MXPA01007575A - Acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hidroxamicos como inhibidores de la matriz de metaloproteinasa - Google Patents
Acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hidroxamicos como inhibidores de la matriz de metaloproteinasaInfo
- Publication number
- MXPA01007575A MXPA01007575A MXPA/A/2001/007575A MXPA01007575A MXPA01007575A MX PA01007575 A MXPA01007575 A MX PA01007575A MX PA01007575 A MXPA01007575 A MX PA01007575A MX PA01007575 A MXPA01007575 A MX PA01007575A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- tetrahydro
- carboxylic acid
- benzodiazepine
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitors Drugs 0.000 title description 3
- YWCKAVNWINYYFA-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C1NC(C(=O)NO)CNC2=CC=CC=C21 YWCKAVNWINYYFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 tumor growth Chemical compound 0.000 claims abstract description 436
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 125
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 188
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 177
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 98
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 50
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=NNC2=CC=CC=C21 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 7
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GRGZOPJDWGSPDA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetamidoacetyl)-4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)CNC(C)=O)C2=CC=CC=C2C1 GRGZOPJDWGSPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCVVSHOYFZBDJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-acetamidoacetyl)-4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)CNC(C)=O)C2=CC=CC=C2C1 QCVVSHOYFZBDJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAHFXGMKGYTIQG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoacetyl)-4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)CN)C2=CC=CC=C2C1 OAHFXGMKGYTIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAJCNUVYJBVVRT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyacetyl)-4-[4-(4-ethoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)COCC)C2=CC=CC=C2C1 SAJCNUVYJBVVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSIYMDSIHCHYQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyacetyl)-4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)COCC)CC(C(O)=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CCOC)C=C1 PSIYMDSIHCHYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JTHVSTVAKOSTSV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(2-chlorobenzoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 JTHVSTVAKOSTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSGPWNQKKLVMHA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(2-fluorobenzoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)C2=CC=CC=C2C1 XSGPWNQKKLVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZROFHEWVYLLRCM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(3-methoxypropanoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCOC)CC(C(O)=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 ZROFHEWVYLLRCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOYWYGHJYQANDY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylfuran-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC=C(C)C=2)C2=CC=CC=C2C1 ZOYWYGHJYQANDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSPXCVUJYXVLPX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(5-chlorofuran-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 JSPXCVUJYXVLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPCUWFUNGQOTER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(cyclobutanecarbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2CCC2)C2=CC=CC=C2C1 SPCUWFUNGQOTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SZFBJLVRCISFEI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(cyclopropanecarbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2CC2)C2=CC=CC=C2C1 SZFBJLVRCISFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGPINOONHKCDJU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(furan-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 QGPINOONHKCDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WDMXPLWGJASMMS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 WDMXPLWGJASMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPLJUBXYWXEILK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-4-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=CN=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 WPLJUBXYWXEILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GMDSOSNLEWXLPY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2SC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 GMDSOSNLEWXLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYOWNENFIRIPER-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=CSC=C2)C2=CC=CC=C2C1 YYOWNENFIRIPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSNMTRMHLQYMLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-[2-(dimethylamino)acetyl]-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)CN(C)C)C2=CC=CC=C2C1 BSNMTRMHLQYMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- REBNGQJHSOCPPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(S(C)(=O)=O)C2=CC=CC=C2C1 REBNGQJHSOCPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKPWQEIRGUFCMY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pent-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 VKPWQEIRGUFCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUVZUAKVIZFXBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-hydroxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-(pyridine-4-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCO)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=CN=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 JUVZUAKVIZFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGQPNAPVHVTHNL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-(3-methylthiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=C(C=CS2)C)C2=CC=CC=C2C1 SGQPNAPVHVTHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LKEDKSVARYFTKO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-(pyridine-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 LKEDKSVARYFTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKWSZIVJKVGOMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-(thiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2SC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 VKWSZIVJKVGOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LNTINPLCOYRPTP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-(thiophene-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=CSC=C2)C2=CC=CC=C2C1 LNTINPLCOYRPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLGVFSNLPVTZKA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-1-propanoyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)CC)CC(C(O)=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CCOC)C=C1 XLGVFSNLPVTZKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 108009000330 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 11
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N Chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 132
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 118
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 104
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 82
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 67
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 67
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000047 product Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 45
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 44
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 28
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 23
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PQEYKXSDTLGGIB-UHFFFAOYSA-N N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)OC Chemical compound N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)OC PQEYKXSDTLGGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GICYNQRAVZKRSA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1N GICYNQRAVZKRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 8
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 8
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N Talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 8
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 8
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102100009534 TNF Human genes 0.000 description 7
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 7
- MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-M [O-]C(=O)C1=NNc2ccccc2C=C1 Chemical compound [O-]C(=O)C1=NNc2ccccc2C=C1 MZHUTGQZAZLFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 7
- OMAREECNUMOFGK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1,2,3,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 OMAREECNUMOFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 7
- HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CBr HXBMIQJOSHZCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000020504 Collagenase family Human genes 0.000 description 6
- 108060005980 Collagenase family Proteins 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N but-2-yn-1-ol Chemical compound CC#CCO NEEDEQSZOUAJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229940017219 METHYL PROPIONATE Drugs 0.000 description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000090 borane Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N diborane Chemical compound B1[H]B[H]1 DMJZZSLVPSMWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 4
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- OUWBMTHXEFXNPG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-amino-4-chlorophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1N OUWBMTHXEFXNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- HXJOGTAXGDYXQQ-UHFFFAOYSA-M 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CO)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1N HXJOGTAXGDYXQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 2-aminoprop-2-enoic acid Chemical compound NC(=C)C(O)=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 DTJVECUKADWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 102100018200 MMP1 Human genes 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHQRPERTLOUCMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyazanide Chemical class O[NH-] FHQRPERTLOUCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJGVZKYVHCDZSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-amino-5-methylphenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC(C)=CC=C1N UJGVZKYVHCDZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COQLTWGHZFKVLP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[(2-nitrophenyl)methyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O COQLTWGHZFKVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPDSMKBFFNYKA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 FAPDSMKBFFNYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RDWHQKUMPNMGBW-LSLKUGRBSA-N (2S)-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-(oxan-2-yloxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(O)=O)COC1OCCCC1 RDWHQKUMPNMGBW-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 2
- IKEYTRGLCHZQHO-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CO)=C1 IKEYTRGLCHZQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDTLWXPRBFCKGH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1NC(C(=O)O)CNC2=CC=CC=C21 JDTLWXPRBFCKGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZODQWFPDKBKNTF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1CBr ZODQWFPDKBKNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXWMSIDSGUACNK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(2-methylbenzenecarbothioyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=S)C=2C(=CC=CC=2)C)C2=CC=CC=C2C1 IXWMSIDSGUACNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKSXKYQSDOXKLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-propylsulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(S(=O)(=O)CCC)CC(C(O)=O)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 CKSXKYQSDOXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWFKCOJELFXLKZ-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC#CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 IWFKCOJELFXLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006418 4-methylphenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002469 Basement Membrane Anatomy 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N Benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 235000004310 Cinnamomum zeylanicum Nutrition 0.000 description 2
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010021972 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 101700019781 MMP1 Proteins 0.000 description 2
- 102100006844 MMP9 Human genes 0.000 description 2
- 101700067851 MMP9 Proteins 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002850 SnCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N Sodium sulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L Tin(II) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- RUWPGPOBTHOLHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1F RUWPGPOBTHOLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical class [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VSMQLMMWZQMJTN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1CC1=CC=CC=C1 VSMQLMMWZQMJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAXHGDRPEBONGB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-chloro-2-nitrophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O MAXHGDRPEBONGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATQNMQLKQSQTQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[(2-nitrophenyl)methyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ATQNMQLKQSQTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRCSAQGITPSYLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC)CC1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O FRCSAQGITPSYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJRIOBUZXQREG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-[(2-nitrophenyl)methyl]amino]propanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GXJRIOBUZXQREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIWWTVAUDXXQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]propanoate Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(CO)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JWIWWTVAUDXXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 239000002447 tumor necrosis factor alpha converting enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical group OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKMSYJHCXTPKW-VIFPVBQESA-N (2S)-3-hydroxy-2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C=C1 XRKMSYJHCXTPKW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CWOZQRGVHQIIJL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O CWOZQRGVHQIIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (E)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- AISVNSHMZRYKBL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-difluorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=C(F)C=CC=2)F)C2=CC=CC=C2C1 AISVNSHMZRYKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDIMHTXZPCBMI-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 ADDIMHTXZPCBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXPTTWAYYZGOT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 UPXPTTWAYYZGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONFARXDIIDJKPB-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylbenzoyl)-4-[4-(4-methoxybut-2-ynoxy)phenyl]sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCOC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)C)C2=CC=CC=C2C1 ONFARXDIIDJKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQOKWQLTROCMP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-4-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 BEQOKWQLTROCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHESTCHRFNFDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2F)Cl)C2=CC=CC=C2C1 VHESTCHRFNFDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSROEXRYYIQHE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2C)Cl)C2=CC=CC=C2C1 XZSROEXRYYIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSCXMDOZXSFBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 ZCSCXMDOZXSFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKFDJZLUFPHTP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorothiophene-2-carbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=C(C=CS2)Cl)C2=CC=CC=C2C1 IHKFDJZLUFPHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVYHJJZUOXJEG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-2-methylbenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=C(F)C=CC=2)C)C2=CC=CC=C2C1 NVVYHJJZUOXJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IATUYZBDZAVTSN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 IATUYZBDZAVTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFZIUKFEFVATA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-methoxybenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)C2=CC=CC=C2C1 FGFZIUKFEFVATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIWQXCKZNHABL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chlorofuran-2-carbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 LUIWQXCKZNHABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAWBXAUUMGTQPF-UHFFFAOYSA-N 1-(5-fluoro-2-methylbenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)C)C2=CC=CC=C2C1 RAWBXAUUMGTQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1CCl BXCBUWKTXLWPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADWTXWGJKWFIU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclobutanecarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2CCC2)C2=CC=CC=C2C1 AADWTXWGJKWFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCUBLITBIWOFO-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-carbonyl)-4-[4-[4-(methylamino)but-2-ynoxy]phenyl]sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CCNC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 MVCUBLITBIWOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGSLFCVHUSBDLF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl]-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C2=CC=CC=C2C1 RGSLFCVHUSBDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVSPTVQNQJFQMP-UHFFFAOYSA-N 1-but-1-ynoxybut-1-yne Chemical compound CCC#COC#CCC PVSPTVQNQJFQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-M 1H-azepine-3-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CNC=CC=C1 FVZLXIARAAOVCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUPWEHPZJXHFDG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-2-methyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-1-yl]ethanone Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C(F)(F)F)C(C)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 CUPWEHPZJXHFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBNASNUBBZAFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CBr)=C1 LBNASNUBBZAFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPZDLVOJNBEKI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(CCl)=C1 BWPZDLVOJNBEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJOGTAXGDYXQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CO)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1N HXJOGTAXGDYXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEVCAWGUPYECQM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1N XEVCAWGUPYECQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-M 2-aminoprop-2-enoate Chemical class NC(=C)C([O-])=O UQBOJOOOTLPNST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NNGOTAZYPIEKRC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound COC1=NC=CC=C1C(Cl)=O NNGOTAZYPIEKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MPJOJCZVGBOVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHACZVWKWUMHRR-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N1N=CC=C1 MHACZVWKWUMHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXOCATGIUADIAL-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1N1N=CC=C1 FXOCATGIUADIAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 1
- SGZXIDFJHCGYLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(5-chlorothiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2SC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 SGZXIDFJHCGYLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXFVTBAZBQGPK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(furan-2-carbonyl)-N-hydroxy-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC#CC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)NO)CN(C(=O)C=2OC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 IVXFVTBAZBQGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRFJMUSIXWGOV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(2-methylbenzoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C2=CC=CC=C2C1 NKRFJMUSIXWGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUUBFZFXMUBFHM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(2-pyrrolidin-1-ylacetyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)CN2CCCC2)C2=CC=CC=C2C1 XUUBFZFXMUBFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVOQFIWQDQLHQF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(3-methylfuran-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=C(C=CO2)C)C2=CC=CC=C2C1 WVOQFIWQDQLHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWVVIGDWQIFKH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(3-methylthiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=C(C=CS2)C)C2=CC=CC=C2C1 WIWVVIGDWQIFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLWRLUIVNJKHF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylfuran-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2OC=C(C)C=2)C2=CC=CC=C2C1 BOLWRLUIVNJKHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSLSFJNGSGGJPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylthiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2SC=C(C)C=2)C2=CC=CC=C2C1 KSLSFJNGSGGJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVLXUFGZKZXBS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-phenylbenzoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 CVVLXUFGZKZXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAKPTGWBDIHXDH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(morpholine-4-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)N2CCOCC2)C2=CC=CC=C2C1 JAKPTGWBDIHXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQOPSPNODHHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 SQOPSPNODHHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLRQVQNHSQLJT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-4-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C=CN=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 CCLRQVQNHSQLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITZUVPAQKLCTEI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2SC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 ITZUVPAQKLCTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEDMMXAZYDXMG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C2=CSC=C2)C2=CC=CC=C2C1 AMEDMMXAZYDXMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVQHAXTHOCSTK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(O)=O)CN(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)C2=CC=CC=C2C1 SPVQHAXTHOCSTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNUAIAACBHRDH-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-ynoxybenzenesulfonic acid Chemical compound CC#CCOC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 YRNUAIAACBHRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-(chloromethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1CCl OMPHLGROCARZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQRSDZSVESSF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(Cl)=O HBAQRSDZSVESSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064930 Age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009400 Aortic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 208000003432 Bone Disease Diseases 0.000 description 1
- ZZTINYSLSLXDGL-UHFFFAOYSA-M C(C#CC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CN(C2=C(C1)C=CC=C2)C(=O)C=1OC=CC=1C)C(=O)[O-] Chemical compound C(C#CC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(CN(C2=C(C1)C=CC=C2)C(=O)C=1OC=CC=1C)C(=O)[O-] ZZTINYSLSLXDGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNGZOVZBQLDMF-UHFFFAOYSA-N C(C#CC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(NCC2=C1C=CC(=C2)F)C(=O)O Chemical compound C(C#CC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CC(NCC2=C1C=CC(=C2)F)C(=O)O NKNGZOVZBQLDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVKDKLMCNQMCD-INIZCTEOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON([C@@H](CO)C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON([C@@H](CO)C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 ZFVKDKLMCNQMCD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BVBZRRREEBZCPV-UHFFFAOYSA-N C1(NC(CC2CC=CC=C12)C(=O)NO)=O Chemical class C1(NC(CC2CC=CC=C12)C(=O)NO)=O BVBZRRREEBZCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- JNZOSRLQELVQCA-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1N=CC2=C(NC=1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1N=CC2=C(NC=1)C=CC=C2 JNZOSRLQELVQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCVXCJSGEYANHG-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=1NC2=C(C=NC1)C=CC=C2 Chemical compound COC(=O)C=1NC2=C(C=NC1)C=CC=C2 NCVXCJSGEYANHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N DL-serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 208000004275 Demyelinating Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940066758 Endopeptidases Drugs 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N Isatoic Anhydride Chemical class NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix Metalloproteinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix Metalloproteinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N Methyl acetate Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCYPECIVGRXBMO-FOCLMDBBSA-N Methyl yellow Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 JCYPECIVGRXBMO-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001491 Myopia Diseases 0.000 description 1
- XMAWMRNILPLCMA-UHFFFAOYSA-L N-carboxylatoiminocarbamate;triphenylphosphane Chemical compound [O-]C(=O)N=NC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XMAWMRNILPLCMA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PKHKUKYQJNLTQD-UHFFFAOYSA-N N-hydroxymorpholine-3-carboxamide Chemical class ONC(=O)C1COCCN1 PKHKUKYQJNLTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 description 1
- YWDQQYNZRPQAEF-UHFFFAOYSA-N ONC(=O)C1=NNc2ccccc2C=C1 Chemical compound ONC(=O)C1=NNc2ccccc2C=C1 YWDQQYNZRPQAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003107 Premature Rupture Fetal Membranes Diseases 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010040767 Sjogren's syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- LNNVQEXNBOZQLQ-UHFFFAOYSA-N [4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl]methanol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(CO)CN(CC=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 LNNVQEXNBOZQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMLTGPNQUTCPG-UHFFFAOYSA-N but-2-ynoxybenzene Chemical compound CC#CCOC1=CC=CC=C1 GGMLTGPNQUTCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000006233 congestive heart failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKARBPILHRMPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyrazol-1-ylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N1N=CC=C1 YVKARBPILHRMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002287 keratoconus Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFSLDPMTOGXAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloro-6-fluorobenzoyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl LCFSLDPMTOGXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJSFRICBGXLKI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloro-6-methylbenzoyl)-4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=C(C)C=CC=C1Cl ZDJSFRICBGXLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQEORXGKSTUJJL-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-chloroacetyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 IQEORXGKSTUJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMMGZBPOBFBIBM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-methoxyethyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(CCOC)CC(C(=O)OC)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VMMGZBPOBFBIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPITVOUUPGUKI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-chlorothiophene-2-carbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C=1SC=CC=1Cl LHPITVOUUPGUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVXCREMOMAFUSE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(3-fluoro-2-methylbenzoyl)-4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1C OVXCREMOMAFUSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQMLJMUUNVALF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-chlorofuran-2-carbonyl)-4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=C(Cl)O1 BGQMLJMUUNVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCUSHNHTQLQFA-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-chlorothiophene-2-carbonyl)-4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=C(Cl)S1 LMCUSHNHTQLQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFCNTAHHIJAQT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-fluoro-2-methylbenzoyl)-4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC(F)=CC=C1C HRFCNTAHHIJAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUSESJMIZOKFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1N WEUSESJMIZOKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWTVZKDBPLSKR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNS(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 GCWTVZKDBPLSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUHLUAKJKIODQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(diacetylamino)phenyl]methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1N(C(C)=O)C(C)=O KUHLUAKJKIODQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRZAXCEZMDAST-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyloxy-2-[[2-(diacetylamino)phenyl]methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(COC(C)=O)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1N(C(C)=O)C(C)=O HQRZAXCEZMDAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUILUMAFSPQEER-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1,2,3,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNC2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 RUILUMAFSPQEER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMHDMPSOTVXNL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-but-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-propanoyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N(C(=O)CC)CC(C(=O)OC)N1S(=O)(=O)C1=CC=C(OCC#CC)C=C1 LPMHDMPSOTVXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDBKZLEVISPNF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-but-2-ynylphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(CC#CC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=CS1 WIDBKZLEVISPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZRQOHHDLSUBO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 HBZRQOHHDLSUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVVFPLLRIFFDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-1-(thiophene-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C=1C=CSC=1 AFVVFPLLRIFFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTACHFWKVFPFR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-1-[2-(trifluoromethyl)benzoyl]-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F NXTACHFWKVFPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZVKSKBNZYQGJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxyphenyl)sulfonyl-1-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(C)(=O)=O)C2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 ISZVKSKBNZYQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSOGXFQCWCOJI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(3-methylfuran-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C=1OC=CC=1C AKSOGXFQCWCOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANHGGYZMYORKG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(3-phenylpropanoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 BANHGGYZMYORKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVRIKIZTNWLYDR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=CC=C2CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 WVRIKIZTNWLYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFKXKMQOKPMGE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-methylthiophene-2-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC(C)=CS1 DNFKXKMQOKPMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOCVWYOMXHOIDR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-(4-phenylbenzoyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QOCVWYOMXHOIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFIDAGXEDIWWPV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-pent-2-ynoxyphenyl)sulfonyl-1-(pyridine-3-carbonyl)-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCC#CCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)OC)CN(C(=O)C=2C=NC=CC=2)C2=CC=CC=C2C1 PFIDAGXEDIWWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008838 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BVSKBNBPSIZFEV-UHFFFAOYSA-M sodium;4-but-2-ynoxybenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC#CCOC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 BVSKBNBPSIZFEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BYMHXIQVEAYSJD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-sulfophenolate Chemical compound [Na+].OC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 BYMHXIQVEAYSJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 108091007018 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YYQRTYJLNHXNHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-aminophenyl)methyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CO)C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1N YYQRTYJLNHXNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJHRQAXMGQXQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1-[3-(trifluoromethyl)benzoyl]-3,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C(=O)OC(C)(C)C)CN(C(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C2=CC=CC=C2C1 BYJHRQAXMGQXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N β-Hydroxy β-methylbutyric acid Chemical class CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Los compuestos que tienen la fórmula (I) sonútiles en el tratamiento de las condiciones de la enfermedad mediada por las metaloproteinasas de matriz y TACE, tal como crecimiento del tumor, osteoartritis, artritis reumatoide y perdida degenerativa del cartílago.
Description
CIDOS 2, 3, , 5-TETRAHIDRO-1H- [1, 4 ] BENZODIAZEPIN-3- HIDROXAMICOS COMO INHIBIDORES DE LA MATRIZ DE METALOPROTEINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los ácidos 4- (4-substituido-bencensulfonilo) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-hidroxámicos los cuales actúan como inhibidores de la metaloproteinasa de matriz y como inhibidores de la enzima (TACE) que convierte TNF-a. Los compuestos de la presente invención son útiles en las condiciones de enfermedad mediadas por las metaloproteinasas de matriz y TACE, tal como crecimiento de tumores, osteoartritis, artritis reumatoide y pérdida degenerativa del cartílago.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (por sus siglas en inglés, MMPs) son un grupo de enzimas que se han implicado en la destrucción patológica del tejido conectivo y membranas de basamento. Estas endopeptidasas que contienen zinc consisten de varios subconjuntos de enzimas, incluyendo colagenasas, estromelisinas y gelatinasas. A partir de esto, se ha mostrado que las gelatinasas son las MMPs más
REF: 131001 íntimamente involucradas con el crecimiento y expansión de tumores . Por ejemplo, es sabido que el nivel de expresión de la gelatinasa se eleva en malignancias, y esta gelatinasa puede degradar la membrana de basamento lo cual conduce a la metástasis del tumor. La angiogenesis, requerida para el crecimiento de tumores sólidos, también se ha mostrado recientemente que tiene un componente de gelatinasa para su patología como se reporta en "Matrix Metalloproteinases, Novel Targets for Directed Cáncer Therapy", Drugs and Aging, 11:229-244 (1997). Otras condiciones mediadas por MMPs incluyen restenosis, osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, envejecimiento de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, ulceración de córnea, sanado de heridas anormal, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad aórtica aneurismal, pérdida degenerativa del cartílago seguido por daño traumático a las articulaciones, enfermedades de desmielinación del sistema nervioso, cirrosis del hígado, enfermedad glomerular del riñon, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía de premadurez, inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía, tumores oculares, angiogénesis ocular/neo-vascularización y rechazo al injerto de córnea. Estudios relacionados con estas condiciones se han descrito en, por ejemplo, "Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research", R. P. Beckett et al., Research Focus, 1:16-26, (1996); Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1): 7-16, (1994); Curr Medicinal Chem. , 2: 743-762, (1995); Exp. Opin. Ther. Patents. 5(2): 1087-110, (1995); Exp. Opin. Ther. Patents, 5(12): 1287-1196, (1995); "Inhibition of Matrix Metalloproteinases : Structure Based Design" , Current Pharmaceutical Design, 2:524-661, (1996). "Matrix Metalloproteinase Inhibitor Drugs", Emerginq Drugs, 2:205-230 (1997). La enzima (TACE) que convierte TNF-a, cataliza la formación de TNF-a a partir de la proteína precursora de TNF-a unida a la membrana. TNF-a es una citocina proinflamatoria que se cree que tiene una función en la artritis reumatoide, choque séptico, rechazo al injerto, caquexia, anorexia, inflamación, falla congestiva del corazón, enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, enfermedad inflamatoria del intestino, resistencia a la insulina e infección por VIH, además de sus propiedades antitumorígenas bien documentadas. La búsqueda con anticuerpos anti-TNF-a en animales transgénicos, ha demostrado que el bloqueo de la formación de TNF-a inhibe el avance de la artritis. Esta observación recientemente se ha extendido a humanos como se describe en "TNF-a in Human Diseases", Current Pharmaceutical Design, 2:662-667 (1996). Se espera que los inhibidores de moléculas pequeñas de MMPs y TACE podrían tener el potencial para tratar una variedad de estados de enfermedad. Aunque es conocida una variedad de inhibidores de MMP y TACE, muchas de estas moléculas son peptídicas y semejantes a péptidos las cuales, demuestran problemas de biodisponibilidad y farmacocinéticos . Por consiguiente, los inhibidores de MMPs y/o TACE, no peptídicos, oralmente biodisponibles, de acción prolongada, podrían ser altamente deseables para el tratamiento de los estados de enfermedad descritos anteriormente. La Patente Norteamericana No. 5,455,258 describe los ácidos 2-substituido-2- (arilsulfonilamino) hidroxiámicos y sus usos como inhibidores de MMP. WO 97/18194 describe los ácidos N- (arilsulfonil) tetrahidroisoquinolon-hidroxámicos y derivados bicíclicos relacionados de los mismos y sus usos como inhibidores de MMP. WO 97/20824 y la Patente
Norteamericana 5,753,653 describen ácidos 1- (arilsulfonil) - 4- (substituido) piperazin-2-hidroxámicos, ácidos 4- (arilsulfonil) morfolin-3-hidroxámicos, ácidos 4- (arilsulfonil) -tetrahidro-2H, 1, -tiazin-3-hidroxámicos, ácidos 3- (substituido-1- (arilsulfonil) hexahidro-2-hidroxámicos y compuestos relacionadas como inhibidores de MMP útiles. WO 98/08822, WO 98/08823 y WO 98/08825, describen los ácidos 1- (arilsulfonil) hexahidropirimidin-2-hidroxámicos de 6 elementos, ácidos l-substituido-3- [ (4-metoxibencensulfonil) ] hexahidropirimidin-4-hidroxámicos, ácidos 4- (aril-sulfonil) -tetrahidro-1, 2-tiazin-3-hidroxámicos y ácidos (arilsulfonil) -4-substituidopiperazin-2-hidroxámicos, WO 98/08827 describe ácidos 4- (arilsulfonil) -hexahidrotiazepin-3-hidroxámicos y ácidos 4- (aril sulfonil) -hexahidro [1,4] -diazepin-3-hidroxámicos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido 2,3,4, 5-tetrahidro-lH [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico substituido, hidroxamida la cual exhibe actividad inhibidora contra MMPs. Los compuestos de la presente invención se representan por la siguiente fórmula I
en donde R se selecciona de hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH(C?-C3) alquilo, -N(R')CO(C?-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , o -N (R' ) C0CH20- (C1-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (Ci-Cß) alquil-0- que contiene un enlace triple, por ejemplo, C2-C6;
en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (Cx-C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C1-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6)cicloalquil-0-CH2-, [ (C?~ C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2-,
(
Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C8) alquilo, NH2CH2CO-, (C?-C6) alquilNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aril(CH2)nCO-, Heteroaril (CH2) nCO-, (C?~ C3) alquil-O- (CH2)nC0-, (C1-C3) alquilCO-, (C1-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilCO-, (C1-C3) alquilS02-, Aril (CH2)nS02-, Heteroaril (CH2)nS02-, (C1-C3) alquil-O- (CH2) m-S02-, (C1-C3) alquil-O- (CH2)m-, (C1-C3) alquil-O- (C1-C3) alquil-O- (C1-C3) alquilo, HO- (C1-C3) alquil-O- (C1-C3) alquilo, Aril-O-CH2CO-, Heteroaril-0-CH2CO-, ArilCH=CHCO-,
HeteroarilCH=CHCO-, (Cx-C3) alquilCH=CHCO-,
O -p-CH2OC- , 0 - -CH2OC-NHCH2CO-
Aril (C1-C3) alquilo, Heteroaril (C1-C3) alquilo, ArilCH=CHCH2-, HeteroarilCH=CHCH2-, (C?-C6) alquilCH=CHCH2-, R'OCH2 CH(OR')CO-. (ROCH2)2C(R')CO-,
CO- . uil CO- , CH3- (Cj -C6) alquil CO- , 1-B?C- ^-(Ci-Cfi) alquil CO- \ V JC0" , EtOC ?^ ^íCi-CßJiuqiiiiCO- . R' o
[ (C?-C6)alquil]2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C?-C6) alquil-NH- (C C6) alquilCO-; en donde m 1 a 3 ; n = 0 a 3 ; Arilo es
Heteroarilo es
en donde X es hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; L es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR', -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C1-C3) alquilo, N(R')(R'), -N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N(R' ) (R' ) , -N (R' ) C0CH20-(C1-C3) alquilo,
M es
es como se definió anteriormente;
W es 0, S, NH o N (C1-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C1-C3) alquilo, 0- (C1-C3) alquilo, o -CH20H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Preferiblemente, los compuestos de la presente invención son aquellos de la fórmula 1 en donde R es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C1-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02,' -CONH2, -S02NH2, -S02N(R') (R' ) , o -N(R' )COCH2-0-(C?-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?~C6) alquil-O- que contiene un enlace triple,
en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (Ci- C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3)alquil] -NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (Ci-C3) alquil] 2-N-(CH2)2-4NHCH2-,
0-\ {(Cl-C3)ai ui' )2^-(CH2)3-^l(CH3)CH2- . -CHrO-^ \ .
Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C8) alquilo, NH2CH2C0-, (C?-C6) alquilNHCH2C0-, H0(CH2)mC0-, HCO-, Aril (CH2)nC0-, Heteroaril (CH2) nC0-, (Ci-C3) alquil-O- (CH2)nC0-, (C?~C3) alquilCO-, (C1-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilCO-, Aril-0-CH2CO-,
HeteroarilOCH2CO-,
en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es
Heteroarilo es
en donde X es hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo o -OCH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Es más preferido que los compuestos de la presente invención incluyan aquellos de la fórmula 1 en donde R es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C1-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -CONH2, -SO2NH2, -S02N(R' ) (R' ) , o -N(R' )COCH20-(C?-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-O- que contiene un triple enlace,
en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?~C6) alquilo, (C?-C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3)alquil]2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (C1-C3) alquil] 2-N-(CH2)2.4NHCH2-, {
Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C1-C3) alquilCO-, (C1-C3) alquil-O- (CH2)mCO-, ArilCO-en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es
Heteroarilo es
en donde X es hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo o -OCH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Es más preferido que los compuestos de la presente invención incluyan aquellos de la fórmula 1 en donde R es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR, -SR, -CF3, OCF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C1-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -CONH2, -SO2NH2, S02N(R') (R') o -N(R' )COCH20- (Ci-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-O- que contiene un triple enlace,
en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?~C6) alquilo, (Ci-C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C1-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6)cicloalquíl-0-CH2-, [ (Ci-C3) alquil] 2-N-(CH2)2-4NHCH2-,
((C?-C3)aiqui. )2^-(CH2)2- M(CH3)CH2- . -CHrOY ~S /
Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C3)alquilS02-, Aril (CH2) nS02-, Heteroaril (CH2) nS02-, o (C1-C3) alquil-O- (CH2) nS02-, en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es
Una modalidad más preferida, adicional, de la presente invención, incluye compuestos representados por la fórmula 1 en donde R se selecciona del hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , - SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?~ C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , o
-N (R' ) COCH20- (C1-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (Ci-Ce) alquil-O- que contiene un triple enlace,
en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (Cx-C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6)alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3)alquil]2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (Cx-C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2-,
•^aR: -^^ '. x Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C3) alquilCO-, (C1-C3) alquil-CO-, (C?~ C7)cicloalquilCO-, (C1-C3) alquil-O- (CH2) m-CO-, Ar (CH2) n-CO-, HO- (CH2)mCO-, Heteroaril (CH2)m-CO-en donde Arilo es
Heteroarilo es
. t$ tí en donde X es hidrógeno, halógeno, (C1-C3) alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente los compuestos altamente preferidos de la presente invención, incluyen aquellos de la fórmula I en donde R es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, NH (C1-C3) alquilo, -N(R')C0(Cx-C3) alquilo, -N(R')(R'), N02, -C0NH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , o -N (R' )C0CH20- (C1-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es -0-CH2-C=C-R; en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C1-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6)cicloalquil-0-CH2-, [ (d-C3)alquil]2-N- (CH2)2-4NHCH2-,
(
Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es
en donde m = l a 3; n = 0 a 3; L es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C1-C3) alquilo, N(R')(R'), -N02, -CONH2, -SO2NH2, -S02N(R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20-(C1-C3) alquilo,
M es
es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C1-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C1-C3) alquilo, O- (C1-C3) alquilo, o -CH2OH; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con esta invención, se proporciona un proceso para preparar compuestos de la fórmula 1, como se definió anteriormente, el cual comprende uno de los siguientes : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
<p) en donde R, Ri, R2, R3 y R son como se definieron anteriormente, y A es COOH o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula III NH2OH (III) para dar un compuesto correspondiente de la fórmula 1; b) volver a disolver una mezcla (por ejemplo racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de la fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero substancialmente libre 'del otro enantiómero o diastereómeros; c) acidificar un compuesto de base de la fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable. Con respecto al proceso a) la reacción se puede realizar por procesos conocidos en la técnica, por ejemplo, por la reacción con el cloruro ácido para formar un derivado reactivo antes de la reacción con la hidroxilamina.
Con respecto al proceso b) las técnicas de separación estándar se pueden usar para aislar las formas enantioméricas o diastereoméricas, particulares. Por ejemplo, una mezcla racémica se puede convertir a una mezcla de diastereoisómeros ópticamente activos por la reacción con un enantiómero único o sencillo de un ?agente de resolución' (por ejemplo por formación de sal diastereomérica o formación de un enlace covalente) . La mezcla resultante de diastereoisómeros ópticamente activos se puede separar por técnicas estándares (por ejemplo, cristalización o cromatografía) y luego los diastereoisómeros ópticamente activos, individuales, son tratados para remover el ^agente de resolución' por lo cual se libera el enantiómero sencillo del compuesto de la invención. La cromatografía quiral (usando un soporte quiral, eluyente o agente de acoplamiento o enlace de iones) también se puede usar para separar mezclas enantioméricas directamente. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar en la forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico por tratamiento con un ácido tal como se describió anteriormente. Algunos de los compuestos intermediarios para la preparación de derivados de la fórmula 1 son aquellos en donde R4 es OCH3 y los mismos pueden ser preparados ventajosamente de acuerdo con los Esquemas de Reacción ilustrados. Los derivados de éster de las fórmulas 8, 14, 15, 20, 22, 23, 24, 25, 29 y 30 en donde R4 es OCH3 son usados para preparar derivados en donde R4 es OH (vía la escisión del grupo 0-CH3) . Como se ilustra en el Esquema 8, los derivados 40 con un grupo OH fenólico se hacen reaccionar bajo condiciones sintéticas orgánicas estándares para convertir la porción OH en los substituyentes R4 (se definen previamente) . Se pueden hacer variaciones en estos esquemas para mejorar la productividad sin causar efectos negativos en la cantidad y naturaleza del producto, por medios que serán reconocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los grupos reactivos se pueden bloquear con porciones de bloqueo adecuadas las cuales se pueden desbloquear entonces bajo condiciones estándares (por ejemplo, los grupos hidroxi se pueden proteger con porciones de trimetilsililo o t-butil-dimetilsililo las cuales después se remueven en un paso de reacción posterior) . Además, aquellos expertos en la técnica reconocerán que las condiciones de hidrogenación catalítica son inapropiadas para preparar intermediarios con una porción R4 que contiene un triple enlace; la porción R4 después se introduce en intermediarios que no requieren un paso de reducción. En general, los compuestos de la Fórmula 1 se sintetizan a partir de un éster de alquilo (tal como metilo, etilo, t-butilo y semejantes) de serina, treonina, o ácidos 3, 3-dimetil-3-hidroxipropiónicos. Una trayectoria de reacción se muestra en el Esquema de Reacción I. Se observa que los esteres de metilo se muestran en todos los Esquemas de Reacción, sin embargo, se entiende que el uso de esteres de' metilo es para propósitos de ilustración únicamente, y otros esteres de alquilo adecuados, esteres de bencilo y semejantes pueden ser usados similarmente. En el Esquema de Reacción 1, serina, treonina, beta-hidroxivalina y derivados relacionados se convierten a los derivados 3 de N- (4-substituido-bencensulfonilo) correspondientes y se alquilaron con bromuros de 2-nitrobencilo substituidos o no substituidos, adecuados, o cloruros de 2-nitrobencilo para proporcionar los derivados nitro 5 correspondientes. La reducción bajo condiciones de reducción convencionales, tales como hidrogeneración catalítica (con Pd/C) o reducción química (por ejemplo, con SnCl2 o FeCl3) resulta en derivados amino 6. La reacción de los derivados de N- (2-aminobencilo) 6 con cloruros de alcanoilo, cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de aroilo, cloruros de heteroaroilo, cloruros de aril sulfonilo, cloruros de heteroarilsulfonilo y semejantes, en la presencia de trialquilaminas o pirideno, proporciona los derivados de deshidroalanina 7. El cierre del anillo para los compuestos [1, 4 ] benzodiazepina 9 se realiza por la reacción con una base débil tal como bicarbonato de sodio o de potasio en un solvente de alcohol tal como metanol o etanol. Las condiciones estándares que involucran la hidrólisis del éster (NaOH) , formación de cloruro ácido y la reacción del cloruro ácido con hidroxilamina se usan después para convertir los derivados de éster 8 a los ácidos hidroxámicos 9. Los derivados de éster (en donde la función éster es un éster de t-butilo) se convierten al ácido con ácido trifluoroacético bajo condiciones estándares. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 2, los derivados 10, los cuales contienen un grupo hidróxilo bloqueado, son alquilados con derivados de alcohol 2-nitro o 2-amino bencílico 11 por la aplicación de la reacción de Mitsunobu para dar intermediarios 12. La reducción del grupo 2-nitro y remoción del grupo de bloqueo hidroxi con derivados 12, en donde el grupo R4 es una porción de amino protegida con desbloqueo simultáneo de las funciones amino e hidróxilo, da los compuestos intermediarios 13. Los intermediarios 13 se pueden hacer reaccionar entonces con cloruro de benciloxicarbonilo para dar el anillo cerrado [1, 4 ] benzo-diazepinas 14. La reacción de los derivados 14 con cloruros de acilo, cloruros de aroilo, cloruros de heteroaroilo, cloruros de alquilsulfonilo, cloruros de arilsulfonilo y cloruros de heteroaril-sulfonilo y los semejantes producen los intermediarios 15.
Esquema de Reacción 1
en donde n = 0 a 3 ; m = 1 a 3; Ri = R2 = (C1-C3) alquilo; R = Hidrógeno; halógeno; OCH ; N02; NH2; CF3, NHCOCH3; NHCOCH2OCH3; CONH2; -N(R') (R'); -N(R')C0(C?~ C3) alquilo; (C1-C3) alquilo; R3 = Ar(CH2)nCO-; Heteroaril (CH2) nC0-; Ar (CH2) nS02-; Heteroaril (CH2)nS02-; Alquil-0-CH2) nC0-; Alquil-O- (CH2)mS02-; AlquilCO-; AlquilS02-; AlquilC0-NHCH2C0-; y cicloalquil (C3-C7)C0-; y R4 es como se define aquí.
Esquema de Reacción 2
en donde n = 0 a 3; m = 1 a 3; 0 = fenilo; DEAD = dietilazodicarboxilato;
R6 = Ar(CH2)n-; Alquil-; Heteroaril (CH2) n-; Alquil-O- (CH2) n-; Cicloalquil (C -C7) ; R7 = Ar(CH2)n-; Alquil-; Heteroaril (CH2) p-; Alquil-O- (CH2) m-; R8 = Ar(CH2)nC0-; Ar (CH2) nS02-; AlquilCO-; AlquilS02-; Heteroaril (CH2)nCO-; Heteroaril (CH2) nS02-; Alquil-O- (CH2) nC0-; Alqüil-O- (CH2)mS02-. Se pueden preparar las arilmetil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH [1, 4 ] -benzodiazepinas 1-substituidas en la forma ilustrada en los Esquemas de Reacción 3 y . En el Esquema de Reacción 3, los 3-hidroxi-2- [4-metoxibencensulfonil) - (2-amino-bencil) -amino] propionatos de metilo 6 se someten a alquilación reductiva con arilcarboxaldehídos y heteroarilcarboxaldehídos para proporcionar intermediarios 17. Las condiciones de reacción estándar tales como reacciones con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) o triplenilfosfina con ya sea tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono, resultan en los derivados de " deshidroalanina" 18 los cuales después son el anillo cerrado para las [1, 4 ] benzodiazepinas 20. En una ruta alternativa a los derivados del ácido 3-hidroxámico 21 (Esquema 4), los derivados de N-aroilo 22 se reducen con agentes de reducción tales como borano o hidruro de litio y aluminio para reducir tanto las funciones de éster como amida. Las 3- (hidroximetil) -1- (arilmetil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepinas 23 se oxidan con reactivos estándares conocidos para convertir un grupo hidroximetilo a un ácido carboxílico: reactivos tales como NaI04 con catalizador RuÜ2 (por ejemplo, véase J. Org. Chem. , 46:3936 (1981); Synlett, p. 143, (1996)). El acoplamiento de los ácidos (vía los cloruros ácidos) a hidroxilamina luego dan los productos 21. Ciertos intermediarios que se ejemplifican por la fórmula 25 se pueden reducir con borano bajo condiciones suaves o poco severas para dar los derivados 25a en los cuales se reduce selectivamente el carbonilo de amida. Estos intermediarios 25a entonces se convierten a derivados del ácido hidroxámico vía la hidrólisis del éster al ácido y el acoplamiento del cloruro ácido con hidroxilamina.
Esquema de Reacción 3
Esquema de Reacción A
en donde R8 = alquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, heterociclicalquilo, o alquiloxialquiloxialquilo. Otros compuestos preferidos de la presente invención, son aquellos con porciones básicas en el grupo 1- (substituido carbonilo) el cual se puede preparar de la forma mostrada en el Esquema de Reacción 5. La reacción de las 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] -benzo-diazepinas 14 (sin un substituyente en la posición 1) con derivados de cloruro de carbonilo en la forma mostrada en el Esquema de Reacción 5, resulta en los intermediarios 25 los cuales luego se convierten al ácido 26 y ácidos hidroxámicos 27. Los intermediarios 25 también se pueden sintetizar por la reacción de 2- [ (2-aminobencil) - (4-metoxi-bencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionatos 6 con cloruros ácidos para dar los derivados de "deshidroalanina" 28. Como se describió previamente, las bases débiles tales como NaHC03 se pueden hacer reaccionar con estos derivados para causar el cierre del anillo vía una 1,4-adición al enlace doble en el intermediario 28 para proporcionar las 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-1H- [1, ] diazepinas 25 de 7 elementos. Como se ilustra en el Esquema de Reacción 6, los derivados de aril-arilcarbonilo, heteroaril-arilcarbonilo, aril-heteroarilcarbonilo, heteroaril-heteroarilcarbonilo, 30, se pueden sinterizar por el acoplamiento catalizado con paladio estándar, de derivados de bromoaroilo o bromheteroaroilo 29 con arilestananos apropiados, heteroarilestananos, ácidos arilborónicos, ácidos heteroarilborónicos, triflatos de arilo, triflatos de heteroarilo y semejantes, bajo condiciones conocidas. Por ejemplo, véase Synthesis, 563-566 (1997); J. Org. Chem. 62:3405-3406, (1997); Tetrahedron Lett . ' 36:5247-5250, (1995); Heterocycles, 45:467, (1997); Tetrahedron Lett., 38:1118-1182, (1997); Heterocycles, 42:189-194, (1996); Tetrahedron Lett., 5005-5006, (1993); Synthesis, 843, (1987); Heterocycles, 2711-2716, (1987); y Tetrahedron Lett., 4407-4410, (1986). Acoplando con tales catalizadores de paladio, se pueden preparar los derivados de éster carboxílico de aril-arilo, heteroaril-arilo, aril-heteroarilo y heteroaril-heteroarilo y estos derivados se convierten a intermediarios del ácido carboxílico. Los ácidos se convierten entonces a cloruros ácidos los cuales se hacen reaccionar con esteres de 2- [ (2-aminobencil) - (4-substituido-bencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato como se ilustra para la conversión de derivados 6 a intermediarios 31. Las siguientes referencias describen procedimientos para la síntesis de 3-arilpirrol-4-carboxilatos de metilo como en J. Org. Chem., 62:2649-2651, (1997); (2-metilfenil) benzoatos de metilo como en J. Org. Chem. , 62:3405-3406, (1997); y benzoatos de metilo substituidos con porciones heterocíclicas tales como grupos furanilo, tienilo o piridinilo como en Tetrahedron Lett., 27:4407-4410, (1986) . Esquema de Reacción 5
Esquema de Reacción 6
Y es H, F, Cl, CF3, CH3, u 0CH3; X es halógeno, hidrógeno, o (C1-C3) alquilo;
R y R' son como se definieron aquí;
Ri y R2 son como se definieron aquí; y R4 es como se definió aquí. Los intermediarios 2, 4 , 5, 6-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepinas 39 y 38 se pueden preparar a partir de esteres de glicina de la forma ejemplificada en el Esquema de Reacción 7. En esta ruta sintética, los derivados de N- (4-substituido-bencensulfonilo) de éster etílico de glicina, éster t-butílico de glicina o éster metílico de glicina 33 son alquilados con un bromuro de 2-nitrobencilo (R=H) no substituido o (R) substituido en N, N-dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona en la presencia de carbonato de potasio para dar los intermediarios 34. Alternativamente, los esteres de N- (4-substituido-bencensulfonil) glicinas, tales como el éster metílico 33, primero se hacen reaccionar con hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona y el anión resultante reacciona con 2-nitrobencilbromuros substituidos o no substituidos para proporcionar los compuestos 34. La reacción de los derivados 34 con cloruro de N, N-dimetil (metilen) amonio o las sales de yoduro bajo condiciones de reacción estándar (por ejemplo, como se describe en Fieser and Fieser, 10:160-161; 8:194 produce los compuestos de dimetilaminometilo (tipo Mannich) como intermediarios para la eliminación de los derivados de "deshidroalanina" 37 o cierre del anillo directo de 36 a 39 vía una reacción de eliminación-adición. El cierre del anillo de los compuestos 37 proporciona los intermediarios
38 para la conversión a ácidos hidroxámicos . Las variaciones de las condiciones • de reacciones para la conversión de 36 a
39 involucran el calentamiento en la presencia de ácidos de Lewis, tales como BF3, o el calentamiento de una sal de ácido de 36 para efectuar la reacción de eliminación-adición. Esquema de Reacción 7
Los ácidos carboxílicos intermediarios para la conversión al ácido tetrahidro [1, 4 ] -benzodiazepin-3-carboxílico, las hidroxiamidas se pueden sintetizar vía las rutas diferentes como se muestra en los Esquemas 1-8. Para las síntesis de algunos de los productos deseados de la Fórmula 1, se prefieren las rutas alternativas que se muestran en el Esquema 8. Estas rutas se pueden preferir cuando el grupo R4 contiene un triple enlace o cuando se prefiere introducir el grupo R4 hacia el extremo de la secuencia sintética. Bajo estas condiciones, son preparados los esteres de carboxilato intermediarios de la fórmula 41 o ácidos de la fórmula 44 en donde el substituyente R4 es un grupo OH. Los intermediarios con R4 un grupo OH cualquiera se prepara a partir de derivados en donde el grupo OH es protegido por un grupo el cual se puede remover selectivamente. Los derivados 40 en donde R4 es una porción OCH3 son precursores adecuados para los compuestos fenólicos deseados 41 y 44 a través de la escisión del enlace de oxígeno metilo. Como se muestra en el Esquema 8 el anión del grupo OH fenólico se puede preparar in situ y luego se alquila. Las bases adecuadas son carbonatos de metal alcalino, hidruros, alcóxidos y bases orgánicas. La reacción con una porción de alquilación representada por la fórmula R?5CH2X en donde X es un grupo de separación reactivo tal como cloruro, bromuro, yoduro, O-mesilato o un O-tosilato, da los derivados 42 y 45. La reacción de alquilación se puede realizar con esteres de carboxilato tal como 41 o con los ácidos carboxílicos representados por la fórmula 44. Alternativamente, los compuestos fenólicos 41 y 44 se pueden hacer reaccionar bajo las condiciones de Reacción de Mitsunobe para producir los derivados O-alquilados 42 y 45. Las condiciones de Reacción de Mitsunobe, estándares, las cuales como se describen en las siguientes referencias de literatura, se pueden usar en las reacciones de acoplamiento, (a) J. Heterocyclic Chem. 34, 349 (1997) ; (b) Tetrahedron Lett 37, 6439 (1996); (c) J. Org Chem, 56, 7173 (1991); (d) Tetrahedron Lett 5709 (1989); (e) Synthesis 1-28 (1981).
Esquema de Reacción 8
45 43 RJJCHJX R <CH<>0 = 4 (co o *• definió anteriormente) X = halógeno, OTs, RI 3CH2OH = R H OMs
Los compuestos de la presente invención los cuales tienen una porción básica, se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen, pero no están limitadas a, sales con ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) o ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, y ácido maleico) . Otras sales de compuestos con una porción acida incluyen aquellas con metales alcalinos o metales alcalinotérreos (tales como sodio, potasio, calcio, y magnesio) o bases orgánicas. Cuando los presentes compuestos son utilizados en las composiciones farmacéuticas, los mismos se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y semejantes. Tales composiciones que contienen los presentes compuestos se pueden administrar oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos, suspensiones, jarabes o elíxires; principalmente, en la forma de una suspensión o solución inyectable, estéril; o tópicamente, en la forma de cremas, lociones, ungüentos, etc. Tales composiciones farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 1 a en forma aproximada 100 mg del ingrediente activo en combinación con el portador. La dosificación efectiva de los presentes compuestos utilizados para tratar una condición específica variará dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y el tipo y severidad de la condición a ser tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los presentes compuestos se administran en una dosificación de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal. Como se señaló anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados oralmente, así como también por vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o tópica. Los portadores sólidos útiles para la preparación de tabletas, cápsulas, etc., incluyen fécula, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín. Los portadores líquidos útiles para la preparación de composiciones de los presentes compuestos, incluyen agua estéril, polietileno, glicoles, tensioactivos no iónicos, y aceites comestibles tales como aceites de maíz, sésamo, y cacahuate. También se pueden incluir adyuvantes convencionalmente útiles en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y antioxidantes. Se probaron los compuestos de la presente invención para la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos .
Ensayo con Gelatinasa In Vitro El ensayo se basa en la escisión del substrato de tiopéptido ( (Ac-Pro-Leu-Gly (2-mercapto-4-metil-pentanoil) -Leu-Gly-OEt) , disponible de Bachem Bioscience) por la enzima gelatinasa, liberando el producto de substrato el cual reacciona colorimétricamente con DTNB ((ácido 5,5'-ditio-bis (2-nitro-benzoico) ) . Este ensayo se describe en Weingarten et al., "Spectrophotometric Assay for Vertébrate Collegenase", Anal. Biochem., 147:437-440, (1985). La actividad de la enzima se mide por la velocidad del incremento del color. El substrato de tiopéptido fue producido recientemente como una base concentrada de 20 mM en 100% de DMSO y el DTNB se disuelve en 100% de DMSO como una base concentrada de 100 mM y se almacena en la obscuridad a temperatura ambiente. El substrato y el DTNB se diluyeron conjuntamente a 1 mM con solución amortiguadora de substrato (50 M de HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl2) antes de su uso. La base concentrada de gelatinasa B de neutrófilo humano, se diluyó con solución amortiguadora de ensayo (50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM CaCl2, 0.02% de Brij ) a una concentración final de 0.15 nM.
La solución amortiguadora de ensayo, enzima, DTNB/substrato (500 µM de concentración final) y el vehículo o inhibidor se adicionaron a una placa de 96 cavidades (volumen de reacción total de 200 µl) y el incremento en color se observó espectrofotométricamente por 5 minutos a 405 nm sobre un lector de placas. El incremento en OD405 se trazó y la desviación de la línea se calculó. La desviación representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirmó (R2 > 0.85) y el promedio (x + sem) de la velocidad de control se calculó y se comparó por el significado estadístico (p <0.05) con velocidades tratadas con fármacos usando pruebas de comparación múltiples de Dunnett. Las relaciones dosis-respuesta se generaron usando dosis múltiples de fármaco y los valores de IC50 con 95% Cl se estimaron usando la regresión lineal (IPRED, HTB).
Ensayo con Colagenasa In Vitro Este ensayo se basó en la escisión de un substrato de péptido ( (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMa) -NH2) , disponible de Peptide International, Inc.) por colagenasa que libera el grupo NMa fluorescente el cual se cuantificó en el fluorómetro como se describe en Bickett et al., "A High Throughput Fluorogenic Substrate for Interstitial Collagenase (MMP-1) and Gelatinase (MMP-9)", Anal. Biochem., 212:58-64; (1993). Dnp extingue la fluorescencia de NMa en el substrato intacto. El ensayo se hizo funcionar en solución amortiguadora de HCBC (50 mM HEPES, pH 7.0, 5 mM Ca+2, 0.02% Brij, 0.5% Cysteine) , con colagenasa de fibroblastos recombinantes humanos (truncados, mw=18,828, de yeth-Ayerst Research, Radnor, PA) . El substrato se disolvió en metanol y se almacenó enfriado en 1 mM de alícuotas. La colagenasa se almacenó en frío en solución amortiguadora en 25 µM de alícuotas. En la conducción del ensayo, el substrato se disolvió en solución amortiguadora de HCBC a una concentración final de 10 µM y colagenasa a una concentración final de 5 nM. Los compuestos que se examinaron fueron disueltos en metanol, DMSO, o HCBC. El metanol y DMSO se diluyeron en HCBC a <1.0%. Los compuestos se adicionaron a una placa de 96 cavidades que contiene enzima y la reacción se inició por la adición de substrato. La reacción se leyó (excitación 340 nm, emisión 444 nm) por 10 min. y el incremento en fluorescencia sobre tiempo se trazó como una línea lineal. La desviación de la línea se calculó representando la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirmó (r >0.85). El promedio (x + sem) de la velocidad de control se calculó y se comparó por el significado estadístico (p <0.05) con velocidades tratadas con fármaco usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones dosis-respuesta se generaron usando dosis múltiples de fármacos y los valores de IC50 con 95% de Cl se estimaron usando la regresión lineal.
Procedimiento para Medir la Inhibición de TACE En una placa de microtitulación negra de 96 cavidades, cada cavidad que recibe una solución compuesta de 10 µL de TACE (disponible de I munex) a una concentración final de 1 µg/ml, 70 µl de solución amortiguadora Tris, tiene un pH de 7. y contiene 10% de glicerol (concentración final
mM) , y 10 µL de la solución del compuesto de prueba en
DMSO (concentración final 1 µM, concentración de DMSO <1%) .
Las placas se incubaron por 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se inició por la adición de un substrato de peptidilo fluorescente (concentración final 100 µM) a cada cavidad con sacudimiento en un agitador por 5 seg. La reacción se leyó (excitación 340 nm, emisión 420 nm) por 10 min, y el incremento en la fluorescencia durante el tiempo se trazó como una línea lineal. La desviación de la línea se calculó y esto representa la velocidad de reacción. La linealidad de la velocidad de reacción se confirmó (r2 >0.85). El promedio (x + sem) de la velocidad de control se calculó y se comparó por el significado estadístico (p<0.05) con velocidades tratadas con fármacos usando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Las relaciones de dosis-respuesta se generaron usando dosis múltiples de fármaco y los valores IC50 con 95% de Cl se estimaron usando la regresión lineal. Algunos resultados obtenidos seguidos de estos procedimientos de prueba experimentales, estándares, son presentados en la Tabla 1.
Tabla 1
Compueito del R3 Ej l R R, R2 R< MMP-1 MMP-9 MP-13 TACE -COCH3 1 H H H -OCH2C=CCH3 835 228 77 16 -CO-? 2 H H H -OCH2C=CCH3 250 24 8 38
3 H H H -OCH2C==CCH3 165 36 10 59 33 _C0- 57 H H H -?CH2C=CCH3 125 .CO-? 58 H H H . -OOCCHH2,CC""==CCCCHH33 841 33 29 10
Algunos compuestos intermediarios para la síntesis de derivados de la fórmula 1, se presentan en la Tabla 2 (Ejemplos de Referencia 10, 11, 41, 43-90, 92-97, 99, 100, 162, 166, 176, 181, 182, 186, 188, 190)
Tabla 2
R, R2 R4
H H H
H H H
-COCH2OCH3 7-CH3 H H -OCH3
-ccO 7-CH3 H H -OCH3
"CC -0CF3 8-C1 H H -OCH3
-CH2CH20CH3 H H H -OCH3
•CH2-0 H H H -OCH3
C0-CH2 — N N-CH3 H H H -OCH3
R3 R _R? _R2_ i
•C? H H H -0CH3
-8-ú H H H -OCH3
^o H H H -OCH3
COCH OCH-, H H H -OCH3 La presente invención se ilustrará ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplo de Referencia 1 Ester t-butílico de (L) N- (Benciloxicarbonil) -O-bencilserina
En una solución de 25 g (0.076 mol) de N- (benciloxicarbonil) -O-bencilserina en 600 ml de CH2CI2 enfriado a -6°C en un baño de sal con hielo se burbujeó isobutileno, mientras que 4.1 ml de ácido sulfúrico concentrado se adicionó por goteo a ésta. La mezcla se agitó por 4 horas y se elaboró como se describe en Synthetic
Commun . , 26:2723 (1996) para dar 29.24 g del producto como un aceite amarillo.
Ejemplos de Referencia 2 Ester t-butílico de L-Serina
Una mezcla de 29.24 g (0.076 mol) de éster t-butílico de (L) N- (benciloxicarbonil) -O-bencilserina del
Ejemplo de Referencia 1, 24.1 g (0.38 mol) de formato de amonio y 38.3 g de 10% de paladio sobre carbón en 600 ml de metanol, se calentó a 65°C por 20 horas y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y la almohadilla filtradora se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 12.18 g
(99.6%) del producto como se describe en Synthetic Commun., 26:2723 (1996) .
Ejemplo de Referencia 3 Éster t-butílico de N- (4-Metoxibencensulfonil) -L-serina (éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-2- (4- metoxibencensulfonilamino) propiónico)
A una solución de 12.18 g (0.0756 mol) de éster t-butílico de L-serina, 26.52 ml de trietilamina en 160 ml de CH2CI2 (enfriada en un baño de hielo) se adicionó, en pequeñas porciones, 16.1 g (0.0771 mol) de cloruro de 4-metoxibencen-sulfonilo. La mezcla se agitó a 0°C por 0.5 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con H20, ácido cítrico 2N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 25.34 g de sólido el cual se trituró con hexano. El sólido se recristalizó a partir 120 ml de tolueno para dar 12.18 g (48.7%) del producto como un sólido blanco. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (7:3) como eluyente para dar 5.71 g (22.8%) de sólido blanco, p.f. 70-75°C. Anal, para C14H2?N06S: Cale: C, 50.7; H, 6.4; N, 4.2; Encontrado: C, 50.4; H, 6.3; N, 4.4.
Ejemplo de Referencia 4 Éster terc-butílico del ácido 3-Hidroxi-2- [ (4- metoxibencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] propionico
A 6.16 g (18.6 mmol) del éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-2- ( 4-metoxibencensulfonilamino) -propionico en 50 ml de N, N-dimetilformamida, enfriado en un baño con hielo, se adicionaron 0.781 g (19.5 mmol) de hidruro de sodio. Después de que cesó la emisión de gas, se adicionó por goteó una solución de 4.02 g (18.6 mmol) de 2-nitrobencilbromuro en 18 ml de N, N-dimetilformamida . La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 4 horas y se adicionó 1.0 g de bromuro de 2-nitrobencilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. El extracto orgánico se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 11.2 g de sólido el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) como eluyente seguido por hexano-acetato de etilo (35:65) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se removió entonces para dar 7.7 g (89%) de sólido. Una muestra de una prueba de 3 mmol dio una goma. Anal, para C2iH26N208S: Cale: C, 54.1; H, 5.6; N, 6.0; Encontrado: C, 54.0; H, 5,7; N. 6.0.
Ejemplo de Referencia 5 Éster terc-butílico del ácido 2- [ (2-Aminobencil) - (4- metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionico
Una mezcla de 0.60 g (1.28 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencen-sulfonil) - (2-nitrobencil) amino] propionico y 1.45 g (6.45 mmol) de SnCl2»2H20 en 20 ml de metanol, se calentó en un baño de aceite a 90°C por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío y acetato de etilo se adicionó al residuo. La mezcla se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio saturado y se filtró a través de tierra diatomácea. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 0.30 g (53%) de una goma. Anal, para C2?H28N206S: Calculado: C, 57.8; H, 6.5; N, 6.4; Encontrado: C, 57.8; H, 7.0; N, 6.2.
Ejemplo de Referencia 6 Acido 2- [ (2-Aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3- hidroxipropionico Una solución de 0.75 g (1.72 mmol) de éster tercbutílico del ácido 2- [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencen-sulfonil) amino] -3-hidroxipropionico y 6 ml de ácido trifluoroacético en 6 ml de CH2C12, se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se concentró a sequedad bajo vacío. Al residuo se adicionó H20, CH2CI2 y NaOH 1N hasta que la capa acuosa alcanza pH 8. La capa acuosa se separó entonces, se acidificó con ácido cítrico 2N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H2O, salmuera y se secó Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 0.35 g (54%) de un sólido. Análisis para C?H2oN206S: Calculado: C, 53.7; H, 5.3; N, 7.4; Encontrado: C, 53.0; H, 5.3; N, 6.9.
Ejemplo de Referencia 7 Ester terc-butílico del ácido 2-{(2-[3- (trifluorometilbenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrílico
Una mezcla de 0.431 g (1 mmol) de éster terc-butílico del ácido 2- [ (2-amino-bencil) - (4-metoxibencen-sulfonil) amino] -3-hidroxi-propionico, 0.474 g (2.2 mmol) de cloruro de 3- (trifluorometil) benzoilo y 1 ml de piridina en 2 ml de CH2CI2, se agitó a temperatura ambiente por 3.5 horas. La mezcla se vertió en H20 y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, H20, NaHC03 1 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 0.72 g del sólido. El sólido se disolvió en 2 ml de tetrahidrofurano y 1.5 ml de trietilamina se adicionó a éste. La solución se calentó a 65°C durante la noche y se concentró a sequedad bajo vacío. El residuo se extrajo con CHC12 y el extracto se lavó con H20 y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 0.55 g del producto como un sólido. A partir de un proceso similar el producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo para dar un sólido, p.f. 65-72°C. Anal, para C29H29F3N206S :
Calculado: C, 59.0; H, 5.0; N, 4.7; Encontrado: C, 59.2; H, 5.2; N, 4.4.
Ejemplo de Referencia 8 Ester terc-butílico del ácido 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-trifluorometilbenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Una mezcla de 0.55 g (0.932 mmol) de éster tercbutílico del ácido 2- [ (2- [3- (trifluorometil) benzoil] -amino-benzoil] - (4-metoxibencensulfonil) amino) acrílico y 0.102 g (1.21 mmol) de NaHC03 en 4 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió. El residuo se extrajo con CH2CI2 y el extracto se lavó con H2O, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 0.57 g de sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre placas de gel de sílice de capa gruesa con hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente para dar 0.30 g de un sólido amarillo claro, p.f. 57-60°C. Anal, para C29H29F3N206S: Calculado: C, 59.0; H, 5.0; N, 4.7; Encontrado: C, 58.8; N, 5.0; N, 4.6.
Ejemplo de Referencia 9 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3- trifluorometilbenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] enzodiazepin-3-carboxílico
Una mezcla de 0.36 g (0.61 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- ( 3-trifluorometilbenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico y 3 ml de ácido trifluoroacético en 3 ml de CH2C12, se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró a sequedad bajo vacío y el residuo se extrajo con CH2C12. El CH2C12 se lavó con NaHC03 ÍN y la capa acuosa (pH 8) se acidificó con ácido cítrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (Na2S04) . El extracto de CH2C12 original se lavó con ácido cítrico 2 N, H20, salmuera y se secó con Na2S04. El extracto de CHC1 y el extracto de acetato de etilo se combinaron y el solvente se removió bajo vacío para dar 0.31 g de sólido, p.f. 105-110°C. Anal, para C25H2?F3 206S: Calculado: C, 56.2; H, 4.0; N, 5.2; Encontrado: C, 55.1; H, 3.7; N, 5.0.
Ejemplo de Referencia 10 1- ( [1, 1' -bifenil] -2-carbonil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de 1.5 g (3.8 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 2.65 ml de trietilamina en 12 ml de CH2C12 enfriado a 0°C, se adicionó una solución de cloruro de [1, 1' -bifenil] -2-carbonilo en 6 ml de CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con CH2C1 y H20. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 2.2 g de una espuma blanca. Anal, para C3iH28N206S: Calculado: C, 66.9; H, 5.1; N, 5.0; Encontrado: C, 67.3; H, 5.2; N, 4.7.
Ejemplo de Referencia 11 A - (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-5-fluorobenzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo A una mezcla de 1.5 g (3.80 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 2.64 ml (18.97 mmol) de trietilamina en 15 ml de CH2CI2, enfriada a 0°C, se adicionaron 1.36 g (11.4 mmol) de cloruro de 2-metil-5-fluorobenzoilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó entonces con CH2C12 y agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 2.2 g de una espuma blanca. Anal, para C26H25 N206S: Calculado: C, 60.9; H, 4.9; N, 5 5; Encontrado: C, 60.9; H, 5.0; N, 5.0. Espectro de masa (ES) 513.4 (M+H).
Ejemplo de Referencia 12 4- (4-Metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla de 5.0 g (12.68 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 17.7 ml (26.8 mmol) de trietilamina en 50 ml de CH2C1 enfriada a 0°C, se adicionó a 9.05 ml (63.4 mmol) de cloroformiato de bencilo. La mezcla se agitó durante la noche y luego se enfrió a 0°C y 8 ml de trietilamina y se agregaron a la misma 9.05 ml (63.4 mmol) de cloroformiato de bencilo. La mezcla se agitó durante la noche y luego se lavó H20, ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 6.95 g de sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) para dar 2.7 g del producto como un aceite amarillo viscoso. A partir de un lote de 0.5 g similar, se obtuvieron 0.178 g de un aceite. Anal, para C?8H2oN2?5S : Calculado: C, 57.4; H, 5.4; N, 7.4; S, 8.5; Encontrado C, 57.9; H, 5.4; N, 6.7; S, 7.9; Espectro de masa (ES) 377.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 13 3-Hidroxi-2- ( 4-metoxibencensulfonilamino) propionato de metilo
A una mezcla de 5.0 g (32.14 mmol) de D, L-serina, éster metílico y 15.7 ml (0.012 mol) de trietilamina en 100 ml de CHC12, enfriada a 0°C, se adicionó por goteo 6.64 g
(32.14 mmol) de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo . Después la mezcla se agitó bajo argón a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se diluyó con 100 ml de CH2C12 y luego se lavó con 60 ml cada uno de H20, ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar un sólido. La cristalización a partir de acetato de etilo dio 5.0 g (54%) de cristales blancos, p.f. 92-94°C. Anal, para CnH?5N06S: Calculado: C, 45.7; H, 5.2; N, 4.8; S, 11.1; Encontrado: C, 45.6; H, 5.2; N, 4.8; S, 11.1.
Ejemplo de Referencia 14 3-Hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2- nitrobencil) amino] propionato de metilo
A una solución de 15.0 g (51.85 mmol) de 3-hidroxi- 2- (4-metoxibencensulfonilamino) propionato de metilo en 125 ml de N, N-dimetilformamida, enfriado en un baño de hielo, se adicionó en forma de porciones 2.29 g (57.03 mmol) de NaH (60% en aceite) . La mezcla se agitó a 0°C por 20 minutos y luego se adicionó por goteo una solución de 12.32 g (57.03 mmol) de bromuro de 2-nitrobencilo en 25 ml de N,N-dimetilformamida seca. La solución se agitó a temperatura ambiente por 48 horas y se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con 250 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada y el extracto se lavaron con 200 ml cada uno de H20, NaHC03 1N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió y el sólido residual se trituró con acetato de etilo, se enfrió y se filtró para dar 13.5 g (61%) de cristales blancos, que tienen un p.f. 127-129°C. A partir de un lote de escala pequeña (3.0 g) se obtuvieron 2.32 g de cristales blancos, que tienen un p.f. 127-129°C. Anal, para C?8H20N2O8S: Calculado: C, 50.9; H, 4.8; N, 6.6; Encontrado: C, 50.9; H, 4.8; N, 6.5.
Ejemplo de Referencia 15 2- [ (2-Aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3- hidroxipropionato de metilo
A una mezcla bajo nitrógeno de 1.5 g (3.53 mmol) de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] propionato de metilo en 5 ml de etanol seco, se adicionaron 1.12 g (17.69 mmcl) de formato de amonio seguido por la adición de 0.50 g de 10% de paladio sobre carbón. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se calentó a 80 °C por 2 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró a sequedad bajo vacío para dar un semisólido. La trituración con acetato de etilo dio 0.65 g (47%) de cristales blancos, p.f. 138-140°C; Anal, para C?8H22N206S: Calculado: C, 54.8; H, 5.6; N, 7.1; Encontrado: C, 53.0; H, 5.6; N, 6.8.
Ejemplo de Referencia 16 3-Hidroxi-2-{ (4-metoxibencensulfonil) - [2- (2, 2, 2- trifluoroacetilamino) bencil] amino}propionato de metilo
A una solución de 0.50 g (1.27 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - ( 4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo en 5 ml de CH2CI2, se adicionan 1.8 ml (12.7 mmol) de anhídrido trifluoroacético. La solución se agitó por 1 hora y se concentró a sequedad bajo vacío. Se adicionó metanol al residuo y el solvente se removió bajo vacío. La adición de metanol y la concentración a sequedad se repitió dos veces. El residuo se sometió a cromatografía sobre placas de capa gruesa de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) para dar 0.50 g de un cristal incoloro. Anal, para C20H2?F3N2O7S :
Calculado: C, 49.0; H, 4.3; N, 5.7; Encontrado: C, 49.0; H, 4.5; N, 5,4.
Ejemplo de Referencia 17 2- [ (4-Metoxibencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] acrilato de metilo
A una solución de 1.0 g (2.356 mmol) de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxi-bencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] propionato de metilo en 2 ml de piridina, enfriada a -10°C, se adicionaron 0.539 g (2.83 mmol) de cloruro de 4-metilbencensulfonilo. La solución se refrigeró durante la noche y se adicionaron 4 ml de piridina y 0.539 g (2.83 mmol) de cloruro de 4-metilbencen-sulfonilo. La mezcla se agitó y se enfrió a -10°C por 24 horas y se diluyó con H20. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, y salmuera y luego se secó (Na2S04) . El solvente se removió bajo vacío para dar 1.2 g de un aceite. El aceite se disolvió en 6 ml de piridina y se agregó al mismo 1.08 g de cloruro de 4-metilbencensulfonilo . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con H20. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, y salmuera y luego se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 1.0 g de aceite café. El aceite se cristalizó a partir de etanol para dar cristales blancos, p.f. 65-67°C. Anal, para C?8H?8N207S: Calculado: C, 53.2; H, 4.5; N, 6.9; Encontrado: C, 53.7; H, 4.5; N, 7.2.
Ejemplo de Referencia 18 2-{ (4-Metoxibencensulfonil) - [2- (4- piridinilcarbonil) aminobencil] amino}acrilato de metilo
A una mezcla de 1.5 g (3.80 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 3.0 ml (21.6 mmol) de trietilamina en 15 ml de CH2C12, enfriada a 0°C, se adicionaron 1.7 g (9.5 mmol) ml de cloruro de 4-piridincarbonilo (cloruro de isonicotinoilo) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con CH2C12. La mezcla se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, y salmuera y luego se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 1.8 g de un sólido canela claro; Anal. para C24H23N306S: Calculado: C, 59.9; H, 4.8; N, 8.7; S, 6.6;
Encontrado: C, 59.0; H, 4.8; N, 8.5; S, 6.9; Espectro de masa (ES) 482.6 (M+H; .
Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 18, los siguientes compuestos intermediarios se pueden preparar a partir del 2- [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo apropiadamente no substituido o el 2- [ (substituido-2-aminobencil) - (4-metoxibencen-sulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo apropiadamente substituido.
Ejemplo de Referencia 19 2-{ (4-Metoxibencensulfonil) - [2- (2, 2, 2- trifluoroacetilamino) bencil] amino } acrilato de metilo Cristales blancos, p.f. 120-121°C. Anal, para C20H19F3N2O6S : Calculado: C, 50.9; H, 4.1; N, 5.9; Encontrado: C, 50.8; H, 4.2; N, 5.6.
Ejemplo de Referencia 20 2-[ (2-Benzoilaminobencil)-(4- metoxibencensulfonil) amino] acrilato de metilo Aceite amarillo. Anal, para C25H24N206S : Calculado: C, 62.5; H, 5.0; N, 5.8;
Encontrado: C, 62.7; H, 5.3; N, 5.0.
Ejemplo de Referencia 21 2- [ (2-Acetilaminobencil) - (4- metoxibencensulfonil) amino] acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 22 2- ( (4-Metoxibencensulfonil) -{2- [ (3- piridinilcarbonil) amino] bencil }amino) acrilato de metilo Sólido blancuzco. Anal, para C24H23N3O6S : Calculado: C, 59.9; H, 4.8; N, 8.7; S, 6.6; Encontrado: C, 58.9; H, 4.8; N, 8.4; S, 6.4. Espectro de Masa (ES) 482.8 (M+H).
Ejemplo de Referencia 23 2- ( (4-Metoxibencensulfonil) -{ [ (2- tienilcarbonil) amino] bencil }amino) acrilato de metilo sólido color canela. Anal, para C23H22 2O6S2: Calculado: C, 56.8; H, 4.6; N, 5.8; Encontrado: C, 55.7; H, 4.4; N, 4.9.
Ejemplo de Referencia 24 2-{ [2- (-Metoxiacetilamino) bencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo aceite amarillo. Anal, para C2iH24N2?7S : Calculado: C, 56.2; H, 5.4; N, 6.3; Encontrado: C, 55.3; H, 5.6; N, 5.8.
Ejemplo de Referencia 25 2-{ (4-Metoxibencensulfonil) - [2- (n- propilsulfonilamino) bencil] amino}acrilato de metilo aceite café claro. Anal, para C2?H26N2?7S2 : Calculado: C, 52.3; H, 5.4; N, 5.8; Encontrado: C, 51.9; H, 5.4; N, 5.7.
Ejemplo de Referencia 26 2-{ [2- (3-fenilpropionil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo aceite café claro. Anal, para C2H28N2?6S : Calculado: C, 63.8; H, 5.6; N, 5.5; Encontrado: C, 66.7; H, 5.8; N, 4.1.
Ejemplo de Referencia 27 2-{ [2- (3-trifluorometilbenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de terc-butilo sólido amarillo, p.f. 65-72°C.
Ejemplo de Referencia 28 2-{ [2- (4-bifenilcarbonil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrilato de metilo sólido blanco. Anal, para C3?H28N206S : Calculado: C, 66.9; H, 5.1; N, 5.0; Encontrado: C, 66.1; H, 5.0; N, 5.1.
Ejemplo de Referencia 29 2-{ [2- (Ciclopropilcarbonil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrilato de metilo aceite amarillo. Anal, para C22H24N206S : Calculado: C, 59.5; H, 5.4; N, 6.3; Encontrado: C, 60.0; H, 5.7; N, 6.0; Espectro de masa (ES) 445.5 (M+H),
Ejemplo de Referencia 30 2- { [2- (Ciclohexilcarbonil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo espuma blanca. Anal, para C25H30N2O6S: Calculado: C, 61.7; H, 6.2; N, 5.8; Encontrado: C, 59.1; H, 6.0; N, 5.4; Espectro de masa (ES) 487.5 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 31 2-{ [2- (3-Fluorobenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 32 2-{ [2- (3-Clorobenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 33 2-{ [2- (2, -Diclorobenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) aminojacrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 34 2-{ [2- (2, 3-Difluorobenzoil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrilato de metilo Ejemplo de Referencia 35 2-{ [2- (2-Cloro-4-fluorobenzoil) aminobencil] - (4- etoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 36 2-{ [2- (2-Furanilcarbonil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo sólido blancuzco. Anal, para C23H22N2O-7S. Calculado: C, 58.7; H, 4.7; N, 6.0; Encontrado: C, 58.0; H, 4.1; N, 3.8; Espectro de Masa (ES) 470.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 37 2- ( (4-Metoxibencensulfonil)-{2-[ (3- tienilcarbonil) amino] bencil }amino) acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 38 2-{ [2- (2-Acetilaminoacetil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo Ejemplo de Referencia 39 2-{ [2- (2-Dimetilacetil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino} acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 40 2-{ [2- (Ciclobutilcarbonil) aminobencil] - (4- metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo
Ejemplo de Referencia 41 l-Metoxiacetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo A una mezcla de 0.449 g (1 mmol) de 2-[[2-(2-metoxi-acetamido) -bencil] - (4-metoxibencen-sulfonil] amino] acrilato de metilo en 5 ml de metanol anhidro se adicionaron 0.109 g (1.3 mmol) de bicarbonato de sodio anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. Al residuo se le adicionó acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con H20 y salmuera y luego se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 0.41 g de sólido. El sólido se cristalizó a partir de acetato de etilo para dar
0.28 g de cristales blancos, p.f. 160-163°C. Anal, para C2?H24N207S:
Calculado: C, 56.2; H, 5.4; N, 6.3; Encontrado: C, 56.1; H, 5.3; N, 6.3; S, 6.9; Espectro de masa (ES) 449.1 (M+H).
Utilizando el procedimiento en el Ejemplo de
Referencia 41, los siguientes compuestos intermediarios se pueden preparar a partir del 2-{ (4-metoxi-bencensulfonil) - [2- (amino substituido) bencil] aminojacrilatos de metilo apropiados .
Ejemplo de Referencia 42 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo espuma blanca. Anal, para C25H26N207S2 : Calculado: C, 56.6; H, 4.9;" N, 5.3 Encontrado: C, 56.2; H, 5.2; N, 5.2.
Ejemplo de Referencia 43 1, 4-Bis- (4-Metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blanco. Anal, para C25H26N208S2 : Calculado: C, 54.9; H, 4.8; N, 5.1; Encontrado: C, 54.8; H, 4.9; N, 5.1.
Ejemplo de Referencia 44 l-Metansulfonil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo cristales blancos, p.f. 136-137°C. Anal, para C?9H22N207S2 : Calculado: C, 50.2; H, 4.9; N, 6.2; Encontrado: C, 50.1; H,4.9; N, 6.4.
Ejemplo de Referencia 45 l-Benzoil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carbox?lato de metilo sólido canela. Anal, para C25H24N202S: Calculado: C, 62.2; H, 5.4; N, 5.8; Encontrado: C, 62.3; H, 5.2; N, 5.6.
Ejemplo de Referencia 46 l-Acetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo cristales blancos, p.f. 150-155°C. Anal, para C20H22N2O6S : Calculado: C, 57.4; H, 5.3; N, 6.7; Encontrado: C, 56.6; H, 5.2; N, 6.5.
Ejemplo de Referencia 47 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blancuzco. Anal, para C24H23N3?6S: Calculado: C, 59.9; H, 4.8; N, 8.7; Encontrado: C, 59.2; H, 4.8; N, 8.3; Espectro de Masa (ES) 482.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 48 4- ( -Metoxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blancuzco. Anal, para C23H22 2O6S2: Calculado: C, 56.8; H, 4.6; N, 5.8; Encontrado: C, 56.0; H, 4.6; N, 5.2.
Ejemplo de Referencia 49 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo cristales blancuzcos, p.f. 162-164°C. Anal, para C24H23N306S: Calculado: C, 59.9; H, 4.8; N, 8.7; Encontrado: C, 59.9; H, 4.8; N, 8.7.
Ejemplo de Referencia 50 1- (4-Bifenilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blanco. Anal, para C3?H28N2?6S: Calculado: C, 66.9; H, 5.1; N, 5.0; Encontrado: C, 65.8; H, 5.2; N, 5.0. Espectro de masa (ES) 557.6 (M+H).
Ejemplo de Referencia 51 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (propan-1-sulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo aceite amarillo. Anal, para C21H26 2O-7S2: Calculado: C, 52.6; H, 5.4; N, 5.8; Encontrado: C, 51.8; H, 5.4; N, 5.6.
Ejemplo de Referencia 52 1- ( [1,1' -Bifenil] -2-carbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo espuma blanca. Anal, para C31H28N2?6S: Calculado: C, 66.9; H, 5.1; N, 5.0; Encontrado: C, 67.3; H, 5.2; N, 4.7; Espectro de masa (ES) 557.6 (M+H).
Ejemplo de Referencia 53 1- (3-Fluorobenzoil) -A- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 54 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-5-fluorobenzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blanco; Anal, para C26H25FN206S: Calculado: C, 60.9; H, 4.9; N, 5.5; Encontrado: C, 60.9; H, 5.0; N, 5.0.
Ejemplo de Referencia 55 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-3-fluorobenzoil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 56 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-fenilpropionil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blanco; Anal, para C2H28 2?6S : Calculado: C, 63.8; H, 5.6; N, 5.5; Encontrado: C, 64.0; H, 5.7; N, 5.3; S, 6.5.
Ejemplo de Referencia 57 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-trifluorometilbenzoil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 58 1- (2-Cloro-6-trifluorometilbenzoil) -A - (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 59 1- (4-Fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -A- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 60 1- (2-Fluoro-6-trifluorometilbenzoil) -A - ( A - metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 61 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-metilbenzoil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 62 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-6-clorobenzoil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 63 - (2, -Dimetilbenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 64 - (2, 5-Dimetilbenzoil) -A - ( 4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 65 1- (2-Cloro-4-fluorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 66 1- (2-Clorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 67 1- (2-Fluorobenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 68 1- (2-Cloro-6-fluorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 69 1- (2, 3-Difluorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 70 1- (2, -Diclorobenzoil) -A - ( -metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 10; sólido blanco. Anal, para C25H22C12N206S: Calculado: C, 54.7; H, 4.0; N, 5.1; Encontrado: C, 54.4; H, 3.8; N, 4.9; Espectro de masa (548.9) (M+H); 550.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 71 - (2, 3-Diclorobenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 72 - (2, 5-Diclorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 73 1- (2-Metoxibenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 74 1- (4-Cloro-2-metoxibenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 75 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metiltiobenzoil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 76 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 77 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (4-metil-2-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 78 1- (3-Cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4-Metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 79 1- (2-Furanilcarbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo sólido blancuzco. p.f. 165-167°C. Anal. para C23H22N2?7S: Calculado: C, 58.7; H, 4.7; N, 6.0; Encontrado: C, 58.4; H, 4.6; N, 5.7; Espectro de masa (ES) 470.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 80 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-furanilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 81 4- (4-Metoxibencensulfonil)-l- (4-metil-2-furanilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 82 1- (5-Cloro-2-furanilcarbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 83 1- (5-Cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] enzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 84 l-Propionil-4- ( -metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro- 1H- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 85 l-Hexanoil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 86 1- (3-Metoxipropionil) -A- (4-Metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] enzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 87 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 88 1- (3-Furanilcarbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 89 1- (trans-Crotonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 90 1- (Metacriloil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 91 1- (Cloroacetil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Siguiendo el método descrito por el Ejemplo de Referencia 18, 3.0 g (7.61 mmol) de 2- [2-aminobencil) - (4-metoxi-bencensulfonil) -amino] -3-hidroxi-propionato de metilo se hizo reaccionar con 1.82 ml (22.8 mmol) de cloruro de cloroacetilo para dar 4.0 g de sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:1) como un solvente dio 1.5 g de 2- [ (2-cloroacetilaminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) -amino] acrilato. Una muestra de 1.3 g del compuesto precedente se hizo reaccionar con 0.312 g de NaHC03 anhidro en 10 ml metanol anhidro a temperatura ambiente durante la noche y la mezcla se calentó entonces a 80°C por 5 horas. El solvente se removió y el residuo se dividió entre H20 y acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y el solvente se removió. El residuo se trituró con hexano-acetato de etilo, se enfrió y se filtró para dar el producto; Espectro de masa (ES) 453.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 92 1- (Acetilaminoacetil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 93 1- (N, N-Dimetilaminoacetil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 94 - (Ciclopropilcarbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo cristales blancos, p.f. 98-100°C. Anal, para C22H24N2O6S: Calculado: C, 59.5; H, 5.4; N, 6.3; Encontrado: C, 59.3; H, 5.6; N, 6.2 ; Espectro de masa (ES) 445.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 95 - (Ciclobutilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 96 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (trifluoroacetil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carbcxilato de metilo A una solución de 1.0 g (2.54 mmol) de 3-hidroxi-2-i (4-metoxi-bencensulfonil) - [2- (2,2,2-trifluoroacetilamino) bencil] amino}propionato de metilo en 10 ml de CH2C12 se adicionaron 1.8 ml (12.7 mmol) de anhídrido trifluoroacético. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se removió el solvente. El diclorometano se adicionó varias veces y el solvente se removió bajo vacío después de cada adición. El metanol se adicionó entonces 2 veces y el solvente se removió bajo vacío para dar 2-{(4-metoxibencensulfonil) - [2- (2,2,2-trifluoroacetilamino) bencil] -amino}acrilato de metilo como un cristal. El cristal se disolvió en metanol y se adicionaron 0.213 g de NaHC03 anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró bajo vacío a sequedad. Al residuo se le adicionaron acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con H2O, salmuera y se secó con Na2S? . El solvente se removió y el residuo (1.0 g) se sometió a cromatografía sobre placas de capa gruesa de gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente para dar 0.365 g del producto como un cristal. Anal, para C2oHi9F3N206S : Calculado: C, 50.9; H, 4.1; N, 5.9; F, 12.1; S, 6.7; Encontrado: C, 50.8; H, 4.4; N, 5.5; F, 11.7; S, 6.7;
Espectro de masa (ES) 473.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 97 4- (4-Metoxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A 0.50 g (1.26 mmol) de 2 [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencen-sulfonil) -amino] -3-hidroxipropionato en 5 ml de piridina enfriada a 0°C, se adicionaron 0.284 g (2.59 mmol) de cloruro de tosilo. La mezcla se agitó a 0°C por 2 horas y luego se concentró para remover el solvente. Al residuo se adicionaron 8 ml de etanol anhidro y la mezcla se sometió a reflujo por 2 días. La mezcla se concentró a sequedad y se adicionó acetato de etilo. La mezcla se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El filtrado se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y la almohadilla filtradora se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a sequedad para dar 0.60 g de una espuma. Anal, para C25H26 2?7S2: Calculado: C, 56.6; H, 4.9; N, 5.3; S, 12.1; Encontrado: C, 56.2; H, 5.2; N, 5.2; S, 11.4; Espectro de masa (ES) 531.6 (M+H).
Ejemplo de Referencia 98 2- [ (4-Metoxibencensulfonil) - (2- metilsulfonilaminobencil) amino] acrilato de metilo
A una solución de 1.0 g (2.54 mmol) de [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo en 10 ml de piridina enfriada a -5°C, se adicionaron 0.432 ml (5.58 mmol) de cloruro de metansulfonilo. La mezcla se agitó a 0°C por 48 horas. A la mezcla se le adicionaron hielo y H20 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H2O, ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo-hexano para dar 0.90 g de un sólido. 128-142°C. Anal. para C19H22N2O7S2: Calculado: C, 50.2; H, 4.9; N, 6.2; S, 14.1; Encontrado: C, 49.6; H, 5.0; N, 6.9; S, 14.0; Espectro de masa (ES) 455.5 (M+H).
Ejemplo de Referencia 99 1, 4-Bis- (4-Metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo A una solución de 1.0 g (2.34 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo en 6 ml de piridina enfriada a 0°C hasta -5°C, se adicionaron 1.07 (5.18 mmol) de cloruro de 4-metoxibencensulfonilo. Después de 2 horas, la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío. Al residuo se le adicionaron 12 ml de etanol y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre placas de capa gruesa de gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:1) como solvente para dar 0.83 g (60%) del producto como una espuma blanca. Anal, calculado para C25H26N208S2 : C, 54.9; H, 4.8; N, 5.1; S, 11.7; Encontrado: C, 54.8; H, 4.9; N, 5.0; S, 11.5; Espectro de masa (ES) 547.1 (M+H); y un segundo componente (0.38 g) de 2-{[2-(4-metoxibencensulfonil) aminobencil] - (4-metoxi-bencensulfonil) amino} -3-hidroxipropionato de metilo. Anal. para C25H28N2O9S2: Calculado: C, 53.2; H, 5.0; N, 5.0; S, 11.4; Encontrado: C, 51.8; H, 5.1; N, 4.7; S, 11.3; Espectro de masa (ES) 565.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 100 l-Acetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 0.70 g (1.52 mmol) de 2-[(2-diacetilaminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] acrilato de metilo en 5 ml de metanol anhidro, se le adicionaron 0.332 g (3.95 mmol) de bicarbonato de sodio anhidro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. Al residuo se le adicionó acetato de etilo y H0. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió y el residuo se secó bajo vacío para dar 0.59 g de cristales blancos, p.f. 150-155°C. Anal, para C20H22N2O6S : Calculado: C, 57.4; H, 5.3; N, 6.7; S, 7.7; Encontrado: C, 56.6; H, 5.2; N, 6.5; S, 7.5; Espectro de masa (ES) 419.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 101 3-Acetoxi-2- [ (2-diacetilaminobencil) - (4- metoxibencensulfonil) amino] propionato de metilo Una mezcla de 1.0 g (2.54 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 1.3 ml de anhídrido acético en 8 ml de tolueno, se calentó a 100°C por 2 horas. La mezcla se concentró y 3 ml de anhídrido acético se adicionaron a la misma. La mezcla se calentó a 100°C durante la noche y se concentró a sequedad bajo alto vacío para dar un aceite. El aceite se secó a 75°C bajo vacío por 48 horas para dar 1.2 g de un aceite amarillo. Anal, para C24H28N2?9S: Calculado para C, 54.5; H, 5.2; N, 5.5; S, 6.2; Encontrado: C, 54.6; H, 5.1; N, 5.4; S, 6.4; Espectro de masa (ES) 520.8 (M+H).
Ejemplo de Referencia 102 2- [ (2-Diacetilaminobencil) - (4- metoxibencensulfonil) amino] acrilato de metilo
Una mezcla de 1.0 g (1.97 mmol) de 3-acetoxi-2 [ (2-diacetil-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] propionato de metilo y 0.826 ml (5.92 mmol) de trietilamina en 5 ml de CH2C12 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con 30 ml de CH2C12 y se lavó con 20 ml cada una de H20, ácido cítrico 2 N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar un aceite café. Anal, para C22H24N207S: Calculado: C, 57.4; H, 5.3; N, 6.1; S, 7.0; Encontrado: C, 56.2; H, 5,5; N, 5.6; S, 7.2.
Ejemplo de Referencia 103 2-{ (4-Metoxibencensulfonil)-[2- (2,2,2- trifluoroacetilamino) bencil] amino}acrilato de metilo
A una suspensión de 1.0 g (2.54 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo en 10 ml de tolueno, se adicionaron 1.8 ml (12.7 mmol) de anhídrido trifluoroacético (sólido disuelto) . La solución se agitó por 2 horas a temperatura ambiente y se calentó a 100°C durante la noche. Después la mezcla se concentró a sequedad bajo vacío. Al residuo se le agregaron 0.9 ml de anhídrido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y se concentró a sequedad. Al residuo se le adicionaron 10 ml de tolueno y la mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y 2.5 ml de trietilamina se adicionaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con H20, salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió bajo vacío para dar 1.0 g de aceite incoloro. La cristalización a partir de acetato de etilo-hexano dio 0.625 g de cristales incoloros, p.f. 120-121°C. Anal, para C2oHi9F3N2?6S : Calculado: C, 50.9; H, 4.1; N, 5.9; S, 6.7; F, 12.1; Encontrado: C, 50.8; H, 4.2; N, 5.6; S, 6.8; F, 11.9; Espectro de masa (ES) 473.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 104 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-5- fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- carboxílico
A una mezcla de 1.9 g (3.71 mmol) de 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-5-fluorobenzoil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 10 ml de tetrahidrofurano, se adicionaron 5 ml (4.82 mmol) de NaOH ÍN. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y el solvente se removió bajo vacío. Al residuo se le adicionó acetato de etilo y la mezcla se neutralizó con HCl ÍN. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para dar 1.41 g de sólido blanco. Anal, para C25H23FN206S : Calculado: C, 60.2; H, 4.7; N, 5.6; Encontrado: C, 60.2; H, 4.8; N, 5.4; S, 6.4; F, 3.6; Espectro de masa (ES) 497.5 (M+H). Utilizando el método descrito en el Ejemplo de Referencia 104, se pueden prepararon los siguientes ácidos benzodiazepin-3-carboxílieos.
Ejemplo de Referencia 105 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) • 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Espuma blanca. Anal, para C24H24N07S2 : Calculado: C, 55.8; H, 4.7; N, 5.4; Encontrado: C, 53.9; H, 5.1; N, 4.8; Espectro de masa (ES) 512.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 106 Acido 1, 4-Bis- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico Sólido blancuzco. Anal, para C2H24N208S2 : Calculado: C, 54.1; H, 4.5; N, 5.3;
Encontrado: C, 52.4; H, 4.8; N, 4.7; Espectro de masa (ES) 533.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 107 Acido l-metansulfonil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico Sólido blanco. Anal, para C?8H2o 207S2: Calculado: C, 49.1; H, 4.6; N, 6.3; Encontrado: C, 47.5; H, 5.0; N, 5.5; Espectro de masa (ES) 441.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 108 Acido l-benzoil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Espuma blanca. Anal, para C24H22N2O6S: Calculado: C, 61.5; H, 5.2; N, 6.0; Encontrado: C, 60.8; H, 5.2; N, 5.7; Espectro de masa (ES) 467.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 109 Acido l-Acetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Sólido blanco. Anal, para C19H22N206S:
Calculado: C, 56.4; H, 5.0; N, 6.9; Encontrado: C, 55.2; H, 4.9; N, 6.6; S, 7.8; Espectro de masa (ES) 404.9 (M+H).
Ejemplo de Referencia 110 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Sólido blanco, p.f. 250-255. Anal, para C23H21N3O6S: Calculado: C, 59.1; H, 4.5; N, 9.0; Encontrado: C, 58.3; H, 4.7; N, 8.3; Espectro de masa (ES); 468.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 111 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Sólido blanco. Anal, para C22H20N2O6S2: Calculado: C, 55.9; H, 4.3; N, 5.9; Encontrado: C, 54.9; H, 4.4; N, 5.4; Espectro de masa (ES) 473.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 112 Acido l-Metoxiacetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico cristales blancos, p.f. 193-194°C. Anal, para C20H22 2O7S: Calculado: C, 55.3; H, 5.1; N, 6.5; Encontrado: C, 55.1; H, 4.9; N, 6.2; Espectro de masa (ES) 433.1 (M-H) .
Ejemplo de Referencia 113 Acido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico Cristales blancos, p.f. 258-261°C. Anal, para C23H2iN306S: Calculado: C, 59.1; H, 4.5; N, 9.0; Encontrado: C, 58.8; H, 4.5; N, 8.8; Espectro de masa (ES) 483.3 (M+H).
Ejemplo de Referencia 114 Ácido 1- (4-bifenilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Espuma blanca. Análisis para C3ori26 2?6S: Calculado: C, 66.4; H, 4.8; N, 5.2; Encontrado: C, 64.7; H, 5.2; N, 4.8; Espectro de Masa (ES) 543.6 (M+H).
Ejemplo de Referencia 115 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (propan-1-sulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Espuma blanca. Análisis para C20H2N2O-7S2 : Calculado: C, 51.3; H, 5.2; N, 6.0; Encontrado: C, 50.3; H, 5.3; N, 5.7; Espectro de Masa (ES) 467.3 (M-H) .
Ejemplo de Referencia 116 Ácido ( [1,1' -bifenil-2-carbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Espuma blanca; p.f. 106-145°C. Análisis para C30H26N2O6S: Calculado: C, 66.4; H, 4.8; N, 5.2; Encontrado: C, 65.7; H, 5.0; N, 4.8; Espectro de Masa (ES) 541.1 (M-H).
Ejemplo de Referencia 117 Ácido 1- (3-fluorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 118 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-3-fluorobenzoil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo de Referencia 119 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3-fenilpropionil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazep n-3-carboxílico sólido blanco; Análisis para C26H26N2O6S: Calculado: C, 63.1; H, 5.3; N, 5.7; Encontrado: C, 61.5; H, 5.4; N, 5.2; Espectro de Masa (ES) 493.2 (M-H).
Ejemplo de Referencia 120 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2- trifluorometilbenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4 ]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 121 Ácido 1- (2-cloro-6-trifluorometilbenzoil) -4- (4- metoxibencensulfonil)- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 122 Ácido 1- (4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 123 Ácido 1- (2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil) -A - (4- metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 12 i Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metilbenzoil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] enzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 125 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metil-6-clorobenzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 126 Ácido 1- (2, 4-dimetilbenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 127 Ácido 1- (2, 5-dimetilbenzoil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 128 Ácido 1- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 129 Ácido 1- (2-clorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH- [1, ]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 130 Ácido 1- (2-fluorobenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 131 Ácido 1- (2-cloro-6-fluorobenzoil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 132 Ácido 1- (2, 3-difluorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 133 Ácido 1- (2, 4-diclorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico sólido blanco; Análisis para C2H20N2O6S: Calculado: C, 53.8; H, 3.8; N, 5.2; Encontrado: C, 52.8; H, 3.9; N, 4.9; Espectro de Masa (ES) 533 (M-H) .
Ejemplo de Referencia 134 Ácido 1- (2, 3-diclorobenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 135 Ácido 1- (2, 5-diclorobenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 136 Ácido 1- (2-metoxibenzoil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo de Referencia 137 Ácido 1- (4-cloro-2-metoxibenzoil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 138 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metiltiobenzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 139 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo de Referencia 140 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-metil-2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo de Referencia 141 Ácido 1- (3-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo de Referencia 142 Ácido 1- (2-furanilcarbonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico sólido blanco; Análisis para C22H20N2O-7S: Calculado: C, 57.9; H, 4.4; N, 6.1; Encontrado: C, 56.5; H, 4.5; N, 5.7; Espectro de Masa (ES) 455.1 (M-H).
Ejemplo de Referencia 143 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-furanilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo de Referencia 144 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-metil-2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo de Referencia 145 Ácido 1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -4- (4- metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo de Referencia 146 Ácido 1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4- etoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 147 Ácido l-propionil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 148 Ácido l-hexanoil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 149 Ácido 1- (3-metoxipropionil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 150 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 151 Ácido 4- (3-furanilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 152 Ácido 1- (trans-crotonil) -4- (4-metoxibencepsulfonil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 153 Ácido 1- (metacriloil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 154 Ácido 1- (pirrolidinacetil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 155 Ácido 1- (acetilaminoacetil) -A - (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 156 Ácido 1- (ciclopropilcarbonil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico cristales blancos; p.f. 131-135°C. Análisis para C21H22N2O6S: Calculado: C, 58.6; H, 5.2; N, 6.5; Encontrado: C, 58.1; H, 5.5; N, 5.8; Espectro de Masa (ES) 431.5 (M+H).
Ejemplo de Referencia 157 Ácido 1- (ciclobutilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo de Referencia 158 Ácido 1- (ciclohexilcarbonil) -A- (4-metoxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico sólido blanco; Análisis para C24H28N2?6S: Calculado: C, 61.0; H, 6.0; N, 5.9; Encontrado: C, 57.0; H, 5.7; N, 5.4; Espectro de Masa (ES) 471.5 (M-H).
Ejemplo de Referencia 159 Éster metílico de (D, L) N- (4-metoxibencensulfonil) -O- (2- tetrahidropiranil) serina Una muestra de 1.44 g (5 mmol) de éster metílico de
N- (4-metoxibencensulfonil) serina; 1.05 g (12.5 mmol) de 3,4-dihidro-2H-piran y 9.5 mg de monohidrato de ácido 4-metilbencen sulfónico en 5 ml de tetrahidrofurano se sometió a reflujo durante la noche y la mezcla se concentró hasta sequedad bajo vacío. El residuo se extrajo con CH2CI2 y el extracto se lavó con NaHC03 2 N, salmuera y se secó con
Na2S04. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y la almohadilla filtradora se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró hasta sequedad y el residuo (2.3 g) se extrajo con tres porciones de 50 ml de hexano caliente para producir 1.92 g del producto como un aceite amarillo; Espectro de Masa (ES)
374.4 (MH+) .
Ejemplo de Referencia 160 3-hidroxi-2-{ [4-metoxibencensulfonil] - [2- (4- morfolinocarbonilamino) ) bencil] amino}propionato de metilo
A una mezcla de 1.0 g (2.54 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxi-bencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo en 8 ml de piridina enfriada a
0o a 10°C se adicionaron 740 µL (6.34 mmol) de cloruro de morfolinocarbonilo. La mezcla se mantuvo a 0o a 5°C durante la noche. La mezcla se concentró bajo vacío y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con H2O, ácido cítrico 2N, y salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para producir 1.61 g del sólido (espuma amarilla-naranja) . El sólido se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con hexano-acetato de etilo (1:3) como solvente para producir 0.86 g del sólido. Análisis para C23H29N308S: Calculado: C, 54.4; H, 5.8; N, 8.3; Encontrado: C, 53.9; H, 5.7; N, 8.1; Espectro de Masa (ES) 508.4 (M+H).
Ejemplo de Referencia 161 2-{ (4-metoxibencensulfonil) - [2- (4- morfolinocarbonilamino) bencil] amino}acrilato de metilo A una solución de 0.70 g (1.38 mmol) de 3-hidroxi-2-{ [4-metoxi-bencensulfonil] - [2- (4-morfolinocarbonilamino) bencil] amino}propionato de metilo y 769 µL (5.54 mmol) de trietilamina en 8 ml de CH2C12, enfriada a 0°C, se adicionó 0.386 g (2.03 mmol) de cloruro de 4-metilbencensulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con CH2C12. El extracto se lavó con ácido cítrico 2N, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para producir 0.67 g de un aceite amarillo. Análisis para C23H2-7N3O7S: Calculado: C, 56.4; H, 5.6; N, 8.6; S, 6.6; Encontrado: C, 56.1; H, 5.8; N, 8.3; S, 6.6.
Ejemplo de Referencia 162 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-morfolinocarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] -benzodiazepina-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 0.50 g (1.02 mmol) de 2-{(4-metoxibencensulfonil) - [2- (4-morfolinocarbonil-amino) bencil] amino}acrilato de metilo y 0.111 g (1.32 mmol) de NaHC03 anhidro en 5 ml de metanol anhidro se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Unos 55 mg adicionales de NaHC03 se adicionaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió y el residuo se trituró con hexano-acetato de etilo para producir 0.36 g de un sólido amarillo; Análisis calculado para C23H27N3?7S: C, 56.4; H, 5.6; N, 8.6;
S, 6.6. Encontrado: C, 56.5; H, 5.7; N, 8.4; S, 6.7; Espectro de masa (ES) 490.3 (M+H).
Ejemplo de Referencia 163 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-morfolincarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Una mezcla de 0.36 g (0.735 mmol) de 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- (4-morfolinocarbonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 1 ml (0.95 mmol) de NaOH ÍN en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró bajo vacío y se acidificó con HCl ÍN y se enfrió. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua para producir 0.26 g de un sólido blanco. Análisis para C22H25N307S: Calculado: C, 55.6; H, 5.3; N, 8.8; Encontrado: C, 53.5; H, 5.6; N, 8.3; Espectro de masa (ES) 474.3 (M-H).
Ejemplo de referencia 164 3-[ -tetrahidropiranil) oxi] -2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2- nitro-4-clorobencil) amino] propionato de metilo
A una mezcla de 1.67 g (4.4 mmol) de éster metílico de (D,L) N- (4-metoxibencensulfonil) -O- (2-tetrahidropiranil) serina, 0.825 g (4.4 mol) de alcohol 4-cloro-2-nitrobencílico y 1.16 g (4.4 mmol) de trifenilfosfina en 4.5 ml de tetrahidrofurano se adicionó por goteo una solución de 0.766 g (4.4 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y el filtrado se pasó a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso. La almohadilla se lavó con acetato de etilo y el filtrado total se concentró hasta sequedad bajo vacío para producir 4.54 g del sólido. El sólido se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (55:45) como solvente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se removió para producir 0.55 g de sólido aceitoso; Espectro de masa (ES) 543.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 165 2-{ [2- (4-piridinilmetilenamino)bencil] - [4- metoxibencensulfonil] amino}-3-hidroxipropionato de metilo Una mezcla de 0.50 g (1.268 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxi-bencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 1.268 mmol de 4-piridin-carboxaldehído en 7 ml de etanol anhidro se sometió a reflujo por 1.5 horas y la mezcla se concentró bajo vacío hasta sequedad. Al residuo se adicionó H2Oy acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se concentró hasta sequedad bajo vacío. El sólido se purificó por cromatografía de capa gruesa sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo como solvente para producir 0.40 g del producto sólido (más una pequeña cantidad de material de partida) . Análisis para C24H25N306S: Calculado: C, 59.6; H, 5.2; N, 8.7; Encontrado: C, 57.6; H, 5.7; N, 7.4; Espectro de masa (ES) 484 (M+H) -producto; 395.1
(M+H) -material de partida.
Ejemplo de Referencia 166 1- (ciclohexilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 0.80 g (1.64 mmol) de 2-{ [2-(ciclohexilcarbonil) -aminobencil] - (4-metoxibencensulfonil) amino}acrilato de metilo en 10 ml de metanol se adicionó 0.207 g (2.46 mmol) de bicarbonato de sodio anhidro. La mezcla se agitó por 2 días y luego se adicionaron unos 0.207 g adicionales de NaHC03. La mezcla se agitó durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. Al residuo se adicionó H20 y acetato de etilo y la capa orgánica se separó. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y el solvente se removió bajo vacío para producir 0.83 g del producto como un aceite amarillo. Análisis calculado para C25H30N2O6S: Calculado: C, 61.7; H, 6.2; N, 5.8; Encontrado: C, 61.0; H, 6.4; N, 5.3; Espectro de masa (ES) 487.0 (m+H) .
Ejemplo de Referencia 167 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (4-cloro-2- nitrobencil) amino] propionato de metilo A una solución de 0.289 g (1 mmol) de 3-hidroxi-2- (4-metoxi-bencensulfonilamino) propionato de metilo en 4 ml de N, N-dimetilformamida enfriada en un baño de hielo se adicionó 40 mg de NaH (60% en aceite) (1 mmol) . Después de que la emisión del gas cesó, se adicionó 0.165 g (1.1 mmol) de yoduro de sodio, seguido por la adición de 0.226 g (1.1 mmol) de cloruro de 4-cloro-2-nitrobencilo en 1 ml de dimetilformamida. La solución llegó a ser púrpura y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se extrajo con CH2CI2. El extracto se lavó con H2O, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para dar 0.53 g del sólido el cual se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con hexano-acetato de etilo (2:1) como solvente para producir 0.143 g (31%) del producto, como cristales, p.f. 112°-114°C. Análisis para C?8H?9ClN208S : Calculado: C, 47.2; H, 4.2; N, 6.1; Encontrado: C, 47.0; H, 4.1; N, 6.0; Espectro de masa (ES) 459.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 168 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (4-cloro-2- aminobencil) amino] propionato de metilo Una mezcla de 0.454 g (1 mmol) de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxi-bencen-sulfonil) - (4-cloro-2-nitrobencil) amino] propionato de metilo y 0.451 g (2 mmol) de SnCl2*2H20 en 12 ml de metanol se sometió a reflujo por 2 horas. Unos 0.451 g adicionales (2 mmol) de SnCl2ß2H20 se adicionó y la mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. El solvente se removió y se adicionó acetato de etilo. La mezcla se neutralizó con NaHC03 ÍN y luego se agitó por 1 hora y se filtró. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para producir 0.42 g del sólido el cual se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con hexano-acetato de etilo (45:55) como solvente para producir 60 mg del producto (RF 0.66) como un cristal, p.f. 99°-112°C. Análisis para C?8H2?Cl 206S: Calculado: C, 50.4; H, 4.9; N, 6.5; Encontrado: C, 49.7; H, 4.9; N, 6.4; Espectro de masa (ES) 429.1 (M+H).
Ejemplo de Referencia 169 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (4-cloro-2- aminobencil) amino] propionato de metilo
A una solución de 0.458 g (1 mmol) de 3-hidroxi-2-[ (4-metoxi-bencensulfonil) - (4-cloro-2-nitrobencil) amino] propionato de metilo en 25 ml de etanol y 25 ml de acetato de etilo se adicionó 0.045 g de 10% Pd/C (húmedo - 50% H20) . La mezcla se sacudió en un hidrogenador Parr bajo 35 psi (24602.37 kg/m2) de hidrógeno por 3 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo vacío para producir 0.47 g del producto como un sólido (aproximadamente 90% puro) . La cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice, NMR y espectro de masa (ES) 429.1 (M+H) 395.1 (M+H) indicaron aproximadamente 10% de derivado sin cloro. Una mezcla de 4.74 g de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (4-cloro-2-aminobencil) amino}propionato de metilo, y 0.470 g de 10% Pd/C (húmedo - 50% H20) en 200 ml de acetato de etilo-etanol (1:1) se sacudió en un hidrogenador Parr bajo 35 psi (24602.37 kg/m2) de hidrógeno por 4 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el solvente se removió para producir 4.5 g del sólido. El sólido se sometió a cromatografía por HPLC en una máquina Waters Prep con una columna de gel de sílice de 4 x 30 cm con un gradiente de paso de hexano-acetato de etilo (9:1 a 6:4 a 1:1 a 0:100) para producir 1.56 g de un cristal, p.f. 110°-123°C. Análisis para C?8H2?ClN205S : Calculado: C, 50.4; H, 4.9; N, 6.5; Cl, 8.3; Encontrado: C, 50.3; H, 4.8; N, 6.5; Cl, 7.8.
Ejemplo de Referencia 170 Éster metílico de N- (4-metoxibencensulfonil) -glicina A una mezcla de 12.5 g (0.1 mol) de clorhidrato de éster metílico de glicina en 120 ml de CH2CI2, enfriada en un baño de hielo se adicionó 41.7 ml (0.3 mol) de trietilamina, seguido por la adición en forma de goteo de una solución de 20.65 g (0.1 mol) de cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo en 40 ml de CH2CI2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en agua. La capa orgánica se separó y se lavó con ácido cítrico 2N, H20, NaHC03 ÍN, salmuera y se secó con NaHS04. El solvente se removió bajo vacío para producir 24.6 g del residuo el cual se trituró con acetato de etilo para producir 19.9 g de cristales, p.f. 59°-61°C. Análisis para C?0H?3NSO5: Calculado: C, 46.3; H, 5.1; N, 5.4; Encontrado: C, 46.2; H, 5.0; N, 5.2.
Ejemplo de Referencia 171 2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] acetato de metilo
A una mezcla agitada y enfriada de 1.2 g (30 mmol) de NaH (58% en aceite) en 50 ml de N, N-dimetilformamida se adicionó por goteo una solución de 7.78 g (30 mmol) de éster metílico de N- (4-metoxibencensulfonil) glicina en 40 ml de N, N-dimetilformamida. Después de que la emisión del gas cesó, se adicionó por goteo a la mezcla una solución de 6.80 g (32 mmol) de bromuro de 2-nitrobencilo en 40 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo nitrógeno y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se extrajo con CH2C12 y el extracto se lavó con H2O, ácido cítrico 2N, H2O, NaHC03 ÍN, salmuera y se secó con Na2S04. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y la almohadilla filtradora se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró bajo vacío para producir 11.79 g del sólido. La trituración con acetato de etilo dio 2.64 g (22%) de cristales, p.f, 114°C-116°C. Análisis para C?H?8N207S: Calculado: C, 51.8; H, 4.6; N, 7.1; Encontrado: C, 51.7; H, 4.6; N, 7.1. A partir de los licores madre unos 6.49 g adicionales (55%) del producto como cristales se obtuvieron por enfriamiento a 0°C y filtrando los licores madre.
Ejemplo de Referencia 172 2- [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] acetato de metilo (A) A una mezcla de 2.15 g (5.45 mmol) de metil-2- [ (4-metoxi-bencen-sulfonil) - (2-nitrobencil) amino] acetato y 1.57 g (25 mmol) de formiato de amonio en 10 ml de metanol anhidro se adicionó 0.42 g de 10% paladio sobre carbón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y luego se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo vacío y el residuo se diluyó con H20 (25 ml) y se extrajo con CH2C12 (75 ml) . El extracto se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y el solvente se removió para producir 0.45 g del sólido. La cristalización a partir de acetato de etilo dio 0.124 g de cristales blancos, p.f. 100°-102°C. Análisis para C?7H2o 2?5S Calculado: C, 56.0; H, 5.5; N, 7.7; Encontrado: C, 56.1; H, 5.6; N, 7.6.
(B) A una solución de 4.2 g de 2-[(4-metoxibencensulfonil) - (2-nitrobencil) amino] acetato de metilo en 200 ml de etanol-acetato de etilo (1:1) se adicionó 0.42 g de 10% Pd sobre carbón (húmedo - 50% H20) y la mezcla se sacudió en un hidrogenador Parr bajo 35 psi (24602.37 kg/m2) de hidrógeno por 4.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró hasta sequedad bajo vacío para dar 4.0 g de cristales, p.f. 100°-102°C.
Ejemplo de Referencia 173 Ácido 2- [ (2-aminobencil) - (4- metoxibencensulfonil) amino] acético
A una solución de 5.14 g (14.1 mmol) de 2-[(2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] acetato de metilo en 50 ml de metanol-tetrahidrofurano (1:1) se adicionó 2.86 ml de NaOH ION y la mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre agua y éter. La capa de agua se separó y se acidificó con ácido cítrico 2N. El sólido se filtró, se lavó con H20 y se secó en un horno de vacío a temperatura ambiente para producir 4.45 g (91%) de cristales, p.f. 145°-147°C. Análisis para C?6H?8N2?5S: Calculado: C, 54.9; H, 5.2; N, 8.0; Encontrado: C, 55.1; H, 5.2; N, 7.9.
Ejemplo de Referencia 174 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (fenoxiacetil) -2,3,4,5- tetrahidro-1- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo A una mezcla enfriada (0°C) de 1.5 g (3.8 mmol) de 2- [ (2-aminobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 2.7 ml (19 mmol) de trietilamina en 15 ml de CH2C12 se adicionó 1.58 g (11.4 mol) de cloruro de fenoxiacetilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró. El filtrado se lavó con H2O, ácido cítrico 2N, y salmuera y se secó con NaS04. El solvente se removió para producir 2.4 g de 2-{ (4-metoxibencensulfonil) - [2- (fenoxiacetilamino) bencil] amino}acrilato de metilo crudo como un aceite. Análisis para C26H26 2O7S: Calculado: C, 61.2; H, 5.1; N, 5.5; Encontrado: C, 62.6; H, 5.1; N, 4.0; Espectro de masa (ES) 511 (M+H) . A una muestra de 20 g (3.92 mmol) del compuesto precedente en 15 ml de metanol se adicionó 0.494 g de NaHC03 anhidro y la mezcla se agitó por 5 horas. La mezcla se concentró bajo vacío y se adicionaron al residuo acetato de etilo y H20. La mezcla se filtró y la capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para producir 0.36 g de producto como cristales blancuzcos, p.f. 151°-153°C. Análisis para C26H26 207S:
Calculado: C, 61.2; H, 5.1; N, 5.5; Encontrado: C, 61.1; H, 5.1; N, 5.4; Espectro de masa (ES) 511 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 175 3-hidroximetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (3- piridinilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepina
Una mezcla de 0.100 ' g (0.208 mmol) de 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 3 ml de complejo de borano-tetrahidroforano en tetrahidrofurano (1.0 M) se sometió a reflujo durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y el solvente se removió. Se adicionó metanol varias veces y, después de cada adición, el solvente se removió. Al residuo se adicionó NaHC03 ÍN . La mezcla se agitó por 45 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró y luego se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con 10% metanol en acetato de etilo como solvente para producir 60 mg del sólido (RF 0.26).
La cristalización de acetato de etilo dio 30 mg de cristales blancos. Análisis para C23H25N3?4S: Calculado: C, 62.8; H, 5.7; N, 9.6; S, 7.3; Encontrado: C, 61.1; H, 5.6; N, 9.2; S, 7.3; Espectro de masa (ES) 440.2 (M+H).
Ejemplo de Referencia 176 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metoxipiridinil-3-carbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0°C) de 1.0 g (2.54 mmol) de 2- [ (2-amino-bencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y 1.8 ml (12.68 mmol) de trietilamina en 10 ml de CH2CI2 se adicionó 0.957 g (5.58 mmol) de cloruro de 2-metoxipiridin-3-carbonilo en 4 ml de CH2C12. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con H20 y CH2C12 y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con H20, ácido cítrico 2N, y salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió bajo vacío para producir 1.2 g del sólido. El sólido se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con acetato de etilo-hexano (3:1) como solvente para producir 0.27 g de espuma amarilla. Análisis para C25H25N30S: Calculado: C, 58.7; H, 4.93; N, 8.21; Encontrado: C, 57.8; H, 4.5; N, 8.3; S, 6.2.
Ejemplo de Referencia 177 Bromuro de 5-metil-2-nitrobencilo
A una mezcla enfriada (baño de agua-hielo) de 30% de HBr en ácido acético (3 ml) se adicionó 2.5 g de alcohol 5-metil-2-nitrobencílico y la solución enfriada se agitó por 2 horas. La mezcla se vertió en agua-hielo y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con H20, salmuera y el solvente se removió bajo vacío para producir una mezcla del producto (50%) y material de partida (50%).
Ejemplo de Referencia 173 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (5-metil-2- nitrobencil) amino] propionato de metilo
Una solución de 23.14 g (0.08 mol) de 3-hidroxi-2- (4-metoxi-bencensulfonilamino) propionato de metilo en 120 ml de N, -dimetilformamida seca se adicionó por goteo a una suspensión agitada de 3.2 g (0.08 mol) de hidruro de sodio (57% en aceite) en 20 ml de N, N-dimetilformida. Cuando la emisión de gas cesó, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y una solución de 16.4 g (0.084 mol) de cloruro de 5-metil-2-nitrobencilo en 100 ml de N, N-dimetilformamida se adicionó. A la mezcla se adicionó 12.6 g (0.084 mol) de yoduro de sodio anhidro y la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se agitó por 20 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se diluyó con 200 ml de H0 y se extrajo con 500 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con unos 200 ml adicionales de acetato de etilo. El extracto combinado se lavó con H2O, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para producir 41.18 g del producto crudo. El producto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente para producir 8.14 g (RF 0.38) del producto como un semi-sólido amarillo. A partir de una prueba de escala pequeña (1 mmol) el producto se sometió a cromatografía dos veces en placas de gel de sílice gruesas con hexano-acetato de etilo (1:1) para producir 0.12 g de un semi-sólido amarillo. Análisis para C19H22N2SO8: Calculado: C, 52.0; H, 5.1; N, 6.4;
Encontrado: C, 51.7; H, 5.1; N, 6.0;
Ejemplo de Referencia 179 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2-amino-5- metilbencil) amino] propionato de metilo
A una solución de 3.4 g de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (5-metil-2-nitrobencil) -amino] propionato de metilo en 200 ml de etanol-acetato de etilo (1:1) se adicionó 0.34 g de 10% paladio sobre carbón
(húmedo - 50% H20) . La mezcla luego se sacudió en un hidrogenador Parr bajo 35 psi (24602.37 kg/m2) de hidrógeno por 2.5 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró bajo vacío para producir 2.86 g de un aceite café. Análisis para Ci9H24N206S: Calculado: C, 55.9; H, 5.9; N, 6.9; Encontrado: C, 55.6; H, 5.9; N, 6.4; Espectro de masa (ES) 409 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 180 3- [ (2-tetrahidropiranil) oxi] -2- [ (-4-metoxibencensulfonil) - (5-metil-2-nitrobencil) amino] propionato de metilo A una mezcla de 1.75 g (4.68 mmol) de éster metílico de (D, L) N- (4-metoxibencensulfonil) -O- (2-tetrahidropiranil) serina, 0.790 g (4.68 mmol) de alcohol 5-metil-2-nitrobencílico y 1.23 g (4.68 mmol) de trifenilfosfina en 4.5 ml de tetrahidrofurano anhidro se adicionó por goteo (durante 15 minutos) una solución de 0.815 g (4.68 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el solvence se removió bajo vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró hasta sequedad bajo vacío para producir 4.67 g del sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) para producir 0.56 g del producto (RF 0.48) .
Ejemplo de Referencia 131 l-metoxiacetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -7-metil-2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0°C) de 1.598 g (3.91 mmol) de 3-hidroxi-2- [ (4-metoxibencensulfonil) - (2-amino-5-metilbencil) amino] propionato de metilo y 1.97 g (19.5 mmol) de trietilamina en 15 ml de diclorometano se adicionó 0.787 ml (8.60 mmol) de metoxiacetilcloruro. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla luego se diluyó con CHC12 y se lavó con H20, ácido cítrico 2N, H20, salmuera y se secó con Na2S04. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y el filtrado se concentró para producir 1.94 g de 2-{[2- (metoxiacetilamino) -5-metilbencil] - (4-metoxi-bencen-sulfonil) -amino}acrilato de metilo crudo como un aceite café. Espectro de masa (ES) 463.4 (M+H). A una solución de 1.62 g (3.5 mmol) del compuesto precedente en 15 ml de metanol anhidro se adicionó 0.382 g (4.50 mmol) de NaHC03 anhidro y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se dividió entre 100 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y el filtrado se concentró bajo vacío para producir un aceite amarillo. La trituración con acetato de etilo-hexano dio 1.26 g (78%) de cristales color canela, p.f. 122°-124°C. Análisis para C22H26N07S: Calculado: C, 57.1; H, 5.7; N, 6.1;
Encontrado: C, 57.4; H, 5.7; N, 6.0.
Ejemplo de Referencia 182 l-benzoil-4- (4-metoxibencensulfonil) -7-metil-2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazeprin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0°C) de 1.465 g (3.586 mmol) de 3-hidroxi-2- [4-metoxibencensulfonil) - (2-amino-5-metilbencil) amino] propionato de metilo y 2.49 ml (17.93 mmol) de trietilamina en 20 ml de CH2C12 se adicionó 0.915 ml (7.89 mmol) de cloruro de benzoilo. La mezcla se almacenó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con CH2CI2 y se lavó con H2O, ácido cítrico 2N, H2O, salmuera y se secó con Na S04. La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y el filtrado se concentró bajo vacío para producir 1.8 g de 2-[ (2-benzoilamino-5-metilbencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] acrilato de metilo crudo como un aceite café. Análisis para C26H26N206S: Calculado: C, 63.1; H, 5.3; N, 5.7; Encontrado: C, 63.9; H, 5.2; N, 5.2.
Como se describió para el Ejemplo de Referencia
181, 1.825 g (3.68 mmol) del compuesto precedente se agitó con 0.402 g (4.78 mmol) de NaHC03 en 1.5 ml de metanol para producir un aceite. La trituración con hexano (más varias gotas de acetato de etilo) dio cristales, p.f. 58°-62°C.
Ejemplo de Referencia 183 1- (trans-crotonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -7-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzadiazepin-3-carboxilato de metilo
Como se describió para los Ejemplos de Referencia 181 y 182, una mezcla de 1.41 g (3.455 mmol) de 3-hidroxi-2- [- (4-metoxibencensulfonil) - (2-amino-5-metilbencil) amino] propionato de metilo, 1.75 g (17.3 mmol) de trietilamina y 0.809 ml de cloruro de trans-crotonilo en 15 ml de CH2CI2 se agitó durante la noche para producir 1.52 g de 2-{ [2- (trans-crotonilamino) -5-metilbencil] - (4-metoxibencensulfonil) amino }acrilato de metilo como un aceite café; Espectro de masa (ES) 459.4 (M+H). Como se describió en el Ejemplo de Referencia 181, 1.52 g (3.31 mmol) del producto precedente se agitó con 0.362 g (4.3 mmol) de NaHC03 en 15 ml de metanol a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se adicionó 0.056 g de NaHC03 y la mezcla se calentó a 80°C por 3 horas y se elaboró como el Ejemplo de Referencia 181 para producir unos 1.05 g de cristal amarillo, p.f. 75°-84°C. Espectro de masa (ES) 459.4 (M+H).
Ejemplo de Referencia 184 Ácido 1- (trans-crotonil) -A- (4-metoxibencensulfonil) -7-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepen-3-carboxílico
Una mezcla de 1.26 g (2.72 mmol) de l-(trans-crotonil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -7-metil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 3.53 ml (3.53 mmol) de NaOH 1 N en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se disolvió en H20 y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con HCl ÍN (pH 2) y se extrajo con CH2C12. El extracto de CH2C12 se secó con Na2S04 y el solvente se removió para producir 1.06 g (después del secado bajo vacío) del sólido, p.f. 101°-105°C.
Ejemplo de Referencia 185 Ácido 1- (benzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -7-metil- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH[l, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Una mezcla de 1.18 g (2.38 mml) de 1- (benzoil) -4- (4-metoxi-bencensulfonil) -7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 3.09 ml (3.09 mmol) de NaOH ÍN en 10 ml de tetrahidrofurano se almacenó a temperatura ambiente durante la noche y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con H2O, se extrajo con acetato de acetilo y la capa acuosa se acidificó con ácido cítrico 2N. La mezcla se extrajo con CH2CI2 y los extractos de CH2CI2 se lavaron con H20, salmuera y se secaron con Na2S04. El solvente se removió para producir 0.82 g de un cristal amarillo claro, p.f. 95°-100°C; Espectro de masa (ES) 481.4 (M+H) .
Ejemplo de Referencia 186 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metoxietil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 1.6 g (3.57 mmol) de 1-(metoxiacetil) -4- (4-metoxi-bencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 32 ml de borano en tetrahidrofurano (1.0 M) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Se adicionó metanol y el solvente se removió. Al residuo se adicionó 25 ml de CH2C12 y 25 ml de HCl 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó con H20 y se concentró hasta sequedad. El residuo se trituó con acetato de etilo-hexano, se enfrió y se filtró para producir 1.2 g de cristales blancos, p.f. 86°-90°C. Espectro de masa (ES) 435.4 (M+H). Análisis para C2?H26N2?6S: Calculado: C, 58.1; H, 6.0; N, 6.5; Encontrado: C, 58.5; H, 6.0; N, 6.5.
Ejemplo de Referencia 187 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metoxietil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Una mezcla de 1.0 g (2.3 mmol) de 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- (2-metoxietil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 3.0 ml de NaOH ÍN en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y el solvente se removió. Al residuo se adicionó agua y la mezcla se acidificó con HCl ÍN. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto se lavó con salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió y el residuo se trituró con acetato de etilo-hexano, se enfrió y se filtró para producir 0.65 g de cristales blancos, p.f. 164°-165°C; Espectro de masa (ES) 421.4 (M+H). Análisis para C2oH24N206S: Calculado: C, 57.1; H, 5.8; N, 6.7; Encontrado: C, 57.3; H, 5.7; N, 6.4.
Ejemplo de Referencia 183 1- (bencil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 0.20 g (0.416 mmol) de 1- (benzoil) -4-( -metoxi-bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y 4 ml de borano en tetrahidrofurano (1.0 M) se sometió a reflujo durante la noche y el solvente se removió. Al residuo se adicionó 5 ml de CH2C12 y 5 ml de HCl 2N y la mezcla se agitó por 1 hora. La capa orgánica se separó y se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con hexano-acetato de etilo (2:1) como solvente para producir 0.140 g de un aceite incoloro; Espectro de masa (ES) 467.5 (M+H).
Ejemplo de Referencia 189 Ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [4- (trifluorometoxi) benzoil) -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Como se describió para el Ejemplo de Referencia 18, 1.46 g (3.40 mmol) de 2- [ (2-amino-4-clorobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo se hizo reaccionar con cloruro de 4- (trifluorometoxi) benzoilo para producir 2.59 g de 2-{2-[4- (trifluorometoxi) benzoil) amino-4-clorobencil] amino}acrilato de metilo como un aceite amarillo; Espectro de masa (ES) 599.3 (M+H). El compuesto precedente se agitó con 0.445 g (5.29 mmol) de NaHC03 anhidro en 15 ml de metanol a temperatura ambiente por 16 horas y luego se calentó a 80°C por 2 horas. El solvente se removió y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H2O, salmuera, y se secó ( a2S04) . El solvente se removió y el residuo se cristalizó desde acetato de etilo-hexano para producir 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [4- (trifluorometoxi) benzoil } -8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como cristales amarillos, p.f. 149°-151°C. Análisis para C26H22C1F307S :
Calculado: C, 52.1; H, 3.7; N, 4.7; Cl, 6.0; F, 9.5; Encontrado: C, 51.8; H, 3.6; N, 4.7; Cl, 5.9; F, 9.4.
1.58 g (2.64 mmol) del compuesto precedente se agitó con 3.43 ml de NaOH ÍN en 10 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente por 2 horas y se elaboró como para el Ejemplo de Referencia 104 para producir 1.52 g del producto. La cristalización de acetato de etilo-hexano dio 1.2 g de cristales blancos, p.f. 184°-186°C.
Ejemplo de Referencia 190 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- (4-morfolinacetil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 0.10 g (0.22 mmol) de 1-(cloroacetil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo, 21.2 =) 1 de morfolina y 125.4 ^1 de N, N-diisopropiletilamina en 3 ml de CH2CI2 se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Unos 2.2 =j 1 adicionales de morfolina se adicionaron y la solución se agitó por 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20, salmuera y se secó con Na2S04. El solvente se removió para producir el producto como un sólido. Espectro de masa (ES) 504.3 (M+H). Análisis para C24H29N307S: Calculado: C, 57.2; H, 5.8; N, 8.3; Encontrado: C, 56.5; H, 5.6; N, 8.1.
Ejemplo de Referencia 191 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (1-pirazolil) fenilcarbonil] - 7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo •
Como se describió para la reacción general de 2-fluorobenzoato de etilo con las aminas descritas en Tetrahedron, 53, 7557-7576 (1997), el 2-fluorobenzoato de etilo se hizo reaccionar con pirazol por medio de reflujo de N, N-dimetilformamida para producir 2- ( 1-pirazolil) -benzoato de etilo, como un aceite amarillo espeso. Análisis calculado para C12Hi2N202: C, 66.7; H, 5.6; N, 13.0; Encontrado: C, 66.5; H, 5.4; N, 12.9; Espectro de masa (ES) 217.2 (M+H). Una muestra (7.02 g) de este compuesto y 8.42 ml de NaOH 5N en 40 ml de etanol-tetrahidrofurano (2:1) se sometió a reflujo por 2 horas y el solvente se removió. El residuo se hizo ácido (pH 6) con ácido nítrico 2N y el sólido precipitado se filtró para obtener 3.7 g del producto. El pH del filtrado se ajustó a 4.5 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró hasta sequedad para producir 1.5 g del producto. Los dos lotes se combinaron para producir 5.2 g de ácido 2- (1-pirazolil) benzoico, p.f. 140-142°C. Al compuesto precedente (2.07 g) en 5ml de CH2C12 (enfriado en un baño de hielo) se adicionó 11.1 ml de una solución 2 Molar de cloruro de oxalilo en CH2C12 y 0.085 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 4 horas. El solvente se removió y se adicionó 25 ml de tolueno (dos veces) y se removió bajo vacío para producir cloruro de 2-(l-pirazolil) benzoilo como un sólido amarillo. Una muestra de 2.3 g del compuesto precedente se hizo reaccionar con 1.5 g del compuesto del Ejemplo de Referencia 179 en 15 ml de CH2C12 y 5.12 ml de trietilamina de la manera descrita por el Ejemplo de Referencia 181 para producir 2- [ (4-metoxibencensulfonil) -{2- [2- (1-pirazolil) fenilcarbonil] amino-5-metil-bencil }amino] acrilato de metilo. Este compuesto se ciclizó con NaHC03 en metanol de la manera descrita en el Ejemplo de Referencia 181 para producir 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (1-pirazolil) fenilcarbonil] -7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo, p.f. 240-242°C. Una muestra de 1.16 g del compuesto precedente se hidrolizó con 2.69 ml de NaOH ÍN en 10 ml de tetrahidrofurano de la manera descrita por el Ejemplo de Referencia 104 para producir 0.71 g de ácido 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (1-pirazolil) -fenil-carbonil) -7-metil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico, p.f. 149-151°C.
Ejemplo de Referencia 192 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (4-morfolin) fenilcarbonil }- 8-cloro-2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
2-morfolinbenzoato de etilo preparado de la manera descrita en Tetrahedron, 53:7557, (1997) se sometió a reflujo con NaOH 10 N en tetrahidrofurano-etanol (8:2) por 1.5 horas para producir ácido 2-morfolinbenzoico, p.f. 156-157 °C. Una muestra de 1.8 g de este compuesto en 5 ml de CHC12 (enfriado) se adicionó a una solución de 7.9 ml de cloruro de oxalilo en CH2CI2 (2M) seguido por la adición de 0.058 ml de N, N-dimetilformamida . La solución se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y el solvente se removió. Se adicionó tolueno (2 veces) y se removió para producir cloruro de 2- (4-morfolin) -benzoilo como un sólido amarillo. De la manera descrita en los Ejemplos de Referencia 181 y 189, el cloruro de 2- (4-morfolin) benzoilo precedente se hizo reaccionar con 2- [ (2-amino-4-clorobencil) - (4-metoxibencensulfonil) amino] -3-hidroxipropionato de metilo y el producto se agitó con NaHC03 en metanol para producir 4- (4 -metoxi-bencensulfonil) -1- [2- (4-morfolin) fenilcarbonil] -8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo, como un sólido blanco que tiene un p.f. 100-105°C. A 0.90 g de este compuesto en 10 ml de tetrahidrofurano se adicionó 1.95 ml de NaOH 1 N y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La acidificación con ácido nítrico 2 N dio 0.82 g del sólido, p.f. 136-143°C. [ compuesto, ácido 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (4-morfolin) fenilcarbonil] -8-cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico] .
Ejemplo de Referencia 193 1- (4-etoxibenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de 0.270 g de 4- (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo del Ejemplo de Referencia 12, 0.291 g de cloruro de 4-etoxibenzoilo y 500 µl de trietilamina en 5 ml de CH2C12 se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y H20 y la capa de CH2C12 se separó y se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo para producir 0.276 g de 1- (4-etoxibenzoil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como cristales blancos, p.f. 187-190°C. Una muestra de 0.47 g de este compuesto se hidrolizó con 1.2 ml de NaOH 1 N en 4 ml de tetrahidrofurano. La dilución con H20 y la acidificación con
HCL 1 N dio 0.40 g del ácido como un sólido blanco, p.f. 144-152°C.
Ejemplo de Referencia 194 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2-cloro-4- (3-metil-l- pirazolil) -fenilcarbonil }-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Como se describió en el Ejemplo 65, 4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo se hizo reaccionar con cloruro de 4- (3-metil-l-pirazolil) -2-clorobenzoilo para producir 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2-cloro-4- (3-metil-l-pirazolil) fenilcarboni11 -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] -benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Análisis para C29H27CIN4O6S : Calculado: C, 58.3; H, 4.6; N, 9.4. Encontrado: C, 58.2; H, 4.9; N, 8.9. Este compuesto se hidrolizó con NaOH 1 N en tetrahidrofurano como se describió en el Ejemplo de Referencia 185 para producir el derivado de ácido benzodiazepin-3-carboxílico como un sólido blanco.
Ejemplo de Referencia 195 Ácido l-bencil-4- (4-metoxibencenulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H- [1, ] benzodiazepin-3-carboxílico Una mezcla de 1.7 g del compuesto del Ejemplo de Referencia 45 y 25 ml de borano en tetrahidrofurano (1.0 Molar) se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. A la solución se adicionó 5 ml de CH3OH, CH2C12 (40 ml) y 30 ml de HCl 2N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 hr. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04 y el solvente se removió. El residuo se cristalizó desde etanol-hexano para producir 1.15 g de 1-bencil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como cristales blancos, p.f. 120-122°C. Una muestra (1.0 g) de este compuesto se hidrolizó con 2.8 ml de NaOH 1 N en 7 ml de tetrahidrofurano como se describió en el Ejemplo de Referencia 104 para producir 0.64 g del derivado del ácido 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico como cristales blancos, p.f. 183-185°C.
Ejemplo de referencia 196 1- (2, 4-dimetoxibenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución enfriada (0°C) de 1.0 g (2.66 mmol) de 4- (4-metoxibencen-sulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato del Ejemplo de Referencia 12 y 1.85 ml (13.3 mmol) de trietilamina en 8 ml de CH2C12 se adicionó 1.17 g (6.65 mmol) de cloruro de 2,4-dimetoxibenzoilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con CH2C12 y se lavó con ácido cítrico 2 N. La capa orgánica se lavó con H20, Na2C03 1 N, salmuera y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió y el residuo se sometió a cromatografía en placas de gel de sílice de capa gruesa con acetato de etilo-hexano (1:1) como un eluyente para proporcionar 1.0 g de l-(2,4-dimetoxibenzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] -benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como una espuma blanca. Análisis para C2H28H08S : Calculado: C, 60.0; H, 5.2; N, 5.2; Encontrado: C, 60.0; H, 5.2; N, 5.1; Espectro de masa (ES): 541.0 (M+H). Una muestra de 0.80 g (1.48 mmol) del compuesto precedente y 1.92 ml (1.92 mmol) de NaOH 1 N en 5 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El solvente se removió y el residuo se diluyó con agua. La solución se acidificó con HCl 1 N, se enfrió y se filtró para producir 0.70 g de ácido 1- (2, 4-dimetoxi-benzoil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiaze?in-3-carboxílico como un sólido blanco. Análisis para C26H26N2?8S: Calculado: C, 59.3; H, 5.0; N, 5.3; Encontrado: C, 56.1; H, 4.8; N, 5.0; Espectro de masa (ES): 527.0 (M+H).
Ejemplo de Referencia 197 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (4-metilpiperazin-l- il) acetil] -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
A una mezcla de 2.5 g (6.64 mmol) de 4-(4--metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 12) y 4.63 ml (33.2 mmsl) de trietilamina en 40 ml de CH2C12 enfriado a 0°C se adicionó a 1.65 g (14.63 mmol) de cloruro de cloroacetilo. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 días, se enfrió a 0°C y 926 µl de trietilamina y 750 mg de cloruro de cloroacetilo se adicionaron a esta. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con CH2C12 y H20. El ácido insoluble se separó por filtración. La capa orgánica del filtrado se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na2S? y se filtró a través de tierra diatomácea. El solvente se removió y el residuo se trituró con acetato de etilo y un rastro de etanol. El enfriamiento y filtrado dieron 0.75 g de 1- (cloroacetil) -A - (4-metoxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzo-diazepin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo de Referencia 91). Análisis para C2oH2iClN206S : Calculado: C, 53.0; H, 4.7; N, 6.2; Encontrado: C, 51.6; H, 4.6; N, 5.7; Espectro de masa (ES): 453.0 (M+H).
A una solución de 1.4 g (3.09 mmol) del compuesto precedente en 12 ml de CH2C12 enfriado a 0°C se adicionó 12 ml (6.79 mmol) de N, N-diisopropiletilamina seguido por la adición de 753.2 µl (6.79 mmol) de 1-metilpiperazina . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con CH2C12, y se lavó con ácido nítrico 2N, H2O, NaHC03 1 M, salmuera y se secó (Na2S04) . El lavado de ácido cítrico se hizo básico con NaHC03 saturado y luego se extrajo con CH2C12. El extracto se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo vacío para producir 1.10 g de 4- (4-metoxibencensulfonil) -1- [2- (4-metilpiperazin-l-il) acetil] -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como un cristal blanco.
Una mezcla de 1.0 g (1.94 mmol) del compuesto precedente y 2.3 ml (2.3 mmol) de KOH 1 N en 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se removió bajo vacío. Al residuo se adicionó tolueno (2 veces) y el solvente se removió bajo vacío después de cada adición. El sólido se secó a 65°C bajo vacío por 6 horas para producir 1.1 g de 4- (4-metoxi-bencensulfonil) -1- [2- (4-metilpiperazin-1-il) acetil] -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de potasio como un sólido blanco.
Ejemplo de Referencia 193 l-acetil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución enfriada (0°C) de 2.0 g (4.78 mmol) de l-acetil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 14 ml de CHC12 se adicionó por goteo 143.3 ml (14.3 mmol) de una solución 1.0 molar de BBr3 en CH2C12. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. Se adicionaron hielo y H20 a la mezcla de reacción y los insolubles se separaron por filtración. El filtrado se diluyó con CH2C12 y H20 y la capa de CH2C12 se separó, se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió bajo vacío para producir 1.5 g de una espuma blanca. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente para producir una espuma la cual se secó bajo vacío para producir 0.52 g del producto como una espuma blanca; Análisis Calculado para C19H20N2O6S: C, 56.4; H, 5.0; N, 6.9; Encontrado: C, 55.1; H, 4.7; N, 6.5.
Ejemplo de Referencia 199 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 4.0 g (8.22 mmol) de 4-(4-metoxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 17 ml de CH2CI2 enfriado a 0°C, se adicionó lentamente 16.4 ml (16.44 mmol) de solución 1.0 molar de tribromuro de boro en CH2C1 . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se diluyó con CH2C12. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con CHC12 y H20. El filtrado se diluyó con H20 y la capa orgánica se separó. El solvente se removió bajo vacío y el sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) como solvente para producir 0.80 g de espuma blancuzca; Espectro de masa (ES) 473.5 (M+H); Análisis Calculado para C22H2oN206S2 : C, 55.9; H, 4.3; N, 5.9. Encontrado: C, 54.5; H, 4.4; N, 5.5.
Ejemplo de Referencia 200 l-benzoil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución de 9.8 g (20.39 mmol) de 1-benzoil- 4- (4-metoxi-bencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin en 50 ml de CH2C12, enfriado a 0o, se adicionó lentamente 40.8 ml (40.8 mmol) de una solución 1.0 molar de BBr3 en CH2C12. La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron hielo y H2O y la mezcla se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados (CH2CI2 + acetato de etilo) se concentraron bajo vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con H20, salmuera y se secó
(Na2S04) . La solución se filtró a través de una almohadilla delgada de silicato de magnesio acuoso y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo como solvente para producir 8 g del producto como una espuma blancuzca; Espectro de masa (ES) 467 (M+H) ; Análisis Calculado para C24H22N206S: C, 61.8; H, 4.8; N, 6.0. Encontrado: C, 61.3; H, 4.6; N, 5.8;
Utilizando el método descrito en los Ejemplos de Referencia 198-200, se pueden preparar los siguientes metil-l-substituido-4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilatos .
Ejemplo de Referencia 201 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo.
Ejemplo de Referencia 202 1-metansulfonil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 203 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) 2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 204 - (4-hidroxibencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil-2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 205 1- (4-bifenilcarbonil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 206 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (propan-1-sulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 207 - ( [1,1' -bifenil] -2-carbonil) -4- (4-hidroxibencen-sulfonil) -2, 3, , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 208 1- (3-fluorobenzoil) -A- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 209 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-metil-5-fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 210 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-metil-3-fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 211 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (3-fenilpropionil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 212 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-trifluorometil-benzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 213 1- (2-cloro-6-trifluorometilbenzoil) -A - (4- hidroxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [ 1, 4 ] enzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 214 1- (4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -4- (4- hidroxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 215 1- (2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil) -A - (4- hidroxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 216 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-metilbenzoil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 217 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-metil-6-clorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 218 - (2, 4-dimetilbenzoil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 219 - (2, 5-dimetilbenzoil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 220 1- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -A- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 221 1- (2-clorobenzoil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 222 1- (2-fluorobenzoil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 223 1- (2-cloro-6-fluorobenzoil) -A - (4-hidroxibencen-sulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 224 - (2, 3-difluorobenzoil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 225 1- (2, 4-diclorobenzoil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 226 1- (2, 3-diclorobenzoil) -A- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 227 1- (2, 5-diclorobenzoil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 228 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (2-metiltiobenzoil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 229 - (4-hidroxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 230 - (4-hidroxibencensulfonil) -1- (4-metil-2-tienilcarbonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 231 - (3-cloro-2-tienilcarbonil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 232 - (2-furanilcarbonil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 233 - (4-hidroxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-furanilcarbonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 234 4- (4-hidroxibencensulfonil)-l- (4-metil-2-furanilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 235 1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 236 1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 237 l-propionil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 238 l-hexanoil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro- 1H- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 239 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 240 1- (3-furanilcarbonil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 241 1- (acetilaminoacetil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 242 1- (N, N dimetilaminoacetil) -A - (4-hidroxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 243 - (ciclopropilcarbonil) -4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepina de metilo
Ejemplo de Referencia 244 4- (4-hidroxibencensulfonil) -1- (trifluoroacetil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepina de metilo Ejemplo de Referencia 245 l-acetil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 3.73 g (14.22 mmol) de trifenilfosfina en 80 ml de toluen-tetrahidrofurano (3:1) se adicionó 1.06 ml (14.22 mmol) de 2-butin-l-ol y 5.0g (12.36 mmol) de l-acetil-4- (4-hidroxibencensulfonil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo. A esta solución bajo nitrógeno se adicionó lentamente en forma de goteo 2.24 ml (14.22 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta sequedad bajo vacío. Al residuo se adicionó acetato de etilo y H20 y el sólido se separó por filtración. El filtrado se concentró bajo vacío y se extrajo con CH2Cl2. El extracto se lavó con salmuera, se secó (NaS04) y se concentró hasta sequedad bajo vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo-hexano para producir 6.5 g del sólido. Este sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:1) como solvente para producir 3.9 g del sólido blanco; Espectro de masa (ES) 4.57.5 (M+H); Análisis Calculado para C23H24 206S: C, 60.5; H, 5.3; N, 6.1. Encontrado: C, 60.2; H, 5.2; N, 6.2.
Ejemplo de Referencia 246 l-benzoil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 1.26 g (4.82 mmol) de trifenilfosfina en 15 ml de toluen-tetrahidrofuran (4:1) bajo nitrógeno se adicionó 360 µL (4.82 mmol) de 2-butin-l-ol y 1.5 g de (3.22 mmol) de l-benzoil-4- (4-hidroxibencen-sulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] enzodiazepin-3-carboxilato de metilo. A la mezcla agitada se adicionó lentamente 759 µL de azodicarboxilato de dietilo y la solución clara rojiza se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío y se adicionó CH2C12. El CH2C12 se lavó con H20 y salmuera, se secó (Na2S04) y el solvente se removió. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) para producir 1.65 g de sólido blanco; Espectro de masa (ES) 519 (M+H); Análisis Calculado para C28H26 2?6S: C, 64.9; H, 5.1; N, 5.4. Encontrado: C, 60.5; H, 5.2; N, 6.9.
Ejemplo de Referencia 247 4- (4-but-2-inilbencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
A una mezcla agitada de 0.475 g (1.81 mmol) de trifenilfosfina, 134.8 µL (1.84 mmol) de 2-butin-l-ol y 0.74 g de 4- (4-hidroxiesbensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH [1, 4 ] benzodiazepin-2-carboxilato de metilo en 7 ml de tolueno y 2 ml de tetrahidrofurano se adicionó lentamente 285 µL (1.81 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a la mezcla se adicionó 0.475 g de trifenilfosfina, 125 µL de 2-butin-l-ol y 0.285 de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente y el solvente se removió. Al residuo se adicionó CH2CI2 y la mezcla se lavó con H?O y salmuera. La capa de CH2C1 se secó (Na2S04) y el solvente se removió para producir 2.0 g de un aceite amarillo. La cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) dio 1.0 g de espuma blancuzca; Espectro de masa (ES) 525.6 (M+H); Análisis Calculado para C26H2N2?6S2 : C, 59.5; H, 4.6; N, 5.3. Encontrado: C, 56.1; H, 4.9; N, 7.3) Utilizando el método descrito en los Ejemplos de Referencia 245-247, se pueden preparar los siguientes 1-substituido-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo y l-substituido-4- (4- [4-substituido-but-2-iniloxi] encensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4] benzodiazepin-3-carboxilatos de metilo.
Ejemplo de Referencia 248 l-butoxiacetil-4- ( 4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 249 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) - 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 250 l-metansulfonil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 251 l-benzoil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 252 l-acetil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 253 4- [4-but-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 254 4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 255 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 256 - (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 257 1- (4-bifenilcarbonil) -A- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 258 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] encensulfonil) -1- (propan-1- sulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 259 1- ( [1, 1 ' -bifenil] -2-carbonil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzod?azepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 260 17
1- (3-flúorobenzoil) -4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 261 4- (4- [ 4-etoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (2-meti1-3-fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 262 4- (4- [4-dimetilaminobut-2-iniloxi]bencensulfonil) -1- (2- metil-3-fluorobenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 263 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2- trifluorometilbenzoil) -2,3,4, 5-terrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 264 1- (2-cloro-6-trifluorometilbenzoil) -A- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 265 1- (4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi]bencensulfonil) -2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 266 1- (2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil) -4- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 267 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-metil-6-clorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 268 1- (2, 4-dimetilbenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 269 1- (2, 5-dimetilbenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi]bencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 270 1- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 271 1- (2-clorobenzoil) -A- ( A - [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 272 1- (2-clorobenzoil) -4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 273 1- (2-fluorobenzoil) -A - ( A - [4-metoxibut-2- iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 274 1- (2-cloro-6-fluorobenzoil) -A- ( A - [4-metoxibut-2- iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 275 1- (2, 3-difluorobenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 276 1- (2, -diclorobenzoil) -A- ( A- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [ 1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 277 - (2, 4-diclorobenzoil) -4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 278 1- (2, 3-diclorobenzoil) -A - ( A - [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 279 1- (2, 5-diclorobenzoil) -4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi] bencen- sulfonil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 280 1- (benzoil) -4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 281 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-metiltiobenzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 282 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 283 4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (4-metil-2- tienilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 284 1- (3-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4- [4-dimetilaminobut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 285 1- (2-furanilcarbonil) -4- (4- [4-metilaminobut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 236 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ]benzodiazepin-3- carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 287 4- (4- [4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (-4-metil-2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3- carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 288 1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -4- (4- [4-etoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 289 1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -A - ( A- [4-hidroxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 290 l-propionil-4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 291 l-hexanoil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] encensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 292 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (propionil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo Ejemplo de Referencia 293 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 294 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-furanilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 295 - (etoxiacetil) -A - ( A - [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 295 1- (acetilaminoacetil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] enzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 297 1- (N,N-dimetilaminoacetil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 298 1- (ciclopropilcarbonil) -A- ( A - [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 299 1- (ciclobutilcarbonil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 300 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (trifluoroacetil) - 2, 3, , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
Ejemplo de Referencia 301 4-but-2-iniloxibencensulfonato de sodio
A una solución de 52.35 g (0,225 mol) de sal de 4-hidroxibencensulfonato de sodio en 1 L de isopropanol y 225 mL de una solución 1.0 N de hidróxido de sodio se adicionó 17
59.96 g (0.45 mol) de l-bromo-2-butina . La mezcla resultante se calentó a 70° por 15 h y luego el isopropanol se removió por evaporación in vacuo. El precipitado blanco resultante se colectó por filtración, se lavó con isopropanol y éter y se secó bajo vacío para producir 56.0 g (100%) de sal de sodio del ácido 4-but-2-iniloxibencen-sulfónico como un sólido blanco.
Ejemplo de Referencia 302 Cloruro de 4-but-2-iniloxibencensulfonilo
A una solución a 0o de 43.8 mL (0.087 mol) de cloruro de oxalilo en 29 mL de diclorometano se adicionó por goteo 6.77 mL (0.087 mol) de DMF seguido por 7.24 g (0.029 mol) de sal de sodio del ácido 4-but-2-iniloxibencensulfónico. La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos a 0o luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 2 días. La reacción luego se vertió en hielo y se extrajo con 150 mL de hexanos. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 6.23 g (88%) del cloruro de sulfonilo como un sólido amarillo; p.f. 63-65°C; Espectro de masa (El) 243.9 (M+) .
Ejemplo de Referencia 303 But-2-iniloxibenceno
A una solución de 6.14 g (0.023 mol) de trifenilfosfina disuelta en 100 mL de benceno y 40 mL de THF se adicionó 1.64 g (0.023 mol) de 2-butin-l-ol . Después de cinco minutos 2.00 g (0.021 mol) de fenol, disuelto en 10 ml de THF, se adicionó a la reacción seguido por 3.69 mL (0.023 mol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción resultante se agitó por 18 h a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexanos
(1:10) para proporcionar 2.18 g (70%) del éter butinílico deseado como un líquido claro; Espectro de masa (Electrorocío) 146.0 (MH+)
Ejemplo de Referencia 304 Cloruro de 4-but-2-iniloxibencensulfonilo
A una solución de 0.146 g (1.0 mmol) de but-2-iniloxibenceno en 0.3 mL de diclorometano en un baño de acetona/hielo bajo N2 se adicionó por goteo una solución de 0.073 mL (1.1 mmol) de ácido clorosulfónico en 0.3 mL de diclorometano. Después de que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. A la reacción luego se adicionó por goteo 0.113 mL (1.3 mmol) de cloruro de oxalilo, seguido por 0.015 mL de DMF. La reacción se calentó a reflujo por 2 h y luego se diluyó con hexano y se vertió en agua con hielo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para proporcionar 0.130 mg (53%) del producto deseado como un sólido café claro. La presente invención puede ser comprendida en otras formas específicas sin que se aparte del espíritu o atributos esenciales de esta y, por consiguiente, se debería hacer referencia a las reivindicaciones anexadas, antes que a la especificación anterior, como indicando el alcance de la invención.
Ejemplo 1 Hidroxiamida del ácido l-acetil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
A una mezcla de 6.0 g (13.14 mmol) de l-acetil-4- (4-but-2-iniloxi-bencen-sulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 66 ml de tetrahidrofurano se adicionó 17.1 (17.1 mmol) de KOH 1 N. La mezcla se almacenó a temperatura ambiente por 3 horas y se concentró hasta sequedad. Se adicionó tolueno varias veces y el solvente se removió bajo vacío después de cada adición. El residuo se secó bajo vacío a 75°C por 2 días para producir 6.5 g de la sal de potasio del ácido l-acetil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico; Análisis Calculado para C22H22N6O6SK: C, 55.0; H, 4; N, 5.8. Encontrado C; 52.0, H, 4.5; N, 5.6. La sal de potasio precedente se convirtió a la hidroxamida del ácido 3-carboxílico de la siguiente manera: A una solución agitada y enfriada (0o) de 26.1 ml (52.36 mmol) de oxalilo (solución 2.0 M en CH2C12) en 80 ml de CH2C12) se adicionó lentamente 4.05 ml (52.36 mmol) de N,N-dimetilformamida. A esta mezcla viscosa se adicionó una solución de la sal de potasio del ácido 3-carboxílico precedente en 30 ml de N, N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas y se enfrió (0o)
(solución A). Una solución de 11.89 ml (0.194 ml) de hidroxilamina (50% en H20) en 60 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo (solución B) . A la solución B fría se adicionó lentamente la solución A y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con 200 ml de CH2C12 y se lavó con 100 ml de H20. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica y el extracto se combinaron, y el solvente se removió bajo vacío. El residuo se diluyó con 300 ml de acetato de etilo y la solución se lavó con 20 ml cada uno de H2O, ácido cítrico 2N, H0 y con 120 ml de NaHC03 (2 veces) y 120 ml de salmuera. La solución se secó ( a2S04) y el solvente se removió bajo vacío para producir una espuma. La cristalización de acetato de etilo dio 2.5 g de cristales blancos, p.f. 167-169°C; Análisis Calculado para C2H23N306S: C, 57.8; H, 5.1; N, 9.2. Encontrado C; 57.5, H, 5.2; N, 8.9.
Ejemplo 2 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin- 3-carboxílico
A una mezcla de 0.87 g (1.66 mmol) de 4-(4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 4 ml o tetrahidrofurano se adicionó 2.2 ml (2.2 mmol) o KOH 1 N. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se concentró hasta sequedad. Se adicionó tolueno repetidamente y el solvente se removió después de cada adición. El residuo se secó a 75°C por 60 horas para producir 0.99 de una espuma; Análisis Calculado para C25H22N2?6S2K: C, 54.7; H, 3.9; N, 5.1. Encontrado C; 47.8, H, 4.4; N, 6.0. A una solución enfriada (0o) de 2.66 ml (5.3 mmol) de cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en CH2CI2) en 8 ml de CH2C12 se adicionó lentamente 412 µL de N, N-dimetilformamida . A esta solución se adicionó una solución de 0.73 g (1.33 mmol) de la sal de potasio precedente en 3 ml de N,N-dimetilformamida (solución A). Una solución de 1.22 ml (19.95 mmol) de hidroxilamina (50% en H20) en 6 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0o (solución B) . La solución enfriada A se adicionó lentamente a la solución B enfriada y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 y H20 y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con CH2C1 y la capa orgánica y el extracto se combinaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución se lavó con ácido cítrico 2N, H20, NaHC03 1 N, salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió para producir 0.65 g del sólido. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) y luego 10% CH30H en acetato de etilo para producir 0.20 g de una espuma blanca: Espectro de masa (ES) 526.4 (M+H); Análisis Calculado para C25H23N302S2 : C, 57.1; H, 4.4; N, 8.0. Encontrado C; 56.9, H, 4.3; N, 7.8.
Ejemplo 3 Hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4]- benzodiazepin-3-carboxílico
A una mezcla de 1.5 g (2.89 mmol) de l-benzoil-4- (4-but-2-hidroxi-bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 7 ml de tetrahidrofurano se adicionó 3.8 ml (3.8 mmol) de KOH 1 N.
La solución se agitó por 2 horas y la mezcla se concentró hasta sequedad. Se adicionó tolueno repetidamente y el solvente se removió después de cada adición para producir un sólido. El sólido se secó a 75°C bajo vacío para producir 1.6 g de la sal de potasio del ácido l-benzoil-4- (4-but-2-inilbencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico como una espuma blanca; Espectro de masa (ES) 505.2 (M+H): Análisis Calculado para C27H24N206SK: C, 61.9; H, 4.5; N, 5.4. Encontrado C; 5.22, H, 4.6; N, 5.9. La sal de potasio precedente se convirtió a la hidroxamida del ácido 3-carboxílico de la siguiente manera: A una solución agitada y enfriada (0o) de 4.8 ml (9.6 mmol) de cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en CH2C12) en 14 ml de CH2C12) se adicionó lentamente 370 µL de N,N-dimetilformamida . A esta mezcla viscosa se adicionó una solución enfriada de la sal de potasio del ácido 3-' carboxílico precedente en 5 ml de N, N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 0o por 1.5 horas (solución A). Una solución de 2.2 ml (35.9 mmol) de hidroxilamina (50% en H20) en 10 ml de tetrahidrofurano se enfrió en un baño de hielo (0o) (solución B) . A la solución B fría agitada se adicionó lentamente la solución A fría. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2C1 y H20 y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 1M, H20, salmuera y se secó ( a2S04) . El solvente se removió para producir 2.0 g de un sólido. La cromatografía sobre gel de sílice con 10% CH3OH en acetato de etilo dio 0.96 g del sólido. El sólido se disolvió en hexano-acetato de etilo (1:1) y la solución se filtró a través de tierra diatomácea y luego a través de gel de (lavado de 500 ml) . El producto luego se eluyó a partir de gel de sílice con 10% CH3OH en acetato de etilo para producir 0.593 g del sólido blanco; Espectro de masa (ES) 520 (M+H); Análisis Calculado para C2-7H25N3O6S: C, 62.4; H, 4.9; N, 8.1. Encontrado C; 61.2, H, 4.9; N, 7.9. Utilizando el método descrito en los Ejemplos 1-3 se pueden preparar las siguientes hidroxiamidas del ácido 1-substituido-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico y hidroxiamidas del ácido l-substituido-4- (4- [4-substituido-but-2-inil-oxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
Ejemplo 4 Hidroxiamida del ácido l-butoxiacetil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 5 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (4-metilfenilsulfonil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 6 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil)
-l-metansulfonil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin- 3-carboxílico
Ejemplo 7 Hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 8 Hidroxiamida del ácido l-acetil-4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 9 Hidroxiamida del ácido 4- [ 4-but-2-iniloxi ] bencensulf onil ) -1- ( 3-piridinilcarbonil ) -2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 10 Hidroxiamida del ácido 4- (4-pent-2-iniloxi bencensulfonil) • 1- (3-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 11 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 12 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 13 Hidroxiamida del ácido 1- (4-bifenilcarbonil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 14 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (propan-1-sulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 15 Hidroxiamida del ácido 1- ( [1, 1 ' -bifenil] -2-carbonil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 16 Hidroxiamida del ácido 1- (3-fluorobenzoil) -4- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 17 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-etoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (2-meti1-3-fluorobenzoil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 18 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-dimetilaminobut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (2-metil-3-fluoro-benzoil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 19 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-trifluorometilbenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 20 Hidroxiamida del ácido 1- (2-cloro-6-trifluorometilbenzoil) - 4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 21 Hidroxiamida del ácido 1- (4-fluoro-2-trifluorometilbenzoil) 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 22 Hidroxiamida del ácido 1- (2-fluoro-6-trifluorometilbenzoil) 4- (4-pent-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 23 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-metil-6-clorobenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico 5 Ejemplo 24 Hidroxiamida del ácido 1- (2, -dimetilbenzoil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico 10 Ejemplo 25 Hidroxiamida del ácido 1- (2, 5-dimetilbenzoil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico '15 Ejemplo 26 Hidroxiamida del ácido 1- (2-cloro-4-fluorobenzoil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico 20 Ejemplo 27 Hidroxiamida del ácido 1- (2-clorobenzoil) -4- (4- [4-metoxibut- 2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 28 Hidroxiamida del ácido 1- (2-clorobenzoil) -4- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 29 Hidroxiamida del ácido 1- (2-fluorobenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 30 Hidroxiamida del ácido 1- (2-cloro-6-fluorobenzoil) -4- ( 4- [4-metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 31 Hidroxiamida del ácido 1- (2 , 3-difluorobenzoil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4 ]benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 32 Hidroxiamida del ácido 1- (2, 4-diclorobenzoil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 33 Hidroxiamida del ácido 1- (2, 4-diclorobenzoil) -4- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 34 Hidroxiamida del ácido 1- (2, 3-diclorobenzoil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 35 Hidroxiamida del ácido 1- (2, 5-diclorobenzoil) -4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 36 Hidroxiamida del ácido 1- (benzoil) -4- (4-pent-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 37 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-metiltiobenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 38 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 39 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-hidroxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (4-meti1-2-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 40 Hidroxiamida del ácido 1- (3-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4- [4- dimetilaminobut 2-iniloxi] bencensulfonil) -2, 3, 4 , 5- tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 41 Hidroxiamida del ácido 1- (2-furanilcarbonil) -4- (4- [4- metilaminobut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro- 1H- [1, 4 ]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 42 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (3-metil-2-furanilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 43 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (4-metil-2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 44 Hidroxiamida del ácido 1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -4- (4- [4-etoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 45 Hidroxiamida del ácido 1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 46 Hidroxiamida del ácido l-propionil-4- (4- [4-hidroxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 47 Hidroxiamida del ácido l-hexanoil-4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 48 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (propionil) -2, 3, , 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo 49 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1-(3-tienilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin- 3-carboxílico Ejemplo 50 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1-(3-furanicarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin- 3-carboxílico
Ejemplo 51 Hidroxiamida del ácido 1- (etoxiacetil) -4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 52 Hidroxiamida del ácido 1- (acetilaminoacetil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 53 Hidroxiamida del ácido 1- (N,N-dimetilaminoacetil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 54 Hidroxiamida del ácido 1- (ciclopropilcarbonil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 55 Hidroxiamida del ácido 1- (ciclobutilcarbonil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 56 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (trifluoroacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin- 3-carboxílico
Ejemplo 57 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- metoxiacetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo 58 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi]bencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 59 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-hidroxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) -2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 60 Hidroxiamida del ácido 1- (etoxiacetil) -4- (4- [4-etoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 61 Hidroxiamida del ácido 1- (acetilaminoacetil) -4- (4- [4- metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 62 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 63 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (3-metoxipropionil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 64 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (2-clorobenzoil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo 65 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin- 3-carboxílico
Ejemplo 66 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1-(3-fenoxiacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- carboxílico
Ejemplo 67 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- [2- (1-pirazolil) fenilcarbonil] -7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro- 1H- [ 1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 68 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 69 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 70 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] - bencensulfonil) -1-propionil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 71 Hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4] benzo-diazepin-3-carboxílico
Ejemplo 72 Hidroxiamida del ácido 1- (aminoacetil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 73 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -1- (N,N-dimetilaminoacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 74 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (ciclohexilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 75 Hidroxiamida del ácido l-metoxiacetil-4- (4- [4-metoxibut-2- iniloxi] bencensulfonil) -7-meti1-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 76 Hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -7-metil-2, 3, 4, -tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico Ejemplo 77 Hidroxiamida del ácido 1- (benzoil) -4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -8-cloro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
Ejemplo 78 Hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico
A una solución de 3.0 g (6.38 mmol) de l-(2 furanilcarbonil) -4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 15 ml de CH2C1 (enfriado a 0°C) se adicionó por goteo 12.8 ml (2.8 mmol) de BBr3 en CH2C12 (1.0 M en CH2C12) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 días, se diluyó con CH2C12 y luego se adicionó hielo. La capa orgánica se separó, se lavó con H20, salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (columna instantánea) con acetato de etilo-hexano (1:1) como solvente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, el solvente se removió y el residuo se trituró con acetato de etilo. El enfriamiento y el filtrado dieron 0.72 g de l-(2-furanilcarbonil) -4-hidroxibencensulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco, p.f. 204-206°C; Análisis Calculado para C22H20N2O7S: C, 57.9; H, 4.2; N, 6.1. Encontrado: C, 57.2; H, 4.3; N, 6.0. A 1.26 g (4.82 mmol) de trifenilfosfina en 10 ml de tolueno y 2.5 ml de tetrahidrofurano se adicionó 360 µL (4.82 mmol) de 2-butin-l-ol y 1.48 g (3.2 mmol) de l-(2-furanilcarbonil) -A- (4-hidroxibencensulfonil) -1H- [1, 4 ] -benzodiazepin-3-carboxilato de metilo. Bajo nitrógeno se adicionó 760 µL, (4.8 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla se agitó por 2 días a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:1) como solvente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se removió para producir un sólido. La trituración con acetato de etilo seguido por enfriamiento y filtrado dio 2.2 g del sólido blanco. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir 1.53 g de 1- (2-furanilcarbonil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como un sólido, p.f. 119°-120°C; Espectro de masa (ES) 509.5 (M+H). A 1.8 g (3.54 mmol) del compuesto precedente en 10 ml de tetrahidrofurano se adicionó 4.6 ml (4.6 mmol) de KOH 1 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y se diluyó con H20 y acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se acidificó con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, el extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El solvente se removió para producir 1.05 g del ácido 1- (2-furanilcarbonil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico como una espuma blanca: Espectro de masa (ES) 495.5 (M+H): Análisis Calculado para C25H22N207S: C, 60.7; H, 4.5; N, 5.7. Encontrado: C, 57.6; H, 4.8; N, 6.6.
A una solución de 3.4 ml (6.8 mmol) de cloruro de oxalilo (solución 2.0 M en CH2C12) en 8 ml de CH2C12 (0°C) se adicionó 527 mó 527 µL de N, N-dimetilformamida . A la solución se adicionó una solución de 0.84 g (1.7 mmól) del ácido precedente en 3 ml de N, N-dimetilformamida . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 1.5 horas (Solución A) . En un matraz separado, 1.56 ml (25.5 mmol) de hidroxilamina (50% en H20) se diluyó con 6 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a 0o (Solución B) . La Solución A se adicionó lentamente a la Solución B y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2C12 y la solución se lavó con H20, ácido cítrico 2 N, NaHC03 1 M, y se concentró hasta sequedad. El residuo sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (columna instantánea) con acetato de etilo-hexano (1:1) como solvente para remover las impurezas. El producto se eluyó con 10% metanol en acetato de etilo. Las fracciones del producto combinado se concentraron y se diluyeron con acetato de etilo y la solución se secó (Na2S04) . El solvente se removió para producir un sólido el cual se secó 20 horas a 80°C bajo vacío para producir 0.64 g del producto ácido hidroxámico.
Ejemplo 79 Hidroxiamida del ácido l-ciclopropilcarbonil-4- (4-but-2- iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico
A una solución de 4.44 g (10 mmol) de 1-ciclopropilcarbonil-4- (4-metoxibencensulfonil) -2, 3, 4-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo en 25 ml de CH2C12 enfriado a 0°C se adicionó por goteo 22 ml (22 mmol) de BBr3 en CH2C12 (solución 1.0 molar). La mezcla se agitó durante la noche, se enfrió y se diluyó con hielo y H2O. Se adicionó diclorometano y la capa orgánica se separo y se lavó con H20, salmuera y se secó (Na2S0 ) . El solvente se removió bajo vacío para producir un sólido el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con el solvente acetato de etilo-hexano (1:1) para producir 1.0 g de 1-ciclopropilcarboni1-4- (4-hidroxibencen-sulfonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como una espuma.
Como se describió para el Ejemplo 57, 0.45 g (1.09 mmol) del compuesto precedente y 123 µL (1.64 mmol) de 2-butin-1-ol se acoplaron con 0.430 g (1.64 mmol) de trifenilfosfina y 2.59 µL (1.64 mol) de azodicarboxilato de dietilo en 3.5 ml de tolueno y 1 ml de tet.rahidrofurano como solvente. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-hexano (1:15) como solvente para producir 0.60 g de 4-(4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (ciclopropilcarbonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [14] benzodiazepin-3-carboxilato de metilo como un sólido. Una solución del compuesto precedente (0.57 g; 1.18 mmol) en una mezcla de 1.5 ml (1.53 mmol) de KOH 1 N y 3 ml de tetrahidrofurano se agitó 3 horas; se concentró y se extrajo con acetato de etilo. El residuo acuoso se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y el solvente se removió para producir 0.23 g del ácido 4-(4-but-2-iniloxibencensulfonil) -1- (ciclopropilcarbonil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico como un sólido blancuzco.
Como se describió para el Ejemplo 57, 0.20 g (0.427 mmol) del compuesto precedente se hizo reaccionar con 855 µL
(1.7 mmol) de N, N-dimetilformamida (DMF) en 3 ml de CH2C12 y 1 ml de DMF seguido por la reacción con 393 µL (6.41 mmol) de hidroxilamina (50% en H20) en 2 ml de tetrahidrofurano el producto se secó a 80°C durante la noche para producir 0.188 g de una espuma blanca; Espectro de masa (ES) 484.5 (M+H); Análisis Calculado para C24H25N3O6S: C, 59.6; H, 5.2; N, 8.7. Encontrado: C, 56.2; H, 5.1; N, 8.6.
Ejemplo 80 (5-fluoro-2-nitrofenil) metanol
Al ácido 5-fluro-2-nitrobenzoico (0.5 g, 2.7 mmol) se adicionó una solución del complejo de borano-tetrahidrofurano (5 mL, 1.0 M, 5 mmol) y la solución resultante se calentó a 70°C por 3 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó metanol. La mezcla se concentró y se adicionó metanol dos veces adicionales para proporcionar 0.48 g (100%) de un sólido blanco, p.f. 82-86°C. Análisis Calculado para CH6N303F: C, 49.13; H, 3.52; N, 8.18. Encontrado: C, 48.76; H, 3.56; N,-7.88.
Ejemplo 81 2- (bromometil) -4-fluoro-1-nitrobenceno
A una solución de (5-fluoro-2-nitrofenil) etanol
(0.3 g, 1.75 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó trifenilfosfina (0.52 g, 2.01 mmol) y tetrabromuro de carbono (0.66 g, 2.01 mmol). Después de 3 horas, la reacción se concentró y se sometió a cromatografía usando 3:!
Hexano : acetato de etilo como eluyente para proporcionar 0.38 g (93%) del producto deseado como cristales blancos, p.f. 38-41°C. Análisis Calculado para C7H5N302FBr: C, 35.93; H, 2.15; N, 5.99. Encontrado: C, 35.97; H, 2.12; N, 5.91.
Ejemplo 82 2- ( { [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}amino) -3- hidroxipropanoato de metilo
Usando el procedimiento del ejemplo de referencia 170, el clorhidrato del éster metílico de glicina se convirtió a la sulfonamida correspondiente usando cloruro de
4-but-2-iniloxibencensulfonilo para proporcionar el 2-({[4- (2-butiniloxi) fenil] -sulfonil }amino) -3-hidroxipropanoato de metilo.
Ejemplo 83 2-{ (5-fluoro-2-nitrobencil) [ (4-metoxifenil) sulfonil] amino}- 3-hidroxipropanoato de metilo
A una solución de 2- (bromometil) -4-fluoro-1-nitrobenceno (1.3 g, 5.56 mmol) a 0°C se adicionó toduro de tetrabutilamonio (2.05 g, 5.56 mmol). La solución se agitó a 0°C por 1.5 horas. En un matraz separado, 2- ({[4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil }amino) -3-hidroxipropanoato de metilo (1.73 g, 5.05 mmol) se disolvió en dimetilformamida y se enfrió a 0°C. Se adicionó hidruro de sodio (0.21 g, 5.56 mmol, 60% dispersión en aceite) y la reacción se dejó agitar a 0°C por 0.5 horas en este tiempo la solución del bromuro se adicionó. La reacción se agitó durante la noche y luego se enfrió rápidamente con agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na S04, se concentró in vacuo y se sometió a cromatografía usando 1.5:1 hexano : acetato de etilo como eluyente para proporcionar 1.88 g (77%) del producto deseado como un sólido blanco, p.f. 83-88°C. Análisis Calculado para C2iH2?N208FS: C, 52.50; H, 4.41; N, 5.83. Encontrado: C, 52.44; H, 4.76; N, 5.56.
Ejemplo 84 2- ( (2-amino-5-fluorobencil) { [4- (2- butiniloxi) fenil] sulfonil }amino) -3-hidroxipropanoato de metilo
2-{ (5-fluoro-2-nitrobencil) [ (4-metoxifenil) sulfonil] amino} -3-hidroxipropanoato de metilo (1.0 g, 2.08 mmol) se disolvió en etanol (18 mL) . A esta se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (2.35 g, 10.4 mmol) y la reacción se calentó a 70°C por 2 horas. La reacción luego se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua con hielo seguido por NaHC03 para conducir la solución a pH 8. Se adicionó acetato de etilo y la suspensión se filtró a través de celita. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se concentró in vacuo y se sometió a cromatografía usando 1:1 hexano: acetato de etilo como eluyente para proporcionar 0.55 g (58%) de producto deseado como un aceiete amarillo.
Ejemplo 85 l-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-7-fluoro- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-3-carboxilato de metilo
El metil-2- ( (2-amino-5-fluorobencil) { [4- (2-butiniloxi) fenil] -sulfonil } -amino) -3-hidro ipropanoato de metilo (0.48 g, 1.07 mmol) se convirtió al producto deseado 0.41 g (95%) usando cloruro de acetilo como el agente de acilación siguiendo el procedimiento resumido en el ejemplo de referencia 181. Análisis Calculado para C23H23N2O6FS : C, 58.22; H, 4.89; N, 5.90. Encontrado: C, 57.58; H, 4.95; N, 5.60,
Ejemplo 86 Ácido l-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -7-fluoro- 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-3-carboxílico El l-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -7-fluoro-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-3-carboxilato de metilo se hidrolizó al ácido carboxílico utilizando el procedimiento del ejemplo de referencia 185 para proporcionar el ácido deseado como un sólido blancuzco. Análisis Calculado para C22H2iN206FS: C, 57.38; H, 4.6; N, 6.08. Encontrado: C, 56.93; H, 4.71; N, 5.67.
Ejemplo 87 l-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -7-fluoro-N- hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-l, 4-benzodiazepin-3- carboxamida
Usando el procedimiento del ejemplo 3, el ácido 1-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil } -7-fluoro-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-1, 4-benzodiazepin-3-carboxílico se convirtió al ácido hidroxámico 45 mg (15%) . Espectro de masa (ES) 476.2 (M+H) .
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (55)
1. Un compuesto de Fórmula I: caracterizado porque R se selecciona de hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH (C1-C3) alquilo, -N(R')CO(C?-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH2O- (C?-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-O- que contiene un enlace triple, en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH-, [ (C1-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6)cicloalquil-0-CH2-, [ (Ci-C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2-, {(Cl-C3 q"" )2^-(CH2)2--M(CH3)CH2- , -CHrO-^ ~\ . Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (Ci-Cß) alquilo, NH2CH2C0-, (C?-C6) alquilNHCH2CO-, H0(CH2)mC0-, HCO-, Aril (CH2)nC0-, Heteroaril (CH2) nC0-, (Ci-C3) alquil-O- (CH2)nCO-, (C1-C3) alquilCO-, (C1-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilCO-, (C1-C3) alquilS02-, Aril (CH2)nS02-, Heteroaril (CH2)nS02-, (C1-C3) alquil-O- (CH2) m-S02-, (C1-C3) alquil-O- (CH2)m-f (C?-C3) alquil-O- (C1-C3) alquil-O- (C1-C3) alquilo, HO- (C1-C3) alquil-O- (C1-C3) alquilo, Aril-O-CH2CO-, Heteroaril-0-CH2CO-, ArilCH=CHCO-, HeteroarilCH=CHCO-, (Cx-C3) alquilCH=CHCO-, Aril (C1-C3) alquilo, Heteroaril (C?-C3) alquilo, ArilCH=CHCH2-, HeteroarilCH=CHCH2-, (Cx-Ce) alquilCH=CHCH2-, R'OCH2 CH(OR')CO-. (ROCH2)2C(R')CO-, ~ — \ CHrtí N(C, - C3) »?qU?lCH=CH-CO- , O N-(C, - ) «iqmiCO- , S N-(C,- Quilquil CO- ,(C?-C3 >?<?ui?CONHCO-, -(C?-C6)»iq"«CO- , ( N-(C,-C6)¡»iq«'iCO- . ^ CrQs) »?<?«»C . | JMCi-Cß) «'<!•"' CO- CHj- /— \ NÍCj-Cfil-iquiiCO- , l-Boc-N r\ ^-(C, -C?)»iqui?CO-. . O [ (C?-C6) alquil] 2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C?-C6) alquil-NH- (Cr C6) alquilCO-; en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; L es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R' ) , -N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20- (C?-C3) alquilo, M es ' es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C?-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C?-C3) alquilo, 0- (Cx-C3) alquilo, o -CH20H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es hidrógeno, (Cx-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R'), N02, -C0NH2, -SO2NH2, -S02N(R') (R' ) , o -N(R')C0CH2-0- (Cx-C3) alquilo, en donde R' es (C?~C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (Ci-Cd) alquil-0- que contiene un enlace triple, en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (Cx-C6) alquil-0-CH2- , ( C -C6) alquil-S-CH2- , (C?-C6) alquil-NH-CH2- , [ (C?-C3 ) alquil ] 2-NCH2- , (C -C6) cicloalquíl-0-CH2- , [ (C?~ C3 ) alquil ] 2-N- ( CH2 ) 2_4NHCH2- , - ((Cl-C3 qup )2-N-(CH2)2-.N(C?3)CH2- , -CHrO-^ ~\ ) • Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C8) alquilo, NH2CH2CO-, (C-C6) alquilNHCH2C0-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aril(CH2)nCO-, Heteroaril (CH2) nC0-, (C~ C3) alquil-O- (CH2)nC0-, (C1-C3) alquilCO-, (C?-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilC0-, Aril-0-CH2CO-, Heteroaril0CH2C0-, en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es T3 . en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R'), N02, -CONH2, -SO2NH2, -S02N(R' ) (R' ) , -N (R' ) C0CH20-(C1-C3) alquilo, en donde R' es (C1-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-0- que contiene un triple enlace, en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, "(C?-C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquíl-0-CH2-, [ (d-C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2-, <**><2T o*?»*<y*. xy Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es - ), «iquiiCO- , S N^C,-C6)»i?ui?CO-.(C,-C3)»iquuCONHCO-t N-(C,-Cd)»iq""CO- , i J-(C,-C6)!»'quMCO- . CHrN KC, C6) alquil CO- t-Boc-N N-(C, Cf,) alquil CO-' [ (C?-C6) alquil] 2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C?-C6) alquil-NH- (C C6) alquilCO-, donde R' es como se definió anteriormente; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -0R', -SR1, -CF3, OCF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R')(R'), N02, -CONH2, -SO2NH2, S02N(R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20- (C?-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (Ci-Ce) alquil-O- que contiene un triple enlace, en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3)alquil]2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquíl-0-CH2-, [ (C?~ C3) alquil] 2- - (CH2) 2-4NHCH2-, o- ((C?-C3>iq"'i )2-N-(CH2>.N(CH3)CH2- , -CHrOY ~\ Y Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C3)alquilS02-, Aril (CH2) nS02-, Heteroaril (CH2) nS02-, o (C?-C3) alquil-O- (CH2) nS02-, en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C1-C3Í alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R')(R'), N02, -CONH2, -SO2NH2, -S02N(R' ) (R' ) , O N (R' )COCH20- (C1-C3) alquilo, en donde R' es (C -C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-O- conteniendo un triple enlace, -0-CH2-C=C-R" en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (C?~ C3) alquil] 2-N-(CH2)2-4NHCH2-, Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es HCO-, (C-C3) alquilCO-, Aril (C?-C3) alquilCO-, Heteroaril (C?-C3) alquilCO-, (C?-C3) alquil-O- (CH2)nC0-, HO(CH2)mCO-, (C?-C7)cicloalquilCO-, en donde Arilo es X? f R' Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -0CH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Un compuesto de conformidad con la-reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR', -SR' , -CF3, 0CF3, Cl, F, NH2, NH(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO(C-C3) alquilo, N(R') (R'), N02, -C0NH2, -SO2NH2, S02N(R' ) (R' ) , o -N (R' ) C0CH20-(C?-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?-C6) alquil-0- que contiene un triple enlace, -0-CH2-C=C-R" en donde R" es hidrógeno, -CH2OH, (C?-C6) alquilo, (C?~ C5)alquil-0-CH2-, (C-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3)alquil]2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquíl-0-CH2-, [ (Cx-C3) alquil]2-N- (CH2) 2-4NHCH2-, {(C?-C3>iq«" , -CHrO-r , Rx y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es en donde m = l a 3; n = 0 a 3; L es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (P' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R')(R'), -N02, -CONH2, -SO2NH2, -S0N(R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20-(C?-C3) alquilo, y CONH- M es ' es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C?-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C?-C3) alquilo, O- (C?-C3) alquilo, o -CH2OH; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-acetil-4- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxi-bencen-sulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (metansulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1-metoxiacetil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-pent-2-iniloxi-bencen-sulfonil) -1- (3-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi]bencensulfonil) -1- (4-piridinilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] -bencensulfonil) -1- (2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (benzoil) -A - (4-pent-2-iniloxi-bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-propionil-4- (4- [4-hidroxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (N,N-dimetilamino-acetil) -4- (4- [4-metoxibut-2-inilox'i]bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (acetilaminoacetil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (etoxiacetil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico .
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (etoxiacetil) -4- (4- [4-etoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-[1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (acetilaminoacetil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (ciclopropil-carbonil) -4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (ciclobutilcarbonil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-[1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-inil-oxibencen-sulfonil) -1- (propionil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxílico .
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-metil-2-tienilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (3-metoxipropionil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico .
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (2-clorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (2-fluorobenzoil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (4-metil-2-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (3-furanilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4]benzodiazepin-3-carboxílico.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (fenoxiacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxílico.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- [2- ( 1-pirazolil) fenilcarbonil] -7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (5-cloro-2-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, ] benzodiazepin-3-carboxílico.
40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (5-cloro-2-furanilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] -bencensulfonil) -1-propionil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4] benzodiazepin-3-carboxílico.
42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -1- (3-tienilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico .
43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (aminoacetil) -4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-hexanoil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro -1H-[1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -1- (N, N-dimetilaminoacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxibencen-sulfonil) -1- (ciclopropilcarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 4- (4-but-2-iniloxi-bencensulfonil) -1- (ciclohexilcarbonil) -2, 3, 4, 5-tetrahídro-lH- [1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-metoxiacetil-4- (4- [4-metoxibut-2-iniloxi] bencensulfonil) -7-meti1-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-[1,4] benzodiazepin-3-carboxílico.
49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido l-benzoil-4- (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -7-metil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxílico.
50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la hidroxiamida del ácido 1- (benzoil) -A - (4-but-2-iniloxibencensulfonil) -8- cloro-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- [1,4] benzodiazepin-3- 5 carboxílico.
51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es la l-acetil-4-{ [4- (2-butiniloxi) fenil] sulfonil}-7-fluoro-N-hidroxi-2, 3,4,5- tetrahidro-lH- [1, 4 ] benzodiazepin-3-carboxamida . 10
52. Un proceso para la preparación de un compuesto como se reivindicó en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende unos de los siguientes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: (H) 20 en donde R, Rlf R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, y A es COOH o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula III NH2OH (III) para dar un compuesto correspondiente de la fórmula I; b) volver a disolver una mezcla (por ejemplo racemato) de isómeros ópticamente activos de un compuesto de la fórmula I para aislar un enantiómero o diastereómero substancialmente libre del otro enantiómero o diastereómeros; c) acidificar un compuesto de base de la fórmula I con un ácido farmacéuticamente aceptable para dar una sal farmacéuticamente aceptable.
53. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula 1 en donde R se selecciona de hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH (C?-C3) alquilo, -N(R')CO(C?- C3) alquilo, -N(R')(R'), N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N(R' )COCH20- (C-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R4 es (C?~C6) alquil-O- que contiene un enlace triple, en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6) alquil-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (C ~ C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH -, { Rx y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C8) alquilo, NH2CH2C0-, (C?-C6) alquilNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aril(CH2)nCO-, Heteroaril (CH2) nC0-, (C?~ C3)alquil-0-(CH2)nC0-, (C?-C3) alquilCO-, (C?-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilC0-, (C?-C3) alquilS02-, Aril (CH2)nS02-, Heteroaril (CH2)nS02-, (C?-C3) alquil-O- (CH2) m-S02-, (C?-C3) alquil-O- (CH2)m-, (C?-C3) alquil-O- (C?-C3) alquil-O- (C?-C3) alquilo, HO- (C?-C3) alquil-O- (C?-C3) alquilo, Aril-0-CH2CO-, Heteroaril-0-CH2CO-, ArilCH=CHCO-, HeteroarilCH=CHCO-, (C?-C3) alquilCH=CHCO-, Aril (C1-C3) alquilo, Heteroaril (C?-C3) alquilo, ArilCH=CHCH2-, HeteroarilCH=CHCH2-, (C?-C6) alquilCH=CHCH2-, R'OCH2 CH{OR')CO-. (ROCH2)2C(R')CO-, CH3- O /N-(C, - C6) »'q'"'CO- < N-(C?-C6);»iq«i'CO- . ^-(Cj-Q,) «iui'CO- , | , -(CrC6)«iq""CO- , CH3-Ñ Í(C]-C6) alquil CO- , 1-B?C-N ^-(C, - ¡) alquil CO- . , [ (C?-C6) alquil] 2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C?-C6) alquil-NH- (Cr C6) alquilCO-; en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -OCH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; L es hidrógeno, (C-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R'), -N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N (R' ) C0CH20- (C?-C3) alquilo, M es ' o N(R') (R') donde R' es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C?-C3) alquilo, 0- (C-C3) alquilo, o -CH20H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
54. El uso de un compuesto de Fórmula 1 en donde R se selecciona de hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, NH (C3-C3) alquilo, -N(R')C0(C?-C3)alquil?, -N(R') (R'), N02, -C0NH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N(R' )COCH2-0- (C?-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R es (Cx-Ce) alquil-O- que contiene un enlace triple, en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (Ci-C6)alquil-0-CH2-, (C-C6) alquí1-S-CH2-, (C?-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C1-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquil-0-CH2-, [ (C~ C3) alquil] 2-N- (CH2) 2-4NHCH2-, Ri y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-C8) alquilo, NH2CH2CO-, (C?-C6) alquÜNHCH2CO-, HO(CH2)mCO-, HCO-, Aril (CH2) nCO-, Heteroaril (CH2) nC0-, (Cx-C3) alquil-0- (CH2)nCO-, (C-C3) alquilCO-, (C?-C3) alquilCO-NHCH2C0-, (C3-C7)cicloalquilCO-, (C-C3) alquilS02-, Aril (CH2)nS0?-, Heteroaril (CH2)„S02-, (C-C3) alquil-0- (CH2) m-S02-, (C?-C3) alquil-O- (CH2)m, (C?-C3) alquil-O- (C?-C3) alquil-O- (C1-C3) alquil, HO-(C?-C3) alquil-O- (C1-C3) alquil, aril-0-CH2CO-, heteroaril-0-CH2CO-, ArilCH=CHCO-, HeteroarilCH=CHCO-, (Cx-C3)alquilCH-CHCO-, Aril (C-C3) alquilo, Heteroaril (C?-C3) alquilo, ArilCH=CHCH2-, HeteroarilCH=CHCH2-, (C?-C6) alquilCH=CHCH2-, R OCH2 CH(OR')CO-, (ROCH2)2C(R')CO-, CH (d - C6), aq"¡?CO- , CH3-fí (C, -C6) alquilCO- , 1-B?C- N-íC-Cfi) alquil CO¬ [ (C-C6) alquil] 2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C-C6) alquil-NH- (Cr C6) alquilCO-; en donde m = l a 3; n := 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -OCH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; L es hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH- (C?-C3) alquilo, -N (R' ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R'), -N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20- (C?-C3) alquilo, M es ' o N(R') (R1) donde R' es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C?-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C?-C3) alquilo, 0- (C-C3) alquilo, o -CH20H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para la manufactura de un medicamento para tratar las condiciones de la enfermedad mediada por la metaloproteinasa de matriz en un mamífero en necesidad de esta.
55. El uso de un compuesto de la fórmula 1 en donde R se selecciona de hidrógeno, (C?-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR' , -CF3, -0CF3, Cl, F, NH2, NH (C-C3) alquilo, -N(R')CO(C?-C3) alquilo, -N(R') (R'), N02, -C0NH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N(R' )C0CH2-0- (C?-C3) alquilo, en donde R' es (C?-C3) alquilo o hidrógeno; R es (C-C6) alquil-O- que contiene un enlace triple, en donde R" es hidrógeno, -CH20H, (C?-C6) alquilo, (C?~ C6)alquil-0-CH2-, (C?-C6)alquil-S-CH2-, (C-C6) alquil-NH-CH2-, [ (C?-C3) alquil] 2-NCH2-, (C?-C6) cicloalquíl-0-CH2-, [ (Cx-C3) alquil] 2-N- (CH2) 2_4NHCH2-, 5 Rx y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o CH3; R3 es (C?-Cß) alquilo, NH2CH2C0-, (C-C6) alquilNHCH2CO-, HO(CH2)raCO-, HCO-, Aril (CH2)nCO-, Heteroaril (CH2) nCO-, (C?~ C3) alquil-O- (CH2)nC0-, (C-C3) alquilCO-, (C?-C3) alquilCO-NHCH2CO-, (C3-C7)cicloalquilCO-, (C?-C3) alquilS02-, Aril (CH2)nS02-, Heteroaril (CH?)nS02-, (C?-C3) alquil-O- (CH2) m- S02-, (C?-C3) alquil-O- (CH2)m, (C?-C3) alquil-O- (C-C3) alquil-O- (C?-C3) alquil, HO- (C?-C3) alquil-O- (C?-C3) alquil, aril-0-CH2CO-, heteroaril-0-CH2CO-, ArilCH=CHCO-, HeteroarilCH=CHCO-, (C?~ C3)alquilCH=CHCO-, Aril (C-C3) alquilo, Heteroaril (C?-C3) alquilo, ArilCH=CHCH2-, HeteroarilCH=CHCH2-, (C?-C6) alquilCH=CHCH2-, R'OCH2 CHíOR CO-. (ROCH2)2C(R )CO-, . - CHy MCj - ,) alquil CO- , 1-B?C-N .N-fC, - C?) alquil C?- > (C] - Cß).alqu,lCO- , [ (C?-C6) alquil] 2-N-(C?-C6) alquil CO-, o (C?-C6) alquil-NH- (C C6) alquilCO-; en donde m = l a 3; n = 0 a 3; Arilo es Heteroarilo es en donde X es hidrógeno, halógeno, (C?-C3) alquilo o -OCH3 y R y R' son como se definieron anteriormente; L es hidrógeno, (C1-C3) alquilo, -CN, -OR' , -SR', -CF3, -OCF3, Cl, F, NH2, -NH-(C?-C3) alquilo, -N (Rf ) CO (C?-C3) alquilo, N(R') (R'), -N02, -CONH2, -S02NH2, -S02N (R' ) (R' ) , -N (R' ) COCH20- (C1-C3) alquilo, M es ---Í -^ " N- o N(R') (R') donde R' es como se definió anteriormente; W es O, S, NH o N (C?-C3) alquilo; Y es hidrógeno, F, Cl, CF3 o OCH3; y X' es halógeno, hidrógeno, (C?~C3) alquilo, 0- (C?-C3) alquilo, o -CH20H; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Para la manufactura de un medicamento para tratar a un paciente que sufre de una condición seleccionada del grupo que consiste de osteoartritis, artritis reumatoide, pérdida degenerativa del cartílago, y crecimiento del tumor.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/239,080 | 1999-01-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA01007575A true MXPA01007575A (es) | 2002-03-26 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU767039B2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acid as matrix metalloproteinase inhibitors | |
US5063208A (en) | Peptidyl aminodiol renin inhibitors | |
US5891877A (en) | Pharmaceutical compounds | |
CZ173398A3 (cs) | Inhibitory metaloproteinasy, farmaceutické prostředky je obsahující a jejich farmaceutické použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu | |
US5120718A (en) | Candida acid protease inhibiting compounds | |
US6015912A (en) | Spirocyclic containing hydroxamic acids useful as metalloprotease inhibitors | |
AU2011306396A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
US6071903A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1,4]-benzodiazepine-3-hydroxyamic acids | |
EP1091943A1 (en) | Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases | |
JP4108123B2 (ja) | Nmdaアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン | |
JP5186384B2 (ja) | メタロプロテイナーゼインヒビターとしての(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−n−ヒドロキシ−アセトアミド | |
CA2529739A1 (en) | Aspartyl protease inhibitors | |
AU624010B2 (en) | Peptidyl aminodiol renin inhibitors | |
CA2317546A1 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-¬1,4|-benzodiazepine-3-hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
JPH09509925A (ja) | インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物 | |
US6544984B1 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids | |
CA2356689A1 (en) | 1-carboxymethyl-2-oxo-azepan derivatives useful as selective inhibitors of mmp-12 | |
MXPA01007575A (es) | Acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hidroxamicos como inhibidores de la matriz de metaloproteinasa | |
CA2024698A1 (en) | Peptidyl diflurodiol renin inhibitors | |
CZ20002757A3 (cs) | 2.3.4.5-tetrahydro-lH/l,4/-benzodiazepin-3- hydroxamové kyseliny |