MXPA01003227A - 3-cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de proteina tirosina cinasas - Google Patents

3-cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de proteina tirosina cinasas

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MXPA01003227A
MXPA01003227A MXPA/A/2001/003227A MXPA01003227A MXPA01003227A MX PA01003227 A MXPA01003227 A MX PA01003227A MX PA01003227 A MXPA01003227 A MX PA01003227A MX PA01003227 A MXPA01003227 A MX PA01003227A
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methoxy
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phenylamino
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MXPA/A/2001/003227A
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Inventor
Allan Wissner
Hweiru Tsou
Philip Ross Hamann
Nan Zhang
Philip Frost
Dan Maarten Berger
Middleton Brawner Floyd Jr
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Wyeth Holdings Corporation
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Abstract

Esta invención proporciona compuestos de fórmula (1), donde R1, G1, G2, R4, Z, X y n son como se definen aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los cuales sonútiles como agentes antineoplásticos en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística.

Description

3-CIANOQUINOLINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA TIROSINA CINASAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con ciertos compuestos de 3-ciano quinolina sustituidos así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención inhiben la acción de ciertas proteína tirosina cinasas (PTK) del receptor del factor del crecimiento, y otras proteína cinasas que inhiben por lo tanto el crecimiento anormal de ciertos tipos de células. Los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades que son el resultado de la desregulación de esas PTK. Los compuestos de esta invención son agentes anticáncer y son útiles para el tratamiento del cáncer en mamíferos. Además, los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de la enfermedad renal poliquística en mamíferos. Esta invención también se relaciona con la manufactura de las 3-ciano quinolinas, su uso para el tratamiento del cáncer y la enfermedad renal poliquística, y las preparaciones farmacéuticas que los contienen. Las proteína tirosina cinasas son una clase de enzima que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de un ATP a un residuo de tirosina localizado sobre un sustrato Ref: 127996 proteico. La proteína tirosina cinasas claramente juega, un papel en el crecimiento celular normal. Muchas de las proteínas receptoras del factor del crecimiento funcionan como tirosina cinasas y es mediante este proceso que efectúan la señalización. La interacción de los factores del crecimiento con esos receptores es un evento necesario en la regulación normal del crecimiento celular. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, como resultado de cualquier mutación o sobreexpresión, esos receptores pueden quedar desregulados; el resultado de lo cual es la proliferación celular descontrolada, la cual puede conducir al crecimiento del tumor y finalmente a la enfermedad conocida como cáncer [Wilks A.F., Adv. Cáncer Res . , 60, 43 (1993) y Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Importan t Advances in Oncology, DeVita V.T. Ed., J.B. Lippincott Co . , Phila., 3 (1993)). Entre las cinasas receptoras del factor de crecimiento y sus protooncogenes que han sido identificados y que son blancos de los compuestos de esta invención están la cinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico (EGF-R cinasa, el producto proteico del oncogen erbB) , y el producto producido por el oncogen erbB-2 (también conocido como neu o HER2) . Puesto que el evento de fosforilación es una señal necesaria para que ocurra la división celular y puesto que las cinasas sobreexpresadas o mutantes han sido asociadas con el cáncer, un inhibidor de este evento, un inhibidor de la proteína tirosina cinasa, tendrá valor terapéutico para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades caracterizadas por el crecimiento celular no controlado o anormal. Por ejemplo, la sobreexpresión del producto de la cinasa receptora del oncogen erbB-2 ha sido asociado con cánceres de mama y ovario humanos [Slamon, D. J. , et . al., Science , 244 , 707 (1989) y Science, 235 , 1146 (1987)]. La desregulación de la EGF-R cinasa ha sido asociada con tumores epidermoides [Reiss, M., et . al., Cáncer Res . , 51 , 6254 (1991)], tumores de mama [Macias, A., et. al., Anti cancer Res . , 1 , 459 (1987)], y tumores que implican otros órganos mayores [Gullick, W.J., Bri t . Med. Bull . 41, 87 (1991)]. Debido a la importancia del papel jugado por las cinasas receptoras desreguladas en la patogénesis del cáncer, muchos estudios recientes han batallado con el desarrollo de inhibidores de PTK específicos como agentes terapéuticos anticáncer potenciales [algunas revisiones recientes: Burke. T.R., Drugs Future, 1 1, 119 (1992) y Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Na t . Prod. , 55, 1529 (1992)]. Los compuestos de esta invención inhiben la actividad de cinasa del EGF-R y por lo tanto son útiles para tratar ciertos estados de enfermedad, tales como el cáncer, que resultan, al menos en parte, de la desregulación de este receptor. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento y prevención de ciertas condiciones precancerosas, tales como el crecimiento de pólipos en el colon, que resultan, al menos en parte, de la desregulación de este receptor. También se sabe que la desregulación de receptores del EGF es un factor en el crecimiento de quistes epiteliales en la enfermedad descrita como enfermedad renal poliquística [Du J., Wilson P. D., Amer. J. Physiol . , 269 (2 Pt 1), 487 (1995) ; Nauta J. , et al., Pedia tric Research 31 ( 6) , 755 (1995); Gattone V.H., et al., Developmental . Biology, 1 69 (2) , 504 (1995) ; Wilson P.D., et al., Eur J. Cell Biol . , 61 (1 ) , 131, (1993)]. Los compuestos de esta invención, que inhiben la función catalítica de los receptores del EGF, son en consecuencia útiles para el tratamiento de esta enfermedad. La vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) es una vía principal en la cascada de transducción de la señal celular de los factores del crecimiento al núcleo celular. La vía implica cinasas a dos niveles: MAP cinasa cinasas (MAPKK) , y sus MAP cinasas sustrato (MAPK) . Existen diferentes isoformos en la familia de la MAP cinasa. (Para una revisión, véase Rony Seger y Edwin G. Krebs, FASEB, Vol. 9, 726, Junio de 1995) . Los compuestos de esta invención puede inhibir la acción de dos de esas cinasas: MEK, un MAP cinasa cinasa, y su sustrato ERK, una MAP cinasa. La MEK es activada por fosforilación sobre dos residuos de serina por cinasas corriente arriba, tale,s como los miembros de la familia del raf. Cuando se activa, la MEK cataliza la fosforilación sobre un residuo de treonina y una tirosina de la ERK. La ERK activada fosforila y activa entonces los factores de la transcripción en el núcleo, tales como el fos y j un , u otros blancos celulares con secuencias de PXT/SP. Se encuentra que la ERK, una p42 MAPK es esencial para la proliferación y diferenciación celular. Se ha encontrado que la sobreexpresión y/o sobreactivación de la Mek o ERK está asociada con varios cánceres humanos (Por ejemplo, Vimala S. Sivaraman, Hsien-yu Wang, Gerard J. Nuovo, y Craig C. Malbon, J. Clin. Invest. Vol. 99, No. 7 de Abril de 1997). Se ha demostrado que la inhibición de la MEK previene la activación de la ERK y la activación posterior del sustrato de la ERK en las células, dando como resultado la inhibición de la estimulación del crecimiento celular y la reversión del fenotipo de células transformadas por ras (David T. Dudley, Long Pang, Stuart J. Decker, Alexander J. Bridges, y Alan R. Saltiel, PNAS, Vol. 92, 7686, Agosto de 1995). Debido a que, como se demuestra, los compuestos de esta invención pueden inhibir la acción acoplada de la MEK y la ERK, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, las cuales se caracterizan por la proliferación celular incontrolada y que, al menos en parte, dependen de la vía de la MAPK. La Cinasa de las Células Epiteliales (ECK) es una proteína tirosina cinasa receptora (RPTK) que pertenece a la familia del EPH (Hepatoma que Produce Eritropoyetina) . Aunque identificada originalmente como una tirosina cinasa específica del linaje epitelial, la ECK ha mostrado posteriormente ser expresada sobre células endoteliales vasculares, células de músculo liso y fibroblastos. La ECK es una glicoproteína transmembranal del tipo I con el dominio de unión del ligando extracelular consistiendo de una región rica en cisteína seguida por tres repeticiones de fibronectina del tipo III. El dominio intracelular de la ECK posee un dominio catalítico de tirosina cinasa que inicia una señal de la cascada de transducción que refleja la función de la ECK. La ECK se une y es posteriormente activada por su contrarreceptor, ligando para la Cinasa Relacionada con Eph (LERK)-l, el cual es un producto del gen de respuesta inicial inmediata fácilmente inducible en una forma no restringida por el linaje con citocinas proinflamatorias tales como la IL-1 o el TNF. La LERK-1 soluble ha mostrado estimular la angiogénesis en parte estimulando el ECK en un modelo murino de angiogénesis córnea. A diferencia de sus contrapartes normales, las células tumorales de varios linajes expresan constitutivamente LERK-1 y esta expresión puede ser regulada de manera ascendente adicionalmente por hipoxia y citosinas proinflamatorias . Muchas de esas células tumorales también expresan ECK a niveles mayores que sus contrapartes normales, creando por lo tanto una oportunidad para la estimulación autócrina vía la interacción ECK-LERK-1. El incremento de la expresión de ambas de la ECK y la LERK-1 ha sido correlacionada con la transformación de melanomas de la fase horizontal no invasiva del crecimiento en melanomas metastáticos que crecen verticalmente, muy invasivos. Se cree que la interacción ECKÍLERK-1, junta, promueve el crecimiento del tumor vía sus efectos promotores del crecimiento del tumor y angiogénicos . De este modo, la inhibición de la actividad de la tirosina cinasa ECK que media la cascada de señalización inducida por su unión y reticulación a la LERK-1 puede ser benéfica terapéuticamente en el cáncer, enfermedades inflamatorias y trastornos hiperproliferativos . Como se muestra más adelante, los compuestos de esta invención inhiben la actividad de la tirosina cinasa de la ECK y por lo tanto son útiles para el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. El crecimiento de la mayoría de los tumores sólidos depende de la angiogénesis que implica la activación, proliferación y migración de células endoteliales vasculares y su diferenciación posterior en tubos capilares. La angiogenización de los tumores permite el acceso al oxígeno y nutrientes derivados de la sangre, también les proporciona una perfusión adecuada. En consecuencia la inhibición de la angiogénesis es un estrategia terapéutica importante no únicamente en el cáncer, sino también en un número de enfermedades crónicas tales como la artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, y así sucesivamente. Las células tumorales producen un número de moléculas angiogénicas . El Factor del Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) es uno de tales factores angiogénicos . El DEGF, un miembro homodimérico enlazado por disulfuro de la familia del PDGF, es un mitógeno específico de las células endoteliales y que se sabe causa un profundo incremento en la permeabilidad endotelial vascular en los tejidos afectados. El VEGF es también un factor de sobrevivencia que previene la senectud de las células endoteliales. Casi todos los tejidos nucleados en el cuerpo poseen la capacidad de expresar VEGF en respuesta a varios estímulos incluyendo la hipoxia, privación de glucosa, productos de glicación avanzados, citocinas inflamatorias, etc. Los efectos angiogénicos que promueven el crecimiento del VEGF son mediados predominantemente' vía su receptor que contiene el Dominio del inserto de la Cinasa receptora señalizadora (KDR) . La expresión del KDR es baja en la mayoría de las células endoteliales; sin embargo, la activación con agentes angiogénicos da como resultado una regulación ascendente significativa del KDR sobre las células endoteliales. La mayoría de los vasos sanguíneos angiogenizados expresan altos niveles de KDR. El KDR es una proteína tirosina cinasa receptora con un dominio de unión de VEGF extracelular que consiste de 7 dominios similares a inmunoglobulina 7 y un dominio citoplásmico que contiene el dominio de la tirosina cinasa catalítico empalmado por una región de inserto de cinasa. La unión el VEGF produce la dimerización del KDR dando como resultado su autofosforilación y el inicio de la cascada de señalización. La actividad de la tirosina cinasa del KDR es esencial para la mediación de sus efectos funcionales como un receptor del VEGF. La inhibición de los efectos funcionales mediados por el KDR inhibiendo la actividad catalítica del KDR _ es considerada una estrategia terapéutica importante en el tratamiento de estados de enfermedad angiogenizados, incluyendo el cáncer. Como se muestra más adelante, los compuestos de esta invención inhiben la actividad de la tirosina cinasa del KDR y por lo tanto son útiles para el tratamiento de los estados de enfermedad mencionados anteriormente . Además de las utilidades anteriores algunos compuestos de esta invención son útiles para la preparación de otros compuestos de esta invención. Los compuestos de esta invención son ciertas 3-ciano quinolinas sustituidas. A través de esta solicitud de patente, el sistema anular de la quinolina será numerado como se indica en las fórmulas a continuación; también se muestra la numeración para el sistema anular de la quinazolina: No han sido reportadas 3-ciano quinolinas que tengan actividad biológica como inhibidores de la proteína tirosina cinasas. Ha sido descrita una 3-ciano quinolina con un sustituyente de 4- (2-metil anilino) que tiene actividad inhibidora sobre la (H+/K+) -ATPasa gástrica a altas concentraciones [Ife R.J., et al., J. Med. Chem . 35 (18) , 34 13 (1992) ] . Existen quinolinas que no tienen el sustituyente 3-ciano y, a diferencia de los compuestos de esta invención, no están sustituidas en la posición 4 pero se reporta que son inhibidores de la proteína tirosina cinasa [Gazit A., et al., J. Med. Chem . 39 (11) , 2170 (1996)]. Una serie de quinolinas que tienen un sustituyente 3-piridilo y sus sustituyentes en la posición 4 han sido descritos como inhibidores de la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de las plaquetas [Dolle R.E., et al., J. Med. Chem . , 312, 2627 (1994 y Maguire M.P., et al., J. Med. Chem . 372, 129 (1994)]. Las solicitudes de patente WO 96/09294 y WO-9813350 describen inhibidores de proteína tirosina cinasa que incluyen 4-anilino quinolinas con una gran variedad de sustituyentes en las posiciones 5-8 pero que también deben tener un átomo de hidrógeno o flúor en la posición 3. La Patente Estadounidense 5,480,883 describe derivados de quinolina que son inhibidores de las proteínas tirosina cinasa, pero esos derivados no tienen la combinación única de sustituyentes, incluyendo el grupo 3-ciano, contenidos en los compuestos de la presente invención. Las solicitudes WO-9802434 y WO-9802438 describe derivados de quinolina que son inhibidores de la tirosina cinasa, pero esas quinolinas no tienen el sustituyente 3-ciano importante. Además de las quinolinas, se conocen ciertos derivados de quinazolina que son similares, en algunos aspectos a los compuestos de la invención que son inhibidores de las proteína tirosina cinasas. La solicitud EP-520722 describe 4-anililoquinazolinas que contienen sustituyentes simples tales como el cloro, trifluorometilo, o grupos nitro en las posiciones 5 a 8. La solicitud EP-566226 es similar pero con una variedad mucho mayor de sustituyentes ahora permitidos en las posiciones 5 a 8. La solicitud WO-9609294 describe compuestos con sustituyentes similares en las posiciones 5 a 8 y con el sustituyente en la posición 4 consistiendo de algunos sistemas celulares policíclicos . Algunas quinazolinas sustituidas simples también son descritas en las solicitudes WO-9524190, WO-0521613, y WO-9515758. Las solicitudes EP-602851 y la WO-9523141 cubren derivados de quinazolina similares, donde el grupo arilo unido a la posición 4 puede variar entre estructuras anulares heterocíclicas. La solicitud EP-635498 describe ciertos derivados de quinazolina que tienen grupos alquenoilamino y alquinoilamino entre los sustituyentes en la posición 6 y un átomo de halógeno en la posición 7. La solicitud WO-9519774 describe compuestos donde uno o más de los átomos de carbono en las posiciones 5-8 pueden ser reemplazados con heteroátomos dando como resultado una gran variedad de sistemas bicíclicos, donde el anillo de la izquierda es un anillo heterocíclicc de 5 y 6 miembros; además, son permitidos una variedad de sustituyentes en el anillo de la izquierda. La solicitud EP-682027-A1 describe ciertos inhibidores de pirrolopirimidina de las PTK. La solicitud WO-9519970 describe compuestos en los cuales el anillo aromático de la izquierda de la estructura de la quinazolina básica ha sido reemplazado con una amplia variedad de diferentes anillos heterocíclicos, de modo que los inhibidores resultantes son tricíclicos. La solicitud EP-635507 describe quinazolinas donde un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros adicional con sustitución opcional está fusionado en las posiciones 5 y 6. Además de las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, un número de publicaciones describen 4-anilinoquinazolinas; Fry, D.W. et. al., Science, 265 , 1093 (1994). Rewcastle, G.W., et . al., J. Med. Chem . , 38, 3482 (1995), y Bridges, A.J., et . al., J. Med. Chem . , 39, 267 (1996). No existen publicaciones que describan 3-ciano quinolinas como inhibidores de la PTK.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un compuesto de fórmula 1: donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo, donde el anillo de pirinidilo, pirimidínilo o fenilo puede estar mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloxi etilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-dialquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N? ^-(CÍRe^k-Y- R8Rg-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)p- -(C(R6)2)k-Y- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- con la condición de que cualquiera de Gi o G2 o ambos de Gi y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo , R8R9-CH- -(C(R6)2)k-Y- , R'7-(C(R6)2)g-Y- • r(C(R6)2)p-M-(C( 6)2)k-Y- . Het-(C(R6)2)q-w-(C(R6)2)k-Y- . o R2-HN— • Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a— , -O— —N— R« R7 es -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6)-; R'7 es -NR6(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, '" N-alquenil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono o N, N-dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono, con la condición de que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, o >N- (C (R6) 2) pOR6; W es >NRd, -O- es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol , tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperacina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, y donde el heterociclo está mono- o di-sustituido sobre un carbono o nitrógeno con Rs, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre un carbono con hidroxi, -N(R6)2, u -0R6, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con radicales monovalentes - (C (R6) 2) S0R6 o - (C (Re) 2) SN (Re) 2, u opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -O (C (R6) 2) sO- ; Rd es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi , carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p— N N-(C(Rß)2)r . (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)S- , R7.(C(R6)2)p- -(C(R6)2)r- RßR9-CH- -(C(R6)2)r- . o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)f- ¡ con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se seleccione del grupo . R'7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- ,o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- • R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)r- \ / (C(R6)2) R7-(C(R6)2)s- • R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- RBR9-CH- -(C(R6)2)r -° Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- = Rs, y R9 son cada uno, independientemente, (C(R6)2)rNR6R6, o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través del átomo de carbono saturado; y además siempre que cuando Y sea -NR6- y R7 sea -NR6R6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); entonces g = 2-6; cuando M sea -0- y R7 sea -ORe, entonces p = 1-4; cuando Y sea -NRe-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -0- y M o W sea -0-, entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y sea -0- o -NR6-, entonces k = 2-4. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y ácidos aceptables igualmente conocidos. La porción alquilo de los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcoximetilo, alcanoiloximetilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, N-alquilaminoalquilo, N, N-dialquilaminoalquilo, N- alquilaminoalcoxi, N, N-dialquilaminoalcoxi, alquilsulfonamido, carboalcoxi, carboalquilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, alcanoilamino, N-alquilcarbamoilo, y N,N- dialquilcarbamoilo incluyen cadenas de carbono lineales así como cadenas de carbono ramificadas. La porción alquenilo de los sustituyentes alquenilo, alquenoiloximetilo, alqueniloxi, alquenilsulfonamido incluyen cadenas de carbono lineales así como cadenas de carbono ramificadas y uno o más sitios de ínsaturación y todos los isómeros configuracionales posibles. La porción alquinilo de los sustituyentes alquinilo, alquinoiloximetilo, alquinilsulfonamido, alquiniloxi incluyen cadenas de carbono lineales así como cadenas de carbono ramificadas y uno o más sitios de insaturación. El carboxi se define como un radical -C02H. El carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono se define como un radical -C02R", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El carboxialquilo se define como un radical H02C-R'" donde R"' es un radical alquilo divalente de 1-6 átomos de carbono. El carboxialquilo se define como un radical R"02C-R"'- donde R"' es un radical alquilo divalente y donde R" y R"' juntos tienen 2-7 átomos de carbono. El carboalquilo se define como un radical -COR", donde el R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcanoiloxi se define como un radical -OCOR", donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcanoiloximetilo se define como un radical R"C02CH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alcoximetilo se define como un radical R"OCH2-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfinilo se define como un radical R"SO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfonilo se define como un radical R"S02-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono. El alquilsulfonamido, alquenilsulfonamido, alquinilsulfonamido se definen como un radical R"S02NH-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, un radical alquenilo de 2-6 átomos de carbono, o un radical alquinilo de 2-6 átomos de carbono, respectivamente. El N-alquilcarbamoilo se define como un radical R"NHCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, el N, N-dialquilcarbamoilo se define como un radical R"R'NCO-, donde R" es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono, R' es un radical alquilo de 1-6 átomos de carbono y R' y R" pueden ser el mismo o diferente. Cuando X está sustituido, se prefiere que este mono-, di- o trisustituido, siendo el monosustituido el más preferido. Se prefiere que los sustituyentes Rl y R4, al menos uno sea hidrógeno y se prefiere más que ambos sean hidrógeno. También se prefiere que X sea un anillo de fenilo, Z sea -NH-, y n = 0. Het es un heterociclo, como se definió anteriormente, el cual puede estar opcionalmente mono- o disustituido con Re sobre carbono o nitrógeno, opcionalmente mono- o disustituido sobre el carbono con hidroxi, -N(Rß) , u -ORß, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con - (C (R6) 2) S0R6 o - (C (R6) 2) SN (Rg) 2 Y opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -0- u -0 (C (R6) 2) «¡0- (grupos carbonilo o cetal, respectivamente) ; en algunos casos cuando Het está sustituido con -0- (carbonilo) , el grupo carbonilo puede estar hidratado. Het puede estar unido a W cuando q = 0 vía un átomo de carbono sobre el anillo heterociclico, o cuando Het sea un heterociclo que contenga nitrógeno, el cual también contiene un enlace carbono-nitrógeno saturado, tal heterociclo puede ser unido al carbono, vía el nitrógeno cuando W se un enlace. Cuando q = 0 y Het es un heterociclo que contiene nitrógeno el cual también contiene un enlace de carbono-nitrógeno insaturado, ese átomos de nitrógeno del heterociclo puede ser unido al carbono cuando W sea un enlace y el heterociclo resultante tendrá una carga positiva. Cuando Het este sustituido con R6, tal sustitución puede estar sobre un carbón del anillo, o en el caso de un heterociclo que contenga nitrógeno, el cual también contenga un carbono-nitrógeno saturado, tal nitrógeno puede ser sustituido con R6 o en el caso de un heterociclo que contenga nitrógeno, el cual también contiene un carbono-nitrógeno insaturado, tal nitrógeno puede ser sustituido con Rß en el caso de que el heterociclo tuviera una carga positiva. Los heterociclos preferidos incluyen a la piridina, y morfolina disustituida en las posiciones 2,6, tiomorfolina disustituida en las posiciones 2,5, imidazol sustituido en la posición 2, tiazol sustituido, tiazolidina, imidazol sustituido en el átomo de N, 1, -piperacina sustituida en el átomo de N, piperadina sustituida en el átomo de N, dioxano, 1, 3-dioxolano, y pirrolidina sustituida en el átomo de N. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos; en tales casos, los compuestos de esta invención incluyen los diastereómeros individuales, los racematos, y los enantiómeros R y S individuales de los mismos. Algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más dobles enlaces; en tales casos, los compuestos de esta invención incluyen uno de los isómeros configuracionales posibles así como mezclas de esos isómeros. Los compuestos que tienen la fórmula 1 y sus sales pueden ser preparados por un proceso el cual comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula donde Ri, Gx, G2, R , Z, n y X son como se definieron anteriormente con un agente deshidratante para convertir el grupo aminocarbonilo en un grupo ciano, o (b) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula A?-NH-A2 o una sal del mismo con un compuesto que tiene la fórmula Q-A3 donde Q es un grupo saliente y Ai, A2 y A3 son tales que A?-NA2-A3 es un compuesto que se conforma a la fórmula 1; o (c) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula A4-OH o una sal del mismo con un compuesto que tiene la fórmula Q-A5 donde Q es como se definió anteriormente y A4 y A5 son tales que A4-0-A5 es un compuesto que se conforma a la fórmula 1; o (d) agregar un ácido al compuesto que tiene la fórmula 1, de modo que se prepare una sal de adición de ácido .
La preparación de los compuestos e intermediarios de esta invención abarcados por la fórmula 5 se describe a continuación en el Esquema de Reacción 2 donde Z y n son como se describieron anteriormente y X' es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo donde el anillo de piridinilo, pirimidinilo o fenilo puede estar opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hídroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, aminometilo, N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono, N,N-dialquilaminometilo de 3-7 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; RiA R2' , R3' y R4' son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-ß átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquilaminoalquilo de 3-14 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, N-alquilcarbamoilo de 1-6 átomos de carbono, N, N-dialquilcarbamoilo de 2-12 átomos de carbono, de acuerdo a la secuencia de la reacción expuesta en el esquema de reacción 1, un éster de ácido quinolin-3-carboxílico de Fórmula 2 se hidroliza con base para proporcionar un ácido carboxílico de Fórmula 3. El grupo ácido carboxílico de 3 es convertido a un acil imidazol calentando este con carbonildiimidazol en un solvente inerte tal como la dimetilformamida (DMF) seguido por la adición de amoniaco para dar la amida 4. La deshidratación del grupo funcional amida con un agente deshidratante tal como el anhídrido trifluoroacético es piridina, pentóxido de fósforo en un solvente inerte, o similar o da las 3-ciano quinolinas, 5, de esta invención. En aquellos casos donde cualquiera de los intermediarios tiene un átomo de carbono asimétrico, ellos pueden ser utilizados como el racemato o como los enantiómeros R o S individuales, caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas R o S ópticamente activas, respectivamente. Los esteres de ácido quinolin-3-carboxílico de Fórmula 2, los ácidos quinolin-3-carboxílico de Fórmula 3, y las amidas quinolin-3-carboxílicas de Fórmula 4 son necesarias para preparar los compuestos de esta invención y ya son conocidas en la técnica o pueden ser preparadas por procedimientos conocidos en la técnica como se detalla en las siguientes referencias: Sarges, Reinhard; Gallagher, Andrea; Chambers, Timothy J. ; Yeh, Li An, J. Med. Chem . , 36, 2828 (1993); Savini, Luisa; Massarelli, Paola; Pellerano, Cesare; Bruni, Giancarlo, Fármaco, 4 (6) , 805 (1993); Ife, Robert J. ; Brown, Thomas H.; Keeling, David J. ; Leach, Colin, J. Med. Chem . 35, 3413 (1992); Hanifin, J. William; Capuzzi, Rosemary; Cohén, Elliott, J. Med. Chem . , 12 (5) , 1096 (1969); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm . Sci . , 73 (8) , 1141 (1984); Pellerano, C; Savini, L.; Massarelli, P. ; Bruni, G. ; Fiaschi, A. I., Fármaco, 45 (3) , 269, (1990); Marecki, Paul E.; Bambury, Ronald E., J. Pharm . Sci . , 13 (8) , 114 (1984); solicitud de patente WO 8908105; patente Estadounidense 4343804; patente Estadounidense 3470186.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por la Fórmula 12 se describen más adelante en el Esquema de Reacción 2 donde X, Z, n, Ri, G2, Gi y R4 son como se describió anteriormente. La anilina sustituida de Fórmula 6 se calienta con o sin un solvente, con el reactivo 7 para dar el intermediario 8 como una mezcla de isómeros. La termolisis de 8 en un solvente de alto punto de ebullición tal como el difenil éter a 200-350°C da las 3-ciano quinolona de Fórmula 9; esos intermediarios también pueden existir en la forma tautomérica 4-hidroxi quinolina. En aquellos casos donde R4 es un átomo de hidrógeno, los intermediarios 9 también pueden ser formados como una mezcla de os regioisómeros. Esos isómeros pueden ser separados por métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, cristalización fraccionada y métodos cromatográficos . Los isómeros separados pueden entonces ser convertido por separado a los compuestos de la invención. De manera alternativa, los isómeros pueden ser separados en una etapa posterior de la síntesis. El calentamiento de los compuestos 9 con o sin solvente con un agente clorante tal como el oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo da las 4-cloro-3-ciano quínolinas de Fórmula 10. La condensación de 10 con un reactivo diamina nucleofílica, anilina, mercaptano, tiofenol, fenol, o alcohol de Fórmula 11 da los intermediarios de las 3-ciano quinolinas de Fórmula 12; esta condensación puede ser acelerada calentando la mezcla de reacción o utilizando catalizadores básicos tales como trialquilaminas, hidruro de sodio en un solvente inerte, alcóxidos de sodio o potasio en solventes alcohólicos, y similares. En aquellos casos donde los sustituyentes pueden contribuir a un átomo de carbono asimétrico, los intermediarios pueden ser utilizados como racemato o como enantiómeros R o S individuales, caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en las formas racémica o R y S ópticamente activas, respectivamente. En casos donde los sustituyentes pueden contribuir a más de un átomo de carbono asimétrico, pueden estar presentes diasteriómeros; esos pueden ser separados por métodos bien conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a, cristalización fraccionada y métodos cromatográficos . En aquellos casos donde las porciones Ri, G2, Gi y R contienen grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán primero que ser utilizados en forma protegida antes de la reacción con el reactivo 7. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero grupo protector puede ser removido de los productos finales de Fórmula 12 por tratamiento con un ácido tal como el ácido trifluoroacético, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica. En aquellos casos donde las porciones Ri, G2, Gi y R4 contienen grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán primero que ser utilizados en forma protegida antes de la reacción con el reactivo 7. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencílo. Los primeros dos grupos protectores pueden ser removidos de los productos finales de Fórmula 12 por tratamiento con un ácido tal como el ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 12 La preparación del intermediario 15 (idéntico al intermediario 9 del Esquema de Reacción 2) también puede efectuarse como se describe más adelante en el Esquema de Reacción 3. Calentar la anilina sustituida de Fórmula 13 con dimetilformamido dimetil acetal con o sin un solvente da los intermediarios de Fórmula 14. La reacción de 14 con el anión litio del acetonitrilo preparado utilizando una base tal como el N-butil litio o similar en un solvente inerte da las 3- ciano quinolinas, 15, o los tautómeros de 3-ciano-4-hidroxi quinolina de las mismas, los cuales pueden ser convertidos a los compuestos de esta invención. En aquellos casos donde las porciones Rx, G2, Gi y R4 contienen grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán primero que ser utilizados en forma protegida. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ). El primero grupo protector puede ser removido de los productos finales de Fórmula 15 por tratamiento con un ácido tal como el ácido trifluoroacético, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica. En aquellos casos donde las porciones Rl r G2, Gi y R4 contienen grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán primero que ser utilizados en forma protegida. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los primeros dos grupos protectores pueden ser removidos de los productos finales de Fórmula 15 por tratamiento con un ácido tal como el ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 La preparación de los compuestos de esta invención abarcados por la Fórmula 24 se describen más adelante en el Esquema de Reacción 4, donde Ri, G2 R4, Z, n y X son como se definieron. Rio es alquilo de 1-6 átomos de carbono (de manera preferible isobutilo) . R2 es un radical seleccionado del grupo que consiste de: R3-S-S-(C(R5)2) .- donde R6, R3, R5, J, s, r, u, y v son como se definieron. De acuerdo a las reacciones esbozadas en el Esquema de Reacción 4, la 4-cloro-3-ciano-6-nitroquinolina, 16, puede hacerse reaccionar con una amina o anilina 17 calentando en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, butanol, o metoxietanol para dar los compuestos de Fórmula 20, donde Z es -NH-. La reacción de 16 con un mercaptano o tiofenol 18 en un solvente inerte puede efectuarse utilizando una base tal como el hidruro de sodio para dar esos compuestos de Fórmula 20, donde Z es -S-. La reacción de 16 con un alcohol o fenol 19 en un solvente inerte puede efectuarse utilizando una base tal como el hidruro de sodio para dar los compuestos de Fórmula 20, donde Z es -0-. Los compuestos de Fórmula 20 pueden ser reducidos a 6-amino-3-ciano-quinolina, 21, utilizando un agente reductor tal como el hidrosulfito de sodio en un sistema de dos fases que consiste de tetrahidrofurano y agua en presencia de una pequeña cantidad de catalizador de transferencia de fase o mediante el uso de hierro en solventes próticos a reflujo que contienen ácido acético o cloruro de amonio. La acilación de 21 con cualquiera del cloruro de ácido de Fórmula 22 o un mezclado de Fórmula 23 (el cual es preparado a partir del ácido carboxílico correspondiente) en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano (THF) en presencia de una base orgánica tal como la piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, o N-metil morfolina da los con de esta invención de Fórmula 24. En aquellos casos donde 22 ó 23 tienen un átomo de carbono asimétrico, pueden ser utilizados como el racemato o como los enantiómeros R o S individuales, caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas u ópticamente activas R y S, respectivamente. En aquellos casos, donde R2' contiene grupos amino primarios o secundarios, los grupos amino tendrán primero que ser protegidos antes de la formación del anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, los grupos protectores ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (CBZ) . El primero grupo protector puede ser removido de los productos finales de Fórmula 24 por tratamiento con un ácido tal como el ácido trifluoroacético, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica. En aquellos casos donde el R2' contiene grupos hidroxilo, los grupos hidroxilo tendrán primero que ser protegidos antes de la formación del anhídrido o cloruro de ácido. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores t-butildimetilsililo, tetrahidropiranilo o bencilo. Los primeros dos grupos protectores pueden ser removidos de los productos finales de Fórmula 24 por tratamiento con un ácido tal como el ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el último grupo protector puede ser removido por hidrogenación catalítica. En aquellos casos, en los intermediarios 17, 18 o 19 donde X contiene grupos amino o grupos hidroxilo primarios o secundarios, puede ser necesario proteger esos grupos antes de la reacción con 16. Los mismos grupos protectores de amino o alcohol anteriores pueden ser utilizados y pueden ser removidos de los productos 24 como se describió anteriormente .
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 H2N-{CH2)„-X (17) Utilizando métodos similares a los descritos anteriormente en el Esquema de Reacción 4, los intermediarios 25 pueden ser convertidos a los compuestos de esta invención, Para preparar los compuestos de esta invención, se requieren ciertas aminas. Algunas aminas representativas se muestran más adelante en la Lista A, donde R5, p, y r son como se definieron anteriormente. Esas aminas se encuentran comercialmente disponibles, son conocidas en la literatura química, o pueden ser preparadas por procedimientos simples que son bien conocidos en la técnica. En algunos casos, esas aminas pueden tener átomos de carbono asimétricos, pueden ser utilizadas como el racemato, o pueden ser resueltas y utilizadas como los enantiómeros R o S individuales, caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. A través de esta aplicación en los Esquemas de Reacción mostrados más adelante, esas aminas, y otras aminas similares, serán representadas por la estructura genérica de fórmula: (R')2NH, donde esta fórmula puede representar una amina primaria o secundaria.
Lista A Para preparar los compuestos de esta invención se requieren ciertos alcoholes. Algunos alcoholes representativos se muestran más adelante en la Lista B, donde R6, p, y r son como se definieron anteriormente. Esos alcoholes se encuentran comercialmente disponibles, son conocidos en la literatura química, o pueden ser preparados por procedimientos simples que son bien conocidos en la técnica. En algunos casos, esos alcoholes pueden tener átomos de carbono asimétricos; pueden ser utilizados como racemato, o pueden ser resueltos y utilizados como los enantiómeros R o S individuales, caso en el cual los compuestos de esta invención estarán en las formas racémicas u ópticamente activas, respectivamente. A través de esta aplicación en los Esquemas de Reacción mostrados más adelante, esos alcoholes, y otros alcoholes similares, serán representados por la estructura genérica de fórmula: R'OH Lista B R.6 R6-OH µ-(C(R6)2)—OH R6- -(C(R6)2)r-OH R6 Para preparar algunos de los compuestos de esta invención se requieren ciertos anhídridos mezclados de Fórmulas 31, 34 y 38; esos se preparan como se expone más' adelante en el Esquema de Reacción 5-6, donde R6, Rio, X, Z, n y s son como se definieron anteriormente. J' es un átomo de halógeno, cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato (p-toluensulfonato) o mesilato (metansulfonato) . La reacción de 27 con una amina de la Lista A se logra calentando en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, o utilizando carbonató de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerán de la actividad de 27; pueden requerirse tiempos de reacción más prolongados y temperaturas más altas cuando s •'• sea mayor de 1. El tratamiento de 28 con un reactivo de alquil litio seguido por enfriamiento con una atmósfera de dióxido de carbono seco da los ácidos carboxílicos de Fórmula 29. Esos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de Fórmula 31 utilizando un reactivo tal como el isobutilcloroformiato en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano en presencia de una base tal como la N-metilmorfolina. Esos anhídridos pueden entonces ser utilizados para preparar los compuestos de esta invención como se describió anteriormente en el Esquema de Reacción 4. La reacción de 27 con un alcohol de la Lista B se logra utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleofílica tal como el carbonato de potasio o cesio en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, acetona, o N,N-dimetilformamida. En algunos casos, el alcohol de la Lista B también puede ser el solvente de la reacción. El tratamiento de 32 con un reactivo de alquil litio seguido por el enfriamiento con una atmósfera de dióxido de carbono seco da los ácidos carboxílicos de Fórmula 33. Esos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de Fórmula 34 utilizando un reactivo tal como el isobutilcloroformiato en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano en presencia de una base tal como la N-metilmorfolina. Esos anhídridos pueden entonces ser utilizados para preparar los compuestos de esta invención como se describió anteriormente en el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 (R')2NH J' (C(R6)2)S Z-Z H (R 2 —(C(R6)2) = H ROH J' (C(R6)2)S = H - R'O— (C(R6)2)S Z-Z H Como se expone en el Esquema de Reacción 6 más adelante, Ri, G2, R4, R6, Rio, X, Z, n y s son como se definieron anteriormente, los alcoholes 35 pueden ser protegidos con un grupo protector t-butil dimetilsililo por la reacción con el cloruro de sililo respectivo en cloruro de metileno en presencia de trietilamina y 4-N, N-dimetilamino piridina (DMAP) . Los alcoholes protegidos resultantes, 36, son convertidos a los reactivos de Grignard acetilénicos los cuales, a su vez, son mantenidos bajo una atmósfera de dióxido de carbono seco para dar los ácidos carboxílicos 37. Como se describió anteriormente, esos son convertidos a los anhídridos mezclados 38, los cuales tras la reacción con la 6-amino-3-cianoquinolina 39 dan 40. En el paso final de la secuencia, el grupo protector de sililo es removido tratando con ácido en una mezcla de solvente prótico para dar los compuestos representados por la Fórmula 41.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 . . t-BuSi(CH3)2-CI HO— (C(R6)2)S— ==— H 12 - t-BuSi(CH3)2-0— (C(R6)2)S— ==-H CH2CI2, (C2Hs 3, 35 DMAP 36 1. THF, MeMgBr )2) —— c J> THF. R10O- -*- t-BuSi(CH3)2-0— (0^ Cl 2. CO, OH N-metilmorfolina 37 41 Los compuestos de esta invención también se preparan como se muestra más adelante en el Esquema de Reacción 7 donde Ri, G2, R4, R6, Rio, X, Z, n y s son como se definieron anteriormente. J' es un átomo de halógeno, cloro, bromo o yodo, o es un grupo tosilato o mesilato. El tratamiento de 42 con un reactivo de alquil litio a baja temperatura seguido por enfriamiento con una atmósfera de dióxido de carbono seco da los ácidos carboxílicos de Fórmula 47. Esos pueden ser convertidos a anhídridos mezclados de Fórmula 44 utilizando un reactivo tal como el isobutilcloroformiato en un solvente inerte, tal como el tetrahidrofurano en presencia de una base tal como la N-metilmorfolina. Esos anhídridos pueden entonces ser utilizados para preparar los compuestos de esta invención como por la reacción con las 6-amino-3-cianoquinolinas 45 descritas anteriormente en los Esquemas "de Reacción. La reacción de 46 con un alcohol de la Lista B se logra utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleofílica en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, o N,N-dimetilformamida para dar los compuestos de esta invención preparados por 47. En algunos casos, el alcohol de la Lista B también puede ser el solvente de reacción. La reacción 46 con una amina de la Lista A da los compuestos de esta invención representados por 48 que se logra calentando en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida, o utilizando carbonato de potasio o cesio en acetona. La temperatura y duración del calentamiento dependerá de la selectividad de 46; pueden requerirse tiempos de reacción más prolongados y temperaturas más altas cuando este es mayor de 1.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 1 1.. TTHHFF,, nn--BBuuLL¡¡ JO -(CíRßhfc-S-H — — - J J-—— ((CC(ClR^),— ==-c 42 2 C°2 4 «3 OH Utilizando métodos similares a los resumidos anteriormente, 45b puede ser convertido a 47b o 48b. 47b 48b Otros cloruros y anhídridos "de ácido carboxílico necesarios para preparar algunos de los compuestos de esta invención se preparan como se muestra más adelante en el Esquema de Reacción 8, donde R6, R3, Rio, X, Z, J' , n, y s son como se definieron anteriormente. Q' es un grupo alquilo de 1-6 átomos de carbono. Los esteres 49, 53 ó 57 pueden ser hidrolizados con un base tal como el hidróxido de bario para dar el ácido carboxílico respectivo 50, 54 ó 58. Ese ácido puede ser convertido a los cloruros de ácido carboxílico respectivos 51 ó 56 utilizando cloruro de oxalilo y N,N-dimetilformamida catalítica en un solvente inerte o anhídridos mezclados respectivos 55 ó 59 utilizando cloroformiato de isobutilo y una base orgánica tal como la N-metilmorfolina . El grupo saliente en los compuestos representados por la Fórmula 52 puede ser desplazado por las aminas de la Lista A o los alcoholes de la Lista B utilizando procedimientos previamente descritos para dar los intermediarios 57 y 53, respectivamente. Esos cloruros de ácido carboxílico 51 y 56 y esos anhídridos 55 y 59 pueden ser utilizados para preparar algunos de los compuestos de esta invención utilizando los métodos expuestos aquí anteriormente en los Esquemas de Reacción.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 51 J J— ( C Ba(OH) etanol, H20 R ' -l c fed)s Ra 0 (COCIV, CH-.C . DMF /catl 54 55 56 R, C QQ (R'^NH R3__ F <2Q J^-( CfeS)s 3 ( F$¿N— ( C feíS) Ft3 52 57 O Ba(OH)2 R3 C OH R70- . etanol, H20 ( f^ - -( c yj)/ R3 THF, N-met'ilmorfolina 58 59 Utilizando métodos idénticos a aquéllos expuestos anteriormente en el Esquema de Reacción^ 8, es posible preparar los cloruros y anhídridos de ácido carboxílico análogos dados más adelante en la Lista C, donde R¿, R3, p y s son como se describieron anteriormente. G es el radical: y A es el radical: -N(R' )2, -OR' , o -J' donde -N(R')2 se deriva de las aminas de la Lista A, —OR' se deriva de los alcoholes de la Lista B, y J' es un grupo saliente como se definió anteriormente. Haciendo uso de esos cloruros y anhídridos de ácido carboxílico, siguiendo los métodos resumidos anteriormente en los Esquemas de Reacción, y de acuerdo a los detalles descritos en los ejemplos dados más adelante, pueden prepararse muchos de los compuestos de esta invención.
LISTA C A-(C(Rs)2) _ )" (C(R3)2)p Los compuestos de esta invención representados posición las Fórmulas 62-63 pueden prepararse como se muestra en el Esquema de Reacción 9, donde Ri, G2, R4, Rß, P3, Rio, X, Z, J' , n y s son como se definieron anteriormente. La reacción de los cloruros de ácido carboxílico 60 y las 6-amino-3-cianoquinolinas 61 utilizando una base orgánica en un solvente inerte da los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 62. La reacción de 62 con un alcohol de la Lista B se logra utilizando hidruro de sodio u otra base no nucleofílica tal como el carbonato de potasio o cesio en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano, acetona, o N, N-dimetilformamida para dar los compuestos de esta invención representados por 63. En algunos casos, el alcohol de la Lista B puede también ser el solvente de la reacción. En la reacción de 62 con una amina de la Lista A para dar los compuestos de esta invención representados por 64 se logra calentando en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida . La temperatura y duración del calentamiento dependerá de la reactividad de 62; pueden, requerirse tiempos de reacción más prolongados y temperaturas más altas cuando s es mayor de 1. Además, los cloruros de ácido carboxílico y los anhídridos mezclados listados en la Lista C pueden ser utilizados para preparar los compuestos análogos de esta invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Aplicando los métodos resumidos anteriormente, 61b puede ser convertidos 63b y 64b vía el intermediario 62b.
La reacción de 62 ó 62b con un HET heterocíclico que contiene nitrógeno, el cual también contiene un enlace de carbono-nitrógeno insaturado se logra sometiendo a reflujo en un solvente inerte y da los compuestos de esta invención 64c y 64d, respectivamente, donde el compuesto tiene una carga positiva. El contraanión J' - puede ser reemplazado con cualquier otro ion farmacéuticamente aceptable utilizando la resina de intercambio iónico apropiada.
HET HET Algunos de los compuestos de esta invención pueden ser preparados como se expone más adelante en el Esquema de Reacción 10 donde Ri, G2, R3, R4, Re, Rio, X, Z, J' , n y r son como se definieron anteriormente. Los alcoholes acetilénicos 65 pueden ser acoplados a los haluros, mesilato^s o tosilatos 66 utilizando una base tal como el hidruro de sodio en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano. El acetileno resultante 67, es tratado entonces con un reactivo de alquil litio a baja temperatura. El mantenimiento de la reacción bajo una atmósfera de dióxido de carbono da los ácidos carboxílicos 68. Esos, a su vez, se hacen reaccionar con 6-amino-3-cianoquinolinas, 69, vía los anhídridos mezclados para dar los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 70. De manera alternativa, los intermediarios 67 pueden ser preparados comenzando con un alcohol 71 tratando primero este con una base tal como el hidruro de sodio en un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano y a continuación agregando un acetileno 72 que tiene un grupo saliente apropiado. En una forma similar, los amino alcoholes representados por la Fórmula: (R6) 2N- (C ( Re ) 2 ) r-OH haciendo reaccionar con 72, y aplicando la química del Esquema de Reacción 10, pueden ser convertidos a los compuestos de esta invención representados por las fórmulas: ESQUEMA DE REACCIÓN 10 1. THF. NaH HO— (C(R6)2)r = H R6O— (CíRßh?r-J" 65 66 1. THF, n-BuLi 6O— (C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r — =-H - 67 2. CO2 1. THF. NaH O— (C(R6)2)r-OH 2. J' (C(R6)2)r -ZZ H 71 72 O— (C(R6)2)r-O-(C(R6)2)r =-H 67 Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente, 69b puede ser convertido a los compuestos de esta invención representados por 70b. 70b Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 76 y 77 se preparan como se muestra más adelante en el Esquema de Reacción 11, donde Rl r R3, R4, R6, R7 y n son como se definieron anteriormente y las aminas HN(R")2 se seleccionan del grupo: Someter a reflujo 73 y 74 en un solvente tal como el etanol da el intermediario 75 el cual puede reaccionar con una amina en un etano a reflujo para dar los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 76. Tratar 75 con un exceso de alcóxido de sodio en un solvente inerte o un solvente del cual el alcóxido se derive da los compuestos de esta invención de Fórmula 77.
ESQUEMA DE REACCIÓN 11 En una forma similar a la descrita anteriormente, 74b puede ser convertido a 76b o 77b. 74b Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 83 pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 12, donde Ri, G2, R4, Re, R3, Rio, X, Z, n y r son como se definieron anteriormente. La reacción de los ácidos mercapto carboxílicos 78 con los reactivos 79 da los compuestos representados por la Fórmula 80. De manera alternativa, 80 puede prepararse a partir del mercaptano R3SH utilizando el áci o mercapto 78, trietilamina y disulfuro de 2, 2 ' -dipiridilo . La formación de anhídrido mezclado para dar 81 seguida por la condensación con las 6-amino-3-cianoquinolinas 82 da los compuestos de esta invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN 12 02 H3C-S-SR3 79 HS — (C( 6)2)f— COOH disulfuro de 2-,20-dipiridilo, R3SH R3S-S — (C(R6)2)r— COOH Et3N, THF 78 80 82 THF, piridina 83 Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente 82b puede ser convertido a 83b.
Los compuestos de esta invención preparados por las Fórmulas 86-88 pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 13, donde Ri, G2, Ri, R4, Rs, J' , X, Z y n son como se definieron anteriormente. Q' es alquilo de 1-6 átomos de hidrógeno, alcoxi d 1-6 átomos de hidrógeno, hidroxi o hidrógeno. La alquilacion de 84 con las 6-amino-3-cianoquinolinas 85 puede efectuarse calentando en un solvente inerte tal como la N, N-dimetilformamida utilizando una base tal como el carbonato de potasio para dar los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 86. Cuando Q' es alcoxi, el grupo éster puede ser hidrolizado a un ácido utilizando una base tal como el hidróxido de sodio en metanol. En una forma similar, utilizando los intermediarios 89 y 90, los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 87 y 88 pueden ser preparados, respectivamente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 13 86 Aplicando métodos similares a los descritos anteriormente 85b puede ser convertido a 86b-88b. 86b Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 93 pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 14, donde Ri, G2, Ri, R4, R5, X, Z y n son como se definieron anteriormente. La reacción del reactivo 91 con las 6-amino-3-cianoquinolinas 92 se logra utilizando un exceso de una base orgánica tal como la trietilamina y un solvente inerte tal como el tetrahidrofurano para dar los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 93.
ESQUEMA DE REACCIÓN 14 Los compuestos de esta invención representados por la Fórmula 96 pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción 15, donde Ri, Gi, Ri, R , R5, Re, W, Het, X, Z, k y n son como se definieron anteriormente por la reacción de Mitsunobu del fenol 94 y un alcohol 95 en un solvente inerte. De manera alternativa, la reacción de Mitsunobu puede ser aplicada al compuesto 97 para dar 98. Este compuesto puede ser convertido a 96 como se describió anteriormente en el Esquema de Reacción 4. El heterociclo puede ser introducido en la posición 6 utilizando los compuestos correspondientes donde Gi es hidroxi y G2 se localiza en la posición 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 15 96 Existen ciertas manipulaciones de grupo funcional que son útiles para preparar los compuestos de esta invención que pueden ser aplicados a varias 3-cianoquinolinas intermediarias, así como los compuestos finales de esta invención. Esas manipulaciones se refieren a los sustituyentes Ri, Gi, G2 o R4 que se localizan sobre las 3-cianoquinolinas mostradas en los Esquemas de Reacción anteriores. Algunas de esas manipulaciones de grupo funcional se describen más adelante: Donde uno o más de uno de Ri, Gi, G2 o R4 es un grupo nitro, este puede ser convertido al grupo amino correspondiente por reducción utilizando un agente reductor tal como el hierro o el ácido acético o por hidrogenación catalítica. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R4 es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo dialquilamino correspondiente de 2 a 12 átomos de carbono por alquilación con la menos dos equivalentes de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono calentando en un solvente inerte o por alquilación reductiva utilizando un aldehido de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como el cianoborohidruro de sodio. Donde uno o más de Ri, Gx, G2 o R4 es un grupo metoxi, este puede ser convertido al grupo hidroxi correspondiente por la reacción con un agente desmetilante tal como el tribromuro de boro en un solvente inerte o calentando con cloruro de piridinio con o sin solvente. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo alquilsulfonamino, alquenilsulfonamido o alquinilsulfonamido correspondiente de 2 a 6 átomos de carbono por la reacción con un cloruro de alquilsulfonilo, cloruro de alquenilsulfonilo, o cloruro de alquinilsulfonilo, respectivamente, en un solvente inerte utilizando un catalizador básico tal como la trietilamina o piridina. Donde uno o más de Rx, Gi, G2 o R4 es un grupo amino, este puede ser convertido al grupo alquilamino correspondiente de 1 a 6 átomos de carbono por alquilación con un equivalente de un haluro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono calentando en un solvente inerte o por alquilación reductiva utilizando un aldehido de 1 a 6 átomos de carbono y un agente reductor tal como el cianoborohidruro de sodio en un solvente prótico tal como el agua o alcohol, o mezclas de los mismos. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R4 es hidroxi, este puede ser convertido al grupo alcanoiloxi correspondiente de 1-6 átomos de carbono por la reacción con un anhídrido o anhídrido mezclado de ácido carboxílico apropiado en un solvente inerte utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador. Donde uno o más de Rx, Gi, G2 o R4 es hidroxi, este puede ser convertido al grupo alquenoiloxi correspondiente de 1-6 átomos de carbono por la reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mezclado de ácido carboxílico apropiado en un solvente inerte utilizando piridina o una trialquilamina como un catalizador. Donde uno o más de Rx, Gx, G2 o R4 es hidroxi, este puede ser convertido al grupo alquinoiloxi correspondiente de 1-6 átomos de carbono por la reacción con un cloruro, anhídrido o anhídrido mezclado de ácido carboxílico apropiado en un solvente inerte utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R4 es carboxi o un grupo carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, este puede ser convertido al grupo hidroximetilo correspondiente por reducción con un agente reductor apropiado tal como el borano, borohidruro de litio, o hidruro de aluminio litio en un solvente inerte; el grupo hidroximetilo, a su vez, puede ser convertido al grupo halometilo correspondiente que reacciona en un solvente inerte con un reactivo halogenante tal como el tribromuro de fósforo para dar un grupo bromometilo, o pentacloruro de fósforo para dar un grupo clorometilo. El grupo hidroximetilo puede ser acilado con un cloruro, anhídrido o anhídrido m zclado de ácido apropiado en un solvente inerte utilizando piridina o una trialquilamina como catalizador para dar los compuestos de esta invención con el grupo alcanoiloximetilo correspondiente de 2-7 átomos de carbono, grupo alquenolioximetilo de 2-7 átomos de carbono o un grupo alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R4 es un grupo halometilo, este puede ser convertido a un grupo alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono desplazando el átomo de halógeno con un alcóxido de sodio en un solvente inerte. Donde uno o más de Ri, Gi, G2 o R4 es un grupo halometilo, este puede ser convertido a un grupo aminometilo, grupo N-alquilaminometilo de 2-7 átomos de carbono o grupo N, N-dialquilaminometilo de 3-14 átomos de carbono desplazando el átomo de halógeno con amoniaco, una amina primaria o secundaria, respectivamente, en un solvente inerte . Además de los métodos descritos aquí anteriormente, existen numerosas solicitudes de patente que describen métodos que son útiles para la preparación de los compuestos de esta invención. Aunque esos métodos describen la preparación de ciertas quinazolinas, también son aplicables a la preparación de las 3-cianoquinolinas sustituidas correspondientes. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633981 pueden ser utilizados para preparar los intermediarios de la 3-cianoquinolina utilizados en esta invención donde Rx, Gi, G2 o R4 son grupos alcoxialquilamino . Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633980 pueden ser utilizados para preparar los intermediarios de la 3-cianoquinolina utilizados en esta invención donde Ri, Gi, G2 o R4 son grupos aminoalquilalcoxi . Los procedimientos químicos descritos en la solicitud W0- 9633979 pueden ser utilizados para preparar los intermediarios de la 3-cianoquinolina utilizados en esta invención donde Ri, Gi, G2 o R4 son grupos alcoxialquilamino . Los procedimientos químicos descritos en la solicitud W0- 9633978 pueden ser utilizados para preparar los intermediarios de la 3-cianoquinolina utilizados en esta invención donde Ri, Gi, G2 o R4 son grupos aminoalquilamino. Los procedimientos químicos descritos en la solicitud WO-9633977 pueden ser utilizados para preparar los intermediarios de la 3-cianoquinolina utilizados en esta invención donde Ri, Gi, G2 o R4 son grupos aminoalquilalcoxi. Aunque las solicitudes de patente anteriores describen compuestos donde han sido introducidos los grupos funcionales indicados en la posición 6 de una quinazolina, la misma química puede ser utilizada para introducir los mismos grupos en posiciones ocupadas por los sustituyentes Rx, Gi, G2 y R4 de los compuestos de esta invención. Los compuestos representativos de esta invención fueron evaluados en varios procedimientos de prueba farmacológicos estándar que mostraron que los compuestos de esta invención poseen actividad significativa como inhibidores de las proteína tirosina cinasas, y son agentes antiproliferativos . En base a la actividad mostrada en los procedimientos de prueba y farmacológicos estándar, los compuestos de esta invención son por lo tanto útiles como agentes antineoplásticos. Los procedimientos de prueba utilizados y los resultados obtenidos se muestran más adelante.
Inhibición de la Cinasa Receptora del Factor del Crecimiento Epidérmico (EGF-R) utilizando enzima recombinante Los compuestos de prueba representativos fueron evaluados por su capacidad para inhibir la fosforilación del residuo de tirosina de un sustrato peptídico catalizada por la enzima cinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico. El sustrato peptídico (RR-SRC) tiene la secuencia arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly . La enzima utilizada en este ensayo es el dominio citoplásmico marcado con His del EGFR. Se construyó un baculovirus recombinante (vHcEGFR52) que contiene los aminoácidos 645-1186 que codifican para el ADNc del EGFR precedidos por Met-Ala-(His)6. Se infectaron Sf9 en placas de 100 mm a un moi de 10 ufp/célula y las células fueron cosechadas 48 horas después de la infección. Se preparó un extracto citoplásmico utilizando 1% de Tritón X-100 y aplicado a una columna de Ni-NTA. Después de lavar la columna con imidazol 20 mM, el HcEGFR fue eluído con imidazol 250 mM (en Na2HP04 50 mM, pH 8.0, NaCl 300 mM) . Las fracciones recolectadas fueron dializadas contra HEPES 10 mM, pH 7.0, NaCl 50 mM, 10% de glicerol, 1 ug/mL de antipaína y leupeptina y Pefabloc SC 0.1 mM. La proteína fue congelada en hielo seco/metal y almacenada a -70°C. Los compuestos de prueba se prepararon en soluciones patrón de 10 mg/mL en dimetilsulfóxido (DMSO) al 100%. Antes del experimento, las soluciones patrón fueron diluidas a 500 uM con DMSO al 100% y a continuación diluidas en serie a la concentración deseada con amortiguador HEPES (HEPES 30 mM, pH 7.4) . Para la reacción enzimática, se agregaron 10 µL de cada inhibidor (a varias concentraciones) a cada pozo de una placa de 96 pozos. A esta se agregaron 3 µL de enzima (dilución al 1:10 en HEPES lOmM, pH 7.4 para una concentración final de 1:120). Esto se dejó sedimentar durante 10 minutos sobre hielo y fue seguido por la adición de 50 µl de péptido (concentración final de 80 µM) , 10 µl de Amortiguador 4X (Tabla A), 0.25 µL de 33P-ATP y 12 µL de H20. La reacción se dejó proceder durante 90 minutos a temperatura ambiente y fue seguida por la colocación de manchas de todo el volumen sobre papel filtro P81 precortado. Los discos de filtro fueron lavados 2X con ácido fosfórico al 0.5% y se midió la radioactividad utilizando un contador de destellos en líquido.
Tabla A Reactivo Final 100 Rxns HEPES 1 M (pH 7 4) 12.5 mM 50 µL Na3V04 lOmM 50 uM 20 µL MnCl2 1M 10 mM 40 µL ATP lmM 20 uM 80 µL 33P-ATP 2.5uCi 25 µL Los datos de inhibición para los compuestos de la invención se muestran más adelante en la TABLA 1. La CI50 es la concentración del compuesto de prueba necesaria para reducir la cantidad total de sustrato fosforilado en un 50%. El % de inhibición del compuesto de prueba fue determinado para al menos tres concentraciones diferentes y el valor de la CI50 se evaluó de la curva dosis-respuesta. El % de inhibición se evaluó con la siguiente fórmula: de inhibición = 100 - [CPM (fármaco) /CPM (control) ] X 100 donde CP (fármaco) está en unidades de conteos por minuto y es un número que expresa la cantidad de ATP marcado radioactivamente (g-33P,) incorporado sobre el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima después de 90 minutos a temperatura ambiente en presencia del compuesto de prueba de acuerdo a lo medido por el conteo de destellos en líquido. La CPM (control) está en unidades de conteos por minuto y fue un número que expresa la cantidad de ATP marcado radioactivamente (g-33P) incorporado en el sustrato peptídico RR-SRC por la enzima después de 90 minutos a temperatura ambiente en ausencia del compuesto de prueba de acuerdo a lo medido por el conteo de destellos en líquido. Los valores de CPM fueron corregidos por los conteos de fondo producidos por el ATP en ausencia de la reacción enzimática. Los valores de la CI50 en la TABLA 1 son promedios de las determinaciones individuales .
TABLA 1 (enzima recombinante) Inhibición de la Cinasa Receptora del Factor del Crecimiento Epidérmico Compuesto Cl 5Q (µM) Número de Pruebas 72 0.006 74 0.01 75 0.0004 5 TABLA 1 (enzima recombinante) Inhibición de la Cinasa Receptora del Factor del Crecimiento Epidérmico (continuación) Compuesto CI50 (µM) Número de Pruebas 76 0.01 77 0.006 79 0.00036 0.05 93 1.0 95 0.005 96 0.1 108 0.026 106 0.013 107 0.5 109 0.007 89 0.01 0.005 TABLA 1 (enzima recombinante) Inhibición de la Cinasa Receptora del Factor del Crecimiento Epidérmico (continuación) Compuesto CI50 (µM) Número de Pruebas 91 0.015 1 119 0.00005 1 103 0.008 2 Inhibición de la Cinasa de las Células Epiteliales (ECK) En este procedimiento de prueba farmacológico estándar, un sustrato peptídico biotinilado es inmovilizado primero sobre placas microtituladoras recubiertas con neutravidina. El fármaco de prueba, la Cinasa de las Células Epiteliales (ECK) , Mg++, vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa) , y un amortiguador para mantener el pH (7.2) se agregan a continuación a los pozos microtituladores que contiene sustrato inmovilizado. Entonces es agregado ATP para iniciar la fosforilación. Después de la incubación, las placas de ensayo fueron lavadas con un amortiguador adecuado dejando atrás el péptido fosforilado el cual se expuso al anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) . Las placas tratadas con anticuerpo son lavadas nuevamente y la actividad de la HRP en los pozos individuales es cuantificada como una reflexión del grado de fosforilación del sustrato. Este formato no radiactivo fue utilizado para identificar inhibidores de la actividad de tirosina cinasa de la ECK donde la CI5o es la concentración del fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la TABLA 2. Se probaron múltiples entradas para una indicación de compuesto dado múltiples veces .
Inhibición del Receptor que Contiene el Dominio del Inserto de la Cinasa (KDR: el dominio catalítico del receptor de VEGF) En este procedimiento de prueba farmacológico estándar, la proteína KDR es mezclada, en presencia o ausencia de un compuesto inhibidor, con un sustrato peptídico a ser fosforilado (un copolímero de ácido glutámico y tirosina, E:Y :: 4:1) y otros cofactores tales como el Mg++ y vanadato de sodio (un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa) en un amortiguador apropiado para mantener el pH (7.2.) . El ATP y el indicador radioactivo (ATP marcado ya sea con P - o P33) para iniciar la fosforilación. Después de la incubación, el fosfato radioactivo asociado con la fracción insoluble en ácido en la mezcla de ensayo es cuantificada entonces como reflejo de la fosforilación del sustrato. Este formato radioactivo fue utilizado para identificar los inhibidores de la actividad de tirosina cinasa del KDR, donde la CI5o es la concentración de fármaco que inhibe la fosforilación del sustrato en un 50%. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la TABLA 2. Se probaron múltiples entradas para una indicación de compuesto dado múltiples veces.
Ensayo de Proteina Cinasa Activada por Mitógeno (MAPK) Para evaluar los inhibidores de la MAP (proteína activada por mitógeno) cinasa se utilizó un procedimiento de prueba farmacológico estándar acoplado a dos componentes, el cual mide la fosforilación de un residuo de serina/treonina en una secuencia apropiada en el sustrato en presencia y ausencia de un inhibidor putativo. Primero se utilizó MEK 1 (MAPKK) humana recombinante para activar a la ERK2 (MAPK) humana recombinante y la MAPK (ERK) activada fue incubada con sustrato (péptido MBP o péptido MYC) en presencia de ATP, Mg+2 y ATP marcado radioactivamente con 33P. El péptido fosforilado fue capturado sobre un filtro de fosfocelulosa P 81 (papel filtro o incrustado en una placa microtituladora) lavado y contado por métodos de destellos.
Los sustratos peptídicos utilizados en el ensayo son MBP, sustrato peptídico (APRTPGGRR) o sustrato Myc sintético (KKFELLPTPPLSPSRR'5 TFA. Las enzimas recombinantes utilizadas fueron preparadas como proteínas de fusión GST de ERK 2 humano y MEK 1 humano. Las muestras de inhibidor se prepararon como patrones 10X en DMSO al 10% y se utilizó una alícuota apropiada para distribuir ya sea 10 ug/ml para una sola dosis de selección puntual o una concentración final de 100, 10, 1 y 0.1 uM para una curva dosis-respuesta. Las concentraciones finales de DMSO fuero menores o iguales al 112tí- . La reacción se efectuó como sigue en amortiguador de Tris cinasa 50 mM, pH 7.4 en un volumen de reacción de 50 ul. El volumen apropiado de amortiguador de cinasa y muestra de inhibidor se agregó al tubo. Se distribuyó una dilución apropiada de enzima para dar 2-5 ug de MAPK (Erk) recombinante por tubo. El inhibidor fue incubado con MAPK (Erk) durante 30 minutos a 0 grados C. La Mek (MAPKK) recombinante (0.5-2.5 ug) o Mek completamente activada (0.05-0.1 unidades) fue agregada para activar la Erk e incubada durante 30 minutos a 30°C. A continuación se agregaron el sustrato y gama 33P ATP para dar una concentración final de MBPP de 0.5 - 1 mM o Myc 250-500 uM; gama P 33 ATP 0.2-0.5 uCi/tubo; concentración de ATP final de 50 µM. Las muestras se incubaron a 30 °C durante 30 minutos y la muestra de reacción se detuvo agregando 25 µl de TCA al 10% enfriado en hielo. Posteriormente las muestras fueron enfriadas sobre hielo durante 30 minutos, se transfirieron 20 µl de muestra sobre papel filtro de fosfocelulosa P 81 o MTP apropiado con filtro P 81 incluido. Los papeles filtro o MTP fueron lavados 2 veces con un volumen grande de ácido acético en 1%, a continuación 2 veces con agua. Los filtros o MTP fueron secados con aire brevemente antes de la adición del destellante y las muestras fueron contadas en un contador de destellos apropiado ajustado para leer el isótopo 33P. Las muestras incluyeron un control positivo (enzima activada más sustrato) ; un control no enzimático; un control sin sustrato; muestras con diferentes concentraciones de inhibidor putativo y muestras con inhibidores de referencia (otros compuestos activos son inhibidores no específicos tales como la estaurosporina o K252 B) . Los datos sin tratar fueron capturados como cpm. Se promediaron duplicados de la muestra y se corrigieron para el conteo de fondo. Los datos de la cpm media se tabularon por grupo y el % de inhibición por compuesto de prueba se calculó como (control de cpm corregido - muestra de cpm corregido/control) X 100 % de inhibición. Si fueron probadas varias concentraciones de inhibidor, los valores de CI5o (la concentración que da la inhibición del 50%) se determinaron gráficamente de la curva dosis-respuesta para el % de inhibición o por un programa de cómputo apropiado. Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención se listan en la TABLA 2, donde pueden existir entradas separadas para el mismo compuesto; esta es una indicación de que el compuesto fue evaluado más de una vez.
TABLA 2 Inhibición del Receptor que Contiene el Dominio del Inserto de la Cinasa (KDR), Cinasa de las Células Epiteliales (Eck), y Proteina Cinasa Activada por Mitógeno (Mek-Er ) Ejemplo VEGF Eck Mek y Erk % de Inhibición de erbB2 µM µM µM 2 µg/mL 72 > 41.724 > 100 96 74 > 42.982 > 100 95 75 > 37.284 100 76 > 40.617 > 100 96 77 42.162 > 100 105 > 21.269 40 53 TABLA 2 (continuación) Inhibición del Receptor que Contiene el Dominio del Inserto de la Cinasa (KDR), Cinasa de las Células Epiteliales (Eck) , y Proteina Cinasa Activada por Mitógeno (Mek-Erk) Ejemplo VEGF Eck Mek y Erk % de Inhibición de erbB2 µM µM µM 2 µg/mL 79 > 38.610 80 82 >1.8315 > 1.832 30 85 > 21.584 10 87 1.8 Inhibición del Crecimiento de Células Cancerosas de Acuerdo a lo Medido por el Número de Células Se cultivaron líneas celulares tumorales humanas en placas de 96 pozos (250 µl/pozo, 1-6 x 104 células/ml) en un medio RPMI 1640, con un contenido del 5% de FBS (Suero de Bovino Fetal) . Después de veinticuatro horas de cultivo, se agregaron los compuestos de prueba a cinco concentraciones logarítmicas (0.01-100 mg/ml) o concentraciones menores para los compuestos más potentes. Después de 48 de exposición a los compuestos de prueba, las células fueron fijadas con ácido tricloroacético, y teñidas con Sulforrodamina B. Después de lavar con ácido tricloroacético, el tinte unido fue solubilizado en base Tris 10 mM y se determinó la densidad óptica utilizando un lector de placas. Bajo las condiciones del ensayo la densidad óptica es proporcional al número de células en el pozo. Las CI50 (concentraciones que producen una inhibición del 50% del crecimiento celular) se determinaron a partir de gráficas de inhibición del crecimiento. El procedimiento de prueba es descrito en detalle por Philip Skehan et . al. J. Na ti . Canc . Inst . , 82, 1107-1112 (1990). Esos datos se muestran más adelante en la TABLA 3. La información acerca algunas de las líneas celulares utilizadas en esos procedimientos de prueba se encuentra disponible de la American Type Tissué Collection; Líneas Celulares e Hibridomas, Guía de Referencia 1994, 8ava Edición.
Tabla 3 Inhibición del Crecimiento de Células Cancerosas Medido por el Número de Células (CI50 µg/mL) Ejemplo MDAMB435 SW620 A431 SKBR3 3T3 Her2/3T3 85 27.6 17.98 4.91 1.74 75 0.2 0.5 0.1 0.04 74 3.9 0.6 0.9 1.0 72 3.5 0.4 0.9 77 0.1 0.1 0.03 0.02 79 0.3 0.1 0.04 0.01 6 0.284 0.239 0.050 0.031 3.194 >5 0.369 1.495 1 1.83 1.73 0.232 0.181 2.87 0.375 2.07 1.53 0.245 0.107 2.04 0.192 0 1.74 1.24 0.234 0.148 2.1 0.329 2 3.32 2.51 0.283 0.188 2.79 0.35 Inhibición In Vivo del Crecimiento de Tumores Epidermoides Humanos (A431) Se utilizaron ratones hembra BALB/c nu/nu (Charles River, Wilmington, MA) en los procedimientos de prueba farmacológicos estándar in vivo . Las células de carcinoma epidermoide humano (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland # CRL-155) se hicieron crecer in vi tro como se describió anteriormente. Se inyectó SC una unidad de 5 X 106 células en los ratones. Cuando los tumores alcanzaron una masa de entre 100 y 150 mg, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente en grupos de tratamiento (día cero) . Los ratones fueron tratados IP o PO una vez al día ya sea en los días 1, 5 y 9 o en los días 1 hasta 10 después de tratar con dosis de 80, 40 ó 20 ó 10 mg/kg/dosis del compuesto a ser evaluado en Klucel al 0.2%. Los animales control no recibieron fármaco. La masa del tumor se determinó cada 7 días [(longitud X ancho2) /2] durante 28 días después del inicio. Se determinó el crecimiento relativo del tumor (Masa promedio del tumor a los días 7, 14, 21, y 28 dividida por la masa promedio del tumor al día cero) por cada grupo de tratamiento. El % de T/C (Tumor/Control) se determinó dividiendo el crecimiento relativo del tumor del grupo tratado por el crecimiento relativo del tumor del grupo placebo y multiplicando por 100. Se consideró que un compuesto era activo si el % de T/C encontrado era significativamente menor de 100. La capacidad del compuesto del Ejemplo 92 para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) in vivo se demuestra más adelante en la TABLA 4.
TABLA 4 Inhibición In Vivo del Crecimiento de Tumores Epidermoides Humanos (A431) en Ratones por el Compuesto del Ejemplo 92 a) compuesto administrado en los días 1 hasta 10 PO b) Crecimiento Relativo del Tumor = Masa Promedio del Tumor a los Días 7, 14, 21, 28 / Masa Promedio del Tumor al Día 0 c) % de T/C = (Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Tratado / Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Placebo) X 100 d) Análisis estadístico (Prueba T de Student) del Crecimiento Relativo del Tumor. * Indica reducción estadísticamente significativa (p < 0.01) en el Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Tratado comparado con el Control § con Placebo e) S/T = # de Sobreviviente/* de Tratados el Día +28 después de la aparición del tumor.
De acuerdo a lo indicado por los resultados ltj. presentados en la TABLA 4, el compuesto del Ejemplo 92 es un inhibidor efectivo del crecimiento del tumor in vivo cuando se da oralmente a 40 mg/Kg. La capacidad del compuesto del Ejemplo 89 para inhibir el crecimiento de tumores epidermoides humanos (A431) 1.5. in vivo se demuestra más adelante en la TABLA 5.
TABLA 5 Inhibición In Vivo del Crecimiento de Tumores Epidermoides Humanos (A431) en Ratones por el Compuesto del Ejemplo 89 TABLA 5 (continuación) Inhibición In Vivo del Crecimiento de Tumores Epidermoides Humanos (A431) en Ratones por el Compuesto del Ejemplo 89 a) compuesto administrado en los días 1 hasta 10 PO b) Crecimiento Relativo del Tumor = Masa Promedio del Tumor a los Días 7, 14, 21, 28 / Masa Promedio del Tumor al Día 0 c) % de T/C = (Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Tratado / Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Placebo) X 100 d) Análisis estadístico (Prueba T de Student) del Crecimiento Relativo del Tumor. * Indica reducción estadísticamente significativa (p < 0.01) en el Crecimiento Relativo del Tumor del Grupo Tratado comparado con el Control con Placebo e) S/T = # de Sobreviviente/* de Tratados el Día +28 después de la aparición del tumor.
De acuerdo a lo indicado por los resultados presentados en la TABLA 5, el compuesto del Ejemplo 89 es un inhibidor efectivo del crecimiento del tumor in vivo cuando se da oralmente a 40 mg/kg y 10 mg/kg. En base a los resultados obtenidos para los compuestos representativos de esta invención, los compuestos de esta invención son agentes antineoplásticos los cuales son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas. En particular, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento, inhibición del crecimiento de, o erradicación de neoplasmas que expresan EGFR tales como aquéllos de la mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario o pulmón. Además, los compuestos de esta invención soh útiles para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar neoplasmas de la mama que expresan la proteína receptora producida por el oncogen erbB2 (Her2). En base a los resultados obtenidos, los compuestos de esta invención también son útiles en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística. Los compuestos de esta invención pueden ser formulados puros o pueden ser combinados por uno o más portadores farmacéuticamente aceptables para la administración. Por ejemplo, solventes, diluentes y similares, y pueden ser administrados oralmente en formas tales como en tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 hasta 5% de agente suspensor, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 10 hasta el 50% de azúcar, y elíxires que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 hasta 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en forma de solución inyectable estéril o suspensión que contiene de aproximadamente 0.5 hasta 5% de agente suspensor en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, de manera más usual entre aproximadamente 5% y 60% en peso. La dosis efectiva del ingrediente activo empleada puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración y la severidad le la condición que esté siendo tratada. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención son administrados a una dosis diaria de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, dada opcionalmente en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Se proyectó que la dosis diaria total sea de aproximadamente 1 a 1000 mg, de manera preferible de 2 a 500 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.5 a 1000 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido. Este régimen de dosis puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden ser administradas varias dosis divididas diariamente o la dosis puede ser reducida proporcionalmente de acuerdo a lo indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados oralmente así como por las rutas intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen al almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, mientras que los portadores líquidos incluyen agua estéril, polietilen glicoles, tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como los aceites de maíz, cacahuate y ajonjolí, puesto que son apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Pueden ser incluidos de manera ventajosa los adyuvantes comúnmente empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes preservativos, y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son las composiciones sólidas, particularmente las tabletas y cápsulas llenadas con sólido o llenadas con líquido. La administración oral de los compuestos es la preferida. En algunos casos puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vías aéreas en forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como una base libre o sal farmacológicamente aceptable pueden ser preparadas en agua mezcladas de manera adecuada con un tensoactivo tal como la hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilen glicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esa preparación contiene un preservativo para prevenir el crecimiento de microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en el grado en que facilite la aplicación en jeringas existente. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y puede ser preservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medios de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Para el tratamiento del cáncer, los compuestos de esta invención pueden ser administrados en combinación con otras sustancias antitumorales o con terapia de radiación. Esas otras sustancias o tratamientos con radiación pueden darse al mismo tiempo o a diferentes tiempos que los compuestos de esta invención. Esas terapias combinadas pueden actuar sinérgicamente y dar como resultado una eficacia mejorada. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en combinación con inhibidores mitóticos tales como el taxol o vinblastina, agentes alquilantes tales como la cisplatina o ciclofosamida, antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo o hidroxiurea, intercaladores de ADN tales como la adriamicina o bleoicina, inhibidores de la topoisomerasa tales como el etopósido o camptotecina, agentes antiangiogénicos tales como la angiostatina , y antiestrógenos tales como el tamoxifen. A continuación se describe la preparación de los ejemplos representativos de los compuestos de esta invención .
Ejemplo 1 1.4-Dihidro-7-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 30.2 g (245.2 mmoles) de 3-metoxi anilina y 41.5 g (245.2 mmoles) de etil (etoximetilen) cianoacetato se calentó en ausencia de solvente a 140°C durante 30 minutos. Al aceite resultante se agregaron 1200 ml de Dowtherm. La solución fue sometida a reflujo, con agitación, bajo nitrógeno durante 22 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido fue recolectado y lavado con hexanos. El sólido fue recristalizado de ácido acético para dar 17 g de 1, 4-dihidro-7-metoxi-4-oxo-quinolin-3-carbonitrilo : espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 200.9.
Ejemplo 2 1 , 4-Dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-quinolin-3-carbonitrilo A una suspensión de 10 g (49.6 mmoles) de 1,4-Dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-quinolin-3-carbonitrilo en 160 ml de anhídrido trifluoroacético se agregaron 6 g (74.9 inmoles) de nitrato de amonio durante un periodo de 3 horas. La mezcla fue agitada dos horas adicionales. El exceso de anhídrido fue removido a presión reducida a 45°C. El residuo fue agitado con 500 ml de agua. El sólido fue recolectado y lavado con agua. El sólido fue disuelto en 1000 ml de ácido acético en ebullición y la solución fue tratada con carbón decolorante. La mezcla fue filtrada y concentrada a un volumen de 300 ml . El enfriamiento de un sólido el cual fue recolectado dando 5.4 g de 1, 4-dihidro-7-metoxi-6-nitro-4- oxo-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 246.
Ejemplo 3 4-Cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.3 g (21.6 mmoles) de 1, 4-Dihidro-7-metoxi-6-nitro-4-oxo-quinolin-3-carbonitrilo y 9 g (43.2 mmoles) de pentacloruro de fósforo se calentó a 165°C durante 2 horas. La mezcla fue diluida con hexanos y el sólido fue recolectado. El sólido fue disuelto en 700 ml de acetato de etilo y lavado con solución de óxido de sodio diluida, fría. La solución fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada a través de una almohadilla de gel de sílice dando 5.2 g de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido de color marrón.
Ejemplo 4 4- [ (3-Bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una solución de 5.2 g (19.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 3.7 g (21.7 mmoles) de 3-bromo anilina en 130 ml de metoxietanol se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución de bicarbonato de sodio diluida. El sólido fue recolectado y lavado con agua y secado en aire. El sólido fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo-acetato de etilo 9:1. El solvente fue removido de fracciones de producto dando 1.2 g de 4-[(3-Bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo: espectro de masa (electrorrocío, m/e) : M + H 399.0, 402.0.
Ejemplo 5 6-Amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.05 g (51.1 mmcles) de 4-[(3- Bromofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 1.37 g (25.7 mmoles) de cloruro de amonio, y 0.86 g (15.4 mmoles) de hierro pulverizado se agitó a reflujo en 26 ml de agua y 26 ml de metanol durante 2 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y la mezcla caliente fue filtrada. La capa orgánica fue separada del filtrado y secada sobre sulfato de maqnesio. El solvente fue removido y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluido con mezclas de cloroformo y acetato de etilo. Las fracciones de producto fueron combinadas para dar 1.3 g de 6-Amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo: espectro de masa (electrorrocío, m/e): M + H 369.1, 371.1.
Ejemplo 6 Etil Ester del Acido 2-Ciano-3- (4-nitrofenilamino) acrilico Se mezclaron mecánicamente en un matraz 4-Nitroanilina (60.0 g, 0.435 mmoles) y etil (etoximetilen) cianoacetato (73.5 g, 0.435 mmoles). La mezcla fue calentada a 100°C durante 0.5 h después de haber sido fundida y resolidificada . Se recristalizó una porción de 114 g del producto crudo de etil formamida para dar 44.2 g de cristales amarillos: pf 227-228.5°C.
Ejemplo 7 1 , 4-Dihidroquinolin-6-Nitro-4-oxo-3-carbonitrilo Una suspensión de 25.0 G (95.8 mmoles) de etil éster del ácido 2-Ciano-3- (4-nitrofenilamino) acrílico en 1.0 L de Dowtherm A se calentó a 260°C bajo N2 durante 12.5 h. La reacción enfriada fue vertida en 1.5 L de hexano. El producto fue recolectado, lavado con hexano y etanol caliente secado in vacuo . Se obtuvieron 18.7 g de sólido marrón. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización de dimetilformamida/etanol : espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M + H 216.
Ejemplo 8 4-Cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 31.3 g (0.147 mmol) de 6-nitro-4-oxo-1, 4-dihidro-quinolina-3-carbonitrilo y 160 mL de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 5.5 h. El oxicloruro de fósforo fue removido in va cuo y el residuo fue vertido sobre hielo y neutralizado con bicarbonato de sodio. El producto fue recolectado, lavado con agua y secado in va cuo (50°C). Se obtuvieron 33.5 g de un sólido marrón; sólido: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 234.
Ejemplo 9 4- [ (3-bromofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 17.0 g (73.1 mmoles) de 4-Cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 15.1 g (87.7 mmoles) de 3-bromoanilina en 425 mL de etanol se sometió a reflujo durante 5 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y a continuación todo el material volátil fue removido in vacuo . El residuo se suspendió con hexano y el producto se recolectó y lavó con hexano. El producto crudo fue lavado con agua y secado in vacuo (60°C) . se obtuvieron 22.5 g de sólido amarillo. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización de acetato de etilo; pf 258-259°C.
Ejemplo 10 6-Amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4.00 g (10.8 mmoles) de 4-[(3-bromofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 12.2 g (54.2 mmoles) de dihidrato de SnCl2 en 160 mL de etanol se sometió a reflujo bajo N2 durante 1.3 h. Después de enfriar a 25°C, se agregó agua de hielo y bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó durante 2 h. La extracción con cloroformo, el tratamiento con Darco, secado (sulfato de magnesio) y la remoción del solvente dieron 3.9 g de cristales marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 339.
Ejemplo 11 4- [ (3 , 4-Dibromofenil) amino [-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 6. 20 g (26. 6 mmoles ) de 4-cloro- 6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 8 . 00 g ( 31 . 9 mmoles ) de 3 , 4 - dibromoanilina en 160 mL se sometió a reflujo bajo N2 durante 5 h. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y el material volátil fue removido. El residuo fue suspendido con hexano, recolectado, lavado, con hexano y agua y secado. El material insoluble fue extraído repetidamente con acetato de etilo en ebullición y la solución se filtró entonces a través de gel de sílice. El solvente fue removido para dar 3.80 g de un sólido verde: espectro de masa (electrorrocío, m/e): m + H 449.
Ejemplo 12 6-Amino-4- [ (3 , 4-dibromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4.90g (10.9mmoles) de 4-[(3,4-dibromofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 12.4g (54.7mmoles) de dihidrato de SnCl2 en 200mL de etanol se sometió a reflujo bajo N2 durante 1.5h. Después de enfriar a 25°C, la reacción fue diluida con agua de hielo, neutralizada con bicarbonato de sodio y agitada durante 2h. Esta solución fue entonces extraída con cloroformo, tratada con Darco, secada (sulfato de magnesio) y evaporada. Después de secar in vacuo (40°C), se obtuvieron 1.25g de sólido marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 417, 419, 421.
Ejemplo 13 6-Nitro-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 10.6g (45.7mmoles) de 4-cloro-6- nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 8.82g (54.8mmoles) de 3- (trifluorometil) anilina en 270 mL de etanol se sometió a reflujo bajo N2 durante 5h. La reacción fue diluyó con etanol, se neutralizó con bicarbonato de sodio estándar y se evaporó. El residuo se suspendió con hexano, se recolectó, se lavó con hexano y agua se secó in va cuo (60°C) para dar 10.9g de sólido amarillo. Se recristalizó una muestra de 2.00g de etanol para dar l,.20g de sólido amarillo brillante; pf 260- 261°C.
Ejemplo 14 6-Amino-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo Una suspensión de 6.00g (16.8mmoles) de 6-nitro-4- [ (3-trifluorometilfenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 18.9g (83.3mmoles) de dihidrato de SnCl2 en 240 mL de etanol se sometió a reflujo bajo N2 durante lh. Después de enfriar a 25°C, la reacción fue diluida con agua de hielo, neutralizada con bicarbonato de sodio y agitada durante 2h. El producto fue extraído con cloroformo, tratado con Darco, secado (sulfato de magnesio) y evaporado. El residuo se filtró través de gel de sílice (10% de metanol en cloroformo), se evaporó y secó ín vacuo (40°C) para dar 4.87g de sólido marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 329.
Ejemplo 15 [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico Una solución de 1.65 gramos (0.01 mol) de ácido 4-bromo crotónico (Giza Braun, J. Am. Chem. Soc. 52, 3167 1930) en 15ml de diclorometano se trató con 1.74 ml (0.02 moles) de cloruro de oxalilo y una gota de N, N-dimetilformamida . Después de una hora los solventes fueron removidos en el evaporador giratorio. El cloruro de 4-bromo crotonilo se tomó en 25 ml de tetrahidrofurano, y se agregaron 3.39 gramos de 6-amino-4- (3-bromo-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano por goteo. Esto fue seguido por la adición por goteo de 1.92 ml (0.011 moles) de diisopropiletilamina. Después de la adición de 25 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo, las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, y retirada como un sólido in vacuo . Este sólido fue digerido durante una hora con acetato de etilo a reflujo y a continuación se filtró del acetato de etilo mientras estaba aún caliente. De este modo se obtuvieron 3.31 gramos (68%) de [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoíco.
Ejemplo 16 Etil Ester del Acido 2-Ciano-3- (2-metil-4-nitrofenil) acrilico Una mezcla de 2-metil-4-nitroanilina (38.0 g, 250 mmoles), etil (etoximetilen) -cianoacetato (50.8 g, 300 mmoles), y 200 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 24 h, se enfrió, se diluyó con éter-hexano 1:1, y se filtró. El sólido blanco resultante fue lavado con hexano: éter y secado para dar 63.9 g, pf 180-210°C.
Ejemplo 17 1 , 4-Dihidroquinolin-8-metil-6-nitro-3-carbonitrilo Una mezcla con agitación de 64 g (230 mmoles) de etil éster del ácido 2-ciano-3- (2-metil-4-nitrofenil ) acrílico y 1.5 L de Dowtherm A se calentó a 260°C durante 12 h, se enfrió, se diluyó con hexano y se filtró. El sólido amarillo así obtenido se lavó con hexano y se secó para dar 51.5 g, pf 295-305°C.
Ejemplo 18 4-Cloro-8-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla con agitación de 1, 4-dihidroquinolin-8-metil-6-nitro-carbonitrilo (47 g, 200 mmoles), y 200 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 4h h. El oxicloruro de fósforo fue removido in va cuo, y el residuo fue agitado con cloruro de metileno a 0°C y tratado con una suspensión de hielo y carbonato de sodio. La capa orgánica fue separada y lavada con agua. La solución fue secada y concentrada a un volumen de 700 ml . El producto fue precipitado por la adición de hexano y enfriando a 0°C. El sólido blanco fue filtrado y secado para dar 41.6 g, pf 210-212°C.
Ejemplo 19 4- [ (3-Bromofenil) amino] -8-metil-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla con agitación de 4-cloro-8-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (14.8 g, 60 mmoles), 3-bromoanilina (12.4 g, 72 mmoles), clorhidrato de piridina (6.93 g, 60 mmoles), y 180 ml de etoxietanol se sometió a reflujo durante 1.5 h, se enfrió, se vertió en una mezcla con agitación de agua y una cantidad de carbonato de sodio para dar un pH de 8-9. El sólido amarillo resultante fue filtrado, lavado con agua, secado, digerido en éter en ebullición, filtrado, y secado para dar 22.6 g, pf 263-267°C.
Ejemplo 20 4- [ (3-Bromofenil) -N-acetilamino] -8-metil-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla con agitación de 4-[(3-bromofenil) amino] -8-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (15.3 g, 40 mmoles), 0.37 g (3 mmoles) de dimetilamino piridina, 40 ml de anhídrido acético, y 80 ml de piridina se sometió a reflujo durante 3 h y se concentró a 50°C bajo vacío. El residuo fue agitado con cloruro de metileno y HCl 0.1 N. Después de la filtración a través de Celita, la capa orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con 1% de ácido acético en cloruro de metileno para dar 11.2 g de un cristal ámbar, RMN (CDCI3) d 2.29 (grupo N-acetilo) .
Ejemplo 21 8-Bromometil-4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -6-nitro- quinolin-3-carbonitrilo Una suspensión con agitación de 4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -8-metil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (10.6 g, 25 mmoles), N-bromosuccinimida (6.68 g, 37.5 mmoles), 0.30 g de peróxido de dibenzoilo y 200 ml de tetracloruro de carbono se sometió a reflujo durante 2 h, se trató con 0.30 g adicionales de peróxido de dibenzoilo, y se sometió a reflujo 2.5 h adicionales, se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno, y se agitó con bisulfito de sodio acuoso. La capa orgánica fue separada y lavada sucesivamente con agua, solución de bicarbonato de sodio, y agua. La solución fue secada y evaporada para dar 15 g de una espuma blanca, RMN (CDC13) d 5.19 (DHP, CH2Br) .
Ejemplo 22 4- [ (3-Bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-6-nitro-quinolin- 3-carbonitrilo A una solución con agitación de dimetilamina en THF (2.0 M; 115 ml; 230 mmoles) a 0°C se agregó una solución de 8-bromometil-4- [ (3-bromofenil) -N-acetilamino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (11.6 g, 23 mmoles) en 115 ml de THF durante 15 m. Después de calentar a 25°C la mezcla fue agitada durante 2 h. El THF fue evaporado, y el residuo fue sometido a reflujo en 230 ml de metanol con 12.7 g (92 mmoles) de carbonato de potasio durante 1 h. La mezcla fue enfriada, saturada con C02, y concentrada. El residuo fue repartido con cloruro de metileno y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno-acetato de etilo-metanol-trietilamina para dar 6.0 g de sólido amarillo, pf 223-226°C.
Ejemplo 23 6-Amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -8-dimetilaminometil-quinolin- 3-carbonitrilo Una mezcla de agitación de 4-[(3-bromifenilo) amino] -8-dimetilaminometil-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo (5.98 g, 14.1 mmoles), polvo de hierro (2.76 g, 49 mg-átomos) , ácido acético (5.67 ml, 99 mmoles), y 70 ml de metanol se sometió a reflujo durante 2 h y a continuación se evaporó para remover el metanol. El residuo se agitó con agua durante 10 m, y el sólido anaranjado fue filtrado con ácido acético al 2%. El filtrado total fue basificado a PH 10 con hidróxido de sodio 5N. El precipitado resultante se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con agua, se secó, y se concentró. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo-metanol-trietilamina para dar 3.34 g de un sólido ámbar; espectro de masas (electrorrocío, m/e) M + H 396.2,398.1.
Ejemplo 24 6-Amino-4- [ (3-yodofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 6.70 g (16.1 mmoles) de 4-[(3- yodofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilq, 300 ml de etanol y 18.2 g (80.5 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 2 horas, se agregó agua de hielo. Se agregó bicarbonato de sodio hasta que el pH fue básico, formando una mezcla amarilla espesa. Se agitó durante 2 . Se extrajo con cloroformo, la porción orgánica se agitó con Darco y se filtró a través de sulfato de magnesio. El solvente se separó y secó al vacío, dando 3.48 g de sólido amarillo marrón: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 387.0.
Ejemplo 25 4- [ (3-Yodofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3.10 ml (25.7 mmoles) de 3-yodoanilina, 200 ml de etanol y 5.00 g (21.4 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo se calentó a reflujo bajo N2 durante 3 horas. Se enfrió y se hizo básica con un bicarbonato de sodio saturado. Los solventes se separaron y se hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano y se recolectó. Se secó con aire, los sólidos se lavaron con agua, y se secaron al vacío. Los sólidos se disolvieron en 400 ml de acetato de etilo, se agitaron con Darco, y el solvente se filtró y removió. Los sólidos se secaron in vacuo para dar 7.38 g de sólido amarillo: espectro de masa (electrorrocío m/e): M + H = 417.0.
Ejemplo 26 6-Amino-4- [ (3-metilfenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Se agregaron 253 mg de 10% de paladio sobre carbón a un matraz de fondo esférico bajo N2 y el catalizador fue cubierto con 140 ml de etano. A este se agregaron 2.49 g (8.18 mmoles) de 6-nitro-4- ( [3-metilfenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo y 640 µl (20.4 mmoles) de hidracina anhidra. La mezcla fue calentada a reflujo durante 2 horas 15 minutos y filtrada en caliente a través de celita. El solvente se separó y secó in vacuo, dando 2.455 g de sólido amarillo: espectro de masa (electrorrocío m/e): M + H = 275.2.
Ejemplo 27 6-Nitro-4- [ (3-metilfenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 2.75 ml (25.7 mmoles) de 3-toluidina se calentó a reflujo durante horas. Se enfrió y agregó bicarbonato de sodio saturado hasta que el pH fue básico. Los solventes separados se hicieron azeotrópicos con etanol. Se suspendió con hexano, se recolectó y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó in va cuo . Se ebulló en acetato de etilo, se agitó con Darco y se filtró. El solvente fue separado y secado in vacuo para dar 4.82 g de sólido amarillo-naranja: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 305.2.
Ejemplo 28 6-Amino-4- [ (3-clorofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 6.30 g (19.4 mmoles) de 4-[(3-clorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 300 ml de etanol y 21.9 g (97 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 2 horas, se agregó agua de- hielo y se hizo básica con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se separó el solvente y el residuo se secó in va cuo dando 5.74 g de sólido- amarillo-marrón: espectro de masa (electrorrocío m/e) : M + H = 295.1, 297.1.
Ejemplo 29 4- [ (3-Clorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 10.0 g (42.9 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 260 ml de etanol y 5.40 ml de 3-cloroanilina se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 4 horas, se enfrió a 25°C y se le agregó bicarbonato de sodio saturado hasta que el pH fue básico. Los solventes se separaron e hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano, se recolectó el sólido y se secó con aire. Los sólidos se lavaron con agua y se secaron in va cuo . Se disolvieron en acetato de etilo en ebullición, se agitaron con Darco, y se filtraron. Se separó el solvente y el residuo se secó in vacuo, dando 6.5 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 325.0, 327.0.
Ejemplo 30 6-Amino-4- [ (3-metoxifenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Se agregaron 325 mg de 10% de paladio sobre carbón a un matraz de fondo esférico bajo N2 y se cubrió con 165 ml de etanol. Se agregaron 3.29 g (10.3 mmoles) de 4-[(3-metoxifenil) -amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 800 µl de hidracina anhidra y la mezcla se calentó a reflujo. A la l"-s horas, se filtró caliente a través de celita, se separó el solvente y se secó in va cuo, dando 2.876 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e) : M + H = 291.2.
Ejemplo 31 4- [ (3-metoxifenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol, y 3.0 ml (26.0 mmoles) de m-anisidina se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las y se hizo básico con bicarbonato de sodio saturado. Los solventes se separaron e hicieron azeótropos con etanol. Se suspendió con hexano y se recolectaron los cristales. Se lavó con agua, se secó in vacuo . Se disolvieron 5.94 g de producto crudo en 320 ml de acetato de etilo en ebullición, se agitó con Darco, se filtró, se separó el solvente, y se secó in vacuo, dando aproximadamente 5 g de sólido-anaranjado: espectro de masa (electrorrocío m/e): M + H = 291.1.
Ejemplo 32 6-Amino-4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 5.360 g (15.6 mmoles) de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 250 ml de etanol, 17.67 g (78.2 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las Í horas y se agregó agua de hielo. Se hizo básica con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas extraído con cloroformo. Se agregó salmuera al embudo de separación para ayudar a separar las capas. La capa orgánica se secó con Darco y se secó con sulfato de sodio. Se filtró, el solvente se separó y se secó in vacuo, dando 4.460 g de sólido amarillo-marrón: espectro de masa (electrorrocío m/e): M + H = 312.9, 315.0.
Ejemplo 33 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) camino] -6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro . quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.75 g (25.8 mmoles) de 3-cloro-4-fluoroanilina se calentaron a reflujo bajo N2. El calor se removió a las XX> horas y se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que la mezcla fue básica. Los solventes se separaron e hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano, se recolectaron los sólidos, se lavó con agua y se secó in vacuo . Los sólidos se disolvieron en 250 ml de acetato de etilo en ebullición, se agitó con Darco y se filtró. El solvente se separó y se secó in va cuo, dando 6.036 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e) : M + H = 343.1, 345.1.
Ejemplo 34 6-Amino-4- [ (4-bromiofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo una mezcla de 3.10 g (8.40 mmol) de 4-[(4-bromofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 155 ml de etanol, y 9.47 g (42.0 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. 4 horas después, se removió el calor y se agregó agua de hielo. Se hizo básica con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Con la mezcla aún básica, se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se secó con Darco y se agitó con sulfato de sodio. Se filtró, se separó el solvente y se secó in vacuo, dando 2.265 g de sólido marrón-amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e): M * h = 339.0, 341.0.
Ejemplo 35 4- [ (4-Bromofenil) amino] -6-butil-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol, y 4.42 g (25.8 mmoles) de p-bromoanilina se calentó a reflujo bajo N2 por 3 horas. Se removió el calor y se agregó bicarbonato de sodio saturado hasta ser básica. Se separaron los solventes y se hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano, se recolectaron los sólidos, y se secó con aire. Se lavó con agua y se secó in vacuo . Se eluyó en 1.4 litros de acetato de etilo, y sin disolver completamente todos los sólidos, se agitó con Darco, se filtró. Se separó el solvente y se secó in vacuo, dando 3.524 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 369, 370.9.
Ejemplo 36 6-Amino-4- [ (3 , 4-difluorofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4.53 g (13.9 mmoles) de 4- [ (3, 4difluorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 15.72 g (69.4 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. Se removió el calor a la Í horas, se agregó agua de hielo y se hizo básica con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se agitó con Darco, se secó con sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evaporó y secó in vacuo, dando 3.660 g de sólido amarillo-verde: espectro de masas (electrorrocío m/e) : M + H = 297.1.
Ejemplo 37 4- [ (3 , 4-Difluorofenil) amino] -6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 250 ml de etanol y 2.55 ml (25.8 mmoles) de 3, 4-difluoroanilina se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 3 horas y se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado. Se separaron los solventes y se hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano, se recolectaron los sólidos y se secó al aire. Se lavó con agua y se secó in va cuo . Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, el solvente se separó y seco in vacuo, dando 5.02 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 327.1.
Ejemplo 38 6-Amino-4- [ (3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 6.753 g (15.6 mmoles) de 4-[(3-cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 250 ml de etanol, y 17.66 g (78.0 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 2 horas, se agregó un gran volumen de agua de hielo, se hizo básica con bicarbonato de sodio. Se agitó durante 2 horas y con mezcla aún básica, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se agitó con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, se separó el solvente y secó in vacuo, dando 5.996 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 403.1, 405.1.
Ejemplo 39 4- [ (3-Cloro-4-tiofenoxifenil) amino] -6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 250 ml de etanol y 6.07 g (25.6 mmoles) de 3-cloro-4-tiofenoxianilina se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a aproximadamente 8 horas, se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado, se separaron los solventes y se hicieron azeótropos con etanol. El residuo se suspendió con hexano y se recolectaron los sólidos. Se lavó con agua y se secó in va cuo . Se disolvió casi completamente en 400 ml de acetato de etilo, se agitó con Darco y se filtró. El solvente se separó y eluyó en hexano para remover al menos el exceso de anilina. Se secó in va cuo, dando 6.90 g de un sólido rojo: espectro de masa (electrorrocío m/e): M + H = 433.1, 435.1.
Ejemplo 40 6-Amino-4- [ (3-cianofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Se agregaron 100 mg de 10% de paladio sobre carbón en un matraz de fondo esférico bajo N2 y se cubrió con 50 ml de etanol. Se agregó 1.00 g (3.17 mmoles) de 4-[(3-cinaofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 250 µl (7.39 mmoles) de hídracina anhidra y se calentó a reflujo. El calor se removió a las 2 horas y se filtró en caliente a través de celita. Se separó el solvente y se secó in va cuo, dando 887 mg de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m(e): M + H = 286.2.
Ejemplo 41 4- [ (3-Cianofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.04 g (25.8 mmoles) de 3-aminobenzonitrilo se calentó a reflujo. El calor se removió a las y se hizo básica con bicarbonato de sodio saturado. Se separaron los solventes y se secó con aire. El residuo se suspendió con hexano y se recolectaron los sólidos. Se lavó con agua y se secó in vacuo . Se ebulló un gran volumen de acetato de etilo, se recolectaron los sólidos y se secó in va cuo, dando 5.15 g de sólido amarillo-marrón: espectro de masas (electrorroció m/e): 316.0.
Ejemplo 42 6-Amino-4- [ (3-etilfenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 2.00 g (6.36 mmoles) de 4-[(3-etilfenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 100 ml de etanol y 7.19 g (31.8 mmoles) de dihidrato de SnCl2 se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 3^á horas y se agregó agua de hielo. Se hizo básica con bicarbonato de sodio y se agitó durante 2 horas. Se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se agitó con Darco, se secó con sulfato de sodio, se filtró, se separó el solvente, y se secó in vacuo, dando 1.737 de sólido amarillo-marrón: espectro de masas (electrorrocío m/e): M + H = 285.2.
Ejemplo 43 4- [ (3-Etinilfenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 5.00 g (21.5 mmoles) de 4-cloro-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 200 ml de etanol y 3.82 g (32.6 mmoles) de 3-etinilanilina se calentó a reflujo bajo N2. El calor se removió a las 3^ horas y se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturada hasta que fue básica. Se separaron los solventes y se hicieron azeotrópicos con etanol. El residuo se suspendió con hexano y se recolectaron los sólidos. Se lavó con agua y se secó in va cuo . Se disolvió en acetato de etilo, se agitó con Darco, se filtró, se separó el solvente y se secó in vacuo, dando 4.544 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío m/e) : M + H = 315.1.
Ejemplo 44 4- [ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 3.8 g (16.33 rnmoles) de 4-cloro-6- nitro-quinoliln-3-carbonitrilo y 3.7 g (20 mmoles) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 200 mL de etanol se sometió a reflujo durante 3 hr. Después de que el solvente fue removido, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio. El producto fue recolectado como un sólido amarillo pálido, 6.5 g (71%); ESMS m/z 387.3, 389.2, pf 269-270°C (dec) .
Ejemplo 45 6-amino-4- [ (3-Bromo-4-fluorofenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 8 g (20.67 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 4 g (72.35 mmoles) de polvo de hierro y 8.9 g (165.36 mmoles) de cloruro de amonio en 240 mL de metanol y agua (relación 2:1) se sometió a reflujo durante 4 hr. La mezcla se filtró caliente y se lavó con metanol y agua. El producto precipitó del filtrado tras el enfriamiento. El sólido fue recolectado y secado in vacuo para dar 5.8 g (79%) de sólido marrón amarillento; ESMS m/z 356.8, 358.8, pf 210-212°C.
Ejemplo 46 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 4.4 g (16.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 2.67 g (18.3 mmoles) de 3-cloro-4-fluoranilina en 110 ml de metoxietanol fue sometido a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y a continuación el solvente fue removido bajo vacío. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 3 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): 372.9.
Ejemplo 47 6-Amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 4.88 g (13 mmoles) de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 5.2 g (97.5 mmoles) de cloruro de amonio y 3.3 g (58.5 mmoles) de hierro se agitó a reflujo en 60 ml de agua y 60 ml de metanol durante 4.5 horas. La mezcla se diluyó con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente se filtro. El filtrado fue lavado con solución saturada de cloruro de sodio y a continuación la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. Se removió el solvente y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 3.38 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 343.4.
Ejemplo 48 4- (3-Bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 3.52 g (9.7 mmoles) de 4-cloro-7-metoxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrilo y 2.0 g (10.7 mmoles) de 3-bromo-4-fluoroanilina en 150 ml de metoxietanol se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y a continuación el solvente fue removido bajo vacío. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título.
Ejemplo 49 6-Amino-4- (3-bromo-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.9 g (6.95 mmoles) de 4- [ (3-bromo-4- fluorofenil) amino] 7-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 6.5 g (121.6 mmoles) de cloruro de amonio y 4.05 g (73 mmoles) de hierro en 50 ml de agua y 50 ml de metanol durante 6 horas. La muestra se diluyó con acetato de etilo caliente y la mezcla caliente fue filtrada. El filtrado fue lavado con solución saturada de cloruro de sodio y a continuación la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol para dar 2.11 g de sólido amarillo claro: espectro de masas (electrorrocío, m/e):: M + H 386.7 y 388.8.
Ejemplo 50 7-Etoxi-4-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 10 g (73 mmoles) de 3-etoxi anilina y 12.3 g (73 mmoles) de etil (etoximetilen) cianoacetato se calentó en 90 ml de Dowther a 140°C durante 7 horas. A esta mezcla se agregaron 250 ml de Dowther. La solución fue agitada y sometida a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas con destilación periódica para eliminar etanol. La mezcla se recolectó a temperatura ambiente y el sólido se recolectó y lavó con hexano. El sólido crudo fue tratado con etanol en ebullición y a continuación filtrado para dar 9.86 g de sólido marrón: espectro de masa (electrorrocío, m/e) : M + H 214.7.
Ejemplo 51 7-Etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo A una suspensión de 5 g (73 mmoles) de 7-Etoxi-4-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilo en 75 ml de anhídrido trifluoroacético se agregaron 5.5 g (69 mmoles) de nitrato de amonio durante un periodo de 6 horas a temperatura ambiente. El exceso de anhídrido fue removido a presión reducida a 45°C. El residuo fue agitado con 300 ml de agua. El sólido fue recolectado y tratado con etanol en ebullición para dar 3.68 g de sólido delgado: espectro de masas (electrorrocío, m/e) M + H 259.8.
Ejemplo 52 4-Cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 3.45 g (13 mmoles) de 7-Etoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 5.55 g (26 mmoles) de pentacloruro de fósforo, y 10 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla fue diluida con hexano y el sólido fue recolectado. El sólido fue disuelto en 500 ml de acetato de etil y lavado en solución de hidróxido de sodio diluida, fría. La solución fue secada sobre sulfato de magnesio y filtrada a través de una almohadilla de gel de sílice. El solvente fue removido dando 2.1 g de sólido caqui: espectro de masas (electrorrocío, m/e) M + H 277.77.
Ejemplo 53 4- (3-Bromo-fenilamino) -7-etoxi-6-nitro-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.1 g (7.6 mmoles) de 4-cloro-7-etoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 0.91 ml (8.3 mmoles) de 3-bromo anilina en 100 ml de etanol se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 4.5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol fue removido bajo vacío. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y la capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de sodio. La solución fue concentrada y el sólido fue recolectado y a continuación lavado con hexano. Tras el secado, se obtuvieron 2.6 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 412.8 y 414.9.
Ejemplo 54 6-Amino-4- (3-bromo-fenilamino) -7-etoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.5 g (6 mmoles) de 4- [(3- bromofenil) amino] -7-etoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 2.4 g (45 mmoles) de cloruro de amonio y 1.5 g (27 mmoles) de hierro se agitó a reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 4 horas. La mezcla fue diluida con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente fue filtrada. El filtrado se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y a continuación la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. La solución fue concentrada y se recolectaron 1.5 de sólido caqui: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 382.8 y384.8.
Ejemplo 55 8-Metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 12.6 g (75 mmoles) de 2-metoxi-4-nitro anilina y 12.7 g (75 mmoles) de etilo (etoximetileno) cianoacetato se calentó en 100 ml de Dowther a 120°C durante la noche y a 180°C durante 20 horas. Esta mezcla se lavó con 300 ml de Dowther. La solución se agitó y se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 12 horas 'con destilación periódica del etanol eliminado. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido fue recolectado y lavado con hexano. El aceite crudo fue tratado con etanol en ebullición y a continuación filtrado para dar 12 g de sólido marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 245.8.
Ejemplo 56 4-Cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 4 g (16 mmoles) de 8-metoxi-4-hidroxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 6.66 g (32 mmoles) de pentacloruro de fósforo, y 15 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se diluyó con hexano y el sólido fue recolectado. El sólido fue disuelto en 500 ml de acetato de etilo y lavado con solución diluida de hidróxido de sodio fría. La son se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se removió el solvente dando 2.05 de sólido marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 263.7.
Ejemplo 57 6-nitro-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 1.9 g (7.6 mmoles) de 4-cloro-8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo y 0.86 ml (8.3 mmoles) de 3-bromo anilina en 95 ml de etanol se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución diluida de bicarbonato de sodio. El etanol fue removido bajo vacío. La mezcla se destiló con acetato de etilo y la capa orgánica fue separada y secada sobre cloruro de sodio. La solución fue concentrada y el sólido fue recolectado y a continuación lavado con hexano. Tras el secado, se obtuvieron 2.3 g de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 398.8 y 400.8.
Ejemplo 58 6-Amino-4- (3-bromo-fenilamino) -8-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.15 g (5 mmoles) de 4-[(3-brornofenil) amino] -8-metoxi-6-nitro-quinolin-3-carbonitrilo, 1.95 g (37.5 mmoles) de cloruro de amonio, y 1.26 g (22.5 mmoles) de hierro se agitó a reflujo en 40 ml de agua y 40 ml de metanol durante 3 horas. La mezcla fue diluida con 500 ml de acetato de etilo caliente y la mezcla caliente fue filtrada. El filtrado fue lavado con solución saturada de cloruro de sodio y a continuación la capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio. La solución fue concentrada y se recolectaron 0.43 g de un sólido amarillo oscuro; espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 368.9 y 370.9.
Ejemplo 59 Acido 4-cloro-but-2-ianoico Se disolvió cloruro de propargilo (2 mL, 26.84mmoles) en 40 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. Después de la adición de N-butillitio (5.4 mL, 13.42mmoles, 2.5 M en n-hexano) y se agitó durante 15 minutos, se hizo pasar un flujo de dióxido de carbono seco a través de este a -78°C durante dos horas. La solución de reacción fue filtrada y neutralizada con 3.5 mL de ácido sulfúrico al 10%. Después de la evaporación de la solución, el residuo fue extraído con éter. La solución etérea fue lavada con solución saturada de salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación de la solución etérea seca, se obtuvieron 0.957 g (60%) de un producto oleoso: ESMS m/z 116.6 (M-H+) .
Ejemplo 60 Acido 4-dimetilamino-but-2-inoico Se agregó lentamente n-butil litio en hexano (96mL, 2.5 M en n-hexano) a l-dimetilamino-2-propina (20g, 240 mmoles) en 100 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, a continuación se hizo pasar dióxido de carbono a su través durante la noche. La solución resultante fue vertida en agua y lavada con acetato de etilo. La capa acuosa fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo. El ácido seco fue disuelto en metanol, y la sal insoluble fue removida vía filtración. Se recolectó el filtrado y se secó in vacuo para dar 15.6g de ácido 4-dimetilamino-but-2-inoico : espectro de masas (m/e): M-H 126.
Ejemplo 61 Bis- (2-metoxi-etil) -prop-2-inil-amina Se agregó por goteo bromuro de propargilo (17.8g, 150mmoles) en una mezcla de bis (2-metoxi-etil) amina (20g, 150mmoles) y carbonato de cesio (49g, 150mmoles) en 350mL de acetona. La mezcla se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Las sales inorgánicas fueron filtradas entonces, y el solvente fue removido. El residuo fue disuelto en solución saturada de bicarbonato de sodio y extraído con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron entonces evaporados para dar 20g de bis- (2-metoxi-etil) -prop-2-inil-amina: espectro de masas (m/e): M+H 172.
Ejemplo 62 Acido 4- [bis- (2-metoxi-etil) -amino] -but-2-inoico Se agregó lentamente n-butil litio en hexano (42mL, .5 M en n-hexano) a bis- (2-metoxi-etil) -prop-2-inil-amina (18g, 105mmoles) en 80 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno.
La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C, a continuación se hizo pasar dióxido de carbono a su través durante la noche.
La solución resultante fue vertida en agua y lavada con acetato de etilo. La capa acuosa fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo. El ácido seco fue disuelto en metanol, y la sal insoluble fue removida vía filtración.
Se recolectó el filtrado y se secó in vacuo para dar 18g de ácido 4- [bis- (2-metoxi-etil) amino] -but-2-inoico: espectro de masas (m/e) : M-H 214.
Ejemplo 63 1-Metil-4-prop-2-inil-piperacina Se agregó por goteo bromuro de propargilo (23.8g, 200mmoles) en una mezcla de 1-metil-piperacina (20g, 200mmoles) y carbonato de cesio (65g, 200mmoles) en 350mL de acetona. La mezcla se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Las sales inorgánicas fueron filtradas entonces, y el solvente fue removido. El residuo fue disuelto en solución saturada de bicarbonato de sodio y extraído con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron entonces evaporados para dar 7.5g de l-metil-4-prop-2-inil-piperacina : espectro de masas (m/e) : M+H 139.
Ejemplo 64 Acido 4- (4-Metil-piperacin-l-il) -but-2-inoico Se agregó lentamente n-Butil litio en hexano (17.2 mL, 2.5 M en n-hexano) a l-metil-4-prop-2-inil- piperacina (6.0 g, 43.5 mmoles) en 40 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hr a -78°C, a continuación se hizo pasar dióxido de carbono a su través durante la noche. La solución resultante fue vertida en agua y lavada con acetato de etilo. La capa acuosa fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo. El ácido seco fue disuelto en etanol, y la sal insoluble fue removida vía filtración. El filtrado fue recolectado y secado in vacuo para dar 7 g de ácido 4- (4-metil-piperacin-l-il) -but-2-inoico: espectro de masas (m/e) : M-H 181.
Ejemplo 65 (2-Metoxi-etil) -metil-prop-2-inil-amina Se agregó por goteo bromuro de propargilo (26.8g, 225 mmoles) a una mezcla de N- (2-metoxietil) metil amina (20 g, 225 mmoles) de carbonato de cesio (73 g, 225 mmoles) en 350 mL de acetona. La mezcla se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Las sales orgánicas fueron filtradas entonces, y el solvente fue removido. El residuo se disolvió en solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron evaporados entonces para dar 14 g de (2-metoxi-etil) -metil- prop-2-inil-amina : espectro de masas (m/e): M + H 127.
Ejemplo 66 Acido 4- [ (2-Metoxi-etil) -metil-amino] -but-2-inoico Se agregó lentamente n-Butil litio en hexano (37.8 L, 2.5 M en n-hexano) a (2-metoxi-etil) -metil-prop-2-inil- amina (12.0 g, 94.5 mmoles) en 90 mL de tetrahidrofurano bajo nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hr a -78°C, a continuación se hizo pasar dióxido de carbono a su través durante la noche. La solución resultante se vertió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo. El ácido crudo fue disuelto en etanol, y la sal insoluble fue removida vía filtración. El filtrado fue recolectado y secado in va cuo para dar 15g de ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -but-2-inoico: espectro de masas (m/e): M-H 170.
Ejemplo 67 Alil-metil-prop-2-inil-amina Se agregó por goteo bromuro de propargilo (33.4 g, 281 mmoles) a una mezcla de isopropil-metil-amina (20 g, 281 mmoles) y carbonato de cesio (90 g, 281 mmoles) en 350 mL de acetona. La mezcla se agitó durante la noche bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Las sales inorgánicas fueron filtradas entonces y el solvente fue removido. El residuo fue disuelto en solución saturada de bicarbonato de sodio y extraído con acetato de vinilo. Los extractos orgánicos se evaporaron entonces para dar 4.6 g de alil-metil-propo-2-inil-amina : espectro de masas (m/e) : M + H 110.
Ejemplo 68 Acido 4- (Alil-metil-amino) -but-2-inoico Se agregó lentamente n-Butil litio en hexano (16.4 mL, 2.5 M en n-hexano) a alil-metil-prop-2-inil-amina (4.5 g, 46 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofuran bajo nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 1 hr a -78°C, a continuación se hizo pasar dióxido de carbono seco a su través durante la noche. La solución resultante fue vertida y lavada con acetato de etilo. La capa acuosa fue evaporada bajo presión reducida para dar el ácido crudo. El ácido seco fue disuelto en metanol, y la sal insoluble fue removida por filtración. El filtrado fue recolectado y secado in vacuo para dar 4.1 g de ácido 4- (alil-metil-amino) -but-2-inoico: espectro de masas (m/e) : M-H 152.
Ejemplo 69 Acido 4-Metoximetoxi-but-2-inoico A una suspensión de 8.2 g de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral en 271 mL de tetrahidrofurano a 0°C con agitación, bajo nitrógeno, se agregaron 10 g de alcohol propargílico durante 15 minutos. La mezcla fue agitada 30 minutos adicionales. A la mezcla, con agitación, a 0°C, se le agregaron 15.8 g de clorometilmetil éter. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla , fue filtrada y el solvente fue removido del filtrado. El ' residuo fue destilado (35-38°C, 4 mm) dando 8.5 g de un líquido. El destilado fue disuelto en 200 mL de éter, la solución fue agitada bajo nitrógeno y enfriada a -78 °C como 34.1 mL de n-butil litio 2.5 molar en hexano agregado durante 15 minutos. Se continuó agitando durante otras 1.5 hr. Se dejó pasar dióxido de carbono seco sobre la superficie de la mezcla de reacción de la agitación a medida que se calentaba de -78 °C a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de dióxido de carbono durante la noche. La mezcla fue vertida en una mezcla de 14 mL de ácido clorhídrico y 24 mL de agua. La capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue mantenido a 100 °C a 4 mm durante 1 hr dando 10.4 g de ácido 4-Metoximetoxi-but-2-inoico.
Ejemplo 70 Acido 4-Bromo crotónico Después del método de Braun [Giza braun, J. Am. Che. Soc. 52, 3167 (1930)], se enfriaron 11.76 mL (17.9 gramos, 0.1 mol) de 4-bromocrotonato de metilo en 32 mL de etanol y 93 mL de agua a -11°C. La reacción se agitó vigorosamente, y se agregaron por partes 15.77 g (0.05 mmol) de hidróxido de bario finamente pulverizado durante un periodo de aproximadamente 1 hora. Se continuó enfriando y agitando vigorosamente durante aproximadamente 16 horas. La mezcla de reacción fue entonces extraída con 100 mL de éter. La capa acuosa fue tratada con 2.67 mL (4.91 g; 0.05 mol) de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla resultante fue extraída con porciones de 3-100 mL de éter. Los extractos etéreos combinados fueron lavados con 50 mL de salmuera, a continuación secados sobre sulfato de sodio. La solución fue retirada a un aceite in vacuo. Este aceite fue retirado en aproximadamente 400 mL de heptano en ebullición, dejando una goma. La solución de heptano fue separada y hervida hasta que quedaron aproximadamente 50 mL. El enfriamiento dio 3.46 g de producto.
Ejemplo 71 Acido 4- (2-Metoxi-etoxi) -but-2-inoico A una suspensión de 6.04 g (151 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en 200 ml de tetrahidrofurano a 0°C se agregaron por goteo 10 g (131.4 mmoles) de 2-metoxietanol durante 15 minutos. Después de 1 hr, se agregaron por goteo 19.54 g (131.4 mmoles) de bromuro de propargilo al 80%. Después de agitar 17 hr a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y el solvente fue removido. El residuo se destiló (48-51°C, 4 mm) para dar 11.4 g de un líquido incoloro. Este fue disuelto en 250 ml de éter y enfriado a -78°C con agitación bajo nitrógeno. A esta solución se le agregaron por goteo 39.95 ml (99.9 mmoles) de solución de n-butil litio 2.5 M durante 15 minutos. Después de 1.5 hr, se burbujeó dióxido de carbono seco a medida que la mezcla se calentaba lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se mantuvo en una atmósfera de dióxido de carbono durante la noche. A la mezcla se agregaron 100 ml de ácido clorhídrico 3N de cloruro de sodio sólido. La capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue mantenido bajo vacío dando 11.4 g del compuesto del título: espectro de masas (electrorrocío, m/e, modo negativo): M-H 156.8.
Ejemplo 72 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (2-metoxi-etoxi) -but-2-inoico A una solución de 0.56 g (3.54 mmoles) de ácido 4- (2-metoxi-etoxi) -but-2-inoico y 0.46 g (3.4 mmoles) de cloroformiato de isobutilo en 12 mL de tetrahidrofurano se agregaron a 0°C con agitación 0.36 g (3.54 mmoles) de N-metilmorfolina. 15 minutos después, se agregó 1.0 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo. Después de agitar 3 hr a 0°C y 17 hr a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue evaporado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de cloroformo-acetato de etilo para dar 0.53 g de [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (2-metoxi-etoxi) -but-2-inoico como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e,): M + H 480.9.
Ejemplo 73 Acido 4- (Metoximetoxi) -but-2-inoico A una suspensión de 8.2 g (205 mmoles) de hidruro de sodio al 60% en 271 ml de tetrahidrofurano se agregaron por goteo a 0°C con agitación 10.0 g (178.4 mmoles) de alcohol propargilo. 30 minutos después, se agregaron 15.8 g (196.2 mmoles) de clorometilmetil éter. Después de agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente, la mezcla fue filtrada y el solvente fue removido. El residuo fue destilado (35-38°C) para dar 8.54 g de un líquido incoloro. Este fue disuelto en 200 ml de éter y enfriado a -78°C con agitación bajo nitrógeno. A esta solución se agregaron 34.1 ml (85.3 mmoles) de solución de n-butil litio 2.5M en haxanos, por goteo, durante 15 minutos. Después de 1.5 hr, se burbujeó dióxido de carbono a medida que la mezcla se calentaba lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla fue mantenida en una mezcla de dióxido de carbono durante la noche. A la mezcla se agregaron 14 ml de ácido clorhídrico en 24 ml de agua. La capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el solvente fue mantenido bajo vacío dando 10.4 g del compuesto de título como un líquido.
Ejemplo 74 [4- (3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] amida del ácido 4-Metoximetoxi-but-2-inoico A una solución de 0.51 g (3.54 mmoles) de ácido 4- (metoximetoxi) -but-2-inoico y 0.46 g (3.4 mmoles) de cloroformiato de isobutilo en 12 ml de tetrahidrofurano se agregaron a 0°C con agitación 0.36 g (3.54 mmoles) de N-metilmorfolina. 15 minutos después, se agregó 1.0 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3- carbonitrilo. Después de agitar 3 hr a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de cloroformo-acetato de etilo para dar 0.66 g de [4-(3-bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] amida del ácido 4-Metoximetoxi-but-2-inoico como un polvo amarillo: ma de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo : espectro de masas (electrorrocío, m/e,): M+H 465.1, 467.0.
Ejemplo 75 N- [4- [ (3-Bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (bis- (2- metoxietil) amino) -2-butinamida Se agregó por goteo cloroformiato de isobutilo (0.785 g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (bis-metoxietilamino) -2-butinoico (1.9 g, 8.85 mmoles) y N-metilmorfolina (0.9386 g, 9.28 mmoles) en 50 mL de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 1.5 g (4.42 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) -amino] -quinolin-3- carbonitrilo en 10 mL de piridina y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr. La reacción se enfrió con agua de hielo, se vertió en bicarbonato de sodio y salmuera, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y purificó por cromatografía en columna instantánea. Se recolectaron fracciones de producto, y se secaron in vacuo para dar 0.82 (35%) de sólido marrón claro; ESMS m/z 536.1, 538.1 (M+H+) ; pf 98-101°C.
Ejemplo 76 N- [4- ( [3-Bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (N- metoxietil-N-metilamino) -2-butinamida Se agregó por goteo cloroformiato de isobutilo (0.785 g, 575 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (N-metoxietil-N-metilamino) -2-butinoico (1.5 g, 8.84 mmoles) y N-metilmorfolina (1.36 g, 13.3 mmoles) en 60 mL de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 1.5 g (4.42 mmoles) del 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo en 15 mL de piridina y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr. La reacción se enfrió con agua de hielo, se vertió en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se concentró y se purificó por cromatografía en columna instantánea. Las fracciones de producto fueron recolectadas, y secadas in vacuo para dar 0.32 (15%) de un sólido marrón rojizo; ESMS m/z 492.0, 494.0 (m+H+) ; pf 95°C (dec).
Ejemplo 77 N- [4- [3-Bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolin] -4- (N-alil-N- metilamino) -2-butinamida Se agregó por goteo cloroformiato de isobutilo (0.785g, 5.75 mmoles) en una solución enfriada con hielo de ácido 4- (N-alil-N-metilmiamino) -2-butinoico (1.4g, 8.84mmol) y N-metilmorfolina (0.94g, 9.3mmoles) en 80mL de tetrahidrofurano bajo N2. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 1.5g (4.42mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) -amino] -quinolin-3-carbonitrílo en 15mL de piridina y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 hr. La reacción fue enfriada con agua de hielo, vertida en bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue concentrada y purificada por cromatografía en columna instantánea. Se recolectaron fracciones de producto, y se secaron in vacuo para dar 0.60 (29%) de sólido marrón; ESMS m/z 474.4, 476.4 (M+H+) ; pf 133-135°C.
Ejemplo 78 [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 1-metil-1 , 2,5, 6-tetrahidro-piridin-3-carboxilico A una solución de 1 g (2.95 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] -quinolin-3-carbonitrilo y 1.9 g (14.7 mmoles) de diisopropiletilamina, con agitación en 19 ml de tetrahidrofurano se agregó por partes clorhidrato de cloruro de N-metil-1, 2, 5, 6-tetrahidronicotinilo sólido a 0°C. Después de agitar 1 hr a 0°C y 2 hr a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La solución fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue recristalizado de metanol-acetato de etilo dando 0.92 g de un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 462.4, 464.4.
Ejemplo 79 [4- (3-Bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il)but-2-inoico A una solución enfriada con hielo de 1.46 g (7.40 mmoles) de ácido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il) but-2-inoico en 85 mL de THF bajo N2 se agregaron 0.897 g (8.88 moles) de N-metilmorfolina y 0.811 g (5.92 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar en frío durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 1.00 g (2.96 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] quinolin-3- carbonitrilo en 8 mL de piridina. La reacción se calentó lentamente hasta 25°C durante 3 h. La reacción fue vertida en agua de hielo, se le agregó NaHC03 saturado y el producto fue extraído con acetato de etilo. Después del secado y la evaporación del solvente, el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (metanol al 10% en acetato de etilo). El rendimiento fue de 0.560 g de [4-(3-bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il) but-2-inoico como una espuma marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 518.0, 520.0.
Ejemplo 80 Acido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il)butinoico Se agregó solución de N-butillitio en hexano (35.9 mmoles) durante 10 minutos a una solución de 5.49 g (35.9 mmoles) de (2S) -2-metoximetil-l-prop-2-vinilpirrolidina en 100 mL de THF a -78°C bajo N2. Después de agitar en frío durante 1 h, se burbujeó C02 en la solución a medida que se acercaba lentamente a 25°C. Después de agitar durante la noche, se agregaron 100 mL de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y los extractos se desecharon. La reacción fue ajustada a pH 7 con H2S04 al 20% y se removió el solvente. El residuo fue diluido con metanol y se filtró. El filtrado fue evaporado y secado in vacuo para dar 7.06 g del ácido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il ) butinoico como una espuma marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 198.0.
Ejemplo 81 (2S) -2-Metoximetil-l-prop-2-inilpirrolidina Una mezcla de 4.81 g (41.9 mmoles) de S-2- (metoximetil) pirrolidina, 13.7 g (41.9 mmoles) de carbonato de cesio y 5.00 g (41.9 mmoles) de bromuro de propargilo en 80 mL de acetona se agitó a 25°C durante la noche. La reacción fue filtrada y el solvente fue removido del filtrado. El residuo se diluyó con una pequeña cantidad de agua y NaHC03 saturado y se extrajo con éter. El extracto se trató con Darco, se secó y., evaporó para dar 5.93 g de (2S)-2-metoximetil-l-prop-2-inilpirrolidina como un aceite amarillo anaranjado: espectro de masas (electrorrocío, m/e): 153.8.
Ejemplo 82 [4- (3-Bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] Amida del Acido 4- (1 , 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] dec-8-il)but-2-inoico A una solución enfriada con hielo de 1.75 g (7.78 mmoles) de ácido 4- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] dec-8-il) but-2- inoico en 100 mL de THF bajo N2 se agregaron 0.942 g (9.33 mmoles) de N-metilmorfolina seguidos por 0.852 g (6.22 mmoles) de cloroformiato de isobutilo. Después de agitar en frío durante 30 minutos, se agregó por goteo una solución de 1.05 g (3.11 mmoles) de 6-amino-4- [ (3-bromofenil) amino] - quinolin-3-carbonitrilo en 8 mL de piridina. Después de agitar en frío durante 5 h, la reacción fue vertida en agua de hielo y se le agregó NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos fueron secados y evaporados. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice (metanol al 20% en acetato de etilo) dio 0.590 g de [4- (3- bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido 4- (1,4- dioxa-8-azaespiro [4, 5] dec-8-il) but-2-inoico como una espuma marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 546.0, 548.1.
Ejemplo 83 Acido 4- (1 , 4-dioxa-8-azaespiro [4 ,5] dec-8-il)but-2-inoico Se agregó por goteo n-butillitio en hexano (55.8 mmoles) a una solución de 10.1 g (55.8 inmoles) de 3- (1,4-dioxa-8-azaespiro [4, 5] dec-8-il) but-2-ina en 185 mL de THF .a -78°C bajo N2. Después de agitar a .-78°C durante 1 h, se v burbujeó C02 en la solución a medida que avanzaba lentamente a 25°C. Después de agitar durante la noche, la reacción fue diluida con 150 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo y los extractos fueron desechados. La solución fue ajustada a pH 6 con ácido sulfúrico 2 M y evaporada. El residuo fue suspendido con metanol y filtrado. El filtrado se evaporó y secó in va cuo para dar 4.5 g del ácido 4- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] dec-8-il) but-2-inoico como un sólido amorfo marrón: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 225.8.
Ejemplo 84 3- (1 , 4-Dioxa-8-azaespiro [4 , 5]dec-8-il)but-2-ina Una mezcla de 10.0 g (69.9 mmoles) de l,4-dioxa-8-azaespiro [4, 5] decano, 22.8 g (69.9 mmoles) de carbonato de cesio y 8.32 g (69.9 mmoles) de bromuro de propargilo en 165 mL dé acetona fue agitada durante la noche a 25°C. La reacción fue filtrada y el filtrado fue evaporado hasta sequedad. Se agregó una pequeña cantidad de agua y NaHC03 saturado al residuo y este fue extraído con éter. Los extractos etéreos fueron tratados con Darco, secados y evaporados para dar 10.8 g de 3- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [ , 5] dec-8-il) but-2-ina como un aceite amarillo anaranjado: espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 181.8.
Ejemplo 85 4- (3-Bromo-fenilamino) -6- (2-etoxi-3 , 4-dioxo-ciclobut-l- fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 1.00 g (2.95 inmoles) de 6-amino-4- ( 3-cloro-fenilamino) -quinolin-3-carbonitrilo, 20 mL de etanol, y 0.873 mL (5.90 mmoles) de 3, 4-dietoxi-3-ciclobuten-l, 2-diona fue calentada a reflujo bajo N2. A las 4 horas se removió el calor, se enfrió a 25°C y se agitó durante la noche. Se decantó la solución y se separó el solvente. Se agregó éter para cristalizar, los sólidos se recolectaron y secaron. Se ebulló en acetato de etilo para remover el material inicial de ciclobuteno. Se secó in va cuo, dando 249 mg de sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H = 463.2.
Ejemplo 86 4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 2.0 g de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolin-3-carbonitrilo, 1.46 g de 4-cloro-2-fluoroanilina, 0.925 g de clorhidrato de piridina, y 125 ml de etoxietanol fue agitada bajo nitrógeno, a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla fue enfriada y agregada a 1000 ml de agua. A este mezcla se agregó carbonato de sodio a pH 9. El producto fue recolectado, lavado con agua, y secado para dar 2.61 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolin-3- carbonitrilo como un sólido, pf 139-141°C; espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 357.9.
Ejemplo 87 4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dihidroxi-quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 0.358 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dimetoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 3 g de clorhidrato de piridina se agitó bajo nitrógeno a 210-220°C durante 20 minutos. La mezcla se enfrió y se agregó a 50 ml de solución de hidróxido de amonio al 3%. El producto fue recolectado, lavado con agua, y secado para dar 0.302 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-dihidroxi-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido, pf 270-272°C; espectro de masas (El, m/e) : M+H 329.0363.
Ejemplo 88 4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-7- (2-piridin-4-il- etoxi) -quinolin-3-carbonitrilo A una solución de 0.655 g de trifenilsfofina en 20 ml de tetrahidrofurano se agregaron por goteo 0.348 mg de azodicarboxilato de dietilo. La solución fue agitada durante un minuto y agregada a una mezcla de 0.330 g de 4-(4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6, 7-hidroxi-quinolin-3-carbonitrilo y 0.500 g de 2- (4-piridil) etanol en 100 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se agregaron 10 ml de metanol. A una solución de 0.655 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano se agregaron por goteo 0.348 mg de azodicarboxilato de dietilo. La solución fue agitada durante un minuto y agregada a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 50% en diclorometano. El solvente fue removido de fracciones de producto dando 0.034 g de 4- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxi-7- (2-piridin-4-il-etoxi ) -quinolin-3-carbonitrilo como una cera blanca: espectro de masas (El, m/e): M 448.1104. La regioquímica fue asignada inequívocamente por análisis de RMN (Proton-DQF-COSY, NOESY, ^H-^C.-HMQC, {^-"CJ-HMBC, { XH-15N } -HMBC .
Ejemplo 89 Clorhidrato de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-guinolin-6-il] -amida del ácido 4- [ (2-metoxi-etil) - metil] -amino] -but-2-enoico A una solución, con agitación, de 1.2 g (3.5 mmoles) de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 0.52 g (4.0 mmoles) de diisopropiletilamina en 40 ml de tetrahidrofurano a 0°C se agregó una solución de cloruro de 4-bromo crotonilo en 10 ml de tetrahidrofurano. 45 minutos después, se agregaron 1.87 (21 mmoles) de 2-metoxietil metil amina. Después lhr a temperatura ambiente, la mezcla fue vertida en una solución de bicarbonato de sodio y extraída con acetato de etilo. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo-'metanol-trietilamina 40:8:1 dando 0.87 g de base libre. Esta se disolvió en 20 ml de acetato de etilo y se le agregaron 10 ml de una solución de cloruro de hidrógeno en éter. Se recolectó el sólido dando 1.02 g del compuesto del título como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 498.0, (M+2H)+2 248.5.
Ejemplo 90 Clorhidrato de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-guinolin-6-il] -amida del ácido (S) -4- (2-metoximetil- pirrolidin-1-il) -but-2-enoico Utilizando el método del Ejemplo 89, se convirtieron 1.2 g (3.5 mmoles) de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 2.4 g (21 mmoles) de (S) -(+) -2- (metoximetil) pirrolidina a 1.5 g del compuesto del título, obtenido como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 524.0, (M+2H)+2 264,4. Esta reacción también puede efectuarse con (R)-(-)-2- (metoximetil) pirrolidina o 2- (metoximetil) pirrolidina racémica dando el enantiómero R o el racemato, respectivamente .
Ejemplo 91 Clorhidrato de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (3-hidroximetil- piperidin-1-il) -but-2-enoico Utilizando el método del Ejemplo 89, se convirtieron 1.1 g (3.2 mmoles) de 6-amino-4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 2.2 g (19.2 mmoles) de 3-hidroximetil-piperidina a 0.76 g del compuesto del título, obtenido como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 524.0, (M+2H)+ 262.3.
Ejemplo 92 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (1 , 4-dioxa-8-aza-espiro [4 , 5]dec-8-il) - but-2-enoico Utilizando el método del Ejemplo 89, se convirtieron 1.05 g (3.06 mmoles) de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 2.6 g (18.4 mmoles) de 1, -dioxa-8-azaespiro [4 , 5] decano a 0.62 g del compuesto del título. Se obtuvo la base libre como una espuma amarilla: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H Ejemplo 93 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (2-hidroximetil-piperidin-l-il) -but-2- enoico Utilizando el método del Ejemplo 89, se convirtieron 1.05 g (3.06 mmoles) de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo y 2.1 g (18.4 mmoles) de 2-hidroximetil-piperidina a 0.67 g del compuesto del título. Se obtuvo la base libre como un polvo blanco mate: espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 524.3, (M+2H)+2 267.7.
Ejemplo 94 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico Utilizando el método del Ejemplo 15, se convirtió cloruro de 4-bromo crotonilo y 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo al compuesto del título, el cual se obtuvo como un sólido que pudo ser purificado con metanol en ebullición.
Ejemplo 95 Bromuro de 3- {3- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- me oxi-quinolin-6-ilcarbamoil] -alil}-5-metil-tiazol-3-io Una solución de 0.5 g (1 mmol) de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y 0.6 g (6.1 mmoles) de 5-metil tiazol fue sometida a reflujo durante 4 hr. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y enfriada. Se recolectó el sólido y se recristalizó de metanol-acetona-acetato de etilo para dar 0.2 g del compuesto del título como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+ 508.0, 509.9 (M+2H)+2 254.4, 255.1.
Ejemplo 96 Bromuro de 3-{3- [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-ilcarbamoil] -alil}-4-metil-tiazol-3-io Una solución de 0.7 g (1.4 mmoles) de [4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y 0.85 g (8.6 mmoles) de 4-metil tiazol fue sometida a reflujo durante 17 hr. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y enfriada. Se recolectó el sólido y se recristalizó de metanol-acetona-acetato de etilo para dar 0.3 g del compuesto del título como un polvo amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+ 507.9, 509.8 (M+2H)+2 254.4, 255.1.
Ejemplo 97 4-Benciloxi-2- (dimetilaminometilenamino) -5-metoxibenzoato de metilo Una mezcla, con agitación de 70. Og (244 mmoles) de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzoato de metilo (Phytochemistry 1976, 15 , 1095) y 52 ml de dimetilformamida dimetil acetal fue calentada a 100°C durante 1.5 h, enfriada, y evaporada directamente bajo alto vacío para dar 81.3 g de un sólido blanco mate, pf 134-140°C; RMN (CDC13) d 3.01 (s, Me2N) .
Ejemplo 98 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo A una solución, con agitación, de 26.9 ml de n- butillitio (2.5 M en hexano) en 50 ml de THF a -78°C se agregaron 3.51 ml de acetonitrilo en 20 ml de THF durante 10 minutos. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, la mezcla fue tratada con 10 g de 4-benciloxi-2- dimetilaminometilenamino) -5-metoxibenzoato de metilo en 20 ml de THF durante 5 minutos. Después de 15 minutos a -78 °C la mezcla agitada fue calentada a 0°C durante 30 minutos adicionales. Esta fue tratada entonces con 5 ml de ácido acético, calentada a 25°C y agitada durante 30 minutos. La mezcla fue evaporada hasta sequedad, y diluida con bicarbonato de sodio acuoso. El sólido blanco mate resultante fue filtrado, lavado con agua, acetato de etilo y éter. Después de secar, se obtuvieron 4.5 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido blanco mate, descomposición > 255°C; espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 307.
Ejemplo 99 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo A una suspensión, con agitación, de 1 g de 7-benciloxi-4-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno se agregaron 5 ml de cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno)m y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. La mezcla se sometió a reflujo durante 20 minutos y a ésta se le agregó lentamente bicarbonato de sodio acuoso hasta que se cesó el burbujeo. Después de la separación de las capas, la capa orgánica fue separada hasta un pequeño volumen, a continuación se hizo pasar a través de un tapón de magnesol. La elución con 50 ml de cloruro de metileno, seguida por la evaporación proporcionaron 0.6 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo como un sólido amarillo pálido, pf 282-284°C; espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 325.
Ejemplo 100 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo Una suspensión, con agitación de 0.54 g de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo en 10 ml de cloruro de metileno fue enfriada a 0°C. A ésta se agregaron 10 ml de tricloruro de boro ( 1M en cloruro de metileno) . La mezcla oscureció cuando se calentó a temperatura ambiente y precipitó un sólido. Después de agitar durante 1 hora, no se observó reacción adicional. El sólido (material inicial sin reaccionar) fue filtrado, la solución restante fue enfriada a 0°C y enfriada por la adición por goteo de metanol. Después de la evaporación del solvente, el residuo fue disuelto en cloruro de metileno/metano/acetona. La purificación de este residuo se llevó a cabo utilizando cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente del 1 al 5 por ciento de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.075 g de 4-cloro-7-hidroxi-6- metoxi-quinolín-3-carbonitrilo como un sólido amarillo, descomposición > 245°C; espectro de masas (electrorrocío, m/e) M+H 235.2. Ejemplo 101 4-cloro-6-metoxi-7- (3-piridin-4-il-propoxi) -quinolin-3- carbonitrilo Una mezcla de 0.070 g de 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo, 0.062 g de 3- (4-piridil) -1-propanol y 0.235 g de trifenilfosfina en 3 ml de cloruro de metileno bajo nitrógeno fue enfriada a 0°C. A ésta se le agregaron por goteo 0.14 ml de azodicarboxilato de dietilo. 30 minutos después, la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada por 2 horas adicionales. La mezcla fue concentrada hasta 1 ml y purificada por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de solvente del 1 al 2 por ciento de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar 0.090 g de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-pirídin-4-il-propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo como una goma blanco mate.
Ejemplo 102 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-piridin-4-il- propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 0.090 de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-piridin-4-il-propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo, 0.050 g de 3-hidroxi-4-metilanilina, 0.039 g de clorhidrato de piridina y 3 ml de etoxietanol fue agitada bajo nitrógeno a temperatura de reflujo durante 20 minutos. La mezcla fue enfriada y filtrada. El producto fue lavado con carbonato de sodio saturado, agua, a continuación secado para dar 0.80 g de 4- (3-hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi-7- (3-piridin-4-il-propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo como un sólido, descomposición >153°C, espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 440.9.
Ejemplo 103 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4-dialiamino-but-2-enoico Una solución de 0.24 g (0.5mmoles) de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico en 1 ml de N,N-dimetilformamida y 4 ml de tetrahidrofurano se agitó con 0.49 ml (4 mmoles) de dialilamina durante 3 hr. La reacción fue detenida con 10 ml de bicarbonato de sodio saturado y 10 ml de acetato de etilo. El precipitado insoluble fue recolectado y lavado con agua para dar 23.7 mg del compuesto del título (base libre) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 506.0. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua. Después el solvente fue removido, el producto crudo fue purificado por CCF preparativa (columna C18, Gradiente de 2% de acetonitrilo que contenía 0.05% de ácido trifluoroacético hasta 100% de acetonitrilo que contenía 0.05% de ácido trifluoroacético en 12 minutos) para producir 97.9 mg del producto como la sal de bis-trifluoroacetato; espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 506.0.
Ejemplo 104 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- [bis- (2-metoxi-etil) -amino] -but-2- enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y bis- (2-metoxietil) -amina a 52.3 mg del compuesto del título como sal de bis-trifluoroacetato, espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 542.0.
Ejemplo 105 3-Ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- ( [1 , 3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amino) -but-2-enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3- cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] - amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y [1, 3] dioxolan-2-il-metil-metil-amina a 116.2 mg del compuesto del título como sal de bis-trifluoroacetato) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 526.0.
Ejemplo 106 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- [bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -but-2- enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y bis- (2-hidroxi-etil) amina a 22.2 mg del compuesto del título (base libre), espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 514.0 y 60.7 mg del compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 514.0.
Ejemplo 107 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4-tiomorfolin-4-il-but-2-enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3- cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il ] - amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y tiomorfolina a 48.1 mg del compuesto del título (base libre) , espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 512.0 y 33.2 mg del compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e): M+H 512.0.
Ejemplo 108 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- [4- (2-hidroxi-etil) -piperacin-1-il] - but-2-enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y 4- (2-hidroxi-etil) piperacina a 32.3 mg del compuesto del título (base libre) y el espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 539.1, 42.2 mg del compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 539.1.
Ejemplo 109 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (1 , 4 , 7-trioxa-10-aza-ciclodec-10-il) - but-2-enoico A la manera del Ejemplo 103, fue convertida [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico y 1, 4 , 7-trioxa-10-azaciclododecano a 37.5 mg del compuesto del título (base libre) y el espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 584.1, 17.1 mg del compuesto del título como la sal de bis-trifluoroacetato) ; espectro de masas (electrorrocío, m/e) : M+H 584.1.
Ejemplo 110 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (metoxi-metil-amino) -but-2-enoico Una mezcla de 1 g de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico (2.04 mmoles, 1 equivalente), 1.2 g de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (12.25 mmoles, 9 equivalentes), y 1.5g de bicarbonato de sodio (18.38 mmoles, 9 equivalentes) en DMF (lOml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y el producto crudo fue filtrado. Después de la cromatografía instantánea (acetato de etilo:metanol : trietilamina 40:4:1), fueron aislados 0.486 g del compuesto del título (rendimiento del 50.7%); pf 210-217°C.
Ejemplo 111 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -but-2-enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 mmoles) de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 103.2 mg (1.02 mmoles) de 4-hidroxipiperidina en 2.25 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado y el filtrado fue filtrado y lavado con hexano para dar la primera cosecha de producto. El filtrado fue extraído con acetato de etilo y la capa orgánica purificada por CCF preparativa para dar la segunda cosecha. Las dos cosechas se combinaron para dar 105.8 mg (41%) de sólido marrón: pf >215°C.
Ejemplo 112 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il]-amida del ácido 4- [1 , 4' ]bipepiridinil-l' -il-but-2-enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 mmoles) de [4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il ] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 172 mg (1.02 mmoles) de 4- piperidinopiperidina en 5.0 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a 60 °C durante 1 hora. Después la mezcla fue enfriada, la suspensión fue diluida con solución de bicarbonato de sodio saturado y extraída con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados hasta un aceite y purificados por CCF preparativa para producir 100 mg (40%) de sólido amarillo: pf 140-144°C.
Ejemplo 113 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4-tiazolidin-3-il-but-2-enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 mmoles) de [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 80µL (1.02 mmoles) de tiazolidina en 2.25 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 19.5 horas. Después la mezcla fue enfriada, la suspensión fue diluida con solución de bicarbonato de sodio saturado y extraída con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados hasta un aceite y purificados por CCF preparativa para producir 95.6 mg (38%) de sólido amarillo: pf 135-138°C.
Ejemplo 114 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (2 , 6-dimetil-piperidin-l-il) -but-2- enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 inmoles) de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 137 µL (1.02 mmoles) de cis-2, 6-dimetilpiperidina en 2.25 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados hasta un aceite, lavados con hexano y secados bajo presión reducida para producir 170.4 mg (64%) de sólido marrón: pf 120-122°C.
Ejemplo 115 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -but-2- enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 mmoles) de [4-(3-cloro- 4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il ] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 136 mg (1.02 mmoles) de 1, 1' -iminodi-2-propanol en 2.25 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 60 °C durante 2 horas. Después de que la mezcla fue enfriada, se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio y la solución fue extraída posteriormente con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados hasta un aceite, lavados con hexano y secados bajo presión reducida. Se produjeron 240.1 mg (87%) de sólido marrón: pf 122-125°C.
Ejemplo 116 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -but-2- enoico Una mezcla de 250 mg (0.51 mmoles) de [4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il ] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico, y 85 µL (1.02 mmoles) de R-(+) -pirrolidinol en 5.0 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60 °C durante 1 hora. Después de que la mezcla fue enfriada, se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio y la solución fue extraída posteriormente con acetato de etilo. Los extractos fueron evaporados hasta un aceite, y purificados por CCF preparativa. Se produjeron 84.2 mg (33%) de sólido amarillo: pf 215-220°C.
Ejemplo 117 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] -amida del ácido 4- [ (2-hidroxi-etil) -amino] -but-2-enoico Se disolvieron con agitación [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoíco (250mg, 51mmoles) y 2- (metilamino) -etanol (97mg, 1.02 mmoles), bajo nitrógeno, en 9 ml dimetilformamida anhidra. 48 horas después, la mezcla fue repartida entre solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada, y evaporada para dar una goma. Esta fue sometida a cromatografía sobre gel de sílice, y eluída con 40/4/1 (acetato de etilo/metanol/trietilamina) produciendo 183 mg (74%) del producto purificado como un sólido amarillo: pf 210-214°C.
Ejemplo 118 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] amida del ácido 4- (2 , 5-dimetil-pirrolidin-l-il) -but-2- enoico De la misma manera que en el Ejemplo 117, se hizo reaccionar [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico (.51 mmoles) con 2, 5-dimetilpirrolidina (1.02 mmoles, 101 mg) en dimetilformamida. El producto crudo también fue purificado vía cromatografía como en el Ejemplo 117, dejando 214mg (82%) del producto amarillo: pf 110-113°C.
Ejemplo 119 [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6- il] amida del ácido 4- (4 , 4-dihidroxi-pi?eridin-l-il) -but-2- enoico Después del procedimiento del Ejemplo 117, se agitó [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico (.51 mmoles) en dimetilformamida con clorhidrato de monohidrato de 4-piperidona (470 mg, 3.06mmoles), y bicarbonato de sodio (386mg, 4.59mmoles) durante 24 horas. Se purificó el producto crudo de la misma manera que en el Ejemplo 117 y se produjeron 119 mg (72%) del producto como un sólido amarillo: pf 225-30°C.
Ejemplo 120 6- (4-Clorobutilamino) -4- (3-cloro-4-fluorofenilamino) -7- metoxi-3-quinolincarbonitrilo A una solución de 1.12 g de 4-clorobutanol y 5.3 ml de ácido sulfúrico 3M en 11 ml de tetrahidrofurano, a 0°C, se agregó una solución de 2.0 g de 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo en 40 ml de dimetilformamida. A esta se le agregaron en partes 0.4 g de borohidruro de sodio. Después de 1 hr se agregaron otros 1.0 g de aldehido, 10 ml de dimetilformamida, y 5 ml de ácido sulfúrico 3M seguidos por la adición por partes de 0.8 g de borohidruro de sodio. 2 horas después, la mezcla fue vertida en agua y el pH fue ajustado a 9. La mezcla fue extraída con acetato de etilo varias veces. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente fue removido, dando el compuesto del título como un aceite el cual se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 121 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6- (4-morfolin-4-il- butilamino) -quinolin-3-carbonitrilo Ejemplo 122 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-pirrolidin-l-il- quinolin-3-carbonitrilo Una mezcla de 2.5 g de 6- (4-clorobutilamino) -4- (3- cloro-4-fluorofenilamino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo, 7.54 g de morfolina y 0.17 g de yoduro de sodio en 30 ml de dimetilformamida fue agitada a 750 °C durante 7 hrs. La mezcla fue vertida en bicarbonato de sodio diluido y se recolectó el sólido. Este material fue dísuelto en acetato de etilo. La solución se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente fue removido y el residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice utilizando mezclas de acetato de etilo-metanol-trietilamina. Un componente más polar (0.54 g) fue el 4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6- (4-morfolin-4-il-butilamino) -quinolin-3-carbonitrilo; un componente menos polar (0.28 g) es el compuesto de esta invención, 4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-pirrolidin-l-il-quinolin-3-carbonitrilo, obtenido como un sólido amarillo: espectro de masas (electrorrocío, m/e): M + H 397.4.
Ejemplo 124 4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (lH-pirrol-1-il) -3- quinolincarbonitrilo Una suspensión de dimetilformamida (4.4 ml) de 6- amino-4- [ (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-3- quinolincarbonitrilo (0.2 g, 0.5839 mmoles), 2,5- dimetoxitetrahidrofurano (0.1 ml, 0.77 mmoles) y cloruro de 4-cloropiridinio (0.05 g, 0.333 inmoles) se calentó a 108°C durante la noche. La solución de reacción se mezcló con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada, filtrada a través de gel de sílice, secada hasta dar 119 mg de 4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-6- (lH-pirrol-1-il) -3-quinolincarbonitrilo como un sólido de color crema, pf 192.5-193.5°C: espectroscopia de masa de alta resolución (electrorrocío, m/e): M + H 393.0913.
Ejemplo 124 6- [ (2-cloroetil) amino] -4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi- 3-quinolincarbonitrilo A una solución de 1 g de 6-amino-4- [ (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo (2.92 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida a 0°C, se agregó una solución de cloroformadehído acuoso al 50% (0.75 ml, 5.84 mmoles) y ácido sulfúrico 3M (2.92 ml, 8.76 mmoles) en 5.3 ml de tetrahidrofurano, seguida por la adición en partes de 1.1 g de polvo de borohidruro de sodio (29.68 mmoles). Después de que Ja mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, el producto precipitado fue recolectado y repartido entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio ION. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada sobre sulfate de sodio. El solvente fue removido para dar 0.7648 g de sólido amarillo. Después de la recristalización de acetonitrilo, se obtuvieron 0.5831 g de cristales en forma de agujas brillantes; pf 207.2-207.8°C; espectroscopia de masas de alta resolución (El, m/e): 404.060. El filtrado fue tratado con hidróxido de sodio ION y acetato de etilo, y trabajado como anteriormente para dar 0.38 g adicionales de producto crudo.
Ejemplo 125 6- (1-Aziridinil) -4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-3- quinolincarboni rilo A una solución de 0.202 g (0.5 mmoles) de 6-[(2-cloroetlil) amino] -4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo en 4 ml de dimetil'formamida, se agregaron 0.075 g de yoduro de sodio (0.5 mpiol) y 0.069 g de carbonato de potasio (0.5 mmol). Después de que la solución de reacción fue calentada 75°C durante la noche, fue decantada en solución saturada de bicarbonato de sodio fría. La capa orgánica fue separada y secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue removido para producir 0.19 g de un sólido marrón claro. El producto claro fue lavado con hexano para dar 0.1 g de un sólido amarillo, pf 197-199°C; espectometría de masas de alta resolución (El, m/e) : M 368.0888.
Ejemplo 126 1- (Dimetilaminómetilenamino) -3-clorobenceno Una mezcla de 3-cloroanilina (63.8 g, 0.50 mol) y dimetilformamidodimetilacetal (106 ml, 0.75 mol) fue calentada a 100° durante 2 h y evaporada a 60° a 0.5 mm de Hg para dar 91.8 g de aceite ámbar; em 183.0 (M+H)+.
Ejemplo 127 1- (Dimetilaminometilenamino) -3-cloro-4-nitrobenceno A una solución, con agitación, de 1- (dimetilaminometilenamino) -3-clorobenceno (67.5 g, 0.37 mol) en 148 ml de HOAc se agregó ácido nítrico al 70% (70 ml, 1.11 mmoles) durante 15 m con enfriamiento a 10°. A la solución resultante se agregó AC2O (222 ml, 2.58 moles) durante 30m con enfriamiento para mantener a 15-20°. La solución fue calentada a 65° durante 20 m. La reacción exotérmica resultante fue moderada con agua fría a 65-68° durante 45 m y a continuación la reacción fue calentada a 65° durante 90 m. La mezcla de reacción fue calentada a 10°, agitada con DCM, y enfriada con hielo y NaOH 10 N (850 ml) . La capa orgánica fue separada, lavada perfectamente con agua, secada, filtrada a través de Magnesol, y concentrada para dar 62.2 g de un sólido en forma de goma, rojo. La cromatografía instantánea de residuo sobre gel de sílice con DCM-EtOAc-MeOH 20:4:1 dio un sólido ámbar, pf 78-90°; em 228.1(M+H)+.
Ejemplo 128 Acido (E/Z) -2-Ciano-3- (3-cloro-4-nitrofenilamino) acrilico, etil éster A una mezcla, con agitación, de 1- (dimetilaminometilenamino) -3-cloro-4-nitrobenceno (7.9 g, 35 mmoles) y 17.4 ml de HOAc a 25 °C se agregó cianoacetato de etilo (5.2 g, 46 mmoles). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1.5 h, se enfrió, se agitó en agua durante 45 m. El sólido ámbar resultante fue filtrado, lavado con agua seguido por hexano-EtOAc 5:1, y secado; pf 195-205°; em 294.1 (M+H)+.
Ejemplo 129 1 , -Dihidroquinolin-7-cloro-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo Una mezcla, con agitación de ácido (E/Z) -2-ciano-3- (3-cloro-4-nitrofenilamino) acrílico, etil éster (2.36 g, 8.0 mmoles) y 240 ml de Dowtherm A fue calentado a 260°c durante 2 h, enfriada, diluida con hexano, y filtrada. El sólido marrón así obtenido fue digerido con EtOAc en ebullición, filtrado y secado para dar 1.47 g, pf 320-330° (dec); em 248.1 (M-H)+.
Ejemplo 130 4 , 7-Dicloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo Una mezcla con agitación de l,4-dihidroquinolin-7-cloro-6-nitro-4-oxo-3-carbonitrilo (14.7 g, 58.9 mmoles) y 59 ml de oxicloruro de fósforo se sometió a reflujo durante 3 h. El oxicloruro de fósforo fue removido in vacuo, y el residuo fue agitado con cloruro de metilo a 0°C y tratado con una suspensión de hielo y carbonato de potasio. La mezcla fue filtrada a través de Celita, y la capa orgánica del filtrado fue separada, lavada con agua, secada y concentrada para dar 10.7 g de sólido marrón. La recristalización de hexano-DCM io el compuesto del título, pf 143-153°C; em 266.7 (M-H)+.
Ejemplo 131 4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -7-cloro-6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Una mezcla, con agitación, de 4 , 7-dicloro-6-nitro- 3-quinolincarbonitrilo (10.7 g, 40 mmoles), 3-cloro-4- fluoroanilina (7.0 g, 48 mmoles), clorhidrato de piridina (4.6g, 40 mmoles), y 200 ml de 2-propanol fue calentada a temperatura de reflujo y mantenida durante 1 h. El 2-propanol fue evaporado, y el residuo fue agitado en agua con bicarbonato de potasio (pH~8) . El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua y hexano-DCM 5:1, y secado. La recristalización de EtOH dio 11.3 g de sólido amarillo, pf 259-263°; em 3771.1 (M+H)+.
Ejemplo 132 4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-metil-l-piperacinil) -6- nitro-3-quinolincarbonitrilo Una mezcla, con agitación, de 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-cloro-6-nitro-3-quinolincarbonitrilo (1.88 g, 5.0 mmoles), N-netilpiperacina (5 ml, 45 mmoles), y 10 ml de tolueno fue sometida a reflujo durante 45 minutos, evaporada para remover materia volátil, y agitada en agua con carbonato de potasio (2.75 g) . El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua, y secado para dar 2.26 g. Se pasó una solución de acetona sobre una almohadilla de gel de sílice; elución con acetona-MeOH-TEA 50:2:1 y la evaporación dio un sólido rojo, pf 240-246°; en 441.2 (M+H)+, 221.2 (M+2H)+2.
Ejemplo 133 6-Amino-4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-metil-l- piperacinil) -3-quinolincarbonitrilo ,De la misma manera que en el Ejemplo 23 el 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-metil-l-piperacinil) -ß-nitro-3-quinolincarbonitrilo fue reducido con polvo de hierro y ácido acético en MeOH para dar el compuesto del título como un sólido amorfo; em 411.2 (M+H)+, 206.2 (M+2H)+2.
Ejemplo 134 N- [4- (3-Cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7- (4-metil-l- piperacinil) -6-quinolinil] -2-butinamida A una solución con agitación de ácido 2-butinoico (0.25 g, 3.0 mmoles) en 1.5 ml en DCM a 0° se agregó DCC (0.21 g, 1.0 mmoles). 15 minutos después la mezcla fue calentada a 25°, reenfriada a 0°, y tratada con 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-metil-l-piperacinil) -3-quinolincarbonitrilo (0.21 g, 0.50 mmoles) seguido por un enjuague con 0.5 ml de DCM. La mezcla resultante fue agitada a 25° durante 18 h y filtrada para remover diciclohexil urea. El filtrado fue repartido con agua la cual contenía carbonato de potasio (0.4 g, 3 mmoles). La capa orgánica fue lavada con agua, secada y concentrada. El residuo fue pasado con una solución de DCM sobre una almohadilla de gel de sílice. El producto fue eluído con acetona-MeOH-TEA 50:2:1 y concentrado para dar 0.165 g de sólido amorfo; em 477.2 (M+H)+, 239.1 (M+2H)+2.
Ejemplo 135 3-Cloro-N- [4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7- (4- morfolinil) -6-quinolinil]propionamida A una solución, con agitación de ácido 3-cloropropiónico (0.65 g, 6.0 mmoles) en 3 ml de DCM a 0° se agregó DCC (0.41 g, 2.0 mmoles). 15 minutos después la mezcla fue calentada a 25°, reenfriada a 0°, y tratada con 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7- ( 4-morfolinil) -3-quinolin-carbonitrilo (0.40 g, 1.0 mmoles) seguido por un enjuague con 1 ml de DCM. La mezcla resultante fue agitada a 25° durante 20 h, diluida con DCM, y agitada con bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla fue filtrada para remover diclohexil urea. La capa orgánica del filtrado fue lavada con agua, secada y concentrada. El residuo fue pasado a una solución en DCM sobre una almohadilla de gel de sílice. El producto fue eluído con DCM-EtOAc-MeOH-TEA 25:25:2:1 y concentrado para dar 0.38 g de sólido amorfo; em 488.1 (M+H)+.
Ejemplo 136 N- [4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7- (4-morfolin) -6- quinolin] acrilamida A una solución, con agitación, de 3-cloro-N- [4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7- (4-morfolinil) -6-quinolinil] propanamida (0.30 g, 0.61 mmoles) en 1.2 ml de THF a 0° se agregaron 1.2 ml de KOtBu/tBuOH 1.0 M por goteo durante 1 minuto. Después de 2 h a 0° la reacción fue detenida con C02 sólido y repartida con DCM-agua. La capa orgánica fue lavada con agua, secada y evaporada, parad dar 0.28 g del compuesto del título como un sólido amorfo blanco; em 452.2 (M+H)+. Mediante el uso de los métodos descritos en los Ejemplos 1-136 anteriormente los métodos descritos en las solicitudes de patente WO-9843960 y WO-9909016, se prepararon los compuestos de esta invención listados en la Tabla 6.
Tabla 6 137 [4- (3-Bromo-fenilamino) -3- amorfo 538.0 (M+H) Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) 147 4-(2-Bromo-4-cloro- ¡165-167 533.1 (M+H) fenilamino) -7- [2- (4-hidroxi- 267.1 (M+2H) +2 Tabla 6 (continuación) 151 Etil éster del ácido l-{3-[3- 95-101 587.2 (M+H) ciano-4- (2, 4-dicloro-5- metoxi-fenilamino) -6-metoxi- quinolin-7-iloxi] -propil }- piperidin-4-carboxílico \~ +" y -i 152 7-[3-(4-acetil-l- 115-11. 558.2 (M+H) piperacinil) propoxi] -4- [ (2,4- dicloro-5-metoxifenil) amino) - 6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo A -r-- t~ A 153 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) - 413.2 (M+H) 7-metioxi-6 (4-morfolinil) -3- quinolincarbonitrilo 154 7- [3- (4-Bencil-piperacin-l- 140-142 606.2 (M+H) il) -propoxi] -4- (2, -dicloro- 5-metoxi-fenilamino) -6- metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Tabla 6 (continuación) 155 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi- 161-164 491.1 (M+H) fenilamino) -7- [3- (2-hidroxi- etilamino) -propoxi] -6-metoxi- quinolin-3-carbonitrilo 156 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi- .' 162-165 519.2 (M+H) fenilamino) -7-{3-[etil-(2- hidroxi-etil) -amino] - propoxi } -6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo h- _, t~ H 157 7-{3- [Bis- (2-metoxi-etil) - 112-113 563-1 (M+H) amino] -propoxi} -4- (2,4- dicloro-5-metoxi-fenilamino) 6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo A (-- -r- \- H 158 7-{ 3- [Bis- (2-hidroxi-etil) - 156-159 535.1 (M+H) amino] -propoxi} -4- (2,4- dicloro-5-metoxi-fenilamino) - 6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo Tabla 6 (continuación) Ejemplo Compuesto p.f. espectro CC) masas 159 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) - 235-239 428.1 (M+H) 7- (4-morfolinil) -6-nitro-3- quinolincarbonitrilo Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) 174 4- (2,4-dicloro-5- 225-228 484.1 (M+H) Tabla 6 (continuación) Tabla 6 (continuación) 182 4- (2,4-dicloro-5- 229-230 439.1 (M+H¡ metoxianilino) -6-metoxi-7- (lH-pirrol-l-il)-3- quinolincarbonitrilo r- 183 4- (4-bromo-2-fluoroanilino; 180-182 483.0 (M+H) 6-metoxi-7- [2- ( 1H-1, 2, 3- triazol-1-il) etoxi] -3- quinolincarbonitrilo r- r- --i 184 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) 93-103 483.0 (M+H) 6-metoxi-7- [2- (1H-1, 2, 3- triazol-2-il) etoxi] -3- quinolincarbonitrilo 185 -(2,4-dicloro-5- 210-214 500.1 (M+H) metoxianilino) -6-metoxi-7- [3- (lH-tetraazol-1-il) propoxi] - 3-quinolincarbonitrilo Tabla 6 (continuación) Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula 1, caracterizado porque tiene la estructura: donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo, donde el anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo puede estar mono-, di-- o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, díalquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ ' Rr(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)k-Y- . RßR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)„-Y- . Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- con la condición de que cualquiera de Gi o G2 o ambos de Gi y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo . RßR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- . R'7-(C(R6)2)g-Y- . R (C(R6)2)P-M-(C(R6)2)-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- , H O R2—N— » Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a— , -O— , y —N— R6 R7 es -NR6R6, -J, -0R6, -N(R6)3\ o -NR6(OR6); R'7 es -NRd(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono o N,N-dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono, con la condición de que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)PNR6R6, o >N- (C (R6) 2) pOR6; c* W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperacina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, y ; donde el heterociclo está mono- o di-sustituido sobre un carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre un carbono con hidroxi, -N(R6)2, u -ORe, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con radicales monovalentes - (C (R6) 2) sORß - (C (R6) 2) SN (Rß) 2, u opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -O (C (R6) 2) sO-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 - átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de R R33 S ° R3-S-S-(C(R3)2)r— { , aH ^ JT N-Rß R3 Re °y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N^ /N-(C(R6)2)r- . (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)p- -(C(R6)2) R8R9-CH-M-(C(F-6)2)r- .0 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r : con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se seleccione del grupo (C(R6)2)P~ / \ RHC(R6)2)P—N N-(C(Rß)2)r . (C(R6)2)p R'7-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- RßR9-CH-M-(C(R6)2)r- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2),- : R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(Re)2)s- • R7-(C(Re)2)p-M-(C(R6)2)r- RßR9-CH-M-(C(R6)2)r- .0 Hßl-(C(Rß)2?tfW-(C(Rß)2)r ; Rß, y R9 son cada uno, independientemente, (C(R6)2)rNR6R6, o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; p = 2-4; q = 0-4, r = 1-4, s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono s alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través del átomo de carbono saturado; y además siempre que cuando Y sea -NR6- y R7 sea -NR6Rd, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); entonces g = 2-6; cuando M sea -O- y R7 sea -ORß, entonces p = 1-4; cuando Y sea -NR6-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -O- y M o W sea -O-, entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y sea -O- o -NR6-, entonces k = 2-4.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH- y n= 0 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque X es fenilo opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ri y R4 son hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: a) [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il] -amida del ácido 1-metil-1, 2, 5, 6-tetrahidro-piridin-3-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; b) N- [4- [ (3-bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil) -4- (N-al i 1-N-metila m i n o)-2-butinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; c) N- (4- [ (3-Bromofenil) amino) -3-ciano-6-quinolinil) -4- (N-metoxietil-N-metilamino) -2-butinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; d) N- [4- [ (3-Bromofenil) amino] -3-ciano-6-quinolinil] -4- (bis- (2-metoxi-etil) amino) -2-butinamida o una sal farmacéuticamente aceptabe de la misma; e) [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-ciano-quinolin-6-il) -amida del ácido 4-metoximetoxi-but-2-inoico o una sal farmacéuticamente aceptabe de la misma; f ) 4- (4-Cloro-2-fluoro-fenilamino) -6-metoxí-7- (2-piridin-4-il-etoxi) -quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; g) [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-cianoquinolin-6-il ] -amida del ácido 4- (2-metoxi-etoxi) -but-2-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; h) [4- (3-Bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del ácido 4- ( (2S) -2-metoximetilpirrolidin-l-il) but-2-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; i) [4- (3-Bromofenilamino) -3-cianoquinolin-6-il] amida del Acido 4- (1, 4-dioxa-8-azaespiro [4 , 5] dec-8-il) but-2-inoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma ; j ) 4- (3-Bromo-fenilamino) -6- (2-etoxi-3, 4-dioxo-ciclobut-1-enilamino) quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; k) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; 1) Clorhidrato (4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido (S) -4- (2-metoximetil-pirrolidin-l-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; m) [4- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 4- (3-Hidroximetil- piperidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; n) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 4- (1, 4-dioxa-8-aza- espiro [4.5] dec-8-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o) [4- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (2-hidroximetil-piperidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; p) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-bromo-but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; q) 4- (3-Hidroxi-4-metil-fenilamino) -6-metoxi- 7- (3-piridin-4-il-propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; r) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-dialilamino-but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; s) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [bis- (2-metoxi-etil) -amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; t) 3-Ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- ( [1, 3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amino) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; u) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 4- [bis- (2-hidroxi- etil) -amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; v) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-tiormorfolin-4-il- but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; w) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il) -amida del ácido 4- (4- (2-hidroxi-etil ) -piperacin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; x) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (1, 4, 7-trioxa-10-aza-ciclododec-10-il) -but-2-enoico o -una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxí-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (metoxi-metil-amino) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; z) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (4-hidroxi-piperidin- / 1-il ) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aa) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [1, 4' ] bipiperidinil- 1' -il-but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; bb) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4-tiazolidin-3-il-but- 2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ce ) Bromuro de 3-{ 3- [4- (3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-iIcarbamoi1) -alil}-4- metil-tiazol-3-io o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma ; dd) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (2, 6-Dimetil-piperidin-1-il ) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ee) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [bis- (2-hidroxi-propil) -amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ff) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-ill-amida del ácido 4- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; pirrolidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; gg) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [ (2-hidroxi-etil) - metil-amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; hh) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7- metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- (2, 5-dimetil- pirrolidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ii) [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -3-ciano-7-metoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido , 4- (4 , 4-dihidroxi-piperidin-1-il) -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; jj) 4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -7-metoxi-6-pirrolidin-l-il-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; kk) 4- (3-Cloro-4-fluroanilino) -7-metoxi-6- (1H-pirrol-1-il) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 11) 6- (1-Aziridinil) -4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; mm) [4- (3-Bromo-fenilamino) -3-ciano-7-etoxi-quinolin-6-il] -amida del ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil- amino] -but-2-enoico o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; nn) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- (3- ( -hidroxi-piperidin-1-il) propoxi] -6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; oo) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- { 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperacin-1-il) -propoxi } -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; pp) 4-(2-Bromo-4-cloro-fenilamino)-7-{2-[ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -etoxi }-6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; qq) 4- (2, -Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- {3- ^ [ (2-hidroxi-etil) -metil-amino] -propoxi } -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; rr) 4- (2, -Dicloro-5-metoxi-fenilamino) - 6-metoxi-7- (3-tiomorfolin-4-il-propoxi) -quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ss) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-7- [3- (2-metoxi-etilamino) -propoxi] -quinoiin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; tt) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-7- [3- (4-metil-piperidin-l-il) -propoxi] -quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; uu) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- [3- (2, 6-dimeti1-morfolin-4-i1) propoxi] -6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; vv) 4- (2-Bromo-4-cloro-fenilamino) -7-{2-[4-(2-hidroxi-etil) -piperacin-1-il] -etoxi} -6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ww) 4- (2-Bromo-4-cloro-fenilamino) -1- [2- (4-hidroxi-piperidin-1-il) -etoxi] 6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; xx) 4- (2-Bromo-4-cloro-fenilamino) -6-metoxi-7- (2-tiomorfolin-4-il-etoxi) -quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; yy) 4- (2, 4-Dícloro-5-metoxi-fenilamino) -7- [3- (2, 5-diimetil-pirrolidin-l-il) -propoxi] -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; zz) 4- (2, -Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- [3- (3-hidroxi-propilamino) -propoxi) -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aaa) Etil éster del ácido l-{ 3- [3-ciano-4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-quinolin-7-iloxi] -propil) -piperidin-4-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; bbb) 7- (3- ( 4-acetil-1-piperacinil) propoxi] 4-[ (2, 4-dicloro-5-metoxifenil) amíno] -6-metoxi-3- quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ecc) 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-metoxi-6 (4-morfolinil) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ddd) 7- [3- (4-Bencil-piperacin-l-il) -propoxi] -4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-quinolin-3- carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; eee) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7- [3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; fff) 4- (2, 4-Dicloro-5-metoxi-fenilamino) -7-{ 3- [etil- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoxi} -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ggg) 7-{3-[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-propoxi}- 4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; hhh) 7- { 3- (Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -propoxi } -4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-fenilamino) -6-metoxi-quinolin-3-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; iii) 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-morfolinil) -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; j j j ) N- (4- (3-cloro- -fluoroanilino) -3-ciano-7- (4-morfolinil) -6-quinolinil] -2-butinamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; kkk) 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7- (4-morfolinil) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 111) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- (3-{ [2- (4-morfolinil) etil] amino) propoxi) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; mmm) 7-{ 3- [ (2-anilinoetil) amino] propoxi } -4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; nnn) N- [4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7- (4-morfolinil) -6-quinolinil) acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; ooo) 4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -7-{4- [2-(dimetilamino) etil] -1-piperacinil } -6-nitro-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; PPP) 6-amino-4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -1 - { 4- [2- (dimetilamino) etil] -1-piperacinil }-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; qqq) N- (4- (3-cloro-4-fluoroanilino) -3-ciano-7-{ 4- [2- (dimetilamino) etil] -1-piperacinil }-6- quinolinil) acrilamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; rrr) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- ( { 2- [4- (2-metoxietil) -1-piperacinil] etil } amino) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; sss) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- [3- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)propoxi) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ttt) 4- (2, -dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- [3- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; uuu) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- (3-tienil) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; vvv) 4- [ (E) -2- (2-quinolinil) etenil) anilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; www) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7-{[2-(2H-l,2,3-triazol-2-il)etil] amino) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; xxx) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7-{[2-(lH-l,2,3-triazol-l-il)etil] amino} -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; yyy) 4 - ( 2 , 4-dicloro-5-metoxianilino) -7- (3- tienil) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; zzz) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- (3-( IH-l, 2, 4-triazol-l-il)propoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aaaa) 4- (2, 4 -dicloro-5-metoxianilino) -7- [3- (1H-imidazol-1-il) propoxi] -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; bbbb) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- [3- (lH-pirazol-1-il) propoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; cccc) N- (3-ciano-4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-anilino) -6-metoxi-7-quinolinil] -N- [4- (4-etil-l-piperacinil ) butil] acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; dddd) N- (3-ciano-4- (2, 4-dicloro-5-metoxi-anilino) -6-metoxi-7-quinolinil] -N- (3- (4-etil-l-piperacinil) propil) acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; eeee) 4- (2, -dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7-{ 3- [4- (2-metoxietil) -1-piperacinil] propoxi } -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ffff ) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- (lH-pirrol-1-il) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; gggg) 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; hhhh) 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- [2- (2H-1, 2, 3-triazoI-2-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; iiii) - (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi- 7-[3-(lH-tetraazol-l-il) propoxi] -3-quinolin-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; j j j j ) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -6-metoxi-7- [3- (2H-tetraazol-2-il) propoxi) -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; kkkk) 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- [2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 1111) 4- (4-bromo-2-fluoroanilino) -6-metoxi-7- [2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) etoxi] -3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o mmmm) 4- (2, 4-dicloro-5-metoxianilino) -7-{ 3- [ [2- (dimetilamino) etil] (metil) amino] propoxi } -6-metoxi-3-quinolincarbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El uso de un compuesto de fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para tratar, inhibir el crecimiento de, o erradicar un neoplasma en un mamífero. donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de pírinidilo, pirimidinilo o fenilo, donde el anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo puede estar mono-, di- o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos ' de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hídroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alguinoiloximetilo • de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-<alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ Rt-(C(R6)2)p— N^ N-(C(R6)2)k-Y- RßR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- , (C(Rß)2)p R7-(C(R6)2)g-Y- . RHCÍRekJp-M-íCíRßkk-Y- . o, Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- con la condición de que cualquiera de Gi o G2 o ambos de Gi y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo RßR9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- . R'7-(C(R6)2)g-Y- . R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y- . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- , H R,-N— Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de —(CH2)a— —N— Rr R7 es -NR6R6, -J, -0R6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); R'7 es -NR6(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono o N,N-dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono, con la condición de que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N- (C (R6) 2) PNR6R6, o >N- (C (R6) 2) POR6; W es >NR6, -O-, o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperacina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrahidropirano, y ; donde el heterociclo está mono- o di-sustituido sobre un carbono o nitrógeno con Re, opcionalmente mono- o disustituido sobre un carbono con hidroxi, -N(R6)2, u -ORe, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con radicales monovalentes - (C (R6) 2) sORe o - (C (R6) 2) sN ( Re) 2, u opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -O (C (R6) 2) sO_; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hídroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p—N N-(C(R6)2)r- , (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)S- • R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH- -(C(R6)2)f- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- : con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se seleccione del grupo (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p-N^ U- C R6)2)f' , (C(R6)2)P R'7-(C(R6)2)s- . R7.(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH- -(C(R6)2)r- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- . R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, RßR9-CH-M-(C(R6)2)r. . o HeHCíR^-W-ÍCÍRe);,)-- : Rß, y R9 son cada uno, independientemente, (C(R6)2)rNR6R6, o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; p = 2-4 q = 0-4. r = 1-4 s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través del átomo de carbono saturado; y además siempre que cuando Y sea -NR6 - y R7 sea -NR6R6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); entonces g = 2-6; cuando M sea -O- y R7 sea -0R6, entonces p = 1-4; cuando Y sea -NR6-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -O- y M o W sea -O-, entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y sea -O- o --NR6-, entonces k = 2-4.
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el neoplasma se selecciona del grupo que consiste de neoplasmas de mama, riñon, vejiga, boca, laringe, esófago, estómago, colon, ovario y pulmón. 8- El uso de un compuesto de fórmula 1 para la manufactura de un medicamento para tratar, inhibir el progreso de, o erradicar la enfermedad renal poliquística en un mamífero. donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo, donde el anillo de pirinidilo, pirimidinilo o fenilo puede estar mono-, di- o tri- sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoila ino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquílaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N- alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -0-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinóiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alquilcarbamoilo. N,N- dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, . R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- . R7-(C(R6)2)g-Y- • Rr(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y- .« Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- con la condición de que cualquiera de Gi o G2 o ambos de Gi y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N -(C(Rß)2)k-Y- R8R9-CH- -(C(R6)2)k-Y- . (C(R6)2)P R"7-(C(R6)2)g-Y- , R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y. . Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- , H 0 R2-N— ; Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de ~(CH2)a —o— —N— e R7 es -NR6R6, -J, -0R6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); R'7 es -NR6(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N-alquenil-N-alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono o N,N-dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono, con la condición de que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N- (C (R6) 2) PNR6R6, o >N- (C (R6) 2) pOR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2 , 4-triazol, tiazoí, tiazolidina, tetrazol, piperacina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, N tetrahidropirano, y n ; donde el heterociclo está mono- o di-sustituido sobre un carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- odi-sustituido sobre un carbono con hidroxi, -N(R6)2, u -0R6, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con radicales monovalentes - (C (R6) 2) sORß o - (C ( Rß) 2) SN (Re) 2, u opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -0 (C ( Re) 2) s0-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N U-(C(R6)2)r . (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)S- . R7-(C(Rß)2)p-M-(C(Rß)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- .0 Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2) : con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se seleccione del grupo R'7-(C(Re)2)s- . R7-(C(Re)2)p-M-(C(Re)2)r R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- , 0 Het-íCÍRgJj q-W-ÍCÍRßíaJ • R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)P / \ R7-(C(R6)2)P—N N-(C(R6)2)r- . (C(R6)2)P R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- : R8, y R9 son cada uno, independientemente, (C(R6)2)rNR6R6, o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando Rß es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través del átomo de carbono saturado; y además siempre que cuando Y sea -NR6-y R7 sea -NR6Rß, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); entonces g = 2-6; cuando M sea -O- y R7 sea -0R6, entonces p = 1-4; cuando Y sea -NR6-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -O- y M o W sea -O-, entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y sea -O- o -NRß-, entonces k = 2-4. 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula 1 que tiene la estructura donde: X es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o es un anillo de pirinidilo, pirimidínilo o fenilo, donde el anillo de pirmidilo, pirimidinilo o fenilo puede estar mono-, 4 di- o tri- sustituido > con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, azido, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, amino, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, alquenoilamino de 3-8 átomos de carbono, alquinoilamino de 3-8 átomos de carbono, carboxialquilo de 2-7 átomos de carbono, carboalcoxialquilo de 3-8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-5 átomos de carbono, N-alquilaminoalquilo de 2-9 átomos de carbono, N,N-dialquilaminoalquilo de 3-10 átomos de carbono, N-alquilaminoalcoxi de 2-9 átomos de carbono, N,N- dialquilaminoalcoxi de 3-10 átomos de carbono, mercapto y benzoilamino; Z es -NH-, -O-, -S-, o -NR-; R es alquilo de 1-6 átomos de carbono, o carboalquilo de 2-7 átomos de carbono; Gi, G2, Ri y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, alqueniloxi de 2-6 átomos de carbono, alquiniloxi de 2-6 átomos de carbono, hidroximetilo, halometilo, alcanoiloxi de 1-6 átomos de carbono, alquenoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alquinoiloxi de 3-8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquenoiloximetilo de 4-9 átomos de carbono, alquinoiloximetilo > de 4-9 átomos de carbono, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1-6 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1-6 átomos de carbono, alquenilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, alquinilsulfonamido de 2-6 átomos de carbono, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, nitro, carboxi, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, bencilo, amino, hidroxiamino, alcoxiamino de 1-4 átomos de carbono, alquilamino de 1-6 átomos de carbono, dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, N-alguilcarbamoilo, N,N- dialquilcarbamoilo, N-alquil-N-alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N, N-dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, fenilamino, bencilamino, (C(R6)2)P / \ Rr(C(R6)2)p— ^-(CÍRekk-Y- . RßR9-CH- -(C(R6)2)k-Y- . (C(R6)2)p R7-(C(R6)2)g-Y- . Rr(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)k-Y- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y- con la condición de que cualquiera de Gx o G2 o ambos de Gi y G2 deben ser un radical seleccionado del grupo (C(R6)2)p / \ Rr(C(R6)2)p-N N-Í^R^Y- f R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y- (C(Re)2)P R'7-(C(R6)2)g-Y- , Rr(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k.?. , Het-(C(R6)2)q-W-(C(F-6)2)k-Y. H R2-N— Y es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste de ~(CH2)a— . —O— R »fi6 R7 es -NR6R6, -J, -OR6, -N(R6)3+, o -NR6(OR6); R'7 es -NR6(OR6), -N(R6)3+, alquenoxi de 1-6 átomos de carbono, alquinoxi de 1-6 átomos de carbono, N-alquil-N- alquenilamino de 4 a 12 átomos de carbono, N,N- dialquenilamino de 6-12 átomos de carbono, N-alquil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono, ' . N-alquenil-N- alquinilamino de 4 a 12 átomos de carbono' o N,N- dialquinilamino de 6-12 átomos de carbono, con la condición de que la porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través de un átomo de carbono saturado; M es >NR6, -O-, >N-(C(R6)2)pNR6R6, o >N- (C (R6) 2) pOR6; W es >NR6, -O- o es un enlace; Het es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de morfolino, tiomorfolino, S-óxido de tiomorfolino, S,S-dióxido de tiomorfolino, piperidina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperacina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 3-dioxolano, tetrah'idropirano, y H ; donde el heterociclo está mono- o di-sustituido sobre un carbono o nitrógeno con R6, opcionalmente mono- o di-sustituido sobre un carbono con hidroxi, -N(R6)2, u -ORe, opcionalmente mono o disustituido sobre el carbono con radicales monovalentes - (C (R6) 2) S0R6 o - (C (R6) 2) S (Re) 2, opcionalmente mono o disustituido sobre un carbono saturado con radicales divalentes -O- u -0 (C ( Rß) 2 ) s0-; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo de 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1-6 átomos de carbono, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, carboxialquilo (2-7 átomos de carbono) , fenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, alquilamino de 1-3 átomos de carbono, dialquilamino de 2-6 átomos de carbono, nitro, ciano, azido, halometilo, alcoximetilo de 2-7 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2-7 átomos de carbono, alquiltio de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, carboxilo, carboalcoxi de 2-7 átomos de carbono, fenoxi, fenilo, tiofenoxi, benzoilo, bencilo, fenilamino, bencilamino, alcanoilamino de 1-6 átomos de carbono, o alquilo de 1-6 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo que consiste de R3 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, (C(R6)2)p / \ Rr(C(R6)2)—N N-íCíRßJa)-- , (C(R6)2)P 7-(C(Re)2)s- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- .o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- - con la condición de que al menos uno de los grupos R3 se seleccione del grupo (C(R6)2)P / \ R (C(R6)2)p-NN /N-(C(R6)2)r- , (C(R6)2)p R'7-(C(R6)2)S- . R7-(C(R6)2)P-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r- ,o Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r- '• R5 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboalcoxi de 1-6 átomos de carbono, fenilo, carboalquilo de 2-7 átomos de carbono, R7-(C(R6)2)s- . R7-(C(Re)2)p-M-(C(R6)2)r- R8R9-CH-M-(C(R6)2)r . ° HßHCtR?dq-W-tCÍRßJa), R8, y R9 son cada uno, independientemente, (C(R6)2)rNR6R6, o (C(R6)2)rOR6; J es independientemente hidrógeno, cloro, flúor o bromo; Q es alquilo de 1-6 átomos de carbono o hidrógeno; a = 0 ó 1; g = 1-6; k = 0-4; n es 0-1; p = 2-4; q = 0-4; r = 1-4; s = 1-6; u = 0-4 y v = 0-4, donde la suma de u+v es 2-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, siempre que cuando R6 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono o alquinilo de 2-7 átomos de carbono, tal porción alquenilo o alquinilo está unida a un átomo de nitrógeno u oxígeno a través del átomo de carbono saturado; y además siempre que cuando Y sea -NR6— y R7 sea -NR6R6, -N(R6)3+, o -NR6(0R6); entonces g = 2-6; cuando M sea -O- y R7 sea -0R6, entonces p = 1-4; cuando Y sea -NR6-, entonces k = 2-4; cuando Y sea -O- y M o W sea -0-, entonces k = 1-4; cuando W no es un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno, entonces q = 2-4; y cuando W sea un enlace con Het unido a través de un átomo de nitrógeno y Y sea -O- o -NR6-, entonces k = 2-4. 10. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende (a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula donde Ri, Gi, G2, R4, Z, n y X son como se definieron anteriormente con un agente deshidratante para convertir el grupo aminocarbonilo en un grupo ciano, o (b) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula A?-NH-A2 o una sal del mismo con un compuesto que tiene la fórmula Q-A^ donde Q es un grupo saliente y Ai, A2 y A3 son tales que A?-NA2-A3 es un compuesto que se conforma a la fórmula 1; o (c) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula A4-OH o una sal del mismo con un compuesto que tiene la fórmula Q-A5 donde Q es como se definió anteriormente y A4 y A5 son tales que A4-0-A5 es un compuesto que se conforma a la fórmula 1; o (d) agregar un ácido al compuesto que tiene la fórmula 1, de modo que se prepare una sal de adición de ácido. 3-CIANOQUINOLINAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA TIROSINA CINASAS RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos de fórmula (1), donde Ri, Gx, G2, R4, Z, X y n son como se definen aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los cuales son útiles como agentes antineoplásticos en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística.
MXPA/A/2001/003227A 1998-09-29 2001-03-28 3-cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de proteina tirosina cinasas MXPA01003227A (es)

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