MXPA01007020A - Composiciones que tienen estabilidad mejorada - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones líquidas que tienen suministro mejorado de activos farmacéuticos;estas composiciones comprenden activos farmacéuticos, solventes y un agente de reducción;estas composiciones pueden tomar la forma de elíxires líquidos que se colocan en la boca mediante gotas llenas con líquido, dispositivos graduados de dosificación líquida, atomizadores y cápsulas comestibles, liberadoras de líquidos.

Description

COMPOSICIONES QUE TIENEN ESTABILIDAD MEJORADA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a la estabilidad mejorada de composiciones líquidas que suministran ingredientes activos farmacéuticos. Estas composiciones tienen estabilidad excepcional cuando se utilizan en varias formas del producto incluyendo elíxires líquidos, que se colocan en la boca y finalmente se ingieren, o se pueden suministrar por medio de pastillas llenadas con líquido, dispositivos graduados para dosificación de líquidos, atomizadores y cápsulas comestibles, liberadoras de líquido. Dichas composiciones son particularmente útiles para tratar síntomas relacionados con enfermedades respiratorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las rutas para suministrar activos farmacéuticos incluyen suministrar activos por medio de administración ¡ntranasal, pulmonar, bucal, sublingual, transdérmica, y rectal. Estas rutas tienden a utilizarse para evitar el metabolismo de primer paso de fármacos que se ingieren. "Metabolismo de primer paso" se refiere a la disposición y orden de colocación de las enzimas de metabolización dentro del cuerpo de un humano, con relación a la trayectoria seguida por las sustancias que entran al tracto gastrointestinal, al ingerirlas, y se absorben en la circulación sanguínea general. Los artículos ingeridos por los humanos, incluyendo alimento, bebida, y medicinas, entran al estómago y desde ahí fluyen al intestino. Muchos de los químicos relacionados con el alimento, la bebida, o la medicina pasan a través de las membranas mucosas en el tracto gastrointestinal, y a la sangre en las venas mesentéricas que se drena desde el intestino. La sangre fluye desde las venas mesentéricas hasta el hígado. Las enzimas de metabolización en las membranas mucosas del intestino y en el hígado pueden alterar químicamente la naturaleza de las sustancias que pasan desde el intestino, a través del hígado, y en la circulación sanguínea común del cuerpo. Ya que todas las medicinas ingeridas se someten a la capacidad de metabolización de las membranas mucosas intestinales y el hígado antes de entrar a la circulación sanguínea general del cuerpo, con frecuencia únicamente una pequeña fracción de estas sustancias no se metaboliza, y alcanza la circulación sanguínea general. El evitar el metabolismo de primer paso puede incrementar la biodisponibilidad, o concentraciones sanguíneas del compuesto administrado. Sin embargo, la formación metabólica de metabolitos del compuesto administrado, puede disminuir al mismo tiempo. Donde se desea la formación de metabolitos del metabolismo de primer paso, no se prefiere evitar el metabolismo de primer paso ya que conduce lógicamente a cantidades inferiores del metabolito en la sangre. Además, las concentraciones de sangre de la sustancia activa pueden incrementar, induciendo una toxicidad potencial o efectos secundarios que se atribuyen al activo por sí mismo. El reducir la cantidad de activo en la dosis para evitar toxicidad, disminuye los niveles de sangre circulante del metabolito activo. Esto da como resultado la pérdida de efecto terapéutico y finalmente, el beneficio al paciente. Para proveer una medicación que sea efectiva y evite efectos secundarios no deseados, deben modificarse la composición y sus medios de suministro. Las enfermedades respiratorias cubren una amplia gama de enfermedades, incluyendo infecciones virales y. reacción alérgica a antígenos inhalados. Las infecciones virales en el tracto respiratorio superior de los seres humanos conducen a las enfermedades generalmente conocidas como resfriados, o influenza. Dichas enfermedades son muy comunes en la población en general y pueden provocar molestia y sufrimiento significativos. La inhalación de antígenos también impacta negativamente a un número considerable en la población, en un grado igual o aún mayor que aquellos que tienen una infección viral. Aún no existen métodos que sean efectivos y convenientes para evitar las infecciones virales o alergias. En el caso de infecciones virales, los mecanismos de defensa naturales del cuerpo combaten la infección durante un período que normalmente oscila entre tres días a dos semanas. Siendo este el caso, las medicinas más comúnmente empleadas tratan los síntomas molestos y problemáticos de estas enfermedades respiratorias. Estos síntomas incluyen nariz obstruida y que gotea, estado dolorido e inflamación de la nariz y garganta, acceso de tos, dolores en general en el cuerpo, temperatura y dolor de cabeza. De estos síntomas, la tos con accesos no controlables se considera por muchos la más problemática y molesta. La tos interrumpe la respiración normal, provocando dolor de cabeza y dolor de garganta incrementados, así como la pérdida de sueño del que padece la enfermedad y de los que viven con esa persona. Las composiciones utilizadas para tratar los síntomas antes mencionados generalmente se encuentran en una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antihistaminas; descongestionantes; antitusivos; expectorantes; mucolitícos; agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios. Las composiciones se fabrican en un número de formas del producto, las más comunes siendo los jarabes y elíxires líquidos para ingerirse, gotas y pastillas bucales así como también inhalantes y cremas y lociones tópicas que liberan agentes volátiles que se inhalan a través de la nariz al tracto respiratorio. Las composiciones se ingieren típicamente de forma inmediata, o se disuelven lentamente en la boca. Típicamente contienen activos tales como guafenesina, que ayuda al cuerpo en la remoción del exceso de moco respiratorio o flemas, difenhidramina, que aminora los efectos negativos incluyendo tos y otros síntomas debido a la histamina producida en el cuerpo en respuesta a la infección viral, y dextrometorfano, que actúa dentro de la parte del cerebro humano controlando el reflejo de la tos. Entre estos activos, el dextrometorfano es el activo más comúnmente utilizado en el mundo para aliviar la tos.

El dextrometorfano, en virtud de sus propiedades físico-químicas, de absorción y de biodisponibilidad, es un buen candidato para incrementar la biodisponibilidad por medio de métodos de administración diferentes a los de la ingestión. Por ejemplo, se ha mostrado en patentes y literatura farmacéutica que incrementos sustanciales en la biodisponibilidad pueden lograrse utilizando formulaciones intranasales; véase H. Char et al., Nasal Delivery of 14-C dextromethorphan in Rats, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 :750,1992. La patente de E.U.A. 4,839,176, Pankhania et al. para Boots Company, expedida el 13 de junio de 1989, describe el uso de bisulfitos para elaborar tabletas que comprenden CMC que evita la degradación. La patente de E.U.A. 4,474,985, Keel et al., 25 de septiembre de 1993 para Monsanto, describe un procedimiento para incrementar la vida en anaquel libre de color de un N-aminofenol crudo. El procedimiento comprende disolver el N-acetilaminofenol crudo en un solvente que contiene un agente de reducción, tal como un metabisulfito. La patente de E.U.A. 4,478,822, expedida el 23 de octubre de 1984 y la patente de E.U.A. 4,474,752, expedida el 2 de octubre de 1984 ambas para Haslam et al, y asignadas a Merck & Co. reivindican las composiciones en gel que comprenden polímeros que proveen la gelificación de líquido cuando entran a la cavidad bucal. Se describe un grupo de conservadores microbiológicos incluyendo bisulfito de sodio y tiosulfato de sodio. La técnica conocida para los solicitantes no demuestra un beneficio de estabilización química específico mediante la inclusión de la solución o las formas del producto a base de líquidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Lo que no se ha comprendido hasta ahora es que los compuestos activos que se combinan con solventes tradicionales pueden ¡mpactarse positivamente cuando se agregan agentes particulares a las composiciones. De manera sorprendente, agregar agentes de reducción a una composición líquida que comprende activos farmacéuticos mejora la estabilidad del activo en dichas composiciones. Las composiciones de la presente invención proveen un suministro excelente de activos a las superficies orales cuando por ejemplo, se encuentran en una forma del producto peroral. Estas composiciones también demuestran una vida en anaquel excelente cuando se incorporan en una variedad de formas del producto incluyendo pastillas llenadas con líquido, dispositivos graduados para dosificación de líquidos, atomizadores y cápsulas comestibles, liberadoras de líquido. Dichas composiciones son particularmente útiles para tratar síntomas relacionados con enfermedades respiratorias. Lo que no se ha comprendido hasta ahora es que después de una investigación cuidadosa y diligente en las propiedades de los efectos secundarios, farmacéuticos y terapéuticos de los compuestos activos, las composiciones pueden elaborarse para mejorar de manera positiva el efecto terapéutico sin efectos secundarios o toxicidad incrementada. Estos compuestos tienen estabilidad mejorada en la forma del producto seleccionada para suministrar dichas composiciones. Este beneficio se logra al agregar a la formulación que contiene agentes activos, agentes que promuevan la estabilidad del activo en la formulación. Estos agentes son efectivos para reducir y aún eliminar la inestabilidad debido a la trayectoria de degradación de oxidación del activo, extendiendo así la vida en anaquel de las composiciones. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proveer composiciones mejoradas para tratar los síntomas relacionados con enfermedades respiratorias, particularmente reduciendo al mínimo los accesos de tos. Una composición particularmente preferida se encuentra en forma de líquidos anhidros, hidrófilos en un entorno muy estable para suministro rápido de activos incluyendo antitusivos; antihistaminas (incluyendo antihistaminas no sedantes); descongestionantes; expectorantes; mucolíticos; agentes analgésicos; antipiréticos y antiinflamatorios y anestésicos locales para tratar los síntomas de enfermedades respiratorias. Las composiciones pueden dosificarse utilizando una variedad de formas del producto y, u opciones de suministro en paquete. Las composiciones de la presente invención proveen actividad deseada mientras reducen al mínimo los efectos secundarios potenciales de los compuestos activos. Es también un objeto de la presente invención proveer métodos para lograr un suministro transmucoso rápido de las composiciones antes mencionadas.

Definiciones y términos Las siguientes son definiciones de los términos que se encuentran en la especificación de la presente: 1.- Suministro transmucoso: Se refiere a la aplicación de fármacos a las membranas mucosas de la cavidad oral, incluyendo boca (mejilla), labios, encías, paladares y lengua, con el propósito de que el fármaco pase a través de la piel que cubre estos sitios y entre a la corriente sanguínea. 2.- Dosis terapéutica: Se refiere a la cantidad de la sustancia que cuando se administra a una persona en la forma adecuada, producirá el efecto deseado dentro del cuerpo con un mínimo de efectos secundarios no deseados. 3.- Activo farmacéutico/activo: Se refiere a la molécula química que ejerce el efecto deseado en el cuerpo, cuando se administra en la cantidad y formas adecuadas. 4.- Metabolitos activos: Se refiere a las especies químicas del activo farmacéutico que se forman en el activo que pasa por el metabolismo.

.- Dispersión monomolecular: Se refiere al hecho de que las moléculas del activo se encuentran libres y sin trabas desde la difusión mediante la asociación en formas sólidas cristalinas o amorfas, o asociación polimolecular. 6.- Porcentaje de valor de solubilidad: Se refiere al límite de solubilidad de equilibrio o a la solubilidad máxima de una molécula en un solvente a temperatura ambiente normal, que se expresa como el porcentaje en peso de la molécula en la composición. 7.- Solvente anhidro: Se refiere a los solventes que contienen menos de alrededor de 5% de agua.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Activos farmacéuticos Las composiciones de la presente invención comprenden activos farmacéuticos también mencionados en la presente como "activos" para tratar enfermedades, particularmente síntomas relacionados con enfermedades respiratorias tales como resfriados, influenza, así como también alergias. Estos activos incluyen aquellos que se utilizan con frecuencia para tratar los síntomas más problemáticos, incluyendo una nariz constipada y que gotea, estado dolorido, e inflamación de nariz y garganta, acceso de tos, dolores en general en el cuerpo, temperatura y dolor de cabeza. En la presente invención, cuando los activos se combinan con solventes, los activos obtienen suministro transmucoso mejorado en la sangre. En el caso en el que los metabolitos activos contribuyan al efecto terapéutico deseado, este suministro mejorado se logra sin disminuir de manera apreciable el nivel de los metabolitos activos correspondientes. Además, el nivel del activo en la sangre se mantiene a un nivel que evita efectos secundarios no deseados que se generan por los niveles demasiados elevados de activo en la sangre. La composición comprende un activo farmacéutico y un solvente. En una modalidad particularmente preferida, el solvente es un solvente hidrófilo, miscible en agua, anhidro, en donde el activo farmacéutico en su forma no ionizada tiene un porcentaje de valor de solubilidad en el solvente a temperatura ambiente que es igual que o mayor a 0.075% y el activo farmacéutico se encuentra en su forma libre, no ionizada como una dispersión monomolecular en el solvente. Los activos farmacéuticos preferidos de la presente invención, tienen un peso molecular menor que 500 gramos por mol, es capaz de ionizarse cuando se encuentra en un solvente acuoso y tiene un coeficiente de división octanol-agua cuando se encuentra en la forma no ionizada de al menos 100. El coeficiente de división de octanol-agua se describe en A. Martín, P. Bustamante, y A.H.C. Chun, Phvsical Pharmacv, cuarta edición, Lea and Febiger publishers, Philadelphia, 1993, página 237; que se incorpora en la presente por referencia. Los activos que comprenden composiciones de la presente invención incluyen activos que se encuentran en al menos una de las siguientes clasificaciones farmacológicas: antitusivos; antihistaminas; antihistaminas no sedantes; descongestionantes; expectorantes; agentes mucolíticos, analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios, anestésicos locales y mezclas de los mismos. Las referencias que describen el uso de dichos activos incluyen J. G. Hardman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, novena edición McGraw-Hill, New York, 1995. Entre los activos que se encuentran dentro de estas clasificaciones farmacológicas están aquellos que son adecuados para la absorción a través de los tejidos mucosos. Estos activos pueden utilizarse solos o en combinación con otros activos no necesariamente absorbidos de esta forma y pueden formularse dentro de las técnicas de formulación existentes. Cuando se utilizan activos para la absorción mucosa, la concentración de activos en la porción del solvente de la composición preferiblemente es menor que o igual a 125% del porcentaje del valor de solubilidad, más preferiblemente menor que o igual al porcentaje del valor de solubilidad del activo farmacéutico. Para aumentar al máximo los beneficios de las composiciones de la presente invención, el activo se encuentra preferiblemente en solución como dispersión monomolecular. Los activos absorbidos útiles en la presente invención se encuentran presentes en el sistema del solvente a un nivel de alrededor de 0.075% a aproximadamente 25.0%, preferiblemente de alrededor de 0.28% a 10.0% en peso de la composición. Se prefiere que dicho activo se encuentre en forma libre, no ionizada como una dispersión monomolecular en dicho sistema del solvente. En los casos en donde existan, ya sean las formas salinas o las formas ionizadas del activo del fármaco, se prefiere el uso de la forma libre no cargada (sin sal) del fármaco en la presente invención. Los antitusivos son activos de uso particular para detener los accesos de tos no controlables. Los antitusivos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en codeína, dextrometorfano, dextrorfano, difenhidramina, hidrocodona, noscapina, oxicodona, pentoxiverina y mezclas de los mismos. De estos antitusivos, se prefiere el dextrometorfano. El dextrometorfano es conocido por tener actividad farmacológica como un agente antitusivo y se describe en la patente de E.U.A. 5,196,436; incorporada en la presente por referencia. Como se utiliza en la presente "dextrometorfano" significa racemetorfano, 3-metoxi-17-metilmorfinan (dl-cis-1 ,3,4,9,10,10a-hexahidro-6-metox¡-11 -metil-2H-10,4a-iminoetanofenantreno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones de la presente invención que comprenden dextrometorfano preferiblemente comprenden de alrededor de 0.1% a aproximadamente 9.3%, más preferiblemente de alrededor de 0.26% a aproximadamente 6.2% y más preferiblemente de alrededor de 1.16% a aproximadamente 4.6% de dextrometorfano. Otras cantidades seguras y efectivas de otros activos del fármaco para la tos/resfriado pueden incluirse en dichas composiciones que contienen dextrometorfano. Las antihistaminas útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acrivastina, azatadina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexbromfeniramina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, hidroxizina, meclizina, feninamina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, tripelenamina, triprolidina y mezclas de los mismos. Las antihistaminas no sedantes útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en astemizol, cetirizina, ebastina, fexofenadina, loratidina, terfenadina y mezclas de los mismos. Los descongestionantes útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en fenilpropanolamina, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina, oximetazolina y mezclas de los mismos. Los expectorantes útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en cloruro de amonio, guafenesina, extracto de fluido de ipecac, yoduro de potasio, y mezclas de los mismos. Los mucolíticos útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acetilcisteina, ambroxol, bromhexina y mezclas de los mismos. Los agentes analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en acetaminofeno, aspirina, diclofenac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolac, nabumetona, naproxeno, piroxicam, cafeína y mezclas de los mismos. Los anestésicos locales útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan al grupo que consiste en lidocaína, benzocaína, fenol, diclonina, benzonotato y mezclas de los mismos.

Solventes La forma no ionizada del activo farmacéutico se mantiene utilizando un grupo seleccionado de solventes. La porción del solvente de composiciones de la presente invención comprende de alrededor de 60% a aproximadamente 99.975%, preferiblemente de alrededor de 70% a aproximadamente 99% y más preferiblemente de alrededor de 85% a aproximadamente 98% en peso de la composición. El solvente de la presente invención es normalmente líquido a temperatura ambiente. Es soluble en agua o miscible en agua. Los solventes de la presente invención se seleccionan preferiblemente a partir del grupo que consiste en propilenglicol, etanol, poli(etilenglicol) o PEG, propilencarbonato, éter monoetílico de dietilenglicol, poloxámero, glicofurol, glicerol, y mezclas de los mismos. Se prefieren particularmente el propilenglicol y etanol. Existen mezclas de estos solventes que se prefieren particularmente para ciertas formas del producto de la presente invención. Por ejemplo, si la forma del producto es un elíxir, cápsula líquida o pastilla que contiene líquido, el solvente es una combinación de propilenglicol, etanol, y PEG. Si la forma del producto es un aerosol, el solvente es una combinación de propilenglicol, etanol, PEG y por lo general propilencarbonato. El nivel de cada solvente que compone estas mezclas depende parcialmente de los beneficios estéticos que busque el formulador. Se prefieren más las formas anhidras de los solventes anteriores.

Agentes de reducción Se ha encontrado que la adición de agentes de reducción tiene efectos de estabilización química benéficos en los activos que comprenden la presente invención. Este fenómeno sorprendentemente se lleva a cabo cuando el activo se encuentra en fase diferente que el agente de reducción. Por ejemplo, en donde es soluble el activo en un entorno no polar o fase de la composición, el agente de reducción seleccionado debe estar en una fase polar, tal como agua. Por lo tanto, a pesar de estar en fases separadas, la estabilidad química del activo aún se impacta de manera positiva. El mismo beneficio de estabilidad no se observa cuando el activo y el agente de reducción son co-solubles en solvente. Por lo tanto, los agentes de reducción útiles en la composición dependen del activo seleccionado y su solubilidad. Los agentes de reducción son sustancias que tienen un potencial redox inferior que el fármaco o adyuvante que pretenden proteger contra oxidación. De esta forma los agentes de reducción se oxidan más rápidamente que el fármaco o adyuvante y son efectivos en presencia de agentes de oxidación. Véase W. Lund, The Pharmaceutical DODEX, doceava edición, página 290, The Pharmaceutical Press, 1994, incorporadas en la presente por referencia. Los agentes de reducción de la presente invención tienen un valor potencial del electrodo. Esto se define por la ecuación de Nernst y se mide prácticamente utilizando células de referencia electroquímica estándares. Por lo tanto, los valores resultantes se llaman potencial del electrodo estándar, de E° como se midió en voltios de (V). La comparación de los potenciales del electrodo estándares para diferentes sustancias se puede utilizar para estimar la efectividad de diferentes agentes de reducción; véase Wells, Pharmaceutical Preformulation, Ellis Horwood Limited Publishing, 1988, pp. 168-172, incorporado en la presente por referencia. La reducción útil en la presente invención tiene el valor E° mayor que aproximadamente -0.119 V, preferiblemente de alrededor de -0.119 V a +0.250 V. Los agentes de reducción preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en sales de metabisulfito y bisulfito, incluyendo sus sales de sodio y potasio, ditiotreitol, tiourea, tiosulfato de sodio, ácido tioglicólico, terbutihidroquinona (TBHQ), acetilcisteína, hidroquinona y mezclas de los mismos. El nivel de agentes de reducción útil en la presente invención es de alrededor de 0.005% a aproximadamente 1.000%, preferiblemente de alrededor de 0.500% a aproximadamente 0.050%, y más preferiblemente de alrededor de 0.100% a aproximadamente 0.010% en peso de la composición.

Ingredientes opcionales Se puede utilizar agua en composiciones de la presente invención. En la presente invención, el nivel máximo es de alrededor de 10%, preferiblemente de alrededor de 1 % a aproximadamente 10%, más preferiblemente de 5% a aproximadamente 10%, y más preferiblemente de alrededor de 5% a aproximadamente 8% en peso de la composición. Los ingredientes normalmente relacionados con las medicinas para el tratamiento del resfriado e influenza pueden utilizarse con los activos farmacéuticos descritos en la presente. Dichos ingredientes se describen en la patente de E.U.A. 5,196,436 incorporada en la presente por referencia. Adicionalmente, pueden utilizarse los siguientes ingredientes en la presente invención: Reguladores de pH y mezclas de agentes reguladores de pH, incluyendo agentes reguladores de pH básicos como componentes individuales con pKa de alrededor de 8 a 11 , incluyen trietanolamina, trometamina, sales de aminoácidos, incluyendo sales alcalinas de glicina, glicilglicina, glutamina u otros aminoácidos, sales alcalinas de fosfato, carbonato y mezclas de los mismos. Los reguladores de pH proveen resistencia en cuanto a la composición a los cambios de pH en la dilución de la composición con saliva dentro de una escala de 8 a 10. Los edulcorantes, incluyendo aspartame, sacarina y sus sales, Sucralose™ (vendido por McNeil Specialty Products Co., New Brunswick, NJ); Prosweet™ (vendido por Virginia Daré Extract Co., New York, NY); Magnasweet™ (vendido por MAFCO Worldwide Corp., Licorice División, Camden, NJ); glicirhizinato de amonio, sus sales, Talin™ (Thaumatin) y sus productos diluidos, tales como Talin GA90 (vendido por Talin Food Company, Birkenhead, Inglaterra); y Acesulfame K, y mezclas de los mismos. Los saborizantes incluyen anís, aceite de menta, aceite de clavo, eucalipto, limón, lima, miel-limón, fruta de color rojo, menta, uva, naranja, cereza, cola y mezcla de los mismos. Agentes sensitivos. También útiles en la presente son los agentes sensitivos seleccionados a partir del grupo que consiste en refrescantes, agentes de salivación, agentes acalorantes. Preferiblemente estos agentes están presentes en las composiciones a un nivel de alrededor de 0.001 % a aproximadamente 10%, preferiblemente de alrededor 0.1% a aproximadamente 1 % en peso de la composición. Los agentes refrescantes adecuados y agentes acalorantes incluyen carboxamidas, mentóles, timol, canfor, capsicum, fenol, aceite de eucalipto, alcohol bencílico, alcohol salicílico, etanol, aceite de yema de clavo, y hexilresorcinol, quetales, dioles, y mezclas de los mismos. Los agentes acalorantes preferidos incluyen timol, canfor, capsicum, fenol, alcohol bencílico, alcohol salicílico, etanol, aceite de yema de clavo, y hexilresorcinol, esteres de nicotinato tales como benzilnicotinato, cetales, dioles, y mezclas de los mismos. Los refrescantes preferidos son los agentes de paramentancarboxiamida tales como N-etil-p-mentan-3-carboxamida (WS-3 suministrado por Sterling Organics), que se muestra en la patente de E.U.A. 4,136,163, expedida el 23 de enero de 1979 a Watson et al., que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. Los refrescantes preferidos son los agentes paramentancarboxiamida tales como N-etil-p-metan-3-carboxamida. Otro agente de paramentancarboxiamida preferido es N.2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, conocido como "WS-23", y mezclas de WS-3 y WS-23. Los refrescantes adicionales preferidos se seleccionan a partir del grupo que consiste en mentol, 3-1-mentoxipropano-1 ,2-diol, conocido como TK-10 suministrado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japón, acetal de mentonglicerol conocido como MGA, fabricado por Haarmann y Reimer, metilactato conocido como Frescolat®, fabricado por Haarmman y Reimer, y mezclas de los mismos. Agentes refrescantes adicionales incluyen sulfonas cíclicas y sulfóxidos y otros, todos los cuales se describen en la patente de E.U.A. 4,032,661 , expedida el 28 de junio de 1977, para Roswell et al., que se incorpora en la presente por referencia. Los términos "mentol" y "mentilo" como se utilizan en la presente incluyen dextroisómeros e isómeros levógiros de estos compuestos y mezclas racémicas de los mismos. TK-10 se describe con detalle en la patente de E.U.A. 4,459,425, expedida el 10 de julio de 1984 para Amano et al., y se incorpora en la presente por referencia.

Los agentes de salivación de la presente invención incluyen Jambu® fabricado por Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japón.

MÉTODO DE USO En términos de los métodos de suministro del activo, generalmente se acepta que el suministro mucoso oral dentro de la boca debe dirigirse a la región sublingual para lograr un efecto terapéutico demasiado rápido; véase D. Harris y J. R. Robinson, Druq Delivery via the Mucus Membranes of the Oral Cavitv, Journal of Pharmaceutical Sciences 81 :1 , 1992. Dichas formas de dosificación se designan para colocarse bajo la lengua, en la parte inferior de la boca, y se mantenga ahí durante un tiempo prolongado. Sin embargo, los inventores han encontrado, que un incremento grande en la biodisponibilidad con una absorción muy rápida puede lograrse cuando las composiciones se colocan contra cualquiera de las membranas mucosas de la boca, aún en la lengua y se ingieren. La forma de la invención es una solución del elíxir líquido. Se pretende aplicar a cualquiera de las membranas mucosas dentro de la boca. Esto puede lograrse utilizando un cuentagotas de medicina que se calibra para indicar la cantidad apropiada a administrar, y hacer salir a chorros el elíxir en la lengua antes de ingerirla. El elíxir puede atomizarse en la boca y garganta y después ingerirse. Puede encapsularse en algún tipo de cubierta que lo haga portátil y conveniente para transportar y administrar sin tener que medir la cantidad del elíxir líquido.

Ejemplos de cubiertas de encapsulación incluyen dulces macizos como los que se utilizan para las pastillas, gelatina, o cubiertas a base de almidón. El elíxir puede empacarse en un frasco desechable, pequeño que pueda abrirse fácilmente y salir a chorros en la boca, todo el frasco contiene exactamente una dosis terapéutica. Las formas de dosificación típicas de la composición de la presente invención contienen no más de aproximadamente 3 ml, preferiblemente de alrededor de 0.2 ml a aproximadamente 3 ml. Una forma preferida es encapsular el líquido en una cubierta de dulce macizo o gelatina. La cubierta contiene las sustancias para tratar previamente la mucosa y mejorar así la absorción del activo desde el centro líquido. El tratamiento previo ocurre al chupar o masticar el material de cubierta, y se obtiene la ventaja al separar a tiempo el tratamiento de la mucosa, que ocurre primero, seguido por la presentación del activo que va a absorberse. Ejemplos de sustancias para tratamiento previo de las membranas mucosas son los mejoradores de penetración a la membrana que son conocidos comúnmente en la técnica, ejemplos incluyen mentol, aceite de menta, agentes tensioactivos tales como polisorbato 80 o poloxámero. Otro ejemplo de un tratamiento previo de membrana mucosa son los reguladores de pH como se mencionaron anteriormente, los cuales acondicionarán previamente el pH del microentomo de saliva en la escala de 8 a 11.

EJEMPLOS EJEMPLO I Elíxir líquido Total 100.000 1. Acesulfame K disponible de Nutrinova Inc Company of Somerset, N-08873, E.U.A. 2. TK 10 disponible de Takasago Company of Rockleigh, NJ- 07657, E.U.A. Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agente edulcorante sólido (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el propilenglicol y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Agregar el agente de reducción (metabisulfito) y agua y mezclar hasta uniformarlos. Agregar la mezcla al recipiente y mezclarla durante aproximadamente 2 horas. Agregar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante 10 minutos. Filtrar la composición a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.07 g/ml). Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.5 gramos del elíxir en la lengua y después se ingieren. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO II Elíxir líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K), y regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Agregar el metabisulfito y mezclarlo durante aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Agregar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante del etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.07 g/ml). Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Verter aproximadamente 1.0 ml del elíxir en la lengua y posteriormente ingerirlo. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO lll Aerosol líquido Total 100.000 1. Green Shade CSL-15689 se obtiene a partir de Warner Jenkins Co., St. Louis, MO, E.U.A. Agregar una porción de propilenglicol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el propilenglicol adicional y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Agregar el tioglicerol y mezclarlo durante aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Agregar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.075 g/ml). Llenar en la botella y bomba de atomización operada manualmente. Un ejemplo de este se fabrica por Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II adaptado con un ensamble de cabeza de alta velocidad de 16 mm que suministra 0.2 ml/actuación. Tres actuaciones individuales se rocían en la boca. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre, y durante el rociado, alguna porción de líquido rociado hace contacto con el área de la garganta, proporcionando el beneficio adicional como el entumecimiento de los receptores de tos ahí irritados.

EJEMPLO IV Aerosol líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar en forma continua a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el propilencarbonato y propilenglicol adicionales, agente de reducción edulcorante líquido (Pro-Sweet Liquid K) y regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Mezclar aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Preparar un premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrar a través de un de tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.075 g/ml). Llenar en una botella y bomba de atomización operada manualmente. Un ejemplo de esto se fabrica por Calmar-Albert GmbH, the Mistette Mark II adaptado con un ensamble de cabeza de alta viscosidad de 16 mm. Tres actuaciones individuales se rocían en la boca. El dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre, y durante el rociado algo de la porción de líquido rociado hace contacto con el área de la garganta, proporcionando el beneficio adicional como el entumecimiento de los receptores de tos ahí irritados.

EJEMPLO V Pastillas con centro líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y se mezcla en forma continua a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K). Mezclar aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, metabisulfito de sodio y agua, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto =1.07 g/ml). Elaborar pastillas llenadas de forma individual que contengan aproximadamente 1.0 ml de líquido por pastillas mediante un método utilizado comúnmente tal como la extrusión. Una persona coloca una pastilla llenada con líquido en la boca y chupa la pastilla hasta que el centro líquido se libere. Se obtiene un poco de alivio de la tos a través de la acción de chupar la cubierta de la pastilla. Cuando se libera el centro líquido, el dextrometorfano se absorbe rápidamente en la sangre.

EJEMPLO VI Pastilla con centro líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente propilenglicol, y edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K).

Preparar una premezcla acuosa de metabisulfito de sodio y agregarla al recipiente. Mezclar aproximadamente durante 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de etanol, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto =1.07g/ml). Elaborar pastillas individualmente llenadas que contengan aproximadamente 1.0 ml de líquido por pastilla mediante un método comúnmente utilizado tal como la extrusión. Una persona coloca una pastilla llenada con líquido en la boca y chupa hasta que el líquido se libera. Se obtiene algo de alivio de la tos a través de la acción de chupar la cubierta de la pastilla. Cuando se libera el centro líquido, se absorbe rápidamente el dextrometorfano en la sangre, y se obtiene alivio en cuanto a la tos en 10 minutos.

EJEMPLO Vil Elíxir líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol al activo (base de dextrometorfano y base de pseudoefedrina) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizínato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el producto a granel del propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K), y el regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Mezclar durante aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean una solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en las porciones restantes del propilenglicol y etanol, como también del metabisulfito de sodio y agregarlo al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto = 1.07 g/ml). Llenarlo en botellas de vidrio color ámbar, y taparlas con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.0 ml del elíxir en la lengua y posteriormente se ingieren.

EJEMPLO VIII Elíxir líquido Total 100.000 Agregar una porción de etanol a los activos (base de clorfeniramina y base de pseudoefedrina) y agentes edulcorantes sólidos (Sucralose, glicirhizinato de monoamonio) y mezclar continuamente a baja temperatura (30°C). Agregar a este recipiente el producto a granel de propilenglicol, edulcorantes líquidos (Pro-Sweet Liquid K), bisulfito de sodio y regulador de pH (trietanolamina, un líquido). Mezclar aproximadamente 2 horas hasta que todos los materiales sean solución. Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en el propilenglicol y porción restante de etanol, y agregar al recipiente que contiene la solución casi completa. Mezclar hasta que se obtenga una solución homogénea, y filtrarla a través de un tamiz de malla # 100 US (densidad del producto =1.07 g/ml). Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Colorar aproximadamente 1.0 ml del elíxir en la lengua y posteriormente ingerirlo. La clorfeniramina y pseudoefedrina se absorben rápidamente en la sangre.

EJEMPLO IX Elíxir líquido Total 100.000 1. Carbowax Sentry Polyethylene disponible de Unoin Carbide, Mooretown NJ, E.U.A. 2.- PVP-K17PF disponible de BASF Corp. Disolver la base de dextrometorfano y base de pseudoefedrina en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar propilenglicol a aproximadamente 70°C. Una vez que todos los materiales están fundidos y en forma líquida clara agregar acetoaminofeno y continuar calentando a 110°-120°C con mezcla continua. Remover del calor una vez que el líquido sea claro. Enfriarlo a temperatura ambiente. Agregar la mezcla de dextrometorfano y pseudoefedrina. También agregar un edulcorante líquido (Pro-Sweet Liquid K) y regulador de pH (trietanolamina). Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución.

Preparar una premezcla de saborizantes y colorantes en la porción restante de alcohol y metabisulfito de sodio, y agregarla al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar en botellas de vidrio color ámbar y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la lengua y posteriormente se ingieren.

EJEMPLO X Elíxir líquido Total 100.000 Disolver la base de dextrometorfano en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar agua y metabisulfito a aproximadamente 70°C. Mezclar hasta que se vuelva uniforme y enfriar a temperatura ambiente. Agregar esta mezcla a la base de dextrometorfano. Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución. Agregar la porción restante de alcohol y metabisulfito de sodio al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Se vierten aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la lengua y posteriormente se ingieren.

EJEMPLO XI Elíxir líquido Total 100.000 1.- Véanse ejemplos anteriores. Disolver la base de dextrometorfano en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar agua y metabisulfito a aproximadamente 70°C. Mezclar hasta que se vuelva uniforme y enfriar a temperatura ambiente. Agregar la mezcla a la base de dextrometorfano. Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución.

Agregar la porción restante de alcohol, metabisulfito de sodio y el empaque estético al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar en botellas de vidrio color ámbar, y tapar con una tapa integrada/ensamble calibrado de cuentagotas de medicina. Colocar aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la lengua y posteriormente ingerirlo.

EJEMPLO XII Cápsulas masticables de gelatina suave Total 100.000 1.- Véanse ejemplos anteriores. Disolver la base de dextrometorfano en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar agua y metabisulfito a aproximadamente 70°C. Agregar acetoaminofeno y continuar calentando a 110°-120°C con mezcla continua. Remover del calor una vez que el líquido sea claro. Enfriarlo a temperatura ambiente. Agregar la mezcla al dextrometorfano y a la mezcla de pseudoefedrina hasta que se vuelva uniforme y enfriar a temperatura ambiente. Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución. Agregar la porción restante de alcohol, polivinilpirrolidona, metabilsulfito de sodio y el paquete estético al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar las cápsulas masticables de gelatina suave utilizando la formulación anterior. Dichas cápsulas de gelatina se encuentran disponibles de la marca comercial de las compañías tales como R. P. Scherer, de St. Petersberg, Florida. Se colocan aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la boca mediante masticación de la cápsula(s) y posteriormente se ingiere.

EJEMPLO XIII Cápsulas masticables de gelatina suave Total 100.000 1.- Véanse ejemplos anteriores. Disolver la base de dextrometorfano en una porción de alcohol para hacer una premezcla. En un contenedor separado calentar agua y metabisulfito a aproximadamente 70°C. Remover del calor una vez que el líquido sea claro. Enfriar a temperatura ambiente. Agregar la mezcla al dextrometorfano. Mezclar hasta que se vuelva uniforme y enfriar a temperatura ambiente. Mezclar hasta que todos los materiales sean una solución. Agregar la porción restante de alcohol y el empaque estético al recipiente que contiene la solución casi completa. Permitir que la composición permanezca en el recipiente de mezclado, abierto a la atmósfera durante aproximadamente 10 minutos. Mezclar hasta que se homogeneice y filtrar a través de un tamiz de malla # 100 US. Llenar las cápsulas masticables de gelatina suave utilizando la formulación anterior. Dichas cápsulas de gelatina se encuentran disponibles de la marca comercial de las compañías tales como R. P. Scherer, de St. Petersberg, Florida. Se suministran aproximadamente 1.84 gramos del elíxir en la boca al masticar la cápsula(s) y posteriormente ingerirla.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición líquida alternativamente una composición oral, que tiene estabilidad mejorada que comprende un activo farmacéutico solubilizado en un solvente anhidro miscible en agua e hidrófilo y un agente de reducción solubilizado en un solvente acuoso.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente de reducción tiene un valor E° mayor que -0.119 V, alternativamente de -0.119 V a +0.250 V.

3.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada además porque el agente de reducción se selecciona a partir del grupo que consiste en sales de metabisulfito y bisulfito, incluyendo sus sales de sodio y potasio; ditiotreitol; tiourea; tiosulfato de sodio; ácido tioglicólico; terbutihidroquinona (TBHQ); acetilcisteína; hidroquinona y mezclas de los mismos.

4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque el agente de reducción comprende de 0.005% a 1.000%, alternativamente de 0.005% a 0.500% y alternativamente de 0.01 % a 0.100% de la composición.

5.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a , caracterizada además porque el activo farmacéutico en su forma no ionizada tiene un porcentaje del valor de solubilidad en el solvente a temperatura ambiente que es igual que o mayor a 0.075% y el activo farmacéutico se encuentra en forma libre, no ionizada como una dispersión monomolecular en el solvente y dicha agua.

6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque los activos farmacéuticos tienen un peso molecular menor que 500 gramos por mol, es capaz de ionizarse en un solvente acuoso y tiene un coeficiente de división octanol-agua cuando se encuentra en forma no ionizada de al menos 100.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 a 6, caracterizada además porque los activos farmacéuticos se seleccionan a partir del grupo que consiste en antitusivos, antihistaminas, antihistaminas no sedantes, descongestionantes, expectorantes, agentes antiinflamatorios, antipiréticos, mucolíticos analgésicos, anestésicos locales y mezclas de los mismos, alternativamente en donde la concentración de activos farmacéuticos en el solvente es menor que o igual a 125% del porcentaje del valor de solubilidad de dicho activo.

8.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el activo farmacéutico está presente en el solvente a un nivel de 0.075% a 25.0%, alternativamente de 0.28% a 10.0% en peso de la composición.

9.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el solvente activo farmacéutico comprende de 60% a 99.975%, alternativamente de 70% a 99%, alternativamente de 85% a 98% en peso de la composición.

10.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el solvente activo farmacéutico es hidrófilo, 5 miscible en agua, y anhidro seleccionado a partir del grupo que consiste en * propilenglicol, etanol, poli (etilenglicol) o PEG, propilencarbonato, éter Cr monoetílico de dietilenglicol, poloxámero, glicofurol, glicerol y mezclas de los mismos.

11.- Un procedimiento para elaborar la composición de las 10 reivindicaciones 1 a 10 para tratar enfermedades respiratorias, dicha composición tiene un volumen de dosificación total no mayor que 3.0 mililitros y se encuentra en contacto con membranas mucosas orales. 5 ^