MXPA01003509A - Amino metiloxa zolidinonas de heterociclico como antibacteriales - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o unéster hidrolizable in vivo del mismo, en donde, por ejemplo, HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros unidos a C opcionalmente sustituidos que contienen de 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S;Q se selecciona de, por ejemplo, Q1 y Q2;R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro;T se selecciona de un rango de grupos, por ejemplo, un sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros (completamente insaturado) unido a N o un grupo de la fórmula (TC5):en donde Rc es, por ejemplo, R13CO-, R13S02- o R13CS-;en donde R13 es, por ejemplo, alquilo de Cl-10 o R14C(O)O alquilo de C1-6 opcionalmente sustituidos en donde R13 es alquilo de Cl-10 opcionalmente sustituido;sonútiles como agentes antibacteriales;y el proceso para su fabricación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

A INO METI OXA ZOLIDINONAS DE HETEROCICLILO COMO .ANTIBACTERIALES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos antibióticos y en particular a compuestos antibióticos que contienen un anillo oxazolidinona sustituido. Esta invención además se relaciona a procesos para su preparación, a intermedios útiles en su preparación, a su uso como agentes terapéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. La comunidad microbiológica internacional continúa expresando seria preocupación a aquella de la evolución de la resistencia antibiótica que debe resultar en cepas contra las cuales serán inefectivos los agentes antibacteriales actualmente disponibles. En general, los patógenos bacteriales pueden ser clasificados ya sea como patógenos Gram positivos o Gram negativos. Los compuestos antibióticos con actividad efectiva contra los patógenos Gram positivos y Gram negativos son generalmente estimados teniendo un espectro amplio de actividad. Los compuestos de la presente invención son estimados primariamente como efectivos contra los patógenos positivos Gram debido a su buena actividad particular contra los patógenos. Los patógenos - Gram positivos, por ejemplo Estafilococos, Enterococos, Estreptococos y micobacteria, son particularmente importantes debido al desarrollo de las cepas resistentes que son difíciles de tratar y difíciles de erradicar a partir del desarrollo en hospital una vez establecido. Los ejemplos de tales cepas son estafilococos resistentes a la meticilina (MRSA) , estafilococos negativo de coagulasa resistente a la meticilina (MRCNS) , neumonía de estreptococos resistente a la penicilina y enterococos faecium múltiplemente resistente. La mayoría de los antibióticos clínicamente efectivos para el tratamiento de patógenos positivos Gram resistentes es la vancomicina. La vancomicina es un glicopéptido y está asociada con la nefrotoxicidad y ototoxicidad. Además, y más importantemente, la resistencia antibacterial a la vancomicina y otros glicopéptidos también es aparente. Esta resistencia se incrementa en una velocidad continua volviendo a estos agentes menos y menos efectivos en el tratamiento de patógenos Gram positivos. Ciertos compuestos antibacteriales contienen un anillo oxazolidinona que ha sido descrito en la técnica (por ejemplo, Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 y Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165) . Tales compuestos de oxazolidinona antibacteriales con una cadena lateral de 5-metilacetamida puede ser sometido al metabolismo de peptidasa de mamífero. Además, la resistencia bacterial conoce a agentes antibacteriales que pueden ser desarrollados, por ejemplo, mediante (i) la evolución de los sitios de enlace activos en la bacteria que suministra un farmacóforo previamente activo menos efectivo o redundante, y/o (ii) la evolución de medios para químicamente desactivar un farmacóforo dado. Por lo tanto, permanece una necesidad continua para encontrar nuevos agentes antibacteriales con un perfil farmacológico favorable, en particular para compuestos que contienen nuevos farmacóforos . Se ha descubierto una clase de compuestos antibióticos que contienen una , nueva clase de anillo oxazolidinona sustituido que ha utilizado actividad contra los patógenos Gram positivos incluyendo MRSA y MRCNS y, en particular, contra varias cepas que muestran resistencia a la vancomicina y contra cepas E. faecium resistentes a aminoglicósidos y clínicamente ß-lactamas utilizados. Consecuentemente la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, O Q—N A O X -@ (I) en donde HET es un anillo heteroarilo de miembros enlazado que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4, amino, alquilamino de C?_4, alquilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4 y halógeno; y/o un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de el anillo no es por lo tanto cuaternizado) por alquilo de C?-4; o HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros C enlazado que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, cuyo anillo es opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo C disponible por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_ , amino, alquilamino de C?_4, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_ , y halógeno; Q se selecciona de Ql a Q9 : Ql Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 en donde R y R son independientemente hidrógeno o fluoro; en donde i es carbono o nitrógeno; Bx es O o S (o, en Q9 únicamente, NH) ; Xq es 0, S o N-R1 (en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o hidroxi-alquilo de C?_4); y en donde en Q7 cada Ai se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 se enlaza a T por medio de cualquiera de los átomos Ai (en donde Ai es carbono) , y se enlaza en el anillo de 5 miembros por medio del átomo de carbono especificado, o por medio de Ai cuando Ai es carbono; Q8 se une a T por medio de ya sea de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros y unido en el anillo benzo por medio de ya sea los dos átomos de carbono especificados en cualquier lado de los enlaces de unión mostrados; y Q9 está unido por medio de ya sea de los dos átomos de carbono especificados en cualquier lado de la unión de enlace mostrada; en donde T se selecciona de los grupos en (TA) a (TD) siguiente (en donde AR1, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 son definidos en lo siguiente); (TA) T se selecciona de los siguientes grupos : (TAa) ARl, ARl alquilo de C?_4, AR2 (carbono unido), AR3; (TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(0H)-, AR3-CH(0H)-; (TAc) AR1-C0, AR2-C0, AR3-C0, AR4-C0; (TAd) AR1-0-, AR2-0-, AR3-0-; (TAe) ARl S(0)q-, AR2-S (0) q-, AR3-S (O) q- (q es 0, 1 ó 2 ] (TAf) un N-enlazado opcionalmente sustituido (completamente insaturado) sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (TAg) un tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada de carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición de enlace; o (TB) T se selecciona de los siguientes grupos : - (TBa) halo o alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?_4, alcanoilo de C?_4, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, NRvRw, alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C?-6, alquilo de C?_4S(0)q-(q es 0, 1 ó 2), CYl, CY2 o ARl}; (TBb) -NRv1Rw1; . (TBc) etenilo, 2-alquiletenilo de C?-4, 2- cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4 ) etenilo, 2- nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4, ) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- ( (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl ) etenilo, 2- (AR2 ) etenilo; ,10, ,10c (TBd) RiUCO-, RluS(0)q-(q es 0, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos : - ( TBda) CYl o CY2 ; ( TBdb) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?_4, trifluorometilo, -NRvR , etenilo, 2- (alquiletenilo de C?_4, 2- cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C1-4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl ) etenilo o 2- (AR2 ) etenilo; o (TBdc) alquilo de C?_4, {opcionalmente sustituido como se definió en(TBa) anteriormente, o por alquilo de Ci- 4S(0)pNH- o alquilo de C?- S (O) p- (alquilo de C?-4)N-(p es 1 ó 2)}; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?- ; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rv1 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o cicloalquilo de C3_e; Rw1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3_8, alquilo de C1-4-CO o alquilo de C1-4S (O) q- (q es 1 ó 2); o (TC) T se selecciona de los siguientes grupos : - (TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros "completamente saturado, opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de 0, N y S (opcionalmente oxidizado) , y enlazado por un anillo de nitrógeno o átomo de carbono sp3; (TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de 0, N y S (opcionalmente oxidizado) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo sp3 o sp2, cuyo anillo monocíclico está completamente saturado diferente (en donde sea apropiado) a un átomo de carbono sp2 de enlace; (TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S (opcionalmente oxidizados), y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo sp3 o sp2 cuyo anillo monocíclico está completamente saturado diferente de (en donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp2 enlazado; o (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espirobicíclico que contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno como los únicos anillos heteroátomos, la estructura consiste de un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros (unido por medio de un anillo de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2) sustituido (pero no adyacente a la posición de enlace) por un anillo de espiro carbono enlazado de 3-, 4-ó 5- miembros; cuyo sistema de anillo bicíclico es (i) completamente saturado diferente de (donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp2 de enlace; (ii) contienen un grupo -N(RC)- en el sistema de anillo (por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace cuando el enlace es por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(RC)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y es (iii) opcionalmente además sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible; o (TDb) un sistema de anillo bicí-clíco de 7-, 8- ó 9-miembros (unido por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un anillo de átomo de carbono sp3 o sp2) que contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo O o S adicional), la 'estructura contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; cuyo sistema de anillo bicíclico está (i) completamente saturado diferente de (en donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp2 de enlace del carbono; (ii) contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(RC) en el anillo (por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace cuando el enlace es por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(RC)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y está (iii) opcionalmente además sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible; en donde RC se selecciona de los grupos (RC1) a (RC5) :- (Rcl) alquilo de C?-6 {opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcanoilo de C?_ (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido por ciano, alcoxi de C?-4, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, fenilo (opcionalmente sustituido como AR definido en lo siguiente) , alquilo de C?_4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2); o, excepto el primer átomo de carbono de la cadena alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido por oxo, -NRvR [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] , alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?_4, alquilo de C?_ 4S(0)pNH- o alquilo de C3.-4S (O) p- (alquilo de C?_ )N- (p es 1 ó 2) }; (Rc2) R13C0- , R13S02 o R13CS - en donde R13 se seleccionan de (Rc2a) a (Rc2e) :- (Rc2a) ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl, CY2; (Rc2b) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C1-4, trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] , etenilo, 2-alquiletenilo de C?_4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de Cx_ 4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2) etenilo, 2- (AR2a) etenilo; (Rc2c) alquilo de C1-10 {opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo ' disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C1-10, alcoxi de C?_-alcoxi de C?_4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C?_4, fosforilo [-O-P(O) (OH)2( y derivados mono- y di-alcoxi de C1- de los mismos] , fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono- y di-alquilo de C?_4 de los mismos] , y amino y/o opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de fosfonato [fosfono, -P(O) (OH) , y derivados mono-y di-alcoxi de C?_4 de los mismos], fosfinato [-P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de C1- de los mismos] , ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C1-4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C1-4, alquilamino de C1-4, di (alquilo de C?_ 4) amino, alcanoilamino de C?-e, alcoxicarbonilamino de C1-4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?_6, alquilaminocarbonilo de C1-4, di (alquilo de C?_4) aminocarbonilo, alquilo de C1-4S (O)pNH-, alquilo de C1-4S (0) p- (alquilo de C?_4)N-, fluoro alquilo de C1-4S (O) PNH-, fluoroalquilo de C1-4S (O) p- (alquilo de C?_4)N-, alquilo de C?_4S(0)q-, [el grupo alquilo de C?_4 de alquilo de C?_4S(0)_ que es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C1-4, alcanoilo de C?-4, fosfonilo [-O-P(O) (0H)2 y derivados mono- y di-alcoxi de C?_4 de los mismos], fosfírilo [-0-P(0H)2 y derivados mono- y di-alcoxi de C?_4 de los mismos] , amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, alcoxi de C?-4-alcoxicarbonilo de C1-4 alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4-alcoxicarbonilo de C1-4, carboxi, alquilamino de C?_4, dialquilo de C?_4, amino, alquilamino de C?_e, alcoxicarbonilamino de C?_4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C1-6, alquilaminocarbonilo de C?_4, dialquilo de C?_4, aminocarbonilo, alquilo de C?-4S (O) PNH-, alquilo de C?-4S(0)p-(alquilo de C?_4)N-, alquilo de C?-4S(0)q-, AR1-S(0)q, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q, y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3 } ; CYl, CY2, ARl, AR2, AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q-, AR3-S(0)q-, AR1-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(P es 1 ó 2 y q es 0, 1, ó 2) , y también las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 } ; (Rc2d) Ri4C (0) Oalquilo de Cx_6 en donde R 114" es ARl , AR2, alquilamino de C?_4 (el grupo alquilo de C?_4 que es opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo o por carboxi) , benciloxi-alquilo de C1-4 o alquilo de C?_?0 {opcionalmente sustituido como se definió por (Rc2c) } ; (Rc2e) R150- en donde R15 es bencilo, alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido como se definió por (Rc2c)}, CYl, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_ 4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C1-4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl ) etenilo, 2- (AR2) etenilo, o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -OR17, -SR17, -NHR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y -N(R17)2), y R17 es alquilo de C1-4, fenilo o AR2 (cuando X00 es -OR17, -SR17 y -NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de C1-4, cicloalquilsulfonilo de C4_ , fenilsulfonilo, alcanoilo C1-4 y alcoxicarbonilo de C?_4; (Rc4) trifilo, ARl, AR2 , AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0)-, RfC (=0) C (=0) -, RgN=C(Rh)C(=0)- o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) - en donde Rd es alquilo de C?-6," Re es hidrógeno o alquilo de C?_6, o Rd y Re juntos forman una cadena alquileno de C3_4; Rf es hidrógeno, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de C?_6alquilo de C?_6, NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_ ; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] , alcoxi de C?-6, alcoxi de C_ 6alcoxi de C?_6, hidroxialcoxi de C2_6, alquilamino de C?_4alcoxi de C2_6, dialquilamino de C?_4alcoxi de C2_6; Rg es alquilo de C?_6, hidroxi o alcoxi de C?_6; Rh es hidrógeno o alquilo de C?_6; Ri es hidrógeno, alquilo de C?_6, ARl, AR2, AR2a, AR2b y Rj es hidrógeno o alquilo de C?-6," en donde .ARl es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, completamente insaturado (es decir con el grado máximo de insaturación) que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero no conteniendo cualquiera de los enlaces 0-0, O-S o S-S) , y enlazados por medio de un anillo de átomo de carbono o un anillo de átomo de nitrógeno si el anillo no es por lo tanto cuaternizado; AR2a son una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir sistemas AR2 que retienen algunos, pero no completamente el grado de insaturación) , enlazado por medio de un anillo de átomo de carbono o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir sistemas AR2 que no tienen insaturación) , enlazadas por medio de un anillo de átomo de carbono o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo; AR3 son un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido de 8, 9 ó 10 miembros, completamente insaturado (es decir con el grado máximo de ínsaturación) que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero sin contener cualesquiera de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazados por medio de un anillo de átomo de carbono en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir sistemas AR3 que retiene algunos, pero no completamente, grado de insaturación) , unido por medio de un anillo de átomo de carbono, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 ' (es decir sistemas AR3. que no tienen insaturación), unido por medio de átomo de carbono, o unidos por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo, en cualquiera de los anillos, que comprende el sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico opcionalmente sustituido de 13- o 14- miembros completamente insaturado (es decir con el grado máximo de insaturación) que contienen hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero no contiene cualesquiera de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y unido por medio de un anillo de átomo de carbono en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir sistemas AR4 que contienen algo, pero no todo, del grado de insaturación) , enlazado por medio de un anillo de átomo de carbono, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado, si cualquiera de los anillos comprende el sistema tricíclico; CYl es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo opcionalmente sustituido, CY2 es una anillo ciclopentilo o ciciohexilo opcionalmente sustituido. En esta especificación, en donde está establecido que el anillo puede ser enlazado por medio de un átomo de carbono sp2 cuyo anillo está completamente saturado diferente de (donde sea apropiado) en un átomo de carbono de sp2 enlazado es entendido que el anillo está enlazado por medio de un enlace de los átomos de carbono en un enlace doble C=C . En otra modalidad, (Rcl) es como se definió anteriormente diferente del sustituyente fenilo opcional en alquilo de C?_6, están opcionalmente sustituido como ARl definido en lo siguiente; y (Rc2c) , es como se definió en lo anterior y además incluye carboxi como un sustituyente opcional en R13 como alquilo de C?-?o- (TAf) En donde T es un sistema de anillo heteroarilo opcionalmente sustituido N enlazado (completamente insaturado) de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, se selecciona preferentemente de un grupo de la fórmula (TAfl) a (TAfd) siguiente (particularmente (TAfl), (TAf2), (TAf4) y (TAf5), y especialmente (TAfl) y/o (TAf2) ) . Los valores preferidos anteriores de (TAf) se prefiere particularmente cuando pr senta en Ql o Q2, especialmente Ql .

(TAf4) (TAÍ5) (TAf6) en donde: R6 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4, alcanoilo de C?_4, carbamoilo y ciano; R y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de C?_ 4, alquilo de C?_4S (0) q- (q es 0, 1 ó 2), alcanoilo C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4, alcanoiloxi de C2_4-alquilo de C?_4, benzoxi-alquilo de C?_4, alcanoilamino de C2_4, -CONRvRw, -NRvRw y alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo de C?_ , alquilo de C?_4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) , alcoxicarbonilo de C?_4, alcanoilamino de C?_4, -CONRvRw, -NRvRw; en donde RvRw es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?-4 ) ; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) siguientes, o (donde sea apropiado) uno de R4 y R5 se selecciona de la lista anterior de valores R4 y R5, y el otro se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) siguiente : (TAfa) un grupo de la fórmula (TAfal) (TAfal) en donde Z° es hidrógeno o alquilo de C?~4; Xo y Y° son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?-4, halo, ciano, nitro, alquilo de C?-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), RvRwNS02-trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo de C1-4 y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?- ; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4] ; o uno de Xo y Y° se selecciona de la lista anterior de los valores Xo y Y°, y los otros se seleccionan de fenilo, fenilcarbonilo, -S (O) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N- (fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-CO, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (AR2) carbamoilo y (AR2) aminosulfonilo; en donde cualquier grupo fenilo en (TAfa) puede ser opcionalmente sustituido de hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C1-4, ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquilsulfonilo de C?_4; (TAfb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=-alquilo de C?-4; (TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X^Y1-AR3, -X1-Y1-AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo o -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m, -CO- (CH2) m-CONH- (CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- o -C(=0)0-(CH2)m-; o en donde X1 es -(CH2)- o - CH (Me) - (CH2) m y Y1 es -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, CONH- (CH2) ra-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=0)0-(CH2)m- o -S (O) q- (CH2) m-; o donde X1 es -CH20-, -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C1-4)- y Y1 es -C0-(CH2)m-, -C0NH-(CH2)m- o -C (=S) NH- (CH2) m-; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C1-4) - y Y1 es -(CH2)m- donde X1 es -CH20- o -CH2N alquilo de C1-4-; donde n es 1, 2 ó 3; m es 0, 1, 2 ó 3 y q es 0, 1 ó 2; y donde Y1 es ~(CH2)m- NH-(CH2)m- cada m se selecciona independientemente de 0 , 1, 2 ó 3. Se entiende que cuando un valor para -X1- es un enlace de dos átomos y está escrito, por ejemplo, como -CH2NH- es la parte izquierda (-CH2-aquí) la cual se une al grupo de la fórmula (TAfl) a (TAf6) y la parte derecha (-NH-aquí) la cual se une a -Y1- en la definición (TAfc) . Similarmente, cuando -Y1- es un enlace de dos átomos y se escribe, por ejemplo, como -CONH- es la parte izquierda de -Y1-(-CO- aquí) la cual se une a la parte derecha de -X1-, y la parte derecha de -Y1- (-NH-aquí ) la cual se une a las porciones AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a o AR3b en la definición en (TAfc) . De manera preferible R6 es hidrógeno o alquilo de C1-4, y R4 y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C1- o uno de R4 y R5 se selecciona del grupo (TAfa) . Otros sustituyentes preferidos en (TAfl) a (TAf6) se ilustran en los Ejemplos anexos. Más preferiblemente es (TAf2) con tales sustituyentes preferidos. (TAg) Cuando T es tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazado al carbono, opcionalmente sustituido y en la posición no adyacente a la posición enlazada (TAg) , está preferiblemente seleccionado de un grupo de las fórmulas (TAgl) , (TAg2) o (TAg3) . Los valores anteriores preferidos de (TAg) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql . <TAg1) (TAg2) (TAg3) en donde R7 se selecciona de (TAga) hidrógeno, alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por un o dos sustituyentes (excluyendo disustitución geminal) independientemente seleccionados de fluoro, hidroxi, alcoxi de C?-4 y -NRvRw]}; o (TAgb) R8-0-, R8-S-, R8-NH- o R8R8-N; en donde R8 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de C?-4 o cicloalquilo de C3-g {ambos opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes (excluyendo disustitución geminal) independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4 y NRvRw}, alquenilo de C2_4, {opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes -NRvRw}, alcanoilo de C?_ {opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -NRvRw e hidroxi}, fenilo-alquilo de C?_4 o piridil-alquilo de C?_4 {el fenilo y piridilo (preferentemente piridin-4-il ) son sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes -NRvRw}; o (TAgc) morfolino, tiomorfolino, pirrolidino {opcional e independientemente sustituido en las posiciones 3- y/o 4- por alquilo de C?-4}, piperidino sustituido en la posición 4 por R9-, R9-0- , R9-S-, R9-NH- o R9R9-N-; en donde R9 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por uno o dos (excluyendo la disustitución geminal) hidroxi, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_4, o -NRvRw} y piperazino {opcionalmente sustituido en la posición 4 por alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3_s, alcanoilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4 alquilsulfonilo de C?_4, y opcional e independientemente sustituido en las posiciones 3- y/o 5- por alquilo de C1-4}; en donde Rv es hidrógeno o alquilo- de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?- . (TC) Valores preferidos para los sustituyentes opcionales y los grupos definidos en (TCa) a (TCc) son definidos por la fórmula (TCl) a (TC4) :- en donde en (TC1) : >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2) : el ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr) o >C(Rq) -CH(Rr) - y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC3) : ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) (diferente cuando Rq y Rr son juntos hidrógeno) y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : el ni es 1 ó 2; ol es 1 ó 2 y ni + ol = 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr) o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo de C-4 (diferente cuando tal sustitución es definida por >A3- B3-) , hidroxi, alcoxi de C?_4 o alcanoiloxi de C?_4; en donde en (TC1) , (TC2) y (TC4); ml, ni y ol son como se definió en lo anterior: >A3-B- es >N-CH2- y G es >C(R ) (R12) , >C=0, >C-0H, >C-alcoxi de C1-4, >C=N-OH, >C=N-alcoxi de C1-4, >C=N-NH-alquilo de C?-4, >C=N-N ( (alquilo de C?_ 4)2 (los últimos dos grupos de alquilo de C1-4 anteriores en G siendo opcionalmente sustituido por hidroxi) o >C=N-N-CO-alcoxi de C?_4; en donde > representa dos enlaces sencillos; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C?_4 o alcanoiloxi de C?_4; Rr es (independientemente donde sea apropiado) hidrógeno o alquilo de C?_4; R11 es hidrógeno, alquilo de C?_4, fluoroalquilo de C?-4, alquilo de C?_4-tio-alquilo de C?_4 o hidroxi-alquilo de C1-4 y R12 es -[C(Rr) (Rr) l^-N (Rr) (Rc) en donde m2 es 0, 1 ó 2; y, diferente al anillo sustituido definido por G, >A3-B3- y Rp, cada sistema de anillo puede ser opcionalmente además sustituido en un átomo de carbono adyacente al enlace en >A3- hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?-4, fluoroalquilo de C?_4 (incluyendo trifluorometilo), alquilo de C?_4-tiol-alquilo de C?_ , hidroxi-alquilo de C?_4, amino, amino-alquilo de C?_4, alcanoilamino de C?_4, alcanoilamino de C?_4-alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=0) (diferente cuando G es >N-Rc y Rc es de grupo (Rc2) definido en lo anterior) o independientemente seleccionado de Rc; y también hidroxi o halo (los últimos dos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- o -S-) ; en donde AR (o ARp) es como se definió por la fórmula (IP) siguiente; Rc se selecciona de los grupos (Rcl) a (Rc5) definidos en lo anterior. Para evasión de duda, ()m?, ( ) ni y ( ) oí indican (-CH2-)m?, (-CH2-)n? y (-CH2-)oi, respectivamente (opcionalmente sustituido como se describió en lo anterior) . En la definición anterior de (TC1) a (TC4) y los sustituyentes opcionales adicionales, AR es de manera preferible AR2, y los sustituyentes opcionales adicionales no seleccionados de los valores listados por Rc . Un valor preferido para G es >N(Rc) o >C(R1:1) (R12) . Los valores particularmente preferidos para los sustituyentes opcionales y los grupos definidos en (TCa) a (TCc) , y (TC1) a (TC4) son continuados en las siguientes definiciones (TC5) a (TC11):- (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TC10) (TC11) en donde Rc tiene cualquiera de los valores listado en lo anterior o en lo siguiente. Especialmente preferidos son (TC5), (TC6) , (TC7) y (TC9) , más específicamente (TC5) en el cual Rc tiene cualquiera de los valores listados en lo anterior o en lo siguiente (especialmente R13C0- con los valores R13 preferibles dados en lo siguiente) . En (TC5) Rc es de manera preferible seleccionada del grupo (Rc2) , especialmente R13CO-con los valores R13 preferibles dados en lo siguiente. En (TC7) Rc es de manera preferible seleccionado del grupo (Rc3) o (Rc4) . Los valores preferidos en lo anterior de (TCa) a (TCc) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql, (especialmente cuando HET es isoxazol) . (TDa) Cuando T es un sistema de anillo espiro bicíclico como se definió en (TDa) , es preferiblemente seleccionado de un grupo de la fórmula (TDal) a (TDa9) . Los valores preferidos en lo anterior de (TDa) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql .

(TDa1) (TDa2) (TDa3) (TDa4) (TDa5) (TDa6) (TDa7) (TDaß) (TDa9) en donde; (i) el grupo de enlace A4 es una átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp3 o sp2 (con el enlace doble, en donde es apropiado, orientado en cualquier dirección) ; y (ü) uno de los anillos de átomos de carbono en las posiciones marcadas * y ** se reemplazan por uno de los siguientes grupos -NRc-, >CH-NHRc, >CH-NRc-alquilo de C1-4, >CH-CH2-NHRc, >CH-CH2-NRc-alquilo de C1-4 [en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono- o di-sustituido por [alquilo de C1-4] ; con las condición que las posiciones marcadas con * no son reemplazadas por -NH- en el anillo que contiene A4 cuando A4 es una átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2 y esas posiciones marcadas * no son reemplazadas por -NH- en el anillo de tres miembros en (TDal), (TDa4) y (TDa5); y (iii) el sistema de anillo es opcionalmente (además) sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible por hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4, fluoroalquilo de C1-.4 (incluyendo trifluorometilo) , alquilo de C?_4-tio-alquilo de C1-4, hidroxi-alquilo de C1-4, amino, amino-alquilo de C1-4, alcanoilamino de C1-4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, AR2-oximetilo, AR2-tiometilo, oxo (=0) (diferentes cuando el anillo contiene un >N-Rc y Rc es de grupo (Rc2) ) y también hidroxi o halo; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listado en lo siguiente o en lo anterior. (TDb) Cuando T es un sistema de anillo bicíclico de 7, 8 ó 9 miembros que contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono como se definió en (TDb) , es preferiblemente seleccionado a partir de un grupo definido por los esqueletos del anillo mostrados en la fórmula (TDb 1) a (TDb 14):- esqueletos de anillo de 7 miembros [4,1.0] [3,2,0] [3.1.1] [2,2,1] (TDb1) (TDb2) (TDb3) (TDb4) esqueletos de anillo de 8 miembros [3.3,0] [4.2.0] [4.1.1] [3,2,1] [2.2,2] <TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDbd) (TDb9) esqueletos de anillo de 9 miembros [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3,3,1] [3,2,2] <TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14) en donde; (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo 0 o S adicional) , y cuando esté presente el anillo de nitrógeno, el heteroátomo/heteroátomos 0 o S están en cualquier posición diferente como parte del anillo de 3 miembros (TDbl) ; (ii) el sistema de anillo se une por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un anillo de átomo de carbono sp3 o sp2 (con el enlace doble, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) a partir de cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición de cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDb 11)];. (iii) uno de los átomos de carbono en el anillo en una posición no adyacente a la posición de enlace es reemplazado (diferente cuando el anillo contiene un heteroátomo 0 o S) por uno de los siguientes grupos -NRc-[no en una posición de cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C(H) -NRc-alquilo de C?_4, >C (H) -CH2-NHRc, >C (H) -CH2-NRc-alquilo de C?_ [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en corchetes no está presente cuando el reemplazo se hace en una posición de cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo de C?_4] ; con la condición de que cuando el sistema de anillo se enlaza por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o .un átomo de carbono sp2 cualquier reemplazo de un anillo de átomo de carbono por -NRc-, O o S es por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace; y (iv) el sistema de anillo és opcionalmente (además) sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible por los sistemas de anillo espiro bicíclicos descritos en (TDa); en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados en lo anterior o en lo siguiente. Será apreciado que los compuestos anti-Bredt inestables no están contemplados en esta definición (es decir compuestos con estructuras (TDb3), (TDb4), (TDb7), (TDb8), (TDb9) , (TDbl2) , (TDbl3) y (TDbl4) en los cuales un átomo de carbono sp2 está dirigido hacia una posición de cabeza de puente) . Particularmente los valores preferidos de (TDb) son las siguientes estructuras de la fórmula (TDb4), (TDb8) y/o (TDb9) ; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listado en lo anterior o en lo siguiente. Los valores preferidos anteriores de (TDb) son particularmente preferidos cuando están presentes en Ql o Q2, especialmente Ql.

(TDb4a & b) (TDb8) (TDb9) En otra modalidad, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) qué está definida por la fórmula (IP) siguiente : (IP) en donde T1 es un anillo isoxazol de C enlazado el cual es opcionalmente sustituido en cualquier átomo C disponible por 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4, amino, alquilamino de C?_4, alcoxi de C?_4, y halógeno; Q es R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; Rp6p es hidrógeno, alquilo de C?_4, hidroxi, alcoxi de C1.- o alcanoiloxi de C2_ ; >A-B es de la fórmula >C=C (Ra) -, >CHCHRa-, C (OH) CHRa- o >N-CH2- (> representa dos enlaces sencillos) en donde Ra es hidrógeno o alquilo de C?_4; D es O, S, SO, S02 o NR7p; R4p y R5p son independientemente oxo (=0) [pero no cuando R7p es de grupo (PC) siguiente] , alquilo de C?_4, alcanoilamino de C?-4-alquilo de C?_4, hidroxi-alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, AR-oximetilo, AR-tiometilo (en donde AR es como se define en lo siguiente) o independientemente como se definió por R7p en lo siguiente con la condición de que R4p y R5p no son fenilo, bencilo, AR (como se define en lo siguiente) , un sistema de anillo tetrazol, ciclopentilo o ciciohexilo; y cuando D es 0 o S, R4p y R5p son hidroxi o bromo adicionalmente independientes; en donde R7p se selecciona de (PA) a (PE) :-(PA) hidrógeno, ciano, 2- (alcoxicarbonilo de alquilo de C1-4) etenilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_ 4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo; (PB) fenil, bencilo, AR (como se define en lo siguiente) o un sistema de anillo tetrazol [opcionalmente mono-sustituido en la posición 1 6 2 del anillo tetrazol por alquilo de C1-4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2-4 o alcanoilo de C1-4] en donde el sistema de anillo tetrazol se une al nitrógeno en >NR7p por un anillo de átomo de carbono; (PC) R10PCO, R10pSO2- o R^CS- en donde R10p se seleccionan de (PCa) a (PCf) : (PCa) ARp (como se define en lo siguiente) ; (PCb) ciclopentilo o ciciohexilo, 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo o 1, 4-dioxan-2-ilo [opcionalmente mono- o disustituidos independientemente por sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4 (incluyendo disustitución geminal) , hidroxi (pero excluyendo 1, 3-dioxolan, -4-ilo, 1, 4-dioxan-2-ilo y 1 , 3-dioxan-4-ilo sustituidos por hidroxi) , alcoxi de C?_4, alquiltio, alcanoilo de C?_4, ciano y trifluorometilo] ; (PCc) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?_4, trifluorometilo, amino, alquilamino de C?_4, di (alquilo de C?-4) amino, 2- (heteroarilo de 5- o 6- miembros) etenilo, 2- (heteroarilo de - o 6- miembros (parcialmente) hidrogenado) etenilo, 2-feniletenilo [en donde el heteroarilo o fenilo sustituido es opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible hasta de tres sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de C?_4, halo, ciano y (para el fenilo únicamente sustituido) alquilsulfonilo de C1-4] ; (PCd) alquilo de C1-10 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo distribución geminal) cada uno seleccionado independientemente de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido por ciano, halo, alcoxi de C?-10, trifluorometilo, alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-.4, alcoxi de C?_4-alcoxi de C?_4-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?-4, . alquilamino de C1-.4, di (alquilo C1-4) amino, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C1-4, N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C2_g, alquilo de C1-4S (O)pNH-, alquilo de C1-4S (O) p- (alquilo de C?-4)N-, fluoroalquilo de C1-4S (0) PNH-, fluoro alquilo de C?_4S (O) p (alquilo de C?_4)N-, fosfono, alcoxi de C1-4 (hidroxi) fósforilo, di-alcoxifosforilo de C?_4, alquilo de C?-4S(0)q-, fenilo, naftilo, fenoxi, nafthoxi, fenilamino, naftilamino, feniloS (O) q-, naftiloS (O) q- [en donde tales grupos fenilo y naftilo se sustituyen opcionalmente hasta por tres sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi de C1-4, halo y ciano] , o CYP (como se define en lo siguiente) , en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2] ; (PCe) RllpC (O)Oalquilo de C?_6 en donde Rllp es un sustituido opcionalmente de 5- o 6-miembros heteroarilo, fenilo opcionalmente sustituido, alquilamino de C1-4, benciloxialquilo de C?_4 o alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido; (PCf) R12p0- en donde R12p es bencilo o alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido; (PD) RdOC(Re)=CH(C=0) , RfC (=0) C (=0) -, RgN=C (Rh) C (=0) o RiNHC(Rj)=CHC (=0) -, en donde Rd es alquilo de C?_6; Re es hidrógeno o alquilo de C?-6 o Rd y Re juntos forman una cadena de alqnileno de C3-4; Rf es hidrógeno, alquilo de C?_6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?_6, amino, alquilamino de C?_4, di-al.quilamino de C1-4, alcoxi de C?_6, alcoxi de C?-6-alcoxi de C?_6, hidroxi-alcoxi de C2_e, alquilamino de C?-4_alcoxi de C2_6, di-alquilamino de C?-4 alcoxi de C2_6; R9 es alquilo de C?_6, hidroxi o alcoxi de Ci-ß; Rh es hidrógeno o alquilo de C?_6; R1 es hidrógeno, alquilo de C?_6 fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido de 5- o 6-miembros [y (parcialmente) hidrogenó de las versiones de los mismos] y Rj es hidrógeno o alquilo de C?_6; (PE) R13PCH(R13p) (CH2)mp_ en donde mp es O ó 1; R1 p son flúor, ciano, alcoxi de C?_4, alquilsulfonilo de C1-4, alcoxicarbonilo de C?_4 o hidroxi, (con la condición de que cuando el mp es 0, R ,14P no es flúor o hidroxi) y R es hidrógeno o alquilo de C]^; en donde ARp es fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo de C?_ , naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5- ó 6-miembros opcionalmente sustituyó; en donde AR también es un sistema de anillo heteroarilo bicíclico de 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el cual el sistema de anillo heteroarilo bicíclico puede estar unido por medio de un átomo en cualquiera de los anillos que comprende el sistema bicíclico, y en donde los sistemas de anillo mono- y heteroarilo bicíclico están unidos por medio de un anillo de átomo de carbono y puede ser (parcialmente) hidrogenado; en donde Cyp se selecciona.de:- (i) anillo cicloalquilo de 4-, 5- o 6-miembros; (ii) anillo cicloalquenilo de 5- o 6-miembros; (iii) heteroarilo de 5- o 6-miebros, heteroariloxi de 5- o 6-miembros, heteroaril-s (0) q-, heteroarilamino de 5- o 6-mie bros] y (iv) heteroarilo bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroariloxi bicíclico 5/6 ó 6/6, heteroaril-S (O) q-, heteroarilamino bicíclico de 5/6 ó 6/6, [y (parcialmente) versiones hidrogenadas de los mismos] ; en donde q es 0, 1 ó 2 y cualquiera de los sistemas de anillos antes mencionados en CYp puede ser opcionalmente sustituido hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C?_4 [incluyendo la disustitución geminal cuando CYp es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo] , acilo, oxo y nitro-alquilo de C?_4 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta modalidad (IP) de la especificación el término 'alquilo' incluyendo estructuras de cadena lineal y ramificada. Por ejemplo, alquilo de C?-6 incluye propilo, isopropilo, y ter-butilo. Sin embargo las referencia a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos por la única versión encadenada recta, y las referencias a los grupos alquilo de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicos por la única versión de cadena ramificada. Una convención similar aplicada a otros radicales, por ejemplo halo (alquilo de C?_4 incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo. En esta modalidad (IP) de la especificación de 'heteroarilo de 5- ó 6- miembros' y 'anillo heteroarilo (monocíclico) ' significa un anillo arilo de 5- o 6- miembros en donde (al menos de que se establezca de otra manera) 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos de que se establezca de otra manera, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de los sistemas de anillo heteroarilo de 5- ó 6- miembros son furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno. En esta modalidad (IP) de la especificación de un 'sistema de anillo heteroarilo bicíclico de 5/6 ó 6/6' y 'anillo heteroarilo (bicíclico) ' significa un sistema de anillo bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros fusionado a ya sea un anillo de 5 miembros u otro anillo de 6 miembros, el sistema de anillo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos de que se establezca de otra manera, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de los sistemas de anillo bicíclico de 5/6 y 6/6 son indol, benzofurano, benzimidazol, benzotiofeno, benzisotiazol, benzoxazol-, benzisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalacina, cinnolina y naftiridina. En esta modalidad (IP) de la especificación un 'anillo cicloalquilo de 4-, 5- o 6-miembros ' significa un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; y un 'anillo cicloalquenilo de 5- o 6-miembros ' unos medios de anillo ciclopentilo o ciclohexenilo . Los sustituyentes opcionales particulares para alquilo, fenilo (y porciones que contiene fenilo) y los grupos naftilo y el anillo de átomos de carbono en los anillo heteroarilo (mono o bicíclico) en Rllp, R12p, Ri y AR incluyen halo, alquilo de C?_4, hidroxi, nitro, carbamoilo, alquilcarbamoilo de -C1-4, di- (alquilo de C1-4) carbamoilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino de C1-4, di (alquilo de C1-4) amino, alquilo de C1-4 S(0)q- (q es 0, 1 6 2), carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alquenilo de C2_ , alquinilo de C2_ , alcanoilo de C?_4, alcoxi de C?_4, alquilo de C1-4S (0) 2amino, alcanoilamino de C1- , benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, alcoxi de C1-4 o ciano) , furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo de C1-4, alcoxiimino de C?_4-alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, haloalquilo de C?_4, nitroalquilo de C1-4, aminoalquilo de C?_4, cianoalquilo de C1-4, alcanosulfonamido de C?-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?_4 y di- (alquilo de C1-.4) aminosulfonilo. Los grupos fenilo y naftilo y los anillos heteroarilo (mono- o bicíclicos) en Rllp, R1 y AR pueden ser mono- o di-sustituidos en los de átomos de carbono en el anillo con sustituyentes independientemente seleccionados de la lista anterior de los sustituyentes opcionales particulares . Para la evasión de duda, el fosfono es -P (O) (0H)2; alcoxi de C?-4-hidroxi-fosforil es un derivado mono-alcoxi de C?_4 de -O-P(O) (OH)2; y di-alcoxifosforilo de C?_4 es un derivado di-alcoxi de C1-4 de -O-P(O) (OH)2. En esta modalidad de la fórmula (IP) un 'heteroarilo de 5- ó 6- miembros' y 'anillo heteroarilo (monocíclico) ' significa un anillo arilo de 5- o 6- miembros en donde (a menos de que se establezca de otra manera) 1, 2 ó 3 átomos del anillo se seleccionan de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos de que se establezca de otra manera, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de los sistemas de anillo heteroarilo de 5- ó 6- miembros son furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol y tiofeno. Los ejemplos particulares de los anillos heteroarilo de 5 miembros contiene 2ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S (con la condición de que no existen enlaces 0-0, 0-S o S-S; y en una modalidad alternativa también enlaces sin N-S) son pirazol, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-oxadiazol; y también en una modalidad alternatvica , isotiazol, 1, 2, 5-tiadizol, 1,2,4-tiadiazol o 1, 2, 3-tiadizol . En esta modalidad de la fórmula (IP) un 'sistema de anillo heteroarilo bicíclico de 5/6 ó 6/6' y 'anillo heteroarilo (bicíclico) ' significa un sistema de anillo bicíclico aromático que comprende un anillo de 6 miembros fusionado a ya sea un anillo de 5 miembros u otro anillo de 6 miembros, el sistema de anillo bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos de que se establezca de otra manera, tales anillos son completamente aromáticos. Los ejemplos particulares de los sistemas de anillo bicíclico de 5/6 y 6/6 son indol, benzofuranó, benzimidazol, benzotiofeno, benzisotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, piridoimidazol, pirimidoimidazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalacina, cinnolina y naftiridina . Los sustituyentes opcionales particulares para alquilo, fenilo (y fenilo que contiene porciones) y los grupos naftilo y el anillo de átomos de carbono en los anillo heteroarilo (mono o bicíclico) en R14p, R15p, Ri y AR incluyen halo, alquilo de C?_4/ hidroxi, nitro, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?_4, di- (alquilo de C1- ) carbamoilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilamino de C?-4, di (alquilo de C1-4) amino, alquilo de C1-4 S(0)q- (q es 0, 1 ó 2) , carboxi, alcoxicarbonilo de C1-.4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2_4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C?_4, alquilo de C1-4S (0) 2amino, alcanoilamino de C1-.4, benzoilamino, benzoilo, fenilo (opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de halo, alcoxi de C?_4 o ciano) , furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo de C1-4, alcoxiimino de C1-4-alquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, haloalquilo de C1-4, nitroalquilo de C1-4, aminoalquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4, alcanosulfonamido de C1-4, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo de C1- y di- (alquilo de C?_4) aminosulfonilo. Los grupos fenilo y naftilo y los anillos heteroarilo (mono- o bicíclicos) en R1 p, Ri y AR pueden ser mono- o di-sustituidos en los de átomos de carbono en el anillo con sustituyentes independientemente seleccionados de la lista anterior de los sustituyentes opcionales particulares. En esta especificación el término 'alquilo' incluye estructuras de cadena lineal y ramificadas. Por ejemplo, el alquilo de C?_s incluye propilo, isopropilo y ter-butilo . Sin embargo, con referencias a los grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicos para únicamente la versión lineal encadenada, y con referencia a los grupos alquilo individuales ramificados tales como "isopropilo" son específicos para únicamente la versión de la cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo haloalquilo de C1-4 que incluye 1-bromoetilo y 2-bromoetilo. Existen valores particulares y adecuados siguientes para ciertos sustituyentes y grupos referidos en esta especificación. Estos 'valores pueden ser utilizados cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas en lo anterior o en lo siguiente. Ejemplos de alquilo de C?_4 y alquilo de C1-5 incluyen metilo, etilo, y propilo e isopropilo; ejemplos de alquilo de C?_6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo y hexilo; ejemplos de alquilo de C?_10 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y nonilo; ejemplos de alcanoilamino de C?_4-alquilo de C1-4 incluyen formamidometilo, acetamidometilo y acetamidoetilo; ejemplos de hidroxialquilo de C?-4 e hidroxialquilo de C?-6 incluyen hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; ejemplos de alcoxicarbonilo de C1-4 incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo; ejemplos de 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo incluyen 2- (metoxicarbonil) etenilo y 2- (etoxicarbonil) etenilo; ejemplos de 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo incluye 2-ciano-2-metiletenilo y 2-ciano-2-etiletenilo; ejemplos de 2-nitro-2- (alquilo de C?_4) etenilo incluyen 2-nitro-2-metiletenilo y 2-nitro-2-etiletenilo; los ejemplos de 2- (alquilaminocarbonilo de C?- ) etenilo incluyen 2- (metilaminocarbonil ) etenilo y 2- (etilaminocarbonil) etenilo; ejemplos de 2- (alquilo de C2- ) alquenilo incluye alilo y vinilo; ejemplos de alquinilo de C2-4 incluyen etinilo y 2-propinilo; ejemplos alcanoilo de Ci_4 incluyen formilo, acetilo y propionilo; ejemplos de alcoxi de C1-4 incluyen metoxi, etoxi y propoxi; ejemplos alcoxi de C?_6 y alcoxi de C?_?o incluyen metoxi, etoxi, propoxi y pentoxi; ejemplos de alquiltio de C1-4 incluyen metiltio y etiltio; ejemplos de alquilamino de C1-4 incluyen metilamino, etilamino y propilamino; ejemplos de di- (alquilo de C?_4) amino incluyen dimetilamino, N-etilo-N-metilamino, dietilamino, N-metilo-N-propilamino y dipropilamino; ejemplos de grupos halo incluyen flúor, cloro y bromo; ejemplos de alquilsulfonilo de C?_4 incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo; ejemplos de alsoxi de C?-4-alcoxi de C?_4 y alcoxi de C?-6-alcoxi de C?_6 incluyen metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi y 3-metoxipropoxi; ejemplos de alcoxi de C?_4-alcoxi de C?_4-alcoxi de C?_4 incluyen 2- (metoximetoxi) etoxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi; 3- (2-metoxietoxi) propoxi y 2- (2-etoxietoxi ) etoxi; ejemplos de alquilo de C?_4S (0) 2aminQ incluyen metilsulfonilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alcanoilamino de Ci_4 y alcanoilamino de C?_4 incluye formamido, acetamido y propionilamino; ejemplos de alcoxicarbonilamino de C?_4 incluye metoxicarbonilamino y etoxicarbonilamino; ejemplos N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C?_6 incluyen N- etilacetamido, N-etilacetamido y N-metilpropionamido; ejemplos de alquilo de C?_4S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilamino, metilsulfonilamino, etilsulfinilamino y etilsulfonilamino; ejemplos de alquilo de C!_4S (O) p (alquilo de C?_ )N- en donde p es 1 ó 2 incluyen metilsulfinilmetilamino, metilsulfonilmetilamino, 2- (etilsulfinil) etilamino y 2- (etilsulfonil) etilamino; ejemplos de fluoroalquilo de C?_S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 incluyen trifluorometilsulfinilamino y trifluorometilsulfonilamino; ejemplos de fluoroalquilo de Ci_4S (O) p (alquilo de Ci_ )NH- en donde p es 1 ó 2 incluye trifluorometilsulfinilmetilamino y trifluorometilsulfonilmetilamino; ejemplos de alcoxi de C?-4 (hidroxi) fosforilo incluyen metoxi (hidroxi ) fosforilo y etoxi (hidroxi) fosforilo; ejemplos de di-alcoxifosforilo de C?-4 incluyen di-metoxifosforilo, di-etoxifosforilo y etoxi (metoxi) fosforilo; ejemplos de alquilo de C?_4S(0)q- en donde q es 0, 1 ó 2 incluye metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo y etilsul-fonilo; ejemplos de fenilo S(0)q y naftilo S(0)q-; en donde q es 0, 1 ó 2 son feniltio., fenilsulfinilo, fenilsulfonilo y na?tiltio, naftilsulfinilo y naftilsulfonilo respectivamente; ejemplos de benciloxi-alquilo de C?_4 incluyen benciloximetilo y benciloxietilo; ejemplos de una cadena de alquileno de C3_4 son trimetileno o tetrametileno; ejemplos de alcoxi de C_6~ alquilo de C?_6 incluyen metoximetilo, etoximetilo y 2-metoxietilo; ejemplos de hidroxi-alsoxi de C2-6 incluyen 2-hidroxietoxi y 3-hidroxipropoxi; ejemplos de alquilamino de C?-4-alcoxi de C2-6 incluyen 2-metilaminoetoxi y 2-etilaminoetoxi; ejemplos de di-alquilaptino de C?_4-alcoxi de C2_6 incluyen 2-dimetilaminoetoxi y 2-dietilaminoetoxi; ejemplos de fenilalquilo de Cl_4 incluyen bencilo y fenetilo; ejemplos de alquilcarbamoilo de C -4 incluyen metilcarbamoilo y etilcarbamoilo; ejemplos de di (alquilo de C?_4) carbamoilo incluyen di (metil) carbamoilo y di (etil) carbamoilo; ejemplos de hidroxiimino-alquilo de C?_4 incluyen hidroxiiminometilo, 2-(hidroxiimino) etilo y 1- (hidroxiimino) etilo; ejemplos de alcoxiimino de C?_4-alquilo de C?_4 incluyen metoxiiminometilo, etoxiiminometilo, 1- (metoxiimino) etilo y 2- (metoxiimino) -etilo; los ejemplos de haloalquilo de C?_4 incluyen, halometilo, 1-haloetilo, 2-haloetilo, y 3-halopropilo; ejemplos de nitroalquilo de C?-4 incluyen nitrometilo, 1-nitroetilo, 2-nitroetilo y 3-nitropropilo; ejemplos de aminoalquilo de C?_4 incluyen aminometilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo y 3-aminopropilo; ejemplos de sianoalquilo de C?-4 incluyen cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo; ejemplos de alcansul onamido de C?-4 incluyen metansulfonamido y etanosulfonamido; ejemplos de alquilaminosulfonilo de C?_ incluyen metilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo; y ejemplos de di-alquilaminosulfonilo de C?-4 incluyen dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo y N-metilo-N-etilaminosulfonilo; ejemplos de alcanosul oniloxi de C?_4 incluyen metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi; ejemplos de alcanoiloxi de C?_ incluyen acetoxi; ejemplos de alquilaminocarbonilo de C?_4 incluyen metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo; ejemplos de di (alquilo de C?_4) aminocarbonilo incluyen dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo; ejemplos de cicloalquilo de C3-.8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de cicloalquilo de C4_7 incluyen ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; ejemplos de di (N-alquilo de C?_4) aminometilimino incluyen dimetilamino-metilimino y dietilaminometilimino . Los valores particulares para AR2 incluyen, por ejemplo, para aquellos AR2 que contienen un heteroátomo, furano, pirrol, tiofeno; para aquellos AR2 que contienen uno a cuatro átomos de N, pirazol, imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, 1,2,3- y 1, 2 , 4-triazol y tetrazol; para aquellos AR2 que contienen un átomo de N y uno de O, oxazol, isoxazol y oxazina; para aquellos AR2 que contienen un átomo de N y uno de S, tiazol e isotiazol; para aquellos AR2 que contienen dos átomos de N y uno de S, 1,2,4- y 1,3,4 tiadiazol. Los ejemplos particulares de AR2a incluyen, por ejemplo, dihidropirrol (especialmente 2, 5-dihidropirrol-4-ilo) y tetrahidropiridina (especialmente 1,2,5,6-tetrahidropirid-4-ilo) . Los ejemplos particulares de AR2b incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, morfolina (preferiblemente morfolino) , tiomorfolino (preferiblemente tiomorfolino) , piperazina (preferiblemente piperazina) , imidazolina y piperidina, 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1 , 3-dioxan-4-ilo, 1, 3-dioxan-5-ilo y 1, 4-dioxan-2-ilo . Los valores particulares para AR3 incluyen, por ejemplo, sistemas bicíclicos benzofusionados que contienen un anillo heteroarilo de 5- ó 6- miembros que contienen un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de los sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoxazol, benzisoxazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalacina y cinnolina. Otros ejemplos particulares de AR3 incluyen sistemas de anillo bicíclico de 5/5-, 5/6 y 6/6 que contienen heteroáztomos en ambos de los anillos. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, purina y naftiridina.

Los ejemplos particulares adicionales de AR3 incluyen sistemas de anillo heteroarilo bicíclico con por lo menos un nitrógeno de cabeza de puente y opcionalmente 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, 3H-pirrol [1, 2-a] pirrol, pirrol [2, 1-b] tiazol, ÍH-imidazo [1, 2-a] pirrol, lH-imida-zo [1, 2-a] imidazol, 1H, 3H-pirrol [ 1, 2-c] oxazol, lH-imidazo [ 1, 5-a]pirrol, pirrol [1, 2-b] isoxazol, imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, indolizina, imidazo [1, 2-a] piridina, imidazo [1, 5-a] piridina, pirazol [1, 5-a] piridina, pirrol[l,2-b] piridazina, pirrol [1, 2-c] pirimidina, pirrólo- [ 1 , 2-a]pirazina, pirrol [1, 2-a] pirimidina, pirido [2, 1-c] -s-triazol, s-triazol [ 1, 5-a] piridina, imidazo [ 1 , 2-c] pirimidina, imidazo [1, 2-a] pirazina, imidazo [1, 2-a] pirimidina, imidazo- [ 1, 5-a]pirazina, imidazo [1, 5-a] pirimidina, imidazo[l,2-b] piridazina, s-triazol [4 , 3-a] pirimidina, imidazo[5,l-b] oxazol e imidazo [2, 1-b] oxazol . Otros ejemplos específicos de tales sistemas de anillo incluyen, por ejemplo, 1[H]-pirrol [2, 1-c] oxazina, [3H] -oxazol [3, 4-a] piridina, [6H]-pirrol [2, 1-c] oxazina y pirido [2, 1-c] [1, ] oxazina . Otros ejemplos específicos de los sistemas de anillo bicíclicos de 5/5 son imidazooxazol o i idazotiazol, en particular imidazo [5, 1-b] tiazol, imidazo [2, 1-b] tiazol, imidazo[5,l-b] oxazol o imidazo [2 , 1-b] oxazol .

Los ejemplos particulares de AR3a y AR3b incluyen, por ejemplo, indolina, 1, 3, 4 , 6, 9, 9a-hexahidropiri-do[2,lc] [1, 4] oxacin-8-ilo, 1, 2, 3, 5, 8 , 8a-hexahidroimidazo-[1, 5a]piridin-7-ilo, 1,5,8, 8a-tetrahidrooxazol [3, 4a] piridina-7-ilo, 1, 5, 6,7, 8, 8a-hexahidrooxazol [3, 4a] piridin-7-ilo, (7aS) [3H,5H]-l,7a-dihidropirrol[l,2c]oxazol-6-ilo, (7aS) [5H]-1,2,3,7a- tetrahidropirrol[l,2c] imidazol-6-ilo, (7aR) [3H, 5H] -1, 7a-dihidropirrol [1,2c] oxazol-6-ilo, [3H, 5H] -pirrol [1,2-c] oxazol-6-ilo, [5H] -2, 3-dihidropirrol [1, 2-c] i-midazol-6-ilo, [3H,5H]-pirrol[l,2-c] tiazol-6-ilo, [3H, 5H] -1, 7a-dihidro-pirrol [1, 2-c] tiazol-6-ilo, [5H]pirrol[l,2-c] imidazol-6-ilo, [ÍH] -3, 4, 8, 8a-tetrahidropirrol [2, 1-c] oxacin-7-ilo, [3H] -1,5,8, 8 -tetrahidrooxazsl [3,4-a]pirid-7-ilo, [3H] -5, 8-dihidroxazol [3, 4-a] pirid-7-ilo y 5, 8-dihidroimidazo [ 1 , 5-a] pirid-7-ilo . Los valores particulares para AR4 incluyen, por ejemplo, pirrol [a] quinolina, 2, 3-pirroloisoquinolina, pirrol [a] isoquinolina, lH-pirrol [ 1 , 2-a] benzimidazol, 9H-imidazo [1, 2-a] indol, 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, 1H-imidazo [3, 4-a] indol, imidazo [1, 2-a] quinolina, imidazo[2,l-a] isoquinolina, imidazo [1, 5-a] quinolina e imidazo[5,l-a] isoquinolina . La nomenclatura utilizada es aquella encontrada en, por ejemplo, "Compuestos Heterocíclicos (sistemas con nitrógeno de cabeza de puente), . L. Mosby ( Intercsience Publishers Inc., New York), 1961, partes 1 y 2. Donde los sustituyentes opcionales son listados tal sustitución es preferiblemente sin disustitución geminal a menos de que se establezca de otras manera. Si no se establece de otra manera adecuada, los sustituyentes opcionales para un grupo particular son aquellos establecidos para los grupos similares en la presente. Los sustituyentes adecuados en ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 son (en un átomo de carbono disponible) hasta de tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por (preferiblemente uno) sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, trifluorometilo, alquilo de C?-4S(0)q-(q es 0 1, ó 2) (este último sustituyente preferiblemente en ARl solamente), alcoxi de C?-4, alcoxicarbonilo, ciano, nitro, alcanoilamino de C?-4, -CONRvRw o NRvRw}, trifluorometilo, hidroxi, halo, nitro, ciano, tiol, alcoxi de C?_4, alcanoiloxi de C?_4, dimetilaminometilenaminocarbonilo, di (N-alquilo de C1-4) aminometilimino, carboxi, alcoxicarbonilo de C1-4, alcanoilo de C?-4, alquilo de C?_4S02amino, alquenilo de C2_4 {opcionalmente sustituido por carboxi o alcoxicarbonilo de C1-4}, alquinilo de C2_4, alcanoilamino de C?_4, oxo (=0) , tioxo (=S) , alcanoilamino de C?_4 {el grupo alcanoilo de C?_ siendo opcionalmente sustituido por hidroxi}, alquilo de C?_ 4S(0)q-(q es O, 1 ó 2) {el grupo alquilo de C?- siendo opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados de ciano, hidroxi y alcoxi de C?-4}, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] . Los sustituyentes adecuados adicionales en ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 (en el átomo del carbono disponible) , y también en los grupos alquilo (a menos de que se indique de otra manera) hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de trifluorometoxi, benzoilamino, benzoilo, fenilo {opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halo, alcoxi de C?-4 o ciano}, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, hidroxiimino-alquilo de C?-4, alcoxiimino de C?-4-alquilo de C?-4, haloalquilo de C?- , alcansulfonamido de C?-4, -S02NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] . Los sustituyentes opcionales preferibles en Ar2b como 1, 3-dioxolan-4-ilo, 1, 3-dioxan-4-ilo, 1, 3-dioxan-5-ilo o 1, 4-dioxan-2-ilo son mono- o disustituidos por sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?- (incluyendo la disustitución geminal) , alcoxi de C?_4, alquiltio de C?_4, acetamido, alcanoilo de C?_4, ciano, trifluorometilo y fenilo] . Los sustituyentes opcionales preferibles en CYl & CY2 son mono- o disustituidos por sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4 (incluyendo la disustitución geminal) , hidroxi, alcoxi de C?_ 4, alquiltio de C?_4, acetamido, alcanoilo de C?_4, ciano, y trifluorometilo . Los sustituyentes adecuados en AR2 , AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4 y AR4a son (en un átomo de nitrógeno disponible, donde tal sustitución no resulta en cuaternización) alquilo de C?_4, alcanoilo de C?_4 {en donde los grupos alquilo de C?-4, y alcanoilo de C?_4 son opcionalmente sustituidos por (uno preferiblemente) sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquilo de C?-4S(0)q-(q es 0, 1 ó 2) , alcoxi de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4, alcanoilamino de C?_4, -CONRvRw o -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_ 4]}, alquenilo de C2-4, alquinilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4 u oxo (para formar un N-óxido) . Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de adición acida tales como metanosulfonato, fumarato, clorhidrato, citrato, maleato, tartrato y (menos preferible) bromhidrato. . También son adecuadas las sales formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto las sales adecuadas son sales de base tales una sal de metal alcalino, por ejemplo sodio, o una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo calcio o magnesio, una sal amina orgánica por ejemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaina, dibencilamina, N, N-dibenciletilamina, tris- (2-hidroxietil) amino, N-metilo d-glucamina y aminoácidos tales como lisina. Puede ser más de un catión o anión dependiendo del número de funciones cargadas y la valencia de los cationes o aniones. Una sal farmacéuticamente aceptable preferible es la sal de sodio. Sin embargo, para facilitar el aislamiento de la sal durante la preparación, las sales que son menos solubles en el solvente seleccionado pueden ser preferidas si son farmacéuticamente aceptables o no. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados en el forma de un profármaco que se destruye en el cuerpo humano o animal para dar un compuesto de la fórmula (I) . Un profármaco puede ser utilizado para alterar o mejorar el perfil físico y/o los farmacocinético del compuesto principal y puede ser formado cuando el compuesto principal contenga un grupo adecuado o sustituyente que pueda ser derivatizado para formar un profármaco. Los ejemplos de los profármacos incluyen esteres hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Varias formas de profármacos son conocidas en la técnica, por ejemplos véase: a) Desing of Prodrugs, editado por Bundgaard, (Elsevier, -1985) y Methods in Enzyimology, Vol. 4_2, p. 309-396, editado por K. Widder, et al . (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Desing and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Desing and Aplication of Prodrugs", por H. Bundgaard p.113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, T7_, 285 (1988); y e) N. Kakeya, et al . , Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984) . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene el grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol principal. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el carboxi incluyen los esteres alcoximetilo de C?_ß por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoiloximetilo de C?_6 por ejemplo pivaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres de cicloalcoxicarboniloxi de C3_8-alquilo de C?_6, por ejemplo 1-ciclohexilocarboniloxietilo; esteres de 1, 3-dioxolan-2-onilmetilo por ejemplo 5-metilo-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de C?-6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden ser formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que contiene un grupo hidroxi o grupos que incluyen esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato (incluyendo esteres cíclicos fosforamídicos) y éteres a-aciloxialquilo y los compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster destruido dan el grupo/grupos hidroxi principales. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2, 2-dimetilpropioniloximetoxi . Una selección del éster hidrolizable in vivo que forma grupos por hidroxi incluyen alcanoilo de C?_?o, benzoilo, fenilacetilo, benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo de C?-?o (para dar esteres de alquilcarbonato) , di-alquilcarbamoilo de C_4 y N- (di-alquilaminoetilo de C?_4) -N-alquilcarbamoilo de C?-4 (para dar carbamatos) , di-alquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, alquilaminometilo de C?-y di- (alquilo de C?_4) aminometilo, y morfolino o piperazino unido a partir de un anillo de átomo de nitrógeno por medio de un grupo de enlace de metileno a la posición 3- ó 4- del anillo benzoilo. Ciertos esteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula (I) son descritos dentro de las definiciones listadas en esta especificación, por ejemplo esteres descritos por la definición (Rc2d) , y algunos grupos dentro de (Rc2c) . Los esteres hidrolizables in vivo adecuados de un compuesto de la fórmula (I) se describe como sigue. Por ejemplo, un 1,2-diol puede ser ciclizado para formar un éster cíclico de fórmula (PD1) o un pirofosfato de la fórmula (PD2) : (PD1) (PD2) Particularmente interesante son aquellos profármacos ciclizados cuando el 1,2-diol está sobre una cadena de alquilo de C?-4 enlazada a un grupo carbonilo en un sustituyente de la fórmula Rc sostenido por un átomo de nitrógeno en (TC4) . Los esteres de los compuestos de la fórmula (I) en donde la función o funciones HO- en (PD1) y (PD2) se protegen por alquilo de C?-4, fenilo o bencilo son intermedios útiles para la preparación de tales profármacos. Los esteres hidrolizables in vivo adicionales incluyen esteres fosforamídicos, y también compuestos de fórmula (I) en la cual cualquier grupo hidroxi libre independientemente forma un éster fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD3) : (?)npd II --P. m* HO / ^ O HO (PD3) Los intermedios útiles. para la preparación de tales esteres incluyen compuestos los que contienen un grupo o grupos de la fórmula (PD3) en la cual ya sea uno o ambos de los grupos -OH en (PD3) es independientemente protegido por alquilo de C?_4 (tales compuestos son también compuestos interesantes por sí mismos) , fenilo o fenil-alquilo de C?-4 (tales grupos fenilo opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo de C?_4, nitro, halo y alcoxi de C?- . De esta manera, los profármacos que contienen los grupos tales como (PD1) , (PD2) y (PD3) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de la fórmula (I) que contiene el grupo o grupos hidroxi adecuados con un agente de fosforilación adecuadamente protegido (por ejemplo, conteniendo un grupo saliente cloro o dialquilamino) , seguido por oxidación (si es necesario) y desprotección. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene un número de grupo hidroxi libre, aquellos grupos no son convertidos en una funcionalidad de profármaco que puede ser protegido (por ejemplo, utilizando un grupo t-butil-dimetilsililo) , y el último desprotegido. También, los métodos enzimáticos pueden ser utilizados para funcionalidades de alcohol selectivamente fosforilado o desfosforilado . Otros esteres hidrolizables in vivo interesantes incluyen, por ejemplo, aquéllos en los cuales Rc se definió por, por ejemplo, R14C (O) O-alquilo de C?_6-C0 (en donde R14 es por ejemplo, benciloxi-alquilo de C?_4, o fenilo. Los sustituyentes adecuados en un grupo fenilo en tales esteres incluyen, por ejemplo, 4-piperazino de C?-4-alquilo de C?-4, piperazino-alquilo de C?-4 y morfolino-alquilo de C?_4. En donde las sales farmacéuticamente aceptables de un éster hidrolizable in vivo pueden ser formadas, esto se logra por técnicas convencionales. De esta manera, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1) , (PD2) y/o (PD3) puede ionizar (parcialmente o completamente) para formar sales con un número apropiado de contra-iones. De esta manera, a manera de ejemplo, si un profármaco de éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) contiene dos grupos (PD3) , existen cuatro funcionalidades HO-P presentes en la molécula total, cada una de las cuales puede formar una sal apropiada (es decir, la molécula total puede formar, por ejemplo, una sal de mono-, di-, tri- o tetra-sodio. Los compuestos de la presente invención tienen un centro quiral en la posición C-5 del anillo oxazolidinona. El enantiómero farmacéuticamente activo es de la fórmula IA) : (?A) La presente invención incluye el enantiómero puro representado en lo anterior o mezclas de los enantiómeros 5R y 5S, por ejemplo una mezcla racémica. Si una mezcla de enantiómeros se utiliza, una gran cantidad (dependiendo de la relación de los enantiómeros) se requerirá para lograr el mismo efecto como el mismo peso del enantiómero farmacéuticamente activo. Para la evasión o duda del enantiómero representado en lo anterior es el enantiómero 5R. Además, algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener otros centros quirales. Es para ser entendido que la invención abarca todos los isómeros ópticos y diastereos, y mezclas racémicas, que poseen actividad antibacterial. Es bien conocido en la técnica como preparar formas ópticamente activas (por ejemplo mediante resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis quiral, por resolución enzimática, por biotransformación o por separación cromatográfica) y cómo determinar la actividad antibacterial como se describe en lo siguiente. La invención se relaciona a todo las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad antibacterial. Se entenderá también que ciertos compuestos de la fórmula (I) puede existir en formas solvatadas así como sin solvatar tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención abarca todas las formas solvatadas que poseen actividad antibacterial. Se entenderá también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden mostrar polimorfismo, y que la invención abarca todas las formas que poseen actividad antibacterial. Como se establece en lo anterior,- se ha descubierto un rango de compuestos que tienen buena actividad contra un amplio rango de patógenos Gram positivos que incluyen organismos conocidos para ser resistente a más antibióticos comúnmente utilizados. Las propiedades físicas y/o farmacocinéticas son características importantes, por ejemplo, la estabilidad aumentada al metabolismo de peptidasa de mamífero y un perfil toxicológico favorable. Los siguientes compuestos poseen propiedades físicas particularmente favorables y/o farmacocinéticas y son preferidas . Los compuestos particularmente preferidos de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (IP) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en donde los sustituyentes Q, X, HET, T y otros sustituyentes mencionados en lo anterior tienen valores descritos en lo anterior, o cualquiera de los siguientes valores (que pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas en lo siguiente o en lo anterior) : De manera preferible Q se selecciona de Ql, Q2, Q4, Q6 y Q9; especialmente Ql, Q2 y Q9; más particularmente Ql y Q2; y más preferiblemente Q es Ql . De manera preferible T se - selecciona de (TAf) , (TDb) o (TC) ; los grupos especialmente (TCb) y (TCc) ; más particularmente (TC2) , (TC3) y (TC4); y más preferiblemente (TC5), , (TC7) o (TC9) , y más particularmente (TC5).

Especialmente preferido es cada uno de estos valores de T cuando está presente en Ql y Q2 , particularmente en Ql . Los valores preferidos para otros sustituyentes (qué pueden ser utilizados donde sea apropiado con cualquiera de las definiciones y modalidades descritas en lo anterior o en lo siguiente) son:- (aO) En una modalidad HET es un heteroarilo de 6 miembros como se definió en la presente, y como se definió en la presente, y en otra modalidad HET es un heteroarilo de 5 miembros como se definió en la presente. (a) cuando HET es un heteroarilo de 6 miembros como se definió en la presente, preferiblemente HET es pirimidina, piridazina o pirazina; más preferiblemente HET es pirimidin-2-il, piridazin-3-il o pirazin-2-il; preferiblemente HET está sin sustituir. (b) Cuando HET es un heteroarilo de 5 miembros como se definió en la presente, preferiblemente HET no es tiazol; preferiblemente HET es pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 2, 5-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, isotiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1, 2 , 3-triazol o 1, 2, 4-triazol . (c) Aún más preferiblemente HET es pirazol-3-il, imidazol-2-il (opcionalmente 3-metilo sustituido) , imidazol-4-il (opcionalmente 1-metilo sustituido), oxazol-2-il, isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1, 2, 5-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1, 3, 4-oxadiazol-2-il, isotiazol-3-il, isotiazol-5-il, 1, 2, 3-tiadiazol-4-il, 1, 2 , 4-tiadiazol-3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-5-il, 1, 2, 5-tiadiazol-3-il o 1, 3, 4-tiadiazol-2-il. (d) Preferido además como HET es isoxazol-3-il , isoxazol-5-il, 1, 2, 5-oxadiazol-3-il, 1, 2, 4-oxadiazol-3-il, 1, 3, 4-oxadiazol-2-il, isotiazol-3-il , isotiazol-5-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1, 2, 4-tiadiazol-3-il, 1 , 2 , 4-tiadiazol-5-il , 1, 2, 5-tiadiazol-3-il o 1, 3, 4-tiadiazol-2-il . (e) Particularmente preferido como HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1, 2, 5-oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-5-il, 1, 2, 3-tiadiazol-4-il, 1, 2, -tiadiazol-3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-5-il, 1, 2, 5-tiadiazol-3-il o 1, 3, -tiadiazol-2-il. (f) Más preferido es HET como isoxazol (opcionalmente sustituido como se describió anteriormente en la presente), particularmente isoxazol-3-il . (g) Preferiblemente HET está sin sustituir, (h) Preferiblemente R6p es hidrógeno; (i) Preferiblemente Rp y R5p se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?_4 o carbamoilo; (j) Más preferiblemente R4p y R5p son hidrógeno; (k) Preferiblemente R2 y R3 son hidrógeno o flúor; (1) En un aspecto de la invención más preferiblemente uno de R y R es hidrogeno y el otro es flúor. En otro aspecto de la invención ambos de R2 y R3 son flúor; (m) Preferiblemente >A-B- es de la fórmula >C=CH- (es decir Ra es preferiblemente hidrógeno) o >N-CH2-; (n) Preferiblemente D es O o NR7p; ( o ) Preferiblemente R7'Pp es ARp , R? 1?0µpC, O , I OP <- R10pCS - (p) Más preferiblemente R p es ARp (más preferiblemente bencilo, pirimidilo, piridinilo, piridazinilo o pirazinilo) o R10pCO-; (q) Particularmente R7p es R10pCO-; (ql) Especialmente preferido es R10pCO- (o R13CO-) en donde R10p (o R13) es alquilo de 1-10 opcionalmente sustituido por hidroxi o alquilo de 1-4C S(0)q- (en donde q es 0, 1 ó 2), en donde el grupo alquilo de 1-4C es opcionalmente sustituido como se definió en la presente para este sustituyente particular; (r) Preferiblemente ARp es heteroarilo de 5- o 6 miembros; más preferiblemente ARp es heteroarilo de 6 miembros, tal como piridinilo; (s) Sustituyentes preferidos para fenilo y átomos de carbono en sistemas de anillos (mono- y bicíclico) de heteroarilo en ARp, Rllp y R1 incluyen halo, alquilo de 1-4C, hidroxi, nitro, amino, ciano, alquilo de 1-4C (0)p- y alcoxi de 1-4C; (t) Preferiblemente los sistemas de anillo opcionalmente sustituidos en ARp, Rllp y R1 están sin sustituir; (u) En otra modalidad en la definición de R10p en (PC) de la modalidad (IP), 1, 3-dioxolan-4-il y 1, 4-dioxan-2-il son excluidos. (v) En un aspecto de la invención, preferiblemente R10p es alcoxicarbonilo de 1-4C, hidroxialquilo de 1-4C, alquilo de 1 -4C (opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi, o por un grupo alcanoilo de 1-4C) , alquilamino de 1-4C, dimetilaminoalquilo de 1-4C, alcoximetilo de 1-4C, alcanoilmetilo de 1-4C, alcanoiloxi de l-4C-alquilo de C?_4, alcoxi de 1-5C o 2-cianoetilo; (w) En un aspecto de la invención, más preferiblemente R10p es 1, 2-dihidroxietilo, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo, 1, 2, 3-trihidroxiprop-l-ilo, metoxicarbonilo, hidroximetilo, metilo, metilamino, dimetilaminometilo, metoximetilo, acetoximetilo, metoxi, metiltio, naftilo, ter-butoxi o 2-cianoetilo; (x) En un aspecto de la invención, particularmente R 10p es 1, 2-dihidroxietilo, 1, 3-dihidroxiprop-2-ilo o 1,2,3-trihidroxiprop-1-ilo; (y) En otro aspecto de la invención preferiblemente R10p es hidrógeno, alquilo de 1-10C [opcionalmente sustituido por uno o más hidroxi] o RllpC (O) Oalquilo de 1-6C. (z) En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R10p es hidrógeno, hidroximetilo, 1,2-dihidroxietilo o acteoxiacetilo; y/o Rc2c es alquilo de 1-10C opcionalmente sustituido por alquilo de 1-4C S(0)q-(q es 0-2), opcionalmente sustituido como en la reivindicación 1. (aa) Preferiblemente Rllp es alquilo de 1-10C; (ab) Sustituyentes opcionales preferidos para alquilo de 1-10C en Rllp son hidroxi, ciano, amino, alquilamino de 1-4C, dialquilamino de 1-4C, alquilo de 1-4C S(0)p (en donde p es 1 ó 2), carboxi, alcoxicarbonilo de 1-4C, alcoxi de 1-4C, piperazino o morfolino; (ac) sustituyentes opcionales preferidos para alquilo de l-6Ca en R12p son hidroxi, alcoxi de 1-4C, ciano, amino, alquilamino de 1-4C, dialquilamino de 1-2C alquilo d 1-4CS(0)P- (en donde p es 1 o 2) ; (ad) Preferiblemente heteroarilo de 5 ó 6 miembros en Rllp es piridinilo o imidazol-1-ilo; (ae) Preferiblemente R12p e-s alquilo de 1-6C; más preferiblemente R12p es ter-butilo o metilo; (af) Preferiblemente R13p es ciano o flúor; (ag) Preferiblemente R14p es hidrógeno; (ah) Preferiblemente CYp es naftoxi, especialmente naft-1-oxo o naft-2-oxi. Donde los valores preferidos son dados para sustituyentes en un compuesto de la fórmula (IP) , los sustituyentes correspondientes en un compuesto de la fórmula (I) tienen los mismos valores preferidos (de esta manera, por ejemplo, Rc y R13 en la fórmula (I) corresponden con R7p y R10p en la fórmula (IP), y similarmente para los grupos D y G) . Los valores preferidos de R7p, por ejemplo, definidos con referencia a (IP) también son valores preferidos de Rc y pueden ser usados como valores preferidos de Rc en cualquier compuesto de la fórmula (I) . Para compuestos de la fórmula (I) los valores preferidos para Rc son aquellos en el grupo (Rc2) cuando están presentes en cualquiera de las definiciones contenidas en la presente Rc - por ejemplo cuando está presente en compuestos en los cuales hay un sistema e anillo (TC5) o (TC9) . Los valores preferidos para R 10p listados en lo anterior para compuestos de la fórmula (IP) también son valores preferidos para R ,13 en compuestos de la fórmula (I) . En la definición de (Rc2c) las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de AR2 y AR3 que contiene los grupos son preferiblemente excluidos. En otro aspecto, HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros unido a C que contiene 2 ó 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S (con la condición de que no hay enlaces 0-0, 0-S, S-S o N-S), en el cual el anillo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de C disponible (con la condición de que donde un átomo de N está adyacente a la unión NH, no hay sustitución en cualquier átomo de C que está adyacente a este átomo de N) por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de 1-4C, amino, alquilamino de 1-4C, alcoxi de 1-4C y halógeno, y/o en un átomo de N disponible (con la condición de que el anillo no está consecuentemente cuaternizado) , por alquilo de 1-4C. En otro aspecto, HET se selecciona de las formulas [HET1) a (HET3) siguientes: en donde A2 es carbono o nitrógeno y B2 es 0, S o N (HET1) (HET2) (HET3) (con un máximo de 3 heteroátomos por anillo) , con los átomos del anillo de carbono o nitrógeno siendo opcionalmente sustituidos como se describió para HET anteriormente en la presente (preferiblemente con ninguna sustitución en cualquier .átomo de carbono que está adyacente al átomo N especificado) . Las definiciones HET anteriores son especialmente preferidas en la modalidad (IP) . Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención son de la fórmula (IB) : en donde HET es isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,4- B) oxadiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, 1, 2, 4, -tiazol-3-ilo o 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor; y Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, hidroxi, bromo, alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?-4 o carbamoilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos especialmente preferidos de la invención son de la fórmula (IB) en donde HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1, 2, 4-oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, I , 2 , 4 -tiadiazol-3-il o 1 , 2 , 5- tiadiazol-3-il ; R2 y RJ son independientemente hidrógeno o flúor; y Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (en donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?_4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno); o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. De los compuestos especialmente preferidos anteriores de la invención de la fórmula (IB), los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde Rpl y Rp2 son hidrógeno particularmente preferidos. Además, los compuestos especialmente preferidos de la invención son de la fórmula (IC) : ÍIC) en donde HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-3-il o 1,2, 5- tiadiazol-3-il; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?_4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno) , alquilo de C1-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?-4 o carbamoilo y Rep es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-alquilo de C?-4-etenilo o Rep es de la fórmula R10pCO_, R10pSO2- o R10pCS- (en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C?_5 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido por alcoxi de C1-4, alquilo de C?_4S(0)q-, alquilamino de C?-4, alcanoilo de C?_4, naftoxi, alcanoilamino de C2_6 o alquilo de C?_4S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2] imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, pirimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinnolina o naftiridina, o R10p es de la fórmula RllpC(0)Oalquilo de C?-6 en donde Rllp es alquilo de C?_6, o Rep es de la fórmula RfC (=0) C (=0) - en donde Rf es alcoxi de C?_6; o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. De los compuestos especialmente preferidos anteriores de la invención de la fórmula (IC) aquellos en donde HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1 , 2, 4-oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-3-il o 1,2, 5- tiadiazol-3-il; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?-4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno), alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_ , hidroximetilo, alcoximetilo de C?-4 o carbamoilo y Rep es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-alquilo de C?-4-etenilo o Rep es de la fórmula R10pCO_, R10pSO2- o R10pCS- (en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C?_5 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido por alcoxi de C1-4, alquilo de C?_4S(0)q-, alquilamino de C?_ , alcanoilo de C?_4, naftoxi, alcanoilamino de C2-6 o alquilo de C?_S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2] piridina o R10p es de la fórmula RllpC (O) Oalquilo de C?_6 en donde Rllp es alquilo de C?_6 o Rep es de la fórmula RfC (=0)C(=0) - en donde Rf es alcoxi de C?_6; o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas se prefieren además . De los compuestos especialmente preferidos anteriores de la invención de la fórmula (IC) , particularmente los compuestos preferidos son aquellos en donde HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il, 1, 2, 4-oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, 1, 2, 4-tiadiazol-3-il o 1,2, 5- tiadiazol-3-il; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor; Rpl y Rp2 son hidrógeno, y Rep es piridin-2-ilo (opcionalmente sustituido con ciano) o Rep es de la fórmula R10pCO-(en donde R 10p es hidrógeno, 1, 3-dioxolan-4 -ilo [opcionalmente disustituido con (alquilo de C?_4 o alquilo de C -5 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi] o R10p es de la fórmula RllpC(O)0 alquilo de C?-6 en donde Rllp es alquilo de C?_e) ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . De los compuestos especialmente preferidos anteriores de la invención de la fórmula (IC), los compuestos particularmente preferidos son aquellos en donde Rep es de la fórmula R10pCO- (en donde R10p es hidrógeno, 1, 3-dioxolan-4-ilo (opcionalmente disustituido con alquilo de C?_4) o alquilo de C?-5 [sustituidos por dos grupos hidroxi] ; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención compuestos particularmente preferidos de la invención son de la fórmula (IC) en donde HET es isoxazol-3-il; R* y R- son independientemente hidrógeno o flúor; Rpl y Rp2 son hidrógeno, y Rep es R10pCO-(en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C?_5 [opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi] o R10p es de la fórmula RllpC (O) 0 alquilo de C?_6 en donde Rllp es alquilo de C?_6) ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto de la invención todos de los compuestos de la fórmula (IB) o (IC) descritos en lo anterior son además preferidos cuando HET es isoxazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo o 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo . En aún otro aspecto la invención se relaciona a todos de los compuestos de la fórmula (IB) o (IC) descritos en lo anterior en donde HET es isoxazol-3-ilo o 1,2,4-oxadiazol-3-ilo . En aún otro aspecto la invención se relaciona a todos de los compuestos de la fórmula (IB) o (IC) descritos en lo anterior en donde HET es isoxazol-3-ilo. En otro aspecto de la invención se proporcionan compuestos preferidos de la fórmula (IP) en donde HET es isoxazol-3-ilo, 1, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, 1, 2, 5-tiadiazol-3-ilo; >A-B es >N-CH2- y D es NR7p (o D es O) en donde Rep es un anillo heteroarilo de 6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo como los únicos heteroátomos en el anillo unido por medio de un átomo de carbono en el anillo y opcionalmente sustituido en un átomo de carbono en el anillo por uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?-4 halo, trifluorometilo, alquilo de C?-4 S(0)q-(en donde q es 0, 1 ó 2) , alquilo de C?_4S (0) 2amino, alcanoilamino de C?-4, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino de C?_4, di-alquilamino de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_4, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo de C?-4, di- (N-alquilo de C?_4) carbamoilo, alcoxi de C?_4, ciano o nitro, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En aún otro aspecto la invención se relaciona a todos de los compuestos de la fórmula (IP) descritos inmediatamente en lo anterior en donde >A-B es >N-CH2- y D es NR7p y en donde HET es isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, isotiazol-3-ilo, 1, 2, 4-tiadiazol-3-ilo o l,2,5-tiadiazol-3-ilo. En todos de los aspectos y compuestos preferidos anteriores de la fórmula (IB) o (IC), esteres hidrolizables in vivo son preferidos donde son apropiados, esteres especialmente fosforilo (como se definió por la fórmula (PD3) con npd como 1) . En todas las definiciones anteriores los compuestos el enantiómero farmacéuticamente activo (5(S) ) . Los compuestos particulares de la presente invención incluyen los siguientes: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4-raorfolinofenil) -oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3-fluoro-4- (1-hidroxiacetil-1, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3-fluoro-4- ( 1-(2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-hidroxiacetil-1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-(2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- ( 1-hidroxiacetil-1,2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (1- (2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. De esta forma, los Ejemplos más particularmente De esta forma, los Ejemplos más particularmente preferidos son Ejemplos Nos.l, 2, 5, 6, 34, 35, 46 y 48 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales particularmente preferidas son las sales de sodio. Los esteres hidrolizables in vivo de los Ejemplos 5, 6, 34, 35, 46 y 48 son también preferidos, especialmente esteres de fosforilo . Sección de Proceso: En un aspecto adicional la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo. Será apreciado que durante ciertos de los procesos siguientes, ciertos sustituyentes pueden requerir protección para prevenir su reacción indeseable. El químico experto apreciará cuando tal protección es requerida, y como tales grupos protectores pueden ser puestos en el lugar, y eliminados más tarde. Para los ejemplos de los grupos protectores véase uno de los diversos textos generales en la materia, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis' por Theodora Green (publisher: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden ser _ eliminados por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o el conocimiento del químico experto como sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, tales métodos son seleccionados así como que afectan la remoción del grupo protector con alteración mínima de los grupos en otra parte de la molécula. De esta manera, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, esto puede ser deseable para proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente. Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la selección de grupos protectores. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como - un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio O- sodio. Alternativamente un grupo acilo tal como un grupo t-butoxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoracético y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser eliminado, por ejemplo por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o por tratamiento con un ácido Lewis, por ejemplo, tris (trifluoracetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que puede ser eliminado por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con hidrazina . Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como un grupo acetilo, un aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variaran con la selección del grupo protector. De esta manera, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un aroilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo hidróxido de litio o sodio. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como un paladio en carbono . Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo metilo o etilo que. puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrólisis con una base como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido triflúoracético, o por ejemplo un grupo bencilo que puede ser eliminado, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono . También pueden ser usadas resinas como un grupo protector. Los grupos protectores pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas por la técnica química . Un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, puede ser preparado, por cualquier proceso conocido a ser aplicable en la preparación de los compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se usan para preparar un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, son proporcionados como una característica adicional de la invención y se ilustran por los siguientes ejemplos representativos. Necesariamente los materiales iniciales pueden ser obtenidos por procedimientos estándar de la química orgánica (véase, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience) , Jerry March) . La preparación de tales materiales iniciales se describe dentro de los ejemplos no limitantes anexos (en los cuales, por ejemplo, 3, 5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo y (des-fluoro) fenilo que contiene intermediarios, todos pueden ser preparados por procedimientos análogos; o por procedicimientos alternativos - por ejemplo, la preparación de intermediarios de (grupo T)- (fluoro) fenilo por reacción de un (fluoro) fenilestannano con, por ejemplo, un pirano o compuesto de (tetrahidro) piridina, también puede ser preparado por anión químico (por ejemplo WO97/30995). Alternativamente, los materiales iniciales necesariamente son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la habilidad ordinaria de un químico orgánico. La información sobre la preparación de los materiales iniciales necesarios o los compuestos relacionados (los cuales pueden ser adaptados para formar materiales iniciales necesarios) pueden también ser encontrados en las siguientes Publicaciones de Patente y Solicitud, los contenidos de las secciones de los procesos relevantes de los cuales son incorporados en la presente por referencia: WO99/02525; W098/54161; W097/37980; WO97/30981 (y US5,736,545) ; WO97/21708 (y US5, 719, 154 ) ; WO97/10223; W097/09328; W096/35691; W096/23788; WO96/15130; WO96/13502; WO95/25106 (y US5, 668, 286) ; W095/14684 (y US5, 652, 238 ) ; WO95/07271 (y US5, 688 , 792 ) ; W094/13649; WO94/01110; W093/23384 (y US5,547,950 y US5, 700, 799) ; WO93/09103 (y US5,565,571, US5,654,428, US5,654,435, US5,756,732 y US5,801,246) ; US5,231,188; US5,247,090; US5,523,403; W097/27188; W097/30995; W097/31917; WO98/01447; WO98/01446; O99/10342; WO99/10343; W099/11642; Solicitud de Patente Europea Nos. 0,359,418 y 0,609,905; 0,693,491 Al (y US5,698,574) ; 0,694,543 Al (y AU 24985/95); 0,694,544 Al (y CA 2,154,024); 0,697,412 Al (y US5, 529, 998 ) ; 0,738,726 Al (y AU 50735/96); 0,785,201 Al (y AU 10123/97); Solicitud de Patente Alemana Nos. DE 195 14 313 Al (y US5, 529, 998 ) ; DE 196 01 264 Al (y AU 10098/97); DE 196 01 265 Al (y AU 10097/97); DE 196 04 223 Al (y AU 12516/97); DE 196 49 095 Al (y AU 12517/97) . Las siguientes Publicaciones de Patente y Solicitud también pueden proporcionar información útil y los contenidos de las secciones de los procesos relevantes son incorporados por la presente para referencia: FR 2458547; FR 2500450 (y GB 2094299, GB 2141716 y US4,476,136) ; DE 2923295 (y GB 2028306, GB 2054575, US4,287,351, US4,348,393, US4,413,001, US4,435,415 y US4,526,786) , DE 3017499 (y GB 2053196, US4,346,102 y US4, 372, 967) ; US4,705,799; Solicitud de Patente Europea Nos. 0,312,000; 0,127,902; 0,184,170; 0,352,781; 0,316,594; El químico orgánico experto será capaz de utilizar y adaptar la información contenida y referida dentro de las referencias anteriores para obtener materiales iniciales necesarios . De esta manera, la presente invención también proporciona que los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables y los esteres hidrolizables in vivo de los mismos, pueden ser preparados por un proceso (a) a (d) como sigue (en donde las variables son como se definieron en lo anterior a menos de que se establezca de otra manera) : (en donde las variables son como se definió en lo anterior a menos de que se establezca de otra manera) : (a) modificando un sustituyente en o introduciendo un sustituyente en otros compuesto de la fórmula (I); (b) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) O Q— N A O (II) en donde Y es ya sea (i) hidroxi; o (ii) un grupo dispersable con un compuesto de la fórmula (III) : HN(Pg) -HET (III) en donde Pg es un grupo protector adecuado; o (c) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uretano con un epoxido de la fórmula (V) : (d) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y, es un grupo amino con un compuesto de la fórmula (IIIA) : Lg-HET (IIIA) en donde Lg es -un grupo saliente; y por lo tanto si es necesario : (i) eliminar cualesquiera grupos protectores; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo . Desprotección, formación de sal o formación de éster hidrolizable in vivo pueden ser cada una proporcionada como una etapa de proceso final específico. Donde Y es un grupo desplazable, los valores adecuados para Y son por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi . La guía general sobre las condiciones de reacción y los reactivos pueden ser obtenidas en Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March (editor: J. Wiley & Sons), 1992. Los materiales iniciales necesarios pueden ser obtenidos por procedimientos estándar de la química orgánica, tal como se describe en esta sección de proceso, en la sección de los Ejemplos o por procedimientos análogos dentro de la experiencia ordinaria de un químico orgánico. Ciertas referencias también se proporcionan las cuales describen la preparación de ciertos materiales iniciales adecuados, por ejemplo Solicitud de Patente Internacional Publicación No. WO 97/37980, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente para referencia. Los procesos análogos a aquellos descritos en las referencias pueden también ser utilizados por el químico orgánico ordinario para obtener materiales iniciales necesarios. (a) Métodos para convertir sustituyentes en otros sustituyentes conocidos en la técnica. Por ejemplo un grupo alquiltio puede ser oxidizado a un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, un grupo ciano reducido a un grupo amino, un grupo nitro reducido a un grupo amino, un grupo hidroxi alquilado a un grupo metoxi, un grupo hidroxi tio etilado a un grupo ariltiometilo o un heteroariltiometilo (véase, por ejemplo, Tet. Lett., 585, 1972), un grupo carbonilo convertido a un grupo tiocarbonilo (por ejemplo utilizando el reactivo de Lawsson) o un grupo bromo convertido en un grupo alquiltio. También es posible convertir un grupo Rc en otro grupo Rc como una etapa final en la preparación de un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo, acilación de un grupo de la fórmula (TC5) en donde Rc es hidrogeno. (b) (i) La reacción (b) (i) es realizada bajo condiciones Mitsunobu, por ejemplo, en presencia de tri-n-butifosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un solvente orgánico tal como THF, y en el rango de temperatura de 0°C-60°C, pero preferiblemente a temperatura ambiente. Detalles de las reacciones Mitsunobu están contenidas Tet.Letts. ,31, 699,(1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol. 42, 335-656 y Progress in the Mitsunobu reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164. Valores particularmente adecuados para Pg son los siguientes, o derivados adecuados de los mismos; Pg tal como para dar carbamato (por ejemplo Pg como t-BOC o 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo) , Pg como alcanoilo de C?_4 (por ejemplo acetilo o cloroacetilo), fosforamidato, aliloxi, benciloxi (y derivados metilo/nitro de los mismos) o sulfonilo (tal como, por ejemplo, tosilato, mesilato, 4-nitrofenilsulfonilo, 4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenilsulfonilo) . Véanse los ejemplos anexos para valores particulares de Pg . Pg pufede ser eliminado por técnicas disponibles al químico experto (véase también las técnicas descritas en lo anterior). Por ejemplo, tosilato y mesilato pueden ser eliminados utilizando condiciones de desprotección estándar, o amalgama Na/Li o Mg/MeOH bajo condiciones estándar "4-nitrofenilsulfonilo puede ser eliminado utilizando una base y feniltio o ácido tioacético; 4-etoxi-2, 3, 6, -trimetil-fenilsulfonil puede ser eliminado utilizando desprotección TFA bajo condiciones estándar. Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi pueden ser obtenidos como se describió en las referencias citadas en la presente (particularmente en la sección que precede la discusión de grupos de protección) , por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) : (VI) O (VII) en donde R21 es alquilo de C?-e o bencilo y R22 es alquilo de C?-4 o -S (O) nalquilo de C?-4 donde n es 0, 1 ó 2. De manera preferible R22 es alquilo de C?_4. En particular, los compuestos de la fórmula (II), (VI) y (VII) pueden ser preparados por el químico experto, por ejemplo, como se describe en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacionales Nos. WO95/07271, W097/27188, WO 97/30995, WO98/01446 y WO98/01446, los contenidos de los cuales se incorporan en la presente por referencia, y por procedimientos análogos. Si ningún compuesto comercialmente disponible de la fórmula (III) puede ser preparado por procedimientos que son seleccionados de las técnicas químicas estándar, las técnicas las cuales son análogas a la síntesis de los compuestos conocidos, estructuralmente similares o técnicas que son análogas a los procedimientos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las técnicas químicas estándar son como se describe en Houben Weyl, Methoden der Organische Chemie, E8a, Pt . I (1993), 45-225, B. J Wakefield. Muchos compuestos amino-HET están comercialmente disponibles y pueden ser convertidos en Hn(Pg)-HET por técnicas estándar (b) (ii) reacciones (b) (ii) son realizadas convenientemente en presencia de bases adecuadas tales como, por ejemplo, un carbonato de metal de tierra álcali o alcalina, alcóxído o hidróxido, por ejemplo carbonato de sodio o carbonato de potasio, o por ejemplo una base amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, tietrilamina, morfolina, o diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno, la reacción es también preferiblemente llevada a cabo en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo cloruro de metileno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , N-metilpirrolidin-2-ona o dimetiisulfóxido en y a temperatura en el rango de 25-60°C. Cuando Y es cloro, el compuesto de la fórmula (II) puede ser formado reaccionando un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es hidroxi (compuesto hidroxi con un agente de clorinación. Por ejemplo, reaccionando el compuesto hidroxi con cloruro de tionilo, en un rango de temperatura de temperatura ambiente a reflujo, opcionalmente en un solvente clorinatado tal como diclorometano o reaccionando el compuesto hidroxi con tetracloruro de carbono/fosfino trifenilo en dicloroetano, en un rango de temperatura de 0°C a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es cloro o yodo puede también ser preparado de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es mesilato o tosilato, reaccionando el último compuesto con cloruro de litio o yoduro de litio y. finalizar con éter, en un solvente orgánico adecuado tal como THF en un rango de temperatura de temperatura ambiente a reflujo. Cuando Y es alcanosulfoniloxi de C?_4 o tosilato, el compuesto (II) puede ser preparado reaccionado el compuesto hidroxi con cloruro de alcanosulfonilo de C1- o cloruro de tosilo en presencia de una base suave tal como trietilamina o piridina . Cuando Y es un éster de fosforilo (tal como Ph02-P (0) -O) o Ph2-P(0)-0- el compuesto (II) puede ser preparado a partir del compuesto hidroxi bajo condiciones estándar. (c) Reacción (c) se realizó bajo condiciones análogas a aquellas descritas en las siguientes referencias que describen como materiales iniciales análogos y adecuados pueden ser obtenidos. Reacción (c) es especialmente adecuado para compuestos en los cuales HET es un éterarilo deficiente de electrón (tal como, por ejemplo, tiadiazol o triazina) . Los compuestos de la fórmula Q-Z en donde Z es un isocianato puede ser preparado por el químico experto, por ejemplo por procesos análogos a aquellos descritos en Walter A. Gregory et al en J.Med. Chem. 1990, 33, 25"69-2578 y Chung-Ho Park et al en J. Med. Chem. 1992, 35, 1156-1165. Los compuestos de la fórmula Q-Z es en donde Z es un uretano puede ser preparado por el químico experto, por ejemplo por procesos análogos a aquellos descritos en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. WO 97/30995 y WO 97/37980. Una reacción similar a la reacción (c) puede ser realizada en la cual Q-Z donde Z es un grupo amina se hizo reaccionar con el epóxido (opcionalmente en presencia de una base orgánica) , y el producto se hizo reaccionar con, por ejemplo, fosgeno para formar el anillo de oxazolidinona. Tales reacciones y la preparación de los materiales iniciales dentro de la experiencia del químico ordinario con referencia a los documentos citados en lo anterior describen reacciones y preparaciones análogas. Los epóxidos de la fórmula (V) pueden ser preparados del compuesto correspondiente de la fórmula (VIII) : (VIII) Ciertos epóxido y alcano intermediarios son novedosos y se proporcionan como una característica adicional de la invención. Por ejemplo, cuando T o T es isoxazol-3-ilo, 3- (2, 3-oxiranopropilamino) isoxazol puede ser preparado a partir de 3-alilaminoisoxazol . La epoxidación asimétrica puede usarse para dar el isómero óptico deseado. (d) El experto apreciará que para la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es un grupo amino con un compuesto de la fórmula (III), Lg-HET, ciertos heteroarilos reactivos HET reacciona satisfactoriamente, tal como triacinas y piridazinas. Un valor adecuado para Lg es cloro. La reacción se realiza bajo condiciones estándar en un solvente inerte y en presencia de una base adecuada (tal como trietilamina) . Los compuestos de la fórmula (II) en donde Y es amino pueden ser obtenidos como se describió en las referencias citadas en la presente (particularmente en la sección que procede la discusión de los grupos protectores) por ejemplo de los compuestos correspondientes en los cuales Y es hidroxi (mediante la azida) . La eliminación de cualesquiera grupos protectores, ,1a formación de una sal farmacéuticamente aceptable y/o la formación de un éster hidrolizable in vivo están dentro de la habilidad de un químico orgánico ordinario utilizando técnicas estándar. Además, los detalles en estas etapas, por ejemplo la preparación de profármacos de éster hidrolizable in vivo ha sido proporcionada en la sección anterior en tales esteres, y en ciertos de los siguientes ejemplos no limitantes . Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) es requerida, puede ser obtenida llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un material inicial ópticamente activo (formado, por ejemplo, por inducción asimétrica o una etapa de reacción adecuada) , o por resolución de una forma racémica del compuesto o intermediario utilizando un procedimiento estándar, o por separación cromatográfica de diastereoisómeros (cuando se produce) . Las técnicas enzimáticas pueden también ser útiles para la preparación de compuestos ópticamente activos y/o intermediarios . Similarmente, cuando un regioisómero puro de un compuesto de la fórmula (I) es requerido, puede ser obtenido llevando a cabo uno de los procedimientos anteriores utilizando un regioisómero puro como un material inicial o por resolución de una mezcla de regioisómeros o intermediarios utilizando un procedimiento estándar. _ De acuerdo a una característica adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster hidrolizable in vivo del mismo para uso en un método de tratamiento del cuerpo animal o humano por terapia. De acuerdo a una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente, tal como un hombre en necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una. cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo. La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para el uso como un medicamento y el uso de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente, tal como un hombre. Para usar un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, (de aquí en adelante en esta sección se relaciona a la composición farmacéutica "un compuesto de esta invención") para el tratamiento terapéutico (incluyendo profiláctico) de mamíferos que incluyen humanos, en particular en la infección tratada, está normalmente formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. Por lo tanto en otro aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula ( I ) , un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma estándar para la condición de enfermedad que se desea tratar, por ejemplo, mediante la administración oral rectal o parenteral. Para estos propósitos los compuestos de esta invención pueden ser formulados por medios conocidos en la técnica en la forma de, por_ ejemplo tabletas, cápsulas, soluciones acuosas o aceitosas o suspensiones, emulsiones (lípidos), polvos dispersables, supositorios, ungüentos, cremas, aerosoles (o aspersores), gotas y soluciones estériles inyectables acuosas o aceitosas o suspensiones. Además de los compuestos de la presente invención la composición farmacéutica de esta invención puede también contener o ser coadministrada (simultánea, secuencial o separadamente) con uno o más fármacos conocidos seleccionados de otros agentes antibacteriales clínicamente útiles (por ejemplo, ß-lactamas o aminoglicósidos) y/u otros agentes anti-infectivos (por ejemplo un triazol antifúngico o anfotericina) . Esto puede incluir carbapenem, por ejemplo meropene o imipenem, para ampliar las efectividades terapéuticas . Los compuestos de esta invención pueden también contener o ser coadministrados con productos (BPI) de proteínas de permeabilidad incrementada/bactericida o inhibidores de bomba de derrame para mejorar la actividad contra la bacteria negativa gram y resistente a la bacteria a agentes antibacteriales. Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es adecuada para la administración oral en forma de dosis de unidad, por ejemplo una tableta o cápsula que contiene entre 1 mg y 1 g de un compuesto de esta invención, de manera preferible entre 100 mg y 1 g de un compuesto. Especialmente preferidas es una tableta o cápsula que contiene entre 50 mg y 800 mg de un compuesto de esta invención, particularmente en el rango de 100 mg a 500 mg . En otro aspecto una composición farmacéutica de la invención es adecuada para inyección intravenosa, subcutánea, o intramuscular, por ejemplo una inyección que contiene entre 0.1% p/v y 50% p/v (entre lmg/ml y 500 mg/ml) de un compuesto de esta invención. Cada paciente puede recibir, por ejemplo una dosis diaria intravenosa, subcutánea o intramuscular de 0.5 mgkg- a 20 mgkg-1 de un compuesto de esta invención, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por día. En otra modalidad una dosis diaria de 5 mgkg-1 a 20 mgkg"1 del compuesto de esta invención se administra. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede ser dada por medio de una inyección de bola. Alternativamente la. dosis intravenosa puede ser dada por infusión continua durante un periodo de tiempo.

Alternativamente, cada paciente puede recibir una dosis oral diaria que puede ser de aproximadamente el equivalente a la dosis parenteral diaria, la composición siendo administrada de 1 a 4 veces por día. Una composición farmacéutica para ser intravenosamente dosificada puede contener ventajosamente (por ejemplo en estabilidad incrementada) un agente bactericida, antioxidante o reductor adecuado, o un agente secuestrante adecuado. En lo anterior, otras características de composiciones farmacéutica, proceso, método, uso y de fabricación de medicamento anteriores, también aplican las alternativas y modalidades preferidas de los compuestos de la invención descritos en la presente también se aplican. Actividad Antibacterial : Los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención son agentes antibacteriales útiles que tienen un buen espectro de actividad in vitro contra los organismos positivos gram estándar, que son útiles para tamizar, - por actividad contra bacteria patogénica. Notablemente, los compuestos farmacéuticamente aceptables de la presente invención muestran actividad contra enterococo, pneumococo y cepas resistentes a la meticilina de S. aureus y estafilococo negativo de caagulasa. El espectro antibacterial y la potencia de un compuesto particular pueden ser determinados en un sistema de prueba estándar. Las propiedades (antibacteriales) de los compuestos de la invención pueden ser demostradas y evaluadas in vivo en pruebas convencionales, por ejemplo por dosis oral o intravenosa de un compuesto a un mamífero de sangre caliente que utiliza técnicas estándar. Los siguientes resultados se obtuvieron en un sistema de prueba in vitro estándar. La actividad se describe en términos de la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinada por la técnica agar-dilución con una dimensión de vacuna de 104 CFU/punto. Típicamente, los compuestos están activos en el rango de 0.01 a 256 µg/ml. El estafilococo se probó en agar, utilizando una vacuna de 104 CFU/punto y una temperatura de incubación de 37°C durante 24 horas - condiciones de prueba estándar para la expresión de la resistencia de meticilina. El estreptococo y enterococo se probaron en agar suplementado con 5% de sangre de caballo desfibrinatado, una vacuna de 104 CFU/punto y una temperatura de incubación de 37 °C en una atmósfera de 5% de dióxido de carbono durante 48 horas - la sangre se requirió para el crecimiento de algunos de los organismos de prueba. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes resultados por el compuesto del Ejemplo 2.

Organismo MIC (µ/ml) Stafilococos eureus: Oxford 0.5 Novb. Res 1 MRQR 1 Estafilococo Negativo a Coagulasa MS 0.5 MR 1 Piogenos de estreptococos C203 1 Enterococos faecalis 2 Bacillus subtilis 0.5 Novb. Res=Novobiocin resistente MRQR=meticilina resistente quinolona resistente MR= meticilina resistente MS= meticilina sensitiva Ciertos intermediarios y/o Ejemplos de Referencia descritos de aquí en adelante (especialmente aquellos en los cuales el enlace -NH a HET se produce por un grupo BOC) también pueden poseer actividad útil y se proporcionan como una característica adicional de la invención. La invención ahora es ilustrada pero no se limita por los Ejemplos siguientes en los cuales a menos de que se establezca de otra manera: . (i) Las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación giratoria in vacuo y se llevan a cabo los procedimientos de trabajo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración. (ii) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, que está típicamente en el rango de 18-26°C y en aire a menos de que se establezca de otra manera, o al menos de el experto pudiera trabajar de otra manera bajo una atmósfera inerte; (iii) cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) se utilizó para purificar compuestos y se realizó en sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) a menos que se establezca de otra manera; (iv) los rendimientos se dieron para ilustración solamente y no son necesariamente los factibles máximos; (v) la estructura de los productos terminales de la fórmula (I) son generalmente confirmados por NMR y las técnicas de masa espectral [espectro de resonancia magnética de protón se determinó generalmente en DMS0-D6 a menos que se establezca de otra manera utilizando una operación del espectrómetro Varian Gemini 2000 en una resistencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM250 que opera en una resistencia de campo de 250 MHz; los cambios químicos se reportaron en partes por millón debajo del campo de tetrametilsilano como multiplicidades estándar internas (d escala) y pico se muestran de esta manera: s, singlete; d doblete; AB o dd doblete de dobletes; t, triplete; m, multiplete; bombardeo rápido de átomos (FAB) datos de espectro de masa son generalmente obtenidos utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) corriendo en electroaspersión y, se colectaron, donde sea apropiado, ya sea datos de ion positivo o datos de ion negativo] ; (vi) los intermediarios no son general y completamente caracterizados y la pureza fue en evaluación general por cromatografía de capa fina, infrarroja (IR), masa espectral (MS) o análisis NMR; y (vii) en la cual las siguientes abreviaciones pueden ser utilizadas: © es una marca comercial; DMF es N,N-di etilfomamida; DMA es N, N-dimetilacetamida; TLC es cromatografía de capa fina; HPLC es cromatografía líquida de presión elevada; MPLC es cromatografía líquida de presión media; DMSO es dimetiisulfóxido; CDC13 es cloroformo deuterizado; MS es espectroscopia de masa; ESP es electroaspersión; THF es tetrahidrofurano; TFA es ácido triflúoracético; NMP es N-metilpirrolidona; HOBT es 1-hidroxi-benzotrial; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; foforilo es (HO) 2-P (0) -0-; fosfirilo es (H0)2-P-0-; EDC es 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (clorhidrato); PTSA es ácido paratoluensulfónico .

Ejemplo 1 : 5- (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (3 , 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) enil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 3- (2,2,2-ticloroetiloxicarbonilamino) isoxazol (631 mg, 2.43 mmoles) en N, N-dimetilformamida seca (10 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó una suspensión de hidruro de sodio (107 mg de una dispersión al 60% en aceite, 2.67 mmoles) en hexano seguido por 5 (R) -metansulfoniloximetil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H-piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona (véase WO 97/0928; 226 mg, 0.61 mmoles) en DMF seco (3 ml ) . Durante un periodo de 24 horas se agregaron lotes adicionales de hidruro de sodio totalizando (428 mg de dispersión al 60% en aceite, 10.7 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50-60°C durante 24 horas, después de cuyo tiempo el TLC indicó la formación del producto deseado (Rf 0.34, 50%, acetato de etilo/hexano). La mayoría de la N, N-dimetilformamida se evaporó bajo alto vacío y el producto se aisló por MPLC (50% de THF/Hexano) y luego se trituró con éter para producir el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (63.4 mg, 29%) . NMR: 2.42 (m, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.81 (m, 3H) , 4.15 (t, ÍH) , 4.21 (d, 2H), 4.90 (m, ÍH) , 6.01 (d, ÍH) , 6.09 (m, ÍH) , 6.53 (t, ÍH) , 7.31 (dd, ÍH) , 7.40 (t, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH) , 8.39 (d, ÍH) ; m/z: ES+ (M+H) = 360. Se preparó el material de partida 3- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonilamino) isoxazol (Ejemplo de Referencia 1) como sigue: A una solución de 3-aminoisoxaxol (2.0 g, 23.8 mmoles) y carbonato de ácido de sodio (5.0 g, 59.5 mmoles) en acetona/agua (45 ml, 2:1), a 0-5°C se agregó por goteo cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (5.5 g, 26.2 mmoles, 3.6 ml) en acetona (15 ml) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Entonces se enfrió la parte posterior a 0-5°C y una porción adicional de carbonato de ácido de sodio (5.0 g, 59.5 mmoles), y cloroformiato de 2, 2, 2-tricloroetilo (5.55 g, 26.2 mmoles, 3.6 ml) en acetona (10 ml) se agregó. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La solución se dejó calentar ambiente y se agitó durante 3 horas adicionales. La cromatografía de capa delgada después de este tiempo mostró reacción completa (Rf =0.79, 5% de MeOH/CH2Cl2) . Se agregó agua y la mezcla se recuperó en acetato de etilo (4x), y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron por evaporación giratoria para dar un aceite amarillo (112 g) . Este se purificó por MPLC (3% de MeOH/CH2Cl2) y se recristalizó con ciciohexano, para dar el compuesto del título como cristales esponjosos blancos. (4.91 g, 80%) . RMN : 4.95, (s, 2H) , 6.74 (d, ÍH) , 8.78 (d, ÍH) , 11.19 (s H) ; m/z: ES+ (M+H) = 259. Ejemplo 2j 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) - [N- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) oxazolidin-2-ona (140 mg, 0.26 mmoles) en ácido glacial acético (6 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera^ de nitrógeno, se agregó polvo de zinc (se lavó el ácido, 68 mg, 1.04 mmoles). Después de 4 horas se agregó una porción adicional de zinc (68 mg, 1.04 mmoles) y la agitación se continuó durante 1.5 horas adicionales hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y concentró por evaporación giratoria para dar cristales incoloros (347 mg) los cuales se recuperaron en diclorometano (2x) , con sonicación. La suspensión resultante se filtró y cromatografío por MPLC (3% de MeOH/CH2Cl2) , y MPLC adicional (40-80% de gradiente de acetato de etilo/hexano) . El compuesto del título se aisló como un sólido amorfo por trituración de las fracciones concentradas con éter (23.4 mg, 25%) NMR: 2.94 (t, 4H) , 3.41 (t, 2H) , 3.71 (m, 4H), 3.77 (t, ÍH) , 4.10 (t ÍH) , 5.98 (s, 1H), 6.50 (t, ÍH) , 7.04 (t, ÍH) , 7.17 (d, ÍH) , 7.48 (dd, ÍH) , 8.37 (s, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 363. Se preparó el material de partida 5- (R) - [N-Isoxazol-3-il-N-(2,2, 2-ticloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- ( 3-fluoro-4-morfolnofenil) oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 2) como sigue : A una solución agitada de 3- (2,2,2-tricloroetoxiloxicarbonilamino) isoxazol (260 mg, 1.0 mmoles), 5 (R) -hidroximetil-3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) oxazolidin-2-ona (véase WO 95/07271; 93 mg, 1 mmoles), y tributilfosfina (303 mg, 1.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (378.5 mg, 1.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días por cuyo tiempo se formó una suspensión blanca. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró por evaporación giratoria para dar un aceite amarillo (1.2 g) el cual se purificó por MPLC (30% de acetato de etilo/hexano, Alúmina ICN N 32-63), y MPLC adicional (100% de CH2C12, Alúmina ICN N 32-63) . La concentración de las fracciones por evaporación giratoria dio el compuesto del título como una espuma blanca crujiente (296 mg, 55%) . NMR: 2.97 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 3.88 (m, ÍH), 4.17 (m, 2H) , 4.38 (m, ÍH) , 5.04 (m, 3H) , 6.90 (s, 1H) , 7.06 (t, ÍH) , 7.18 (dd, ÍH) , 7.46 (dd, 1H) , 8.91 (d, ÍH) ; m/z ES+ (M+H) = 537. Ejemplo 3: 5 (S) -l3?xazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (1- ormil-1, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) - [N-isoxazol-3-il-N-(2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) -aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1-formil-1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (110 mg, 0.2 mM) en ácido acético (3 ml) se agregó polvo de zinc (130 mg, 2.0 mM) . La mezcla se mantuvo en un baño ultrasónico durante 10 minutos, y luego se agitó vigorosamente durante 48 horas bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El residuo se recuperó en -5% de MeOH/CH2Cl2 (5 ml ) con filtración de material inorgánico y el compuesto del título se aisló por MPLC (4% de' MeOH/CH2Cl2) . Este se obtuvo como un vidrio quebradizo sobre evaporación bajo alto vacío (22 mg, 28%) . NMR: 2.41 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.84 (t, ÍH) , 4.08 (m, 2H) , 4.19 (t, ÍH) , 4.91 (m, 1H) , 6.00 (m, 2H) , 6.53 (m, ÍH) , 7.36 (m, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 8.11 & 8.19 (2s, 1H) , 8.37 (s, ÍH) ; m/z ES+ (M+H) = 387. Se obtuvo el material de partida 5 (R) - [N-Isoxazol-3-ilN- (2, 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1-formil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 5) como sigue: 5 (R) - [N-Isoxazol-3-il-N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3-[3-fluoro-4- ( 1-benci1-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 3) A una solución agitada de 3- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonilamino) isoxazol (1.30 g, 5.0 mmoles), 5 (R) -hdroximetil-3- (3-fluoro-4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetxahidropirid-4-il) fenil) oxazoldin-2-ona (WO 97/30995; 1.91 g, 5.0 mmoles) y tributilfosfina (1.52 g, 7.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agregó 1, 1 ' - (azodicarbonil) dipiperidina (1.89 g, 7.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) . La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de ser permitido llegar a temperatura ambiente y ésta se agitó entonces durante 2 días . La mezcla se filtró, se concentró por evaporación giratoria y se cromatografío por MPLC (30% de acetato de etilo/hexano, Alúmina ICN N 32-63) , y se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (1.62 g, 52%) NMR: 2.41 (m, 2H) , 2.60 (t, 2H) , 3.15 (m, 2H) , 3.90 (dd, ÍH) , 4.18 (m, 2H) , 4.37 (dd, ÍH) , 5.04 (dd, 3H) , 5.95 (s amplio, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 7.32 (m, 3H) , 8.89 (s, 1H) ; m/z ES+ (M+H) = 623. 5 (R) -[N-Isoxazol-3-il-N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 4) A una solución agitada enfriada en hielo de 5 (R) -[N-isoxazol-3-il-N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1-bencil-1, 2, 5, 6-tetrahidropiríd-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (720 mg, 1.15 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (44.8 mg, 0.34 mmoles, 60 µl) en diclorometano (40 ml ) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó por goteo cloroformiato de 1-cloroetilo (214 mg, 1.5 mmoles, 162 µl) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después de 30 minutos la reacción se completó. Esta se cromatografió por MPLC (40% de acetato de etilo/hexano) para producir un aceite transparente (737 mg) el cual se disolvió en metanol y se agitó a 60°C, durante 20 minutos, antes el solvente se removió por evaporación giratoria para dar el compuesto del título como un sólido amorfo (538 mg, 94%) . NMR: 2.71 (m, 2H) , 3.35 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 4.27 (m, 2H) , 4.45 (dd, ÍH) , 5.13 (m, 3H) , 6.10 ( , ÍH) , 6.96 (s, ÍH) , 7.38-7.60 (m, 3H) , 9.00 (s, ÍH) , 9.21 (s amplio, 2H) ; m/z ES+ (M+H) = 533. 5 (R) - [N-Isoxazol-3-il-N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3-[3-fluoro-4- ( 1-formil-1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 5) A una suspensión de 5 (R) - [N-isoxazol-3-il-N- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (100 mg, 0.175 mmoles) en formiato de etilo (5 ml), con agitación se agregó, trietilamina (20 mg, 27 µl, 0.2 mmoles}, y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se agregó formiato de etilo y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2M y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación giratoria para dar el compuesto del título sin purificar como una goma amarilla (115 mg, 117%) . M/z ES+ (M+H)= 561. Ejemplo 4: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3- luoro-4- (1-acetoxiacetil-1 ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) enil] oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) - [N-Isoxazol-3-il-N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1-acetoxiacetil-1, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (1.14 g, 1.8 mM) en ácido acético (15 ml) se agregó polvo de zinc (1.17 g, 18 mM) . La mezcla se colocó en un baño ultrasónico durante 10 minutos, luego se agregó agua (2 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 24 horas bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó. El compuesto del título se aisló por MPLC (4% de MeOH/CH2Cl2) . Este se obtuvo como un sólido cristalino en trituración con éter (473 mg, 57%) . NMR: 2.10 (s, 3H) , 2.42 (s, 2H) , 3c45 (t, 2H) , 3.58 (t, ÍH) , 3.67 (t, ÍH) , 3.85 (d de d, ÍH) , 4.09 (s, 2H) , 4.18 (t, ÍH) , 4.86 (m, 3H) , 6.00 (d, 2H) , 6.52 (t, 1H) , 7.29 (d de d, ÍH), 7.38 (t ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 8.38 (s, ÍH); m/z ES+ (+H) 459. Se preparó el material de partida 5 (R) - [N-Isoxazol-3-il (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3-[3-fluoro-4-(l-acetoxiacetil-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 6) _ como sigue : A una solución agitada, enfriada en hielo de 5(R)-[N-isoxazol-il-N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbónil ) aminometil] -3- [3-fluoro-4- (1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (102 mg, 0.18 mmoles) y bicarbonato de sodio (75 mg, 0.89 mmoles) en acetona (10 ml)/agua (5 ml ) , se agregó por goteo cloruro de acetoxiacetilo (49 mg, 0.36 mmoles, 38.5 µl) . Después de 15 minutos, la reacción completa ocurrió por TLC (10%de MeOH/CH2Cl2, visualización UV, Rf = 0.75). Se agregó entonces agua y la fase acuosa se recuperó en acetato de etilo, la fase orgánica resultante se lavó con agua, ácido clorhídrico 2M, y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación giratoria para dar el compuesto del título como una goma amarilla sin purificar (105 mg, 93%) . NMR: 2.10 (s amplio, 3H) , 2.42 (m, 2H) , 3.62 (dt, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 4.19 (m, 4H) , 4.40 (dd, ÍH) , 4.84 (d, 2H) , 5.05 (m, 3H) , 6.01 (s amplio, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 7.31 (d, ÍH) , 7.43 (m, 2H) , 8.91 (s, ÍH) ; m/z: ES+ (M+H) = 633. Ejemplo 5: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3- luoro-4- (1-hidroxiacetil-1 , 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona Se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente una solución de 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3-fluoro-4- (l-acetoxiacetil-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.87 mM) en amoniaco metanólico saturado (10 ml) . Se cristalizó el compuesto del título evaporando a un volumen pequeño y se trituró con éter (334 mg, 92%) . NMR: 2.45 (s, 2H) , 3.46 (t 2H) , 3.69 (t, ÍH) , 3.84 (d de ÍH), 4.12 (m, 5H) , 4.55 (m, ÍH) , 4.90 (6 línea, ÍH), 6.00 (m, 2H) , 6.54 (t, 1H) , 7.31 (d de d, 1H) , 7.37 (t, ÍH) , 7.51 (d, ÍH), 8.38 (s, ÍH) ; m/z ES+ (M+H) 417. Ejemplo 6: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3- luoro-4- (1- (2- (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) enil] oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) - [N-isoxazol-3-il-N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) aminometil] -3- { 3-fluoro-4- [N- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolán-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il] fenil }oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.3 mM) en ácido acético (3 ml) se agregó polvo de zinc (195 mg, 3.0 mM) . La mezcla se colocó en un baño ultrasónico durante 10 minutos, luego se agitó vigorosamente durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó agua (0.5 ml) y la agitación se continuó durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se evaporó. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml)/1.0 M de HCl acuoso (10 ml ) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Este se evaporó hasta sequedad y el residuo se llevó a cromatografía por MPLC (8% de MeOH/CH2Cl2, gradiente a 25%) . El compuesto del título se obtuvo como un polvo blanco en trituración con éter/etanol (68 mg, 50%) . NMR: d 2.42 (s, 2H, parcialmente obscurecido), 3.43 (m, 2H) , 3.57 (m, ÍH) , 3.79 (m, 3H) , 4.16 (m, 2H) , 4.27 (m, ÍH) , 4.38 (m, ÍH) , 4.72 (m, ÍH) , 4.91 (m, ÍH), 5.00 (m, ÍH) , 6.00 (m, 2H) , 6.57 (t, ÍH) , 7.30 (d de d, ÍH) , 7.39 (t, ÍH) , 7.50 (d de d, ÍH) , 8.40 (s, ÍH); m/z ES+ (M+H) = 447. Se preparó el material de partida 5 (R) -[N-isoxazol-3-il-N- (2,2, 2-tricíoroetiloxicarbonil ) aminometil] -3- { 3-fluoro-4- [N- (2, 2-dimeti-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il] fenil }oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 7) como sigue: A una solución agitada de 5 (R) - [N-isoxazol-3-il-N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) -aminometil] -3-[3-fluoro-4- ( 1, 2, 5, 6-tetrahidropiid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona (228 mg, 0.4 mM) en diclorometano seco (5 ml) a 0-4°C, se agregó piridina (158 mg, 2.0 mM) seguida por adición por goteo de una solución de cloruro de ( S ) - (+) -2 , 3, 0-isopropilidenglicinoilo (EP 0 413 401 A2 ; 200 mg, 1.2 mM) en diclorometano (1 ml ) . La solución se agitó a 0-4°C durante 10 minutos, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a una goma. El compuesto del título se aisló por MPLC (60% de acetato de etilo/isohexano) y se obtuvo como una espuma crujiente en evaporación (158 mg, 60%) . NMR: 1.36 (m, 6H) , 2,42 (s, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 3.92 (m, ÍH), 4.15 (m, 6H) , 4.40 (d de d, ÍH) , 4.90 (5 line, ÍH) , .05 (4 line, 3H) , 6.03 (s, ÍH) , 6.90 (s, ÍH) , 7.25-7.50 (m, 3H) , 8.91 (s, ÍH) ; m/z: ES+ (M+H) = 661. Ejemplo 7 : 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4-imidazol-l-il-3- luoro enil) -oxazolidin-2-ona , Se agitó 5 (R) - (N- (2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) -isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4-imidazol-l-il-3-fluorofenil) oxazolidin-2-ona (sin purificar 1.7 g, ~2.5 mM) , se agitó en una mezcla de ácido acético (40 ml) y agua (18 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó polvo de zinc (824 m, 12.5 mM) , la mezcla se agitó 20 minutos, una porción adicional (200 mg) de zinc se agregó, y la agitación continuó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de celite, y la almohadilla de filtro se lavó bien con una mezcla de ácido acético y agua (5:1) . Los filtrados se evaporaron, y el residuo se dividió entre ácido clorhídrico (0.5 M, 200 ml) y diclorometano (150 ml ) . La fase acuosa se lavó con diclorometano (100 ml), luego se hizo básica con la cantidad mínima de solución de amoniaco concentrado, se volvió a extraer con diclorometano (2 x 150 ml ) , se secó (sulfato de magnesio), y evaporó. La recristalización a partir de isopropanol (40 ml ) dio el producto deseado (470 mg) . NMR (DMSO-de) d: 3.46 (t, 2H) ; 3.87 (dd, ÍH); 4.21 (t, 1H); 4.92 (m, ÍH) ; 6.01 (d, ÍH) ; 6.53 (t, ÍH) ; 7.12 (t, ÍH) ; 7.46 (dd, ÍH) ; 7.53 (d, ÍH) ; 7.66 (t, 1H) ; 7.74 (dd, 1H) ; 7.98 (m, ÍH) ; 8.39 (d, ÍH) . MS (ESP) : 362 (MH+) para C16H?4FN503 Se preparó el 5 (R) - (N- (2,2, 2-Tricloroetiloxicarboni1) -isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4-imidazol-l-il-3-fluorofenil) oazolidin-2-ona intermediario como sigue: Se suspendieron 3- (4-Imidazol-l-il-3-fluorofenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (693 mg, 2.5 mM, véase WO 96-23788) y 3- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonilamino) isoxazol (649 mg, 2.5 mM) agitando en tetrahidrofurano seco (25 ml) bajo nitrógeno en un baño con hielo. Se agregó tributilfosfina (808 mg, 4 mM) seguida por 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (945 mg, 3.75 mM) disuelta en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla se agitó entonces 18 horas, permitiendo elevar la temperatura ambiente, luego se filtró, y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad de 0 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron, evaporaron, y el residuo se trituró con dietiléter para dar el producto deseado (1.36 g) , contaminado con óxido de tributilfosfina . NMR (DMS0-d6) d: 3.95 (dd, ÍH) ; 4.16 (dd, ÍH) ; 4.26 (t, ÍH) ; 4.41 (dd, ÍH) ; 4.99 (d, ÍH) ; 6.08 (dd traslapando m, 2H) ; 6.89 (d, 1H) ; 7.10 (t, ÍH) ; 7.44 (dd, ÍH) ; 7.52 (d, ÍH) ; 7.66 (t, ÍH) ; 7.71 (dd, ÍH) ; 7.98 (m, ÍH) ; 8.90 (d, ÍH) . MS (ESP) : 518 (MH+) para C?6H?4FN503 Ejemplo 8 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (4-Hidroximetilimidazol-1-il) -3- luorof enil) oxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- ( 4-Hidroximetilimidazol-l-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (360 mg, 0.76 M) en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (10 ml) . Después de la agitación durante 30 minutos el solvente se evaporó, el residuo se evaporó repetidamente hasta sequedad con diclorometano (3 x 10 ml), y la goma resultante se disolvió en agua (10 ml) . La solución se hizo básica con amoniaco acuoso concentrado, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el producto del título (190 mg) . MS (ESP) : 374 (MH+) para C?7H?6F?503 ?MR (DMSO-ds) d: 3.45 (t, 2H) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.19 (t, ÍH) ; 4.39 (d, 2H) ; 4.88 (t, ÍH) ; 4.95 (m, ÍH) ; 5.99 (d, 1H) ; 6.53 (t, ÍH) ; 7.31 (d, ÍH) ; 7.43 (dd, ÍH) ; 7.62 (t, ÍH) ; 7.72 (dd, ÍH); 7.90 (d, ÍH) ; 8.36 (d, ÍH) . Se preparó el 3- (4- (4-Hidroximetilimidazol-l-il) -3-fluorofenil-5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -iso azol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediario como sigue: Se suspendieron 3-(4-(4-t-butildimetilsililoximetilimidazol-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) -hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (842 mg, 2 M, véase WO 97-31917) y 3- ( t-butoxicarbonil-amino) isoxazol (405 mg, 2.2 mM) agitándose en tetrahidrofurano seco (15 ml) bajo nitrógeno en un baño con hielo. Se agregaron tributilfosfina (444 mg, 2.2 mM) seguida por 1, 1 ' - (azodicarbonil ) dipiperidina (555 mg, 2.2 mM) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) . La mezcla se agitó entonces 18 horas, permitiendo elevar la temperatura ambiente, luego se filtró, y la torta de filtro se lavó con tetrahidrofurano. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en una columna C18 de fase inversa 10 g, eluyendo con un gradiente a partir de 10 a 50% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% de ácido trifluoroacético. Las fracciones relevantes se combinaron, evaporaron, y el residuo se llevó a cromatografía nuevamente en una c'olumna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (104 mg) . NMR (DMSO-de) d: 1.49 (s, 9H) ; 3.92 (m, ÍH) ; 4.00 (m, 1H) ; 4.27 (m, 2H) ; 4.50 (s, 2H) ; 5.05 (m, ÍH) ; 6.85 (d, ÍH); 7.53 (t, ÍH); 7.66 (d, ÍH) ; 7.76 (traslapando m, 2H) ; 8.67 (d, ÍH) ; 8.80 (d, 1H) . (H de OH ausente - intercambiado). Ejemplo 9 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (2-metilimidazol-1-il) -3-fluorofenil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 8, pero iniciando a partir de 3- ( 4- (2-metilimidazol-l-il ) -3-fluorofenil) -5 (R) - { N- (t-butoxicarbonil) isoxazol-3-ilamino etil) oxazolidin-2-ona (510 mg, 1.12 mM) , y aislándose finalmente por extracción en diclorometano dando el producto del título (358 mg) . NMR (DMSO-d6) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.46 (t, 2H) ; 3.87 (dd, 1H) ; 4.22 (t, ÍH) ; 4.93 (m, ÍH) ; 6.01 (d, ÍH) ; 6.53 (t, ÍH) ; 6.93 (d, 1H) ; 7.21 ( ÍH) ; 7.46 (dd, ÍH) ; 7.55 (t, ÍH) ; 7.75 (d, ÍH) ; 8.39 (d, ÍH) . MS (ESP) : 358 (MH+) para C17H?6FN503 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3-Fluoro-4- (2-metilimidazol-l-il) nitrobenceno Se disolvieron 2-Metilimidazol (9.02 g, 0.11' M) y -V/ N-diisopropi letilamina (32.2 g, 0.25 M) en acetonitrilo (160 ml), y se agregó 3, -difluoronitrobenceno (15.9 g, 0.1 M) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Se evaporó el solvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (150 ml) , salmuera (150 ml ) y se secó (sulfato de magnesio) . El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y ciciohexano (150 ml ) con la adición de carbón para dar el compuesto del título (11.5 g) , p.f. 106-107°. NMR (DMSO-de) d: 2.25 (s, 3H); 7.00 (d, ÍH); 7.35 (t, ÍH) ; 7.87 (t, ÍH) ; 8.23 (dd, ÍH) ; 8.43 (dd, ÍH) . MS (ESP) : 222 (MH+) para C?0H8FN302 5-Amino-2- (2-metilimidazol-1-il) fluorobenceno Se disolvió 3-Fluoro-4- (2-metilimidazol-l-il) nitrobenceno (40 g, 0.181 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (800 ml) , se enfrió a 0° bajo nitrógeno, y se trató con formiato de amonio (57 g, 0.905 M) seguido por paladio en carbono (10%, 2 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró a través de celite, la celite se lavó con metanol (100 ml ) , y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre acetato de etilo (800 ml) y bicarbonato de sodio acuoso al 10% (250 ml) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (34.6 g) . NMR (DMSO-d6) d: 2.08 (s, 3H) ; 5.68 (s, 2H); 6.45 (traslapando m, 2H) ; 6.84 (d, ÍH) ; 7.03 (traslapando m, 2H) . MS (ESP) : 192 (MH+) para C?0H?0FN3 5-Benciloxicarbonilamino-2 (2-metilimidazol-l-il ) fluorobenceno Se disolvió 5-Amino-2- (2-metilimidazol-l-il) fluorobenceno (34.25 g, 0.179 M) en diclorometano seco (600 ml) bajo nitrógeno, y se enfrió a -5°. Se agregó piridina (17.7 g, 0.224 M) , seguida por cloroformiato de bencilo (33.7 g, 0.197 M) durante 20 minutos. La mezcla se agitó y se dejó elevar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 250 ml), la capa orgánica se separó, la capa acuosa se volvió a extraer con dicloxometano (2 x 300 ml) , y los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) . Después de la filtración y evaporación, el residuo se recristalizó a partir de tolueno (400 ml) para dar el producto del título (54.5 g) . NMR (DMSO-de) d: 2.13 (s, 3H) ; 5.18 (s, 2H) ; 6.89 (s, ÍH) ; 7.17 (s, ÍH) ; 7.41 (traslapando m, 7H) ; 7.73 (dd, ÍH) ; 10.21 (br, ÍH) . MS (ESP) : 326 (MH+) para C?8H16FN302 3- (3-Fluoro-4- (2-metilimidazol-l-il) fenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-Benciloxicarbonilamino-2- (2-metilimidazol-1-il) fluorobenceno (54 g, 0.166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-2, 4, 5, ß-tetrahidro-2 (ÍH) -pirimidinona (100 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -10 ° , y se trató con una solución de n-butil-litio (1.6M en isohexano, 114 ml) durante 30 minutos. Después de agitarse durante 30 minutos a -70°, una solución de {R) -glicidilbutirato (26.35 g, 0.183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se agregó durante 15 minutos. La agitación se continuó durante 16 horas se dejó elevar a temperatura ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml), la capa orgánica se separo, y lo acuoso se extrajo en acetato de etilo adicional (3 x 750 ml) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, y el aceite resultante se trituró con dietiléter. El sólido resultante se recristalizó a partir de isopropanol para dar el compuesto del título (21.5 g) .

NMR (DMSO-de) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.56 (dt, ÍH) ; 3.69 (dt, ÍH) ; 3.88 (dd, ÍH) ; 4.15 (t, ÍH) ; 4.74 ( , ÍH); 5.24 (t, ÍH) ; 6.92 (s, ÍH) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.48 (dd, ÍH); 7.53 (t, ÍH) ; 7.74 (dd, ÍH) . MS (ESP) : 292 (MH+) para C?4H?4FN303 3- (4- (2-metilimidazol-l-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - { N- (t-butoxicarbonil) isoxazol-3-il-aminometil) oxazolidin-2-ona Se disolvieron 3- (2-Metilimidazol-l-il-3-fluorofenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (582 mg, 2 mM) , 3- ( t-butoxicarbonilamino) isoxazol (552 mg, 3 mM) y trifenilfosfina (786 mg, 3 mM) por agitación en seco de N, N-dimetilformamida (10 ml) bajo nitrógeno en un baño con hielo. Se agregó por goteo diisopropilazodicarboxilato (606 mg, 3 mM) y la mezcla se agitó 2 horas, permitiendo elevar la temperatura a ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) , se lavó con agua (100 ml) , bicarbonato de sodio acuoso al 2% (100 ml) , y salmuera (100 ml) . Después del secado (sulfato de magnesio), el residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 5% de metanol en diclorometanol . Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (590 mg) . NMR (DMSO-de) d: 1.47 (s, 9H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.91 (dd, ÍH); 4.00 (dd, ÍH) ; .4.25 (dd, ÍH) ; 4.29 (t, ÍH) ; 5.02 (m, ÍH) ; 6.85 (d, ÍH) ; 6.92 (d, 1H); 7.20 (d," lH); 7.47 (dd, ÍH) ; 7.55 (t, ÍH) ; 7.71 (dd, ÍH) ; 8.79 (d, ÍH) . MS (ESP) : 458 (MH+) para C22H24FN5?5 Ejemplo 10 : 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (4-metilimidazol-1-il) -3- luorofenil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 9, pero iniciando a partir . de 3- ( 4- ( 4-metilimidazol-l-il ) -3-fluorofenil) -5- (R) - ( N- (t-butoxicarbonil) isoxzol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (190 mg, 0/41 mM) , y purificando el material a partir de la extracción de diclorometano por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el compuesto del título (128 mg) . - - ?MR (DMS0-d6) d: 2.15 (s, 3H) ; 3.45 (t, 2H) ; 3.86 (dd, ÍH) ; 4.21 (t, ÍH) ; 4.91 (m, ÍH) ; 5.99 (d, ÍH) ; 6.56 (t, ÍH) ; 7.21 (d, ÍH) ; 7.43 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.74 (dd, ÍH) ; 7.86 (d, ÍH) . MS (ESP) : 358 (MH+) para C?7H?6F?503 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3-Fluo"ro-4- (4-metilimidazol-l-il ) nitrobenceno Se disolvieron 4-metilimidazol (45.1 g, 0.55 M) y ?, ?-diisiopropiletilamina (161 g, 1.25 M) en acetonitrilo (800 ml) , y se agregó 3, 4-difluoronitrobenceno (79.5 g 0.5 M) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo (800 ml), se lavó con agua (400 ml) , salmuera (200 ml) , y se secó (sulfato de magnesio) . El residuo se disolvió en tolueno (250 ml) , se trató con carbón vegetal, se filtró y diluyó con ciciohexano caliente (75 ml) para " cristalizar 3-fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) nitrobenceno (64.7 g) . NMR (DMSO-ds) d: 2.18 (s, 3H) ; 7.29 (s, 1H); 7.92 (t, ÍH) ; 8.07 (s, ÍH) ; 8.18 (dd, ÍH) ; 8.38 (dd, ÍH) . MS ( ESP ) : 222 ( MH+ ) para C?0H8FN3O2 5-Amino-2- ( 4-metilimidaol-l-il) fluorobenceno Se disolvió 3-Fluoro-4- (4-metilimidazol-l- . il) nitrobenceno (64.7 g, 0.293 M) en una mezcla de metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (800 ml ) , se enfrió a 0o bajo nitrógeno, y se trató con formiato de amonio (99.3 g, 1.46 M) seguido por paladio en carbono (10%, 2.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas se filtró a través de celite, la celite se lavó con metanol (200 ml), y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre ' acetato de etilo (800 ml), y bicarbonato de sodio acuoso^ al 10% (250 ml) La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (250 ml) , se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del título (50.6 g) . NMR (DMSO-de) d: 2.12 (s, 3H) ; 5.60 (br s, 2H) ; 6.42 (dd, ÍH) ; 6.47 (dd, ÍH) ; 6.98 (s, ÍH) ; 7.11 (t, ÍH) ; 7.60 (s, ÍH) .

MS ( ES P ) : 1 92 (MH+ ) para C?0H?0FN3 5-Benciloxicarbonilamino-2- ( 4 -metilimidazol-1-il) fluorobenceno Se disolvió 5-Amino-2- ( 4-metilimidazol-l-il) fluorobenceno (50.6 g, 0.265 M) en diclorometano seco (800 ml) bajo nitrógeno, y se enfrió a -5o. Se agregó piridina (26.1 g, 0.33 M) , seguida por cloroformiato de bencilo (49.9 g, 0.292M) durante 30 minutos. La mezcla se agitó y la temperatura se dejó elevar a ambiente durante 16 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 350 ml ) , la capa orgánica se separó, y la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (2 x 200 ml) , y los orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) . Después de la filtración y evaporación, el residuo se recristalizó a partir de tolueno (300 ml) para dar el producto de título (80 g) . NMR (DMSO-de) d: 2.15 (s, 3H) ; 5.16 (s, 2H) ; 7.13 (s, ÍH) ; 7.31 (dd, ÍH) ; 7.41 (m, 5H) ; 7.48 (t, ÍH); 7.57 (dd, 1H) ; 7.78 (s, ÍH) ; 10.15 (br s, ÍH); MS (ESP) : 326 (MH+) para ClsH?gFN302 3- (3-Fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) fenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-Benciloxicarbonilamino-2- (4-metilimidazol-1-il) fluorobenceno (54 g, 0.166 M) en una mezcla de tetrahidrofurano seco (600 ml) y 1,3-dimetil-2, 4, 5, 6-tetrahidro2 (ÍH) -pirimidinona (100 ml) bajo nitrógeno, se enfrió a -10 ° , y se trató con una solución de n-butil-litio (1.6 M en isohexano, 114 ml), durante 30 minutos Después de agitar durante 30 minutos a -10 ° , una solución de { R) -glicidilbutirato (26.35 g, 0.183 M) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se agregó durante 15 minutos. La agitación se continuó durante 16 horas permitiendo la temperatura elevarse a ambiente. La mezcla se trató con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 500 ml) y acetato de etilo (800 ml) , y el sólido no disuelto se removió y lavó bien con dietiléter para dar el producto del título (16.3 g) . La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 750 ml) , los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio), y evaporaron, y el residuo se trituró con dietiléter. El sólido resultante se recristalizó a partir de etanol para dar más producto (10.9 g) . NMR (DMSO-de) d: 2.13 (s, 3H) ; 3.56 (dd, ÍH) ; 3.68 (dd, 1H) ; 3.86 (dd, ÍH) ; 4.11 (t, ÍH) ; 4.73 (m, ÍH) ; 5.21 (br, ÍH) ; 7.18 (s, ÍH) ; 7.45 (dd, 1H) ; 7.60 (t, ÍH) ; 7.73 (dd, ÍH) ; 7.83 (s, ÍH) . MS (ESP) : 292 (MH+) para C?4H?4FN303 3- (3-fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) fenil) -5 (R) -metansulfoniloxmetiloxazolidin-2-ona Se agitó 3- (3-fluoro-4- (4-metilimidazol-l-il) fenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (11.8 g, 40.5 mM) en una mezcla de piridina (200 ml) y trietilamina (4.86 g, 48.2 mM) bajo nitrógeno en un baño con hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (5.16 g, 45 mM) por goteo, y la mezcla se agitó durante 2 horas, permitiendo elevarse la temperatura a ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se agitó vigorosamente con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso (5%, 200 ml) , e isohexano (200 ml) . El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego isohexano (300 ml) para dar el producto del título (11.7 g) , p.f. 151-53°. NMR (DMSO-de) d: 2.16 (s, 3H) ; 3.27 (s, 3H); 3.88 (dd, 1H) ; 4.24 (t, ÍH) ; 4.47 (dd, ÍH) ; 4.54 (dd, ÍH); 5.04 (m, ÍH) ; 7.20 (d, ÍH) ; 7.45 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, 1H); 7.73 (dd, 1H); 7.85 (t, 1H) . MS (ESP): 292 (MH+) para C?5H?6FN305S 3- (4- (4-metilimidazol-l-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (t -butoxicarbonil ) isoxazol-3-il-aminometil ) oxazolidin-2-ona Se agitó hidruro de sodio (50% en aceite, 72 mg, 1.5 mM) en N, ?J-dimetilformamida (3 ml) bajo nitrógeno, y se disolvió 3- ( t-butoxicarbonilamino) isoxazol (276 mg, 1.5 mM) en -V,jV-diemtilformamida (4 ml ) agregada. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó 3- (4-metilimidazol-l-il-3-fluorofenil) -5 (R) -metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (369 mg, 1 mM) , la mezcla se calentó a 35° durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (30 ml), se recuperó en acetato de etilo (3 x 20 ml) , y el extracto se lavó con agua (2 x 20 ml ) , y salmuera (20 ml ) . Después del secado (sulfato de magnesio), el residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 50% de acetona en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (228 mg) . NMR (DMSO-d6) d: 1.49 (s, 9H) ; 2.17 (s, 3H) ; 3.90 (dd, ÍH) ; 4.01 (m, ÍH) ; 4.25 (t, ÍH) ; 4.28 (dd, ÍH) ; 5.04 (m, ÍH) ; 6.86 (d, ÍH) ; 7.22 (d, ÍH) ; 7.46 (dd, ÍH) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.72 (dd, ÍH) ; 7.86 (d, ÍH) ; 8.81 (d, 1H) . MS (ESP) : 458 (MH+) para C22H2 FN505 Ejemplo 11: 5 () -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (3- (S) - ( fc-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) oxazolidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando esencialmente el método del Ejemplo 7, iniciando a partir de 3-(4-(3-(S)-( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) ioxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (320 mg, 0.5 mM) . El residuo después de la filtración y evaporación se dividió entre agua (10 ml) y acetato de etilo (10 ml), y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml), bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) , se secó (sulfato de magnesio), y evaporó. La recristalización a partir de isopropanol (40 ml ) dio el producto deseado (173 mg) . ?MR (DMSO-de) d:. 1.37 (s, 9H) ; 1.80 (hextet, ÍH) ; 2.07 (hextet, ÍH) ; 3.10 (m, ÍH) ; 3.24 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.42 ( traslapando m, 3H) ; 3.48 (m, ÍH); 3.74 (dd, 1H) ; 4.06' (traslapando m, 2H) ; 4.81 (m, ÍH) ; 5.98 (d, ÍH); 6.50 (t, ÍH) ; 6.71 (t, 1H) ; 7.07 (dd, ÍH) ; 7.12 (br, 1H) ; 7.37 (dd, ÍH) ; 8.37 (d, ÍH) . MS (ESP) : 462 (MH+) para C22H28FN505 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3-Fluoro-4- (3 (S) - ( -butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) nitrobenceno Se disolvió 3, 4-Difluoronitrobenceno (17.1 g, 0.108 M) en acetonítrilo (300 ml), y se trató con N,N-diisopropiletilamina (34.8 g, 0.27 M) y 3(S)-(t-butoxicarbonil) -aminopirrolidina (20 g, 0.108 M) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (600 ml ) La capa orgánica se lavó con agua (150 ml ) , fosfato diácido de sodio acuoso (5% en agua, 150 ml), bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) salmuera (100 ml) y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (33.5 g) , de calidad suficiente para uso sin purificación . NMR (DMSO-de) d: 1.36 (s, 9H) ; 1.87 (m, ÍH); 2.08 (m, ÍH) ; 3.36 (m, ÍH) ; 3.54 ( , ÍH) ; 3.62 (tm, ÍH) ; 3.73 (m, ÍH) ; 4.09 (m, ÍH) ; 6.72 "(t, ÍH) ; .7.19 (d, ÍH) ; 7.88 (traslapando m, 2H) . MS (ESP) : 326 (MH+) para CisH^F ^ 5-Amino-2- (3 (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno Se disolvió 3-Fluoro-4- (3- (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) nitrobenceno (33.5 g, 0.103 M) en acetato de etilo (500 1) se trató con catalizador de paladio (10% en carbono, 5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica hasta la incorporación teórica del gas. Después de la filtración a través de celite y evaporación, el producto requerido se obtuvo como una goma roja de calidad suficiente para uso sin purificación (30.4 g) . NMR (DMSO-de) d: 1_.35 (s, 9H) ; 1.71 (m, ÍH) ; 2.06 (m, ÍH) ; 2.87 (dd, ÍH) ; 3.05 (m, 1H) ; 3.11 (m, ÍH) ; 3.26 (m traslapando H20, ~1H) ; 3.97 (m, ÍH) ; 4.68 (s, 2H) ; 6.25 (dd, ÍH) ; 6.31 (dd, ÍH) ; 6.51 (t, ÍH) ; 7.03 (d, ÍH) . MS (ESP) : 296 (MH+) para C?5H22FN302 5-Etoxicarbonilamino-2 (3- (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il ) fluorobenceno Se disolvió 5-Amino-2- (3 (S) - ( -butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno (30.4 g, 0.1Q3 M) en piridina seca (150 ml ) y se enfrió bajo nitrógeno con agitación a 0°. Se agregó por goteo cloroformiato de etilo (12.3, 0.113 M) , y la mezcla se agitó 1 hora a la misma temperatura. Se agregó hielo-agua (250 ml), y la agitación continuó durante 1 hora. El precipitado resultante se recolectó, se lavó completamente con agua, y se secó con aire. El residuo se trató con tolueno, se volvió azeótropo a volumen medio, luego se trató con isohexano 8500 ml ) , para precipitar el producto deseado. (35.3 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.21 (t, 3H) ; 1.37 (s, 9H) ; 1.77 (m, ÍH) ; 2.06 (m, ÍH) ; 3.04 (m, ÍH) ; 3.20 (dd, 1H) ; 3.30 (m traslapando H20, ÍH) ; 3.42 (tm, ÍH) ; 4.02 (br, ÍH) ; 4.08 (q, 2H) ; 6.63 (t, 1H) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.08 (br, ÍH) ; 7.22 (d, ÍH) ; 9.38 (s, ÍH) . MS (ESP) : 368 (MH+) para C?8H26FN304 3- (3-Fluoro-4- (3- (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) 5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-Etoxicarbonilamino-2 (3 (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il ) fluorobenceno (35.2 g, 0.096M) en tetrahidrofurano seco (400 ml ) bajo nitrógeno, se enfrió a -10 ° , y se trató por goteo durante 20 minutos con una solución de t-butóxido de litio, se preparó a partir de t-butanol (9.3 g, 123 mM) en tetrahidrofurano seco (70 ml) y n-butil-litio (66 ml, 1.6 M en hexano). Después de agitar durante 20 minutos, se agregó (J?) -glicidilbutirato (15.2 g, 0.102 M) en tetrahidrofurano (20 ml) durante 10 minutos, y la temperatura se dejó elevar a ambiente durante 16 horas. La mezcla se trató con metanol (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se trató con una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso al 5% (250 ml) y acetato de etilo (500 ml) . El precipitado se recolectó y lavó bien con acetato de etilo para dar el producto deseado (19.5 g) . El filtrado se separó en una capa orgánica, la cual se secó (sulfato de magnesio) y evaporó. El residuo se llevó a reflujo brevemente con acetato de etilo (100 ml) , se enfrió, y filtró para dar el producto adicional (16.6 g) . NMR (DMS0-d6) d: 1.37 (s, 9H) ; 1.79 (m, ÍH) ; 2.07 (m, ÍH) ; 3.08 (m, ÍH) ; 3.24 (m, traslapando H20, ~1H) ; 3.36 (m, 1H) ; 3.48 (tm, ÍH) ; 3.53 (d, ÍH) ; 3.63 (d, 1H) ; 3.74 (dd, 1H) ; 3.99 (t, ÍH) ; 4.04 (m, ÍH) ; 4.63 (m, 1H); 5.15 (s, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 7.08 (dd traslapando por, 2H) ; 7.39 (dd, 1H) . MS ( ESP ) : 396 (MH+ ) para C?9H26FN305 3- (4- (3- ( -Butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol- 3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el método del Ejemplo 7, iniciando a partir de 3- (3-fluoro-4- (3 (S) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (2.0 g, 5.06 mM) . El material sin purificar se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 90 g Botage, eluyendo con un gradiente incrementándose en polaridad a partir de 0 a 5% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para da el producto deseado (2.92 g) . ?MR (DMSO-de) d: 1.38 (s, 9H) ; 1.81 (hextet, ÍH) ; 2.08 (hextet, ÍH) ; 3.11 .(m, ÍH) ; 3.25 (m traslapando H20, ~1H) ; 3.37' (m, ÍH) ; 3.48 (tm, ÍH) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.03 (m, 1H) ; 4.13 (traslapando m, 2H) ; 4.35 (dd, ÍH) ; 4.98 (d traslapando m, 2H) ; 5.08 (d, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.08 (dd traslapando br, 2H) ; 7.34 (dd, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 636 (MH+) para C25H29C13FN50 Ejemplo 12 5 (S) -isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (3 () -acetamidopirrolidin-1-il) -3- luorofenil) oxazolidin-2-ona El compuesto del título se preparó usando esencialmente el método del Ejemplo 11, iniciando a partir de 3- (4- (3 (S) -acetamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N-(2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.432 M) . El residuo después el tratado extractivo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado 8104 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.78 (s traslapando m, 4H) ; 2.11 (hextet, 1H) ; 3.09 (m, 1H) ; 3.24 (m, traslapado por H20, ~1H) ; 3.40 (t traslapando , 3H) ; 3.47 (m, ÍH); 3.72 (dd, ÍH) ; 4.06 (t, ÍH); 4.26 (hextet, ÍH) ; 4.81 (m, ÍH) ; 5.97 (d, 1H) ; 6.49 (t, ÍH) ; 6.72 (t, 1H); 7.08 (dd, ÍH); 7.39 (dd, ÍH) ; 8.08 (d, ÍH) ; 8.37 (d, ÍH) . MS (ESP) : 404 (MH+) para C?9H22F 5?4 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (3 (S) -Aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- 2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- (2 (S) - ( t- Butoxicarbonil ) aminopirrolidin-1-il ) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil ( isoxazol-3-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona (1.03 g, 1.62 mM) en diclorometano (5 ml) bajo nitrógeno y se trató con una solución de cloruro ácido en etanol (3.8 M, 25 ml) . Después de agitar 5 horas a temperatura ambiente, el solvente se removió, y el residuo se evaporó repetidamente con porciones de diclorometano para dar la sal clorhidrato del producto deseado como una espuma blanca (962 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 2.02 (hextet, ÍH) ; 2.25 (hextet, ÍH) ; 3.26 (dd, ÍH) ; 3.42 ( , traslapado por solvente, ~1H) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.84 (dd traslapando m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.35 (dd, 1H) ; 4.97 (d, 1H) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.08 (d, ÍH) ; 6.77 (t, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.12 (dd, ÍH) ; 7.39 (dd, ÍH) ; 8.48 (br, 3H) ; 8.91 (d, ÍH) . (protón +1 para sal HCl) . MS (ESP) : 536 (MH+) para C2oH2?Cl3F?505 3- (4- (3 (S) -Acetamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloro-etiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-.ona Se disolvió sal clorhidrato de 3-(4-(3()-Aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg,0.74 mM) en agua (5 ml) y se trató con solución de bicarbonato de sodio acuoso (5 ml) y diclorometano (10 ml) en un baño con hielo. Se agregó anhídrido acético 8216 mg, 2 mM) , la mezcla se agitó 18 horas, permitiendo elevar la temperatura a ambiente, seguida por la adición de una porción adicional de anhídrido acético (216 mg) , y un periodo adicional de 10 horas de agitación. La fase orgánica se separó, se lavó con fosfato ácido de sodio acuoso (2%, 2 x 15 ml) , salmuera (10 ml) , y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación dio el producto deseado (338 mg) . ?MR (DMSO-d6) d: 1.79 (s traslapando m, 4H) ; 2.11 (hextet, ÍH) ; 3.11 (m, ÍH) ; 3.26 (m traslapado por H20, ~1H); 3.40 (dd, ÍH); 3.49 (m, ÍH) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.13 (t traslapando dd, 2H) ; 4.27 (dd, ÍH) ; 4.35 (dd, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.01 (m, 1H) ; 5.07 (d, ÍH) ; 6.73 (t, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.35 (dd, ÍH) ; 8.08 (d, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH). MS (ESP) : 578 (MH+) para C22H23C13F?506 Ejemplo 13 : 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (4- (3 (S) -metansulfonamido-pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) oxazolidin-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el método del Ejemplo 11, iniciando a partir de 3- (4- (3- (S) -metansulfonamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.407 mM) . El residuo después del tratado extractivo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 7% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (94 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.86 (hextet, ÍH) ; 2.19 (hextet, ÍH) ; 2.94 (s, 3H) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.27 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.34 (m, ÍH) ; 3.40 (t, 2H) ; 3.54 (t, ÍH) ; 3.72 (dd, ÍH) ; 3.97 (m, ÍH) ; 4.06 (t, ÍH) ; 4.81 (m, ÍH); 5.98 (d, ÍH) ; 6.48 (t, 1H); 6.72 (t, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.35 (s, ÍH); 7.37 (dd, ÍH) ; 8.36 (d, 1H) . MS (ESP) : 440 (MH+) para C?8H22F?505S La 3- (4- (3- (S) -Metansulfonamidopirrolidin-1-il ) -3-flurofenl) -5 ( R) - ( N- ( 2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue : Usando esencialmente el método para el intermediario del Ejemplo 12, iniciando a partir de la sal clorhidrato de 3- (4- (3 (S) -aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5( R) - ( N- (2,2,2, -tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.74 mM) y cloruro de metansulfonilo dio el producto deseado (361 mg) .. ?MR (DMSO-de) d: 1.87 (hextet, ÍH) ; 2.19 (hextet, ÍH) ; 2.97 (s, 3H) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.30 ( , ÍH) ; 3.37 (m, ÍH) ; 3.54 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.83 (dd, ÍH); 3.97 (dd, 1H) ; 4.13 (dd traslapando m, 2H) ; 4.36 (dd, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.07 (d, ÍH) ; 6.74 (t, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.09 (dd, ÍH) ; 7.36 (dd traslapando br, 2H) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 578 (MH+) para C2?H23Cl3FN507S Ejemplo 14: 3- (4- (3 (S) -Mtoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -3-fluoro enil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el método del Ejemplo 11, iniciando a partir de 3- (4- (3- (S) -metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.407 mM) . El residuo después de la elaboración extractiva se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado 891 mg) . ?MR (DMS0-d6) d: 1.82 (hextet, ÍH) ; 2.10 (hextet, ÍH) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.26 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.39 (m, 3H) ; 3.48 (t, ÍH) ; 3.52 (s, 3H) ; 3.73 (dd, ÍH) ; 4.07 (t, ÍH) ; 4.10 (m, ÍH) ; 4.82 (m, ÍH) ; 5.98 (d, ÍH) ; 6.48 (t, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.37 (dd, ÍH) ; 7.42 (s, ÍH) ; 8.35 (d, ÍH) .

MS (ESP) : 420 (MH+) para C?9H22FN505 La 3- (4- (3- (S) -Metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il ) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue: Usando esencialmente el método para el intermediario del Ejemplo 12, iniciando a partir de la sal clorhidrato de 3- (4- (3- (S) -aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- ( 2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (360 mg, .063 mM) y cloroformiato de metilo dio el producto deseado (280 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.84 (hextet, ÍH) ; 2.13 (hextet, ÍH) ; 3.15 (m, ÍH) ; 3.35 (m traslapado por H20, ~2H); 3.55 (s traslapando m, 4H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 4.13 (traslapando m, 3H) ; 4.36 (dd, ÍH) ; 4.98 (d, ÍH) ; 5.04 (m, ÍH) ; 5.08 (d, ÍH) ; 6.73 (t, ÍH) ; 6.89 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.35 (dd, ÍH) ; 7.43 (br, 1H) ; 8.93 (d, ÍH) . MS (ESP) : 594 (MH+) para C22H23C13F?507 Ejemplo 15: 3- (4- (3- (S) -Acetoxiacetamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona El compuesto del título se preparó utilizando esencialmente el método del Ejemplo 11, iniciando a partir de 3- (4- (3 (S) -acetoxiacetamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (390 mg, 0.62 mM) . El residuo después del tratado extractivo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut® eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (100 mg) . NMR (DMSO-d6) d: 1.83 (hextet, ÍH) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.14 (hextet, ÍH) ; 3.13 (m, ÍH) ; 3.24 (m traslapado por H20, ~2H) ; 3.40 (t, 2H) ; 3.49 (m, ÍH) ; 3.73 (dd, ÍH) ; 4.06 (t, ÍH) ; 4.32 (m, ÍH) ; 4.42 (s, 2H) ; 4.81 (m, ÍH) ; 5.97 (d, ÍH) ; 6.49 (t, 1H) ; 6.73 (t, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.39 (dd, 1H) ; 8.23 (d, ÍH) ; 8.36 (d, ÍH) . MS (ESP) : 462 (MH+) para C21H24FN506 La 3- (4- (3- (S) -Acetoxiacetamidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) - 5- ( R) - ( N- (2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediaria, se preparó como sigue: Se suspendió la sal clorhidrato de 3-(4-(3-(S)-Aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2,2,2-tricloroetil-oxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.698 mM) en diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno a 0°. Se agregó trietilamina (282 mg, 2.79 mM) , la solución se trató por goteo con cloruro de acetoxiacetilo (145 mg, 1.05 mM) y luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml) , se lavó con fosfato diácido de sodio acuoso (10%, 10 ml ) , bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y agua (10 ml ) , y se secó (sulfato de magnesio) . La trituración del residuo después de la evaporación con dietiléter/isohexano (1:1 10 ml) dio el producto deseado (440 mg) . NMR (DMSO-de) d: 1.83 hextet, ÍH) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.13 (hextet, ÍH) ; 3.14 (m, ÍH) ; 3.27 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.40 (m, ÍH) ; 3.50 (m, ÍH) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.13 (traslapando m, 2H) ; 4.33 (traslapando m, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.03 (m, 1H) ; 5.07 (d, ÍH) ; 6.74 (t, 1H) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.09 (dd, ÍH) ; 7.35 (dd, ÍH) ; 8.25 (d, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 636 (MH+) para C24H25C13FN508 Ejemplo 16: 3- (4- (3 (S) -Hidoxiacetamidopirrolidin-1-il) -3- £luorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se agitaron a temperatura ambiente 3-(4-(3(S)-Acetoxiacetmaidopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (3-isoxazolilaminometil) oxazolidin-2-ona (105 mg, 0.23 mM) y carbonato de potasio (300 mg, 2.2 M) bajo nitrógeno en metanol (20 ml) durante 20 minutos. La mezcla se evaporó hasta sequedad y se trituró con agua (10 ml) para dar el producto deseado (77 mg) . NMR (DMS0-d6) d: 1.83 (hextet, ÍH) ; 2.14 (hextet, ÍH) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.29 ( traslapado por H20, ~1H) ; 3.42 (t traslapando m, 3H) ; 3.49 (m, ÍH) ; 3.75 (dd, ÍH); 3.82 (s, 2H) ; 4.07 (t, ÍH) ; 4.37 ( ,, 1H) ; 4.83 (m, ÍH) ; 5.37 (br, ÍH); 6.00 (d, ÍH) ; 6.51 (t, 1H) ; 6.75 (t, 1H) ; 7.10 (dd, ÍH) ; 7.41 (dd, ÍH) ; 7.85 (d, ÍH) ; 8.37 (d, ÍH). MS (ESP) : 420 (MH+) para C?9H22FN505 Ejemplo 17: 3- (4- (3 (S) - (2 (S) ,3-Dihdiroxipropanoil)pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminome il) oxazolidin-2-ona Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el método del Ejemplo 7, iniciando a partir de 3- (4- (3-(S) - (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonamido) pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2,2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona (380 mg, 0.572 mM) . El residuo después de la filtración y evaporación se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml), se trató con ácido clorhídrico acuoso 2M (4 ml) , y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó carbonato de potasio anhidro en exceso, la solución se filtró, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (130 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.91 hextet, ÍH); 2.13 (hextet, ÍH) ; 3.20-3.50 (traslapando m, ~7H) ; 3.57 (dd,, lH); 3.74 (dd, ÍH) ; 3.87 (t, ÍH) ; 4.08 (t, ÍH) ; 4.35 (m, ÍH) ; 4.83 (m, ÍH); 6.00 (d, ÍH); 6.50 (t, ÍH).; 6.73 (t, ÍH) ; 7.11 (dd, ÍH) ; 7.40 (dd, ÍH) ; 7.80 (d, ÍH) ; 8.38 (d, ÍH) . (2 x OH intercambiado, no visto) . MS (ESP) : 450 (MH+) para C20H24FN5?6 La 3- (4- (3 (S)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonamido) pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 ( R) - (N- ( 2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue: Se trató por goteo sal de clorhidrato de 3- (4- (3 (S) -Aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2, 2, 2-tricloroetil-oxicarbonil) isoxazol) -3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.698 mM) en piridina (5 ml ) con una solución de cloruro de 2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonilo (200 mg, 1.2 mM) en diclorometano (2 ml) , y la mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) , la capa orgánica se separó, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml ) y salmuera (10 ml) , y se evaporó, luego se volvió azeótropo con tolueno (20 ml) . El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (435 mg) . ?MR (DMSO-d6) d: 1.30 (s, 3H) ; 1.37 (s, 3H) ; 1.89 (hextet, ÍH) ; 2.13 (hext.et, ÍH) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.24 (m traslapado por H20, ÍH) ; 3.39 (m, ÍH) ; 3.48 (m, ÍH) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.12 (traslapando m, 3H) ; 4.33 (t traslapando , 2H) ; 4.42 (dd, 2H) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.02 (m, 1H) ; 5.06 (d, ÍH) ; 6.75 (t, ÍH) ; 6.87 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.34 (dd, ÍH) ; 7.94 (d, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 664 (MH+) para C26H29C13FN508 Ejemplo 18 3- (4- (3 (S) - (2- Metoxietoxicarbonilamino)pirrolidin-l-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se agitó 3- (4- (3 (S) - (2-Metoxietoxicarbonilamino) pirrolidin-1-il) -3-fluorofenil ) -5- (R) - (N- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ila inometil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.5 mM) en una mezcla de ácido acético (10 ml ) y agua (2 ml) . Se agregó polvo de zinc (203 mg, 3.1 mM) y la mezcla se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite, y el residuo después de la evaporación se dividió entre acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (15 mi) . La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 15 ml) , agua (15 ml) , se secó (sulfato de magnesio), y se evaporó. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Biotage, eluyendo con un gradiente a partir de diclorometano a acetato de etilo. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (141 mg) .. ?MR (DMS0-d6) d: 1.83 (hextet, ÍH) ; 2.09 (hextet, ÍH) ; 3.13 (m, 1H) ; 3.26 (s, 3H) ; 3.40, 3.47 (t traslapando m, 7H) ; 3.73 (dd, ÍH) ; 4.04 (traslapando m, 4H) ; 4.82 (m, ÍH) ; 6.01 (d, ÍH); 6.52 (t, ÍH) ; 6.72 (t, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.39 (dd, ÍH) ; 7.52 (d, 1H) ; 8.37 (d, ÍH) . MS (ESP) : 464 (MH+) para C2?H26FN50e La 3- (4- (3 (R) - (2-Metoxietoicrbonilamino) pirrolidin-1-il ) -3-fluorofenil) -5(R)-(N-(2,2, 2-tricloroetioxicarbonil ) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue : Usando esencialmente el método para el intermediario del Ejemplo 12, iniciando a partir de la sal clorhidrato de 3- (4- (3- (S) -aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2,2, 2-triclorotiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (419 mg, 0.73 mM) y cloroformiato de 2-metoxietilo (450 mg, 3.27 mM) dio el compuesto del título (442 mg) . ?MR (DMSO-d6) d: 1.82 (hextet, ÍH) ; 2.09 (hextet, ÍH) ; 3.13 (m, ÍH) ; 3.23 (s, 3H) ; 3.27 (m, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 3.46 (t traslapando m, 3H) ; 3.81 (dd traslapando m, 2H) ; 4.05 (m, 2H) ; 4.13 ( , 2H) ; 4.32 (m, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.08 (d, ÍH) ; 6.71 (t, ÍH) ; 6.88 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) 7.34 (dd, ÍH) ; 7.52 (d, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS(ESP) : 638 MH+ para C24H27F?508C13 E emplo 19 : 3- (4- (3 (R) -Metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se preparó el compuesto del título usando esencialmente el método del Ejemplo 11, iniciando a partir de 3- (4- (3 (R) -metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 ( R) - (N- ( 2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ílaminometil) oxazolidin-2-ona (1.38 g, 2.32 mM) . El residuo después del tratado extractivo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (490 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.81 (hextet, ÍH) ; 2.11 (hextet, 1H) ; 3.10 (m, 1H) ; ); 3.24 (m traslapado por H20, ~1H) ; 3.42 (t traslapando m, 3H) ; 3.50 (s traslapando m, 4H) ; 3.73 (dd, 1H) ; 4.07 (t traslapando m, 2H) ; 4.81 (m, ÍH) ; 5.98 (d, ÍH) ; 6.49 (t, ÍH) ; 6.72 (t, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.37 (dd, ÍH) ; 7.43 (s, 1H) ; 8.37 (d, ÍH) . MS (ESP1: 420 (MH+) para C?9H22F?505 Los intermediarios para este compuestos se prepararon como sigue: 3-Fluoro-4- (3 (R) - ( -butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) nitrobenceno Se disolvió 3, 4-Difluoronitrobenceno (16.03 g, 0.101 M) en acetonitrilp (300 ml) , y se trató con N, N-diisopropiletilamina (32.63 g, 0.253 M) y 3 (R) - (t-butoxicarbonil) -aminopirrolidina (20.65 g, 0.111 M) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 18 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se trató con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml) . La capa orgánica se lavó con agua (150 ml) , solución de ácido cítrico (10% en agua, 2 x 150 ml) , y se secó (sulfato de magnesio) . La evaporación dio el producto deseado como un sólido amarillo (32.7 g) de calidad suficiente para uso sin purificación. NMR (DMSO-d3) d: 1.43 (s, 9H) ; 1.85 (m, ÍH) ; 2.25 (m, ÍH) ; 3.44 (dt, ÍH) ; 3.65 (traslapando m, 2H) ; 3.84 (dm, ÍH) ; 4.34 (br , ÍH) ; 4.69 (br, ÍH) ; 6.53 (t, ÍH) ; 7.87 (dd, 1H) ; 7.92 (dd, ÍH) . MS (ESP) : 326 (MH+) para C?5H20FN3O4 5-Amino-2- (3 (R) - ( -butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno se disolvió 3-Fluoro-4- (3- (R) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) nitrobepceno (32.7 g, 0.101 M) en acetato de etilo (500 ml) se trató con catalizador de paladio (10% en carbono, 7.5 g) y se hidrogenó a presión atmosférica hasta la incorporación teórica del gas. Después de la filtración a través de celite y evaporación, el producto requerido se obtuvo como una goma roja de suficiente calidad para uso sin purificación (29.85 g) . NMR (CDC13) d: 1.44 (s, 9H) ; 1.82 (m, ÍH) ; 2.27 (m, ÍH) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.37 (m, .2H) ; 3.43 (br, 2H) ; 4.27 (br m, ÍH) ; 4.82 (br, ÍH) ; 6.38 (dd, ÍH) ; 6.44 (dd, ÍH) ; 6.57 (t, 1H).MS ( ES P ) : 296 ( MH+ ) for C , 15H22FN3O2 5-Etoxicarbonilamino-2 (3 (R) - ( t-butoxicarbonil) -aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno Se disolvió 5-Amino-2-(3- (R)- ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il ) fluorobenceno (27.33 g, 0.093 M) en piridina seca (150 ml) y se enfrió bajo nitrógeno con agitación a 0°. Se agregó por goteo cloroformiato de etilo (11.01, 0.102 M) , y la mezcla se agitó 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó hielo-agua (250 ml), y la agitación continuó durante 1 hora. El precipitado resultante se recolectó, se lavó completamente con agua, y se secó, para dar el producto deseado de calidad suficiente para uso sin purificación (33.6 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.21 (t, 3H) ; 1.36 (s, 9H) ; 1.90 (m, ÍH) ; 2.05 (m, ÍH) ; 3.04 (m, ÍH) ; 3.20 (m, ÍH) ; 3.32 (m, 1H) ; 3.40 (m, ÍH) ; 4.02 (br, ÍH) ; 4.05 (q, 2H) ; 6.62 (t, 1H) ; 7.02 (d, ÍH) ; 7.08 (d, ÍH) ; 7.22 (d, ÍH) ; 9.38 (br, ÍH) MS(ESP): 368 (MH+) for C?8H2eFN304 3- (3-Fluoro-4- (3 (R) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il ) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 5-Etoxicarbonilamino-2 (3 (R) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) fluorobenceno (33.6 g, 0.092 M) en tetrahidrofurano seco (300 ml ) bajo nitrógeno, se enfrió a -70° y se trató por goteo durante 30 minutos con una solución de t-butóxido de litio (ÍM en tetrahidrofurano, 100.7 ml), manteniendo la temperatura bajo -65°. Después de agitar durante 5 minutos, se agregó (R) -glicidilbutirato (14.52 g, 0.101 M) , y la agitación continuó a -65° durante 1 hora, antes de permitir elevar la temperatura a ambiente durante 16- horas. La mezcla se trató con metanol (50 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el precipitado se recolectó y lavó bien con tetrahidrofurano para dar el producto deseado (21.8 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.36 (s, 9H) ; 1.80 (m, ÍH) ; 2.07 (m, ÍH) ; 3.09 (m, ÍH) ; 3.26 (t, 1H);3.35 (m, ÍH) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.62 (m, 1H) ; 3.73 (dd, ÍH) ; 3.98 (t, ÍH) ; 4.04 (m, ÍH); 4.63 (m, ÍH) ; 5.15 (t, ÍH) ; 6.70 (t, ÍH) ; 7.09 (dd traslapando br, 2H) ; 7.39 (dd, ÍH) . MS(ESP) :396 (MH+) para C?9H26FN305 3-(4-(3(R)-( -Butoxicarbonil) aminopirrolidin- 1-il ) -3-fluorofenil) - 5 ( R) - ( N- ( 2 , 2 , 2-tricloroetiloxicarbonil ) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona El método básico para el intermediario del Ejemplo 7, iniciando a partir de 3- (4- (3 (R) - ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenl) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (2.0 g, 5.06 mM) se usó. El producto sin purificar se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 90 g Biotage, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 5% de acetato de etilo en diclorometano.. Las fracciones relevantes se -combinaron para dar el producto deseado (1.56 g) .

NMR (DMSO-de) d: 1.37 (s,9H); 1.81 (hextet, 1H) ; 2.08 (hextet, ÍH) ; 3.09 (m, ÍH) ; 3.25 (m traslapado por solvente, ÍH) ; 3.38 (dd, ÍH) ; 3.48 (t, 1H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.04 (m, ÍH) ; 4.14 (m, 2H) ; 4.35 (dd, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.01 (m, ÍH) ; 5.07 (d, 1H) ; 6.71 (t, ÍH) ; 6.88 "(d, ÍH) ; 7.08 (dd, 1H) ; 7.11 (br, ÍH) ; 7.34 (dd, 1H) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 63 6 ( MH+ ) para C25H29C13FN507 , 3- (4- (3 (R) -Aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2, 2, 2-tricloroetil-oxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el método para el intermediario del Ejemplo 12, iniciando a partir de 3- (4- (3 (R9- ( t-butoxicarbonil) aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) - 5 (R) - (N- (2,2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (2.18 g, 3.41 mM) dio la sal clorhidrato del producto deseado como una espuma blanca (1.79 g) • ?MR (DMSO-de) d: 2.02 (hextet, ÍH) ; 2.26 (hextet, ÍH) ; 3.25 (dd, ÍH) ; 3.42 (m traslapado por solvente, ÍH) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.83 (dd traslapando m, 2H) ; 4.15 (m, 2H) ; 4.35 (dd, ÍH) ; 4.98 (d, ÍH) ; 5.02 ( , ÍH) ; 5.07 (d, ÍH) ; 6.79 (t, 1H) ; 6.87 (d, ÍH) ; 7.12 (dd, ÍH) ; 7.39 (dd, ÍH) ; 8.38 (br, 3H) ; 8.89 (d, 1H) (+1 protón para sal de HCl). MS (ESP) : 536 (MH+) para C20H2?Cl3F?5O5 3- (4- (3 (R) -Metoxicarbonilaminopirrolidin-1-il) -3- fluorofenil) -5 (R) - ( N- (2, 2, 2-tricloro-etiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente el método para el intermediario del Ejemplo 12, iniciando a partir de la sal clorhidrato de 3- (4- (3 (R) -aminopirrolidin-1-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- (2, 2, 2-tricloroetiloxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (1.61 g, 2.81 mM) y cloroformiato de metilo dio el producto deseado (1.61 g) . ?MR (DMSO-de) d: 1.82 (hextet, ÍH); 2.11 (hextet, ÍH); 3.13 (m, ÍH) ; 3.28 (dd, 1H) ; 3.39 (dd, ÍH) ; 3.52 (s traslapando m, 4H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.14 (traslapando m, 3H) ; 4.36 (dd, ÍH) ; 4.97 (d, ÍH) ; 5.03 (m, ÍH) ; 5.08 (d, ÍH) ; 6.72 (t, 1H) ; 6.89 (d, ÍH) ; 7.08 (dd, ÍH) ; 7.35 (dd, ÍH) ; 7.41 (br, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 594 (MH+) para C22H23Cl3F 5?7, Ejemplo 20 3- (4- (1- (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-difluorofenil) -5 (S) - (3-metilisoxazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- (1- (2, 2-Diemtil-l , 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -3-metilisoxazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg7 0.65 mM) en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (6 ml) a 0°. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó agua .(1.2 ml ) , y la agitación continuó durante 1 hora. El solvente se removió, el residuo se disolvió en metanol (20 ml) , y se trató con amoniaco acuoso para traer el pH a 7-8; el solvente se removió, y el residuo se cromatografío en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y evaporaron para dar el producto deseado (181 mg) . NMR (DMSO-d6) d: 2.02 (s, 3H) ; 2.29 (m, ÍH); 2.35 (m, ÍH) ; 3.41 (t, 2H) ; 3.47 (m, ÍH) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.71 (m, ÍH) ; 3.75 (dd, ÍH) ; 4.04 (dd, 1H) ; 4.08 (m, ÍH) ; 4.13 (t, ÍH) ; 4.24 (m, ÍH) ; 4.36 (t, ÍH) ; 4.66 (t, ÍH) ; 4.82 ( , ÍH) ; 4.95 (t, ÍH) ; 4.99 (s, ÍH) ; 5.8S (s, ÍH) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.36 (t, ÍH) . MS (ESP) : 479 (MH+) para C22H2 F2 406 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (l-Bencil-1,2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3,5-difluorofenil) -5 (R) -acetoxi-metiloxazolidin-2-ona Se suspendió 3- (4- ( 1- (Bncil-1 , 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil ) -5- (R) -hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (20 g, 50 mM, véase WO 97-30995) por agitación en diclorometano seco (400 ml) bajo nitrógeno a 0°, y se trató con trietilamina (5.5 g, 54.4 mM) y 4-dimtilaminopiridina (0.3 g, 2.7 mM) . Se agregó por goteo anhídrido acético (5.3 g, .52 mM) para dar una solución, la cual se agitó durante 1 hora, permitiendo la temperatura elevarse a ambiente. La mezcla se agitó con 5% de bicarbonato de sodio acuoso (200 ml) hasta que cesó la evolución del dióxido de carbono. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y evaporó, luego se volvió azeótropo con tolueno (2 x 50 ml) para dar el producto semicristalino de pureza suficiente para la siguiente etapa (24 g) . NMR (DMSO-de) d: 2.03 (s,3H); 2.30 (br,2H); 2.61 (t, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.58 (s, 2H); 3.82 (dd, ÍH) ; 4.14 (t,lH); 4.23 (dd,lH); 4.23 (dd, ÍH) ; 4.30 (dd, 1H).4.95 (m, ÍH) 5.78 ( s , 1 H ) 7 . 30 ( s traslapando m 7 H ) MS ( ES P ) : 4 4 3 ( MH+ ) para C24H24F2N204 , Sal clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-Tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -acetoximetiloxazolidin-2-ona Se agitó 3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -acetoxi-mtiloxazolidin-2-ona (22.1 g, 50 mM) en diclorometano seco (8.58 g, 60 mM) . Después de agitar durante 1 hora la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de aglutinación de vacío rápido en 300 g de sílice pre-lavada con diclorometano, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 20% de acetato de etilo con diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el carbamato de cloroetilo intermediario como una goma (20 g) . El intermediario se trató inmediatamente con metanol (400 ml) para dar un sólido, el cual lentamente se disolvió en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La evaporación del solvente a un volumen pequeño y filtración dio el producto del título como un sólido blanquecino (14.7 g) . NMR (DMSO-d6) d: 2.03 (s, 3H) ; 2.53 (br 2H) ; 3.26 (t, 2H) ; 3.73 (br, 2H) ; 3.84 (dd, ÍH) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.24 (dd, ÍH) ; 4.30 (dd, ÍH) ; 4.95 (m, ÍH) ; 5.88 (s, 1H) ; 7.37 (d, 2H) ; 9.39 (s, 2H) ; (+1H para NH2) 3-4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -acetoximetiloxazolidin-2-ona Se suspendió clorhidrato de 3- (4- ( 1 , 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -acetoximetiloxaolidin-2-ona (14.5 g, 37.3 M) en diclorometano seco (300 ml) bajo nitrógeno a 0°, y se trató con piridina (9.78 g, 0.12 M) . Una solución de cloruro de 2,2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonilo (9.59 g, 75.6 M) en diclorometano (100 ml) se agregó por goteo, y la agitación continuó durante 3 horas, permitiendo elevar la temperatura a ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 300 ml) , y la agitación continuó durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y evaporó hasta sequedad después de la adición de tolueno (20 ml) . El residuo sólido se trituró con una mezcla de dietiléter (250 ml) e isohexano (150 ml) , y el sólido se filtró para dar el compuesto (17.5 g) .

NMR (DMSO-de) d: 1.30 (2 x s, 6H) ; 2.02 (s, 3H) ; 2.28 (br, ÍH); 2.39 (br, ÍH) ; 3.67 (t traslapando m, 2H) ; 3.83 (dd, ÍH) ; 4.00-4.32 (traslapando m, 7H) ; 4.90 (traslapando m, 2H) ; 5.86 (s, ÍH) ; 7.34 (d, 2H) . MS (ESP) :481 (MH+) para C23H26F2N2.07 3-(4-(l- (2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona Se suspendió 3- (4- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -acetoximetiloxazolidin-2-ona (8.64 g, 18 mM) en metanol (350 ml) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó carbonato de potasio (3.73 g, 27 mM) y la mezcla se agitó durante 20 minutos únicamente, luego se neutralizó inmediatamente por la adición de ácido acético (2 ml) . Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) el metanol se evaporó, y el residuo se diluyó con agua (100 ml) antes de la extracción de los orgánicos en diclorometano (250 ml + 100 ml) . El extracto se lavó con salmuera (100 ml) , se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y el producto sin purificar, se purificó por cromatografía en una columna aglutinante al vacío de sílice, eluyendo con un gradiente de 0% a 20% de metanol en diclorometano. Las fracciones " relevantes se . combinaron para dar el producto deseado (7.3 g) .

NMR (DMSO-de) d: 1.29(s,3H) ; 1.32(s,3H) ; 2.29(br,lH) ; 2.38(br, ÍH) ; 3.48-3.76 (complejo m, 4H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.05 (complejo m, 4H) ; 4.21 (dd,lH) ; 4.72 (m, 1H) ; 4.90 (dd, ÍH) ; 5.22 (t,lH) ; 5.86 (s, ÍH) ; 7.35 (d, 2H) . MS (ESP) : 439 (MH+) para C21H24F2N206 3- (4- (1- (2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (2.19 g, 5 mM) en diclorometano seco (40 ml) bajo nitrógeno a 0°C, y se trató con trietilamina (0.81 g, 8 mM) . Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.687 g, 6mM) y la agitación continuó durante 2 horas, permitiendo elevar la temperatura a ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso (5%, 20 ml),y la agitación continuó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) se filtró y se evaporó hasta sequedad. La goma resultante se trituró con dietiléter (50 ml) y el sólido se filtró para dar el compuesto del título (2.4 g) . NMR (DMSO-de) d: 1.30 (s, 3H) ; 1.33 (s, 3H) ; 2.30 (br, 1H) ; 2.39 (br, ÍH) ; 3.26 (s, 3H) 3.67 (t traslapando m, 2H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.01-4 , 31 (complejo traslapado de m, 5H) ; 4.45 (dd, ÍH) ; 4.51 (dd, ÍH) . 4.90 (dd, ÍH) ; 5.03 ( , ÍH) 5.87 (s, ÍH) ; 7.35 (d, 2H) . MS (ESP):517 (MH+) para C22H26F2N208S 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-1, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -3-metilisoxazol-5-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona Se suspendió hidruro de sodio (60% en aceite, 72 mg, 1.8 mM) en N, N-dimetilformamida seca (3 ml), se enfrió a 0° bajo nitrógeno, y se agregó una solución de 5- ( t-butoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol (356 mg, 1.8 mM) en N, N-dimetilformamida (3 ml) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó una solución de 3- (4- (1- (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3,5-difluorofenil) -5 (R) -metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (516 mg, 1.5 mM) en N, N-dimetilformamida (3 ml), y la mezcla se calentó a 40° durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en agua (50 ml), se recuperó en diclorometano (4 x 20 ml) . La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) , evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 50% a 75%, de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (420 mg) . ?MR (DMSO-de) d6: 1.30 (s, 3H) ; 1.32 (s, 3H) ; 1.46 (s, 9H); 2.18 (s, 3H) ; 2.30 (m, ÍH) ; 2.41 (iti, ÍH) ; 3.67 (t, 1H) ; 3.74 (m, ÍH) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 4.00 (traslapando m, 3H) ; 4.06 (dd, ÍH) ; 4.18 (m, 3H) ; 4.89 (m, 2H) ; 5.87 (s, ÍH) ; 6.04 (s, ÍH); 7.31 (d, 2H) . MS (ESP) : 619 (MH+) para C3oH36F2N408 5- ( t-butoxicarbonilamino) -3-metilisoxazol Se disolvió 5-Amino-3-metilisoxazol (4.91 g, 0.05 M) en diclorometano seco (80 ml) y 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y se agregó dicarbonato de di-t-butilo (21.85 g, 0.1 M) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 90g Biotage, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad a partir de 0 a 5% de dietiléter en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (0.67 g) . NMR(DMSO-de) d: 1.46 (s, 9H); 2.12 (s, 3H) ; 5.81 (s, ÍH) ; 10.85 (br, ÍH) . MS (ESP) .199 (MH ) para C9H?4N203 Ejemplo 21: 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-di luorofenil) -5 (S) - (1,2,4-tiadiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente las condiciones del Ejemplo 20, pero iniciando a partir de 3- (4- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -l,2,4-tiadiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (200 mg, 0.3 mM) dio el producto del título (91 mg) . NMR (DMSO-de) d: 2.31 ( , 1H) ; 2.37 (m, ÍH); 3.47 (m, 1H) ; 3.55 (m, ÍH) ; 3.71 (m, 4H) ; 3.79 (dd, ÍH) ; 4.10 ( , ÍH) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.26 (m, ÍH) ; 4.35 (t, ÍH) ; 4.66 (t, ÍH) ; 4.93 (m, 2H) ; 5.85 (s, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.92 (s, 1H); 8.72 (br, 1H) . MS (ESP) : 482 (MH+) para C2oH2?F2N5?5S Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- (t-butoxicarbonil) -1,2, 4-tiadiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del intermediario relevante para el Ejemplo 20 pero usando 5-(t-butoxicarbonilamino) -1, 2, 4-tiadiazol (330 mg, 1.5 mM) como el componente amino dio el producto del título (221 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.30 (s, 3H) ; 1.33 (s, 3H); 1.53 (s, 9H) ; 2.31 (m, ÍH) ; 2.39 (m, ÍH); 3.67 (t, 1H) ; 3.75 (m, ÍH) ; 3.94 (dd, ÍH) ; 4.08 (t traslapando m, 2H) ; 4.23 (t traslapando m, 3H) ; 4.30 (dd, ÍH); 4.46 (dd, ÍH); 4.96 (dd, ÍH) ; 5.07 (m, ÍH) ; 5.87 (s, ÍH) ; 7.33 (d, 2H); 8.43 (s, ÍH) . MS (ESP) : 622 (MH+) para C28H33F2?507S 5- ( -butoxicarbonilamino) -1,2, -tiadiazol Se suspendió Clorhidrato de 5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol (1.38 g, 0.01 M) por agitación en diclorometano seco (50 ml ) , se agregó trietilamina (1.21 g, 0.012M), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos para dar una solución. Se agregó dicarbonato de di-t-butilo (4.8 g, 0.022 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 20 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 0% a 10% de dietiléter en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (1.05 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.50 (s, 9H) ; 8.33 (s, 1H) ; 12.31 (br, ÍH) .MS (ESP) : 202 (MH+) para C7H??N302S Ejemplo 22: 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-di luoro enil) -5 (S) -pirazin-2-ilaminometiloxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( -butoxicarbonil) pirazin-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.65 M) en diclorometano (4 ml ) y se trató con ácido trifluoroacético (4 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se agregó agua (0.8 ml) , y la agitación continuó durante 2 horas. El solvente se removió, el residuo se disolvió en metanol (20 ml) , y se trató con amoniaco acuoso para traer el pH a 8; el solvente se .removió, y el residuo se llevó a cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad de 5 a 10% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto deseado (315 mg) . NMR (DMSO-dß) d: 2.28 (br, 1H) ; 2.37 (br, ÍH) ; 3.46 (m, ÍH) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.64 (t, 2H) ; 3.71 (m, ÍH) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 4.10 (traslapando m, 4H) ; 4.36 (m, ÍH) ; 4.71 (t, ÍH); 4.89 (m, ÍH) ; 5.01 (t, ÍH) ; 5.85 (s, 1H); 7.32 (d, 2H) ; 7.43 (t, ÍH) ; 7.70 (d, ÍH) ; 7.94 (d, ÍH) ; 7.99 (s, ÍH) . MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H23F2N505 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (A7- ( t-butoxicarbonil) pirazin-2-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona Se suspendió hidruro de sodio (50% en aceite, 72 mg, 1.5 mM) en N, N-dimetil formamida seca (3 ml ) bajo nitrógeno, y se agregó una solución de t-butoxicarbonilaminopirazina (293 mg, 1.5 mM) en N, N-dimetilformamida (3 ml) . Después de agitar durante 10 minutos, se agregó una solución de 3- (4- ( 1- (2, 2-diemetil-l , 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3,5-difluorofenil ) -5 (R) -metansulfoniloximetiloxazolidin-2-ona (516 mg, 1.5 mM, Ejemplo 20) en N, N-dimetil formamida (3 ml), y la mezcla se calentó a 40° durante 2.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso (5%, 30 ml), se recuperó en acetato de etilo (2 x 30 ml) La fase orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml) , se secó (sulfato de magnesio), se evaporó y el producto sin purificar se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 10 g, Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente de 0% a 60% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (450 mg) . NMR (DMSO-de) d: 1.30 (s, 3H) ; 1.33 (s, 3H) ; 1.45 (s, 9H); 2.28 (br, ÍH); 2.39 (br, ÍH) ; 3.67 (t, ÍH) ; 3.75 (m, ÍH) ; 3.87 (dd, ÍH); 4.02-4.25 (traslapando m, 6H) ; 4.32 (dd, ÍH) ; 4.90 (dd, ÍH); 5.01 (m, ÍH) ; 5.87 (s, 1H) ; 7.33 (d, 2H); 8.37 (d, 1H) ; 8.44 (d, ÍH) ; 8.91 (s, 1H) . MS (ESP) : 616 (MH+) para C30ri35 F2N5O7 t-Butoxicarbonilaminopirazina Se disolvió aminopirazina (3 g, 31.6 mM) en diclorometano seco (100 ml), y 4-dimetilaminopiridina (200 mg) y se agregó dicarbonato de di-t-butilo (14 g, 64. Z mM) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en una columna de sílice de 50 g Isolute, eluyendo con diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron .y se evaporaron para dar di-(t-butoxicarbonil) aminopirazina (2.4 g) .

NMR (DMSO-de) d: 1.36 (s, 18H) ; 8.55 (d, ÍH); 8.58 (d, ÍH) ; 8.73 (s, 1H) . MS (ESP) : 296 (MH+) para Ci4H2?N304 Se trató Di- ( t-butoxicarbonil) aminopirazina (2.1 g, 7.1 mM) en metanol (50 ml) bajo nitrógeno, con hidróxido de sodio acuoso (2.5 M, 2.84 ml, 7.1 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizó por la adición de agua (25 ml) y dióxido de carbono sólido, luego se evaporó con metanol. La solución acuosa residual se recuperó en diclorometano (2 x 20 ml) , los extractos se lavaron con salmuera (20 ml) y se evaporaron. El sólido resultante se trituró con isohexano (50 ml) para dar el producto del título como un sólido blanco (1.03 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.47 (s, 9H) ; 8.25 (d, ÍH); 8.30 (d, ÍH); 9.03 (s, ÍH) ; 10.14 (s, ÍH) . MS (ESP) : 196 (MH+) para CH13N302 Ejemplo 23: 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahiropirid-4-il) -3 , 5-difluorofenil) -5 (S) -pirimidin-2-ilaminome iloxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 22, pero iniciando a partir de 3- (4- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) pirimidin-2-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.65 mM) , dio el producto del título (284 mg) después de la cromatografía. ?MR (DMSO-de) d: 2.29 (br,. ÍH) ; 2.38 (br, ÍH) ; 3.47 (m, ÍH) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.61 (m, 3H) ; 3.72 (m, ÍH) ; 3.85 (dd, ÍH) ; 4.13 (t traslapando m, 3H) ; 4.36 (m, ÍH) ; 4.70 (t, ÍH); 4.88 (m, ÍH) ; 4.99 (t, 1H) ; 5.85 (s, ÍH) ; 6.61 (t, ÍH) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.44 (t, ÍH) ; 8.28 (d, 2H) . MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H23F2N5?5 Los intermediarios para este compuestos se prepararon como sigue: 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) pirimidin-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se usó esencialmente la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22, pero sustituyendo 2-( t-butoxicarbonilamino) pirimidina (293 mg, 1.5 mM) para el análogo pirazina. Para completar la reacción, fue necesario calentar a 80° durante 1 hora, y la cromatografía se llevó a cabo con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en diclorometano conteniendo 2% de trietilamina. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (427mg) . ?MR (DMS0-d6) d: 1.32 (s, 3H) ; 1.34 (s, 3H) ; 1.41 (s, 9H) 2.30 (br, ÍH) ; 2.38 (br, ÍH) ; 3.67 (t, ÍH); 3.75 (m, ÍH) 3.87 (dd, 1H) ; 4.00-4.33 (traslapando m, 7h) ; 4.90 (dd, lh) 5.01 (m, ÍH) ; 5.87 (s, ÍH) ; 7.27 (t, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 8.73 (d, 2H) . MS (ESP) : 616 (MH+) C3oH35F2?507 2- ( t-Butoxicarbonilamino) irimidina Se usó esencialmente la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22, pero sustituyendo 2-aminopiridimidina (3 g, 21.6 mM) para aminopirazina. La reacción se agitó durante 72 horas y la cromatografía usó un gradiente de 0 a 10% de dietiléter en diclorometano; el producto se trituró finalmente con isohexano (10 ml) para dar 2- (di- ( t-butoxicarbonil) amino) pirimidina (5.7 g) NMR (DMSO-d6) d: 1.37 (s, 18H) ; 7.48 (t, 1H) ; 8.66 (d, 2H) . MS (ESP) : 296 (MH+) para Ci4H2?N304 Se hidrolizó 2- ( Di- ( t-butoxicarbonil) amino) -pirimidina (5.2 g, 17.6 M) esencialmente por la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22 para dar el producto del título como un sólido blanco (3.2 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.43 (s, 9H) ; 7.08 (t, ÍH) ; 8.57 (d, 2H) ; 9.91 (s, ÍH) . MS (ESP): 196 (MH*) para C9H?3N302Ejemplo 24: 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-te rahidropi id-4-il) -3 ,5-difluorofenil) -5 (S) -piridazin-3-ilaminometiloxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 22, pero iniciando a partir de 3- (4- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluoro-fenil) -5 (R) - (?7- ( t-butoxicarbonil) piridazin-3-ilaminometil ) -oxazolidin-2-ona (300 mg, 0.49 mM) , dio el producto del título (217 mg) después de la cromatografía. NMR (DMSO-de) d: 2.29 (br,. 1H) ; 2.39 (br, ÍH) ; 3.47 (m, ÍH) ; 3.55 (m, ÍH) ; 3.74 (t traslapando m, 4H) ; 3.83 (dd, 1H) ; 4.16 (t traslapando m, 3H) ; 4.35 (m, ÍH) ; 4.66 (m, 1H) ; 4.94 (m, 2H) ; 5.85 (s, ÍH) ; 6.85 (d, ÍH) ; 7.15 (t, 1H) ; 7.22 (dd, ÍH) ; 7.30 (d, 2H) ; 8.44 (d, ÍH) . MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H23F2N5OS5 Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) piridazin-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se usó esencialmente la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22, pero sustituyendo 3- ( t-butoxicarbonilamino) piridazina (293 mg, 1.5 mM) para el análogo pirazina. La reacción se llevó a cabo calentando a 45° durante 4 hora, y la cromatografía se llevó a cabo con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (315 mg) . ?MR (DMSO-de) d: 1.17 (s, 3H) ; 1.20 (s, 3H) ; 1.33 (s, 9H) ; 2.16 (br, ÍH); 2.25 (br, ÍH) ; 3.55 (t, ÍH) ; 3.62 (t, ÍH) ; 3.76 (dd, ÍH) ; 3.84-4.17 (traslapando m, 6H) ; 4.30 (dd, ÍH) ; 4.77 (dd, ÍH) ; 4.96 (m, ÍH) ; 5.84 (s, 1H) ; 7.19 (d, 2H) ; 7.55 (dd, ÍH) ; 7.78 (d, ÍH) ; 8.89 (d, ÍH) . MS (ESP) : 616 (MH+) para C3oH35F2?507, 3- ( t-Butoxicarbonilamino) piridazina Se usó esencialmente la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22, pero sustituyendo 3-aminopiridazina (1.3 g, 13.6 mM) para aminopirazina. La reacción se agitó durante 18 horas y la cromatografía usó un gradiente de 0 a 20% de dietiléter en diclorometano para dar 3- (di- ( t-butoxicarbonil) amino) piridazina (1.2 g) . NMR (DMSO-d6) d: 1.37 (s, 18H) ; 7.82 (d, 2H) ; 9.18 (t, ÍH) . MS (ESP) : 296 (MH+) para C?4H2?N304 Se hidrolizó 2- (Di- (t-butoxicarbonil) amino) -pirimidina (5.2 g, 17.6 mM) por esencialmente la técnica para el intermediario apropiado del Ejemplo 22, para dar el producto del título como un sólido blanco (690 mg) . NMR (DMSO-de) d: 1.47 (s, 9H) ; 7.60 (dd, ÍH) ; 8.04 (d, ÍH) ; 8.87 (d, ÍH) ; 10.41 (s, 1H) . MS (ESP) : 196 (MH+) para C9H13N302 Ejemplo 25: 3- (4- (1-Acetoxiacetil-l ,2 , 5 , 6-tetra idropirid-4-il) -3, 5-difluoro enil) -5 (S) - (1,2 ,5-tiadiazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona Se agregó por goteo ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución agitada de 3- (4- (1-acetoxiacetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxi-carbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona (426 mg, 0.718 mM) en diclorometano (10 ml) y la mezcla se mantuvo durante una hora. La solución se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera y se secó (sulfato de sodio) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con diclorometano, y luego 1.5% de metanol/diclorometano para dar un aceite el cual se solidificó en trituración con dietiléter frío para dar el producto del título (254 mg, 72%) . NMR (DMSO-d6) d: 2.08 (s, 3H) ; 2.31 (m, ÍH) ; 2.40 (m, ÍH) ; 3.53 (t, ÍH) ; 3.63 ( . 3H) ; 3.82 (dd, ÍH) ; 4.07 (m, 2H) ; 4.17 (t, ÍH) ; 4.82 (d, 2H) ; 4.95 (m, ÍH) ; 5.85 (m, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.71 (t, ÍH) ; 8.41 (s, 1H) ; MS (ESP) : 495 (MH*) para C2?H2?F2N505S Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- ( 4- (1-Bencil-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona - Se agregó en porciones 1,1'- (Azodicarbonil) dipiperidina (680 mg, 2.7 mM) a una solución agitada de 3- t-butiloxicarbonilamino-1, 2, 5-tiadiazol (543 mg, 2.7 mM, véase WO 93-13091), 3- ( 4- ( 1-bencil-l, 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) -hidroxi-metiloxazolidin-2-ona (720 mg, 1.8 mM; preparada por analogía con el compuesto 3-fluoro - véase WO 97-30995) y tributilfosfina (540mg, 2.7 M) en tetrahidrofurano seco (25 ml) a 0° bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 0° durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó, primeramente en una columna de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con un gradiente incrementando en polaridad de 0 a 30% de acetato de etilo en isohexano y luego en una columna de intercambio de ion SCX Isolute, lavando con un gradiente incrementando en polaridad de 0 a 10% de metanol en diclorometano y luego eluyendo con diclorometano/metanol/ amoniaco 0.88SG 87:10:3 para dar el producto del título como un sólido (669 mg, 64%) . NMR (DMSO-de) d: 1 . 49 (s, 9H) ; 2.30 (brs, 2H) ; 2.61 (t, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.88 (dd, ÍH); 4.13 (dd, ÍH) ; 4.20 (dd, ÍH) ; 4.35 (dd, ÍH) ; 5.02 (m, 1H) ; 5.79 (brs, ÍH) ; 7.20-7.33 (m, 7H) ; 8.96 (s, ÍH) . MS (ESP) : 584 (MH+) para C29H3?F2N504S Clorhidrato de 3- (4- ( 1 , 2, 5, 6-Tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1, 2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito para el intermediario apropiado del Ejemplo 20, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, hidrolizando el carbamato intermediario por reflujo 1 hora en metanol, e iniciando a partir de 3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,2,5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (650 mg, l.llmM) dio el compuesto del título (493 mg, 84%) . ?MR (DMSO-d6) d: 1.54 (s, 9H) ; 2.52 (m traslapado por DMSO, 2H) ; 3.28 (m traslapada por H20, 2H) ; 3.76 (s, 2H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.12-4.25 (m, 2H) ; 4.40 (dd, ÍH) ; 5.09 (m ÍH) ; 5.91 (s, ÍH) ; 7.40 (d, 2H) ; 9.00 (s, ÍH) ; 9.25 (brs, 2H) ; (+ ÍH para la sal de HCl ) . MS (ESP) : 494 para C22H25F2N5?4S 3- (4- (1-Acetoxiacetil-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3,5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( -butoxicarbonil) -l,2,5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se suspendió clorhidrato de 3- (4- ( 1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil ) -5 (R) - {N- ( -butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (485 mg, 0.916 mM) en una mezcla de acetona (10 ml) y agua (5 ml), y se agregó bicarbonato de sodio (770 mg, 9.2 mM) . La mezcla se enfrió en un baño con hielo y se trató por goteo con cloruro de acetoxiacetilo (495 mg, 3.63 mM) , y luego se agitó durante 7 horas permitiendo elevar la temperatura a ambiente. Las porciones adicionales de bicarbonato de sodio (770 mg) y se agregó cloruro de acetoxiacetilo (495 mg) , y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se recuperó en acetato de etilo (3 x 25 ml) , y los orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 15 ml) , ácido clorhídrico acuoso (ÍM, 15 ml) , salmuera (15 ml) y se secó (sulfato de sodio) para dar el producto deseado (434 mg, 80%) . ?MR (400 MHz, DMSQ-d6) d: 1.50 (s, 9H) ; 2.10 (s, 3H) ; 2.31 (m, 1H) ; 2.42 (m, ÍH) ; 3.57 (t, ÍH) ; 3.66 (t, ÍH) ; 3.90 (dd, ÍH); 4.04-4.22 (m, 4H) ; 4.39 (dd, ÍH) ; 4.85 (d, 2H) ; 5.08 ( , ÍH) ; 5.88 (s, ÍH) ; 7.35 (d, 2H); 9.00 (s, ÍH) . MS (ESP) : 594 (MH*) para C26H29F2N507S Ejemplo 26: 3- (4- (1-Hidroxiacetil-l , 2 ,5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-di luorofenil) -5 (S) - (1 , 2 , 5-tiadiazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona Una solución saturada de amoniaco en metanol (7 ml) se agregó a una suspensión de 3- (4- ( 1-acetoxiacetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (S) -(1,2,5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (228 mg, 0.462 mM, Ejemplo 25), en metanol (7 ml) y la mezcla se agitó durante 20 horas. Una pequeña cantidad de material insoluble se filtró y el filtrado se evaporó a un volumen pequeño y se enfrió. El precipitado se filtró y se lavó con metanol frío y dietiléter para dar el producto del título (150 mg, 72%) . NMR (400 MHz, DMSQ-d6) d: 2.23 (m, 1H) ; 2.30 (m, 1H) ; 3.46 (t, ÍH) ; 3.62 (m, 3H) ; 3.79 (dd, ÍH) ; 3.97-4.12 (m, 5H) ; 4.52 (dt, ÍH); 4.90 (m, ÍH); 5.80 (m, 1H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.63 (t, ÍH) ; 7.97 (s, ÍH) . MS (ESP) : 452 (MH+) para C?9H?9F2N504S Ejemplo 27: 3- (4- (1- (2 (S) 3 , -Dihidroxipropanoil) -1 ,2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (S) -(1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Una solución de .3- (4- ( 1- (2 , 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropírid-4-il) -3-fluoro-fenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilamino-metil) oxazolidin-2-ona (580 mg, 0.96 mM) en ácido trifluoroacético (2 ml) se calentó a 60° durante 2 minutos y luego se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una solución de ácido trifluoroacético en agua (10 ml 1:1) se agregó y la mezcla se mantuvo durante 30 minutos. Se agregó más ácido trifluoroacético (2 ml) y después 90 minutos adicionales, se agregó amoniaco acuoso en exceso y la mezcla se recuperó tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, solución de bicarbonato de sodio y-salmuera y se secó (sulfato de sodio) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con diclorometano y luego 4% de metanol en diclorometano para dar un aceite el cual solidificó en trituración con dietiléter para dar el producto del título (203 mg, 46%) . ?MR (400 MHz, DMSO-d6/CD3COOD) d: 2.41 (m traslapando DMSO, 2H) ; 3.45 (m, ÍH) ; 3.54 (m, ÍH) ; 3.48 (traslapando m, 4H) ; 3.82 (dd, 1H) ; 4.08-4.25 (m, 3H) ; 4.39 (m, ÍH) ; 4.92 ( , ÍH) ; 6.01 (s, ÍH) ; 7.27 (dd, ÍH) ; 7.32 (t, ÍH) ; 7.45 (dd, ÍH) ; 8.01 (s, ÍH) ; 2 x OH, 1 x ?H ausente, intercambiado. MS (ESP) : 464 (MH*) para C20H22F?505S El intermediario se preparó como sigue: Usando los métodos de la secuencia descrita para los intermediarios para el Ejemplo 25, pero iniciando a partir de 3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) -hidroximetil-oxazolidin-2-ona (1.5 g, 3.93 mM, véase WO 97-30995) dio el producto del título (1.77 g, 80%) . NMR (DMSO-d6) d: 1.50 (s, 9H) ; 2.42 (brs, 2H) ; 2.61 (t, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.56 (s, 2H) ; 3.87 (dd, ÍH) ; 4.14 (dd, ÍH) ; 4.21 (dd, ÍH) ; 4.36 (dd, ÍH) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.95 (s, ÍH) ; 7.21-7.46 (traslapando m, 8H) ; 8.95 (s, 1H) . MS (ESP) : 566 (MH*) para C29H32FN504S Clorhidrato de 3- ( 4- ( 1, 2, 5, 6-Tetrahidropirid-4-il ) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -l,2,5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando los métodos de la secuencia descrita por los intermediarios para el Ejemplo 25, pero iniciando a partir de 3- (4- (1-bencil-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona (1.72 g, 3.04 mM) dio el producto del título (1.1 g, 71%) . ?MR (DMSO-de) d: 1.51 (s, 9H) ; 2.64 (m, 2H) ; 3.28 (m traslapado por H20, 2H) ; 3.75 (s, 2H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.23 (traslapando m, 2H) ; 4.39 (dd, ÍH) ; 5.06 (m, 1H) ; 6.04 (s, ÍH) ; 7.36 (dd, ÍH) ; 7.45 (t, ÍH) ; 7.51 (dd, ÍH) ; 9.00 (s, ÍH) ; 9.22 brs, 2H) ; (+ ÍH para sal HCl) . MS (ESP) : 476 (MH+) para C22H26F?5?4S 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( -butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito para el intermediario apropiado del Ejemplo 17, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (512 mg, 1 mM) , dio el producto del título (597 mg, 99%) . ?MR (400 MHz, DMSQ-d6) d: 1.35 (6H, s ) ; 1.50 (s, 9H) ; 3.59-3.80 (m, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 4.05-4.22 (m, 7H); 4.40 (dd, ÍH) ; 4.91 (m, ÍH) ; 5.06 (m, ÍH) ; 6..00 (s, 1H) ; 7.33 (dd, ÍH) ; 7.40 (t, 1H) ; 7.48 (dd, ÍH) ; 9.00 (s, ÍH) . MS (ESP) : 604 (MH*) para C28H34F?507S Ejemplo 28: 3- (4- (1-Acetoxiacetil-l , 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (1,2 ,5-tiadiazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de 3- (4- (1-acetoxiacetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - (N- ( -butoxicarbonil) -1,2,5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (467 mg, 0.812 mM) en diclorometano (10 ml) y la solución se mantuvo durante una hora. El solvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en diclorometano. La solución se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio, y salmuera y se secó (sulfato de sodio) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó en una columna de sílice Mega Bond Elut®, eluyendo con diclorometano y luego 1.5% de metanol en diclorometano para dar un aceite el cual solidificó en trituración con dietiléter para dar el producto del título (227 mg, 59%) . NMR (400 MHz, DMSQ-d6) d: 2.14 (s, 3H); 2.51 (m traslapando DMSO, 2H) ; 3.64 (m, 1H) ; 3.72 (m, 3H) ; 3.90 (t, ÍH) ; 4.13 (m, 2H) ; 4.22 (t, ÍH) ; 4.89 (m, 2H) ; 5.00 (m, 1H) ; 6.10 (brs, ÍH); 7.37 (m, ÍH) ; 7.43 (m, 1H); 7.58 (dd, ÍH) ; 7.79 (t, ÍH) ; 8.10 (s, 1H) . MS (ESP) : 476 (MH*) para C21H22FN505S La 3- (4- (1-Acetoxiacetil-1, 2,5, 6-tetrahidropiridi-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue: Usando el método descrito para el intermediario apropiado del Ejemplo 25, pero iniciando a partir de clorhidrato de 3- (4- ( 1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (512 mg, 1 mM, véase Ejemplo 27), dio el producto del título (472 mg, 82%) . ?MR (400 MHz, DMSQ-d6) d: 1.38 (s, 9H) ; 1.97 (s, 3H) ; 2.39 brs, 2H) ; 3.45 (t, ÍH) ; 3.53 (m, ÍH) ; 3.92-4.14 (m, 6H) ; 4.26 (dd, ÍH) ; 4.71 .(d, 2H) ; 4.92 (m, ÍH) ; 5.88 (brs, ÍH) ; 7.20 (dd, ÍH) ; 7.28 (m, ÍH) ; 7.38 (dd, ÍH) ; 8.85 (s, ÍH) . MS (ESP) : 577 (MH*) para C26H3?FN507S Ejemplo 29: 3- (4- (1-Hidroxiacetil-l , 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (S) -(1,2 , 5-tiadiazol-3-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona Usando el método descrito en el Ejemplo 26 pero iniciando a partir de 3- (4- (1-acetoxiacetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (S) - (1, 2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (199 mg, 0.42 mM, véase Ejemplo 28) , dio el producto del título (112 mg, 62%) . " " NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 2.58 (m traslapando DMSO, 2H) ; 3.60 (t, ÍH) ; 3.75 (m, 3H) ; 3.91 (dd, ÍH) ; 4.10-4.28 (traslapando m, 5H) ; 4.61 (dt, ÍH) ; 4.96 (m, ÍH) ; 6.09 (m, ÍH) ; 7.36 (dd, ÍH) ; 7.45 (t, ÍH) ; 7.56 (dd, ÍH) ; 7.79 (t, ÍH) ; 8.10 (s, ÍH) . MS (ESP) : 434 (MH*) para C?9H20FN5O4S Ejemplo 30 : 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3 ,5-di luorofenil) -5 (S) -(1,2 ,5-tia-diazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito en el Ejemplo 27, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de 3- (4- ( 1- (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - { N- { -butoxicarbonil) -1,2,5-tiadia-zol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (650 mg, 1.05 mM) dio el compuesto del título (265. mg, 53%) . NMR (DMSO-de) d: 2.29 (m, ÍH) ; 2.38 (m, ÍH) ; 3.47 (m, ÍH) ; 3.55 (dd, ÍH) ; 3.64 (t traslapando m, 4H) ; 3.81 (dd, ÍH) ; 4.07 (m, ÍH) ; 4.16 (t, ÍH) ; 4.24 (m, ÍH) ; 4.36 (m, ÍH) ; 4.68 (br, ÍH) ; 4.92 (m, 2H) ; 5.85 (s, ÍH) ; 7.30 (d, 2H) ; 7.70 (t, 1H) ; 8.03 (s, 1H) . MS (ESP) : 482 (CH*) para C20H2?F2N5?5S La 3- (4- (1- (2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) - 1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminómetil) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue: Usando el método descrito para el intermediario apropiado del Ejemplo 17, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) -1,2, 5-tiadiazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (800 mg, 1.51 mM, véase Ejemplo 25), dio el producto del título (669 mg, 71%). ?MR (DMSO-de) d: 1.29 (s, 3H) ; 1.32 (s, 3H) ; 1.52 (s, 9H); 2.30 (m, ÍH) ; 2.40 (m, ÍH] ; 3.68 (m, 2H); 3.90 (dd, ÍH) ; 4.04-4.28 (m, 4H) ; 4.37 (m, ÍH) ; 4.90 (m, ÍH) ; 5.06 (m, ÍH) ; 5.72 (m, 2H) ; 5.88 (m, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 8.96 (s, ÍH). MS (ESP) : 622 (MH*) para C28H33F2?507S Ejemplo 31: 3- (4- (1- (2 (S) , 3-Dihidroxipropanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-difluorofenil) -5 (S) -(1,3,4-tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito en el Ejemplo 27, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de 3- (4- ( 1- (2, 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) , -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- (t-butoxicarbonil) -1,3,4-tiadia-zol-2-ilaminometil) oxazolídin-2-ona (190 mg, 0.30 mM) dio el compuesto del título (75 mg, 51%) . ?MR (400 MHz, DMS0-d6) d: 2.33 (m, ÍH) ; 2.41 (m, 1H) ; 348 (m, ÍH) ; 3.55 (m, lH) ; 3.72 (traslapando m, 4H) ; 3.83 (dd, 1H) ; 4.12 (m, ÍH) ; 4.09 (t, 1H) ; 427 (m, ÍH) ; 437 (m, 1H);4.69 (m, ÍH) ; 4.97 (m, 2H) ; 5.87 (s, 1H) ; 7.34 (d, 2H) ; 8.11 (t, 1H) ; 8.67 (s, ÍH) . MS (ESP): 482 (MH+) para C2oH2?F2?505S Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (1-Bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofe-nil) -5 (R) - (N- ( fc-butoxicarbonil) -1,3, 4-tiadiazol-2-ilaminome-til) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito para el intermediario apropiado del Ejemplo 25, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de 3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofe-nil) -5 (R) -hidroximetiloxazolidin-2-ona (3 g, 7.5 mM) y 2-t-butiloxicarbonlamino-1, 3, 4-tiazol (1.96 g, 9.75 mM) dio el compuesto del título (1.58 g, 36%) . ?MR (DMS0-d6) d: 1.50 (s, 9H) ; 2.31 (brs, 2H) ; 2.61 (t, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.58 (s, 2H); 3.91 (dd, ÍH) ; 4.22 (t, ÍH) ; 4.32 (dd, ÍH) ; 4.49 (dd, ÍH) ; 5.09 (m, ÍH); 5.79 (brs, ÍH); 7.23-7.37 (traslapando m, 7H) ; 9.23 (s, ÍH) . MS (ESP) : 584 (MH*) para C29H3?F2N504S 2- -Butiloxicarbonilamino-1, 3, -tiadiazol Se disolvió 2-Amino-l, 3, 4-tiadiazol (5 g, 49.4 mM) en piridina seca (100 ml) , y se agregó 4-dimetilaminopiridina (100 mg) y dicarbonato de di-t-butilo (21.6 g, 98.9 mM) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, luego se evaporó hasta sequedad, finalmente se volvió azeótropo con tolueno. El aceite residual, una mezcla de compuestos mono y di- ( t-butoxicarbonilo) se disolvió en metanol (100 ml), se trató con hidróxido de sodio acuoso (2 M, 25 ml, 50 mM) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se acidificó por la adición de ácido cítrico (10% p/v, 80 ml), se agregó en agua (500 ml ) , y se removió metanol por evaporación. El precipitado resultante se filtró para dar el producto del título como un sólido blanquecino (6.69 g, 67%) . NMR (DMSO-de) d: 1.57 (s, 9H) ; 8.87 (s, ÍH) ; 10.67 (brSs, ÍH) . MS (ESP) : 202 (MH*) para C7HuN302S Clorhidrato de 3- (4- (2 , 5, 6-Tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,3, 4 -tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito por el intermediario apropiado del Ejemplo 25, aparte de cambios rutinarios en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de 3- (4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (1.54 g, 2.64 M) , dio el compuesto del título (845 mg, 60%) . ?MR (DMSO-de) d: 1.50 (s, 9H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.25 (na traslapado POR H20, 2H) ; 3.73 (s, 2H) ; 3.94 (t, ÍH) ; 4.32 (dd, ÍH) ; 4.49 (dd, ÍH) ; 5.10 (m, ÍH) ; 5.89 (s, ÍH) ; 7.35 (d, 2H) ; 9.21 (s, ÍH) ; 9.32 (brs, 2H) ; (+ ÍH para sal HCl) . MS (ESP) : 494 (MH+) para C22H25F2?5?4S 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (A7- ( t-butoxicarbonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando el método descrito por el intermediario apropiado del Ejemplo 17, pero iniciando a partir del clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (?- ( t-butoxicarbonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (400 mg, 0.755 mM) dio el compuesto del título como un aceite (205 mg, 44%) . MS (ESP) : 622 (MH*) para C28H33F2?507S . Ejemplo 32 : 3- (4- (1-Acetoxacetil-l ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-di luoro enil) -5 (S) - (1,3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil) -oxazolidin-2-ona Usando el método del Ejemplo 28, aparte de los cambios de rutina en el eluyente usado para cromatografía, e iniciando a partir de 3- (4- ( 1-acetoxiacetil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (120 mg, 0.20 mM) dio el producto del título (21 mg, 21%) . ?MR (DMSO-d6) d: 2.10 (s, 3H) ; 2.34 (brs, ÍH) ; 2.43 (brs, ÍH) ; 3.60 (t, ÍH) ; 3.67 (dd, ÍH) ; 3.73 (dd, 2H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 4.10 (m, 2H) ; 4.21 (t, ÍH) ; 4.85 (d, 2H) ; 4.98 MS (ESP) : 494 (MH*) para C2?H2?F2?505S La 3- (4- ( 1-Acetoxiacetil-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3,5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( -butoxicarbonil) -1, 3, -tiadiazol-2-ilaminometil) oxazolidin-2-ona intermediaria se preparó como sigue : Usando el método descrito por el intermediario apropiado del Ejemplo 25, pero iniciando a partir del clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3-fluorofenil) -5 (R) - ( N- ( t-butoxicarbonil) -1,3, 4-tiadiazol-2-ilaminometil ) oxazolidin-2-ona (400mg, 0.755 mM, véase Ejemplo 31) , dio el producto del título (135 mg, 30%) . MS (ESP) : 594 (MH*) para C26H29F2?507S Ejemplo 33: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3 , 5-difluoro-4-(1-acetoxiacetil-l ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazo-lidin-2-ona Se disolvió el .Ejemplo de Referencia 11 (3.21 g, 5.57 mmoles) en una solución de ácido trifluoroacético (10 ml) y diclorometano (10 ml) agitándose a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los solventes se removieron por evaporación giratoria y el residuo se volvió azeótropo con tolueno (2x) se trituró y se lavó con dietiléter, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo color crema (2.65 g, 100%) . NMR (300Mz, DMSOd6) d/ppm: 2.08 (s, 3H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.42 (m, 1H) , 3.44 (t, 2H, parcialmente obscurecido), 3.57 (t, ÍH, parcialmente obscurecido), 3.65 (t, ÍH, parcialmente obscurecido), 3.82 (dd, 1H) , 4.13 (m, 3H) , 4.81 (s, ÍH) , 4.85 (s, ÍH) , 4.90 (m, 1H) , 5.89 (m, 1H) , 6.00 (d, ÍH) , 6.55 (t, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 8.41 (d, ÍH) . El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 8: 3- ( ter-butiloxicarbonilamino) -isoxazol A una solución agitada de 3-aminoisoxazol (5.00 g, 59.5 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (500 mg) en piridina (100 ml) se agregó en porciones de dicarbonato de di-ter-butilo (25.97 g, 119 mmoles) y se agitó durante 18 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria dando un aceite que se disolvió en metanol (100 ml) y se trató con una solución de NaOH (2.5 M, 24 ml, 60 mmoles) se agitó durante 2 horas, se acidificó con solución de ácido cítrico (10% p/v, 80 ml) , y se agregó en agua (500 ml ) , dando el compuesto del título como un sólido color café claro después de la filtración y secando. (8.89 g, 81%) . NMR (300Mz, DMSOd6) d/ppm: 1.46 (s, 9H), 6.72 (d, ÍH) , 8.71 (d, ÍH) , 10.35 (s, amplio, ÍH) . MS+(M+H) = 129 (pérdida de butileno) . Ejemplo de Referencia 9A: 3, 5-Difluoro-4- (l-bencil-4-hidroxi-hexahidropirid-4-il) anilina Se agregó por goteo nBuLi (1.32 M en hexanos, 350 ml, 0.462 moles) durante 20 minutos a una solución de N,N- (1, 2-bis (dimetilsilil) etano) -3, 5-difluoroanilina (108.4 g, 0.40 moles; J. Org. Chem., 60, 5255-5261 (1995) en 800 ml de THF seco a -70°C bajo argón. Después de agitar durante 4 horas adicionales a -70°C, se agregó por goteo N-bencil-4-piperidona (87.8 g, 0.46 moles) en 270 ml de THF seco durante 40 minutos a la misma temperatura y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió al vacío y el producto resultante se trató con hielo y HCl concentrado y se recuperó en éter. La fase acídica acuosa se trató entonces con 40% de NaOH con enfriamiento, se recuperó en éter (y se elaboró lavando con agua, con salmuera y secando con un agente de secado anhidro tal como sulfato de magnesio o sulfato de sodio antes de la evaporación - este procedimiento de elaboración se refiere a cómo se elaboró en la manera usual más adelante) para dar 144.7 g de un lodo. El. análisis por TLC usando 10% de MeOH/diclorometano en sílice indicó que el alcohol deseado se presenta como aproximadamente 90% del producto, y el producto sin purificar se usó sin purificación adicional. MS : ESP+ (M+H) = 319. Ejemplo de Referencia 9B : 3, 5-Difluoro-4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) anilina El producto sin purificar del Ejemplo de Referencia 9A (144.7 g) se suspendió en 400 ml de HCl concentrado y se calentó a reflujo con agitación durante 18 horas. El TLC mostró todo el material de partida que había reaccionado, y después del enfriamiento en hielo y la mezcla de reacción se recuperó a pH 11 con NH3 concentrado (acuoso) y se recuperó tres veces con diclorometano. La elaboración usual dio 119.5 g de un aceite viscoso. El TLC indicó una pureza de alrededor de 80% y el producto sin purificar se usó sin purificación adicional. MS : ESP+ (M+H) = 301. Ejemplo de Referencia 9C: N-Benciloxicarbonil-3, 5-difluoro-4-(1-bencl-l, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) anilina La anilina sin purificar a partir del Ejemplo de Referencia 9B (3.2 g, 10.7 mmoles) en 10 ml de acetona se agregó en una porción a una solución agitada de fosfato diácido de sodio (3.0 g) en 30 ml de agua. La mezcla resultante se enfrió a 5-10°C y una solución de bencilcloroformiato (2.18 g, 1.8 ml, 12.8 mmoles) en 10 ml de acetona se agregó por go.teo. La mezcla se agitó durante una hora adicional a una temperatura de baño con hielo y luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 80 ml de agua, se basificó con NH3 concentrado (acuoso) y se recuperó en EtOAc. La elaboración usual dio un aceite viscoso el cual se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck 9385, EtOAc/isohexano - (3:7 eluyente) y se trituró con isohexano para dar un sólido (1.53 g, 33%). MS : ESP+ (M+H) = 434. Ejemplo de Referencia 9D: 5 (R) -Hidroximetil-3- (4- ( 1-bencil-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) oxazolidin-2-ona El benciluretano a partir del Ejemplo de Referencia 9C (5.54 g, 12.76 mmoles) en 50 ml de THF seco se enfrío a -70°C bajo nitrógeno y 8.80 ml de nBuLi 1.6M en hexanos (14.08 mmoles) se agregó por goteo a la misma temperatura. Después de 20 minutos a la misma temperatura se agregó por goteo una solución de butirato de (R) -glicidilo (2.00 g, 13.88 inmoles en 5ml de THF) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a -70°C y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de extinguirse bruscamente con 100 ml de cloruro de amonio al 10%, la mezcla se recuperó en EtOAc y la elaboración usual para dar un sólido aceitoso, el cual se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck C60 5% de eluyente de MeOH/diclorometano) para dar un sólido cristalino (4.40 g, 86%)..MS: ESP+ (M+H) = 401. ^-NMR (250MHz, DMSO-d6) : d= 2.32 (m, 2H), 2.63 (t, 2H)", 3.05 (m, 2H) , 3.50-3.72 (m, 4H) , 3.82 (dd, ÍH) , 4.06 (t, ÍH) , 4.73 (m, ÍH) , 5.18 (t, ÍH) , 5.78 (m, ÍH) . Ejemplo de Referencia 9: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carboni1) aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4- (l-bencil-1,2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) -hidroximetil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-bencil-1, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxa-zolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 9D; 6.01 g, 15 mmoles), 3- ( ter-butiloxicarbonilamino) -isoxazol (3.04 g, 16.5 inmoles; Ejemplo de Referencia 8) y tri-n-butil fosfina (4.55 g, 22.5 mmoles, 5.55 ml) en THF seco (250 ml) bajo N2, enfriado a 0°C, se agregó en porciones 1, 1 ' - (azodicarbonil) -di-piperidina (5.68 g, 22.5 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales, con la formación de un precipitado blanco. La mezcla se filtró, se concentró por evaporación giratoria a un aceite el cual se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 50% de EtOAc/Hexano) , concentrando las fracciones puras para dar el compuesto del título como una espuma quebradiza blanca (7.74 g, 91%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.33 (m, 2H) , 3.41 (t, 2H), 3.53 (m, ÍH) , 3.66 (m, 1H) , 3.79 (dd, ÍH) , 4.10 (m, 5H) , 4.57 (m, 1H) , 4.89 (m, ÍH) , 5.83 (m, ÍH) , 5.98 (d, 1H) , 6.50 (t, ÍH) , 7.33 (d, 2H), 8.38 (d, ÍH) . MS : ES* (M+H) = 567. Ejemplo de Referencia 10: clorhidrato de 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxicarbonil) aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4-(1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil ) oxazolidin-2-ona A una solución agitada, se enfrió a 0-4°C, del Ejemplo de Referencia 9 (5.00 g, 8.82 mmoles) en diclorometano (50 ml), bajo N2, se agregó N,N-diisopropiletilamina (462 µl, 2.65 mmoles) y cloroformiato de 1-cloroetilo (1.64 g, 11.5 mmoles, 1.24 ml) se dejó agitar durante 10 minutos. La mezcla se llevó a cromatografía por MPLC (sílice Merck 9385, 40% de EtOAc/Hexano) y las fracciones' puras se concentraron por evaporación giratoria y se tomaron en MeOH y se calentaron a 60°C, con agitación durante 30 minutos. La remoción del solvente y la trituración con dietiléter dio el compuesto del título como un polvo amorfo blanco (3.66 g, 81%). MS : ES+ (M+H) =477. Ejemplo de Referencia 11: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4- ( l-acetoxiacetil-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil ) oxazolidin-2-ona A una suspensión del Ejemplo de Referencia 10, (3.00 g, 5.85 mmoles) y carbonato ácido de sodio (2.46 g, 29.3T rñmoles) en acetona (100 ml) /agua (50 ml), se agitó a 0°C, bajo N2 se agregó por goteo una solución de cloruro de acetoxiacetilo (879 mg, 6.44 mmoles, 692 µl) en acetona (5 ml) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 90 minutos adicionales, luego se agregó agua y se recuperó la mezcla en EtOAc (2x) y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron por evaporación giratoria para dar el compuesto del título como una espuma crujiente blanca (3.29 g, 98%) . NMR (300Mz, DMS0-d6) d/ppm: 1.48 (s, 9H) , 2.08 (s, 3H), 2.30 (m, ÍH) , 2.42 (m, 1H) , 3.60 (dt, 2H) , 3.86 (dd, ÍH), 3.97 (dd, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 4.82 (s, 1H) , 4.87 (s, ÍH) , 5.03 (m, ÍH) , 5.89 (m, 1H) , 6.89 (d, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 8.81 (d, 1H) . Ejemplo 34: 5 (S) -Isoxazol-3-xlaminometil-3- (3 , 5-di luoro-4- (1-hidroxiacetil-l ,2,5, 6-tetrahxdropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se suspendió el Ejemplo 33 (2.0 g, 4.2 mmoles) en amoniaco metanólico saturado (25 ml), con agitación, calentando a 50°C, durante 10 minutos para disolver completamente el sólido enfriado a temperatura ambiente y se dejó permanecer durante 18 horas con la formación de algún precipitado amarillo el cual se precipitó adicionalmente con dietiléter y se filtró para dar el compuesto del título como un polvo amorfo amarillo (1.82 g, 100%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.32 ( , 2H) , 3.43 (t 2H) , 3.53 (t 1H) , 3.67 (m, ÍH) , 3.79 (dd, ÍH) , 4.10 (m, 5H) , 4.57 (m, ÍH) , 4.88 (m, 1H) , 5.85 (m, ÍH) , 5.98 (d, ÍH), 6.50 (t, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 8.3.7 (d, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 435. Ejemplo 35: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3 , 5-di luoro-4- (1- (2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se disolvió el Ejemplo de Referencia 12 (420 mg, 0.69 mmoles) en ácido trifluoroacético (5 ml) y por agitación durante 10 minutos. Se agregó entonces THF (5 ml)/agua (5 ml) y la agitación continuó durante 30 minutos _adicionales . Se agregó entonces agua y la reacción se recuperó en acetato de etilo (2x) y los extractos se lavaron con agua, solución de carbonato ácido de sodio saturado (2x) y salmuera saturada, luego se secó (sulfato de sodio) y se concentró por evaporación giratoria para dar el compuesto del título como un sólido blanco (160 mg, 50%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.23-2.42 (m, 2H) , 3.40-3.60 (m, 4H) , 3.72 (dd, ÍH) , 3.80 (dd, 2H), 4.13 (m, 3H) , 4.37 (m, ÍH) , 4.67 (m, ÍH) , 4.89 (m, ÍH), 4.96 (m, ÍH) , .85 (m, 1H) , 5.98 (d, ÍH) , 6.51 (t, ÍH) , 7.32 (m, 2H) , 8.37 (d, 1H) . MS: ES+ (M+H) = 465. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 12: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4- (1- (2, 2-dimetil-l , 3-dioxolan- (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución .agitada del Ejemplo de Referencia 10, (650 mg, 1.27 mmoles) y piridina (514 µl, 6.35 mmoles) en diclorometano (25 ml) , se enfrió a 0°C, bajo N2, se agregó por goteo cloruro de (S) - (+) -2, 3-0-isopropilidenglicinoilo (EP 0 413401 A2) (418 mg, 2.54 moles). La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C luego 1 hora a temperatura ambiente y la fase orgánica se lavó con agua (10 ml), se concentró por evaporación giratoria y el compuesto del título se obtuvo por cristalización con metanol como un polvo blanco (500 mg, 65%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 1.30 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 2.31 (m, ÍH) , 2.42 (m, 1H) , 3.67 (t, ÍH) , 3.75 (t, 1H)', 3.87 (dd, ÍH) , 3.96 (dd, 1H) , 4.01-4.32 (m, 6H) , 4.90 (m, 1H) , 5.01 (m, ÍH) , 5.90 (m, ÍH) , 6.88 (d, ÍH) , 7.35 (m, 2H) , 8.82 (d, ÍH) . MS : +(M+H) = 605. No hay Ejemplos 36 ó 37 Ejemplo 38: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (3 , 5-difluoro-4-(3 , 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo de Referencia 13, (273 mg, 0.49 mmoles) en AcOH (4.5 ml)/agua (0.5 ml ) , bajo N2, se agregó polvo de zinc (160 g, 2.45 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas, la mezcla se filtró a través de celite, lavando la almohadilla de filtro con AcOH (0.5 ml) . El solvente se removió a partir del filtrado por evaporación giratoria y la goma obtenida se disolvió en diclorometano (20 ml) y se .lavó con agua (10 ml), solución de carbonato ácido de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml ) .

La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) , se evaporó y el compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo pálido (140 mg, 76%) hasta la trituración con dietiléter y se secó. NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: d 2.30 (m, ÍH) , 3.45 (m, 1H), 3.81 ( , 3H) , 4.18 (m, 3H) , 4.90 ( , ÍH) , 5.91 (br s, ÍH) , 6.00 (d, ÍH) , 6.53 (m, ÍH) , 7.34 (m, 2H) , 8.40 (d, 1H) . El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 13: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) enil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 3- (TROC-a ino) -isoxazol (Ejemplo de Referencia 1; 310 mg, 1.20 mmoles), 5(R)-hidroximetil-3- (3, 5-difluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) -fenil) oxazolidin-2-ona (véase WO97/30995 Ejemplo de Referencia 14; 250 mg, 0.80 mmoles) y tri-n-butil fosfina (242 mg, 1.20 mmoles) en THF seco (10 ml) , bajo N2, se enfrió a 0°C, se agregó una solución de 1, 1 ' - (azodicarbonil ) -di-piperidina (303 mg, 1.20 mmoles) en THF seco (1.5 ml ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se removió por evaporación. El residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió durante 30 minutos y se filtró para remover el precipitado blanco, luego se llevó a cromatografía por MPLC . (sílice Merck 9385, 30% de EtOAc/Hexano) , y las fracciones puras se evaporaron para dar el compuesto del título como vidrios transparentes (386 mg, 65%) . NMR (400Mz, DMSO-d6) d/ppm: d 2.27 (m, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.89 (dd, 1H) , 4.16 (m, 4H) , 4.35 (dd, ÍH) , 5.02 (m, 3H), 5.87 (br s, ÍH) , 6.85 (d, ÍH) , 7.26 (m, 2H) , 8.87 (d, ÍH) . MS: ES+ (M+H) = 552 (3x Cl patrón isótopo) . Ejemplo 39: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (1- (2- (N-etoxicarbonilmetil) -carbamoiloxi) -acetil-1 ,2,5, 6-tetra-hidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona _ _ En porciones, se agregó por goteo 2-isocianato-acetato de etilo (3x170 mg, 3.96 mmoles) a una suspensión agitada del Ejemplo 5, (500 mg, 1.2 mmoles), trietilamina (334 µl, 2.40 mmoles) y 4- (dimetilamino) piridina (8 mg) en dioxano (20 ml) y la reacción se calentó a 80°C durante 64 horas. El solvente se removió por evaporación giratoria y el compuesto del título se aisló después de MPLC (sílice Merck 9385, 80-100%, EtOAc/Hexano) y la trituración con dietiléter como un polvo blanco (410 mg, 63%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 1.77 (t, 3H), 2.41 (m, 2H) , 3.43 (t, 2H) , 3.53 (m, ÍH) , 3.62 (m, ÍH), 3.74 (d, 2H) , 3.80 (dd, ÍH), 4.03-4.18 (m, 5H) , 4.68-4.77 (m, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 5.98 (m, 2H) , 6.50 (t, ÍH) , 7.27-7.52 (m, 3H) , 7.73 (t, 1H) , 8.37 (d, 1H) . MS : ES+ (M+H) = 546. Ejemplo 40: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (1- (2-(N-carboximetil) -carbamoiloxi) -acetil-1 ,2,5, 6-tetrahidro-pirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo 39 (500 mg, 0.9 mmoles) en metanol/agua (1:1, 25 ml) se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (43.5 mg, 1.0 mmoles) en agua (2.5 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se agregó al agua (100 ml) y se agitó con resina Dowex 50Wx8 (H) (4 ml) durante 5 minutos. La resina se removió por filtración y el solvente se removió por evaporación giratoria para dar una goma la cual se disolvió en 10% de metanol/diclorometano y el compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla pálido crujiente (433 mg, 93%) por evaporación y secado. NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.42 (m, 2H) , 3.10 (t, 1H) , 3.33-3.67 (m, 6H) , 3.81 (dd, ÍH) , 3.98-4.20 (m, 3H) , 4.72 (m, 2H) , 4.86 (m, ÍH) , 5.99 (m, 2H) , 6.52 (t, ÍH) , 7.15-7.53 (m, 4H), 8.37 (d, ÍH] . MS : ES- (M-H)- = 516. Ejemplo 41: 5 (S) -Tiazol-2-ilaminometil) -3- (3-fluoro-4- (3 , 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 2-aminotiazol (228 mg, 2.22 mmoles) en THF seco (5 ml), se enfrió a -78°C bajo argón, se agregó lentamente n-BuLi (1.33 M, 1.67 ml , 2.22 mmoles), seguido después de 30 minutos por 5 (R) -metilsulfoniloximetil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona (preparada usando química estándar del compuesto 5 (R) -hidroximetilo por analogía con el compuesto 3, 5-difluoro; véase WO97/30995; 542 mg, 1.46 moles) se suspendió en THF seco (25 ml ) . La reacción se agitó durante 18 horas a la mezcla con cloroformo (3 x 10 ml) . Los extractos se secaron (sulfato de magnesio a temperatura ambiente, luego se calentaron a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió bruscamente con solución de cloruro de amonio (10% p/v, 30 ml) y se acidificó a pH 3.0 con HCl acuoso, extrayéndolo) concentrado por evaporación giratoria, la cromatografía por MPLC (sílice Merck 9385, 3% de eluyente de metanol/diclorometano) y las fracciones puras combinadas para dar el producto sin purificar (68 mg) que se recristalizó a partir de etanol, se lavó con dietiléter y se secó, dando el compuesto del título como un polvo amarillo (40 mg, 7.3%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.41 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.65 (dd, ÍH) , 3.80 (t, ÍH) , 3.91 (dd, ÍH) , 3.99 (dd, ÍH) , 4.18 (m, 3H) , 4.63 (m, ÍH) , 6.06 (m, ÍH), 7.23 (dd, ÍH) , 7.38 (m, 2H) , 7.44 (d, ÍH) , 7.59 (dd, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 376. Ejemplo 42: 5 (S) - (N-Metil) imidazol-2-ilaminometil) -3 (3-fluoro-4- (3 , 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de l-metil-2-aminoimidazol (401 mg, 3.0 mmoles) en THF seco (10 ml) se enfrió a -78°C, bajo argón, se agregó lentamente n-BuLi (1.33 M, 4.5 ml, "6.0 mmoles), seguido después de 1 hora por 5 (R) -metilsulfoniloximetil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona (véase Ejemplo 41; 542 mg, 1.46 moles) se suspendió en THF seco (20 ml) . La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se llevo a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrío bruscamente con solución de cloruro de amonio (10% p/v 30 ml) , extrayendo la mezcla con cloroformo (5 x 20 ml) . Los extractos se secaron (sulfato de sodio), se concentraron por evaporación giratoria, cromatografía por MPLC (sílice Merck 9385, 3% de eluyente de metanol/diclorometano) y las fracciones puras se combinaron para dar el compuesto del título (25 mg, 4.6%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.40 (m, 2H) , 3.36-3.56 (m, 5H) , 3.82 (m, 3H) , 4.06-4.32 (m, 4H) , 5.06 (m, ÍH) , 6.05 (m, ÍH) , 6.82 (s, 1H) , 7.11 (s, ÍH), 7.32 (m, 2H) , 7.55 (d, ÍH) . MS: ES+ (M+H) = 373. Ejemplo 43: 5 (S) ~Oxazol-2-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (3 , 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada parcial de 2-aminooxazol (169 mg, 2.0 inmoles) en THF seco (10 ml) , se enfrió a -78°C, bajo argón, se agregó lentamente n-BuLi (1.33 M, 1.5 ml , 2.0 mmoles) seguido después de 1 hora por 5 (R) -metilsulfoniloximetil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil ) oxazolidin-2-ona (véase Ejemplo 41; 371 mg, 1.0 moles) se suspendió en THF seco (20 ml) . La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente y luego se llevó a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió bruscamente con solución de cloruro de amonio (10% p/v, 30 ml ) , se recuperó la mezcla en cloroformo (3 x 50 ml) . Los extractos se secaron (sulfato de magnesio), se concentraron por evaporación giratoria llevada a cromatografía por MPLC (sílice Merck 9385, 3-10 gradiente de eluyente de metanol/diclorometano) y las fracciones puras combinadas, se concentraron y trituraron con dietiléter para dar el compuesto del título (25 mg, 4.6%) . - NMR (300Mz, DMSO-d6) d/ppm: 2.31 (m, 2H), 3.35 (m, 2H, obscurecido), 3.64 (dd, ÍH) , 3.84 (t, 2H) , 3.90 (m, ÍH) , 4.15 ( , ÍH) , 4.24 (m, 2H) , 4.46 (m, ÍH) , 5.97 (m, ÍH) , 6.90 (m, ÍH) , 7.19 (m, 2H, parcialmente obscurecido), 7.37 (dd, 1H) , 7.44 (dd, ÍH) . MS: ES+ (M+H) ='360. Ejemplo 44: trifluoroacetato de 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminome-til) -3- (4- (1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona El material de partida del Ejemplo de Referencia 14, (2.65 g, 4.9 mM) se disolvió en TFA (10 ml), dando un color amarillo intenso pasajero y evolución de gas. Este se calentó brevemente a reflujo. El TFA se evaporó y el residuo se recuperó en acetato de etilo. El compuesto del título se cristalizó (1.56 g, 70%). . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 2.69 (s, 2H) , 3.31 (d, 2H) , 3.44 (t, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.84 (d de d; ÍH) , 4.18 (t, ÍH) , 4.88 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 6.20 (s, ÍH) , 6.59 (t, ÍH) , 7.53 (AB, 4H) , 8.40 (s, ÍH) , 8.89 (s, 2H) . MS : ES+ (M+H) = 312. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 14: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (4- (1-terbutoxicarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada de 5 (R) -hidroximetil-3- ( 1-terbutoxicarbonil-1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona (preparada por analogía al compuesto 3,5-difluoro - véase WO97/30995 Ejemplo de Referencia 11; 2.24 g, 6.0 mM) y N-Boc-isoxazol (1.66g, 9.0 mM) en THF seco (30 ml) bajo N2, se agregó tri-N-butilfosfina (1.82 g, 9.0 mM) seguida por adición en porciones de ADDP (2.27 g, 9.0 mM) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Esta se evaporó y se llevó a cromatografía por MPLC (35% de acetato de etilo/isohexano, sílice Merck 9385). El compuesto del título se cristalizó en trituración con isohexano (2.75 g; 85%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 1.35 (s, 9H) , 1.43 (s, 9H) , 2.4 parcialmente obscurecido por DMSO), 3.48 (t, ÍH) , 3.78 (4 línea, 1H) , 3.92 (m, 3H) , 4.18 (m, 2H) , 4.92 (m, ÍH) , 6.18 (s, 1H) , 6.80 (s, ÍH) , 7.43 (AB, 4H) , 8.75 (s, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 485 (- butileno), 429 (- 2x butileno) . Ejemplo 45 : 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4- (1-acetoxiacetil-1 ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del material de partida del Ejemplo 44 (590 mg, 1.3 mM) en acetona (20 ml)/agua (10 ml) , se agregó NaHC03 (1.09 g, 13 mM) y la mezcla se enfrió a 0-4°C. Se agregó lentamente cloruro de acetoxiacetilo (350 mg, 2.6 mM) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5°C durante 20 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se recuperó en acetato de etilo. La fase orgánica -se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro y se evaporó. El compuesto del título se cristalizó en trituración con éter (570 mg, 100%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 2.08 (s, 3H) , 2.55 (parcialmente obscurecido por DMSO), 3.45 (t, 2H) , 3.58 (t, 1H) , 3.67 (t, ÍH) , 3.84 (d de d, ÍH) , 4.10 (s, 2H) , 4.18 (t, ÍH) , 4.85 (m, 3H) , 6.00 (s, ÍH) , 6.15 (amplio d, ÍH) , 6.53 (t, 1H), 7.50 (m, 4H) , 8.38 (s, ÍH) . Ejemplo 46 : 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4- (1-hidroxiacetil-l ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) enil) oxazolidin-2-ona Una solución parcial del material de partida del Ejemplo 45 (500 mg, 1.1 mM) en NH3 saturado/metanol (15 ml ) se calentó para dar una solución transparente después de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a un volumen pequeño y se agregó éter dando el compuesto del título como un sólido cristalino (394 mg, 90%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 2.5 (obscurecido por DMSO), 3.38 (t, 2H) , 3.48 (t, 1H) , 3.62 (t, ÍH) , 3.73 (d de d, ÍH) , 4.6 (m, 5H) , 4.52 (m, ÍH) , 4.79 (m, ÍH) , 5.94 (s, ÍH), 6.09 (d, 1H), 6.50 (t, ÍH), 7.44 (AB, 4H) , 8.32 (s, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 399. Ejemplo 47: 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4- (1- (2 ,2-dime-til-1 , 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona 1 Una solución parcial agitada del material de partida del Ejemplo 44 (300 mg, 0.66 mM) y NaHC03 (178 mg, 3.3 mM) en acetona (8 ml) /agua (4 ml ) , se enfrió a 0-4°C. Una solución de cloruro de (S) - (+) -2, 3, 0-isopropilidenglicinoilo (217 mg, 1.32 mM) en acetona (1 ml) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se dejó entonces calentar a temperatura ambiente. Una adición además del cloruro de acilo (139 mg, 0.66 M)' se requirió para completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se recuperó en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se evaporó. El compuesto del título se cristalizó en trituración con éter (258 mg, 84%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 1.32 (m, 6H) , 2.S5 (parcialmente obscurecido por DMSO), 3.44 (t, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 3.82 (d de d, ÍH) , 4.15 (m, 5H) , 4.88 (m, 2H) , 6.01 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 6.55 (t, ÍH) , 7.50 (AB, 4H) , 8.40 (s, ÍH) . MS: ES+ (M+H) = 429. Ejemplo 48: 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (4- (1- (2 (S) ,3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazo-lidin-2-ona Un solución del material de partida del Ejemplo 47, (220 mg, 0.47 mM) en THF (6 ml) /HCl ÍN acuoso (2 ml) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La solución se evaporó parcialmente dando una goma y la solución acuosa se decantó. El compuesto del título se cristalizó en trituración de la goma con etanol/éter (141 mg, 70%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d 2.5 (obscurecido por DMSO), 3.45 (m, 4H) , 3.80 (m, 3H) , 4.25 (m, 4H) , 4.73 (amplio s, ÍH), 4.89 (m, 2H), 5.98 (s, ÍH) , 6.15 (s, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 7.48 (m, 4H) , 8.36 (s, ÍH) . MS : ES+ (M+H) = 429. Ejemplo 49: 5 (S) - (1 , 2 , 4-Oxadiazol-3-il-aminometil) -3- (3 , 5-difluoro-4- (1- (2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-pirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo de Referencia , (278 mg, 0.46 mmoles) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (4 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se agregó entonces agua (0.8 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se recuperó en metanol (15 ml ) . La solución se hizo ligeramente básica (pH 9) por la adición de solución de amoniaco concentrado. El solvente se removió por evaporación y la reacción se purificó por sílice Bond Elute (5% de metanol en diclorometano) . Nuevamente el solvente se removió para producir el compuesto del título como una espuma blanca (152 mg, 71%) . NMR (300Mz, DMSO-d6) : d = 2.27-2.43 (m, 2H), 3.40-3.60 ( , 4H), 3.73 (d, 2H) , 3.83 (dd, ÍH) , 4.05-4.41 (m, 4H) , 4.72 (m, 1H) , 4.90 (m, ÍH) , 5.02 (m, ÍH) , 5.88 (amplio s, ÍH) , 7.26-7.39 (m, 3H) , 9.04 (s, ÍH) . MS : ESP+ (M+H)*= 466. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 15: 5 (R) - (N-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il-N-terbutoxicarbonil) -aminometil) -3- (3, 5-difluoro-4- (1- (2, 2-dimetil-1, .3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropi-rid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del intermediario apropiado del Ejemplo 20 (600 mg, 1.37 mmoles) en THF anhidro (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 3-t-butloxicarbonilamino-1, 2, 4-oxadiazol (304 mg, 1.64 mmoles) y tri-n-butilfosfina (510 µL 2.05 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se agregó en porciones 1, 1 ' - (azodicarbonil ) -di-piperidina (518 mg, 2.05 mmoles) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El THF se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se recuperó en diclorometano (15 ml) y se enfrió a 0°C. Un sólido blanco precipitado y la solución se filtró y se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 40-60% de acetato de etilo en iso-hexano) . El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite incoloro transparente, el cual se trituró con éter para producir el compuesto del título como una polvo blanco fino (291 mg, 35%) . ^- R (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.31 (d, 6H) , 1.47 (s, 9H) , 2.27-2.48 (m, 2H) , 3.61-4.28 (m, 10H) , 4.87-5.02 (m, 2H) , 5.89 (amplio s, ÍH) , 7.33 (d, 2H) , 9.54 (s, ÍH) . MS: ESP+ (M+H)* = 606. Ejemplo 50: 5 (S) - (1 ,2 , 4-Oxadiazol-3-il-aminometil) -3- (3 , 5-difluoro-4- (1-hidroxiacetil-l ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -fenil) oxazolxdin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo de Referencia 19 (240 mg, 0.55 mmoles) en diclorometano (4 ml) se agregó ácido trifluoroacético (4 ml) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se recuperó en metanol (15 ml) . La solución se hizo ligeramente básica (pH 9) por la adición de solución de amoniaco concentrado. El solvente se removió por evaporación y la reacción se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 5% de metanol en diclorometano) .

El solvente se concentró bajo presión reducida y el producto se precipitó en el solvente restante. El producto se filtró, se lavó con metanol recién enfriado con hielo y luego se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanco (135 mg, 69%). XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 2.25-2.44 (m, 2H) , 3.42-3.59 (m, 3H) , 3.69 (m, 1H) , 3.83 (dd, ÍH) , 4.0-4.21 (m, 5H) , 4.55-4.70 (m, ÍH) , 4.89 (m, ÍH) , 5.81-5.91 (m, ÍH) , 7.29-7.40 (m, 3H) , 9.05 (s, ÍH) . MS : ESP+ (M+H)*= 436. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 16: 5 (R) - (N-l , 2, 4-oxadiazol-3-il-N-terbutoxicarbonil) amino-metil) -3- (3, 5-difluoro-4- ( 1-benci1-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se hicieron reaccionar 5 (R) -hidroximetil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) -oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 9D; 1.65 g, 4.13 mmoles), 3-t-butiloxicarbonilamino-l, 2, 4-oxadiazol (1.14 g, 6.19 mmoles), tri-n-butilfosfina (1.52 ml, 6.19 mmoles) y 1, 1 ' - (azodicarbonil) -di-piperidina (1.56 g, 6.19 mmoles) en THF anhidro (60 ml) usando el método general del Ejemplo de Referencia 15. La mezcla de reacción entonces se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 60% de acetato de etilo en isohexano) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma blanca (1.56 g, 67%) . ^- MR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.47 (s, 9H) , 2.32 (amplio s, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 3.05 (amplio s, 2H) , 3.60 (s, 2H), 3.85 (dd, ÍH) , 4.0 (m, ÍH) , 4.14-4.28 (m, 2H) , 4.97 (m, ÍH), 5.79 (amplio s, ÍH) , 7.21-7.38 (m, 7H) , 9.53 (s, ÍH) . MS: ESP+ (M+H)*= 568. Ejemplo de Referencia 17: 5 (R) - (N-l, 2, 4-oxadiazol-3-il-N- terbutoxicarbonil) amino-metil) -3- (3, 5-difluoro-4- (1, 2, 5, 6- tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo de Referencia 16 (1.55 g, 2.73 mmoles) y N, N-diisspropiletilamina (142 µL, 20.3 mmoles) en diclorometano (25 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0-4°C se agregó por goteo cloroformiato de 1- cloroetilo (384 µL, 3.55 mmoles) . La reacción se dejó agitar durante 30 minutos a 0°C y el diclorometans se removió bajo presión reducida para producir un residuo café. Se agregó metanol (25 ml) y la solución café resultante se calentó a 6Q°C durante 30 minutos en un baño de agua. El metanol se removió bajo presión reducida para producir un residuo café/rojo el cual se purificó por sílice Bond Elut (25% de metanol en diclorometano) . El solvente se removió bajo • presión reducida para dar el compuesto del título como una espuma blanca (726 mg, 52%) . ^-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.44 (s, 9H), 2.50 (2H, obscurecido por DMSO), 3.28 (t, 2H) , 3.74 (amplio s, 2H) , 3.86 (dd, 1H), 3.95-4.03 (m, ÍH) , 4.15-4.25 (m, 2H) , 4.98 ( , 1H), 5.90 (amplio, s, 1H) , 7.37 (d, 2H) , 9.28 (amplio s, 2H) , 9.55 (s, ÍH) .

S: ESP+ (M+H) *=478. Ej emplo de Referencia 18 : 5(R) -(N-i, 2, 4-oxadiazol -3-il -N-terbutoxicarbíonil) amino--metil)-3- (3, 5-difluoro-4-(l-acetoxi-aceti 1-1 2 5 6-tetrahidropirid-•4-il) fenil) -oxazolidin-2-ona A una solución agitada del Ejemplo de Referencia 17 (720 mg, 1.40 mmoles) y NaHC03 (1.18 g, 14.0 mmoles) en acetona (20 ml) /agua (10 ml) a 0-4°C se agregó por goteo cloruro de acetoxiacetilo (301 µL, 2.80 mmoles) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y el producto se recuperó en acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (647 mg, 80%) . XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.45 (s, 9H) , 2.10 (s, 3H) , 2.26-2.46 (m, 2H) , 3.51-3.68 (m, 2H) , 3.85 (dd, ÍH) , 3.95-4.01- (m, ÍH) , 4.07-4.13 (m, 2H) , 4.16-4.27 (m, 2H) , 4.79-4.88 "(m, 2H) , 4.96 (m, ÍH) , 5.86 (m, 1H) , 7.33 (d, 2H) , 9.53 (s, ÍH) . MS: ESP+ (M+H)*= 578. Ejemplo de Referencia 19: 5 (R) - (N-l, 2, 4-oxadiazol-3-il-N-terbutoxicarbonil) amino-metil) -3- (3, 5-difluoro-4- (1-hidroxi-acetil-1., 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il ) fenil) -oxazolidin-2-ona Se agitó el Ejemplo de Referencia 18 (640 mg, 1.11 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno en solución de amoniaco metanólico saturado (25 ml) con calentamiento ligero para ayudar a la disolución del material de partida. Una vez en solución, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 5% de metanol en diclorometano) . El solvente se removió nuevamente para dar el compuesto del título como una espuma blanca (255 mg, 43%) . ^- MR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.48 (s, 9H), 2.25-2.43 (m, 2H), 3.53 (m, ÍH) , 3.69 (m, ÍH) , 3.84 (dd, ÍH) , 3.95-4.27 (m, 7H) , 4.56-4.70 (m, ÍH), 4.97 (m, 1H) , 5.84-5.92 (m, ÍH) , 7.35 (d, 2H) , 9.54 (s, ÍH) . MS : ESP+ (M+H)*= 536. Ejemplo 51: 5 (S) - (Isoxazol-3-il-aminometil) -3- (4-morfolino-fenil) -oxazolidin-2-ona Se agitó el Ejemplo de Referencia 20, (400 mg, 0.90 mmoles) en trifluoro acético (5 ml) con calentamiento para ayudar a la disolución del material de partida. Una vez en solución, la reacción se dejó agitar a 60°C durante 15 minutos. El ácido trifluoroacético se removió bajo presión reducida y el residuo se volvió azeótropo con tolueno. El residuo se recuperó entonces en diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado, agua, NaCl saturado, y finalmente se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido resultante se trituró con éter para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (260 mg, 84%) . ^?-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 3.06 (t, 4H), 3.42 (t, 2H) , 3.70-3.83 ( , 5H) , 4.10 (t, ÍH) , 4.81 (m, ÍH) , 6.0 (d, ÍH) , 6.55 (t, ÍH), 6.97 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 8.40 (d, ÍH) . MS: ESP+ (M+H)*= 345. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 20: 5 (R) - (N-isoxazoi-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (4-morfolinofenil) oxazolidin-2-ona Se hicieron reaccionar 5 (R) -hidroximetil-3- (4-morfolinofenil) oxazolidin-2-ona (preparada por analogía al compuesto 3-fluoro - véase WO95/07271; 0.50 g; 1.80 mmoles), 3-t-butoxicarbonilamino-isoxazol (0.50 g, 2.70 moles), tri-n-butilfosfina (0.66 ml, 2.70 mmoles), y 1, 1 ' - (azodicarbonil) -di-piperidina (0.68 g, 2.70 mmoles) en THF anhidro (30 ml ) usando el método general del Ejemplo de Referencia 15. La reacción entonces se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 70% de acetato de .etilo en iso-hexano) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido el cual se trituró con éter para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.50 (s, 9H) , 3.08 (t, 4H) , 3.70-3.80 (m, 5H) , 3,93 4.01 (m, 1H) , 4.14-4.30 (m, 2H) , 4.95 (m, ÍH) , 6.88 (s, ÍH) , 6.99 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H), 8.81 (s, 1H) . MS: ESP+ (M+H) *= 445. Ejemplo 52: 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (3 , 5-difluoro- (4- (1- (2 (R,S) -hidroxi-3-metiltiopropanoil) -1,2,5, 6-tetrahi-dropirid-4-il) enil) oxazolidin-2-ona Se disolvió el Ejemplo de Referencia 21 (300 mg, 0.50 mM) en ácido trifluoroacético (2 ml ) y diclorometano (2 ml) y se agitó durante 15 minutos. El TFA se removió volviéndose azeótropo con tolueno y el residuo resultante se purificó por Bond elute (sílice Merck 9385, 60-100% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (200 mg, 80%) . 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 2.08 (s, 3H) , 2.40 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 2.57, 2.79 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 3.24 (t, 2H) 3.29-3.84 ( , 3H) , 3.99-4.31 (m, 3H) , 4.48 (m, ÍH) , 4.88 (m, ÍH) , 5.42 (m, 1H) , 5.86 (s, ÍH) , 5.98 (s, ÍH) , 6.54 (t, ÍH) , 7.33 (d, 2H) , 8.38 (s, ÍH) . MS : ESP* (M+H)* = 495. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 21: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3 (3, 5-difluoro- (4- (1- (2 (R, S) -hidroxi-3-metiltiopropanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazo-lidin-2-ona El Ejemplo de Referencia 10 (1.00 g, 2.10 mM) , ácido 2-hidroxi-3- (metiltio) propiónico (0.23 g, 1.68 mM) , 1-hidroxibenzotriazol (0.29 g, 2.18 mM) y N-metilmorfolina (0.22 g, 2.18 mM) , se recuperaron en DMF (5 ml) , y se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.42 g, 2.18 M) . La solución resultante se agitó durante la noche . El DMF se removió por evaporación y el residuo se recuperó en diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se redujo por evaporación. Este se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 40-60% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido después de la trituración con dietiléter (310 mg, 27%) . 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.48 (s, 9H) , 2.18 (s, 3H) , 2.39 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 2.57, 2.79 (m, 2H) , 3.68-4.33 (m, 8H) , 4.48 (m, ÍH), 5.01 (m, ÍH) , 5.42 (dd, ÍH), 5.88 (s, ÍH) , 6.84 (s, ÍH) , 7.32 (d, 2H) , 8.79 Cs, ÍH) . MS: ESP* (M+H)* = 595. Ejemplo 53: 5 (S) - (Isoxazol-3-ilaminometil) -3- (3 , 5-difluoro- (4- (1- (2 (R, S) -hidroxi-3-metilsulfonilpropanoil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) enil) oxazolidin-2-ona Se agitó el Ejemplo 52 (188 mg, 0.38 mM) en diclorometano (10 ml) a 0°C, y ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%, 0.22 g, 0.76 mM) , se agregó en porciones. La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Se agregó diclorometano en exceso y éste se lavó con solución de NaHC03 saturada', se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación para dar el compuesto del título como un polvo blanco después de la trituración con dietiléter (60 mg, 30%) . ^?-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 2.31 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 3.04 (s, 3H) , 3.41 (m, 4H parcialmente obscurecido por agua), 3.52-3.87 (m, 3H) , 3.91-4.37 (m, 3H), 4.86 (m, 2H) , 5.88 (s, ÍH) , 5.99 (s, ÍH) , 6.07 (d, ÍH) , 6.56 (t, ÍH) , 7.34 (d, 2H) , 8.39 (s, ÍH) . MS : ESP* (M+H)* = 527. Ejemplo 54: 5 (S) - (Isoxazol-3-il-aminometil) -3- (3-fluoro- (4-(1- (2 (R, S) -hidroxi-3-metiltopropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropi-rid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se disolvió el Ejemplo de Referencia 22 (290 mg 0.50 mM) en ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (2 ml) y se agitó durante 15 minutos. El TFA se removió volviéndose azeótropo con tolueno y el residuo resultante se trituró para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (150 mg, 63%) . ^?-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 2.10 (s, 3H), 2.42 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 2.61, 2.81 (m, 2H Parcialmente obscurecido por DMSO), 3.43 (t, 2H Parcialmente obscurecido por agua) 3.53-3.87 (m, 3H) , 4.02-4.39 (m, 3H) , 4.50 ( , 1H) , 4.88 (quinteto ÍH) , 5.45 (amplio, ÍH) 5.88 (s, ÍH) , 6.02 (s, ÍH) , 6.56 (t ÍH) , 7.24-7.56 (m, 3H) , 8.37 (s, ÍH) . MS: ESP* (M+H)* = 477. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 22: 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (3-fluoro- (4- (1- (2 (R, S) -hidroxi-3-metiltiopropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazo-lidin-2-ona Clorhidrato de 5 (R) - (N-isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil) -3- (3-fluoro-4- (1,2, 5, 6-tetra-hidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona (preparado en una manera análoga al Ejemplo de Referencia 10, pero usando intermediarios 3-fluoro-sustituidos ; 1.00 g, 2.02 mM) , ácido 2-hidrsxi-3-( etiltio) propiónico (0.22 g, 1.62 mM) , 1-hidroxibenzotriazol (0.28 g, 2.10 mM) y N-metil morfolina (0.22 g, 2.10 mM) se recuperó en diclorometano (5 ml), y se agregó clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (0.40 2.10 mM) . La solución resultante se agitó durante la noche. Se agregó diclorometano en exceso y éste se lavó con agua, se secó (MgS0 ) y el solvente se redujo por evaporación. Este se purificó por MPLC (sílice Merck 9385, 40-60% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido después de la trituración con dietiléter (300 mg, 26%) . ^?-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.47 (s, 9H) , 2.06 (s, 3H) , 2.42 (m, 2H parcialmente abscurecido por DMSO), 2.58, 2.79 (m, 2H) , 3e48-4.32 (m, 8H) , 4.48 (m, ÍH), 4.99 (m, ÍH) , 5.39 (dd, ÍH), 6.02 (s, ÍH) , 6.85 (s, 1H) , 7.28-7.53 (m, 3H) , 8.78 (s, 1H) . MS: ESP* (M+H)* = 577.

Ejemplo 55: 5 (S) - (Isoxazol-3-il-aminometil) -3- (3-fluoro- (4- (1- (2 (R, S) -hidroxi-3-metilsulfonilpropanoil) -1,2,5, 6-tetrahi-dropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se agitó el Ejemplo 54 (140 mg, 0.29 mM) en diclorometano (10 ml) y se agregó en porciones de ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%, 0.17 g, 0.76 mM) . La solución se agitó durante 3 horas. Se agregó diclorometano en exceso y éste se lavó con solución de NaHC03 saturada, se secó (MgS04) y el solvente se removió por evaporación y se purificó por bondelute (sílice Merck 9385, 70-100% de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un polvo blanco después de la trituración con dietiléter (56 mg, 27%) . H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 2.41 (m, 2H parcialmente obscurecido por DMSO), 3.02 (s, 3H") , 3.41 (m, 4H parcialmente obscurecido por agua), 3.49- 3.86 (m, 3H) , 3.86-4.36 (m, 3H) , 4.72- 4.95 (m, 2H) , 5.95-6.10 (m, 3H) , 6.54 (t, ÍH) , 7.27-7.57 (m, 3H) , 8.39 (s, ÍH) . MS : ESP* (M+H)* = 509. Ejemplo 56: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3-fluoro-4- (1- (2-fosforilacetil) -1 ,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazoli-din-2-ona Se agregó por goteo ácido trifluoroacético (5.0 ml) a temperatura ambiente a una solución agitada del Ejemplo de Referencia 23 (250 mg, 0.41 mmoles) en dicloroetano (5.0 ml) . La solución resultante .se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos luego se evaporó a una goma amarillo pálido. La trituración con dietiléter dio el compuesto del título (200 mg, 98%) como un sólido amarillo pálido. XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) + CD3COOD) : d = 2.30-2.50 (m, 2H) , 3.40 (d, 2H) , 3.52 (t) & 3.61 (t) (2H) , 3.76 (dd, ÍH) , 4.05 (m, 2H), 4.10 (t, ÍH) , 4.51 (t, 2H) , 4.77-4.90 (m, ÍH) , 5.90-6.00 (m, 2H) , 7.20-7.37 (m, 2H) , 7.43 (d, ÍH) , 8.30 (d, 1H) . MS: ESP* (M+H)*= 497. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 23: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (1- (2-t-butoxifosforilacetil) -1,2,5, 6-tetrahidropi-rid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se agregó por goteo Di-ter-butil N,N-dietilfosforamidita (503 mg, 1.88 mmoles) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión agitada del Ejemplo 5, (600 mg, 1.44 mmoles) y lH-tetrazol (303 mg, 4.33 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora, luego se agregó 224 mg adicional de fosforamidita y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La reacción se enfrió entonces a -40°C y se trató en porciones con ácido 3-cloroperoxibenzoico (750 mg, 70% de resistencia, 3.0 mmoles) . La reacción se agitó de -40 a -20°C durante 1 hora, luego se diluyó con diclorometano (60 ml ) se lavó sucesivamente con 10% de solución de bisulfito de sodio acuoso, solución de bicarbonato de sodio saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar un aceite incoloro. Se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck 9385, 5% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (550 mg, 63%) como una espuma incolora. XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.42 (s, 18H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.44 (t, 2H) , 3.57 (t) & 3.66 (t) (2H) , 3.81 (dd, ÍH) , 4.10 (m, 2H) , 4.16 (t, ÍH) , 4.60 (t, 2H), 4.83-4.95 (m, ÍH) , 5.95-6.05 (m, 2H) , 6.56 (t, ÍH) , 7.27-7.44 (m, 2H) , 7.50 (d, ÍH) , 8.38 (d, ÍH) . Ejemplo 57: 5 (S) -Isoxazol-3-il-aminometil-3- (3 , 5-difluoro-4-(1- (2 (S) -acetoxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona Se agregó por goteo ácido trifluoroacético (2.0 ml ) a temperatura ambiente a una solución agitada del Ejemplo de Referencia 24 (167 mg 0.28 mmoles) en diclorometano (2.0 ml ) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se evaporó a una goma incolora. La trituración con dietiléter dio el compuesto del título (114 mg, 82%) como un sólido incoloro. ^-H-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d = 1.27-1.40 (m, 3H) , 2.05 (s, 3H) , 2.24-2.50 (m, 2H) , 3.42 ( , 2H) , 3.57-3.77 (m, 2H) , 3.81 (dd, ÍH) , 3.95-4.10 (m, ÍH) , 4.10-4.30 (m, 2H) , 4.84-4.96 (m, ÍH) , 5.32-5.50 (m, ÍH) , 5.87 (m, 1H) , 6.00 (s, + ÍH) , 6.56 (t, ÍH), 7.34 (d, 2H), 8.40 (s, ÍH) . MS : ESP (M+H)*= 491. El material de partida se preparó como sigue: Ejemplo de Referencia 24: 5 (R) - (N-Isoxazol-3-il-N-terbutoxi-carbonil) aminometil-3- (3, 5-difIuoro-4- (1- (2 (S) -acetoxipropa-noil) -1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) -oxazolidin-2-ona Se agregó por goteo cloruro de (S)-2-Acetoxipropanoilo (65 mg, 0.43 mmoles) a temperatura ambiente a una suspensión agitada del Ejemplo de Referencia 10 (200 mg, 0.39 mmoles) y N,N diisopropiletilamina (106 mg, 0.82 mmoles) en diclorometano (10 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se purificó por cromatografía instantánea (sílice Merck 9385, acetato de etilo/iso-hexano (7/3) ) para dar el compuesto del título (177 mg, 77%) como un sólido incoloro. ^?-NMR (300MHz, CDCI-d3) : d =1.45-1.52 (m, 3H), 1.57 (s, 9H) , 2.14 (s, 3H) , 2.42-2.62 (m, 2H) , 3.69 (t, 2H), 3.80 (dd, ÍH) , 3.93-4.20 (m, 2H) , 4.20-4.26 (m, 2H), 4.37 (dd, ÍH) , 5.04-5.16 (m, ÍH) , 5.37-5.55 (m, ÍH) , 5.81 (m) & 5.89 (m) (1H), 6.90 (s(br), ÍH) , 7.16 (d, 2H) , 8.27 (s, ÍH) . MS : ESP* (M+H)*= 591. Ejemplo 58: 5 (S) -Isoxazol-3-il-aminometil-3- (3 , 5-difluoro-4-(1- (2 (S) -hidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -fenil) oxazolidin-2-ona El Ejemplo 57 (80 mg, 0.16 mmoles) en 4.0 ml de una solución saturada de amoniaco en metanol, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego la solución transparente resultante se evaporó a una goma incolora. La trituración con dietiléter dio el compuesto del título (59 g, 80%) como un sólido incoloro. XH-NMR (300MHz, DMSO-d6) : d =1.20 (m, 3H) , 2.20-2.45 (m, 2H) , 3.40-3.65 (m, 2H) , 3.72 ( , 2H) , 3.82 (dd, ÍH) , 3.98-4.37 (m, 3H) , 4.40-4.45 (m, ÍH) , 4.92 (m, 1H) , 4.96 (d) & 5.03 (d) (ÍH), 5.88 (m, ÍH) , 6.00 (s, ÍH), 6.55 (t, ÍH) , 7.33 (d, 2H) , 8.40 (s, ÍH) . MS : ESP* (M+H) *= 449 Ejemplo 59: 3 (4- (1- ( (2S) -2 , 3-Dihidroxipropanoil) -1 ,2 , 5 , 6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-difluorofenil) -5 (S) - (3-me iliso-tiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Usando esencialmente la técnica del Ejemplo 20, pero iniciando a partir de 3- (4- (1- (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3,5-difluorofenil) -5 (R) - {N- ( t-butoxicarbonil) -3-metilisotiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (250 mg, 0.39 mM) , y usando un gradiente incrementando en polaridad de 0 a 20% de metanol en diclorometano por cromatografía, dio el producto deseado (92 mg) . NMR (DMSO-d6) : d =2.16 (s, 3H) ; 2.29 (m, ÍH) ; 2.37 (m, 1H) ; 3.42 (t, 2H) ; 3.47 (m, ÍH) ; 3.55 (m, ÍH) ; 3.73 (m, ÍH) ; 3.76 (dd, ÍH) ; 4.10 (m, 2H) ; 4.14 (t, ÍH) ; 4.24 (m, ÍH) ; 4.36 (t, ÍH) ; 4.68 (t, ÍH) ; 4.87 (m, ÍH) ; 4.97 (m, ÍH) ; 5.86 (s, ÍH) ; 6.97 (s, ÍH) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.38 (t, ÍH) . MS (ESP) : 495 (MH*) para C22H24F2N405S . Los intermediarios para este compuesto se prepararon como sigue: 3- (4- (1- (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 (S) -ilcarbonil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( -butoxicarbonil) -3-metilisotiazol-5-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se usó esencialmente la técnica del intermediario relevante para el Ejemplo 20, pero iniciando a partir de 5-( t-butoxicarbonilamino) isotiazol (321 mg, 1.5 mM) como el componente amino, dio el producto del título (221 mg) . Después de la cromatografía en una columna de sílice de 10 g Mega Bond Elut®, el producto fue aún impuro, y se volvió a llevar a cromatografía por HPLC en una columna Hichrome 10 2.5 cm RPB, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% de ácido fórmico. Las fracciones relevantes se combinaron para dar el producto deseado (265 mg) . MS (ESP) : 635 (MH*) para C30H36F2?4O7S 5- ( fc-Butoxicarbonilamino) -3-metilisotiazol Usando esencialmente la técnica del intermediario relevante para el Ejemplo 20, pero iniciando a partir del clorhidrato de 3-metil-5-aminoisotiazol (1.5 g, 10 mM) como el componente amino, dio el producto del título (950 mg) después de la cromatografía. MS (ESP) : 215 (MH*) para C9H?_4?202S ?MR (DMSO-d6: d =1.46 (s, 9H) ; 2.23 (s, 3H) ; 6.50 (s, ÍH) ; 11.07 (br, ÍH) .

Ejemplo 60: 3- (4- (1- (3-Hidroxipropanoil) -1,2,5,6-tetrahidropirid-4-il) -3 , 5-difluorofenil) -5 (S) - (isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona Se disolvió 3- (4- (1- (3-hidroxipropanoil) -1 , 2, 5, 6-tetrahdropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- ( -butoxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (176 mg, 0.32 mM) en diclorometano (1 ml ) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se diluyó con agua (15 ml) y diclorometano (15 ml) la capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 15 ml), y se secó (sulfato de magnesio) . El solvente se removió, y el residuo se trituró con dietiléter para dar el producto deseado (102 mg) . ?MR (DMSO-d6) : d = 2.20 (m, ÍH) ; 2.28 (m, ÍH) ; 2.48 (m traslapado por DMSO, 2H) ; 3.42 (br m traslapado por H20, ~4H) ; 3.55 (br m, ~3H) ; 3.83 (t, ÍH) ; 4.01 (m, ÍH) ; 4.06 (m, 2H) ; 4.81 (m, 1H) ; 5.78 (s, ÍH) ; 5.92 (s, ÍH) ; 6.47 (br s, 1H); 7.26 (d, 2H) ; 8.31 (s, ÍH) . MS (ESP):449 (MH*) para C2?H22F2?405 El intermediario para este compuesto se preparó como sigue: 3- (4- (1- (3-Hidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il ) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - ( N- (t-butoxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-.ona A una solución de ácido 3-hidroxipropiónico (45 mg, 0.5 mM) en N, N-dimetilformamida (2 ml) se agregó clorhidrato de 3- (4- (1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il) -3, 5-difluorofenil) -5 (R) - (N- ( t-butoxicarbonil) isoxazol-3-ilaminometil) oxazolidin-2-ona (256 mg, 0.5 M, ejemplo de referencia 10), y hexafluorosfosfato de 0-bénzotriazol-l-íl-N, N, N ' , N '-tetrametiluronio (190 mg, 0.5 mM) . La mezcla se enfrió a 0°, se agregó N/ N-diisopropiletilamina (129 mg, 1 mM) y la mezcla se agitó 18 horas, dejando a la temperatura elevarse a ambiente. La mezcla se vació en una mezcla de acetato de etilo (40' ml) y agua (40 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con fosfato diácido de sodio acuoso (2%, 40 mi), bicarbonato de sodio (40 ml) y salmuera (40 ml) . El solvente se removió, y el residuo se llevó a cromatografía en una columna de sílice de 10 mg Mega Bond Elut® eluyendo con una mezcla de 2.5% de metanol en diclorometano. Las fracciones relevantes se combinaron y se evaporaron para dar el producto del título (203 mg) . ?MR (DMSO-de) : d = 1.47 (s, 9H) ; 2.28 (m, ÍH); 2.37 (m, ÍH) ; 2.54 (m traslapado por DMSO, 2H) ; 3.66 (br m, 4H) ; 3.86 (dd, ÍH) ; 3.95 (dd, ÍH) ; 4.08 (m, ÍH) ; 4.17 (m, ÍH); 4.26 (dd, 2H) ; 4.53 (m, ÍH) ; 5.02 (m, ÍH) ; 5.87 (s, ÍH) ; 6.86 (s, ÍH) ; 7.33 (d, 2H) ; 8.82 (s, ÍH) . MS (ESP) : 549 (MH+) para C26H30F2?4O7 Ejemplo 61 _ Las siguientes formas de dosis farmacéuticas representativas ilustrativas que contienen un compuesto de la fórmula (I), un éster hidrolizable in vivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de un éster hidrolizable in vivo, (de aquí en adelante el Compuesto X) , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 500 Lactosa Ph.Eur 430 Croscaramelosa de sodio 40 Polivinilpirrolidona 20 Estearato de magnesio 10 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 179 Croscaramelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 229 Croscaramelosa de sodio 12 Polivinilpirrolidona 6 Estearato de magnesio 3 (d) Tableta IV mg/tableta Compuesto X 1 Lactosa Ph.Eur 92 Croscaramelosa de sodio 4 Polivinilpirrolidona 2 Estearato de magnesio 1 (e) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 389 Croscaramelosa de sodio 100 Estearato de magnesio 1 ( f ) Inyección I Compuesto X 50% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% (g) Inyección II (por ejemplo bolos) Compuesto X 10% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% (h) Inyección III Compuesto X 5% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% (i) Inyección IV (por ejemplo, infusión) Compuesto X 1% p/v Solución acuosa isotónica hasta 100% Amortiguadores, tensioactivos farmacéuticamente aceptables, aceites . o cosolventes tales como polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol, o etanol, glidantes (tal como dióxido de silicio) o agentes de complejo tales como ciclodextrina (por ejemplo, hidroxi-propil-ß-ciclodextrina o sulfo-butil-éter-ß-ciclodextrina) puede ser usado para ayudar a la formulación. También, las mejoras en solubilidad acuosa, si se desea, pueden ser logradas, por ejemplo, junto con un compuesto de la fórmula (I) con un fosfolípido (tal como un derivado de (fosfo) colina) para formar una emulsión micelar. Nota : Las formulaciones anteriores pueden ser obtenidas por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo como se describe en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (Ed. A. R. Gennaro (Chairman) et al; Publisher: Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania; 19th Edition - 1995) y "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design" (Ed. M. E. Auton; Publisher : Churchill Livingstone; first published 19B8) . Las tabletas (a)-(d) pueden ser (polímero) recubierto por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento entérico de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, (I) en donde HET es un anillo heteroarilo de 5 miembros C enlazado que contiene 2 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, cuyo anillo está opcionalmente sustituido en un átomo de carbono disponible por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?-4, amino, alquilamino de C1-4, alquilo de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4 y halógeno; y/o un átomo de nitrógeno disponible (con la condición de el anillo no es por lo tanto cuaternizado) por alquilo de C?_4; o HET es un anillo heteroarilo de 6 miembros C enlazado que contiene 2 ó 3 heteroátomos de nitrógeno, cuyo anillo es opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo C disponible por 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?-4, amino, alquilamino de C1-4, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C?- , y halógeno; Q se selecciona de Ql a Q9 : Ql Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 en donde R2 y R3 son independientemente hidrógeno o fluoro; en donde Ax es carbono o nitrógeno; Bi es O o S (o, en Q9 únicamente, NH) ; Xq es 0, S o N-R1 (en donde R1 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o hidroxi-alquilo de C?_ ) ; y en donde en Q7 cada Ai se selecciona independientemente de carbono o nitrógeno, con un máximo de 2 heteroátomos de nitrógeno en el anillo de 6 miembros, y Q7 se enlaza a T por medio de cualquiera de los átomos Ai (en donde A es carbono) , y se enlaza en el anillo de 5 miembros por medio del átomo de carbono especificado, o por medio de Ai cuando Ai es carbono; Q8 se une a T por medio de ya sea de los átomos de carbono especificados en el anillo de 5 miembros y unido en el anillo benzo por medio de ya sea los dos átomos de carbono especificados en cualquier lado de los enlaces de unión mostrados; y Q9 está unido por medio de ya sea de los dos átomos de carbono especificados en cualquier lado de la unión de enlace mostrada; en donde T se selecciona, de los grupos en (TA) a (TD) siguiente (en donde ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl y CY2 son definidos en lo siguiente) ; (TA) T se selecciona de los siguientes grupos: (TAa) ARl, ARl alquilo de C?_4, AR2 (carbono unido) , AR3; (TAb) ARl-CH(OH), AR2-CH(OH)-, AR3-CH(0H)-; (TAc) AR1-CO, AR2-CO, AR3-CO, AR4-CO; (TAd) ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-; (TAe) ARl S(0)q-, AR2-S(0)q-, AR3-S (O) q- (q es 0, 1 ó 2 ) (TAf) un N-enlazado opcionalmente sustituido (completamente insaturado) sistema de anillo heteroarilo de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; (TAg) un tropol-3-ona o tropol-4-ona enlazada de carbono, opcionalmente sustituida en una posición no adyacente a la posición de enlace; o (TB) T se selecciona de los siguientes grupos : - (TBa) halo o alquilo de C?_4 {opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?_4, alcanoilo de C?_ , ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4 NRvRw, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?_4/ N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?-6, alquilo de C?-4S(0)q-(q es 0, 1 ó 2), CYl, CY2 o ARl}; (TBb) -NRv1Rw1; (TBc) etenilo, 2-alquiletenilo de C?_4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4/ ) etenilo, 2-(alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- ( (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2- (AR2 ) etenilo; (TBd) R10CO-, R10S(0)q-(q es 0, 1 ó 2) o R10CS- en donde R10 se selecciona de los siguientes grupos : - (TBda) CYl o CY2 ; (TBdb) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?-4, trifluorometilo, -NRvRw, etenilo, 2- (alquiletenilo de C?_4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo o 2- (AR2) etenilo; o (TBdc) alquilo de C?_4, {opcionalmente sustituido como se definió en(TBa) anteriormente, o por alquilo de C?_ 4S(0)pNH- o alquilo de C?_4S (0) p- (alquilo de C?-4)N-(p es 1 ó 2) }; en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C- ; Rv1 es hidrógeno, alquilo de C?_4 o cicloalquilo de C3_8; Rw1 es hidrógeno, alquilo de C?_4, cicloalquilo de C3_8, alquilo de C?_4-CO o alquilo de C?_S (0)q- (q es 1 ó 2) ; o (TC) T se selecciona de los siguientes grupos :- (TCa) un anillo monocíclico de 4 miembros completamente saturado, opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de 0, N y S (opcionalmente oxidizado) , y enlazado por un anillo de nitrógeno o átomo de carbono sp3; (TCb) un anillo monocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de 0, N y S (opcionalmente oxidizado) , y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo sp3 o sp2, cuyo anillo monocíclico está completamente saturado diferente (en donde sea apropiado) a un átomo de carbono sp2 de enlace; (TCc) un anillo monocíclico de 6 ó 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (opcionalmente oxidizados), y enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de nitrógeno en el anillo sp3 o sp2 cuyo anillo monocíclico está completamente saturado diferente de [en donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp enlazado; (TD) T se selecciona de los siguientes grupos: (TDa) un sistema de anillo espirobicíclico que contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno como los únicos anillos heteroátomos, la estructura consiste de un sistema de anillo de 5 ó 6 miembros (unido por medio de un anillo de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de carbono sp3 o sp2) sustituido (pero no adyacente a la posición de enlace) por un anillo de espiro carbono enlazado de 3-, 4-ó 5- miembros; cuyo sistema de anillo bicíclico es (i) completamente saturado diferente de (donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp2 de enlace; (ü) contienen un grupo -N(RC)- en el sistema de anillo (por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace cuando el enlace es por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp2) o un grupo -N(RC)- en un sustituyente opcional . (no adyacente a la posición de enlace) y es (iii) opcionalmente además sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible; o (TDb) un sistema de anillo bicíclico de 7-, 8- ó 9-miembros (unido por medio de un átomo de nitrógeno de anillo o un anillo de átomo de carbono sp3 o sp2) que contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo O o S adicional) , la estructura contiene un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono; cuyo sistema de anillo bicíclico está (i) completamente saturado diferente de (en donde sea apropiado) en un átomo de carbono sp2 de enlace del carbono; (ii) contiene un heteroátomo O o S, o un grupo -N(RC) en el anillo (por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace cuando el enlace es por medio de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono sp^) o un grupo -N(RC)- en un sustituyente opcional (no adyacente a la posición de enlace) y está (iii) opcionalmente además sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible; en donde RC se selecciona de los grupos (RC1) a (RC5) :- (Rcl) alquilo de C?-6 {opcionalmente sustituido por uno o más grupos alcanoilo de C- (incluyendo disustitución geminal) y/u opcionalmente monosustituido por ciano, alcoxi de C?-4, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, fenilo (opcionalmente sustituido como AR definido en lo siguiente) , alquilo de C_4S (O) q- (q es 0, 1 ó 2); o, excepto el primer átomo de carbono de la cadena alquilo de C?-6, opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y fluoro, y/u opcionalmente monosustituido por oxo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?-4] , alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?_4-N-alcanoilamino de C?-4, alquilo de C?_ 4S(0)pNH- o alquilo de C?_4S (O) p- (alquilo de C?_4)N- (p es 1 ó 2) }; (Rc2) R13C0-, R13S02 o R13CS- en donde R13 se seleccionan de (Rc2a) a (Rc2e) :- (Rc2a) ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b, AR4, AR4a, CYl, CY2; (Rc2b) hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?_4, trifluorometilo, -NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?-4,- Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] , etenilo, 2-alquiletenilo de C?_4, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2- (alquilo de C?-4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2-nitro-2- (alquilo de C?_ 4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_4) etenilo, 2-(alcoxicarbonilo de C?-4) etenilo, 2- (ARl) etenilo, 2-(AR2) etenilo, 2- (AR2a) etenilo; (Rc2c) alquilo de C?-?o {opcionalmente sustituido por uno o más grupos (incluyendo disustitución geminal) cada uno independientemente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?-?o, alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_ , alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxi de C?-4, alcanoilo de C1-4, fosforilo [-O-P(O) (OH) 2, y derivados mono- y di-alcoxi de C?-4 de los mismos] , fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono- y di-alquilo de C?-4 de los mismos] , y amino y/o opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de fosfonato [ fosfono, -P (0) (OH) 2, y derivados mono-y di-alcoxi de C?_4 de los mismos], fosfinato [-P (OH) 2 y derivados mono- y di-alcoxi de C?-4 de los mismos], ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C?_4, alcoxi de C?-4-alcoxi de C1-4-alcoxicarbonilo de C?-4, alquilamino de C?-4, di (alquilo de C?_ 4) amino, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?_4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?-4, di (alquilo de C1-4) aminocarbonilo, alquilo de C1-4S (0)PNH-, alquilo de C?-4S (0) p- (alquilo de C?_4)N-, fluoro alquilo de C?_4S (0) PNH-, fluoroalquilo de C?_4S (0) p- (alquilo de C?_4)N-, alquilo de C?_4S(0)q-, [el grupo alquilo de C?-4 de alquilo de C?_4S (0) _ que es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi de C?-4, alcanoilo de C1-4, fosfonilo [-0-P(0) (0H)2 y derivados mono- y di-alcoxi de C?-4 de los- mismos], fosfirilo [-0-P(OH)2 y derivados mono- y di-alcoxi de C1-4 de los mismos] , amino, ciano, halo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo de C?_4, alcoxi de C?-4-alcoxicarbonilo de C?_4 alcoxi de C?-4-alcoxi de C?_4-alcoxicarbonilo de C?_4, carboxi, alquilamino de C?-4, dialquilo de C?-4, amino, alquilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?-4, N-alquilo de C?-4-N-alcanoilamino de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?- , dialquilo de C?_4, aminocarbonilo, alquilo de C?-S (O) NH-, alquilo de C?_4S(0)p- (alquilo de C?-4)N-, alquilo de C?-4S(0)q-, AR1-S(0)q, AR2-S(0)q-, AR3-S(0)q, y también versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de grupos que contienen AR2 y AR3 } ; CYl, CY2 , ARl, AR2 , AR3, ARl-O-, AR2-0-, AR3-0-, AR1-S(0)q-, AR3-S(0)q-, ARl-NH-, AR2-NH-, AR3-NH-(P es 1 ó 2 y q es 0, 1, ó 2), y también las versiones AR2a, AR2b, AR3a y AR3b de los grupos que contienen AR2 y AR3 } ; (Rc2d) R14C (O)Oalquilo de C?_6 en donde R14 es ARl, AR2, alquilamino de C?_4 (el grupo alquilo de C?_4 que es opcionalmente sustituido por alcoxicarbonilo o por carboxi) , benciloxi-alquilo de C?_4 o alquilo de C?_?o {opcionalmente sustituido como se definió por (Rc2c) } ; (Rc2e) R150- en donde R15 es bencilo, alquilo de C-4 {opcionalmente sustituido como se definió por (Rc2c) }, CYl, CY2 o AR2b; (Rc3) hidrógeno, ciano, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-(alquilo de C?_4) etenilo, 2- (alquilaminocarbonilo de C?_ 4) etenilo, 2- (alcoxicarbonilo de C?_4) etenilo, 2-nitroetenilo, 2 -nitro-2- ( alquilo de C?_4 ) etenilo , 2- (ARl ) etenilo , (AR2 ) eteni lo , o de la fórmula (Rc3a) (Rc3a) en donde X00 es -OR17, -SR17, -NHR17 y -N(R17)2; en donde R17 es hidrógeno (cuando X00 es -NHR17 y -N(R17)2), y R17 es alquilo de C?_4, fenilo o AR2 (cuando X00 es -OR17, -SR17 y -NHR17) ; y R16 es ciano, nitro, alquilsulfonilo de C?-4, cicloalquilsulfonilo de C4- , fenilsulfonilo, alcanoilo C _4 y alcoxicarbonilo de C?_4; (Rc4) trifilo, ARl, AR2, AR2a, AR2b, AR3, AR3a, AR3b; (Rc5) RdOC(Re)=CH(C=0) -, RfC (=0) C (=0) -, RgN=C (Rh) C (=0) - o RiNHC (Rj ) =CHC (=0) - en donde Rd es alquilo de C?-6; e es hidrógeno o alquilo de C?_6, o Rd y Re juntos forman una cadena alquileno de C -4; Rf es hidrógeno, alquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de C?-6alquilo de C -6, NRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_4; Rw es hidrógeno o alquilo de C?-4] , alcoxi de C?_e, alcoxi de C?_ ealcoxi de C?_6, hidroxialcoxi de C2_6, alquilamino de C?_4alcoxi de C2_6, dialquilamino de C?_ alcoxi de C2-6," Rg es alquilo de C?-ß, hidroxi o alcoxi de C?-6,' Rh es hidrógeno o alquilo de Ci-ß," Ri es hidrógeno, alquilo de C?_6, ARl, AR2, AR2a, AR2b y Rj es hidrógeno o alquilo de C?_6; en donde ARl es un fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido; AR2 es un anillo heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, completamente insaturado (es decir con el grado máximo de insaturación) que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero no conteniendo cualquiera de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazados por medio de un anillo de átomo de carbono o un anillo de átomo de nitrógeno si el anillo no es por lo tanto cuaternizado; AR2a son una versión parcialmente hidrogenada de AR2 (es decir sistemas AR2 que retienen algunos, pero no completamente el grado de insaturación) , enlazado por medio de un anillo de átomo de carbono o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado; AR2b es una versión completamente hidrogenada de AR2 (es decir sistemas AR2 que no tienen insaturación) , enlazadas por medio de un anillo de átomo de carbono o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno -en el anillo; AR3 son un anillo heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido de 8 , 9 ó 10 miembros, completamente insaturado (es decir con el grado máximo de insaturación) que contiene hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero sin contener cualesquiera de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y enlazados por medio de un anillo de átomo de carbono en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico; AR3a es una versión parcialmente hidrogenada de AR3 (es decir sistemas AR3 que retiene algunos, pero no completamente, grado de insaturación) , unido por medio de un anillo de átomo de carbono, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado, en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, AR3b es una versión completamente hidrogenada de AR3 (es decir sistemas AR3 que no tienen insaturación) , unido por medio de átomo de carbono, o unidos por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo, en cualquiera de los anillos, que comprende el sistema bicíclico; AR4 es un anillo heteroarilo tricíclico opcionalmente sustituido de 13- o 14- miembros completamente insaturado (es decir con el grado máximo de insaturación) que contienen hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de 0, N y S (pero no contiene cualesquiera de los enlaces 0-0, 0-S o S-S) , y unido por medio de un anillo de átomo de carbono en cualquiera de los anillos que comprenden el sistema tricíclico; AR4a es una versión parcialmente hidrogenada de AR4 (es decir sistemas AR4 que contienen algo, pero no todo, del grado de insaturación) , enlazado por medio de un anillo de átomo de carbono, o enlazado por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo si el anillo no es por lo tanto cuaternizado, si cualquiera de los anillos comprende el sistema tricíclico; CYl es un anillo ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo opcionalmente sustituido, CY2 es una anillo ciclopentilo o ciciohexilo opcionalmente sustituido. 2. El compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T es un sistema de anillo heteroarilo opcionalmente sustituido N enlazado (completamente insaturado) de 5 miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, se selecciona preferentemente de un grupo de la fórmula {TAfl) a (TAfß) : (TAf4) (TAf5) (TAf6) en donde : R6 se selecciona (independientemente donde sea apropiado) de hidrógeno, alquilo de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_4, alcanoilo de C?_4, carbamoilo y ciano; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, trifluorometilo, ciano, nitro, alcoxi de C?_ 4, alquilo de C?_4S (0) q- (q es 0, 1 ó 2), alcanoilo C1-4, alcoxicarbonilo de C?-.4, alcanoiloxi de C2-4-alquilo de C?_4, benzoxi-alquilo de C?- , alcanoilamino de C2_4, -CONRvRw, -NRvRw y alquilo de C?_ {opcionalmente sustituido por hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, alquilo de C1-4, alquilo de C?-4S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), alcoxicarbonilo de C?_4, alcanoilamino de C1-4, -CONRvRw, -NRvRw; en donde RvRw es hidrógeno o alquilo de C1-4; Rw es hidrógeno o alquilo de C1-4}; o R4 se selecciona de uno de los grupos en (TAfa) a (TAfc) siguientes, o (donde sea apropiado) uno de R4 y R5 se selecciona de la lista anterior de valores R4 y R5, y el otro se .selecciona de uno dé los grupos en (TAfa) a (TAfc) siguiente: (TAfa) un grupo de la fórmula (TAf al ) (TAfal) en donde Z° es hidrógeno o alquilo de C?-4; Xo y Y° son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de C?_ , alcoxicarbonilo de C?_4, halo, ciano, nitro, alquilo de C?_4S (O) q- (q es 0, 1 ó 2), RvRwNS02-trifluorometilo, pentafluoroetilo, alcanoilo de C?_4 y -CONRvRw [en donde Rv es hidrógeno o alquilo de C?_ ; Rw es hidrógeno o alquilo de C?_4] ; o uno de Xo y Y° se selecciona de la lista anterior de los valores Xo y Y°, y los otros se seleccionan de fenilo, fenilcarbonilo, -S (0) q-fenilo (q es 0, 1 ó 2), N-(fenil) carbamoilo, fenilaminosulfonilo, AR2, (AR2)-CO, (AR2)-S(0)q- (q es 0, 1 ó 2), N- (AR2 ) carbamoilo y (AR2 ) aminosulfonilo; en donde cualquier grupo fenilo en (TAfa) puede ser opcionalmente sustituido de hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_ , ciano, trifluorometilo, nitro, halo y alquilsulfonilo de Cl-4," (TAfb) un acetileno de la fórmula -=-H o -=-alquilo de C?_4; (TAfc) -X1-Y1-AR2, -X1-Y1-AR2a, -X1-Y1-AR2b, -X^Y1-AR3," -X1-Y1-AR3a o -X1-Y1-AR3b; en donde X1 es un enlace directo a. -CH(OH)- y Y1 es -(CH2)m-, -(CH2)n-NH-(CH2)m, -CO- (CH2) m-CONH- (CH2)m-, -C(=S)NH-(CH2)m- o -C(=0)0-(CH2)m-; o en donde X1 es -(CH2)- o - CH (Me) - (CH2) m y Y1 es -(CH2)m-NH-(CH2)m-, -CO-(CH2)m-, CONH- (CH2) m-, -C(=S)NH-(CH2)m-, -C(=0)0-(CH2)m- O -S (O) q- (CH2) m- ; o donde X1 es -CH20-, -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C?-4)- y Y1 es -C0-(CH2)m-, -CONH- (CH2) m- o -C (=S ) NH- (CH2) m-; y adicionalmente Y1 es -S02- cuando X1 es -CH2NH- o -CH2N (alquilo de C?_4) - y Y1 es -(CH2)m- donde X1 es -CH20- o -CH2N alquilo de C?_4-; donde n es 1, 2 ó 3; m es O , 1 , 2 ó 3 y q es 0 , 1 ó 2 ; y donde Y1 es -(CH2)m- NH-(CH2)m- cada m se selecciona independientemente de 0, 1, 2 ó 3. 3. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en donde T es un sistema de anillo bicíclico de 7-, o- o 9-miembros que contienen un puente de 1, 2 ó 3 átomos de carbono (grupo (TDb) ) seleccionado de un grupo definido por los esqueletos de anillo mostrados en la fórmula (TDbl) a (TDbl4) :- esqueletos de anillo de 7 miembros [4,1,0] [3,2.0] [3,1,1] [

2.2,1] (TDbl) (TDb2) (TDb3) (TDb4) esqueletos de anillo de 8 miembros

3.3.0] [4,2,0] [4,1.1] [3.2,1] [2.2.2] (TDb5) (TDb6) (TDb7) (TDb8) (TDb9) esqueletos de anillo de 9 miembros [4,3,0] [5,2,0] [4,2,1] [3,3.1] [3,2,2] (TDb10) (TDb11) (TDb12) (TDb13) (TDb14) en donde; (i) el sistema de anillo contiene 0, 1 ó 2 anillos de átomos de nitrógeno (y opcionalmente un heteroátomo de anillo O o S adicional) , y cuando esté presente el anillo de nitrógeno, el heteroátomo/heteroátomos O o S están en cualquier posición diferente como parte del anillo de 3 miembros (TDbl) ; - (ii) el sistema de anillo se une por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un anillo de átomo de carbono sp3 o sp2 (con el enlace doble, donde sea apropiado, orientado en cualquier dirección) partir de cualquier posición en cualquier anillo [diferente de una posición de cabeza de puente o de un átomo de carbono sp2 en el anillo de 4 miembros en (TDb2), (TDb6) y (TDb 11)]; (iii) uno de los átomos de carbono en el anillo en una posición no adyacente a la posición de enlace es reemplazado (diferente cuando el anillo contiene un heteroátomo O o S) por uno de los siguientes grupos -NRc- [no en una posición de cabeza de puente], >C(H)-NHRc, >C(H) -NRc-alquilo de C?_ , >C (H) -CH2-NHRc, >C (H) -CH2-NRc-alquilo de C?_4 [en donde el átomo de hidrógeno mostrado en corchetes no está presente cuando el reemplazo se hace en una posición de cabeza de puente y en donde un enlace de cadena -CH2- central es opcionalmente mono- o di-sustituido por alquilo de C?_4] ; con la condición de que cuando el sistema de anillo se enlaza por medio de un átomo de nitrógeno en el anillo o un átomo de carbono sp2 cualquier reemplazo de un anillo de átomo de carbono por -NRc-, O o S es por lo menos dos átomos de carbono fuera de la posición de enlace; y (iv) el sistema de anillo es opcionalmente (además) sustituido en un anillo de átomo de carbono disponible por los sistemas de anillo espiro bicíclicos descritos en (TDa) ; en donde Rc tiene cualquiera de los valores listados de conformidad con la reivindicación 1.

4. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque T es (TC) (grupos (TCa) a (TCc) ) y es definido por la fórmula (TC1) a (TC4):- (TC1) (TC2) (TC3) (TC4) en donde en (TC1) : >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) - y G es -0-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC2) : el ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C=C(Rr) o >C(Rq) -CH(Rr) - y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC3) : ml es 0, 1 ó 2; >A3-B3- es >C (Rq) -CH (Rr) (diferente cuando Rq y Rr son juntos hidrógeno) y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); en donde en (TC4) : el ni es 1 ó 2; ol es 1 ó 2 y ni + ol = 2 ó 3; >A3-B3- es >C=C(Rr) o >C (Rq) -CH (Rr) - o >N-CH2- y G es -O-, -S-, -SO-, -S02- o >N(Rc); Rp es hidrógeno, alquilo de C?-4 (diferente cuando tal sustitución es definida por >A3- B3-) , hidroxi, alcoxi de C?_4 o alcanoiloxi de C?-4; en donde en (TC1.) , (TC2) y (TC4); ml , ni y ol son como se definió en lo anterior: >A -B3- es >N-CH2- y G es >C(R1:l) (R12) , >C=0, >C-OH, >C-alcoxi de C?-4, >C=N-OH, >C=N-alcoxi de C?-4, >C=N-NH-alquilo de C?_4, >C=N-N ( (alquilo de C?_ 4)2 (los últimos dos grupos de alquilo de C?-4 anteriores en G siendo opcionalmente sustituido por hidroxi) o >C=N-N-C0-alcoxi de C?- ; en donde > representa dos enlaces sencillos; Rq es hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo de C?-4 o alcanoiloxi de C?_4; Rr es (independientemente donde sea apropiado) hidrógeno o alquilo de C?_ ; R11 es hidrógeno, alquilo de C?_4, fluoroalquilo de C?-4, alquilo de C?_4-tio-alquilo de C?- o hidroxi-alquilo de C?_4 y R12 es -[C(Rr) (Rr) ]m2-N (Rr) (Rc) en donde m2 es 0, 1 ó 2; y, diferente al anillo sustituido definido por G, >A3-B3- y Rp, cada sistema de anillo puede ser opcionalmente además sustituido en un átomo de carbono adyacente al enlace en >A3- hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de C?_4, fluoroalquilo de C?_4 (incluyendo trifluorometilo) , alquilo de C?_4-tiol-alquilo de C?_4, hidroxi-alquilo de C?-4, amino, amino-alquilo de C?- , alcanoilamino de C?- , alcanoilamino de C?_4-alquilo de C?-4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-4, AR-oximetilo, AR-tiometilo, oxo (=0) (diferente cuando G es >N-Rc y Rc es de grupo (Rc2) definido en lo anterior) o independientemente seleccionado de Rc; y también hidroxi o halo (los últimos dos sustituyentes opcionales sólo cuando G es -O- o -S-) ; en donde AR es fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo de C?_4 opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido de 5- o 6- miembros; sistema de anillo heteroarilo bicíclico de 5/6 ó 6/6 opcionalmente sustituido, en el cual los sistemas del anillo heteroarilo bicíclico puede ser unido por medio de un átomo en ya sea de los anillos que comprenden el sistema bicíclico, y en donde los sistemas de anillo heteroarilo bicíclico son unidos por medio de un átomo de carbono en el anillo y pueden ser (parcialmente hidrogenado) ; y en donde Rc es como se definió en la reivindicación 1.

5. El compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo de conformidad con la reivindicación 1 y 4, caracterizado porque T es (en los grupos en (TCa) a (TCc) definidos por las fórmulas (TC5) a (TC11) :- (TC5) (TC6) (TC7) (TC8) (TC9) (TOO) (TC11) en donde Rc es como se definió de conformidad con la reivindicación 1.

6. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un compuesto de la fórmula (IC) , o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in vivo del mismo (IC) en donde HET es isoxazol-3-il, isoxazol-5-il , 1, 2, -oxadiazol-3-il, isotiazol-3-il, 1, 2, -tiadiazol-3-il o 1,2, 5- tiadiazol-3-il; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor; Rpl y Rp2 son independientemente hidrógeno, AR-oximetilo o AR-tiometilo (donde AR es fenilo, fenilalquilo de C?_4, naftilo, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol o tiofeno) , alquilo de C?_4, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_4, hidroximetilo, alcoximetilo de C?_4 o carbamoilo y Rep es ciano, pirimidin-2-ilo, 2-cianoetenilo, 2-ciano-2-alquilo de C?_ -etenilo o Rep es de la fórmula R10pCO-, R10pSO2- o R10pCS- (en donde R10p es hidrógeno, alquilo de C1-5 [opcionalmente sustituido por uno o más grupos cada uno independientemente seleccionado de hidroxi y amino, u opcionalmente monosustituido por alcoxi de C?-4, alquilo de C?_4S(0)q-, alquilamino de C?_4, alcanoilo de C?_4, naftoxi, alcanoilamino de C2_6 o alquilo de C?-4S(0)pNH- en donde p es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2] imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, pirimidazol, pirimidoimidazol, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, cinnolina naf iridina, o R 10p es de la fórmula RllpC (O) Oalquilo de C?-6 en donde Rllp es alquilo de C?_6, o Rep es de la fórmula RfC (=0) C (=0) - en donde Rf es alcoxi de C?_g; o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4- (3, 6-dihidro- (2H) -piran-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3-fluoro-4-morfolinofenil) -oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3-fluoro-4- (1-hidroxiacetil-1, 2, 5, 6-tetrahidropirid-4-il ) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- [3—fluoro-4- (1-(2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-hidroxiacetil-1, 2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil) oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (3, 5-difluoro-4- (1-(2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- ( 1-hidroxiacetil-1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; 5 (S) -Isoxazol-3-ilaminometil-3- (1- (2 (S) , 3-dihidroxipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidropirid-4-il) fenil] oxazolidin-2-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o unas sales farmacéuticamente aceptables o esteres hidrolisables in vivo del mismo, en el cual el proceso de (a) a (d);- (a) modificando un sustituyente en o introduciendo un sustituyente en otros compuesto de la fórmula (I); (b) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) si) en donde Y es ya sea (i) hidroxi; o (ii) un grupo dispersable con un compuesto de la fórmula (III) : HN(Pg) -HET (III) en donde Pg es un grupo protector adecuado; o (c) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) : Q-Z (IV) en donde Z es un grupo isocianato, amina o uretano con un epoxido de la fórmula (V) : (V) (d) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde Y es un grupo amino con un compuesto de la fórmula (IIIA) : Lg-HET (IIIA) en donde Lg es un grupo saliente; ~y por lo tanto si es necesario: (i) eliminar cualesquiera grupos protectores; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; (iii) formar un éster hidrolizable in vivo .

9. El método para producir un efecto antibacterial en un animal de sangre caliente el cual comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo.

10. El método de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, para uno como un medicamento.

11. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo' del mismo, en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antibacterial en una animal de sangre caliente.

12. La composición farmacéutica que comp 'rende un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster hidrolizable in-vivo del mismo, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.