MXPA01008621A - Compuestos y metodos para la deteccion y prevencion de infeccion por t. cruzi. - Google Patents
Compuestos y metodos para la deteccion y prevencion de infeccion por t. cruzi.Info
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Abstract
Se proporcionan compuestos y metodos para diagnosticar infeccion por Trypanosoma cruzi. Los compuestos descritos son polipeptidos, o anticuerpos para los mismos, que contienen uno o mas epitopes de antigenos de T. cruzi. Los compuestos son utiles en una variedad de inmunoensayos para detectar infeccion por T. cruzi. Los compuestos de polipeptidos son utiles ademas en vacunas y composiciones farmaceuticas para inducir inmunidad protectora contra enfermedad de Chagas en individuos expuestos a T. cruzi.
Description
COMPU ESTOS Y MÉTODOS PARA LA DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE I NFECCIÓN POR T. CRUZI
CAM PO TÉCN ICO La presente invención se refiere de manera general al diagnóstico de infección por T. cruzi. La invención es referida de manera más particular al uso de uno o más péptidos antigénicos de T. cruzi, o anticuerpos para los mismos, en métodos y conjuntos diagnósticos para clasificar individuos y suministros de sangre por infección por T. cruzi. La invención también se dirige a composiciones de vacuna para inmunizar un individuo para prevenir la enfermedad de Chagas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los parásitos protozoarios son una seria amenaza a la salud en muchas áreas del mundo. El Trypanosoma cruzi ( T. cruzi) es uno de tales parásitos que infecta millones de individuos, principalmente en Centro y Sudamérica. Las infecciones con este parásito pueden provocar la enfermedad de Chagas, las cuales pueden resultar en enfermedad crónica del corazón y una variedad de desórdenes de sistema inmune. Se estima que 18 millones de personas en Latinoamérica están infectadas con T. cruzi, pero no existe un tratamiento confiable para las manifestaciones clínicas de la infección. No hay vacuna actualmente disponible para la prevención de la enfermedad de Chagas. La ruta más significativa de transmisión en áreas donde la enfermedad es endémica, es a través del contacto con un insecto triatómido infectado. Sin embargo, en otras áreas, las transfusiones sanguíneas son el medio dominante de transmisión . Para inhibir la transmisión de T. cruzi en tales regiones, es necesario desarrollar métodos precisos para diagnosticar la infección por T. cruzi en individuos y para clasificar suministros de sangre. La clasificación de bancos de sangre es particu larmente importante en Sudamérica, donde 0.1 %-62% de las muestras pueden estar infectadas y donde el parásito es transmitido frecuentemente mediante transfusión sanguínea. También existe una preocupación creciente de que el suministro de sangre en ciertas ciudades estadounidenses puede estar contaminado con parásitos de T. cruzi. El diagnóstico de infección por T. cruzi ha sido problemático, debido a que no han estado disponibles métodos precisos para detectar el parásito que sean adecuados para uso de rutina. Durante la fase aguda de infección, la cual puede durar por décadas, la infección permanecerá quiescente y el huésped puede ser asintomático. Como resultado, las pruebas serológicas para infección por T. cruzi son las más confiables y las más comúnmente usadas. Sin embargo, tales diagnósticos son complicados por el ciclo de vida complejo del parásito y las diversas respuestas inmunes del huésped. El parásito pasa a través de una etapa de epimastigoto en el vector de insecto y dos etapas principales en el huésped mam ífero. Una etapa de huésped está presente en la sangre (la etapa de tripomastigoto) y una segunda etapa es intracelular (la etapa de amastigoto). Las múltiples etapas resultan en una diversidad de antígenos presentados por parásito durante la infección. Además, las respuestas inmunes a infección con protozoarios son complejas, involucrando tanto respuestas humorales como mediadas por células al arreglo de antígenos de parásitos. Aunque detectar anticuerpos contra antígenos de parásitos es el método más común y confiable para diag nosticar infecciones clínicas y subcl ínicas, las pruebas actuales son costosas y difíciles. La mayoría de las pruebas serológicas usan T. cruzi completo o lisado y requieren resultados positivos en dos de tres pruebas, incluyendo fijación de complemento, inmunofluorescencia indirecta, aglutinación pasiva o ELISA, para detectar de manera precisa la infección con T. cruzi. El costo y dificultad de tales pruebas ha evitado la clasificación de sangre o sueros en muchas áreas endémicas. De acuerdo con esto, existe la necesidad en la técnica de métodos más específicos y sensibles para detectar infecciones por T. cruzi en suministros de sangre e individuos. La presente invención satisface estas necesidades y además proporciona otras ventajas relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Declarado de manera breve, esta invención proporciona compuestos y métodos para detectar y proteger contra infección por T. cruzi en individuos y en suministros de sangre, y para clasificar por infección por T. cruzi en una muestra biológica, comprendiendo (a) contactar la muestra biológica con un polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi teniendo una secuencia de aminoácido codificada por una secuencia de nucleótido declarada en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de tal antígeno que difiere solo en substituciones conservadoras y/o modificaciones; y (b) detectar en la muestra biológ ica la presencia de anticuerpos que se unen al polipéptido, para a partir de ah í detectar la infección por T. cruzi en la muestra biológica. En otro aspecto de esta invención, se proporcionan polipéptidos que comprenden un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en
SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:21 , o una variante de tal antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras. Dentro de aspectos relacionados, también se proporcionan secuencias de DNA que codifican loa polipéptidos anteriores, vectores de expresión comprendiendo estas secuencias de DNA y células huésped transformadas o transfectadas con tales vectores de expresión. En otro aspecto, la presente invención proporciona conjuntos diagnósticos para detectar la infección por 7". cruzi en una muestra biológica, que comprende (a) un polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO.22, o una variante de tal antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) un reactivo de detección. Todavía en otro aspecto de la invención, se proporcionan los métodos para detectar la presencia de infección por T. cruzi en una muestra biológica, comprendiendo (a) contactar una muestra biológica con un anticuerpo monoclonal que se une a un epitope de un antígeno de 7". cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:22, o una variante de tal antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) detectar en la muestra biológica la presencia de parásitos de T. cruzi que se unen al anticuerpo monoclonal. Dentro de aspectos relacionados, también se proporcionan composiciones farmacéuticas comprendiendo los polipéptidos anteriores y un portador fisiológicamente aceptable, y vacunas comprendiendo los polipéptidos anteriores en combinación con un auxiliar. La presente invención también proporciona, dentro de otros aspectos, métodos para inducir inmunidad protectora contra la enfermedad de Chagas en un paciente, comprendiendo administrar a un paciente una composición farmacéutica o vacuna como se describe antes. Dentro de otros aspectos, la presente invención proporciona métodos para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, que comprende (a) contactar la muestra biológica con un primer poiipéptido que comprende un epitope de un antígeno de 7". cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ ID NO: 1 - SEQ I D NO.22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (b) contactar la muestra biológica con uno o más polipéptidos adicionales comprendiendo uno o más epitopes de otros antígenos de T. cruzi, o una variante de los mismos que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (c) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen a uno o más de dichos polipéptidos, detectando a partir de ellos la infección por 7". cruzi en la muestra biológ ica. En una modalidad , el poli péptido adicional comprende un epitope de TcD o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones conservadoras y/o modificaciones. En otra modalidad , los polipéptidos adicionales comprenden un epitope de TcD (o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones conservadoras y/o modificaciones) y un epitope de TcE (o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones conservadoras y/o modificaciones). Todavía en otra modalidad, los polipéptidos adicionales comprenden un epitope de TcD (o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras) y PEP-2 (o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras). Todavía en aspectos adicionales, la presente invención proporciona polipéptidos de combinación comprendiendo dos o más polipéptidos, comprendiendo cada polipéptido un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótido declarada en SEQ ID NO: 1 - SEQ I D NO:22, o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras. También se proporcionan polipéptidos de combinación que comprenden al menos un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras, y al menos un epitope seleccionado del grupo que consiste de epitopes TcD, epitopes TcE, epitopes PEP-2 y variante de los mismos que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras. En modalidades específicas, se proporcionan polipéptidos de combinación comprendiendo una secuencia de am inoácidos de SEQ I D NO: 82 o 92. Tales polipéptidos de combinación pueden ser preparados ya sea por medios sintéticos o usando tecnolog ía de DNA recombinante. En aspectos relacionados, se proporcionan métodos para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, que comprenden (a) contactar la muestra biológica con al menos uno de los polipéptidos de combinación anteriores, y (b) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen al polipeptido de combinación. Estos y otros aspectos de la presente invención se volverán evidentes sobre ia referencia a la siguiente descripción detallada y dibujos adjuntos. Todas las referencias descritas en la presente son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad como si cada una se incorporara individualmente.
BREVE DESCRI PCIÓN DE LOS DI BUJOS La Figura 1 es una gráfica que compara la reactividad de lisado de
T. cruzi y un polipéptido representativo de la presente invención (rTccß) en un ensayo ELISA realizado usando sueros de individuos infectados con T. cruzi (Pos) y no infectados (Neg). Las barras representan ± 1 de desviación estándar. La Figura 2 es una gráfica que presenta una comparación de la reactividad de polipéptidos representativos de la presente invención en un ensayo ELISA realizado usando sueros de individuos infectados con T.
cruzi (Pos) y no infectados (Neg) . El experimento 1 muestra una comparación de rTcc22 y los péptidos Tcc22-1 y Tcc22-1 +; el experimento 2 m uestra una comparación de rTcc22, rTcH¡ 1 2 y los péptidos Tcc22-1 , Tcc22-1 + y Tcc22-2. 1 . Las barras representan ± 1 de desviación estándar. La Figura 3 es una gráfica que muestra una comparación de la reactividad de lisado de T. cruzi y un polipéptido representativo (Tcc38) en un ensayo ELISA realizado usando sueros de individuos infectados con T. cruzi (Pos) y no infectados (Neg), así como usando sueros de individuos con leishmaniasis visceral (VL), leishmaniasis cutánea (CL), tuberculosis (TB) y malaria. Las barras representan ± 1 de desviación estándar. La Figura 4 es una gráfica que presenta una comparación de la reactividad de lisado de T. cruzi y varios polípéptidos de la presente invención, representando diferentes marcos de lectura de los antígenos TcLo l y TcHM O, en un ensayo ELISA realizados que usan sueros de individuos infectados por T. cruzi (Pos) y no infectados (Neg) . Las barras representan ± 1 de desviación estándar. La Figura 5 es una gráfica que compara la reactividad del lisado de
T. cruzi y un polipéptido representativo (TccLo1 .2) en un ensayo ELISA realizado usando sueros de individuos infectados con 7". cruzi (Pos) y no infectados (Neg), así como sueros de individuos con leishmaniasis visceral
(VL), leishmaniasis (CL), malaria y tuberculosis (TB). La Figura 6 es una gráfica que muestra la reactividad de ELISA de una serie de combinaciones de polipéptidos con sueros positivos y negativos de T. cruzi.
La Figura 7 es una gráfica que presenta la reactividad de ELISA de una serie de variantes de polipéptido TcE con sueros positivos y negativos de 7. cruzi. La Figura 8 es una g ráfica que compara la reactividad de ELISA de dos dipéptidos, un tripéptido y un tetrapéptido de la presente ¡nvención con sueros positivos y negativos de T. cruzi. La Figura 9 es una gráfica que presenta la reactividad de ELISA de un polipéptido representativo de la presente invención (TcHi29) y de TcE con sueros de individuos normales, pacientes con T. cruzi y pacientes con otras enfermedades. La Figura 1 0 es una gráfica que compara la reactividad de ELISA de dos mezclas de dipéptidos representativos con sueros positivos y negativos de T. cruzi, incluyendo una mezcla un epitope TcE y la otra incluyendo un epitope TcHi29 de la presente ¡nvención. La Figura 1 1 es una gráfica que compara la reactividad de ELISA del polipéptido de fusión recombinante TcF con sueros de pacientes con T. cruzi y de donadores normales con la reactividad del tetrapéptido ramificado sintético 2/D/E/Lo1 .2.
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se nota antes, la presente invención se dirige de manera general a compuestos y métodos para detectar y proteger contra infección por T. cruzi en individuos y en suministros de sangre. Los compuestos de esta invención comprende, de manera general uno o más epitopes de antígenos de T. cruzi. En particular, se prefieren polipéptidos que comprenden un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:22. Como se usa en la presente, el término "polipéptido" abarca cadenas de aminoácidos de cualquier longitud, incluyendo antígenos de longitud completa (es decir, naturales). De esta manera, un polipéptido que comprende un epitope puede consistir completamente del epitope o pueden contener secuencias adicionales. Las secuencias adicionales pueden ser derivadas del antígeno natural o pueden ser heterólogas, y tales secuencias pueden ser (pero no necesitan ser) antigénicas. Una proteína "teniendo" una secuencia de aminoácidos particular es una proteína que contiene, dentro de su secuencia de longitud completa, la secuencia declarada. Tal proteína puede contener, o no, una secuencia de aminoácidos adicional. También se contempla el uso de uno o más epitopes para proteínas de T. cruzi adicionales, antes de o en combinación con uno o más epitopes de secuencias declarados en la presente, para intensificar la sensibilidad y especificidad del diagnóstico. Un "epitope", como se usa en la presente, es una porción de un antígeno de T. cruzi que reacciona con sueros de individuos infectados con T. cruzi, (es decir, un epitope es unido de manera específica por uno o más anticuerpos dentro de tales sueros). Los epitopes de los antígenos descritos en la presente solicitud pueden ser identificados de manera general usando métodos conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica, tales como aquéllos resumidos en Paul, Fundamental Immunology, (I nmunología fundamental), 3a ed. , 243-247 (Raven Press, 1993) y referencias citadas en la presente. Por ejemplo, un polipéptido derivado de un antígeno de T. cruzi natural puede ser clasificado por la capacidad para reaccionar con sueros depositados obtenidos de pacientes infectados con T. cruzi. Ensayos adecuados para evaluar reactividad con sueros infectados con T. cruzi, tales como un ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima (ELISA), se describen con más detalla a continuación, y en Harlow y Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual (Anticuerpos: Un manual de laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratory, 1 988. Un epitope de un polipéptido es una porción que reacciona con tales antisueros a un nivel que es substancialmente similar a la reactividad del polipéptido de longitud completa. En otras palabras, un epitope puede generar al menos aproximadamente 80%, y de preferencia, al menos aproximadamente 100%, de la respuesta generada por el polipéptido de longitud completa en un ensayo de unión de anticuerpo (por ejemplo, un ELISA). Los compuestos y métodos de esta invención también abarcan variantes de los polipéptidos anteriores. Un polipéptido "variante", como se usa en la presente, es un polipéptido que difiere del polipéptido declarado solo en substituciones y/o modificaciones conservadoras, de manera que las propiedades antigénicas del polipéptido son retenidas. En una modalidad preferida, los polipéptidos variantes difieren de una secuencia identificada por substitución , supresión o adición de cinco aminoácidos o menos. Tales variantes generalmente pueden ser identificadas al modificar una de las secuencias de polipéptidos anteriores, y evaluar las propiedades antigénicas del polipéptido modificado usando, por ejemplo, los procedimientos representativos descritos en la presente. Las variantes de polipéptidos exhiben, de preferencia, al menos aproximadamente 70% , más preferiblemente al menos aproximadamente 90% y muy preferiblemente al menos aproximadamente 95% de identidad (determinada como se describe más adelante) a los polipéptidos identificados. Como se usa en la presente, una "substitución conservadora" es una en la cual un am inoácido es substituido por otro aminoácido que tiene propiedades similares, de manera que un experto en la técnica de la química de péptidos esperaría que la estructura secundaria y naturaleza hidropática del polipéptido permanecería substancialmente sin cambiar. En general, los siguientes grupos dé aminoácidos representan cambios conservadores: (1 ) ala, pro, gly, glu, asp, gln, asn, ser, thr; (2) cys, ser, tyr, thr; (3) val, ile, leu, met, ala, phe; (4) lys, arg , his; y (5) phe, tyr, trp, his. Las variantes también pueden, o de manera alternativa pueden, contener otras modificaciones, incluyendo la supresión o adición de aminoácidos que tienen influencia mínima en las propiedades antigénicas, estructura secundaria y naturaleza hidropática del polipéptido. Por ejemplo, un polipéptido puede ser conjugado a una secuencia de señal (o líder) en el extremo N-terminal de la proteína, la cual dirige co-traslacional o post-traslacionalmente, la transferencia de la proteína. El polipéptido también puede ser conjugado a un enlazador u otra secuencia para facilidad de síntesis, purificación o identificación del polipéptido (por ejemplo, poli-His), o para intensificar la unión del polipéptido a un soporte sólido. Por ejemplo, un polipéptido puede ser conjugado a una región Fc de inmunoglobulina.
Una "variante" de nucleótido es una secuencia que difiere de la secuencia de nucleótidos declarada que tiene una o más supresiones, substituciones o adiciones de nucleótidos. Tales modificaciones pueden ser introducidas fácilmente usando técnicas de mutagénesis estándares, tales como, mutagénesis de sitio específico, dirigida como oligonucleótidos como se muestra, por ejemplo, por Adelman et al. (DNA, 2: 183, 1983). Las variantes de nucleótidos pueden ser variantes alélicas que ocurren de manera natural o variante que ocurren de manera no natural. Secuencias de nucleótidos variantes exhiben, de preferencia, al menos aproximadamente 70%, más preferiblemente al menos aproximadamente 80% y muy preferiblemente al menos aproximadamente 90% de identidad (determinada como se describe más adelante) a la secuencia declarada. Los polipéptidos proporcionados por la presente invención incluyen variantes que son codificadas por secuencias de DNA, las cuales son substancialmente homologas a una o más de las secuencias de DNA declaradas de manera específica en la presente. "Homología substancial", como se usa en la presente, se refiere a secuencias de DNA que son capaces de hibridar bajo condiciones moderadamente severas. Las condiciones moderadamente severas adecuadas incluyen prelavado en una solución de 5X SSC, 0.5% SDS, 1 .0 mM EDTA (pH 8.0); hibridar a 50°C-65°C, 5X SSC, durante la noche o, en el caso de homolog ía entre especies, a 45°C con 0.5X SSC; seguido por lavar dos veces a 65°C durante 20 minutos cada uno con 2X, 0.5X y 0.2X SSC conteniendo 0.1 % SDS. Tales secuencias de DNA de hibridación también están dentro del alcance de esta invención, como son secuencias de nucleótidos que, debido a degeneración de código, codifican un polipéptido inmunogénico que es codificado mediante una secuencia de DNA de hibridación . Se dice que dos secuencias de nucleótidos o polipéptidos son "idénticas", si la secuencia de nucleótidos o residuos de aminoácidos en las dos secuencias es la misma cuando se alinean para correspondencia máxima como se describe más adelante. Las comparaciones entre dos secuencias se realizan normalmente al comparar las secuencias sobre una ventana de comparación para identificar y comparar regiones locales de similitud de secuencia. Una "ventana de comparación", como se usa en la presente, se refiere a un segmento" de al menos aproximadamente 20 posiciones contiguas, usualmente 30 hasta aproximadamente 75, 40 hasta aproximadamente 50, en las cuales una secuencia puede compararse a una secuencia de referencia del mismo número de posiciones contiguas después de dos secuencias están alineadas de manera óptima. La alineación óptima de secuencias para comparación pueden conducirse usando el programa Megalign en la suite Lasergene del programa de cómputo de bioinformática (DNASTAR, Inc. , Madison, Wl), usando parámetros de omisión . Este programa abarca varios esquemas de alineación descritos en las siguientes referencias: Dayhorr, M.O. (1978) A model of evolutionary change in proteins - Matrices for detecting distant relationships (Un modelo de cambio evolutivo en proteínas - Matrices para detectar relaciones distantes). En Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure (Atlas de secuencia y estructura de proteínas), National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vo.. 5, supl. 3, pp. 345-358; Hein J . (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes (Aproximación unificada para la alineación y filogenes), pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 1 83, Academic Press, I nc. , San Diego, CA; Higgins, D.G. y Sharp, P. M. (1 989) Fast and sensitive múltiple sequence alignments on a microcomputer (Alineaciones de secuencias múltiples rápidas y sensibles en una microcomputadora), CABIOS 5: 1 51 -1 53; Myers, E.W. y Muller W. (1 988) Optimal alignments ¡n lineal space (Alineaciones óptimas en espacio lineal) CABIOS 4: 1 1 -17; Robinson, E. D. (1 971 ) Comb. Theor 1 1 : 105; Santou, N. Nes, M. (1987) The neighbor joining method. A new method for reconstructing phylogenetic trees (El método de unión de vecinos. Un nuevo método para reconstruir árboles filogenéticos), Mol. Biol. Evol. 4:406-425; Sneath, P. H. A. y Sokal, R. R. (1973) Numérica! Taxonomy - the Principies and Practice of Numerical Taxonomy (Taxonom ía numérica - los principios y práctica de taxonom ía numérica), Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. y Lipman, D.J. (1983) Rapid similarity searches of nucleic acid and protein data banks (Búsquedas rápidas de similitud de bancos de datos de ácidos nucleicos y proteínas), Proc. Nati. Acad., Sci. USA 80:726-730. De preferencia, el "porcentaje de identidad de secuencia" es determinado al comparar dos secuencias alineadas de manera óptima sobre una ventana de comparación de al menos 20 posiciones, en donde la porción de la secuencia de polinucleótidos en la ventana de comparación, puede comprender adiciones o supresiones (es decir, agujeros) de 20 porciento o menos, usualmente 5 a 1 5 porciento, o 1 0 a 12 porciento, como se compara con la secuencia de referencia (la cual no comprende adiciones o supresiones) para alineación óptima de las dos secuencias. El porcentaje es calculado al determ inar el número de posiciones en las cuales ocurren las bases de ácido nucleico o resid uo de aminoácidos idénticos en ambas secuencias para producir el número de posiciones igualadas, dividiendo el número de posiciones igualadas por el número total de posiciones en la secuencia de referencia (es decir, el tamaño de la ventana) y multiplicar los resultados por 100 para producir el porcentaje de identidad de secuencia. En un aspecto relacionado, se describen polipéptidos de combinación comprendiendo epitopes de antígenos de T. cruzi múltiples. Un "polipéptido de combinación" es un polipéptido en el cual los epitopes de diferentes antígenos de T. cruzi, o variantes de los mismos, están unidos, por ejemplo, a través de un enlace de péptido, en una cadena de aminoácidos simple. La cadena de aminoácidos formada de esta manera puede ser ya sea lineal o ramificada. Los epitopes pueden unirse directamente (es decir, sin que intervengan aminoácidos) o pueden unirse a manera de una secuencia enlazadora (por ejemplo, Gly-Cys-Gly), que no altera de manera significativa las propiedades antigénicas de los epitopes. Los epitopes de péptidos también pueden ser enlazados a través de enlaces no peptídicos, tales como agentes hetero- u homo-bifuncionales, que se acoplan química o fotoquímicamente entre grupos funcionales específicos en los epitopes de péptidos, tales como, a través de grupos amino, carboxilo o sulfhidrilo. Los agentes bifuncionales, los cuales pueden ser empleados de manera útil en los polipéptidos de combinación de la presente invención, son bien conocidos para aquéllos de habilidad en la técnica. Los epitopes también pueden ser enlazados por medio de un par de ligando/anti-ligando complementario, tal como avidina/biotina, estando enlazados uno o más epitopes a un primer miembro del par de ligando/anti-ligando y entonces uniéndose al miem bro complementario del par de ligando/anti-ligando ya sea en solución o en fase sólida. Un polipéptido de combinación puede contener epitopes múltiples de polipéptidos como se describe en la presente y/o pueden contener epitopes de uno o más antígenos de T. cruzi diferentes, tales como, TcD, TcE o PEP-2, enlazado a un epitope descrito en la presente. En general, los antígenos de T. cruzi, y secuencias de DNA que codifican tales antígenos, pueden prepararse usando cualquiera de una variedad de procedimientos. Por ejemplo, una genoteca de expresión de DNA genómico o cDNA de T. cruzi puede clasificarse con depósitos de sueros de individuos infectados con T. cruzi. Tales clasificaciones generalmente pueden realizarse usando técnicas bien conocidas para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica, tales como aquéllos descritos en Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación molecular: un manual de laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, N.Y. , 1989. Brevemente, la genoteca de bacteriófagos puede platinarse y transferirse a filtros. Los filtros pueden ser incubados entonces con suero y un reactivo de detección. En el contexto de esta invención, un "reactivo de detección" es cualquier compuesto capaz de unirse al complejo de anticuerpo-antígeno, el cual puede ser detectado entonces por cualquiera de una variedad de medios conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. Los reactivos de detección normales para fines de clasificación contienen un "agente de unión", tal como proteína A, proteína G , IgG o una lectina , acoplada a un grupo reportador. Los grupos reportadores preferidos incluyen , pero no están limitados a, enzimas, substratos, cofactores, inhibidores, colorantes, radionúclidos, grupos lum iniscentes, grupos fluorescentes y biotina. Más preferiblemente, el grupo reportador es peroxidasa de rábano picante, el cual puede ser detectado por incubación con un substrato, tal como tetrametilbencidina o ácido 2,2'-azino-di-3-etilbenztiazolina sulfónico. Las placas que contienen cDNAs que expresan una proteína que se une a un anticuerpo en el suero, pueden aislarse y purificarse mediante técnicas conocidas para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. Pueden encontrarse métodos apropiados, por ejemplo, en Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Clonación molecular: un manual de laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989. Las moléculas de DNA teniendo las secuencias de nucleótidos declaradas en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 18 puede aislarse al clasificar una genoteca de expresión genómica de T. cruzi con depósitos de sueros de individuos infectados con T. cruzi, como se describe antes. De manera más específica, las moléculas de DNA teniendo las secuencias de nucleótidos declaradas en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 16 pueden aislarse al clasificar la genoteca con un depósito de sueros que exhibe reactividad serológica (en un ensayo ELISA o Western) con lisado de parásito y/o uno o ambos de los antígenos de T. cruzi TcD y TcE, descritos en la patente estadounidense no. 5,304,371 y estadounidense serial no. 08/403,379, presentada el 14 de marzo de 1995. Entonces se realiza una clasificación subsecuente con sueros de pacientes que carecen de anticuerpo anti-TcD detectable. U na molécula de DNA teniendo las secuencias de nucleótidos declaradas en SEQ I D 0: 17 (extremo 5') y SEQ I D N0: 1 8 (extremo 3') puede aislarse al clasificar la genoteca de expresión genómica con un depósito de sueros, que exhibe menor reactividad serológica (es decir, detecta una señal menos de 3 desviaciones estándares sobre reactividad de soporte en un ensayo ELISA o Western) con lisado, TcD y TcE, seguido por una clasificación subsecuente con sueros de pacientes que carecen de anticuerpo anti-TcD detectable. Las moléculas de DNA, teniencfo las secuencias declaradas en SEQ
ID NO: 19 - SEQ ID NO:22, pueden obtenerse al clasificar una genoteca de expresión de cDNA de T. cruzi sin amplificar con sueros (tanto de reactividad serológica mayor como menor) de individuos infectados con T. cruzi, como se describe antes. De manera alternativa, las moléculas de DNA teniendo las secuencias declaradas en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO:22 pueden ser amplificadas a partir de cDNA o DNA genómico de T. cruzi vía una reacción en cadena de polimerasa. Para esta aproximación, los iniciadores específicos de secuencia pueden ser diseñados con base en las secuencias provistas en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:22 y pueden comprarse o sintetizarse. Una porción amplificada de las secuencias de DNA, pueden ser usadas entonces para aislar los clones de cDNA o genómicos de longitud completa usando técnicas bien conocidas, tales como aquéllas descritas en Sambrook et al. , Molecular Cloning: A Laboratory Manual, (Clonación molecular: un manual de laboratorio) , Cold Spring Harbor Laboratories, Cold Spring Harbor, NY ( 1 989). Los epitopes de antígenos teniendo secuencias de aminoácidos codificadas por las secuencias de DNA anteriores, pueden ser identificados en general al generar polipéptidos que contienen porciones del antígeno natural y evaluar la reactividad de los poiipéptidos con sueros de individuos infectados con T. cruzi, como se describe antes. En muchos casos, los péptidos que comprenden una o más secuencias repetidas encontradas en el antígeno natural, contienen un epitope. Tales secuencias de repetición pueden ser identificadas con base en la inspección de las secuencias de nucleótidos anteriores. Las secuencias de repetición representativas para antígenos codificados por las secuencias de DNA anteriores son provistas en SEQ I D NO:23 - SEQ ID NO:36 y SEQ ID NO:47 - SEQ ID NO:49. De manera más específica, las secuencias de repetición para la secuencia declarada en SEQ ID NO:3 son proporcionadas en SEQ I D NO:23 (marco 1 ), SEQ ID NO:24 (marco 2) y SEQ I D NO:25 (marco 3). Las secuencias de repetición para la secuencia declarada en SEQ ID NO:4 son proporcionadas en SEQ ID NO:26 (marco 1) y SEQ ID NO:27 (marco 3) y secuencias de repetición para SEQ ID NO:9 son proporcionadas en SEQ I D NO:47 (marco 1 ), SEQ I D NO:48 (marco 2) y SEQ ID NO: 49 (marco 3). Para SEQ ID NO: 12, las secuencias de repetición son proporcionadas en SEQ ID NO:28 (marco 1 ) , SEQ ID NO:29 (marco 2) y SEQ I D NO:30 (marco 3). SEQ I D NO:31 declara una secuencia de repetición para SEQ ID NO: 15. Para SEQ ID NO: 16, las secuencias de repetición son proporcionadas en SEQ ID NO:32 (marco 2) y SEQ I D NO:33 (marco 3) . Finalmente, las secuencias de repetición para SEQ I D NO: 1 8 son proporcionadas en SEQ I D NO: 34 (marco 1 ), SEQ ID NO:35 (marco 2) y SEQ ID NO:36 (marco 3) . Los polipéptidos descritos en la presente pueden ser generados usando técnicas bien conocidas para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. Los polipéptidos teniendo menos de aproximadamente 1 00 aminoácidos, y en general menos de aproximadamente 50 aminoácidos, pueden sintetizarse usando, por ejemplo, el método de síntesis de fase sólida de Merrifield, donde los aminoácidos son adicionados secuencialmente a una cadena creciente de aminoácidos. Ver Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146, 1 963. El equipo para síntesis automatizada de polipéptidos es comercialmente disponible de los abastecedores, tales como Perking Elmer/Applied Biosystems División, Foster City, CA. De esta manera, por ejemplo, los polipéptidos que comprenden las secuencias de repetición anteriores o porciones de las mismas, pueden sintetizarse mediante este método. De manera similar, los epitopes de otros antígenos naturales, o variantes de las mismas, pueden prepararse usando un sintetizador automatizado. De manera alternativa, los polipéptidos de esta invención pueden ser preparados mediante la expresión de DNA recombinante que codifican el polipéptido en células huésped cultivadas. De preferencia, las células huésped son E. coli, levadura una l ínea de células de insecto (tales como Spodoptera o Trichoplusia) o una línea de células de mam ífero, incluyendo (pero no limitada a) CHO, COS y NS-1 . Las secuencias de DNA expresadas en esta manera pueden codificar proteínas que ocurren de manera natural, tales como antígenos de longitud completa teniendo las secuencias de aminoácidos codificadas por la secuencia de DNA de SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:22, porciones de proteínas que ocurren de manera natural, o variantes de tales proteínas. Los polipéptidos representativos codificados por tales secuencias de DNA son proporcionados en SEQ ID NO:37 - SEQ I D NO:46, SEQ I D NO:52 y SEQ I D NO:65. Los polipéptidos expresados de esta invención generalmente están aislados en forma substancialmente pura. De preferencia, los polipéptidos están aislados a una pureza de al menos 80% en peso, más preferiblemente, a una pureza de"' al menos 95% en peso y muy preferiblemente, a una pureza de al menos 99% en peso. En general, tal purificación puede lograrse usando, por ejemplo, las técnicas estándares de fraccionamiento de sulfato de amonio, electroforesis de SDS-PAGE y cromatografía por afinidad. En otro aspecto de esta invención, se describen métodos para detectar infección por T. cruzi en individuos y suministros de sangre. En una modalidad, la infección por T. cruzi puede detectarse en cualquier muestra biológica que contiene anticuerpos. De preferencia, la muestra es sangre, suero, plasma, saliva, fluido cerebroespinal u orina. Más preferiblemente, la muestra es una muestra de sangre o suero obtenida de un paciente o un suministro de sangre. Brevemente, la infección por T. cruzi puede detectarse usando cualquiera de uno o más de los polipéptidos descritos antes, o variantes de los mismos, para determinar la presencia o ausencia de anticuerpos para el polipéptido o polipéptidos en la muestra, en relación a un valor de corte predeterminado.
Existe una variedad de formatos de ensayo conocidos para aquéllos de ha bilidad ordinaria en la técnica para usar antígeno purificado para detectar anticuerpos en una muestra. Ver, por ejemplo, Harlow y Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual (Anticuerpos: un manual de laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. En una modalidad preferida, el ensayo involucra el uso de polipéptido inmovilizado en un soporte sólido para unirse a y remover el anticuerpo de la muestra. El anticuerpo unido puede ser detectado entonces usando un reactivo de detección que se une al complejo de anticuerpo/péptido y contiene un grupo reportador detectable. Los reactivos de detección adecuados incluyen anticuerpos que se unen al complejo de anticuerpo/polipéptido y polipéptido libre marcado con un grupo reportador (por ejemplo, en un ensayo semi-competitivo). De manera alternativa, puede utilizarse un ensayo competitivo, en el cual un anticuerpo que se une al polipéptido es marcado con un grupo reportador y se permite que se una al antígeno inmovilizado después de incubación del antígeno con la muestra. El grado al cual los componentes de la muestra inhiben la unión del anticuerpo marcado al polipéptido es indicativo de la reactividad de la muestra con el polipéptido inmovilizado. El soporte sólido puede ser cualquier material sólido conocido para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica al cual puede unirse el antígeno. Por ejemplo, el soporte sólido puede ser una cavidad de prueba en una placa de microtítulo o una nitrocelulosa u otra membrana adecuada. De manera alternativa, el soporte puede ser una perla o disco, tal como, vidrio, fibra de vidrio, látex o un material plástico, tal como poliestireno o cloruro de polivin ilo. El soporte también puede ser una partícula magnética o un sensor de fibra óptica, tal como aquéllos descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense no. 5, 359, 681 . El polipéptido puede unirse al soporte sólido usando una variedad de técnicas conocidas para aquéllos en la técnica, las cuales son ampliamente descritas en la patente y literatura científica. En el contexto de la presente invención, el térm ino "unido" se refiere tanto a una asociación no covalente, tal como adsorción, como unión covalente (la cual puede ser un enlace directo entre el antígeno y grupos funcionales en el soporte, o puede ser un enlace a manera de un agente reticulante). Se prefiere la unión por adsorción a una cavidad en la placa de microtítulo o a una membrana. En tales casos, la adsorción puede lograrse al contactar el polipéptido, en un amortiguador adecuado, con el soporte sólido durante una cantidad de tiempo adecuada. El tiempo de contacto varía con la temperatura, pero normalmente está entre aproximadamente 1 hora y 1 día. En general, contactar una cavidad de una placa de microtítulo de plástico (tal como poliestireno o cloruro de polivinilo) con una cantidad de polipéptido variando desde aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 1 µm , y de preferencia aproximadamente 1 00 ng, es suficiente para unir una cantidad adecuada de antígeno. La nitrocelulosa se unirá aproximadamente 100 µg de proteína por cm3. La unión covalente de polipéptido a un soporte sólido pueden lograrse, de manera general, al reaccionar primero el soporte con un reactivo bifuncional que reaccionarán tanto con el soporte como con un grupo funcional, tal como un grupo hidroxilo o amino, en el polipéptido.
Por ejemplo, el polipéptido pueden unirse a soportes teniendo un recubrimiento de polímero apropiado usando benzoq uinona o por condensación de un grupo aldehido en el soporte con una amina y un hidrógeno activo en el polipéptido (ver, por ejemplo, Pierce Immunotechnology Catalog and Handbook (Catálogo y manual de inmunotecnología de Pierce) , (1 991 ) a A1 2-A1 3). En ciertas modalidades, el ensayo es un ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima (ELISA). Este ensayo puede ser realizado al contactar primero un antígeno de polipéptido que ha sido inmovilizado en un soporte sólido, comúnmente la cavidad de una placa de microtítulo, con la muestra, de manera que se permite que los anticuerpos para el polipéptido dentro de la muestra se unan al polipéptido inmovilizado. La muestra no unida es removida entonces del polipéptido inmovilizado y se adiciona un reactivo de detección capaz de unir al complejo de anticuerpo-polipéptido inmovilizado. La cantidad de reactivo de detección que permanece unida al soporte sólido es determinada entonces usando un método apropiado para el reactivo de detección específico. Una vez que el polipéptido es inmovilizado en el soporte, los sitios de unión de proteína restantes en el soporte son bloqueados normalmente. Cualquier agente de bloqueo adecuado conocido para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica, tal como albúmina de suero bovino o Tween 20MR (Sigma Chemical Co. , St. Louis, MO). El polipéptido inmovilizado es incubado entonces con la muestra, y se permite que el anticuerpo (si está presente en la muestra) se una al antígeno. La muestra puede ser diluida con un diluyente adecuado, tal como solución salina amortiguada con fosfato (PBS) antes de la incubación . En general , un tiem po de contacto apropiado (es decir, tiempo de incubación) es ese periodo que es suficiente para permitir detectar la presencia de anticuerpo de T. cruzi dentro de una muestra infectada con T. cruzi. De preferencia, el tiempo de contacto es suficiente para alcanzar un nivel de unión que es al menos 95% de aquél alcanzado en equilibrio entre anticuerpo unido y no unido. Aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica reconocerán que el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio puede ser determinado fácilmente al ensayar el nivel de unión que ocurre sobre un periodo de tiempo. A temperatura ambiente, generalmente es suficiente un tiempo de incubación de aproximadamente 30 minutos. La muestra no unida puede ser removida entonces al lavar el soporte sólido con un amortiguador apropiado, tal como PBS conteniendo 0.1 % Tween 20MR. El reactivo de detección puede ser adicionado entonces al soporte sólido. Un reactivo de detección apropiado es cualquier compuesto que se une al complejo de anticuerpo-polipéptido inmovilizado y que puede ser detectado por cualquiera de una variedad de medios conocidos para aquéllos en la técnica. De preferencia, el reactivo de detección contiene un agente de unión (tal como, por ejemplo, proteína A, proteína G, inmunoglobulina, lectina o antígeno libre) conjugado a un grupo reportador. Los grupos reportadores preferidos incluyen enzimas (tales como, peroxidasa de rábano picante), substratos, cofactores, inhibidores, colorantes, radionúclidos, grupos luminiscentes, grupos fluorescentes y biotina. La conjugación de agente de unión al grupo reportador puede alcanzarse usando métodos estándares conocidos para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica. Los agentes de unión comunes también pueden ser comprados conjugados con una variedad de grupos reportadores de muchas fuentes (por ejemplo, Zymed Laboratories, San Francisco, CA y Pierce, Rockford, I L). El reactivo de detección es incubado entonces con el complejo de anticuerpo-polipéptido inmovilizado durante una cantidad de tiempo suficiente para detectar el anticuerpo unido. Una cantidad apropiada de tiempo puede ser determinada de manera general a partir de las instrucciones del fabricante o al ensayar el nivel de unión que ocurre sobre un periodo. El reactivo de detección no unido es removido entonces y el reactivo de detección unido es detectado usando el grupo reportador. El método empleado para detectar el grupo reportador depende de la naturaleza del grupo reportador. Para grupos radioactivos, generalmente son apropiados métodos de conteo de centelleo o auto-radiográficos. Los métodos espectroscópicos pueden ser usados para detectar colorantes, grupos luminiscentes y grupos fluorescentes. La biotina puede ser detectada usando avidina, acoplada a un grupo reportador diferente (comúnmente un grupo radioactivo o fluorescente o una enzima). Los grupos reportadores de enzimas generalmente pueden detectarse mediante la adición del substrato (de manera general durante un periodo específico), seguido por análisis espectroscópico u otro de los productos de reacción. Para determinar la presencia o ausencia de anticuerpos de T. cruzi en la muestra, la señal detectada del grupo reportador que permanece unido al soporte sólido, generalmente se compara con una señal que corresponde a un valor de corte predeterm inado. Este valor de corte es, de preferencia, la señal promedio obtenida cuando el antígeno inmovilizado es incubado con muestras de un paciente sin infectar. En general, una muestra que genera una señal que en tres desviaciones estándares por arriba del promedio es considerada positiva para anticuerpos de T. cruzi e infección con T. cruzi. En una modalidad preferida alterna, el valor de corte es determinado usando una Curva de Operador de Receptor, de acuerdo con el método de Sackett et al. , Clinical Epidemiology: A Basic Science for Clinical Medicine (Epidemiología clínica: una ciencia básica para medicina clínica), p. 1 06-7 (Little Brown and Co. , 1985). Brevemente, en esta modalidad, el valor de corte puede ser determinado a partir de una gráfica de pares de proporciones positivas verdaderas (es decir, sensibilidad) y proporciones positivas falsas (1 00% de especificidad) que corresponden a cada valor de corte posible para el resultado de prueba diagnóstica. El valor de corte en la gráfica que es el más cercano a la esquina superior izquierda (es decir, el valor que encierra el área más grande) es el valor de corte más preciso, y una muestra que genera una señal que sea mayor que el valor de corte determinado mediante este método puede ser considerada positiva. De manera alternativa, el valor de corte puede ser desplazado a la izquierda a lo largo de la gráfica para minimizar la proporción positiva falsa, o a la derecha, para minimizar la proporción negativa falsa. En general, una muestra que genera una señal que es mayor que el valor de corte determinado mediante este método es considerado positivo para infección con T. cruzi.
En una modalidad relacionada, el ensayo es realizado en un formato de prueba de flujo a través o de tira, en donde el antígeno es inmovilizado en una membrana, tal como nitrocelulosa. En la prueba de flujo a través, los anticuerpos dentro de la muestra se unen al polipéptido inmovilizado conforme pasa la muestra a través de la membrana. Un reactivo de detección (por ejemplo, proteína A-oro coloidal) se une entonces al complejo de anticuerpo-polipéptido conforme la solución conteniendo el reactivo de detección fluye a través de la membrana. La detección de reactivo de detección unido puede ser realizada como se describe antes. En el formato de prueba de tira, un extremo de la membrana a la cual se une el polipéptido, es sumergido en una solución conteniendo la muestra. La muestra migra a lo largo de la membrana a través de una región que contiene el reactivo de detección y al área del polipéptido inmovilizado. La concentración de reactivo de detección en el polipéptido indica la presencia de anticuerpos de T. cruzi en la muestra. Tales pruebas pueden ser realizadas normalmente con una cantidad muy pequeña (por ejemplo, una gota) de suero o sangre del paciente. Los ensayos discutidos antes pueden ser realizados usando uno o más de los polipéptidos descritos en la presente. De manera alternativa, la sensibilidad puede ser mejorada al usar epitopes de uno o más antígenos de T. cruzi adicionales en combinación con el o los polipéptidos anteriores. En particular, los epitopes de TcD (descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense no. 5, 304,371 ), PEP-2 y/o TcE (ambos descritos, por ejemplo, en la estadounidense serial no. 08/403,379, presentada el 14 de marzo de 1 995), pueden usarse en conjunción con el o los polipéptidos anteriores. El epitope antigénico PEP-2 también es discutido en Peralta et al . , J. Clin. Microbiol. 32: 971 -74, 1 994. La secuencia de TcD es proporcionada en SEQ I D NO: 50, la secuencia de TcE es proporcionada en S EQ I D NO:51 . El epitope antigénico de preferencia tiene la secuencia de aminoácidos Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser (SEQ I D NO:53) o la secuencia de aminoácidos Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro (SEQ I D NO:54) . El epitope TcE tiene, de preferencia, la secuencia de am inoácidos Lys Ala Ala l ie Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala (SEQ I D NO:55) o la secuencia de aminoácidos Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala (SEQ I D NO:56) y el epitope PEP2 tiene, de preferencia, la secuencia de aminoácidos Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala (SEQ I D NO:57). Los epitopes adicionales pueden estar presentes dentro del mismo polipéptido (es decir, en un polipéptido de combinación) o pueden estar incluidos en los polipéptidos separados. Los polipéptidos de combinación pueden ser preparados ya sea de manera sintética, como se describe más adelante en el Ejemplo 2, o usando tecnolog ía de DNA recombinante, como se detalla más adelante en el Ejemplo 7. De preferencia, los polipéptidos son inmovilizados por adsorción en un soporte sólido, tal como una cavidad de una placa de microtítulo o una membrana, como se describe antes, de manera que una cantidad bastante similar de cada polipéptido contacta el soporte, y de manera que la cantidad total de polipéptido en contacto con el soporte varía desde aproximadamente 1 ng hasta aproximadamente 1 0 µg . El resto de los pasos puede realizarse de manera general como se describe antes. Los polipéptidos descritos antes también pueden ser usados siguiendo el diagnóstico usando uno o más de los epitopes de TcD, TcE y/o PEP2. En esta modalidad , los polipéptidos de la presente invención son usados para confirmar un diagnóstico de infección con T. cruzi, con base en una clasificación con TcD, TcE y/o PEP2. El diagnóstico de infección con T. cruzi usando epitopes de TcD, TcE y/o PEP2 se describe en la estadounidense serial no. 08/403,379, presentada el 14 de marzo de 1 995. Todavía en otro aspecto de esta invención, se proporcionan métodos para detectar T. cruzi en una muestra biológica usando anticuerpos monoespecíficos (los cuales pueden ser policlonales o monoclonales) para uno o más epitopes, como se describe antes. Los anticuerpos para polipéptidos purificados o sintetizados pueden prepararse mediante cualquiera de una variedad de técnicas conocidas para aquéllas de habilidad ordinaria en la técnica. Ver, por ejemplo, Harlow y Lañe, Antibodies: A Laboratory Manual (Anticuerpos: un manual de laboratorio), Cold Spring Harbor Laboratory, 1988. En una de tales técnicas, un inmunógeno que comprende el polipéptido antigénico es inyectado ¡nicialmente en cualquiera de una amplia variedad de mam íferos (por ejemplo, ratones, ratas, conejos, borregos y cabras). En este paso, los polipéptidos de esta invención pueden servir como el inmunógeno sin modificación. De manera alternativa, en particular para polipéptidos relativamente cortos, puede provocarse una respuesta inmune superior si el pol ipéptido está un ido a una prote ína portadora , tal como albúm ina de suero bovino o hemocianina de lapa de bocallave. El inmunógeno es inyectado en el huésped an imal, de preferencia de acuerdo con un programa predeterminado que incorpora una o más inmunizaciones de refuerzo y los animales son sangrados periódicamente. Los anticuerpos policlonales específicos para el polipéptido pueden ser purificados entonces a partir de tales antisueros mediante, por ejemplo, cromatografía por afinidad usando el polipéptido acoplado a un soporte sólido adecuado. Los anticuerpos monoclonales específicos para el polipéptido antigén?co de interés pueden ser preparados, por ejemplo, usando la técnica de Kohler y Milstein, Eur. J. Immunol. 6:51 1 -51 9, 1 976 y mejoras para los mismos. Brevemente, estos métodos involucran la preparación de líneas de células inmortales capaces para producir anticuerpos teniendo la especificidad deseada (es decir, reactividad con el polipéptido de interés). Tales l íneas de células pueden ser producidas, por ejemplo, a partir de células de bazo obtenidas a partir de un animal inmunizado como se describe antes. Las células de bazo son inmortalizadas entonces mediante, por ejemplo, fusión con un compañero de fusión de células de mieloma, de preferencia una que es singeneica con el animal inm unizado. Puede emplearse una variedad de técnicas de fusión. Por ejemplo, las células de bazo y células de mieloma pueden combinarse con un detergente no iónico durante unos cuantos minutos y entonces pueden platinarse a baja densidad en un medio selectivo que soporta el crecimiento de células híbridas, pero no células de mieloma. Una técnica de selección preferida usa selección de HAT (hipoxantina, aminopterina, timidina). Después de un tiempo suficiente, normalmente alrededor de 1 a 2 semanas, se observan colonias de h íbridos. Las colonias simples son seleccionadas y probadas por actividad de unión contra el polipéptido. Se prefieren los hibridomas que tienen alta reactividad y especificidad. Los anticuerpos monoclonales pueden ser aislados de los sobrenadantes de colonias de hibridoma en crecimiento. Además, varias técnicas pueden ser empleadas para intensificar el rendim iento, tales como inyección de la línea de células de hibridoma en la cavidad peritoneal de un huésped vertebrado adecuado, tal como un ratón. Los anticuerpos monoclonales pueden ser recolectados entonces del fluido de ascitis o la sangre. Los contaminantes pueden ser removidos de los anticuerpos mediante técnicas convencionales, tales como cromatografía, filtración en gel, precipitación y extracción . Los anticuerpos monoespecífícos para epitopes de uno o más de los polipéptidos descritos en la presente pueden usarse para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica usando cualquiera de una variedad de inmunoensayos, los cuales pueden ser directos o competitivos. Las muestras biológicas adecuadas para usarse en este aspecto de la presente invención son como se describe antes. Brevemente, en un formato de ensayo directo, un anticuerpo monoespecífico puede ser inmovilizado en un soporte sólido (como se describe antes) y puede ser contactado con la muestra a ser probada. Después de la remoción de la muestra no unida, un segundo anticuerpo monoespecífico, el cual ha sido marcado con un grupo reportador puede ser adicionado y usado para detectar el antígeno unido. En un ensayo competitivo ejemplar, ia muestra puede ser combinada con el anticuerpo monoclonal o pol iclonal , el cual ha sido marcado con un grupo reportador adecuado. La mezcla de muestra y anticuerpo puede ser com binada entonces con antígeno de polipéptido inmovilizado en un soporte sólido adecuado. Se perm ite que el anticuerpo que no se ha unido a un antígeno en la muestra, se una al antígeno inmovilizado y el resto de la muestra y anticuerpo es removido. El nivel de anticuerpo unido al soporte sólido está relacionado de manera inversa al nivel de antígeno en la muestra. Así, un nivel inferior de anticuerpo unido al soporte sólido indica la presencia de T. cruzi en la m uestra. Para determinar la presencia o ausencia ' de infección por T. cruzi, la señal detectada del grupo reportador que permanece unida al soporte sólido generalmente se compara a una señal que corresponde a un valor de corte predeterminado. Tales valores de corte generalmente pueden ser determinados como se describe antes. Cualquiera de los grupos reportadores discutidos antes en el contexto de ELISAs, puede usarse para marcar los anticuerpos monoespecíficos, y la unión puede ser detectada mediante cualquiera de una variedad de técnicas apropiadas para el grupo reportador empleado. Otros formatos para usar anticuerpos monoespecífícos para detectar T. cruzi en una muestra serán evidentes para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica, y los formatos anteriores son provistos únicamente para fines ejemplares. En otro aspecto de esta invención, se proporcionan vacunas y composiciones farmacéuticas para la prevención de infección por T. cruzi, y complicaciones de las mismas, en un mamífero. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden uno o más polipéptidos, conteniendo uno o más epitopes de proteínas de T. cruzi, y un portador fisiológicamente aceptable. Las vacunas comprenden uno o más de los polipéptidos anteriores y un auxiliar, para intensificación de la respuesta inmune. Las rutas y frecuencia de administración y dosis de polipéptidos variarán de individuo a individuo y pueden ser paralelas a aquéllas actualmente siendo usadas en la inmun ización contra otras infecciones de protozoarios. En general, las composiciones farmacéuticas y vacunas pueden ser administradas por inyección (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) , de manera intranasal (por ejemplo, mediante aspiración) u oral. Entre 1 y 4 dosis pueden ser administradas durante un periodo de 2-6 semanas. De preferencia, se administran dos dosis, con la segunda dosis 2-4 semanas después de la primera. Una dosis adecuada es una cantidad de polipéptido que es efectiva para producir anticuerpos en un mamífero tratado que sean suficientes para proteger al mamífero de infección por T. cruzi durante un periodo. En general, la cantidad de polipéptido presente en una dosis varía desde aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 100 mg por kg de huésped, normalmente desde aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 5 ml para 10-60 kg de animal. Aunque cualquier portador adecuado conocido para aquéllos de habilidad ordinaria en la técnica puede ser empleado en las composiciones farmacéuticas de esta invención, el tipo de portador variará dependiendo del modo de administración. Para administración parenteral, tal como inyección subcutánea, el portador comprende, de preferencia, agua, solución salina, alcohol, una grasa , una cera o un amortiguador. Para admin istración oral , puede usarse cualquiera de los portadores anteriores o un portador sólido, tal como man itol, lactosa, alm idón , estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. También pueden emplearse microesferas biodegradables (por ejemplo, galáctido poliláctico) como portadores para las composiciones farmacéuticas de esta invención. Cualquiera de una variedad de auxiliares puede emplearse en las vacunas de esta ¡nvención para intensificar de manera no específica la respuesta inmune. La mayoría de los auxiliares contienen una substancia diseñada para proteger el antígeno de catabolismo rápido, tal como hidróxido de aluminio o aceite mineral, y un estimulador no específico de respuesta inmune, tal como lípido A, Bordella pertussis o Mycobacterium tuberculosis. Tales auxiliares están comercialmente disponibles como, por ejemplo, auxiliar incompleto y auxiliar completo de Freund (Difco Laboratories, Detroit, Ml) y auxiliar 65 de Merck (Merck and Company, Inc. , Rahway, NJ) . Los siguientes ejemplos son ofrecidos a manera de ilustración y de ninguna manera por limitación.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Preparación de DNA que codifica antígenos de T. cruzi Este ejemplo ilustra la preparación de moléculas de cDNA y genómico que codifican antígenos de T. cruzi.
A. Preparación de clones genómicos Se construyó una genoteca de expresión genómica a partir de DNA genómico de T. cruzi, compartido de manera aleatoria (cepa Tulahuen C2), usando el sistema de expresión Lambda ZAP (Stratagene, La Jolla, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En una clasificación, la genoteca se clasificó con un depósito de sueros de cinco pacientes que exhibieron alta reactividad con lisado de parásito y/o uno o ambos de los antígenos de T. cruzi TcD y TcE, descritos en la patente estadounidense no. 5,304,371 y la estadounidense serial no. 08/403,379, presentada el 14 de marzo de 1 995. Cada uno de los cinco sueros de pacientes fue determinado por ser reactivo en base a ensayos Western y ELISA con lisado completo y/o TcD o TcE. La reactividad anti-E. coli fue removida del suero antes de clasificar por adsorción. Se clasificaron 50,000 pfu de la genoteca no amplificada con el depósito de suero y las placas expresando proteínas que reaccionaron con el suero fueron detectadas usando proteína A-peroxidasa de rábano picante (con el substrato ABTS). Entonces se realizó una clasificación subsecuente con un depósito de sueros de tres pacientes que carecían de anticuerpo anti-TcD detectable en ensayos Western y ELISA usando TcD recombinante. Se realizó una clasificación similar usando un depósito de sueros que exhibió baja reactividad con Usados, TcD y TcE (es decir, se detectó una señal de menos de 3 desviaciones estándares sobre reactividad de soporte en un ensayo ELI SA o Western), seguida por una clasificación subsecuente con sueros de pacientes que carecían de anticuerpo anti-TcD detectable, como se describe antes. Veintiocho clones que expresaron proteínas, las cuales reaccionaron tanto con depósitos de sueros en al menos una de las clasificaciones anteriores se aislaron entonces. La excisión del fagomido pBSK(-) (Stratagene, Inc. , La Jolla, CA) se realizó de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se generaron ciones traslapantes mediante digestión con exonucleasa l l l y se aislaron plantillas de filamento simple después de la infección con fago ayudante VCSM 13. El DNA se secuenció mediante el método de terminación de cadena dideoxi o mediante el sistema di-terminador de Taq, usando un secuenciador automatizado de Applied Biosystem, modelo 373A. De los 28 clones, cinco habían sido reportados previamente, dos fueron idénticos y ocho contenían secuencias de péptidos idénticas representadas por una repetición de 42 pares de bases degeneradas. La SEQ ID NO: 16 muestra el clon prototipo conteniendo la secuencia de repetición de 42 pares de bases. De acuerdo con esto, 14 secuencias de DNA novedosas que codifican antígenos de T. cruzi fueron preparadas usando la clasificación anterior con el depósito reactivo de sueros (mostrado en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO: 16, donde SEQ I D NO:4 y SEQ ID NO:5 representan los extremos 5' y 3', respectivamente, de un clon simple, SEQ I D NO:9 y SEQ I D NO: 10, representan los extremos 5' y 3', respectivamente, de un clon simple. Se obtuvo una secuencia novedosa con la pantalla empleando los sueros con baja reactividad (mostrados en SEQ I D NO: 17 (extremo 5') y S EQ I D NO: 1 8 (extremo 3')) .
B. Preparación de clones de cDNA Se purificó Poly A+ RNA de la etapa de amastigoto intracelular de T. cruzi (cepa Tulahuen C2). El RNA se transcribió de manera inversa y se usó en la construcción de una genoteca de expresión de cDNA unidireccional en el vector de expresión Lambda UniZap (Stratagene, La Jolla, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se clasificó 50,000 pfu de la genoteca sin amplificar con un depósito de suero conteniendo sueros de pacientes que exhibían tanto reactividad serológica alta y baja, seguida por una clasificación subsecuente con sueros de pacientes que carecen de anticuerpo anti-TcD detectable, como se describe antes. Se aisló un total de 32 clones a partir de esta clasificación. Veinticinco de estos clones fueron proteínas del aparato traslacional que habían sido previamente identificadas como altamente inmunogénícas, y todas fueron diferentes de los clones identificados al clasificar la genoteca de expresión genómica. Las siete restantes son representadas por las secuencias proporcionadas en SEQ ID NO: 1 9 - SEQ ID NO:22. La secuencia declarada en SEQ I D NO:22 es aquélla de ubiquitina de T. cruzi.
Ejemplo 2 Síntesis de polipéptidos sintéticos Este ejemplo ilustra la síntesis de polipéptidos teniendo secuencias derivadas de antígenos de T. cruzi descritos en la presente. Los polipéptidos pueden ser sintetizados en un sintetizador de péptidos Millipore 9050 usando química FMOC con activación de HBTU (hexafluorofosfato O-benzotriazol-N , N, N', N'-tetrametiuronio) . Puede unirse una secuencia de gly-cys-cly al extremo amino o carboxilo del péptido para proporcionar un método de conjugación o marcado del polipéptido. El corte de los péptidos del soporte sólido puede realizarse usando la siguiente mezcla de corte: ácido trifluoroacético:etanodiol:tioanisol:agüa:fenol (40: 1 :2:2:3) . Después de cortar durante 2 horas, los péptidos pueden ser precipitados en metil-t-butil-éter frío. Las pellas de péptidos pueden ser disueltas entonces en agua conteniendo 0.1 % de ácido trifluoroacético (TFA) y pueden ser liofilizadas antes de la purificación mediante H PLC de fase inversa de C1 8. Un gradiente de 0%-60% de acetonitrilo (conteniendo 0. 1 % de TFA) en agua (conteniendo 0.1 % de TFA), puede usarse para levigar los péptidos. Siguiendo la liofilización de las fracciones puras, los péptidos son caracterizados usando espectrometría de masa de electroatomización y mediante análisis de aminoácidos. Este procedimiento se usó para sintetizar péptidos, tales como,
Tcc22-1 , Tcc22-1 +, Tcc22-2.1 (contenidos dentro de SEQ ID NO:41 ), TcLo1 .1 , 1 .2 y 1 .3 (contenidos dentro de SEQ ID NO: 34, 35 y 36) y TcHM O.1 y 10.3 (SEQ I D NO: 26 y 27), los cuales tienen las siguientes secuencias:
TC22- 1 VRASN CRKKACGHCSNLRM KKK Tcc22- 1 + EALAKKYNWEKKVCRRCYARLPVRASNCRKKACGHCSN LRMKKK TCC22-2. 1 VLRLRGGVMEPTLEALAKKYNWEKKVCRRCYARL TcL? 1 . 1 GYVRGRKQRWQLHACGYVRGRKQRRQLHACGYVRGRKQRWQLHAF
TcL? 1 .2 GTSEEGSRGGSSMPSGTSEEGSRGGSSMPA TcL? 1 .3 VRPRKEAEVAAPCLRVRPRKEAEEAAPCLR TcHÍ 1 0. 1 SVPGKRLRNSHGKSLRNVHGKRPKNEHGKRLRSVPNERLR TcH¡ 1 0.3 EAEELARQESEERARQEAEERA QEAEERAQREAEERAQR
Ejemplo 3 Reactividad serológica de antígenos recombinantes de T. cruzi Este ejemplo ilustra las propiedades diagnósticas de varios antígenos recom binantes encontrados por ser serológ icamente activos. Esto i ncluye estudios de reactividad con sueros positivos y negativos de 7". cruzi, así como estudios de reactividad cruzada con sueros de pacientes con otras enfermedades. Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades (Corning Easiwash , Corning , Nueva York) . Las cavidades fueron recubiertas en 50 µl de amortig uador de recubrimiento de carbonato pH 9.6. Para lisado de T. cruzi, se usaron 1 00 ng/cavidad y para cada uno de los antígenos recombinantes se usaron 200 ng/cavidad. Las cavidades se recubrieron durante la noche a 4°C (o 2 horas a 37°C) . Los contenidos de placa fueron removidos entonces y las cavidades se bloquearon durante 2 horas con 200 µl de PBS/1 % BSA. Después del paso de bloqueo, las cavidades se lavaron cinco veces con PBS/0. 1 % Tween 20MR. 50 µl de sueros (ya sea positivos o negativos para infección por T. cruzi) , diluidas 1 :50 en PBS/0. 1 % Tween 20/0. 1 % BSA se adicionaron entonces a cada cavidad y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas fueron lavadas entonces nuevamente cinco veces con PBS/0. 1 % Tween 20M R. El conjugado de enzima (peroxidasa de rábano pícante-proteína A, Zymed, San Francisco, CA) se diluyó entonces 1 :20,000 en PBS/0.1 % Tween 20MR/0. 1 % BSA, y 50 µl del conjugado diluido se adicionó a cada cavidad y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Siguiendo la incubación, las cavidades se lavaron nuevamente cinco veces con PBS/0.1 % Tween 20M R. Se adicionaron 1 00 µl del substrato de peroxidasa, tetrametilbencidina (Kirkegaard y Perry Laboratories, Gaithersburg, MD), sin diluir, a cada una de las cavidades y se incubaron durante 15 minutos. La reacción se paró mediante la adición de 100 µl de H2S04 1 N a cada cavidad y las placas se leyeron a 450 nm. La Figura 1 muestra la reactividad de rTcc6 recombinante (SEQ ID NO:39) como se compara con aquél del lisado de T. cruzi. Con base en un corte del promedio de los negativos más 3 desviaciones estándares, 49 de 50 muestras de suero fueron positivas con lisado y 34 de 50 fueron positivas con rTcc6. En un estudio similar (mostrado en la Figura 2), se encontró el rTcc22 recombinante (SEQ ID NO:41 ) para tener una sensibilidad de 79.2% (38 de 48 muestras de suero fueron positivas). Estudios comparativos de rTcc38 recombinante (SEQ ID NO:38) con lisado de T. cruzi usando criterios similares mostraron que 24730 fueron positivas comparadas con 39/39 para lisado (Figura 3). Tcc38, cuando se probó con sueros potencialmente de reacción cruzada, mostró especificidad mejorada sobre lisado de 7". cruzi. También se encontró que el TcHi 1 2 recombinante (SEQ I D NO:37) era inmuno-reactivo (Figura 2) teniendo una sensibilidad de 62.5% (15/24).
Ejemplo 4 Reactividad serológica de antígenos de péptidos sintéticos de T. cruzi Este ejemplo ilustra las propiedades diagnósticas de varios de los péptidos descritos en el Ejemplo 2. Estos péptidos fueron probados por reactividad con sueros positivos y negativos de T. cruzi y, en algunos casos, por reactividad cruzada con sueros de pacientes con otras enfermedades, potencialmente reactivas cruzadas. El primer grupo de péptidos incluía diferentes marcos de lectura para determinar la secuencia de repetición más reactiva. Los péptidos probados fueron TcLo1 .1 (contenido dentro de SEQ I D NO:34), TcLo 1 .2 (contenido dentro de SEQ ID NO:35) y TcLo1 .3 (contenido dentro de SEQ ID NO:36), representando marcos de lectura 1 , 2 y 3 de la secuencia de DNA proporcionada en SEQ ID NO: 18 y TcHM O.1 (SEQ ID NO:26) y TcH¡10.3 (SEQ ID NO:27), las cuales representan dos de los marcos de lectura de la secuencia TcH?'10 (mostrada en SEQ I D NO:5). Los datos se muestran en ia Figura 4. En el caso de los marcos de TcLo, ambos péptidos TcLo 1 .1 y 1 .2 fueron fuertemente reactivos, pero TcLo1 .2 fuer superior en señal a ruido cuando se probó en sueros de individuos positivos y negativos de T. cruzi. TcLo1 .3 tuvo una señal inferior pero también soporte bajo. En este estudio, el lisado detectó 24/24 positivos, TcLo1 .1 detectó 21 /24, TcLo1 .2 detectó 23/24 y TcLo1 .3 detectó 15724. En ei mismo estudio, los dos marcos TcHM O.1 y 10.3 detectóaron 19/24 y 14/24 positivos respectivamente, pero con una señal inferior que para TcLo l . Estudios de reactividad cruzada con estos marcos de lectura diferentes demuestran que TcLo 1 .2 tiene reactividad cruzada m ínima con los sueros probados (Figura 5) como se compara con lisado de T. cruzi. Como se discute en el Ejemplo 2, también se sintetizaron péptidos de traslape para rTcc22 para determinar el epitope activo. Los péptidos Tcc22-1 , 1 + y 2 fueron probados con sueros positivos y negativos de T. cruzi. Los resultados se muestran erf la Figura 2. Los péptidos Tcc22-1 + y Tcc22-2.1 fueron más reactivos que el péptido Tcc22-1 . En el primer experimento, Tcc22-1 y Tcc22-1 + detectaron 29/48 y 36/48 positivos, como se compara con Tcc22 recombinante, el cual detectó 38/48 positivos. En un experimento subsecuente, Tcc22-2.1 también mostró ser reactivo pero con menos señal que Tcc22-1 + al mismo nivel de recubrimiento de placa. También se sintetizó un polipéptido teniendo la secuencia de repectión de marco 3 de TcH 15 (SEQ ID NO:49) y se probó en un ensayo ELISA usando un nivel de recubrimiento de 200 ng/cavidad. Se probó un total de 48 sueros positivos y 26 sueros negativos de T. cruzi, con el fin de determ inar la reactividad de esta secuencia de péptido. En este estudio, el péptido tuvo una sensibilidad de 68.75% (detectando 33 de 48 positivos) y una especificidad de 92.3% (24 de 36 negativos), indicando que este polipéptido tiene importancia potencial para detectar infecciones con 7". cruzi. Los resultados de este ensayo se presentan en la Tabla 1 , a continuación.
Tabla 1 Reactividad de polipéptido de marco 3 de TcHi 1 5 con sueros positivos y negativos de T. cruzi
Ejemplo 5 Reactividad serológica de combinaciones de péptidos Este ejemplo ilustra las propiedades diagnósticas de varias combinaciones de péptidos. El péptido TcLo1 .2 (contenido dentro de SEQ I D NO:35) se probó en combinación con el péptido sintético TcD y también los péptidos de epitope duales D/2 (el cual contiene las secuencias de TcD y PEP-2) y D/E (el cual contiene las secuencias TcD y TcE). Estas combinaciones se compararon con los péptidos individuales, así como el tripéptido 2/D/E, el cual contiene TcD, TcE y PEP-2. La secuencia de TcD usada fue Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Al Glu Pro Lys Ser (SEQ I D NO:53) , la secuencia de TcE fue Lys Ala Ala He Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala (SEQ I D NO: 55) y la secuencia PEP2 fue Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala (SEQ I D NO:57) . Los datos se muestran en la Figura 6. Los resultados muestran que TcLo 1 .2 pueden aumentar la reactividad de TcD, D/2 y D/5, como se resume en la Tabla 2.
Tabla 2 Sensibilidad de combinaciones de péptidos en la detección de infección por T. cruzi
Estos resultados demuestran el uso de antígenos de T. cruzi como se describe en la presente, para intensificar las propiedades serodiagnósticas de otros antígenos.
Ejemplo 6 Reactividad serológica de secuencias de repetición de TcE Este ejemplo ilustra las propiedades diagnósticas de varias secuencias de repetición de TcE. La región de secuencia de repetición del TcE recombinante contiene varias degeneraciones, resultando en residuos donde una A (alanina), T (treonina) o I (isoleucina) puede estar presente en la secuencia de repetición. Con el fin de representar todas las degeneraciones, la secuencia original para el péptido TcE sintético se hizo con una A, T e I en un péptido simple conteniendo tres repeticiones (ver el Ejemplo 5). Con el fin de mapear con epitopes adicionalmente la región de repetición y para determinar el número de repeticiones requeridas para actividad serológica, se prepararon los siguientes péptidos como se describe en el Ejemplo 2:
TcE original KAAIAPAKAAAAPAKAATAPA (SEQ ID NO:55) TcE(3A) KAAAAPAKAAAAPAKAAAAPA (SEQ I D NO:58) TcE(3T) KAATAPAKAATAPAKAATAPA (SEQ ID NO:59) TcE(3l) KAAIAPAKAAIAPAKAAIAPA (SEQ ID NO:60) TcE(2A) KAAAAPAKAAAAPA (SEQ ID NO:61 ) TcE(AT) KAAAAPAKAATAPA (SEQ ID NO:62)
La reactividad serológica de estos péptidos fue comparada entonces. Se probó un total de 24 sueros positivos y 21 sueros negativos con cada uno de los variantes de TcE como la fase sólida en un ensayo ELISA realizado como se describe en el Ejemplo 3, usando 25 ng/cavidad de péptido. La reactividad de los péptidos diferentes se muestra en la Figura 7. La reactividad más alta fue observada con el péptido de 3 repeticiones, en el cual cada repetición contenía un A en el residuo degenerado (TcE(3A)) . Este péptido exhibió incluso mayor reactividad que la secuencia de TcE original conteniendo un residuo de A, T e I en las tres repeticiones. Las variantes 31 y 3T en contraste, fueron esencialmente negativas con las muestras positivas de T. cruzi probadas. La secuencia conteniendo dos repeticiones con A (TcE(2A)) fue claramente menos reactiva que la secuencia 3A y la secuencia de dos repeticiones con una A y una T (TcE(AT)) fue negativa. Con ^base en un corte del promedio de los negativos más tres desviaciones estándares, el TcE original (A, T, I) detectó 1 7 de 24 positivos y la variante 3A detectó 1 9 de 24 positivos. También parece que para obtener la máxima actividad serológica se requieren al menos tres repeticiones.
Ejemplo 7 Reactividad serológica de combinaciones de péptidos de múltiples epitopes Este ejemplo ilustra las propiedades diagnósticas de varias combinaciones de péptidos de múltiples epitopes. Dos dipéptidos PEP-2/TcLo 1 .2, el cual contiene las secuencias de
PEP-2 (SEQ I D NO:57) y TcLo 1 .2 (SEQ I D NO:35), y TcD/TcE, el cual contiene ias secuencias de TcD (SEQ I D NO:53) y TcE (SEQ I D NO:55), se sintetizaron como se describe antes en el Ejemplo 2. La reactividad de estos dos dipéptidos con sueros positivos a anticuerpo de T. cruzi, se comparó con aquélla del tripéptido 2/D/E. Se realizaron ELISAs como se describe en el Ejem plo 3 usando PEP-2/TcLo 1 .2 a 250 ng/cavidad y TcD/TcE a 50 ng/cavidad. Los resultados de este estud io se muestran en la Figura 8. Se usó un suero positivo de T. cruzi que se encontró que no reaccionaba con el tripéptido 2/D/E, para clasificar el epitope TcLo 1 .2. Este suero fue detectado por el epitope TcLo 1 .2 y también por la mezcla de dipéptido (PEP-2/TcLo1 .2 junto con TcD/TcE) como se esperaba. Un tetrapéptido conteniendo los cuatro epitopes de T. cruzi inmuno-reactivos PEP-2, TcD, TcE y TcLo1 .2 en una secuencia lineal, de aquí en adelante referido como 2/Lo/2E/D (SEQ I D NO:63) fue sintetizado como se describe en ei Ejemplo 2. Este tetrapéptido se recubrió a 1 00 ng/cavidad y su reactividad con sueros positivos y negativos de T. cruzi, fue ensayado como se describe en el Ejemplo 3. La reactividad del tetrapéptido 2/Lo/2E/D es mostrada en la Figura 8. El suero positivo de T. cruzi que se encontró que no reaccionaba con el tripéptido 2/D/E, fue detectado por el tetrapéptido como se esperaba. Los cuatro epitopes de T. cruzi inmuno-reactivos PEP-2, TcD, TcE y TcLo 1 .2 también pueden ser enlazados en un reactivo mediante el uso de un péptido "ramificado" que se origina de un residuo de núcleo de lisina. La protección ortogonal de la lisina, por ejemplo, empleando 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) en el grupo a-amino y 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1 -iliden)etilo (Dde) en el grupo e-amino, es usada para permitir la desprotección selectiva de un grupo amino en la presencia del otro, permitiendo con ello la síntesis de la primera cadena de péptido de ya sea el grupo a- o e- en la lisina. Esta primera cadena de péptido es terminada con un grupo protector que no es removido durante el curso de la s íntesis de la segunda cadena de péptidos. Por ejemplo, un aminoácido ter-butoxí carbonilo (Boc) podría ser usado con la combinación Dde y Fmoc. El g rupo protector amino de lisina restante es removido entonces antes que se sintetice una segunda cadena de aminoácido de ia segunda porción amino. Por ejemplo, e-Dde es removido con 20% de hidrazina. El corte del péptido ramificado de un soporte sólido y remoción de la porción N-a-Boc es realizada usando ácido trifluoroacético, siguiendo protocolos estándares. Usando esta aproximación, pueden construirse dos secuencias de aminoácidos independientes a partir de un residuo de lisina de "núcleo", como se muestra a conrinuación, permitiendo así que varias combinaciones de TcD, TcE, PEP2- TcLo1 .2 y otros epitopes se acoplen al residuo de núcleo. La purificación del péptido resultante es realizada como se describe en el Ejemplo 2.
Lisina TcLo1 .2
Ejemplo 8 Preparación de combinaciones de péptidos de múltiples epitopes usando tecnología de DNA recombinante Este ejemplo ilustra la preparación de un polipéptido de fusión (de aquí en adelante referido como TcF) de los péptidos PEP-2 (SEQ ID NO:57), TcD (SEQ ID NO:53), TcE (SEQ I D NO:55) y TcLo1 .2 (SEQ I D NO:35) usando tecnolog ía de DNA recombinante.
La fusión de polipéptido de TcF se creó al sintetizar oligonucleótidos fosforilados traslapantes, templar los pares de oligonucleótidos igualados para crear DNA de doble filamento, ligando los pares templados con DNA de vector que se cortó con enzimas apropiadas, y transformar en cepas de huésped de bacterias adecuadas (XL2, Stratagene, La Jolla, CA) para secuenciacíón. Una vez que se obtiene la secuencia correcta, el constructo se subclonó en un vector pET28 modificado y se transformó en BLR pLYS S (Novagen, Madison, Wl) para expresión y purificación. Para la construcción de la fusión de PEP2-TcD, los pares igualados de oligonucleótidos PDM-95 (SEQ ID NO:66) y PDM-98 (SEQ ID NO:67); PDM-96 (SEQ I D NO:68) y PDM-99 (SEQ I D NO:69); y PDM-97 (SEQ I D NO:70) y PDM-100 (SEQ ID NO:71 ) se sintetizaron, se sometieron a cinasas y se templaron: PDM-103 (SEQ I D NO:72) y PDM-105 (SEQ ID NO:73) ; y PDM-104 (SEQ I D NO:74) y PDM-106 (SEQ I D NO:75). Estos dos pares de oligos templados se ligaron en el constructo pT7?L2PEP2-TcD cortado con Eco47ll l (New England Biolabs) y EcoRI . Para construcción de la fusión PEP2-TcD-TcE-Lo1 .2, los dos pares igualados de oligonucleótidos PDM-1 08 (SEQ ID NO:76) y PDM-1 10 (SEQ I D NO:77); y PDM-109 (SEQ ID NO:78) y PDM-1 1 1 (SEQ I D NO:79) se sintetizaron, se sometieron a cinasas y se templaron. Estos dos pares de oligonucleótidos templados fueron ligados con el constructo de pT7?L2PEP2-TcD-TcE, el cual había sido cortado con Eagl , se trataron para extremos romos con T4 DNA polimerasa y entonces se cortaron con EcoRI . Debido a un sitio Eagl interno en el vector pT7?L2, se realizó una reacción de PCR con la mezcla de ligación como plantilla, con el fin de clonar el constructo PEP2-TcD-TcE-Lo 1 .2 de longitud completa. La PCR se logró con los iniciadores PDM-101 y PDM-107 (SEQ ID NOS: 80 y 81 , respectivamente) usando las siguientes condiciones: 96°C 2 minutos 96°C 15 segundos, 61 °C 15 segundos, 72°C 1 minuto x 40 ciclos 72°C 4 minutos. Pfu 1 DNA polimerasa (Stratagene, La Jolla, CA) se usó para la reacción de PCR. Siguiendo PCR, el DNA se sometió a una precipitación con etanol, se digirió con Smal y EcoRI y se ligó en un constructo de vector T modificado, el cual había sido digerido conEco72l y EcoRI . El clon resultante se digirió con Hind lll (Gibco BRL, Gaitherburg, MD) y Sph I (New England Biolabs), se trató con T4 DNA polimerasa para extremos romos y entonces se religó con el fin de suprimir los sitios Eag I y Nsi I internos del vector. Este nuevo clon se digirió entonces con Eag I y Nsi I , se trató con T4 DNA polimerasa para extremos romos y se religó con el fin de crear un codón de paro en marco en el extremo de la secuencia TcLo1 .2. Este clon se digirió con Ndel y EcoRI , y se subclonó en un vector pET28b modificado cortado con las mismas enzimas. El constructo de expresión resultante se transformó en BLR pLys S E. coli (Novagen) y se cultivó durante la noche en caldo LB con canamicina (30 ug/ml, Sigma, St. Louis, MO) y cloranfenicol (34 ug/ml de Sigma). El cultivo durante la noche (12 ml) se usó para inocular 500 ml de 2XYT con los mismos antibióticos y el cultivo fue inducido a una OD560 de 0.3-0.6 con I PTG a una concentración final de 1 .0 mM. Cuatro horas post-inducción, las bacterias se recolectaron y sonicaron en 20 mM Tris (8.0), 100 mM NaCI, 0.1 % DOC, 20 ug/m l de leupeptina y 20 mM PMSF, seguido por centrifugación a 26, 000 Xg . La proteína de fusión se encontró en el sobrenadante soluble después de la sonicación. El sobrenadante se unió a una columna de resina de n íquel de enlace a Pro (I nvitrogen , Carlsbad, CA) . La columna se lavó con 50 ml de 20 mM Tris (8.0) , 100 mM amortiguador de lavado de NaCI y se ievigó con una concentración de imídazol creciente. De manera específica, las levigaciones se hicieron con 50 mM, 1 00 mM y 500 mM ¡midazol en el amortiguador de lavado de NaCI 100 mM, 20 m M Tris (8.0). Los levigados conteniendo la proteína de interés se depositaron y sometieron a^ díáiisis contra 1 0 m M Tris (8.0) . Después de la diálisis, la proteína se concentró, se filtró para esterilidad y se probó por endotoxinas. Los resultados de la prueba indicaron un alto nivel de contaminación por endotoxinas. La proteína filtrada para esterilidad se purificó por lo tanto, sobre una columna de intercambio de aniones High Q (Biorad, Hercules, CA), uniendo en 1 0 mM Tris (8.0) y levigando con un gradiente de NaCI hasta 1 M en 1 0 mM Tris (8.0). Las levigaciones conteniendo la proteína de interés fueron depositadas y dializadas contra 10 mM Tris (8.0). Después de la diálisis, la proteína se reconcentró, se filtró para esterilidad y se realizó un ensayo de BCA (Pierce, Rockford, IL) para determinar la concentración de proteína. La secuencia de aminoácidos determinada de TcF es proporcionada en SEQ ID NO:82. La reactividad del polipéptido de fusión recombinante TcF con sueros de pacientes de T. cruzi y de donadores normales se examinó por ELISA como se describe antes. Como se muestra en la Figura 1 1 , se encontró que la reactividad de TcF era m uy sim ilar a aquélla del tetrapéptido sintético ram ificado 2/D/E/Lo 1 .2. Se prevee que el orden de los péptidos en el polipéptido de fusión recombinante TcF podría ser alterado sin cambiar significativamente la actividad del polipéptido. Además, la inclusión de un enlace de Gly-Cys-Gly entre los péptidos puede intensificar la unión de fase sólida sin afectar significativamente la actividad del polipéptido. Un polipéptido de fusión (de aquí en adelante referida como TcF-2) de los péptidos PEP-2 (SEQ I D NO:57), TcD (SEQ I D NO:53), TcE (SEQ I D NO:55) y TcLo 1 .2 (SEQ ID NO:35) con un separador de aminoácidos glicina-cisteína-glicina entre cada uno de los péptidos fusionados, se preparó al sintetizar oligos fosforilados traslapantes, templar los pares oligo igualados para crear DNA de doble filamentos, ligar los pares templados con DNA de vector que se cortó con enzimas apropiadas y se transformó en cepas huéspedes bacterianas adecuadas para secuenciar (XL2, Stratagene). Una vez que la secuencia correcta se obtuvo, el constructo se subclonó en un vector pET28 modificado y se transformó en BLR pLYS S (Novagen, Madison, Wl) para expresión y purificación. De manera específica, la fusión PEP2-GCG-TcD se construyó al sintetizar, someter a cinasas y templar los siguientes pares igualados de oligos: PDM-96 (SEQ ID NO:66) y PDM-98 (SEQ ID NO:67); PDM-1 12 (SEQ I D NO:83) y PDM-1 1 3 (SEQ I D NO:84); y PDM-1 14 (SEQ ID NO:85) y PDM-1 15 (SEQ I D NO:86). Los tres pares de olígos templados fueron ligados, digeridos con EcoRI (New England Biolabs, Beverly, MA) y clonados en un constructo de pT7 azul modificado con un marbete de His en marco, cuando se cortó con Eco 721 y EcoRI . Para la construcción de la fusión de PEP2-CGC-TcD-GCG-TcE, los siguientes pares ig ualados de oligos fueron sintetizados, sometidos a cinasas y templados: PDM- 1 1 6 (SEQ I D NO:87) y PDM-1 1 7 (SEQ I D NO:88) ; y PDM-1 1 8 (SEQ I D NO:89) y PDM-1 19 (SEQ I D NO:90) . Estos dos pares de oligos igualados fueron ligados entonces en el constructo de PEP2-GCG-TcD anterior cortado con Eco 47I I I (New England Labs.) y EcoRI . Los pares igualados de oligos PDM-1 20 (SEQ I D NO:92) y PDM-121 (SEQ I D NO:92) y PDM-122 (SEQ I D NO:93) y PDM-123 (SEQ I D NO:94) se sintetizaron, se sometieron a cinásas y se templaron, y entonces se ligaron con el constructo de PEP2-GCG-TcD-GCG-TcE anterior, el cual había sido cortado con Eag I, se trató para extremos romos con T4 DNA polimerasa y entonces se cortó con Eco Rl . Este clon se digirió entonces con Nde I (Gibco BRL) y Eco Rl , y se subclonó en un vector pET28 modificado cortado con las mismas enzimas. El constructo de expresión se transformó entonces a BLR pLys S E. coli (Novagen) y se cultivó durante la noche en caldo LB con canamicina (30 ug/ml, Sigma, St. Louis, MO) y cloranfenicol (34 ug/ml, Sigma). Se usó 12 ml del cultivo durante la noche para inocular 500 ml de 2XYT con los mismos antibióticos y el cultivo se indujo a una OD560 de 0.37 con IPTG a una concentración final de 1 .0 mM. Cuatro horas post-inducción, las bacterias fueron recolectadas y se sonicaron en 20 mM Tris (8.0), 100 mM NaCI, 0.1 % DOC, 20 ug/ml leupeptina, 20 mM PMSF, seguida por centrifugación a 26,000 Xg. La proteína de fusión se encontró en el sobrenadante soluble después de la sonicación. El sobrenadante se unió entonces a resina de n íquel unido a Pro (I nvitrogen , Carlsbad, CA) . La columna se lavó con 50 ml de amortiguador de lavado 20 m M Tris (8.0) , 100 mM NaCI y entonces se levigó con una concentración de imidazol creciente. Las levigaciones se hicieron con 50 mM, 1 00 m M y 500 mM imidazol en el amortiguador de lavado 20 mM Tris (8.0) , 1 00 mM NaCl. Los levigados conteniendo la proteína de interés fueron depositados y entonces se sometieron a diálisis contra 10 mM Tris (8.0) . Después de la diálisis, la proteína fue tomada sobre una columna de intercambio de aniones High Q (Biorad, Hercules, CA), uniendo en 1 0 mM Tris (8.0) y levigando con un gradiente de NaCI hasta 1 M en Tris 1 0 mM (8.0). Las levigaciones conteniendo la proteína de interés se depositaron y dializaron contra 10 mM Tris (8.0). Después de la diálisis, la proteína se reconcentró y se filtró para esterilidad, y se realizó un ensayo BCA (Pierce) para determinar la concentración de proteína. La secuencia de aminoácidos determinada para TcF-2 es proporcionada en SEQ I D NO:95).
Ejemplo 9 Comparación de la reactividad serológica de TcHi29 y TcE Se mostró que el antígeno TcHi29 (SEQ ID NO:52) era un polimorfo de la secuencia de repetición de TcE. Se sintetizó un péptido TcHi29 que tenía la siguiente secuencia como se compara a TcE.
TcE KAAIAPAKAAAAPAKAATAPA (SEQ I D NO:55) TcHÍ29 KTAAPPAKTAAPPAKTAAPPA (SEQ ID NO:64) La Figura 9 muestra una comparación de la reactividad de estas dos secuencias relacionadas con sueros de pacientes positivos de T. cruzi, así como de otras categorías de enfermedades, como se determina mediante ELISA usando el procedimiento descrito antes. Los datos indican poca o ning una reactividad cruzada con los otros grupos de enfermedad probados, pero la distribución de reactividad entre los sueros positivos de T. cruzi se traslapó parcialmente para los dos péptidos. De las 53 muestras positivas de consenso probadas, TcE detectó 31/53 y TcHi29 36/53. Dentro de este grupo TcE y TcHi29 detectaron ambas 24 de los mismos sueros. TcE detectó 7 sueros positivos no detectados por TcHi29, que a su vez detectó 12 sueros positivos fallados por TcE. Un dipéptido, TcD/TcHi29 también se sintetizó y se usó en combinación con el dipéptido PEP-2/TcLo1 .2 en ELISA (100 ng/cavidad de TcD/TcHi29, 250 ng/cavidad de PEP-2/TcLo1 .2) y se comparó con la combinación de dipéptido TcD/TcE más PEP-2/TcLo1 .2. Como se muestra en la Figura 10, los datos indican que la actividad global de las dos mezclas son similares tanto para las poblaciones positivas y negativas de T. cruzi estudiadas y sugieren que, en tales combinaciones de péptidos, TcHi29 puede ser considerado una alternativa para TcE. De lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito en la presente modalidades específicas de la invención para el fin de ilustración, pueden hacerse varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> Reedr Steven G. Skeiky, Yasir A.W. Lodes, Michael J. Houghton, Raymond L. Smith, John M. MoNeill, Patricia D. <120> COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA LA DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE INFECCIÓN POR T. CRUZI <130> 210121.42206PC <140> PCT/US00/04815 <141> 2000-02-24 <160> 95 <170> Patente en liberación versión 2.0 <210> 1 <211> 518 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 1 sgggaaaaga aggstgttas gacgcacgag cttggctttg agggcgagga ctgggac ac 60 gtgctggagc ggcggcgcgs ggaggtgaag gacgtgctgg ccgtcgagac ggcgcgggcg 120 ttgggactcg agcgtgagga cgtgctggag gtggaggtcg acgcagtgcc tcggagcctc 180 attgcgtttg tsasggtccg tea ec ea ctgstgagcg accgcaggtg gaagagaege 240 tggsgsgstg cgagtacagg aaattgtggg cgctgtacga gacgcggcsa stggagtcgt 300 cagtgctgat gaggcggttt gagggcgacg actgggacct cgtggttgac aacaacsgca 360 ggaagcttga ggasgcgttc agcagggaga cggccgcgca ctgggcgtgt cgccgaggaa 420 ggttgtgctt ctggactgca gggttggcag ccttctsatg gtattcaagg tgsttggatg 480 cgccatgagc gasgcagaga tcacggaacg gacegagg 518
<210> 2 <211> 560 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 2 cggcggtagt ctgcgatgct gtggaccgas gcattgaaat acacascgtc ttsggcgttc 60 ctttttttta tatgtttttt tttattgaga agatgtcttg tttgttgttg ttttttttca 120 gtttttatga tacgagcagt ttgtccgact gcattca gc agtgattggt aa tctttct 180 attctttgga attatggcga tattattett gtcttttaaa attettacaa ccaattgtgc 240 cttagagttt cctgcttagt tgetattaac acactgttag gaacgcgaaa ecatgeagat 300 cttcgtgaag acactgacgg gsaagacgat cgcgctsgag gtggagtcca gsgacaccat 360 tgagaacgtg aaggcgaaga tscaggacaa ggagggtats cgccggacca gsagcgcctg 420 atettegetg gcaagcagct ggaggasggs cgcacgctcg cagactacaa catecagaag 480 gagtccasgc tgcaccttgt gstgcgcctg cgsggcggca tgsagatstt sgtgaagasa 540 ctgacgggta aagacgatsg 560
<210> 3 <211> 436 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <220> <223> Donde n es un ácido nucleico desconocido <400> 3 cggctgcctc ctctgcttcc ttcstcggac gtgcccgaag gsatggagct gcctsctctg 60 cttccttcct cggasatacc cgaaggcatg gagctgccac ctctgcttcc ttcctcggac 120 gtacocgcgg gc ggagct gacacctctg cttccttcct cggacgtgcc cgaaggcatg 180 gagctgccac ctctgcttcc ttcctcggas gtacccgsgg gsatggagct gccacstctg 240 sttcsttcct cggasgtacc cgcgggcatg gagctgcctc ctctgcttcc ttcctcggac 300 gtacccgcgg rcatagagct gccacctctg atttcctncc tcggacgtac ccncaggnat 360 ggagatgnct cctctg tc ctgcctcgga sgtncccnaa ggnatagagn tgcncctctg 420 nttcctncct cggaag 436
<210> 4 <211> 373 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 4 sctcaggggc tsttggcgtt cstttttttc ttgttgtttt gagttttttt ttcttttgtt 60 ttggtttgtc gtctctgttt ttatgtgcgt tgttttcggt ttttsttttt gttcttsstg 120 cctgtcatgt gactagtttt atgttttcca ggccgascgt sactcaattt ttttattttt 180 atttttattt atttatttga scsgcctttc tstgtagttt acgagagttt agatttttat 240 tgattggtag tttagggcca tcaggsggga ggggcgagtc tggcggaaga caaaacaaaa 300 tacgatggac tsgaccaaca gcatcgagaa atcgcttctg atggagatgg agcgggaggt 360 tgagagggcg agg 373
<210> 5 <211> 560 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 5 cagaaaaaga acgtagattt ccaaccaaaa cagcaagagc gg csaasa acgascaaac 60 aastcattat tcgagctcts caaaatatat cgcttgcstt sgggattgaa cssteateta 120 cagtaaaata cgccgaaagc acgsaagaag aaaatggaaa asgttsasaa agtgaggscg 180 aggagcgtgs acggsgggag gctgaggaac gagsasggsg agaggctgag gaasgagccc 240 aacgagaggs tgaggaacga gccsaasgag aggctgagga acgagsacgg sgggaggstg 300 agaagcgtgs ccggcgagag gstaaggaac gagcatggca agaggssgaa gaasgagssa 360 aasgagaggc tgaggagcgt gascggcgag aggctgagga gagtgsscgg cgagaggttg 420 aggagagtgc csggsaagag gctgaggaac tsgsasggsa agagtctgag gaasgtgcac 480 ggcaagaggc sgaagaacga gaatggcaag aggctgagga gsgtgscsaa sgagaggstg 540 aggagcgtgs tsaasgagcg 560
<210> 6 <211> 440 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <220> <223> Donde n es un ásido nucleico desconocido <400> 6 gcctcctgca actcgagctg gcagcgtgga ggtgcngcag gaactctcaa nagangacgg 60 c c ccc cg atancnttcg gagtgacttn gactgttgcg ccntttccgt ntcactattt 120 ctattgcttt taatttgctg gagaggcgcg tgtaggaggg aaagagtag aacatggcag 180 a catcaaa aacga gttg cgttagtaga gaggagggaa acatcgagac gttgagggtt 240 gcgasggnca aaattatgta catttacctg aattaggata agacttcata tggcataaac 300 tcgtggcgtt gttggtggtt ataacaagca acggtgacga tgtcttaggc tacactgctg 360 castcaaaga gttttasagg tacttgcggg atatttgttc ctgtgagttt gttttstatt 420 gtaatttatt nngtctcaát 440
<210> 7 <211> 1915 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 7 cgatgagtst gtsgtagasc tgggaggcga ggcccatggg acacactatg cctttttgcs 60 cgatgtgatc aaggggattg sgsaggaaga gctgtacctg gaagasgatg cgtacttcca 120 ggagttgstt gcgaggtata aagaacttgt sactgtgggt gcsgagceaa ccgagccaeg 180 cgcaaagsag ttgcgcgagc aaatgcggat acgggctggg cagcttgctg ttgacacccg 240 aaagcttcat gcggcsgaag agcgggctgc atsgcggatg gcgacacttt acccgtttgt 300 gggctcggcg ccgctgggag ttgstctgtg gaatatccss gtggaggcgg acgaagagtt 360 ctgtgcastt stgstgaagc gcgaagaagc gctggcgggg aagtcagggt ccgtccacga 420 agtggaatct gcgctgagcg cgcgtgcgga agcgatggcg aaggcggtgc tggaggagga 480 ggaggcgstt gcggcggcat ttscatttst ggggaggagt gttaagggag sscctstgsg 540 tgagttggst atcatgtctg atcccaattt tgcggagstg gcgacacggc acgcgcagga 600 ggsgasstcg ggcgatgagg sgggtatttt gcgccttgag saggagstgs gtgaccaggc 660 atgtcgcata gcacgtgagg tgcgagtggc teggcggctt gacgccgtog caatgaggac 720 ctgcacgagc ggtacccgtt tc tcccgag gagccggtgc gcggca tct tcttggtgct 780 gtgcgtasgg tgcagsaass ggcgttssgc gagctttcaa acaagttgga tgagsagcgc 840 cgggasccga aasgcaacgs agccgagatc cgsasgacgg aggagcagat gactgcgttg 900 gtggtgcgac tggctgagga gcgcgsggag gcgacggaga gggcgsatga gcagtacccg 960 tttctsacas gasgtgtgst gggcgtgcgc cttggtgasa tctsgctgsa ggaggatgat 1020 gtgttgtcac agstggcgcg gcgtsgtgtg cggsagctaa gaaactccaa gacggsgatt 1080 gacgsacacg saactgaaga agagatgata aggcgcgcag aggagstggs tcgcaasgtg 1140 aagcttgtcg acgcatacsg tgggaatggg aacgagtasg tgcgtgcctg caacscgttt 1200 ctcgtgtacg aggaccgcaa gtgsgtsstc stgagtgags tgccgsttgs cggtggsgac 1260 gtgtaccagg gsttgttcsg ggattatstg astgcgstgg aggasgcaga ggcaaatgca 1320 ccgcgg tcg cggagctgga gaatgcgctt cggtcccgtg cggatgagtt ggcgctggag 1380 gtttgcgaga gggacgcgcg gttgttgsat tactcattss tstcggccca ggatgttcct 1440 ggttggtctg aagcactgst gcatgacgsg gagtttcagc agctasgtga gagttasgag 1500 gaactgagca aggatcsaca ggggaacgss gaggcattgc gtgagcttga gga gsaatg 1560 gaggctcgga gcagagscat tgsggaagcg ttgcggactg sagagsgast aatccactga 1620 gcaggcgagg ctgaagasgs cgtcasaggs ggggtstggs gtgtssgsgg gtgatcgaat 1680 gcatggcagc gagcatgcgg atstcgsgca tgaaggggga agcacggctg gcggcaccat 1740 gaggggggca gágtstgtct csaagagcag tgggaaacac tctcaaggta ggtatsgsat 1800 gsgtstgtcg tagacstggg aggsgaggss satgggasas actatgsctt tttgccsgat 1860 gtgatcaagg ggattgcgsa ggaagagctg tacctggaag acgatgsgta cttcg 1915
<210> 8 <211> 400 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier n es un ácido nucleico desconocido <400> 8 ttaccaagct gagatagata aaaggctgca ggagcagctt gcscctgaga gga gagggc 60 tctttccgca tttctttcgg agtgactttg actgttgcgc cgtttsagtg tcastattts 120 tattgctttt aatttgctgg agaggcgsgt gtaggaggga aagagtagta asatggcaga 180 atsatcaaaa acgatgttgc gttagtagag aggagggaaa catcgagacg ttgagggttg 240 cgacggncaa aattatgtac atttacstga attaggataa gacttsatat ggsataaast 300 cgtggcgttg ttggtggtta taacaagcaa sggtgacgat gtcttaggct asastgctgs 360 actcaaagag ttttacaggt asttgcggat atttgttcct 400
<210> 9 <211> 936 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <400> 9 gsstcctgca actcgtgctg gsagcgttga agttcggcag aaatctcaac aaaagssttc 60 tgtcsctcgg aaacsttssc gttaagagac acaagaagtt caatgagsga catggtagct 120 tsggacaagt ccaatgcttt satggtttgt tscagccgsc gctgaaagtt atccasacat 180 ga'gaacaaca aagacaaats taaatcggcg tcgccgtgst catacaca s aaacgscaac 240 gtstcgccsa aaacattsaa aaagttcacc aaaaagttta saagcttast caaattgtca 300 sgaagtgags taacggtaat ttctaaactt ccatttcttg sgtcatssct agcattsgsc 360 gcgactaaat tctssttssa tagcastags ttctsstssa caaaasgaat accgststsc 420 ttttstttsa cagaaasctc asattccstt taaatttsat taaasctaat tggattattt 480 tsttaaaaga cttgssgtga sstcctsggg stgatgaaag gcatsgassa gctgsgcasg 540 cagattcacg gtgtccgccc sgttctgstc ccggagagcg gccagttcct sggtggttcg 600 cttsagstsg sgatgcasst cctsgsgctg ctgcaaggcc tsgtscagst gsgsacgcag 660 attcacggtg tcsgccccgc tctgctsscg gagagcgggc agttsctcgg tggttsgctt 720 cagctcgcga tgcacctsst cgcgctgctg caaggsstcg tcaagstgsg sasgcagatt 780 saaggtgtss gccssgstct gctsscggag agsgggcagt tcstsggtgg ttcgsttcag 840 ctcgsgasgs acctsstcgc gstgctggaa ggsctcgcss agstgcgsas gcagattcac 900 ggtgtccgcs sctctstgct sscggagggc gggcag 936
<210> 10 <211> 702 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <220> <223> Donde cualquier n es un ácido nucleico desconocido <400> 10 acttgaaaga ntgacccaat aatngggttc cttattgtgs caccccaaat aaacscgtaa 60 csaatttgtg gctgggatgg atcsccccac nctctttgac ncatgtcaag agtanatggg 120 asgtaaaagt casttagaga gggattsatg ggtncsattg atsasaagag cctnstggaa 180 gaccsscgtg aagataascc aatgagattt atcgtctgca taagatsaaa cgaggcggta 240 ttagcaatta tcttaasaga ttstttttct tgtgatggtg gsttgaggta gtttgtsatc 300 attgttttct gaatgsaatg aagcacacga cttgtaatas gttstcsatg tctttcaatc 360 gtttccaaag octocacaat gtctgcagga tscccaggaa ggtcagsagt catcagaags 420 tcttaasatg aacgccgtaa actaggatca cgstsaasaa ggctagsaat cgsatttgsc 480 attctsggat tccacttgca aaaccactcs ggaagtttat ttccacgact gacctctgtc 540 ataatgttga acctatscct aaagcsttta sssgccacgg caagccacat ctcaagagct 600 atca accca ggctgtattc atssacttta aagtcgtagt cttcccctcg ctcttgctst 660 ggggcacagt acaasacaga asccaagttt cctgtaggac cg 702
<210> 11 <211> 510 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 11 cgagtattss tgtggaaatt gatattagaa assaggastt ttcttttatt gasacggaas 60 sggagggsat tcstattsag gasatasatc ttatgggaga ttstgsattt gssgcatctg 120 cgcgtgagcg catgaaactg aaaagaaata stgttgcgaa tgsgagcaag atsagtgcss 180 ttgaggagga gatggatcaa cgtgstcatg tattggctaa gcaggtgcgt gaaaaagagc 240 gsactttcct tgatcsagag cstgagggtg ttssasttga gttgatttsa ttaaatgaaa 300 atgaggasts acaggaattg gagsgagagc ttsgtgssct aaatagsaaa cssaggaagg 360 atgccaaagc aatagttgct cttgaagatg atgtgsgtga cgaacacacg tgsttgacaa 420 ggagctaaag gaaaatgagc ggaasatatt tgttggstaa acagsatgag ggtgtgssgg 480 tgtstgagst gtcgttggat ttagacgagc 510
<210> 12 <211> 320 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier n un ácido nucleico desconocido <400> 12 cggtagtggc agagasaaag ccassaasag saggtgacga cgtgtgsgcg gsagagssga 60 agccacsagc agcaggcgcc gaagtggtcg tggcagagcs aaagcsacca gcagcaggtg 120 sagasgtgtg sgcggcagag tcgaagssas saacagcagg tgccgasgtg gtsgtggsag 180 agscaaagts ascagtagta ggngasgasg tgtgngtggs agagnsanag nsassagtag 240 naggtgnsga cgtngtsgtg gnagagnsga ngtcassags aggaggtgns gasgtntgng 300 nggnagaggs gatgtsacca 320
<210> 13 <211> 302 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <400> 13 atgcatstcs cssgtasatt attttgcgga aaattggatt tttacgggga ggtggggtts 60 gattggggtt ggtgtaatat aggtggagat ggagtgcagt gggataggat tagaatgtag 120 ttggtgtagt asagagttta tatagta ag tgttgatgtt attatacaat gaggtaagag 180 aatggagtga gaaagagtat gtttgttagt ttggttgtta atgttatgta ttsatgttat 240 cagtatatgt tgtatgtgta tggtgatagc ggtgggtgta gctgtatgtg gtagg aga 300 gt 302
<210> 14 <211> 298 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 14 cagtttaaat ttcststasa cstgatsssg stgttgaaaa agcgtsattg atgtatsstg 60 ctcctttgsc gatagcgcst sacttgctaa gsgsagttsc tsttgsagsa tsgsstgaas 120 ccgttccgca tssattaatc tcttctcccc gattgcttct ttggcgcgta aatsstscag 180 ttccttctct atcaaagtgt gcctcccatt cctgatccgc gactcttcac aggcttcttg 240 ctccgcgtca cggagacgcc tcttgagagc ctcgttcttc tcttccaggt cttctggg 298
<210> 15 <211> 2144 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 15 cgcggaatts ttascaagct gagatagata aaaggctgaa ggagcagctt gccsstgaga 60 ggatgaaggc tctttccaca tttstttggg agtgascttg aatgttgagc sgtttcsgtg 120 tcactatttc tattgctttt aaattgctgg agaggsgcgt gtaggagaga aagagtagta 180 acatggcgga atcatcaaaa acgatgttgc gtaagtagag aggagggaaa catcgagacg 240 ttgagggttg cgacggcaaa gattatgtac atttacstga attaggataa gacttca at 300 ggtataaagt cgtggcgttg tggtggtta taacaagcaa cggtgasgat gtstaagtst 360 acac gc ac aatcaaagag ttttacaggt acttgtggat at gttcct gtgagtttgt 420 tttstattat aatttatttt gtctcaattt tttgtttcsc sgcttcstac ggtstctttt 480 tttcttcgtt cttgaaattt caattattgs ttaassasaa gsatccagta attsaaaata 540 sccatcaaat ggtgtsgstg aagstgsagg stcgtttggc ggsggaaatt stssgctgsg 600 gtcgcsaccg tgtgtggctg gascctaatg aggcststga gatttcsaat gsaaactsgc 660 gsaagagsgt gcgsaagttg atcaaggatg gtstgattat tsgaaagsct gtaaaggtgs 720 astsgcgstc csgstggcgc sasatgaagg aggsgaagag catgggccgs sasgagggcg 780 ctgggagssg cgagggtasa sgcgaagcsa gsatgccgag saaggagctg tggatgcgss 840 gtstgcgcat tstccgcsgs stgstgcgca agtacsgcga ggagaagaag attgaccgcc 900 acatttaccg cgagctgtac gtgaaggsga aggggaacgt gtttsgsaac aagcgtaacc 960 tc ggagca catacacaag gtgaagaacg agaagaagaa ggaaaggsag ctggctgagc 1020 agstsgsggc gaagcgcctg aaggatgaga agcacsgtsa caaggsssga aagcaggagc 1080 tgcgtaagcg cgagaaggas sgsgagsgtg cgcgtsgcga agatgstgas gctgcsgscg 1140 ccgcgaagca gaaagctgct gcgaagaagg ccgc gc cc ctctggcaag aagtccgcga 1200 aggstgctgs asasgagaag gctgctgctg saaccgsgaa ggcsgctgst caasccgsga 1260 agaccgctgc tgcacccgcg aaggctgctg cacctgccaa ggctgctgct csacccgsga 1320 aggctgctgc tccascsgcg aagaccgctg ctccacccgc gaagassgct gctccaccsg 1380 cgaaggctgs tgctccacsc gsgaaggccg ctgctcsaac sgagaaggss gctgstccas 1440 csgsgaaggs cgctgctgca cscgcgaagg ccgctgctgc asscgcgaag ga gctgcte 1500 saassgsgaa ggccgstgct csasccgcga aggctgctgs tcsasccgsg aaggstgctg 1560 stsaaccsgc gaaggctgst gstgstccsg ttggaaagaa ggatggtggs aagaagtgaa 1620 gcgsgcacta gtaagassaa sttgtttttt tttttggtat ttaatatttt ctgaggaaga 1680 agtgggtatt gagggtsttt stttscgcgt ttgtgttggt ttgtggtgtt cgtgacatta 1740 tagtagatsc aaagtattct tcagtgtccc ttttcstttt ctccatcstt tttcctattt 1800 tttgtttgts ttctatasga tctttgttgt cgtgtgacct scgctgtatg gaactgacgg 1860 ssggsg gt gagagasgat gtsgcacgtc asggsggass tggagtattt taaatgtgac 1920 atgtgcgggg tgtatstgca caaagasa c ttttgagass atsgasgtga gtgtaaaggc 1980 attgattcga aagagctgaa gaagagccag tgtcgtsaga tsgggatgga attagacaag 2040 gaggsacggc acsgaattgs gtcacgaatg gctgatggag caactstcgt gcctgtcgag 2100 cttgsagaaa gacatcaasa ggsgcgtgtg cggsgtaatg tggs 2144
<210> 16 <211> 456 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 16 tgtgctgcag aaggagaggg atgaagccgt ggcggagaat gcccagctgc agaaggagag 60 ggatgacgcs gtggsggaga atgsccagct gcagaaggag agggatgaag scgtggcgga 120 gaa gcccag ctgcagaagg agagggatga cgcsgtggcg gagaatgccc agctgcagaa 180 ggagagggat gacgccgtgg cggagaatgc ccagctgcag aaggagaggg acgaagcsgt 240 ggcggagaat gcccagctgc agagggagag ggatgacgcc gtggcggagg atgcscagct 300 gcagaaggag agggatgaag scgtggcgga gaatgcccag ctgcagaggg agagggatga 360 agccgtggcg gagaatgccc agctgsagaa ggagagggat gacgtcgtgg cggagaatgc 420 ccagctgcag aaggagaggg a gacgccgt ggcgga 456
<210> 17 <211> 2446 <212> DNA. <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier n es un ásido nucleico desconosido <400> 17 tgaaggssgt tgatsstttt cagggaacga cacsgssgac atataaatgg saagaaatga 60 stggatctga ggcggsagss ggctsgsttt gtgtacssag sattgctgag gtggcsggcg 120 gtgtgtttgc cgttgstgaa gctcagsgca gtgaaaggga cgaagcctgc ggssatgatg 180 agattgsaac aacgsacatt gagacgggag gtggtggsts aaaggcgata tcggcgatgg 240 atgsaggcgt ttttctcgta gaaattgtgg atgssgssag tggtacgats aggasacgag 300 aaáagatgaa gccaasgasa attgtgagcg gagasactat stasatggas attggggast 360 acgagaagaa gasgtctggg ggtcgggatg ccgatgsaga tggstggagg cttttactga 420 tgaggggaac tctaactgag gatggtgggs agaagaaaat aatgtggggt gatatcsgtg 480 cagtggascc tgtggscatc gggsttasta aattsstgaa gagggtgats ggtggsggag 540 gatcgggtgt tgtgacgaag aasggttass ttgtgcttss catgcaggsa gtagaaaagg 600 atggaaggag tgttgtastg tssatgagtt tsaacatgcg tatagaagca tgcgagctst 660 sgtscggtac gacaggtagt aactgcaagg aaasatccat cgcgaatttg gaaggaaats 720 taattttaat tacttsttgc gstgsaggst actacgaagt attcaggtcc sttgastatg 780 ggacaag tg ggaaatgagt ggtaggccaa ttagtcgcgt gtggggsaac tcgtatggtc 840 gaaaagggta tggcgttags tgtggcctsa ccascgtaac sattgaggga agggaagtgc 900 tgsttgttac cacgccagtg tatttggagg agaaaaa gg taggggtsgg sttcatcttt 960 gggtgacgga cggtgca.cgt gtgcatgatg stgggccgat atccgatgca getg gacg 1020 ctgstgasag ttssctgttg tatagsagtg ggggcaatat gatttsgstg taegagaata 1080 agagtgaggg g ca acggt cttgttgctg tgcacgtgac tasgcagctg gagcggataa 1140 agactgtgtt gaagaggtgg saggagttgg atgaagcsst aagaasgtgc agatecactg 1200 asastatsga acsggtgaga aggggcatgt gtattagtcc cattcttast gacgggcttg 1260 ttggctattt gtstggtctg tcgactggga gtgagtggat ggacgagtac ctctgcgtga 1320 asgcaastgt tcatgggacg gtgagagggt tstssaatgg agtgacgttt gaaggasccg 1380 gagsaggggs ggggtggsst gttgcccgaa gtggaaagaa tsaassgtas catttsttaa 1440 acaaaasgtt sastctagtg gtgatggsgg tsatccasga taggcsgaag aaasgaaccc 1500 csattasttt gattsgtgtg gtgatggatg aaaatgacaa gaatgtgsta tttggtgtgt 1560 tttasascca tgatgggagg tggatgastg taattcatag tggsggtaga saaatacttt 1620 saasagggtg ggassaagaa aaascgtgtc aggtagtgct gsgasasgas acgggcsatt 1680 gggatttsta sgttaasgcg aggaaggctt actttggaas ctacaagggt stcttctcaa 1740 aasaaasagt atttsasaaa tccaattcaa sg ga agt ggggaagttg sagagtccag 1800 asatttgtsa ststtsaasg assgtttgta taaccgaaga stsaattssa agsa ctaag 1860 atggstsatg gtsggcgaga caggsscaaa atacgatgat ggaagststt attstgsgag 1920 tgcgtcsgag gaaggaagaa gaggtggsag stasatgass gsgggtasgt ccgaggaagg 1980 aagaagaggt ggsagctsca tgsstgsggg tasgtssgag gaaggaagsa gaggaggaag 2040 stssatgsst gsgggtasgt ccgaggaagg aagsagagga ggcagctssa tgsctgsggg 2100 tacgtcsgag gaaggaagca gaggtggcag ctccatgcst gsgggsastt csgaagaagg 2160 aagcagaagt ggsanatsca tgssttsggg ctsttssgaa gaaggaagaa gaagaggssg 2220 ctssatgcst tsgggttstt sagaaggaag gaagcagagg aggssctcsc tgcctgsggg 2280 ttcttcsgaa gaaggaaasa gaagtggsns tcaatgccsg sgggttcttc sgaggaagga 2340 accagaagaa gcnctccctg cccgcnggtt cntccnaaga aagaaacana agttggccna 2400 tcccngcccc nngtttcttc cnaangaaag aaacaaaagt ggcccc 2446
<210> 18 <211> 345 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 18 gggtacgtcc gaggaaggaa gcagaggtgg cagctccatg cstgsgggta sgtccgagga 60 aggaagcaga ggtgtcagct ccatgcctgs gggtacgtcc gaggaaggaa acagaggagg 120 saastccatg cctgsgggta cgtccgagga aggaagcaga ggtggcagct ccatgsctts 180 gggcacgtcs gaggaaggaa gcagaggtgg cagctcsatg ssttcgggta agtscgagga 240 aggaagcaga ggaggaagct ccatgcctgs gggtacgtcc gaggaaggaa gsagaggtgg 300 sagctccatg cccgcgggta cgtccgagga aggaagcaga ggcsg 345
<210> 19 <211> 835 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 19 ggsacgagst gtastatatt gtaggagags agcsatgggt atsgttsgsa gssgcctgca 60 taaasgsaag atcaccggtg gaaagaagaa gatccacsgg aagcgcatga aggasgaact 120 cggccgtctt sssgagsasa sgaagsttgg cgsssgasgs gtgagtcssg tcsgsgsssg 180 sggtgggaas ttaaagctca gcggtcttcg cctggacaca ggaaattttg cgtggagcac 240 agaagccatt gstsagcggg ccsgtatast cgasgttgtg tasaacgsaa sttataacga 300 gstggtgcgc acgaagasgc ttgtgaagaa ctgcattgtt gtggtggacg acgcgscctt 360 aaagttatgg tacgcgaagc astaaggtat sgascttgag ccgcgaagag caagaagacg 420 ctgcagagsa cgacggagaa gaagaagtsg aagaagaact cacasgasat gastgagaag 480 tasgacgtca agaaggcstc sgasgagatg aagsgsaagt ggatgctscg scgcgagaac 540 cacaagattg agaaggcagt tgstgatsag stsaaggagg gccgtctgct cggcsgaats 600 acgagssgcs ctggccagac agcccgcgcc gatggtgcaa tgctggaggg cgcsgaaatg 660 aagttctatc tgaagaagst cgagaagaag aagcggtaga gaaggatgtt cgggagasgg 720 gaggaggcgc saccascass actcatggtg atgsacccas tacstasttt gttttsattt 780 tttgttttas atstaatttt ttaggccaga gggggggaaa aaaaaaaaaa aaaaa 835
<210> 20 <211> 555 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <400> 20 ggsacgagaa aaaagaaaas aaacaaataa aatsaaaaas agtaaatasa tsacttsaas 60 aatgagcatt gagagcgsct tttacgcctt tgastscttt ggtggtgcgs asacgaaaga 120 gatggasaat gctsacttct scaagatgct gaaggagacg aaggtsattg gaaagcaatt 180 sascagcass gasgccgatc ttststtsaa caaagtgaag gcaaagggag ccsgcaaaat 240 tasattgtsg gattttgttg asaaggctgt tastgagatt gsatcaaagt taaagaagts 300 cgcggaggaa ttgatcgcag atatttcaag ttgststass gaggsasgag caacaaaggc 360 sgatgsagtt aagttcsasg acgataagaa catgtacact ggtgtstaca aggccggcgg 420 gacaaaaaac gtggatcgca actacggsta cctttcaggt gtsgtggata gssgtgtggc 480 gaagastgas gttcgtggsa sgaatgsttc asagaagtaa agagggaaac gaaatggaaa 540 aaaaaaaaaa aaaaa 555
<210> 21 <211> 936 <212> DNA <213> Trypanosoma aruzi <400> 21 ggcacgagag ctctcttcgt sagtsatgas gstsgggaag aacaagcgca tcagcaaggg 60 cggcaagcgc ggcaagaaga agasssagga gacgatgagc cgsaaggagt ggtacgatgt 120 ggttgcsccc aagaactttg aggtgsgcca gtttggcaag ascatctgca acaagaccca 180 gggsacaaag atcgcggagg actacctgsg cgggsgcgtg tacgaaagca accttgcgga 240 tstgaasaag acgcaaggcg asgasgaags ctascgcaag gtgaagtttg ttgtgcagga 300 ggtgsagggc cgcaasctgc ttasgaagtt ssaaagcatg gaaatgacat atgacsgsgt 360 gtactttttg atgsgcaagt ggtgcacgac gatcgaggcg gsagtggaga sgaagactgc 420 ggacggctac acsatgsgss tcttcgtgat tgccttcasg aagaagcaga gsaacsagat 480 gtsgaagaas tgstatgsca agasgsgsat ggtgaagtgg gtgcgcsatc gaatcacgaa 540 cctsatccga aagsgcstgt sgaaggtgaa sataaacgag gsggtgasgs tgctgacacg 600 saasatsstg sgcgatcgtc tggsaaagcg ctgcaasscc atsgtgscgs tgcgcgatct 660 ccgsatccgs aaggtgaagg tggtccgsas sccscggttt tgasgaccag gagcttctga 720 gcacacgg cgagatccsc gcstcggatg agggtgaggc acgcgtsgtc gaggaagcsc 780 aagaggctcc cgcsgctgaa gccacagcct aagccttsca tgtggaggaa ggatgtgtga 840 tgtgaaagct ctttgttstt ttttctttst attttgaaas ggtgattccg catatatata 900 ttaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aas^aaa 936
<210> 22 <211> 581 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 22 gtactatatt gttgctatta asasastgtt aggaacgcga aacsatgsag atsttcgtga 60 agacastgas gggsaagacg atcgcgctsg aggtgga c cagcgacacc attgagaacg 120 tgaaggsgaa gatccaggac aaggagggaa ttccgccgga csagcagcgs ctgatcttag 180 atggaaagsa gstggaggac ggccgcacgs tcgsagacta caacatccag aaggagtcsa 240 sgctgcaaat tgtgctgcgs stgsgcggtg gtgtgatgga gcsgacaatt gaggacctgg 300 cgaagaagta caactgggag aagaaggtat gccgscgctg stacgcacgt c gcsggtgc 360 gtgcgtssaa ctgcsgcaag aaggcatgtg gccastgsts caaastccgs atgaagaaga 420 agctgcggta gtctgsgatg ctgtggaccg asgsattgaa atasasacsg tc tsggsgt 480 tscttttttt tatatgtstt tttttttatt gagaagatgt sttgtttgtt gttgtttttt 540 tttcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 581
<210> 23 <211> 30 <212> PRT <213> Trypanosoma sruzi <400> 23 Leu Pro Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp Val Pro Glu Gly Met Glu Leu
1 5 10 15 Pro Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp lie Pro Glu Gly Met Glu 20 25 30
<210> 24 <211> 90 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 24 Gly Cys Leu Leu Cys Phe Leu Pro Arg Thr Cys Pro Lys Ala Trp Ser 1 5 10 15
Cys Leu Leu Cys Phe Leu Pro Arg Thr Tyr Pro Lys Ala Trp Ser Cys 20 25 30 His Leu Cys Phe Leu Pro Arg Thr Tyr Pro Arg Ala Trp Ser Cys His 35 40 45 Leu Cys Phe Leu Pro Arg Thr Cys Pro Lys Ala Trp Ser Cys His Leu 50 55 60 Cys Phe Leu Pro Arg Thr Tyr Pro Arg Ala Trp Ser Cys His Leu Cys 65 70 75 80
Phe Leu Pro Arg Thr Tyr Pro Arg Val Trp 85 90
<210> 25 <211> 90 <212> PRT <213> Trypanosoma sruzi <400> 25 Ala Ala Ser Ser Ala Ser Phe Leu Gly Arg Ala Arg Arg His Gly Ala 1 5 10 15
Ala Ser Ser Ala Ser Phe Leu Gly His Thr Arg Arg His Gly Ala Ala 20 25 30 Thr Ser Ala Ser Phe Leu Gly Arg Thr Arg Gly His Gly Ala Ala Thr 35 40 45 Ser Ala Ser Phe Leu Gly Arg Ala Arg Arg His Gly Ala Ala Thr Ser 50 55 60 Ala Ser Phe Leu Gly Arg Thr Arg Gly His Gly Ala Ala Thr Ser Ala 65 70 75 80
Ser Phe Leu Gly Arg Thr Arg Gly His Gly 85 90
<210> 26 <211> 40 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 26 Ser Val Pro Gly Lys Arg Leu Arg Asn Ser His Gly Lys Ser Leu Arg 1 5 10 15 Asn Val His Gly Lys Arg Pro Lys Asn Glu His Gly Lys Arg Leu Arg 20 25 30 Ser Val Pro Asn Glu Arg Leu Arg 35 40
<210> 27 <211> 40 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 27 Glu Ala Glu Glu Leu Ala Arg Gln Glu Ser Glu Glu Arg Ala Arg Gln 1 5 10 15
Glu Ala Glu Glu Arg Ala Trp Gln Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln Arg 20 25 30 Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln Arg 35 40
<210> 28 <211> 56 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 28 Ser Trp Gln Ser Gln Ser His Gln Gln Gln Val Pro Thr Cys Ala Arg 1 5 10 15
Gln Ser Arg Ser His Gln Gln Gln Ala Pro Lys Trp Ser Trp Gln Ser 20 25 30 Gln Ser His Gln Gln Gln Val Pro Thr Cys Ala Arg Gln Ser Arg Ser 35 40 45 His Gln Gln Gln Val Pro Thr Trp 50 55
<210> 29 <211> 56 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 29 Gly Arg Gly Arg Ala Lys Ala Thr Asn Ser Arg Cys Arg Arg Val Arg 1 5 10 15
Gly Arg Ala Glu Ala Thr Ser Ser Arg Arg Arg Ser Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Ala Lys Ala Thr Ser Ser Arg Cys Arg Pro Val Arg Gly Arg Ala Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ser Arg Cys Arg Arg 50 55
<210> 30 <211> 56 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 30 Val Val Ala Glu Pro Lys Pro Pro Thr Ala Gly Ala Asp Val Cys Ala 1 5 10 15
Ala Glu Pro Lys Pro Pro Ala Ala Gly Ala Glu Val Val Val Ala Glu 20 25 30 Pro Lys Pro Pro Ala Ala Gly Ala Asp Val Cys Ala Ala Glu Pro Lys 35 40 - 45 Pro Pro Thr Ala Gly Ala Asp Val 50 55
<210> 31 <211> 7 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 31 Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala 1 5
<210> 32 <211> 151 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi < 00> 32 Val Leu Gln Lys Glu Arg Asp Glu Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu 1 5 10 15
Gln Lys Glu Arg Asp Asp Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Lys 20 25 30 Glu Arg Asp Asp Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Lys Glu Arg 35 40 45 Asp Asp Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Lys Glu Arg Asp Asp 50 55 60 Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Lys Glu Arg Asp Glu Ala Val 65 70 75 80
Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Arg Glú Arg Asp Asp Ala Val Ala Glu 85 90 95
Asp Ala Gln Leu Gln Lys Glu Arg Asp Glu Ala Val Ala Glu Asn Ala 100 105 110 Gln Leu Gln Arg Glu Arg Asp Glu Ala Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu 115 120 125 Gln Lys Glu Arg Asp Asp Val Val Ala Glu Asn Ala Gln Leu Gln Lys 130 135 140 Glu Arg Asp Asp Ala Val Ala 145 150
<210> 33 <211> 140 <212> PRT . <213> Trypanosoma cruzi <400> 33 Cys Arg Arg Arg Gly Met Lys Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg
1 5 10 15
Arg Arg Gly Met Thr Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg Arg Arg 20 25 30 Gly Met Thr Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg Arg Arg Gly Met 35 40 45 Thr Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg Arg Arg Gly Met Thr Pro 50 55 60 Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg Arg Arg Gly Thr Lys Pro Trp Arg 65 70 75 80 Arg Met Pro Ser Cys Arg Gly Arg Gly Met Thr Pro Trp Arg Arg Met 85 90 95
Pro Ser Cys Arg Arg Arg Gly Met Lys Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser 100 105 110 Cys Arg Gly Arg Gly Met Lys Pro Trp Arg Arg Met Pro Ser Cys Arg 115 120 125 Arg Arg Gly Met Thr Ser Trp Arg Arg Met Pro Ser 130 135 140
<210> 34 <211> 60 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 34 Gly Tyr Val Arg Gly Arg Lys Gln Arg Trp Gln Leu His Ala Ehe Gly 1 5 10 15
Tyr Val Arg Gly Arg Lys Gln Arg Trp Gln Leu His Ala Phe Gly Tyr 20 25 30 Val Arg Gly Arg Lys Gln Arg Arg Gln Leu His Ala Cys Gly Tyr Val 35 40 45 Arg Gly Arg Lys Gln Arg Trp Gln Leu His Ala Cys 50 - 55 60
<210> 35 <211> 60 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 35 Gly Thr Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro Ser Gly 1 5 10 15
Thr Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro Ser Gly Thr 20 25 30 Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro Ala Gly Thr Ser 35 40 45 Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro Ala 50 55 60
<210> 36 <211> 60 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 36 Val Arg Pro Arg Lys Glu Ala Glu Val Ala Ala Pro Cys Leu Arg Val 1 5 10 15 Arg Pro Arg Lys Glu Ala Glu Val Ala Ala Pro Cys Leu Arg Val Arg
20 25 30 Pro Arg Lys Glu Ala Glu Glu Ala Ala Pro Cys Leu Arg Val Arg Pro 35 40 45 Arg Lys Glu Ala Glu Val Ala Ala Pro Cys Leu Arg 50 55 60
<210> 37 <211> 639 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier Xaa es un aminoácido seleccionado independíen emente <400> 37 Asp Ala Ser Val Val Asp Leu Gly Gly Glu Ala His Gly Thr His Tyr 1 5 10 15
Ala Phe Leu Pro Asp Val lie Lys Gly lie Ala Gln Glu Glu Leu Tyr 20 25 30 Leu Glu Asp Asp Ala Tyr Phe Gln Glu Leu Leu Ala Arg Tyr Lys Glu 35 40 45 Leu Val Pro Val Gly Ala Glu Pro Thr Glu Pro Arg Ala Lys Gln Leu 50 55 60 Arg Glu Gln Met Arg lie Arg Ala Gly Gln Leu Ala Val Asp Thr Arg 65 70 75 80 Lys Leu His Ala Ala Glu Glu Arg Ala Ala Ser Arg Met Ala Thr Leu 85 90 95
Tyr Pro Phe Val Gly Ser Ala Pro Leu Gly Val Ala Leu Trp Asn lie 100 105 110 Pro Val Glu Ala Asp Glu Glu Phe Cys Ala Leu Leu Leu Lys Arg Glu 115 120 125 Glu Ala Leu Ala Gly Lys Ser Gly Ser Val His Glu Val Glu Ser Ala 130 135 140 Leu Ser Ala Arg Ala Glu Ala Met Ala Lys Ala Val Leu Glu Glu Glu 145 150 155 160 Glu Ala Leu Ala Ala Ala Phe Pro Phe Leu Gly Arg Ser Val Lys Gly 165 170 175
Ala Pro Leu Arg Glu Leu Ala Leu Met Ser Asp Pro Asn Phe Ala Glu 180 185 190 Leu Ala Thr Arg His Ala Gln Glu Ala Thr Ser Gly Asp Ala Ala Gly 195 200 205 He Leu Arg Leu Glu Gln Glu Leu Arg Asp Gln Ala Cys Arg He Ala 210 215 220 Arg Glu Val Arg Val Ala Arg Arg Leu Asp Ala Xaa Arg Asn Glu Asp 225 230 235 240 Leu His Glu Arg Tyr Pro Phe Leu Pro Glu Glu Pro Val Arg Gly He 245 250 255
Leu Leu Gly Ala Val Arg Pro Val Gln Gln Pro Ala Phe Arg Glu Leu 260 265 270 Ser Asn Lys Leu Asp Glu Gln Arg Arg Asp Pro Thr Arg Asn Ala Ala 275 280 285 Ala He Arg Thr Thr Glu Glu Gln Met Thr Ala Leu Val Val Arg Leu 290 295 300 Ala Glu Glu Arg Ala Glu Ala Thr Glu Arg Ala His Glu Gln Tyr Pro 305 310 315 320 Phe Leu Pro Arg Arg Val Leu Gly Val Arg Leu Gly Asp He Ser Leu 325 330 335
Gln Glu Asp Asp Val Leu Ser Gln Leu Ala Arg Arg Arg Val Arg Gln 340 345 350 Leu Arg Asn Ser Lys Thr Ala He Asp Ala His Ala Thr Glu Glu Glu
355 360 365 Met He Arg Arg Ala Glu Glu Leu Ala Arg Asn Val Lys Leu Val Asp 370 375 380 Ala Tyr Arg Gly Asn Gly Asn Glu Tyr Val Arg Ala Cys Asn Pro Phe 385 390 395 400 Leu Val Tyr Glu Asp Arg Lys Cys Val Leu Leu Ser Glu Leu Pro Leu 405 410 415
Ala Gly Gly Asp Val Tyr Gln Gly Leu Phe Arg Asp Tyr Leu Thr Ala 420 425 430 Leu Glu Asp Ala Glu Ala Asn Ala Pro Arg He Ala Glu Leu Glu Asn 435 440 445 Ala Leu Arg Ser Arg Ala Asp Glu Leu Ala Leu Glu Val Cys Glu Arg 450 455 460 Asp Ala Arg Leu Leu His Tyr Ser Phe Leu Ser Ala Gln Asp Val Pro 465 470 475 480 Gly Trp Ser Glu Ala Leu Leu His Asp Ala Glu Phe Gln Gln Leu Arg 485 490 495
Glu Arg Tyr Glu Glu Leu Ser Lys Asp Pro Gln Gly Asn Ala Glu Ala 500 505 510 Leu Arg Glu Leu Glu Asp Ala Met Glu Ala Arg Ser Arg Ala He Ala 515 520 525 Glu Ala Leu Arg Thr Ala Glu Xaa Thr Asn Xaa Thr Glu Gln Ala Arg 530 535 540 Leu Lys Thr Pro Ser Gln Ala Gly Ser Gly Val Ser Ala Gly Asp Arg 545 550 555 560
Met His Gly Ser Glu His Ala Asp Leu Ala His Glu Gly Gly Ser Thr 565 570 575
Ala Gly Gly Thr Met Arg Gly Ala Glu Ser Val Ser Lys Ser Ser Gly 580 585 590 Lys His Ser Xaa Arg Ser Val Ser His Ala Ser Val Val Asp Leu Gly 595 600 605 Gly Glu Ala His Gly Thr His Tyr Ala Phe Leu Pro Asp Val He Lys 610 615 620 Gly He Ala Gln Glu Glu Leu Tyr Leu Glu Asp Asp Ala Tyr Phe 625 630 635
<210> 38 <211> 231 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 38 Ala Arg Ala Val Lßu Tyr Cys Arg Arg Ala Ala Met Gly He Val Arg 1 5 10 15 Ser Arg Leu His Lys Arg Lys lie Thr Gly Gly Lys Thr Lys He His
20 25 30 Arg Lys Arg Met Lys Ala Glu Leu Gly Arg Leu Pro Ala His Thr Lys 35 40 45 Leu Gly Ala Arg Arg Val Ser Pro Val Arg Ala Arg Gly Gly Asn Phe 50 55 60 Lys Leu Arg Gly Leu Arg Leu Asp Thr Gly Asn Phe Ala Trp Ser Thr 65 70 75 80
Glu Ala He Ala Gln Arg Ala Arg He Leu Asp Val Val Tyr Asn Ala 85 90 95 Thr Ser Asn Glu Leu Val Arg Thr Lys Thr Leu Val Lys Asn Cys He 100 105 110 Val Val Val Asp Ala Ala Pro Phe Lys Leu Trp Tyr Ala Lys His Tyr 115 120 125 Gly He Asp Leu Asp Ala Ala Lys Ser Lys Lys Thr Leu Gln Ser Thr 130 135 140 Thr Glu Lys Lys Lys Ser Lys Lys Thr Ser His Ala Met Thr Glu Lys 145 150 155 160 Tyr Asp Val Lys Lys Ala Ser Asp Glu Leu Lys Arg Lys Trp Met Leu 165 170 175
Arg Arg Glu Asn His Lys He Glu Lys Ala Val Ala Asp Gln Leu Lys 180 185 190 Glu Gly Arg Leu Leu Ala Arg He Thr Ser Arg Pro Gly Thr Ala Arg 195 200 205 Ala Asp Gly Ala Leu Leu Glu Gly Ala Glu Leu Gln Phe Tyr Leu Lys 210 215 220 Lys Leu Glu Lys Lys Lys Arg 225 230
<210> 39 <211> 172 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 39 Ala Arg Glu Lys Arg Lys Gln Thr Asn Lys He Lys Asn Ser Lys Ser 1 5 10 15
He Thr Ser Thr Met Ser Glu Glu Ser Ala Phe Tyr Ala Phe Ala Ser 20 25 30 Phe Gly Gly Ala Pro Thr Lys Glu Met Asp Asn Ala His Phe Ser Lys 35 40 45 Met Leu Lys Glu Thr Lys Val He Gly Lys Gln Phe Thr Ser Thr Asp
50 55 60 Ala Asp Lßu Leu Phe Asn Lys Val Lys Ala Lys Gly Ala Arg Lys He
65 70 75 80
Thr Leu Ser Asp Phe Val Asp Lys Ala Val Pro Glu He Ala Ser Lys 85 90 95
Leu Lys Lys Ser Ala Glu Glu Leu He Ala Asp He Ser Ser Cys Ser
100 105 110 Pro Glu Ala Arg Ala Thr Lys Ala Asp Ala Val Lys Phe His Asp Asp
115 120 125 Lys Asn Met Tyr Thr Gly Val Tyr Lys Ala Gly Gly Pro Thr Asn Val 130 135 140 Asp Arg Asn Ser Gly Ser Leu Ser Gly Val Val Asp Arg Arg Val Ala 145 150 155 160
Gln Thr Asp Val Arg Gly Thr Thr Ala Ser Gln Lys 165 170 <210> 40 <211> 233 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 40 Ala Arg Glu Leu Ser Ser Ser Val Met Thr Leu Gly Lys Asn Lys Arg 1 5 10 15
He Ser Lys Gly Gly Lys Arg Gly Lys Lys Lys Thr Gln Glu Thr Met 20 25 30 Ser Arg Lys Glu Trp Tyr Asp Val Val Ala Pro Lys Asn Phe Glu Val 35 40 45 Arg Gln Phe Gly Lys Thr He Cys Asn Lys Thr Gln Gly Thr Lys He
50 55 60 Ala Ala Asp Tyr Leu Arg Gly Arg Val NTyr Glu Ser Asn Leu Ala Asp
65 70 75 80
Leu Asn Lys Thr Gln Gly Asp Asp Asp Ala Tyr Arg Lys Val Lys Phe 85 90 95
Val Val Gln Glu Val Gln Gly Arg Asn Leu Leu Thr Gln Phe His Ser 100 105 110 Met Glu Met Thr Ser Asp Arg Val Tyr Phe Leu Leu Arg Lys Trp Cys 115 120 125 Thr Thr He Glu Ala Ala Val Glu Thr Lys Thr Ala Asp Gly Tyr Thr 130 135 140 Leu Arg Leu Phe Val He Ala Phe Thr Lys Lys Gln Ser Asn Gln Leu 145 150 155 160
Ser Lys Asn Cys Tyr Ala Lys Thr Arg Leu Val Lys Trp Val Arg His 165 170 175
Arg He Thr Asn Leu He Arg Gln Arg Leu Ser Lys Val Asn He Asn 180 185 190 Glu Ala Val Thr Leu Leu Thr Arg Asn He Leu Arg Asp Arg Leu Ala 195 200 205 Lys Arg Cys Asn Pro He Val Pro Leu Arg Asp Leu Arg He Arg Lys 210 215 220 Val Lys Val Val Arg Thr Pro Arg Phe 225 230
<210> 41 <211> 128 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 41 Met Gln He Phe Val Lys Thr Leu Thr Gly Lys Thr He Ala Leu Glu 1 5 10 15
Val Glu Ser Ser Asp Thr He Glu Asn Val Lys Ala Lys He Gln Asp 20 25 30 Lys Glu Gly He Pro Pro Asp Gln Gln Arg Leu He Phe Ala Gly Lys 35 40 45 Gln Leu Glu Asp Gly Arg Thr Leu Ala Asp Tyr Asn He Gln Lys Glu 50 55 60 Ser Thr Leu His Leu Val Leu Arg Leu Arg Gly Gly Val Met Glu Pro 65 70 75 80
Thr Leu Glu Ala Leu Ala Lys Lys Tyr^ sn Trp Glu Lys Lys Val Cys 85 90 95
Arg Arg Cys Tyr Ala Arg Leu Pro Val Arg Ala Ser Asn Cys Arg Lys 100 105 110 Lys Ala Cys Gly His Cys Ser Asn Leu Arg Met Lys Lys Lys Leu Arg 115 120 125
<210> 42 <211> 145 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier Xaa es un aminoácido selecsionado independien eme te <400> 42 Arg Leu Pro Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp Val Pro Glu Gly Met Glu 1 5 10 15
Leu Pro Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp He Pro Glu Gly Met Glu Leu 20 25 30 Pro Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp Val Pro Ala Gly Met Glu Leu Thr 35 40 45 Pro Leu Leu Pro Ser Ser Asp Val Pro Glu Gly Met Glu Leu Pro Pro 50 55 60 Leu Leu Pro Ser Ser Asp Val Pro Ala Gly Met Glu Leu Pro Pro Leu 65 70 75 80
Xaa Pro Ser Ser Asp Val Pro Ala Gly Met Glu Leu Pro Pro Leu Leu 85 90 95
Pro Ser Ser Asp Val Pro Ala Xaa He Glu Leu Pro Pro Leu He Ser 100 105 110 Xaa Leu Gly Arg Thr Xaa Arg Xaa Gly Asp Xaa Ser Ser Xaa Ser Cys 115 3.20 125 Leu Gly Arg Xaa Xaa Arg Xaa Arg Xaa Ala Pro Leu Xaa Pro Xaa Ser 130 135 140 Glu 145
<210> 43 <211> 186 S <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 43 Glu Lys Glu Arg Arg Phe Pro Thr Lys Thr Ala Arg Ala Asp Pro Thr 1 5 10 15
Thr Thr Lys Gln Leu He He Arg Ala Leu Gln Asn He Ser Lßu Ala 20 25 30 Phe Gly He Glu Pro Ser Ser Thr Val Lys Tyr Ala Glu Ser Thr Gln 35 40 45 Glu Glu Asn Gly Lys Arg Ser Gln Ser Glu Ala Glu Glu Arg Ala Arg 50 55 60 Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Arg Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln 65 70 75 80
Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Arg 85 90 95
Arg Glu Ala Glu Lys Arg Ala Arg Arg Glu Ala Lys Glu Arg Ala Trp 100 105 110 Gln Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Arg 115 120 125 Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Arg Arg Glu Val Glu Glu Arg Ala Arg 130 135 140 Gln Glu Ala Glu Glu Leu Ala Arg Gln Glu Ser Glu Glu Arg Ala Arg 145 150 155 160 Gln Glu Ala Glu Glu Arg Ala Trp Gln Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln 165 170 175
Arg Glu Ala Glu Glu Arg Ala Gln Arg Ala 180 185
<210> 44 <211> 106 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier Xaa es un aminoácido seleccionado independíentemente <400> 44 Gly Arg Gly Arg Ala Lys Ala Thr Asn Ser Arg Cys Arg Arg Val Arg 1 5 10 15
Gly Arg Ala Glu Ala Thr Ser Ser Arg vArg Arg Ser Gly Arg Gly Arg 20 25 30 Ala Lys Ala Thr Ser Ser Arg Cys Arg Arg Val Arg Gly Arg Val Glu 35 40 45 Ala Thr Asn Ser Arg Cys Arg Arg Gly Arg Gly Arg Ala Lys Val Thr 50 55 60 Ser Ser Arg Xaa Arg Arg Val Xaa Gly Arg Xaa Xaa Xaa Thr Ser Xaa 65 70 75 80
Arg Xaa Arg Arg Xaa Arg Gly Arg Xaa Xaa Val Thr Ser Arg Arg Xaa 85 90 95
Arg Arg Xaa Xaa Gly Arg Gly Asp Val Thr 100 105
<210> 45 <211> 141 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 45 Ser He Pro Val Glu He Asp He Arg Asn Gln Asp Phe Ser Phe Leu 1 5 10 15
Asp Pro Ala Pro Glu Gly He Pro He Gln Asp He His Leu Met Gly 20 25 30 Asp Ser Ala Phe Ala Ala Ser Ala Arg Glu Arg Met Lys Leu Lys Arg 35 40 45 Asn Pro Val Ala Asn Ala Ser Lys He Ser Ala Leu Glu Glu Glu Met 50 55 60 Asp Gln Arg Ala His Val Leu Ala Lys Gln Val Arg Asp Lys Glu Arg 65 70 75 80
Thr Phe Leu Asp Pro Glu Pro Glu Gly Val Pro Leu Glu Leu Leu Ser 85 90 95
Leu Asn Glu Asn Glu Ala Ser Gln Glu Lßu Glu Arg Glu Leu Arg Ala 100 105 110 Leu Asn Arg Lys Pro Arg Lys Asp Ala Lys Ala He Val Ala Leu Glu 115 120 125 Asp Asp Val Arg Asp Glu His Thr Cys Leu Pro Arg Ser 130 135 140
<210> 46 <211> 27 <212> PRT " <213> Trypanosoma cruzi <400> 46 Arg Lys Met Ser Gly Thr Ser Leu Leu Ala Pro Gln Pro Glu Gly Val 1 5 . 10 15
Pro Val Ser Glu Leu Ser Leu Asp Leu Asp Glu 20 25
<210> 47 <211> 117 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 47 Leu Leu Ala Leu Leu Gln Gly Leu Val Gln Leu Arg Thr Gln He His 1 5 10 15
Gly Val Arg Pro Ala Leu Leu Pro Glu Ser Gly Gln Phe Leu Gly Gly 20 25 30 Ser Leu Gln Leu Ala Met His Leu Leu Ala Leu Leu Gln Gly Leu Val 35 40 45 Gln Leu Arg Thr Gln He His Gly Val Arg Pro Ala Leu Leu Pro Glu 50 55 60 Ser Gly Gln Phe Leu Gly Gly Ser Leu Gln Leu Ala Met His Leu Lßu 65 70 75 80
Ala Leu Leu Gln Gly Leu Val Gln Leu Arg Thr Gln He His Gly Val 85 90 95 Arg Pro Ala Leu Leu Pro Glu Ser Gly Gln Phe Leu Gly Gly Ser Leu 100 105 110 Gln Leu Ala Thr His 115
<210> 48 <211> 117 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 48 Ser Ser Arg Cys Cys Lys Ala Ser Ser Ser Cys Ala Arg Arg Phe Thr 1 5 10 15
Val Ser Ala Pro Leu Cys Ser Arg Arg Ala Ala Ser Ser Ser Val Val 20 25 30 Arg Phe Ser Ser Arg Cys Thr Ser Ser Arg Cys Cys Lys Ala Ser Ser
35 40 45 Ser Cys Ala Arg Arg Phe Thr Val Ser Ala Pro Leu Cys Ser Arg Arg 50 55 60 Ala Gly Ser Ser Ser Val Val Arg Phe Ser Ser Arg Cys Thr Ser Ser
65 70 75 80
Arg Cys Cys Lys Ala Ser Ser Ser Cys Ala Arg Arg Phe Thr Val Ser 85 90 95
Ala Pro Leu Cys Ser Arg Arg Ala Gly Ser Ser Ser Val Val Arg Phe 100 105 110 Ser Ser Arg Arg Thr 115
<210> 49 <211> 117 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 49 Pro Pro Arg Ala Ala Ala Arg Pro Arg Pro Ala Ala His Ala Asp Ser 1 5 10 15
Arg Cys Pro Pro Arg Ser Ala Pro Gly Glu Arg Pro Val Pro Arg Trp 20 25 30 Phe Ala Ser Ala Arg Asp Ala Pro Pro Arg Ala Ala Ala Arg Pro Arg 35 40 45 Pro Ala Ala His Ala Asp Ser Arg Cys Pro Pro Arg Ser Ala Pro Gly 50 55 60 Glu Arg Ala Val Pro Arg Trp Phe Ala Ser Ala Arg Asp Ala Pro Pro 65 70 75 80
Arg Ala Ala Ala Arg Pro Arg Pro Ala Ala His Ala Asp Ser Arg Cys 85 90 95
Pro Pro Arg Ser Ala Pro Gly Glu Arg Ala Val Pro Arg Trp Phe Ala 100 105 110 Ser Ala Arg Asp Ala 115
<210> 50 <211> 207 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 50 Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys' Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala 1 5 10 15
Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu 20 25 30 Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Gly Pro Lys Pro Ala Glu Pro 35 40 45 Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys 50 55 60 Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser
65 70 75 80
Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Ser Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala 85 90 95
Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Ser Lys Ser Ala Glu 100 105 110 Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro 115 120 125 Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys 130 135 140 Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Ser Lys Ser
145 150 155 160
Ala Gly Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala 165 170 175
Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu 180 185 190 Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu 195 200 205
<210> 51 <211> 263 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <220> <223> Donde cualquier Xaa es un aminoácido seleccionado independíentemente <400> 51 Arg Arg Gly Tyr Pro Arg Ser Arg Met Pro Ser Lys Glu Leu Trp Met 1 5 10 15
Arg Arg Leu Arg He Leu Arg Arg Leu Leu Arg Lys Tyr Arg Glu Glu 20 25 30 Lys Lys He Asp Arg His He Tyr Arg Glu Leu Tyr Val Lys Ala Lys 35 40 45 Gly Asn Val Phe Arg Asn Lys Arg Asn Leu Met Glu His He His Lys 50 55 60 Val Lys Asn Glu Lys Lys Lys Glu Arg Gln Leu Ala Glu Gln Leu Ala 65 70 75 80
Ala Asn Ala Xaa Lys Asp Glu Gln His Arg His Lys Ala Arg Lys Gln 85 90 95
Glu Leu Arg Lys Arg Glu Lys Asp Arg Glu Arg Ala Arg Arg Glu Asp 100 105 110 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Gln Lys Ala Ala Ala Lys Lys Ala 115 120 125 Ala Ala Pro Ser Gly Lys Lys Ser Ala Lys Ala Ala He Ala Pro Ala 130 135 140 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala 145 " 150 155 160
Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala 165 170 175
Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro 180 185 190 Ala Lys Thr Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala 195 200 205 Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala 210 215 220 Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro 225 230 235 240
Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Val Gly 245 250 255
Lys Lys Ala Gly Gly Lys Lys 260
<210> 52 <211> 442 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 52 Asp Phe He Trp Tyr Lys Val Val Ala Leu Leu Val Val He Thr Ser 1 5 10 15
Asn Gly Asp Asp Val Ser Val Tyr Thr Ala Thr He Lys Glu Phe Tyr 20 25 30 Arg Tyr Leu Trp He Phe Val Pro Val Ser Leu Phe Ser He He He 35 40 45 Tyr Phe Val Ser He Phß Cys Phe Pro Ala Ser Tyr Gly Leu Phe Phe 50 55 60 Ser Ser Phe Leu Lys Phe Gln Leu Leu Leu Asn His Lys His Pro Val
65 70 75 80
Leu Gln Pro Pro His Gln Met Val Ser Leu Lys Leu Gln Ala Arg Leu 85 90 95
Ala Ala Asp He Leu Arg Cys Gly Arg His Arg Val Trp Leu Asp Pro 100 105 110 Asn Glu Ala Ser Glu He Ser Asn Ala Asn Ser Arg Lys Ser Val Arg 115 120 125 Lys Leu He Lys Asp Gly Leu He He Arg Lys Pro Val Lys Val His 130 135 140 Ser Arg Ser Arg Trp Arg His Met Lys Glu Ala Lys Ser Met Gly Arg 145 150 155 160
His Glu Gly Ala Gly Arg Arg Glu Gly Thr Arg Glu Ala Arg Met Pro 165 170 175
Ser Lys Glu Leu Trp Met Arg Arg Leu Arg He Leu Arg Arg Leu Leu 180 185 190 Arg Lys Tyr Arg Glu Glu Lys Lys He Asp Arg His He Tyr Arg Glu 195 200 205 Leu Tyr Val Lys Ala Lys Gly Asn Val Phe Arg Asn Lys Arg Asn Leu 210 215 220 Met Glu His He His Lys Val Lys Asn Glu Lys Lys Lys Glu Arg Gln 225 230 235 240
Leu Ala Glu Gln Leu Ala Ala Lys Arg Leu Lys Asp Glu Gln His Arg 245 250 255
His Lys Ala Arg Lys Gln Glu Leu Arg Lys Arg Glu Lys Asp Arg Glu 260 265 270 Arg Ala Arg Arg Glu Asp Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Gln Lys 275 280 285 Ala Ala Ala Lys Lys Ala Ala Ala Pro Ser Gly Lys Lys Ser Ala Lys 290 295 300 Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala\Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala 305 310 315 320
Pro Pro Ala Lys Thr Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Ala 325 330 335
Lys Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Thr 340 345 350 Ala Ala Pro Pro Ala Lys Thr Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala 355 360 365 Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Pro 370 375 380 Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys 385 390 395 400
Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala 405 410 415
Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Pro Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala 420 425 430 Pro Val Gly Lys Lys Ala Gly Gly Lys Lys 435 440
<210> 53 <211> 15 <212> PRT <213> Secuensia artificial <220> <223> Descripsión de seauencia artificial: epitope antigénico TcD <400> 53 Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser 1 - 5 10 15
<210> 54 <211> 15 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripsión de secuencia artificial : epitope antigénico TcD
<400> 54 Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro 1 5 10 15
<210> 55 <211> 21 <212> PRT <213> Sesuensia artifisial <220> <223> Dessripción de sesuensia artifisial : epitope antigéniso TcE
<400> 55 Lys Ala Ala He Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala 1 5 10 15 Ala Thr Ala Pro Ala 20
<210> 56 <211> 21 <212> PRT <213> Secuensia artifisial <220> <223> Descripción de secuensia artificial: epitope antigéniao TsE
<400> 56 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala 1 5 10 15
Ala Ala Ala Pro Ala 20 <210> 57 <211> 22 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de secuencia artificial: epitope antigénico PEP2
<400> 57 Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro 1 5 10 15 Ser Pro Phe Gly Gln Ala 20
<210> 58 <211> 21 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Dessripsión de seauenaia artifisial: epitope antigéniao TsE
<400> 58 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala 1 5 10 15 Ala Ala Ala Pro Ala 20
<210> 59 <211> 21 <212> PRT <213> Secuenaia artificial <220> <223> Descripción de secuencia artificial : epitope antigénico TsE
<400> 59 Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Lys Ala 1 5 10 15 Ala Thr Ala Pro Ala 20
<210> 60 <211> 21 <212> PRT <213> Sesuenaia artifisial <220> <223> Desaripsión de secuencia artificial: epitope antigénico TcE
<400> 60 Lys Ala Ala He Ala Pro Ala Lys Ala Ala He Ala Pro Ala Lys Ala 1 5 10 15 Ala He Ala Pro Ala 20
<210> 61 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de secuencia artificial : epitope antigénico TcE
<400> 61 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala 1 5 10
<210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripsión de secuencia artifisial : epitope antigéniso TaE
<400> 62 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala 1 5 10
<210> 63 <211> 83 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Descripción de secuencia artifisial : tetrapéptido sonteniendo cuatro epitopes de T. sruzi inmuno-reactivos PEP-2 , TcD, TcE y TcLol .2 en una sesuenaia lineal <400> 63 Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro 1 5 10 15 Ser Pro Phe Gly Gln Ala Gly Cys Gly Ser Ser Met Pro Ser Gly Thr 20 25 30 Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro .Ala Gly Cys Gly 35 40 45 Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Gly Cys 50 55 60 Gly Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser 65 70 75 80
Gly Cys Gly
<210> 64 <211> 21 <212> PRT <213> Secuencia artifisial <220> <223> Descripción de secuencia artificial: epitope antigénico TcHi29
<400> 64 Lys Thr Ala Ala Pro Pro Ala Lys Thr Ala Ala Pro Pro Ala Lys Thr 1 5 10 15 Ala Ala Pro Pro Ala 20
<210> 65 <211> 618 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 65 Lys Ala Val Asp Pro Phe Gln Gly Thr Thr Pro Pro Pro Tyr Lys Trp 1 5 10 15 Gln Glu Met Thr Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ser Leu Cys Val Pro 20 25 30 Ser Leu Ala Glu Val Ala Gly Gly Val Phe Ala Val Ala Glu Ala Gln 35 40 45 Arg Ser Glu Arg Asp Glu Ala Cys Gly His Ala Ala He Ala Thr Thr 50 55 60 His He Glu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Lys Ala He Ser Ala Met Asp 65 70 75 80 Ala Gly Val Phe Leu Val Glu Leu Val Asp Ala Ala Ser Gly Thr He 85 90 95
Arg Thr Arg Glu Lys Met Gln Pro Thr Thr He Val Ser Gly Asp Thr 100 105 110 He Tyr Met Ala Leu Gly Asp Tyr Glu Lys Lys Thr Ser Gly Gly Arg 115 120 125 Ala Ala Asp Ala Asp Gly Trp Arg Leu Leu Leu Met Arg Gly Thr Leu 130 135 140 Thr Glu Asp Gly Gly Gln Lys Lys He Met Trp Gly Asp He Arg Ala 145 150 155 160 Val Asp Pro Val Ala He Gly Leu Thr Gln Phe Leu Lys Arg Val He 165 170 175
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Val Thr Lys Asn Gly Tyr Leu Val Leu
180 185 190 Pro Met Gln Ala Val Glu Lys Asp Gly Arg Ser Val Val Leu Ser Met 195 200 205 Arg Phe Asn Met Arg He Glu Ala Cys Glu Leu Ser Ser Gly Thr Thr 210 215 220 Gly Ser Asn Cys Lys Glu Pro Ser He Ala Asn Leu Glu Gly Asn Leu 225 230 235 240 He Leu He Thr Ser Cys Ala Ala Gly Tyr Tyr Glu Val Phe Arg Ser 245 250 255
Leu Asp Ser Gly Thr Ser Trp Glu Met Ser Gly Arg Pro He Ser Arg 260 265 270 Val Trp Gly Asn Ser Tyr Gly Arg Lys Gly Tyr Gly Val Arg Cys Gly 275 280 285 Leu Thr Thr Val Thr He Glu Gly Arg Glu Val Leu Leu Val Thr Thr 290 295 300 Pro Val Tyr Leu Glu Glu Lys Asn Gly Arg Gly Arg Leu His Leu Trp 305 310 315 320 Val Thr Asp Gly Ala Arg Val His Asp Ala Gly Pro He Ser Asp Ala 325 330 335
Ala Asp Asp Ala Ala Ala Ser Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Gly Gly Asn
340 345 350 Leu He Ser Leu Tyr Glu Asn Lys Ser Glu Gly Ser Tyr Gly Leu Val
355 360 365 Ala Val His Val Thr Thr Gln Leu Glu Arg He Lys Thr Val Leu Lys 370 375 380 Arg Trp Gln Glu Leu Asp Glu Ala Leu Arg Thr Cys Arg Ser Thr Ala 385 390 395 400
Thr He Asp Pro Val Arg Arg Gly Met Cys He Arg Pro He Leu Thr 405 410 415 Asp Gly Leu Val Gly Tyr Leu Ser Gly Leu Ser Thr Gly Ser Glu Trp 420 425 43D Met Asp Glu Tyr Leu Cys Val Asn Ala Thr Val His Gly Thr Val Arg 435 440 445 Gly Phe Ser Asn Gly Val Thr Phe Glu Gly Pro Gly Ala Gly Ala Gly 450 455 460 Trp Pro Val Ala Arg Ser Gly Gln Asn Gln Pro Tyr His Phe Leu His 465 470 475 480 Lys Thr Phe Thr Leu Val Val Met Ala Val He His Asp Arg Pro Lys 485 490 495 Lys Arg Thr Pro He Pro Leu He Arg Val Val Met Asp Asp Asn Asp 500 505 510 Lys Thr Val Leu Phe Gly Val Phe Tyr Thr His Asp Gly Arg Trp Met 515 520 525 Thr Val He His Ser Gly Gly Arg Gln He Leu Ser Thr Gly Trp Asp 530 535 540 Pro Glu Lys Pro Cys Gln Val Val Leu Arg His Asp Thr Gly His Trp 545 550 555 560 Asp Phe Tyr Val Asn Ala Arg Lys Ala Tyr Phe Gly Thr Tyr Lys Gly 565 570 575 Leu Phe Ser Lys Gln Thr Val Phe His Thr Ser Asn Ser Thr Gly Arg 580 585 590 Val Gly Lys Leu Gln Ser Pro Ala He Cys His Ser Ser Thr Pro Val 595 600 605 Cys He Thr Glu Asp Ser He Pro Ser He 610 615
<210> 66 <211> 39 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 66 ggggacaaac cgtstccgtt ccaggctgct gctggtgac 39 <210> 67 <211> 49 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 67 gagacggttt gtcaccagca gcagcctgga acggagacgg tttgtcccc 49
<210> 68 <211> 40 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 68 aaaccgtctc cgttcggtca ggctgctgaa csgaaatctg 40
<210> 69 <211> 40 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 69 ttsggttsag sagatttcgg ttsagsagss tgaccgaasg 40 <210> 70 <211> 51 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 70 ctgaaccgaa accggctgaa ccgaaaagcg ctctagatgs atgaattsca g 51
<210> 71 <211> 41 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 71 ctggaattca tgcatctaga gcgcttttcg gttcagccgg t 41
<210> 72 <211> 49 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 72 aaagctgcta tcgctccggs taaagctgct gctgatscgg ctaaagatg 49
<210> 73 <211> 39 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 73 cggagaagsa gcagctttag scggagcgat agcagcttt 39 <210> 74 <211> 29 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 74 ctaccgctcc ggcsggctcg agatgcatg 29 <210> 75 <211> 43 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 75 aattcatgaa tctcgagacg gccggagcgg tagcagattt age 43
<210> 76 <211> 49 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi \ <400> 76 tettetatgs cgtctggtac ctctgaagaa ggttctcgtg gtggttctt 49
<210> 77 <211> 39 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 77 acgagaacct tetteagagg taccagaegg catagaaga 39
<210> 78 <211> 26 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 78 ctatgccggc cggctcgaga tgcatg 26
<210> 79 <211> 40 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <400> 79 aattaatgsa tstsgagscg gscggcatag aagaaccaac 40 <210> 80 <211> 23 <212> DNA <213> Trypanosoma sruzi <400> 80 ataccccggg gacaaccgtc tcc 23
<210> 81 <211> 26 <212> DNA <213> Trypanosoma cruzi <400> 81 cgccttagcc tggaattcat gcatct 26
<210> 82 <211> 85 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 82 Met Gly His His His His His His Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gln
1 5 10 15 Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Ala Glu Pro 20 25 - 30 Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Lys Ala Ala He 35 40 45 Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Thr Ala Pro 50 55 60 Ala Ser Ser Met Pro Ser Gly Thr Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly 65 70 75 80
Ser Ser Met Pro Ala 85 <210> 83 <211> 49 <212> DNA <213> Secuensia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 83 aaaccgtctc cgttcggtsa ggatggttgt ggtgstgaas cgaaatstg 49 <210> 84 <211> 49 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 84 ttsggttsag cagatttcgg ttcagsacca saascagcst gacsgaasg 49 <210> 85 <211> 43 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 85 ctgaacagaa accggstgaa acgaaaagcg ctctagatgc atg 43 <210> 86 <211> 37 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 86 aattcatgsa tctagagcgs ttttcggttc agccggt 37 <210> 87 <211> 49 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 87 ggttgtggta aagctgctat cgstcsggst aaagstgstg ctgstssgg 49 <210> 88 <211> 39 <212> DNA <213> Sesuenaia artifisial <220> <223> Hesho en laboratorio <400> 88 agsagcttta gsaggagaga tagcagcttt accaaaass 9 <210> 89 <211> 38 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 89 ctaaagctgc taccgctccg gccggctcga gatgcatg 38 <210> 90 <211> 52 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 90 aattcatgca tctcgagsag gccggagsgg tagaagsttt agscggagsa gs 52 <210> 91 <211> 44 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 91 ggttgtggtt cttctatgsc gtstggtasc tctgaagaag gttc 44 <210> 92 <211> 34 <212> DNA <213> Secuensia artifiaial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 92 sagaggtaas agasggaata gaagaascac aacc 34 <210> 93 <211> 27 <212> DNA <213> Sesuensia artifiaial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 93 tcgtggtggt tsttctatgc cggcctg 7 <210> 94 <211> 41 <212> DNA <213> Secuencia artificial <220> <223> Hecho en laboratorio <400> 94 aattcaggcs ggcatagaag aascaaaaag agaaccttct t 1 <210> 95 <211> 94 <212> PRT <213> Trypanosoma cruzi <400> 95 Met Gly His His His His His His Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gln
1 5 10 15
Ala Ala Ala Gly Asp Lys Pro Ser Pro Phe Gly Gln Ala Gly Cys Gly 20 25 30 Ala Glu Pro Lys Ser Ala Glu Pro Lys Pro Ala Glu Pro Lys Ser Gly 35 40 s 45 Cys Gly Lys Ala Ala He Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala
50 55 60 Lys Ala Ala Thr Ala Pro Ala Gly Cys Gly Ser Ser Met Pro Ser Gly 65 70 75 80
Thr Ser Glu Glu Gly Ser Arg Gly Gly Ser Ser Met Pro Ala 85 90
Claims (1)
- Reivindicaciones 1 . Un método para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, comprendiendo: (a) contactar la muestra biológica con un polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen al polipéptido, detectando a partir de ellos la infección con T. cruzi en la muestra biológica. 2. El método de ia reivindicación 1 , en donde la muestra biológica es seleccionada del grupo que consiste de sangre, suero, plasma, saliva, fluido cerebrospinal y orina. 3. El método de la reivindicación 1 , en donde el polipéptido es unido a un soporte sólido. 4. El método de la reivindicación 3, en donde el soporte sólido comprende nitrocelulosa, látex o un material plástico. 5. El método de la reivindicación 3, en donde el paso de detección comprende: (a) remover la muestra no unida del soporte sólido; (b) adicionar un reactivo de detección al soporte sólido; y (c) determinar el nivel de reactivo de detección unido al soporte sólido, en relación a un valor de corte predeterminado, y detectar a partir de ah í i nfección por T. cruzi en la muestra biológica. 6. El método de la reivindicación 5, en donde el reactivo de detección comprende un grupo reportador conjugado a un agente de unión . 7. El método de la reivindicación 6, en donde el agente de unión es seleccionado del g rupo que consiste de anti-inmunoglobulina , proteína G, proteína A y lectinas. 8. El método de la reivindicación 6, en donde el grupo reportador es seleccionado del grupo que consiste de radioisótopos, grupos fluorescentes, grupos lum iniscentes, enzimas, biotina y partículas de colorante. 9. Un polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:21 , o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras. 10. Una secuencia de DNA aislado que codifica un polipéptido de acuerdo con la reivindicación 9. 1 1 . Un vector de expresión recombinante que comprende una secuencia de DNA de acuerdo con la reivindicación 1 0. 12. Una célula huésped transformada o transfectada con un vector de expresión de acuerdo con la reivindicación 1 1 . 13. La célula huésped de la reivindicación 1 2, en donde la célula huésped es seleccionada del grupo que consiste de E. coli, levadura, líneas de células de insectos y l íneas de células de mam íferos. 14. Un conjunto diagnóstico para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, comprendiendo: (a) un polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) un reactivo de detección. 15. El conjunto de la reivindicación 14, en donde el polipéptido es unido a un soporte sólido. 16. El conjunto de la reivindicación 15, en donde el soporte sólido comprende nitrocelulosa, látex o un material plástico. 17. El conjunto de la reivindicación 14, en donde el reactivo de detección comprende un grupo reportador conjugado a un agente de unión. 1 8. El conjunto de la reivindicación 14, en donde el agente de unión es seleccionado del grupo que consiste de anti-inmunoglobulina, proteína G, proteína A y lectinas. 19. El conjunto de la reivindicación 17, en donde el grupo reportador es seleccionado del grupo que consiste de radioisótopos, grupos fluorescentes, grupos luminiscentes, enzimas, biotina y partículas colorantes. 20. Un método para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológ ica, q ue comprende: (a) contactar una muestra biológica con un anticuerpo monoclonal que se une a un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - S EQ I D NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) detectar en la muestra biológica la presencia de parásitos de 7". cruzi que se unen al anticuerpo monoclonal, detectando a partir del mismo infección por T. cruzi en la muestra biológica. 21 . El método de la reivindicación 20, en donde el anticuerpo monoclonal se une a un soporte sólido. 22. El método de la reivindicación 21 , en donde ei paso para detectar comprende: (a) remover una muestra no unida del soporte sólido; (b) adicionar un reactivo de detección al soporte sólido; y (c) determinar el nivel de reactivo de detección unido al soporte sólido, en relación a un valor de corte predeterminado; detectando a partir del mismo infección por T. cruzi en la muestra biológica. 23. El método de la reivindicación 22, en donde el reactivo de detección comprende un grupo reportador acoplado a un anticuerpo. 24. Una composición farmacéutica que comprende: (a) un polipéptido, en donde el polipéptido comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ I D NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadores; y (b) un portador fisiológicamente aceptable. 25. Una vacuna para estimular la producción de anticuerpos que se unen a T. cruzi, que comprende: (a) un polipéptido, en donde el polipéptido comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de dicho ántígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (b) un auxiliar. 26. Un método para inducir inmunidad protectora contra la enfermedad de Chagas en un paciente, comprendiendo administrar a un paciente una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24. 27. Un método para inducir inmunidad protectora contra la enfermedad de Chagas en un paciente, comprendiendo administrar a un paciente una vacuna de acuerdo con la reivindicación 25. 28. Un método para detectar la infección por T. cruzi en una muestra biológica, que comprende: (a) contactar la muestra biológica con un primer polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (b) contactar la muestra biológica con un seg undo polipéptido comprendiendo un epitope de TcD, o una variante del m ismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (c) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen a uno o más de dichos polipéptidos, detectando a partir de ellos infección por T. cruzi en la muestra biológica . 29. Un método para detectar la infección por T. cruzi en una muestra biológica, comprendiendo: (a) contactar la muestra biológica con un primer polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (b) contactar la muestra biológica con un segundo polipéptido que comprende un epitope de TcD, o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (c) contactar la muestra biológica con un tercer polipéptido que comprende un epitope de TcE o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (d) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen a uno o más de dichos polipéptidos, detectando a partir de ellos infección por T. cruzi en la muestra biológica. 30. Un método para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, que comprende: (a) contactar la muestra biológica con un primer polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ I D NOM - SEQ I D NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (b) contactar la muestra biológica con un segundo polipéptido que comprende un epitope de TcD, o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (c) contactar la muestra biológica con un tercer polipéptido que comprende un epitope de PEP-2, o una variante del mismo que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (d) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen a uno o más de dichos polipéptidos, detectando a partir de ellos infección por T. cruzi en la muestra biológica. 31. Un método para detectar infección por 7". cruzi en una muestra biológica, que comprende: (a) contactar la muestra biológica con un primer polipéptido que comprende un epitope de un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; (b) contactar la muestra biológica con un segundo polipéptido que comprende un epitope de TcE, o una variante del mismo que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras; y (c) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen a uno o más de dichos polipéptidos, detectando a partir de ellos infección por T. cruzi en la m uestra biológica. 32. El método de la reivindicación 31 , en donde el segundo polipéptido comprende la secuencia de aminoácidos Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala Lys Ala Ala Ala Ala Pro Ala (SEQ I D NO:56). 33. Un polipéptído de combinación comprendiendo dos o más poiipéptidos de acuerdo con la reivindicación 9. 34. Un polipéptido de combinación comprendiendo al menos un epitope de . un antígeno de T. cruzi, teniendo una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de nucleótidos declarada en SEQ ID NO: 1 -SEQ I D NO:22, o una variante de dicho antígeno que difiere solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras, y al menos un epitope seleccionado del grupo que consiste de epitopes de TcD, epitopes de TcE, epítopes de PEP-2 y variantes de los mismos, que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras. 35. Un polipéptido de combinación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el epitope seleccionado del grupo que consiste de epitopes de TcD, epitopes de TcE, epitopes de PEP-2 y variantes de los mismos que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras, tiene una secuencia de aminoácidos declarada en SEQ ID NO:55-56. 36. Un polipéptido de combinación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el epitope seleccionado del grupo que consiste de epitopes de TcD, epitopes de TcE, epitopes de PEP-2 y variantes de los mismos, que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras tiene una secuencia de aminoácidos declaradas en SEQ I D NO:53-54. 37. Un polipéptido de combinación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el epitope seleccionado del grupo que consiste de epitopes de TcD, epitopes de TcE, epitopes de PEP-2 y variantes de los mismos, que difieren solamente en substituciones y/o modificaciones conservadoras, tiene una secuencia de am inoácidos declarada en SEQ I D NO:57. 38. Un polipéptido de combinación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el polipéptido es preparado usando tecnología de DNA recqmbinante. Ñ 39. Un polipéptido de combinación de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el polipéptido es preparado de manera sintética. 40. Un polipéptido de combinación que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste de secuencias proporcionadas en SEQ I D NO: 82 y 95. 41 . Un método para detectar infección por T. cruzi en una muestra biológica, que comprende: (a) contactar la muestra biológica con un polipéptido de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33-40; y (b) detectar en la muestra biológica la presencia de anticuerpos que se unen al polipéptido de combinación, detectando a partir de ahí infección por T. cruzi en la muestra biológica.
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