. Método para producir derivados sustituidos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general II en la que significan Y = Cl, Br ó I y m = O ó 1, se reducen en solución con un agente de reducción, para obtener compuestos de fórmula general III en la que n significa = 1 ó 2 lll y estos se purifican y aislan conforme a métodos convencionales, los compuestos de fórmula general III se hacen reaccionar en presencia de un agente de reducción con aldehidos-C?_6 alifáticos para obtener compuestos de fórmula general IV ~ ^a,» > > ^.¿a ia&a IV en la que R4 y R5 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I según la reivindicación 1, y estos se purifican y aislan conforme a métodos convencionales, los compuestos de fórmula general IV se hacen reaccionar mediante intercambio halógeno-metal y subsiguiente reacción con un éster del ácido bórico, a una temperatura < 0°C, para obtener compuestos de fórmula general V en la que R significa un radical alquilo,
V y estos se aislan y purifican conforme a métodos convencionales y se usan para la fase de reacción siguiente sin purificación adicional, los compuestos de fórmula general V se hacen reaccionar con ácidos acuosos para obtener compuestos de fórmula general
VI
VI y estos se purifican y aislan conforme a métodos convencionales, los compuestos de fórmula general V ó VI, en una reacción catalítica mediante metal de transición en un éter alifático, un hidrocarburo, un alcohol, un hidrocarburo clorinado, agua o mezclas de estos disolventes, se hacen reaccionar a tamperaturas entre 20 y 150°C con compuestos de fórmula general VII ¿„ ? t,^ , Vil, en la cual significan X = Cl, Br, I ó OS?2CpF(2p+i) , y los radicales R1 a R3 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I según la reivindicación 1, para obtener compuestos de fórmula general I, y purificar y aislar estos conforme a métodos convencionales, o los compuestos de fórmula general VIII ó IX
VIH IX. -a*¡^»»=a» en la que R1 a R3 tienen el significado de acuerdo a la fórmula general I según la reivindicación 1, en una reacción catalítica mediante metal de transición en un éter alifático, un hidroca_ouro, un alcohol, un hidrocarburo clorinado, agua o mezclas de estos disolventes, se hacen reaccionar a temperaturas entre 20 y 150°C con compuestos de fórmula general III ó IV para obtener compuestos de fórmula general I, y purificar y aislar estos conforme a métodos convencionales. 9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos de fórmula general II se reducen con hidruro de aluminio y litio y/o diisobutilaluminio hidruro. 10. Método según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque los compuestos de fórmula general III se hacen reaccionar en presencia de ácido fórmico y/o borohidruro de sodio con aldehidos-C?-6 alifáticos. 11. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el intercambio halógeno-metal se lleva a cabo con magnesio y/o butillitio.
12. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el éster del ácido bórico es un trialquilborato, preferiblemente trimetilborato.
13. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque los compuestos de fórmula general V se hacen reacción con ácido clorhídrico para obtener compuestos de fórmula general VI.
14. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque los compuestos de fórmula V ó VI se hacen reaccionar en una reacción catalítica mediante mediante compuestos de paladio (0) y/o mediante sales de paladio (II), de manera preferida mediante tetrakis- (trifenilfosfina) paladio, bis (dibenciliden-acetona) paladio, paladio elemental sobre carbón activo, cloruro de paladio (II) y/o acetato de paladio ( II) .
15. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque los compuestos de fórmula VIII ó IX se hacen reaccionar en una reacción catalítica mediante mediante compuestos de paladio (0) o mediante sales de paladio (II), de manera preferida mediante tetrakis- ( trifenilfosfina) paladio, bis (dibenciliden-acetona) paladio, paladio elemental sobre carbón activo, cloruro de paladio (II) y/o acetato de paladio (II) .
16. Método según una o varias de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizado porque la reacción catalítica mediante metal de transición se lleva a cabo en jgé*j,*.»» $ ¿ Étaft..4 ...... , . . _^s^íí^ ¡s 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, etanol, isopropanol, cloroformo, diclorometano, agua o mezclas de estos disolventes.
17. Medicamento que contiene como sustancia activa a lo menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbefenilo de fórmula general I según la reivindicación 1, en forma de su base y/o de una sal de un ácido fisiológicamente tolerable, y opcionalmente otros principios activos y/o coadyuvantes.
18. Medicamento según la reivindicación 17 para tratar/combatir dolores, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a las drogas y el alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades anímicas y/o epilepsia.
19. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para combatir los dolores.
20. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de reacciones Ésé^is inflamatorias .
21. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
22. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de depresiones.
23. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de la adicción a las drogas y/o el alcohol.
24. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicament para el tratamiento de la gastritis.
25. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ÍJl*««a ** r 4 ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de la diarrea.
26. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para tratar la incontinencia urinaria.
27. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un mediacmento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares .
28. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias .
29. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de la tos.
30. Uso de al menos un derivado sustituido de 2- Is fetaS dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades anímicas.
31. Uso de al menos un derivado sustituido de 2-dialquilaminoalquilbifenilo de fórmula general I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para preparar un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
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