MXPA01007415A

MXPA01007415A - 1-(piperidin-4-il)-3-(aril)-isotioureas substituidas, su preparacion y uso terapeutico

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Publication number: MXPA01007415A
Application number: MXPA/A/2001/007415A
Authority: MX
Inventors: Jeanfrancois Patoisseau; Jeanpierre Rieu; Gareth John; Bruno Legrand; Yvan Verscheure
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 1999-01-22
Filing date: 2001-07-20
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):en donde:R1 y R2, idénticos o diferentes, representan un radical alquilo saturado o insaturado, ramificado o no que contiene de 1 a 7átomos de carbono;R3 a R8, idénticos o diferentes, representan un hidrógeno, un alquilo ramificado o no y que contienen de 1 a 5átomos de carbono, un aciloxi, ramificado o no y que contiene de 1 a 5átomos de carbono, un grupo halógeno, nitro, hidroxi, acilo o alcoxi que contiene de 1 a 5átomos de carbono, un grupo dialquilamino que contiene de 1 a 5átomos de carbono, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxilo;Z representa unátomo de oxígeno o azufre o metileno;m representa un entero entre 0 y 4 inclusive;n representa un entero entre 2 y 7 inclusive;y sus enantiómeros puros y mezclas, las sales minerales u orgánicas terapéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y sus hidratos posibles.

Description

1-(PlPERIDIN-4-IL)-3-ARILISOTIOUREAS SUSTITUIDAS. SU PREPARACIÓN Y USO TERAPÉUTICO MEMORIA DESCRIPTIVA La invención se refiere a nuevas 1 ,2-dialquil-1-[1-[aril(alquil)oxialqu¡l]piperidin-4-il]-3-ar¡lisotioureas sustituidas, a su procedimiento de preparación y a su uso como medicamento. Una patente anterior de la compañía solicitante (WO-97/05134) reivindica derivados de N-alquil-N-[1-(?-ariloxialquil)piperidin-4-il]-4H-3J-benzotiazin-2-amina que tienen interés terapéutico, en particular en el tratamiento de isquemia al miocardio. Con el fin de lograr una mayor flexibilidad en la molécula activa, capaz de incrementar su biodisponibilidad y su solubilidad, los compuestos "abiertos" de las series precedentes de benzotiazinas se sintetizaron y permitieron que se identificara una nueva clase de compuestos que es la materia objeto de la presente invención: 3-aril-1-(piperidin-4-il)-1-alquilisotioureas. Su estudio farmacológico ha mostrado en general una actividad más grande que la de las series cíclicas basadas en la prueba in vitro de contracción con veratrina del atrio izquierdo aislado de rata en la prueba de isquemia sobre el corazón aislado perfundido del conejillo de indias.

Moléculas reivindicadas Las moléculas de la presente invención pertenecen a la clase de las 1-(1-aril(alquil)oxialquilp¡peridin-4-il)-3-aril¡sotioureas N- y S-sustituidas, de fórmula I: en la cual: R-i y R2 que son idénticos o diferentes, representan un radical alquilo saturado o insaturado y ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, R3 a R8 que son idénticos o diferentes representan: - un hidrógeno, - un alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un alquiloxi ramificado o no ramificado que tienen de 1 a 5 átomos de carbono, - un grupo halo, - un grupo nitro, - un grupo hidroxilo, - un grupo acilo o aciloxi que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, - un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un grupo trifluorometilo o trifluorometoxilo, Z representa un átomo de oxígeno o de azufre o un metileno, m representa un entero que varía de 0 a 4 inclusive, n representa un entero entre 2 y 7 inclusive. La invención se refiere también, cuando existen, a los isómeros puros R o S o sus mezclas. La presente invención incluye las sales inorgánicas u orgánicas aceptables terapéuticamente de los compuestos de fórmula I y sus hidratos posibles. La invención también se refiere a los procedimientos para la preparación de los compuestos reivindicados y a su aplicación como medicamentos. Las moléculas de la presente invención poseen de manera notable propiedades citoprotectoras superiores a aquellas de las series cíclicas de la familia de las 4H-3J-benzotiazin-2-aminas y de los productos de referencia, tales como R56865.

SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA I Las 1 ,2-dialquil-1 -[1 -[aril(alquil)oxialquil]-piperidin-4-il]-3-arilisotioureas (I) se preparan en dos etapas a partir de las N-alquil-N-[1-(aril)oxialquil-piperidin-4-il]aminas (II).

La condensación de esas aminas (II) con un isotiocianato de arilo (lll) de acuerdo con el método de Kaye y Parris (J. Org. Chem., 1951 , 16, 1859-1863) provee la tiourea (IV) correspondiente. La S-alquilación de este último se lleva a cabo mediante condensación de un haloalcano o de un sulfato de dialquilo, ya sea adaptando el método de Dupin S. y Pesson M. (Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 144-150) o utilizando óxido de calcio para bloquear los yoduros formados extrapolando el método de Honkenen. E. et al. (J. Med. Chem., 1983, 26, 1433-38), para dar directamente el compuesto I de la presente invención (confrontar Esquema I).

EsQuema (IV) En el caso en donde m = 0 (Esquema 2), las aminas intermedias (II) se prepararon de acuerdo a Ismaiel A.M. (J. Med. Chem., 1993, 36, 2519-2525) como se describe anteriormente en la patente WO 97/05134, utilizando triacetoxiborohidruro de sodio como agente reductor en la etapa final de acuerdo a Abdel-Magid A.F. et al. (J. Org. Chem., 1996, 61 , 3849-3862). Esquema 2: Br-(CH2)n-Br N o 12N NaOH, ?, Bu4NBr (AcO)3NaBH, MeOH, CH2CI, AcOH R2NH2 Si m ? O, la reacción de eterificación (primera etapa, Esquema 2) se puede llevar a cabo partiendo del alcohol correspondiente con solución de hidróxido de sodio al 50% mediante PTC de acuerdo a Burgstahler et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 566-8. Los isotiocianatos de fenilo que no están disponibles comercialmente se preparan a partir de las anilinas correspondientes utilizando tiocarbonildiimidazol como se describe por Staab H.A. y Walther G. (Liebigs Ann. Chem., 1962, 567, 104-[lacuna]).

EJEMPLO 1 Fumarato ácido de 1.2-Dímetil-3-fenil-1-ri-r4-f3.4- difluorofenoxi)butipp¡peridin-4-¡pisotiourea f 1 ) 1.1). 1 -Metil-3-fenil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]tiourea (1.1). Una mezcla formada de 2 g (14.8 mmoles) de isotiocianato de fenilo, 5.5 g (14.8 mmoles) de diclorhidrato de N-metil-1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-ilamina (cf. WO 97/05134) y 4.1 ml (29.6 mmoles) de trietilamina en 25 ml de etanol se somete a reflujo durante 2 h. Después de regresar a 25°C, la mezcla se evapora a sequedad y el residuo se recoge en 30 ml de agua y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua y con solución salina acuosa y entonces se seca sobre sufato de sodio anhidro. Después de remover el material inorgánico insoluble, el filtrado se evapora a sequedad para dar un sólido crema (m = 5.9 g) el cual, triturado en alcohol isopropílico, da 5.3 g (Rendimiento: 83%) de polvo blanquecino de fórmula 1 ? .

Fórmula empírica: C23H29F2N3OS Masa molecular: 433.54 Punto de fusión: 152-3°C RMN (de-DMSO) d: 1.4-1.85 (m, 8H), 1.93 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 5.04 (m, 1 H), 6.7-6.9 (m, 1 H), 7.02-7.2 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H), 9 (s, 1 H).

Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-3-fenil-1-[1-[4-(3,4-d¡fIuorofenoxi)butil]piperidin-4-il]isotiourea (1). Una solución de 2 g (4.6 mmoles) de la urea precedente (1.1) en una mezcla de 30 ml de diclorometano y 40 ml de etano se trata en un matraz de fondo redondo de 100 ml con 302 µl (0.69 g o 4.84 mmoles) de yoduro de metilo y se agita durante la noche a 25°C. La mezcla se evapora a sequedad y se recoge en diclorometano y agua. La fase orgánica se separa, se lava con solución salina acuosa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El material inorgánico ¡nsoluble se filtra y el filtrado se evapora a sequedad: aceite amarillo (2 g).

Este aceite se purifica mediante cromatografía instantánea, la elución llevándose a cabo con una mezcla de 97.5/2.25/0.25 CH2CI2/CH3OH/NH4OH. Las fracciones que tienen la tiourea esperada se evaporan: aceite amarillo claro (m = 2J g; Rendimiento: 66%). Fumarato ácido: 1.07 g de base en 20 ml de EtOH se agita a 25°C; el material ligeramente ¡nsoluble se remueve mediante filtración y entonces 278 mg de ácido fumárico en 5 ml de alcohol caliente se añaden al filtrado precedente. Después de cristalización lenta, la sal orgánica de fórmula I se recolecta mediante filtración y se seca (m = 825 mg; Rendimiento: 40%): Fórmula empírica: C28H35F2N3O5S Masa molecular: 563.65 Cristales blancos Punto de fusión: 151-152°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.8 (m, 6H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.25 (t, 2H), 2.45-2.65 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.1-4.3 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.76 (m, 3H), 6.9 (t, 1H), 7.0-7.12 (m, 1 H) 7.2 (t, 2H), 7.44 (q, 1 H), 12-13 (m, 2H).

EJEMPLO 2 Fumarato ácido de 2-etil-1-ri-r4-(3,4-difluorofenoxi)butin-piper8din-4-in-1- metil-3-fenilisotiourea (2) Una solución de 2 g (4.61 mmoles) de 1-metil-3-fenil-1-[1-[4-(3,4-difIuorofenox¡)butil]piperidin-4-il]t¡ourea (preparada en el ejemplo 1.1) en 30 ml de etanol se trata con 387 µl (754 mg o 4.84 mmoles) de yodoetano y se agita durante la noche a 25°C, entonces se añaden nuevamente 199 µl de ¡odoetano adicionales y la mezcla se agita durante 24 horas adicionales. La mezcla se evapora a sequedad; un material ¡nsoluble, formado mediante el hidroyoduro de la tiourea de partida, se remuve mediante trituración en éter. El filtrado etéreo se evapora a sequedad y el residuo se recoge en cloruro de metileno y una solución 2N de hidróxido de sodio. Las fases se separan y la fase acuosa se reextrae con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lava con agua y con solución salina acuosa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en la manera usual para dar un aceite amarillo pálido (m = 1.3 g, Rendimiento: 61%); la base se salifica de manera subsecuente con ácido fumárico como se describe en el ejemplo 1.2 para dar 1.31 g (Rendimiento 48%) de cristales de fórmula 2.

Fórmula empírica: C29H37F2N3OsS Masa molecular: 577.57 Cristales blancos Punto de fusión: 151-152°C RMN (de-DMSO) d: 1.05 (t, 3H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.80-2.05 (m, 2H), 2.23 (t, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.2-4.4 (m, 1 H), 6.75 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.90 (t, 1 H), 7-7.1 (m, 1 H), 7.2 (t, 2H), 7.33 (q, 1 H).

EJEMPLO 3 Fumarato ácido de 1-etil-1-ri-r4-(3,4-difluorofenoxi)but¡p-piperid¡n-4-M1-2- metil-3-fenilisotiourea (3) 3.1 Clorhidrato de 4-etilamino-1-[4-(3,4-d¡flurofenoxi)-butil]piperid¡na (3.1). Una solución de 6 g de 1-[4-(3,4-diflurofenoxi)butil]piperidin-4-ona (21.2 mmples) preparada como se describe en la patente WO 97/05134, en una mezcla de 70 ml de CH2CI2 y 5 ml de MeOH se trata con 1.73 g (21.2 mmoles) de clorhidrato de etilamina. La mezcla se agita durante 2 horas a 25°C y entonces se enfría sobre un baño de hielo, y entonces 5.39 g (25.4 mmoles) de triacetoxiborohriduro de sodio y 1.25 ml de ácido acético se añaden mediante goteo. Después de agitar durante 1 hora a 0°C, la mezcla se deja regresar a 25°C y se agita durante la noche a esta temperatura. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se basifica (con 2N hidróxido de sodio) a pH = 12. La extracción se lleva a cabo varias veces con cloruro de metileno y entonces el extracto se lava con agua y con solución salina acuosa. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la sal inorgánica se remueve y el filtrado se evapora a sequedad para dar 6.5 g de aceite café. Este aceite se recoge en 40 ml de etanol y se salifica con solución de ácido etanólico clorhídrico para dar 5.8 g (Rendimiento: 71 %) del compuesto de fórmula 3J .

Fórmula empírica: C?7H28CI2F2N2O Masa molecular: 385.33 Cristales blanquecinos Punto de fusión (dec.) 200°C RMN (d6-DMSO) d: 1.22 (t, 3H), 1.6-2.4 (m, 8H), 2.8-3.7 (m, 9H), 3.99 (t, 2H), 6.72-6.82 (m, 1 H), 6.95-7.15 (m, 1 H), 7.35 (q, 1 H), 9.2-9.7 (m, 2H), 10.5-11.6 (m, 1 H). 3.2) 1 -Etil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)-butil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (3.2). Utilizando el procedimiento que se describe en el ejemplo 1.1 pero partiendo de 1.4 g (10.4 mmoles) del compuesto precedente 3J , la tiourea de fórmula 3.2 se prepara con un rendimiento de 83%: Fórmula empírica: C24H3?F2N3OS Masa molecular: 447.57 Polvo beige claro Punto de fusión: 133-134°C RMN (d6-DMSO) d: 1.15 (t, 3H), 1.4-1.8 (m, 8H), 1.85-2 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 3.6 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1 H), 7.02-7.18 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H9, 8.89 (s, 1 H). 3.3) Fumarato ácido de 1-etil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)-butil]piperidin-4-il]-2-metil-3-fenilisotiourea (3). Llevando a cabo la preparación como se describe en el ejemplo 1.2 partiendo de 2 g de la tiourea precedente 3.2, el compuesto de fórmula 3 se prepara con un rendimiento de 48%: Fórmula empírica: C2gH3 F2N3O5S Masa molecular: 577.67 Cristales blancos Punto de fusión: 120-121 °C RMN (de-DMSO) d: 1.12 (t, 3H), 1.5-1.95 (m, 6H), 1.90 (s, 3H), 2.23 (t, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 3.10 (d, d, 2H), 3.25-3.6 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 6.57 (s, 2H), 6.7-6.85 (m, 2H), 6.89 (t, 1 H), 7.02-7.1 (m, 1 H), 7.23 (t, 2H), 7.28-7.4 (t d, 1 H).

EJEMPLO 4 Fumarato ácido de 1-lsobutil-1-í1-r4-(3,4-d¡fiuorofenoxi)butiH-piperdin-4- ¡p-2-metil-3-fenilisotiourea (4) 4.1) Diclorhidrato de 4-isobutilamino-1-[4-(3,4-difIuorofenox¡) butil piperidina (4.1). La aminación reductiva, llevada a cabo como se describe en el ejemplo 3.1 pero partiendo de 1.67 ml (1.3 g o 16.8 mmoles) de isobutilamina, hace posible preparar 5.2 g (Rendimiento: 75%) del diclorhidrato de fórmula 4.1 : Fórmula empírica: C-?9H32CI2F2N2O Masa molecular: 413.28 Cristales blanquecinos Punto de fusión: (dea): > 205°C RMN (d6-DMSO) d: 0.96 (d, 6H), 1.6-1.85 (m, 4H), 1.9-2.15 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 2H), 2.7-3.25 (m, 7H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 6.6-6.8 (m , 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 1H), 9-9.3 (m, 2H), 10.6-11 (m, 1H). 4.2) 1-isobutil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (4.2). La condensación de 1 g (7.4 mmoles) de isotiocianato de fenilo con 3.06 g (7.4 mmoles) del compuesto precedente 4.1 de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.7 da 3.88 g (Rendimiento: 91 %) de la tiourea correspondiente de fórmula 4.2: Fórmula empírica: C26H35F2N3OS Masa molecular: 475.62 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 132°C RMN (de-DMSO) d: 0.87 (d, 6H), 1.45-1.8 (m, 8H), 1.9 (t, 2H), 2-2.2 (m, 1 H), 2.3 (t, 2H), 2.85-3 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 2H), 3.98 (t, 2H), 5 (m, 1 H), 6.7-6.85 (m, 1 H), 7-7.15 (m, 2H), 7.2-7.48 (m, 5H), 8.98 (s, 1H). 4.3) Fumarato ácido de 1-lsobutil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)-butil]piperidin-4-il]-2-metil-3-fenilisotiourea (4). La S-metilación de 1.5 g (3J5 mmoles) de la tiourea precedente 4.2 de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.2 da 620 mg (Rendimiento: 34%) de la isotiourea de fórmula 4: Fórmula empírica: C3?H4?F2N3O5S Masa molecular: 605.73 Cristales blancos Punto de fusión: 131-132°C RMN (de-DMSO) d: 0.84 (d, 6H), 1.5-2.05 (m, 9H), 2.01 (s, 3H), 2.134 (t, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 4-4.1 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.91 (t, 1 H), 7-7.09 (m, 1 H), 7.22 (t, 2H),7.28-7.4 (m, 1H), 11-13 (m, 2H).

EJEMPLO 5 Fumarato ácido de 1,2-Dimetil-1-ri-í5-(3,4-difluorofenoxi)-pentinpiperid¡n- 4-¡n-3-fenilisotiourea (5): .1) 1-[5-(3,4-DifIuorofenoxi)pentil]piperidin-4-ona (5.1 ). La condensación de 14 g (50 mmoles) de 4-(5-bromopentiloxi)-1 ,2- difluorobenzeno con 7J3 g (50 mmoles) de 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano de acuerdo con el procedimiento de Ismaiel A.M. et al. (J.Med. Chem., 1993, 36, 2519-25) da, después de la desprotección, 13.6 g (Rendimiento: 91 %) de un aceite anaranjado de fórmula 5J : Fórmula empírica: Ci6H2?F2NO2 Masa molecular: 297.34 RMN (CDCI3) d: 1.5-1.9 (m, 8H), 3-2.8 (m, 8H), 3.8-4 (m, 2H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 7-7.1 (m, 1 H). .2) diclorhidrato de 1-[5-(3,4-difluorofenoxi)pentil]-4-metilaminojpiperidina 5.2. Partiendo de 10 g (33.6 mmoles) de la cetona precedente 5.1 y 2.27 g (33.6 mmoles) de clorhidrato de metilamina y llevando a cabo la aminación reductiva bajo las mismas condiciones que aquellas del ejemplo 3.1 , se preparan 7.8 g (Rendimiento: 74%) del compuesto 5.2: Fórmula empírica: C?7H2ßCI2F2N2O Masa molecular: 385.33 Cristales crema Punto de fusión: (dea): 202-205°C RMN (de-DMSO) d: 1.31.45 (m, 2H), 1.65-1.8 (m, 4H), 1.9-2.05 (m, 2H), 2.2-2.6 (m, 2H), 2.51 (d, 3H), 2.85-3 (m, 5H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.7-6.8 (m, 1 H), 7-7.12 (m, 1 H), 7.34 (t. d, 1 H), 9.2-9.7 (m, 2H), 10.6-11.2 (m, 1 H). .3) 1-[1-[5-(3,4-difIuorofenox¡)pentil]-piperidin-4-il]-1-metil-3-feniltiourea (5.3). Aplicando el protocolo del ejemplo 1.1 a 1 g (7.4 mmoles) de la tiamina precedente 5.2, el compuesto de fórmula 5.3 se prepara con un rendimiento de 91 %: Fórmula empírica: C2 H3?F2N3OS Masa molecular: 447.57 Cristales crema Punto de fusión: 90°C RMN (CDCI) d: 1.4-1.6 (m, 4H), 1.7-1.9 (m, 6H), 2.1 -2.2 (m, 2H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 5H), 3.9 (t, 2H), 5.2 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.64-6.75 (m, 1 H), 7-7.1 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.3-7.6 (m, 2H). .4) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[5-(3,4-difluoro-fenoxi)pentil]p¡peridin-4-il]-3-fenil¡sotiourea (5). Mediante reacción de 1.5 g de la tiourea precedente con 230 µl de yoduro de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2, se preparan 600 mg (Rendimiento: 37%) de cristales blancos de fórmula 5: Fórmula empírica: C29H37F2N3?5S Masa molecular: 577.67 Polvo blanco Punto de fusión: 129-130°C RMN (de-DMSO) d: 1.3-1.45 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H), 1.8-1.91 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 6.57 (s, 2H), 6.76 (d, 3H), 6.9 (t, 1 H), 7.01-7.09 (m, 1 H), 7.21 (t, 2H), 7.33 (q, 1 H).

EJEMPLO 6 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-ri-(3-(3,4-difluorofenoxi)-propillpiperidin- 4-¡p-3-fenilisotiourea (6) 6.1) 1-[1-[3-(3,4-difIuorofenoxi)propil]p¡peridin-4-il]-1-metil-3-feniltiourea (6.1). La condensación de 2 g (14.8 mmoles) de isotiocianato de fenilo con 5.3 g (14.8 mmoles) de clorhidrato de 1-[3-(3,4-difluorofenox¡)propil]-4-(metilamino)piperidina (cf. WO 97/05134) de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.1 da 5.5 g (Rendimiento 88%) de cristales a base de tiourea de fórmula 6.1.

Fórmula empírica: C22H2 F2N3OS Masa molecular: 419.524 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 114-115°C RMN (CDCI3) d: 1.7-2.03 (m, 6H), 2.15 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 3- 3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 5.1-5.25 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.78 (m, 1 H), 7-7.1 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 3H), 7.35 (t, 2H).

El fumarato ácido de la base precedente 6J , preparado de la manera usual en etanol, se funde a 159°C. 6.2) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[3-(3,4-difluorofenoxi)propil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiurea (6). La S-metilación de 1.5 g (3.58 mmoles) de la tiourea precedente 6J con 245 µl de yoduro de metilo de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.2 da 615 mg (Rendimiento 32%) del compuesto 6 de fórmula: Fórmula empírica: C2 H33F2N3OsS Masa molecular: 549.62 Cristales blancos Punto de fusión: 106-107°C RMN (d6-DMSO) d: 1.66-1.7 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2 (s, 3H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.45-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3-3.1 (m, 2H), 4 (t, 2H), 4.07-4.25 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.76 (d, 3H), 6.9 (t, 1 H), 7.02-7.1 (m, 1 H), 7.20 (t, 2H), 7.33 (q, 1H), 12-14 (m, 2H).

EJEMPLO 7 Fumarato ácido de 1.2-dimetil-1-ri-r4-fluorofenoxi)butinpiperidin-4-in-3- fenilisotiourea (7) 7.1) 1 -metil-1 -[1 -[4-(4-fluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (7.1 ). La condensación de 2 g (14.8 mmoles) de isotiocianato de fenilo con 5.25 g (14.8 mmoles) de diclorhidrato 1 -[4-(4-fluorofenoxi)butil]-4-metilaminopiperidina (cf. WO 97/05134) de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.1 provee 5.5 g (Rendimiento 90%) de cristales blancos de fórmula 7.1 : Fórmula empírica: C23H30FN3OS Masa molecular: 415.55 Cristales blancos Punto de fusión: 161-162°C Fumarato ácido: p.f.=167°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.8 (m, 8H), 1.93 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.94 (d, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 5.02 (m, 1 H), 6.9-6.97 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 4H), 8.97 (s, 1 H). 7.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-4-(4-fIuorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea (7). La S-metilación de 1.5 g (3.6 mmoles) del compuesto precedente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2 da 620 mg (Rendimiento 32%) de cristales blancos de fórmula 7: Fórmula empírica: C28H36FN3O5S Masa molecular: 545.66 Cristales blancos Punto de fusión: 133-134°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.73 (m, 6H), 1.8-1.93 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.05-3.5 (m, 1 H), 3.95 (t, 2H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.8-7 (m, 3H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.20 (t, 2H).

EJEMPLO 8 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-f1-r2-(4-fluorofenoxi)etinpiperidin-4-8p-3- fenilisotiourea (8) 8.1) 1 -metil-1 -[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (8.1 ). La reacción de 680 mg (5 mmoles) de isotiocianato de fenilo con 1.63 g (5 mmoles) de diclorhidrato de 1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-4-(metilamino)piperidina de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.2 da 1.73 g (Rendimiento 89%) de polvo beige de fórmula 8J : Fórmula empírica: C2?H26FN3OS Masa molecular: 387.50 Polvo beige Punto de fusión: 142°C RMN (CDCI3) d: 1.72-1.9 (m, 4H), 2.3 (t.d, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.05-3.12 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 5.1-5.2 (m, 1 H), 6.84 (d.d, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.04 (s, 1 H), 7J 5-7.27 (m, 3H), 7.34 (t, 2H). 8.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[2-(4-fluorofenoxi)etil]piperidin-4-il]-3-fenil¡sot¡ourea (8). Partiendo de 1.71 g (4.4 mmoles) de la tiourea precedente 8J y alquilándola con 290 µl de yoduro de metilo, se preparan 712 mg (Rendimiento 31%) de cristales blancos de fórmula 8: Fórmula empírica: C26H32FN3O5S Masa molecular: 517.60 Cristales blancos Punto de fusión: 120°C RMN (d6-DMSO) d: 1.5-1.7 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.20 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.1-4.25 (m, 1 H), 6.61 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.9 (t, 1 H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 12-14 (m, 2H).

EJEMPLO 9 Fumarato ácido de 112-dimetií-1-ri-f4-(4-metoxifenoxi)butinpiperídin-4-in- 3-fenilisotiourea (9) 9.1) Diclorhidrato de 1-[4-(4-metoxifenoxi)butil]-4-(metil-amino)piperidina (9.1). La aminación reductiva de 6 g (21.6 mmoles) de 1-[4-(4-metox¡fenoxi)butil]-4-piperidona (preparada de acuerdo a Ismaiel et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 2519-25) en presencia de 1.35 g (20 mmoles) de clorhidrato de metilamina y 4.6 g (21.6 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio de acuerdo con la descripción del ejemplo 3.1 , hace posible preparar 5.3 g (Rendimiento 67%) de polvo blanco de fórmula 9.1 : . 2 HCl (9-1) Fórmula empírica: C? H30CI2N2O2 Masa molecular: 365.34 Polvo blanco RMN (de-DMSO) d: 1.5-2.3 (m, 8H), 2.85-3.25 (m, 5H), 3.33 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.92 (d, 2H), 6.8-6.9 (m, 4H), 9.3-9.6 (m, 2H), 10.5-11 (m, 1 H). 9.2) 1 -metil-1 -[1 -[4-(4-metoxifenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (9.2). La adición de 2.5 g (6.84 mmoles) del compuesto precedente 9J a 925 mg (6.84 mmoles) de isotiocianato de fenilo de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.1 da 2.70 g (Rendimiento 92%) de la tiourea de fórmula 9.2: Fórmula empírica: C24H33N3?2S Masa molecular: 427.58 Polvo beige Punto de fusión: 111 °C RMN (CDCI3) d: 1.65-2.7 (m, 12H), 3.06 (s, 3H), 3.06-3.25 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 5.3 (m, 1 H), 6.83 (s, 4H), 7.08 (s, 1 H), 7.15-7.3 (m, 3H), 7.33 (t, 2H). 9.3) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(4-metoxifenox¡)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea (9). La S-metilación de 1.5 g (3.5 mmoles) de la tiourea precedente 9.2 con 240 µl de yoduro de metilo de acuerdo con 1 J resulta en la preparación de 690 mg (Rendimiento 35%) de la isotiourea de fórmula 9: Fórmula empírica: C29H39N3?6S Masa molecular: 557.689 Cristales blancos Punto de fusión: 120°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.75 (m, 6H), 1.8-1.87 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.35-2.7 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 4.12-4.3 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.8-6.95 (m, 5H), 7.21 (t, 2H).

EJEMPLO 10 Fumarato ácido de 1.2-dimetil-1-ri-f4-(3,4-dimet¡lfenox¡)butinpiperidin-4- ¡n-3-fenilisotiourea (10) .1 ) Diclorhidrato de 1-[4-(3,4-dimetilfenoxi)butil]-4-(metilamino)piperidina (10.1 ). 1 ,4-dibromobutano, condensado con 3,4-dimetilfenol de acuerdo a Ismaiel et al. (J. Med. Chem., 1993, 36, 2519-25), da 1-[4-bromobutoxi]-3,4-dimetilbenzeno con un rendimiento de 86%. La condensación de este compuesto (de acuerdo con los mismos autores) con 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano da, después de la desprotección, 1-[4-(3,4-dimetilfenoxi)butil]-4-piperidona en forma de un aceite anaranjado con un rendimiento de 61 %. La aminación reductiva de esta cetona (4.33 g o 15.7 mmoles) con clohidrato de metilamina (1.06 g; 15.7 mmoles) en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio (4.33 g; 20.5 mmoles) de acuerdo con el protocolo del ejemplo 3J hace posible preparar 5.95 g (Rendimiento 63%) del compuesto de fórmula 10: Fórmula empírica: C?8H32CI2N2O Masa molecular: 362.37 Polvo blanco Punto de fusión: (decomp.) 195-198°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-2.1 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.18-2.3 (m, 2H), 2.8-3.2 (m, 4H), 3.33 (m, 3H), 3.4-3.7 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.6-6.7 (m, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 9.3-9.7 (m, 2H), 10.5-11 (m, 1 H). 10.2) 1 -metil-1 -[1 -[4-(3,4-dimetilfenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-feniltiourea (10.2). La aplicación del procedimiento del ejemplo 1.1 a 2.69 g (7.4 mmoles) de la amina precedente (10.1 ) y a 1g (7.40 mmoles) de isotiocianato de fenilo hace posible preparar 2.81 g (Rendimiento 89%) del compuesto de fórmula 10.2: Fórmula empírica: C25H35N3OS Masa molecular: 425.61 Polvo blanquecino Punto de fusión: 107°C RMN (CDCI3) d: 1.55-1.95 (m, 8H), 2.1-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 5.2 (m, 1H), 6.63 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 7-7.06 (m, 2H), 7J-7.27 (m, 3H), 7.36 (t, 2H). 10.3) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-dimetil-fenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea (10). Una solución de 1 g (2.35 mmoles) de la tiourea precedente (10.2) en 10 ml de DMF se trata a 25°C con 245 µl de sulfato de dimetilo, se agita durante la noche a 25°C y entonces se calienta durante \ hora a 60°C. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se recupera en la forma usual y se purifica mediante cromatografía instantánea para dar 325 mg (Rendimiento 32%) de un aceite amarillo claro. Este aceite se recoge en etanol y se salifica son una solución de 80 mg de ácido fumárico en el mismo solvente para dar 340 mg (Rendimiento 26%) del compuesto 10 de fórmula: Fórmula empírica: C3oH ?N ?5S Masa molecular: 555.72 Cristales blancos Punto de fusión: 138-139°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.7 (m, 6H), 1.75-1.95 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2J-2.21 (m, 2H), 2J2 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.02-3.2 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.1-4.3 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.63 (dd, 1 H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6#9 (t, 1 H), 7 (d, 1 H), 7.2 (t, 2H).

EJEMPLO 11 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-H-r4-(2-metoxi-4-cloro- fenoxi)but¡ppiperidin-4-iH-3-fenilisotiourea (11 ) 11.1 ) Diclorhidrato de 1-[4-(2-metoxi-4-clorofenoxi)butil]-4- (metilamino)piperidina (11.1 ). La condensación de 1 ,4-dibromobutano con 2-metoxi-4-clorofenol da, de acuerdo a Ismaiel et al, 1 -(4-bromobutoxi)-2-metox¡-4-clorobenceno con un rendimiento de 86%. La alquilación de 1 ,4-dioxa-8- azaspiro[4.5]decano mediante este derivado provee, después de la desprotección, 1-[4-(2-metoxi-4-clorofenoxi)butil]-4-piperidona con un rendimiento de 96%. La aminación reductiva de 4.7 g (~ 15 mmoles) de la cetona precedente con clorhidrato de metilamina (1.02 g) en presencia de 4J5 g (19 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio de acuerdo con el ejemplo 3J da 3.92 g (Rendimiento 65%) del compuesto 11.1 de fórmula: Fórmula empírica: C?7H29CI3N2O2 Masa molecular: 399.79 Polvo amarillo claro RMN (de-DMSO) d: 1.5-2.27 (m, 8H), 2.51 (s, 3H), 2.8-3.25 (m, 5H), 3.4-3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 6.92 (dd, 1 H), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 9.3-9.7 (m, 2H), 10.2-11.1 (m, 1 H). 11.2) 1 -metil-1 -[1-[4-(2-metoxi-4-cloro-fenoxi)butil]piperidin-4-¡l]-3-feniltiourea (11.2). La aplicación del procedimiento de 1.1 a 2.85 g (7J3 mmoles) de la diamina precedente 11.1 resulta en la formación de 2.98 g (Rendimiento 90%) de la tiourea de fórmula 11.2: (11-2) Fórmula empírica: C2 H32CIN3O2S Masa molecular: 462.04 Cristales beige claros Punto de fusión: 129°C RMN (CDCI3) d: 1.5-2.1 (m, 8H), 2.1-2.3 (m, 2H), 2.35-2.6 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3-3.2 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.06 (s, 1 H), 7.1-7.29 (m, 3H), 7.35 (t, 2H). 1 1.3) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(2-metoxi-4-clorofenox¡)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea (11 ). La S-metilación de 1.2 g (2.6 mmoles) de la tiourea precedente 1 1.2 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2 da 618 mg (Rendimiento 40%) del derivado de fórmula 11 : Fórmula empírica: C29H38CIN3O6S Masa molecular: 592.13 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 106-107°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.82 (m, 6H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.35 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.15-4.35 (m, 1 H), 6.59 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.8-7.1 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 12-14 (m, 2H).

EJEMPLO 12 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-ri-r4-(3,4-d¡fluorofenoxi)-butir|piperidin- 4-¡p-3-(2-fluorofen¡l)isotiourea (12) 12.1 ) 1 -metil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(2-fluorofenil)tiourea (12.1). La aplicación del protocolo del ejemplo 1.1 a 610 mg (4 mmoles) de isotiocianato de 2-fluorofenilo y 1.20 g (4 mmoles) de 1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]-4-(metilamino)piper¡dina da 1.65 g (Rendimiento 91%) de cristales blancos de fórmula 12.1 : Fórmula empírica: C23H28F3N3OS Masa molecular: 451.54 Cristales blancos Punto de fusión: 126°C RMN (CDCI3) d: 1.5-1.95 (m, 8H), 2.13 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 3-3.06 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 5.21 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.5-6.75 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.8-7.3 (m, 4H), 7.75-8.01 (m, 1 H). 12.2) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)butil]p¡peridin-4-il]-3-(2-fluorofenil)¡sot¡ourea (12). 200 mg (3.54 mmoles) de CaO y 242 µl (3.9 mmoles) de yoduro de metilo se añaden a una solución de 1.60 g (3.54 mmoles) de la tiourea precedente 12J en 20 ml de cloroformo y entonces la mezcla se somete a reflujo durante 3 horas. La mezcla se filtra, entonces se lava con agua y con solución salina acuosa, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de remover la sal inorgánica, el filtrado se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía instantánea, la elución siendo llevada a cabo con una mezcla de 95/4.5/0.5 CHCl3/MeOH/NH4?H. 1.1 g de aceite se recupera, cuyo aceite se salifica en la manera usual para dar 790 mg (Rendimiento 39%) del compuesto de fórmula 12: Fórmula empírica: C28H34F3N3?5S Masa molecular: 581.64 Cristales blancos Punto de fusión: 148°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.75 (m, 6H), 1.78-1.9 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.41-2.6 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.13-4.25 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1 H), 6.9-6.95 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.33 (q, 1H), 12-14 (m, 2H).

EJEMPLO 13 Fumarato ácido de 1,2-d¡metil-1-f1-r4-(3.4-difluorofenoxi-butillpiperidin-4- ¡p-3-(4-fluorofenil)isotiourea (13) 13.1) 1 -metil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-fluorofenil)tiourea (13.1). La condensación de 1.2 g (4 mmoles) de 1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]-4-(metilamino)piperidina con 0.61 g (4 mmoles) de isotiocianato de 4-fluorofenilo en THF de acuerdo con el protocolo del ejemplo 1.1 da 1.75 g (Rendimiento 95%) de un polvo de fórmula 13.1 Fórmula empírica: C23H28F3N3OS. Masa molecular: 451.54 Polvo blanco Punto de fusión: 133°C RMN (CDCI3) d 1.5-1.9 (m, 8H), 2.13 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 3-3.1 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.23 (m, 1H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.67 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7-7.08 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H). 13.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-fIuorofenil)isotiourea (13). La ¡sotiourea 13 se prepara de acuerdo con el ejemplo 1.2 con un rendimiento de 21 % mediante S-metilación de 1.2 g (2.65 mmoles) de la tiourea precedente 13.1.

Fórmula empírica: C28H34F3N3?5S. Masa molecular: 581.64 Cristales blancos Punto de fusión: 125°C RMN (d3-DMSO) d 1.5-1.73 (m, 6H), 1.74-1.9 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3-3.1 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.1-4.25 (m, 1 H), 6.5 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 6.95-7.1 (m, 3H), 7.25-7.4 (m, 1 H), 11.13 (m, 2H). EJEMPLO 14 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-p-r4-(3,4-difluorofenoxi)but¡llpiperídin-4- ¡p-3-(4-clorofenil)isotiourea (14) 14.1 1-Metil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-clorofenil)tiourea (14.1). Partiendo de 0.85 g (5 mmoles) de isotiocianato de 4-clorofenil y 1.5 g (5 mmoles) de 1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]-4-(metilamino)piperidina en 30 ml de THF, 2.16 g (Rendimiento 92%) del compuesto 14.1 se preparan de acuerdo al procedimiento del ejemplo 1.1 , el compuesto 14.1 tiene la fórmula: Fórmula empírica: C23H28CIF2N3OS. Masa molecular: 467.99 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 149°C (Punto de fusión del fumarato ácido: 166°C) RMN (CDCI3) d 1.5-2 (m, 8H), 2.14 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 3-3.1 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.12 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.62-6.75 (m, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7-7.08 (m, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (d, 2H). 14.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxibutil]piperidin-4-il]-3-(4-clorofenil)isotiourea (14). Utilizando el procedimiento del ejemplo 1.2, calentando una mezcla de 1.65 g (3.5 mmoles) de la tiourea precedente 14.1 y 240 µl de yoduro de metilo (3.85 mmoles) en 30 ml de etanol a 40°C durante 2 horas, se prepara el compuesto 14 con un rendimiento de 36%, el compuesto 14 tiene la fórmula: Fórmula empírica: C28H3 CIF2N3?5S.

Masa molecular: 598.09 Cristales blancos pulverulentos ' Punto de fusión: 130°C RMN (d3-DMSO) d 1.5-1.75 (m, 6H), 1.77-1.9 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3-07 (d, 2H), 3.97 (t, 22H), 4.1-4.2 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7-7.09 (m, 1 H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1 H).

EJEMPLO 15 Fumarato ácido de 1,2-d¡metil-1-ri-r4-(3,4-difluorofenoxi)but¡npiperidin-4- ¡n-3-(4-metilfenil)isotiourea (15) .1 1-Metil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-metilfenil)tiourea (15.1). El reemplazo de isotiocianato de fenilo por isotiocianato de para-tolilo (0.60 g; 4 mmoles) en el procedimiento del ejemplo 1.1 con THF como solvente resulta, con un rendimiento de 95%, en la tiourea .1 de la fórmula: Fórmula empírica: C2 H3?F2N3OS. Masa molecular: 447.57 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 151 °C RMN (CDCI3) d 1.5-1.95 (m, 8H), 2.13 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 5H), 3.92 (t, 2H), 5.21 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.8 (m, 1 H), 6.98 (s, 1H), 7-7.1 (m, 1 H), 7.1 (m, 4H). 15.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-metilfenil)isotiourea (15). 830 mg (Rendimiento 57%) de cristales de fórmula 15 se preparan mediante S-metilación de 1.12 g (2.5 mmoles) de la tiourea precedente 15J de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2: Fórmula empírica: C29H37F2N3?5S. Masa molecular: 577.67 Cristales blancos Punto de fusión: 141 °C RMN (d3-DMSO) d 1.5-1.75 (m, 6H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2.18 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.7 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.1-4.25 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.7-6.8 (m, 1 H), 7.01 (d, 2H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 7.33 (q, 1 H).

EJEMPLO 16 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-ri-í4-(3,4-difluorofenoxi)butinpiperidin-4- ¡p-3-(4-metoxifenil)isotiourea (16) 16.1 1 -Metil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperid¡n-4-il]-3-(4-metoxifenil)tiourea (16.1). Utilizando el protocolo del ejemplo 1.1 con isotiocianato de 4-metoxifenilo (660 mg: 4 mmoles) como agente de acilación en THF, se preparan 1.66 g (Rendimiento 90%) del compuesto 16.1 , el compuesto 16.1 tiene la fórmula: Fórmula empírica: C2 H ?F2N3O2S. Masa molecular: 463.57 Polvo beige Punto de fusión: 122°C RMN (CDCI3) d 1.5-1.9 (m, 8H), 2.14 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.95-3.12 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 6.88 (d, 2H), 6.94 (s, 1 H), 7-7.08 (m, 1 H). 16.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difIuoro-fenoxi)butil]piperidin-4-¡l]-3-(4-metoxifenil)isot¡ourea (16). La S-alquilación llevada a cabo sobre 1.15 g (2.5 mmoles) de la tiourea 16.1 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2 da 692 mg (Rendimiento 46%) de la isotiourea de fórmula 16: Fórmula empírica: C29H37F2N3O6S Masa molecular: 593.67 Cristales blancos Punto de fusión: 130°C RMN (de-DMSO) d: 1.4-1.9 (m, 8H), 2 (s, 3H), 2J 8 (t, 2H), 2.4- 2.6 (m 2H,), 2.87 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4J-4.25 (m, 1 H), 6.58 (2, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.72-6.85 (m, 3H), 7-7J (m, 1 H), 7.33 (q, 1 H).

EJEMPLO 17 Fumarato ácido de 1,2-dimet¡l-1 -f1-f4-(3.4-difluorofenoxi)butinpiperidin-4- -3-(2.6-dimetilfenil)isotiourea (17). 17.1 ) 1 -Metil-1 -[1 -[4-(3,4-d¡fluorofenoxi)butil]piperid¡n-4-il]-3-(2,6-dimetilfenil)tiourea (1 .1 ). El uso de 820 mg (5 mmoles) de isotiocianato de 2,6-dimetiIfenil en el protocolo del ejemplo 1.1 resulta en la formación de 1.96 g (Rendimiento 86%) de la tiourea de fórmula 17.1.

Fórmula empírica: C25H33F2N3OS Masa molecular: 461.60 Polvo blanquecino Punto de fusión: 114°C RMN (CDCI3) d: 1.5-1.9 (m, 8H), 2.07-2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.32-2.5 (m, 2H), 3-3.05 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.24 (m, 1 H), 6.5-6.63 (m, 2H), 6.66-6.74 (m, 1 H), 6.95-7.2 (m, 4H). 17.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]p¡peridin-4-¡l]-3-(2,6-d¡metilfenil)isotiourea (17). La tiourea precedente 17.1 (1.33 g; 2.88 mmoles) se trata de acuerdo con el procedimiento de 1.2 para dar 720 mg (Rendimiento 42%) de la isotiourea de fórmula 17: Fórmula empírica: C3oH3gF2N3?5S Masa molecular: 591.70 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 129°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.9 (m, 6H), 1.8-1.92 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.19 (t, 2H), 2.4.2.55 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.9-4.08 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 7-7.1 (m, 1 H), 7.33 (q, 1 H).

EJEMPLO 18 Fumarato ácido de 1.2-dimetil-1-ri-r4-(3.4-difluorofenoxi)butinpiperidin-4- i!l-3-(2,6-diisopropilfenin¡sotiourea (18). 18.1) 1-Metil-1-[1-[4-(3r4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(2,6-diisopropilfeniljtiourea (18.1 ). 2.31 g (Rendimiento 89%) de la tiourea de fórmula 18.1 se preparan a partir de 1.10 g (5 mmoles) de isotiocianato de 2,6-diisopropilfenil en 20 ml de THF de acuerdo con el protocolo de 1.1 : Fórmula empírica: C29H ?F2N3?S Masa molecular: 517.70 Cristales blanquecinos Punto de fusión: 130°C (Fumarato ácido P.F. = 164°C) RMN (CDCI3) d: 1.16 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 1.45-1.95 (m, 8H), 2-2.25 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 6.47-6.62 (m, 2H), 6.65-6.75 (m, 1 H), 7.05 (q, 1 H), 7.19 (d, 2H), 7.26-7.4 (m, 1 H). 18.2) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)but¡l]piperidin-4-il]-3-[2,6-diisopropilfenil]isotiourea (18). La S-metilación de 1.50 g (2.9 mmoles) de la tiourea precedente 18.1 resulta, mediante calentamiento durante 4 horas a 50° de acuerdo con el ejemplo 14.2, en la preparación de 698 mg (Rendimiento 37%) de la S-metil isotiourea 18 correspondiente: Fórmula empírica: C34H 7F2N3O5S Masa molecular: 642.82 Polvo blanquecino Punto de fusión: 194°C RMN (de-DMSO) d: 1.05 (d, 6H), 1.13 (d, 6H), 1.6-1.85 (m, 6H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.7-3 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 3.1-3.7 (m, 4H), 4 (t, 2H), 4.04-4.3 (m, 1 H), 6.62 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 6.98-7.12 (m, 3H), 7.35 (q, 1 H), 11-13 (m, 2H).

EJEMPLO 19 Fumarato ácido de 1,2-dimetil-1-ri-f4-(3,4-difluorofenoxi)butinpiperidin- - ¡n-3-(3-fluorofenil)¡sotlourea (19). 19.1) 1 -Metil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(3-fluorofenil)tiourea (19.1). La aplicación del protocolo del ejemplo 1.1 a 0.61 g (4 mmoles) de isotiocianato de 3-fluorofenilo hace posible preparar 1.87 g (Rendimiento 94%) de polvo blanco de fórmula 19.1 : Fórmula empírica: C23H28F3N3OS Masa molecular: 451.84 Polvo blanco Punto de fusión: 128°C RMN (CDCI3) d: 1.5-1.9 (m, 8H), 2.13 (s, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.95-3 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.16 (m, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.88 (m, 1 H), 6.95-7.1 (m, 4H), 7.23-7.4 (m, 1 H). 19.2) Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-d¡fluorofenoxi)butil]p¡peridin-4-il]-3-(3-fluorofenil)isot¡ourea (19). La S-metilación de 1.60 g (3.54 mmoles) de la tiourea 19.1 da 880 mg (Rendimiento 42%) del compuesto de fórmula 19: Fórmula empírica: C28H3 F3N3O6S Masa molecular: 581.64 Cristales blancos Punto de fusión: 133°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.9 (m, 8H), 2.03 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.12-4.25 (m, 1 H), 6.5-6.63 (m, 4H), 6.67-6.8 (m, 2H), 7-7.1 (m, 1 H), 7.23 (q, 1 H).m, 1 H).

EJEMPLO 20 Fumarato ácido de 1,2-d¡metil-1-ri-r4-(3,4-d¡fluorofenoxi)but¡pp¡perid¡n-4- in-3-(4-nitrofenil)isotiourea .1) 1 -Metil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil}p¡per¡din-4-il]-3-(4-nitrofenil)tiourea (20.1). Mediante condensación de 0.72 g (4 mmoles) de isotiocianato de 4-nitrofenilo de acuerdo con el ejemplo 1.1 , se preparan 1.71 g (Rendimiento 88%) de polvo amarillo de fórmula 20.1 : (20-1) Fórmula empírica: C23H28F2N4?3S Masa molecular: 478.55 Cristales amarillos pulverulentos Punto de fusión: 108°C RMN (CDCI3) d: 1.5-1.95 (m, 8H), 2.14 (t, 2H), 2.35-2.5 (m, 2H), 3-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 5.15 (m, 1 H), 6.52-6.62 (m, 1 H), 6.65-6.78 (m, 1 H), 7.05 (q, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.45 (d, 2H), 8.2 (d, 2H). .2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)butil]p¡perid¡n-4-il]-3-(4-nitrofenil)-isotiourea (20). La S-metilación de 1.60 g (3.34 mmoles) de la tiourea precedente 20.1 de acuerdo con el ejemplo 12.2 hace posible preparar 610 mg (Rendimiento 30%) de la isotiourea de fórmula 20: Fórmula empírica: C28H34F2N4O7S Masa molecular: 608.64 Cristales amarillos Punto de fusión: 132°C RMN (de-DMSO) d: 1.5-1.74 (m, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.1 (t, 2H), 2.46 (t, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.2-4.3 (m, 1 H), 6.59 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 7-7.1 (m, 1H), 7.33 (q, 1 H), 8.09 (d, 2H), 12-14 (m, 2H).

EJEMPLO 21 Fumarato ácido de 1,2-Dimetil-1-ri-í4-(3,4-difluorofenoxi)butinpiperidin-4- ¡n-3-(2,6-difluorofenil)¡sot¡ourea (21 ) 21.1 ) 1 -Mßtil-1 -[1 -[4-(3,4-d ifluorofenoxi)butil]piperídin-4-il]-3-(2.6-difluorofenil)tiourea (21.1 ). La reacción de 1 g (5.84 mmoles) de isotiocianato de 2,6-difluorofenilo de acuerdo con la descripción del ejemplo 1.1 da 2.88 g (Rendimiento 81%) de polvo blanco de fórmula 21.1 : Fórmula empírica: C23H27F4NsOS Masa molecular: 469.53 Cristales blancos pulverulentos Punto de fusión: 120°C RMN (CDCI3) d: 1.5-2 (m, 8H), 2.15 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 3-3.1 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 5.19 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.5-6.6 (m, 1 H), 6.65-6.75 (m, 1H), 6.97 (t, 2H), 7.05 (q, 1 H), 7.2-7.6 (m, 1 H). 21.2) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)butil]p¡perid¡n-4-il]-3-(2,6-difluorofenil)isotiourea (21 ). La reacción de 0.60 g (4.2 mmoles) de yoduro de metilo con 1.88 g (4 mmoles) de la tiourea precedente 21 ? en 10 ml de DMF de acuerdo con el protocolo de 1.2 hace posible preparar 650 mg (Rendimiento 29%) de la isotiourea 21 de fórmula: Fórmula empírica: C28H33F4N3?5S Masa molecular: [lacuna] Cristales blancos RMN (d6-DMSO) d: 1.6-2.1 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.7-2.95 (m, 4H), 3 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.3-4.5 (m, 1 H), 6.62 (s, 2H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.9-7.12 (m, 4H), 7.35 (q, 1H), 11-13 (m, 2H).

EJEMPLO 22 Fumarato ácido de 1.2-Dimetil-1-p-.3-r2-(4- fluorofen¡l)etoxpprop¡ppiperdin-4-ill-3-fenilisotiourea (22): 22.1) 4-Fluoro-1-[2-(3-cloropropoxi)etil]benzeno (22.1 ). Una solución de 86 g (2.14 moles) de pellas de NaOH en 86 g de agua se agita, se enfría a 25°C y entonces se trata con 20 g (0.143 moles) de alcohol 4- fluorofenetílico, 113 ml (1 J4 moles) de 1-bromo-3-cloropropano y entonces con 4.85 g (14 mmoles) de hidrogen sulfato de tetrabutilamonio. La agitación vigorosa se mantiene durante 4 horas a 25°C, la extracción se lleva a cabo entonces con éter y el extracto se lava con agua y con solución salina acuosa y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de remover la sal inorgánica, el filtrado se evapora a sequedad y el aceite residual se rectifica bajo vacío para dar 20.3 g (Rendimiento 65%) de producto de fórmula 22J : Fórmula empírica: CnH14CIFO Masa molecular: 216.67 Aceite incoloro Punto de ebullición: 94-97°C/0.4 mbar. RMN (CDCI3) d: 2.08 (q, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 6.97 (t, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H). 22.2) 1-[3-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]propil]-4-piperidona (22.2). Una solución de 17.5 g (81 mmoles) de 1-fluoro-4-[2-(3-cloropropiloxi)etil]benzeno (22J) en 175 ml de DMF se trata con agitación a 25°C con 10.4 ml de una mezcla molida de 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (11.6 g o 81 mmoles) y 12.4 g (85 mmoles) y entonces la mezcla se calienta a 80°C durante 5 horas.

El material insoluble se remueve mediante filtración y la solución obtenida se evapora a sequedad bajo vacío. El residuo está compuesto principalmente de la aminocetona protegida de fórmula 22.2J , la cual está no aislada.

Este compuesto se trata con 160 ml de 6N ácido clorhídrico y se calienta a 100°C durante 2 horas con agitación. Después de regresar a 25 grados, los materiales que no se pueden convertir a sales se extraen con CH2CI2 y la fase acuosa se separa, se enfría a 0°C y se basifica con 10 N hidróxido de sodio a pH 12-13. La aminocetona esperada se extrae con CH2CI2 y entonces el extracto se lava con agua y con solución salina acuosa, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se evapora a sequedad: se obtienen: 17.3 g (Rendimiento 76%) de residuo crudo de fórmula 22.2 Fórmula empírica: Ci6H22FNO2 Masa molecular: 279.35 Aceite viscoso ligeramente anaranjado.

RMN (CDCI3) d: 1.5-1.85 (m, 2H), 2.36-2.58 (m, 6H), 2.72 (t, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 6.91-7 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H). 22.3) Diclorhidrato de 4-Metilamino-1-[3-[2-(4-fluorofenil)etoxi]propil]piperidina (22.3). Una solución de 14.7 g (52.6 mmoles) de la cetoamina precedente (22.2) en 150 ml de CH2CI2 se trata con 3.5 g (52.6 mmoles) de clorhidrato de metilamina y entonces se añade metanol hasta que la disolución está completa. Después de agitar durante 3 horas a 25°C, la mezcla se enfría en un baño de hielo y se añaden 14.5 g (68.5 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio mediante porciones y, finalmente, 3 ml de ácido acético se añaden mediante goteo. La agitación continua durante la noche a 25°C. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se basifica a pH 12-13. La base liberada se extrae de la manera habitual para dar un aceite verdusco. Después de disolución en 70 ml de etanol absoluto y tratamiento a 0°C con 2.5 N de solución de ácido etanolíco clorhídrico, la sal cristaliza después de iniciación y se recupera mediante filtración para dar 13.6 g (Rendimiento 70%) de cristales de fórmula 22.3: H Fórmula empírica: C?7H2gCI2FN2O. Masa molecular: 367.34 Cristales blanquecinos RMN (d6-DMSO) d: 1.9-2.04 (m, 4H), 2.08-2.28 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.85-3.1 (m, 4H), 3.17 (m, 1 H), 3.45 (t, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 7.11 (t, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 9.3-9.7 (m, 2H), 10.6-11.08 (m, 1 H). 22.4) 1 -[1 -[3-[2-(4-Fluorofenil)etoxi]propil]piperidin-4-il]-1 -metil-3-feniltiourea (22.4). Una solución de 736 mg (5.44 mmoles) de isotiocianato de fenilo en 15 ml de etanol se trata con 2 g (5.44 mmoles) del clorhidrato precedente 22.3 y entonces 1.51 ml (10.9 mmoles) de trietilamina. Después de agitación durante 1 hora, la mezcla se evapora a sequedad y se trata como en el ejemplo 1.1 para dar 1.88 g (Rendimiento 81 %) del compuesto de fórmula 22.4: Fórmula empírica: C24H32FN3OS. Masa molecular: 429.58 Polvo blanquecino RMN (CDCI3) d: 1.82-1.97 (m, 4H), 1.98-2.18 (m, 2H), 2.2-2.41 (m, 2H), 2.5-2.68 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.08-3.2 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 5.32 (m, 1 H), 6.97 (t, 2H), 7.11 (s, 1 H), 7.12-7.25 (m, 5H), 7.25-7.4 (m, 2H). 22.5) Fumarato ácido de 1 ,2-Dimetil-1-[1-[3-[2-(4-fluorofenií)etoxi]propil]piperidin- -il]-3-fenilisotiourea (22). Llevando a cabo la S-metilación de 1.76 g (4J mmoles) de la tiourea precedente (22.4) con 2.81 µl (4.51 mmoles) de yoduro de metilo de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1.2, se preparan 6.92 mg (Rendimiento 30%) del compuesto de fórmula 22: Fórmula empírica: Masa molecular: 559.68 Polvo blanco Punto de fusión: 110-11 °C RMN (d3-DMSO) d: 1.64-1.72 (m, 4H), 1.77-1.91 (m, 2H), 2 (s, 3H), 2J6 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 4J-4.25 (m, 1 H), 6.58 (s, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.9 (m, 1 H), 7.09 (m, 2H), 7J 5-7.3 (m, 4H), 13 (m, 2H).

EXPERIMENTOS BIOLÓGICOS Los compuestos de fórmula 1 , que son la materia de la presente invención, y sus sales aceptables terapéuticamente, tienen propiedades ventajosas de manera farmacológica. Estos derivados son activos en el cardiomiocito mediante inhibición de la contracción diastólica inducida mediante veratrina en el atrio izquierdo aislado de rata. Esos compuestos también reducen la contracción diastólica durante isquemia inducida con respecto al corazón aislado perfundido de conejillo de indias sin afectar las propiedades hemodinámicas de base, que los hacen productos altamente seleccionados para isquemia. Esos compuestos también son activos in vivo durante isquemia-reperfusión en el conejo anestesiado: inhiben los trastornos eléctricos del ECG provocados por la isquemia-reperfusión sin un efecto hemodinámico mayor; no son depresores cardiacos. Las moléculas de la presente invención son de uso de manera preventiva o curativa en el tratamiento de coronaropatías, de todas las formas de angina y de todas las formas de isquemia cardiaca y cerebral y en el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, epilepsia, dolor y migraña. 1) Estudio farmacológico: Los experimentos a los cuales se han sometido las moléculas químicas que son la materia de la presente invención han hecho posible demostrar una actividad prometedora con relación al sistema cardiovascular, tanto en pruebas "in vitro" e "in vivo". a) acción "in vitro": - La inhibición de la contracción con veratrina del atrio izquierdo aislado de rata se llevó a cabo de acuerdo con la técnica de Le Grand et al. (Naunyn-Scmiedebergs Arch. Pharmacol., (1993) 348 p. 2184-190). Los resultados se muestran en el cuadro 1 enseguida, en donde los porcentajes de la inhibición se dan a una concentración de 10"7M.

CUADRO I *N-(1-(4-(4-Fluorofenoxi)butil)piperidin-4-il)-N-metil-2-benzotiazolamina, citada en la patente EP 0 184 257. ** N-[1-[4-(3,4-Difluorofenox¡)but¡l]piperidin-4-il]-N-metil-4H-3J-benzotiazin-2-amina, se describe en la patente WO 97/05134. - La actividad antiisquémica se midió con relación a la prueba del corazón aislado perfusionado del conejillo de indias de acuerdo con la técnica de Le Grand B. et al. (Am. J. Physiol., 269, H533-H540, 1995). Los corazones de conejillo de indias se remueven, se perfunden con una solución de Krebs modificada y el compuesto que se va a estudiar, en solución en agua o en una mezcla 99/01 de agua/DMSO (de acuerdo con la solubilidad), se añade después de 20 minutos. Después de 15 minutos, se provoca isquemia global deteniendo la perfusión coronaria durante 50 minutos, seguido por reperfusión durante 1 hora. La inhibición de contracción isquémica en presencia del compuesto estudiado se mide con respecto a la del grupo de vehículo. Los resultados se muestran en el cuadro II como ejemplos no limitantes a una concentración de 10"6M.

CUADRO II ** consultar cuadro I b) actividad "in vivo": Los compuestos de la presente invención también son activos de manera oral en la prueba de reperfusión - isquemia en conejo anestesiado de acuerdo con el método de Verscheure et al., (J. Cardiovasc. Pharmacol., 1995, 25, 126-133). Los resultados para el compuesto 1 se dan como ejemplos no limitantes en el siguiente cuadro lll: CUADRO lll * y **: consultar cuadro I 2) Aplicaciones terapéuticas: Los compuestos de la presente invención y sus sales aceptables terapéuticamente son de uso como medicamentos. Estos compuestos son adecuados más en particular en cardiología en el tratamiento profiláctico de enfermedades cardiovasculares, tales como: *isquemia del miocardio y coronariopatias y más en particular en crisis: - de angina crónica estable, - de angina inestable y de Prinzmetal, * isquemia silenciosa, y en la prevención de reoclusiones, restenosis y reinfartación; * isquemia cerebral y más específicamente en: - apoplejía, - ataque isquémico transitorio, - enfermedades neurodegenerativas, * aterosclerosis, * insuficiencia cardiaca, * hipertensión. Estos compuestos también se pueden utilizar en el tratamiento de epilepsia, migraña y dolor. Estos compuestos se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o rectalmente. Cada dosis está compuesta de un auxiliar inerte el cual promueve la preparación y la absorción del medicamento; siendo posible que el principio activo también se combine con otro principio activo. Estos medicamentos se pueden proveer en forma sólida, (tabletas o cápsulas de gelatina) o forma líquida para prepararse al momento de utilizarse (suspensiones, emulsiones, jarabes, soluciones y otros) o en forma de supositorios. El principio activo se administra en una dosis media de entre OJ y 10 mg/mg del peso corporal. Dos preparaciones se dan como ejemplos no limitantes. Los ingredientes y otros ingredientes aceptables terapéuticamente se pueden introducir en otras proporciones sin modificar el alcance de la invención.

EJEMPLO 23 Solución inyectable (para ser preparada al momento de utilizarse) 1) una botella estéril para preparación inyectable hecha de vidrio inactínico que tiene: Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluoro fenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea 10 mg. 2) una ampolleta de solvente hecha de vidrio estéril que tiene propilenglicol 80 mg, dextrosa anhidra 40 mg, agua destilada estéril, cantidad suficiente para 2 ml. .

EJEMPLO 24 Tabletas Fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4- > difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea 30 mg Hidrato de lactosa 90 mg Celulosa microcristalina 20 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 20 mg Talco 3 mg Polivinilpirrolidona 7 mg Peso total 175 mg Tabletas divisibles para ser almacenadas protegidas del calor y la humedad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- 1 ,2-dialquil-1-[1-(aril(alquil)oxialquil)-piperidin-4-il]-3-arilisotiourea de fórmula I novedosa: en la cual: Ri y R2 que son idénticos o diferentes, representan un radical alquilo saturado o insaturado y ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, R3 a R8 que son idénticos o diferentes representan: -un hidrógeno, - un alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un alquiloxi ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un grupo halo, - un grupo nitro, - un grupo hidroxilo, -un grupo acilo o aciloxi que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un grupo dialquilamino que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, - un grupo trifluorometilo o trifluorometoxilo, Z representa un átomo de oxígeno o de azufre o un metileno, m representa un entero que varía de 0 a 4 inclusive, n representa un entero entre 2 y 7 inclusive, y sus enantiómeros puros y sus mezclas, y las sales orgánicas o inorgánicas aceptables terapéuticamente de ios compuestos de fórmula I y sus hidratos posibles.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de los siguientes compuestos: fumarato ácido de 1 ,2-Dimet¡l-3-fenil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-iI]isotiourea; fumarato ácido de 2-etil-1-[1-[4-(3,4-d¡fluorofenoxi)butil]p¡peridin-4-il]-1-met¡l-3-fenil¡sot¡ourea; fumarato ácido de 1-etil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-2-metil-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1-isobutil-1-[1-[4-(3,4-d¡fluorofenoxi)butil]p¡peridin-4-il]-2-metil-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[5-(3,4-difluorofenoxi)pentil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimet¡l-1-[1-[3-(3,4-difluorofenoxi)propil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(4-fluorofenoxi)butil]piperidin-4-¡l]-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[2-(4-fIuorofenoxi)etil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(4-metoxifenoxi)butil]piperidin-4-iI]-3-fenil¡sotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-dimetilfenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-fenil¡sotiourea; umarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(2-metoxi-4-clorofenox¡)butil]p¡peridin-4-il]-3-fenilisotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenox¡)butil]piperidin-4-il]-3-(2-fluorofenil)-isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-difIuorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-fluorofenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4- difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-clorofen¡l)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-metilfenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difIuorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-metoxifenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-iI]-3-(2,6-dimetilfenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difIuorofenoxi)butil]p¡peridin-4-il]-3-[2,6-diisopropilfenil]isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(3-fIuorofenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[4-(3,4-difluorofenoxi)butil]piperidin-4-il]-3-(4-nitrofenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1 -[1 -[4-(3,4-difluorofenox¡)butil]p¡perid¡n-4-il]-3-(2,6-difluorofenil)isotiourea; fumarato ácido de 1 ,2-dimetil-1-[1-[3-[2-(4-fluorofenil)etoxi]propil]piperidin-4-il]-3-fenilisotiourea.

3.- Un procedimiento para la preparación de los compuestos químicos de fórmula 1 de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque un isotiocianato de fórmula (lll): se hace reaccionar con una diamina de fórmula (II): En un solvente prótico, tal como etanol, o un solvente aprótico, tal como THF o dioxano, calentando o no calentando a reflujo, para dar la tiourea intermedia de fórmula (IV): (IV) La cual es S-alquilada de manera subsecuente con un haliduro RiBr o Ril o un sulfato de alquilo (R?)2SO4 en un solvente prótico, tal como alcohol, o un 15 solvente aprótico, tal como THF, DMF o acetato de etilo, en presencia o en ausencia de jabón de cal a una temperatura de entre 20 y 60°C, para dar el compuesto I de la presente invención. En las fórmulas II, III y IV, los radicales Ri a Rß y Z y los números m y n tienen los mismos valores que se definen en la reivindicación 1. 20

4.- Como medicamentos novedosos, los compuestos como se reclaman en cualquiera de ias reivindicaciones 1 y 2.

5.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como principio activo, al menos un compuesto como se reclama las reivindicaciones 1 , 2 y 4 en combinación con un excipiente inerte farmacéuticamente u otros vehículos aceptables farmacéuticamente que pueden o pueden no utilizarse en combinación con otro medicamento.

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, de utilidad en el tratamiento profiláctico de isquemia al miocardio, tal como crisis de angina crónica estable, inestable y angina de Prinzmetal, isquemia silenciosa, reinfarto, reoclusión y restenosis.

7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, de uso en isquemia cerebral, apoplejía, ataque isquémico transitorio, y enfermedades neurodegenerativas.

8.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque hace posible evitar y tratar aterosclerosis.

9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque hace posible tratar insuficiencia cardiaca e hipertensión.

10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque hace posible tratar epilepsia, migraña y dolor.