MXPA00011974A - Tableta farmaceutica con recubrimiento enterico y metodo de fabricacion - Google Patents

Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica con recubrimiento entérico con alto contenido de fármaco, el cual incluye un núcleo en la forma de una tableta y el cual consiste de un medicamento que es sensible a un medio de bajo pH de menos de 3, tal como ddl, y que tiene un recubrimiento entérico formado de un copolímero deácido metacrílico y un plastificante. Las tabletas pueden ser de talla variable y pueden ser ingeridas individualmente, oralmenteóuna pluralidad de tabletas suficientes para alcanzar una dosificación deseada pueden encapsularse en una cápsula soluble adecuada. Las tabletas tienen excelente resistencia a la desintegración a pH inferior a 3 pero tienen excelentes propiedades de liberación de fármaco a pH superior a 4.5. Se expone también un nuevo método de fabricar dicha composición farmacéutica.

Description

TABLETA FARMACÉUTICA CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO Y MÉTODO DE FABRICACIÓN La presente invención está dirigida hacia una composición farmacéutica con recubrimiento entérico en la forma de una tableta que . comprende un medicamento con un fármaco ácido lábil, tal como ddl, el cual es sensible a entorno de pH bajo de menos de 3, y que incluye un recubrimiento entérico tal como Eudragit L-30-D 55 y un plastificante, pero que no requiere una sub-capa. Las tabletas tienen excelente resistencia a la desintegración a pH inferior a 3 pero tienen excelentes propiedades de liberación de fármaco a pH superior a 4.5. Se describe también un nuevo método de elaborar dicha composición farmacéutica.

Antecedentes de la Invención El recubrimiento entérico se ha utilizado por muchos años para detener la liberación del fármaco de formas de dosificación ingeribles oralmente. Dependiendo de la composición y/ó espesor, los recubrimientos entéricos son resistentes al ácido estomacal por periodos de tiempo requeridos antes de empezar a desintegrarse y permitir la liberación del fármaco en la parte inferior del estómago ó Ref.125086 superior del intestino delgado. Ejemplos de recubrimientos entéricos se describen EN LA Patente USA No. 5,225,202 que se incorpora en su totalidad a la presente, como referencia. Como se expone en la Patente USA No. 5,225,202, algunos ejemplos de recubrimientos previamente empleados son cera de abeja y monoestearato de glicerilo; cera de abeja, shellac y celulosa; y alcohol cetilico, mastique y shellac, asi como también shellac y ácido esteárico (Patente USA No. 2,809,918); acetato de polivinilo y etilcelulosa (Patente USA No. 3,835,221); copolimeros neutrales de esteres de ácido polimetacrilico (Eudragit L30D) (F. W. Goodhart y colaboradores, Pharm. Tech. Pág. 64-71, Abril de 1984); copolimeros de ácido metacrilico y metilésteres de ácido metacrilico (Eudragits) , ó un copolimero neutral de esteres de ácido metacrilico que contienen estearatos metálicos (Mehta y colaboradores, Patente USA Nos. 4,728,512 y 4,794,001).

Los polimeros de los recubrimientos entéricos en su mayoría comienzan a solubilizarse a pH de 5.5 y superiores, con proporciones de solubilidad máxima a pHs superiores a 6.5.

Numerosos recubrimientos entéricos y/ó composiciones farmacéuticas de liberación prolongada y los métodos de fabricar estas composiciones se han descrito en la materia. Composiciones similares anteriores, sin embargo, a menudo comprenden numerosos ingredientes extra además de los medicamentos, tales como productos de relleno, agentes reguladores, aglutinantes y agentes humectantes, todos los cuales añaden la densidad de la composición y reducen la cantidad de medicamento activo que puede estar contenido en la composición. El proceso de preparación estas composiciones farmacéuticas antes mencionadas requiere etapas de duración múltiple, que incluyen etapas de sub-recubrimiento y de recubrimiento externo. Además muchas de estas composiciones farmacéuticas se pretenden para la liberación en el tracto inferior del intestino grueso, por ejemplo, en el colon, como opuestos a los intestinos superiores, por ejemplo el duodeno del intestino delgado.

La Patente USA No. 5,225,202 describe composiciones farmacéuticas recubiertas entéricamente que utilizan recubrimientos de polímero de ftalato de metilcelulosa hidroxipropilica (HPMCO) . Las composiciones farmacéuticas descritas comprenden un núcleo de fármaco ácido lábil, un desintegrador, uno ó más agentes reguladores para proporcionar protección gástrica además del recubrimiento entérico, asi como también el recubrimiento entérico y plastificante. La composición farmacéutica puede también incluir uno ó más rellenos de lactosa, azúcar ó almidón. Conforme a la invención descrita en esta referencia, cuando el núcleo incluye un fármaco que es incompatible con la capa de recubrimiento entérico, se emplea una capa de sub- recubrimiento adicional que actúa como una barrera fisica entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico exterior para- prevenir la interacción del fármaco ácido lábil y el recubrimiento entérico ácido. El recubrimiento entérico HPMCP inicia su proceso de disolución a pH 5.0. El proceso de preparar esta composición farmacéutica requiere numerosas etapas de recubrimiento para aplicar la sub-capa y luego el recubrimiento entérico.

La patente USA No. 5,026,560 describe una composición farmacéutica y un método de fabricar dicha composición farmacéutica, en la que la composición farmacéutica comprende un núcleo sembrado Nonpareil producido por sacarosa recubierta con almidón de maiz, rociar el núcleo con un aglutinante acuoso en una solución de agua y etanol y con un polvo de aspersión que contenga un fármaco e hidroxipropilcelulosa poco substituida, seguida por la aplicación de un recubrimiento entérico. La Patente USA No. 4,524,060 expone una composición farmacéutica de liberación lenta que proporciona una composición de liberación constante para el tratamiento de pacientes hipertensos, y que comprende una mezcla de indoramina micronizada ó una sal de ésta farmacéuticamente aceptable, un agente canalizador de agua, un agente humectante, un desintegrante, siendo la mezcla en la forma de una pastilla comprimida y que tiene un recubrimiento entérico ó recubrimiento de liberación constante permeable a los jugos intestinales.

La Patente USA No. 5,536,507 está dirigida hacia una composición farmacéutica que tiene un recubrimiento de liberación desplazada ó recubrimientos entéricos en los que el agente activo de la composición está planeado para liberación de una cantidad predominante del fármaco en -un punto casi en la entrada de ó en el intestino grueso y a un pH de aproximadamente 6.4-7.0.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un medio ácido tal como el estómago y que no está adecuadamente regulado requerirán un recubrimiento entérico protector para prevenir la liberación del dicho medicamento antes de alcanzar los intestinos.

La ddl, t (también conocida como didanosina ó 2'-3'-didesoxinosina, y comercializada por Bristol-Myers Squibb Co. con la marca registrada Videx®, es un fármaco ácido lábil que tiene la fórmula y que ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de pacientes con el virus HIV que ocasiona el SIDA. La composición y método de inhibir la réplica de HIV con -2' , 3' -didesoxinosina se ha publicado. Ver las Patentes USA Nos. 4,861,759, 5,254,539 y 5,616, 566, que se incorporan a la presente como referencia. Más recientemente Videx® ha comenzado a ser ampliamente usado como un componente de las nuevas mezclas terapéuticas usadas para tratar el SIDA. Es también un medicamento ácido lábil sensible a un ambiente de bajo pH y que se degradará en el estómago.

El Videx® está generalmente disponible en una variedad de dosificaciones orales, que incluyen Tabletas reguladas dispersables/masticables en potencias de 25, 50, 100 ó 150 mg de didanosina. Cada tableta está regulada con carbonato de calcio e hidróxido de magnesio. Las tabletas de Videx® también contienen aspartame, sorbitol, celulosa microcristalina, Poliplasdone®, aroma naranja-mandarina, y estearato de magnesio. El Polvo Regulado Videx® para Solución Oral es proporcionado para administración oral en empaques de una sola dosis que contienen 100, 167 y 250 mg de didanosina. Los empaques de cada potencia de producto también contienen un regulador de citrato-fosfato (compuesto de fosfato de sodio dibásico, citrato de sodio, y ácido cítrico) y sacarosa. Un Polvo Videx® Pediátrico para Solución Oral está también disponible y el cual es abastecido para administración oral en botellas de vidrio de 4 ó de 8 onzas que contienen 2 ó 4 gramos de didanosina respectivamente, y es para mezclarse con antiácidos comerciales antes de ingestión oral.

Con particular énfasis en tabletas, ya sea ingeridas solas ó como parte de un régimen terapéutico en combinación ("cocktail") , las tabletas reguladas dispersables/ masticables corrientes no contribuyen al alivio de un paciente desde un punto de vista de uso. Considerando que los otros productos que forman parte de las mezclas terapéuticas para el SIDA son cápsulas ó tabletas y fácilmente deglutidos el Videx® (mencionado en la presente como wddl") las Tabletas Reguladas Dispersables/ Masticables deben masticarse, manualmente triturarse, ó dispersarse uniformemente perfectamente en agua antes de la administración. Porque el ddl se degrada rápidamente a pH ácido, el ddl, en su forma masticable/dispersable y su « polvo regulado para solución oral contiene agentes reguladores y se administra con antiácidos en la forma de polvo pediátrico. No obstante, la presencia de grandes cantidades de componentes antiácidos en la formulación puede provocar desequilibrio significativo en el intestino grueso como se observa por severas diarreas. Muchos pacientes también protestan por masticar las grandes tabletas de ddl (dosis = 2 tabletas de 2.1 g cada una), el sabor de la ddl ó el tiempo requerido pata dispersar la tableta y el volumen de fluido (4 onzas) requerido para la dosis. Todos los factores acoplados con el hecho de que otros fármacos análogos al nucleosido son comercializados en una dosificación en presentación más conveniente (por ejemplo cápsula ó tabletas pequeñas), se necesita el desarrollo de una forma de dosificación innovadora de ddl la cual sea fácilmente deglutible y no cause efectos colaterales de incomodidad.

Por consiguiente, se proporciona una tableta que comprenda un núcleo de medicamento y que tenga un recubrimiento que prevenga la liberación del medicamento en el estómago y permita la liberación del fármaco en el intestino delgado con lo que se elimina la necesidad de un antiácido estomacal que puede causar desequilibrio en el intestino grueso con el uso crónico. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que incluyen un medicamento que es inestable en un medio ácido tal como el estómago requerirá una protección similar a un recubrimiento protector para prevenir la liberación de dicho medicamento antes de alcanzar los intestinos.

Descripción de la Invención Conforme a la presente invención, se proporciona un recubrimiento entérico, composición farmacéutica que contiene un fármaco, y un método de fabricar dicha composición farmacéutica la cual incluye un medicamento que puede degradarse en medio de bajo pH pero que está protegido de que esto suceda por el recubrimiento entérico. La composición farmacéutica de la invención que está ventajosamente en la forma de tabletas, incluye un núcleo que comprende un medicamento, tal como ddl, que es sensible a un medio con pH bajo y opcionalmente un aglutinante ó relleno, un agente desintegrante ó para dar volumen, y un lubricante. El núcleo adicionalmente comprende un recubrimiento entérico alrededor del núcleo que incluye un copolimero del ácido metacrílico y un plastificante.

El nuevo recubrimiento entérico de la invención se proporcionará para protección del medicamento ó agente terapéuticamente activo, tal como ddl, a pHs inferiores a 3 (tal como el que se encuentra en el estómago) pero permitirá la liberación del fármaco a un pH de 4.5 ó superior (tal como el que se encuentra en los intestinos superiores) .

Por consiguiente, la composición farmacéutica de la invención usualmente incluirá fármacos que son químicamente inestables en medio ácido. La composición farmacéutica de la invención proporciona excelente protección en medios muy ácidos (pH<3) mientras que no desplazan la liberación rápida en regiones de pH superiores a 4, ya sea que esto sea en el intestino superior ó en el duodeno.

La mayoría de los materiales de los recubrimientos entéricos conocidos en el medio son ácidos en naturaleza y por lo tanto pueden causar inestabilidad química cuando están en contacto con ingredientes ácido lábiles.

Esto es especialmente verdadero a altas temperaturas y condiciones húmedas experimentadas durante el proceso de recubrimiento acuoso. Para minimizar esta inestabilidad ocasionada por el ácido, un recubrimiento protector ó sub-recubrimiento se aplica usualmente entre las partículas, perlas, pastillas, tabletas, etc. Y el recubrimiento entérico. Este recubrimiento protector separa físicamente el fármaco ácido lábil del recubrimiento entérico ácido y por consiguiente proporciona estabilidad a la formulación. El proceso de aplicación de una subcapa, sin embargo, a menudo se auna a múltiples etapas pesadas y de consumo de tiempo. Además, la subcapa puede causar un retardo en la liberación del fármaco.

Se describe un proceso de manera que tabletas, perlas, pastillas, y/ó partículas que contienen fármacos ácido lábiles puedan ser exitosamente recubiertas entéricamente con recubrimietnos acuosos sin la aplicación de la capa protectora ó subcapa. Este proceso involucra aumentar el pH de la solución ó suspensión para el recubrimiento entérico por utilización de agentes alcalinizantes . El pH de la suspensión para el recubrimiento es aumentado por debajo del punto en el cual la integridad entérica del polímero no pueda perderse. El proceso puede también involucrar la inclusión de aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, rellenos, tales como celulosa microcristalina, desintegrantes, tales como glicolato de almidón sódico, y otros excipientes, tales como óxido de magnesio, los cuales son de naturaleza relativamente alcalina, en las formulaciones de los núcleos planeados para recubrimiento entérico. El aumento del pH de la suspensión para recubrimiento proporciona una composición más estable para el fármaco ácido lábil del núcleo. Como resultado esto no hay incompatibilidad y no necesita de una subcapa protectora entre el fármaco ácido lábil y el recubrimiento entérico ácido. Este proceso no solamente elimina el costo adicional de la etapa de sub-recubrimiento , sino que permite agilizar la liberación del fármaco puesto que la capa del sub-recubrimiento añadida retarda la liberación del fármaco .

El proceso de la presente invención ilustra la preparación de tabletas de alta potencia (hasta 99.5 %) (sin recubrimiento) , para fármacos ácido lábiles, tales como ddl, utilizando un proceso acuoso. Se requiere equipo no especializado como mezcladoras, compactadoras, tableteadoras convencionales, y el equipo para recubrimiento se encontró que era adecuado para formación y recubrimiento de tabletas.

En el tracto digestivo, las tabletas recubiertas pasan a través del estómago primero. El tiempo de tránsito por el estómago es aproximadamente de dos horas y el pH de esta región es aproximadamente de 1 a 3. Los componentes del recubrimiento entérico permiten al núcleo del medicamento permanecer substancialmente intacto y así se previene que la substancia activa farmacológicamente que sea liberada en esta región ó al ácido de penetrar a través del núcleo de la tableta. Las tabletas luego pasan a través del intestino delgado en donde la mayor parte de los componentes del recubrimiento entérico se disolverán y liberarán la substancia activa farmacológicamente en él. En una dirección de flujo normal, el intestino delgado consiste del duodeno, yeyuno e íleo. El tiempo de tránsito a través del intestino delgado es aproximadamente 2-4 horas y el pH de estas regiones es aproximademente de 5 hasta aproximadamente 7.2.

Como se utiliza en la presente "recubrimiento entérico" es un material ó materiales poliméricos que envuelven al núcleo del medicamento. El material del recubrimiento entérico de la presente invención no contiene algún compuesto activo, por ejemplo algún agente terapéuticamente activo. Preferiblemente, una cantidad substancial ó todo el material del recubrimiento entérico polimérico se disuelve antes de que el medicamento ó agente activo terapéuticamente sea liberado de la forma de dosificación, de modo que se logre la disolución retardada del núcleo del medicamento. Un polímero sensible al pH adecuado es uno que se disolverá en los jugos intestinales a los niveles de pH elevados (pH superior a 4.5) tales como en el intestino delgado y por consiguiente permita la liberación de la substancia farmacológicamente activa en las regiones del intestino delgado y no en la porción superior del tracto gastrointestinal, tal como el estómago.

El polímero del material de recubrimiento se selecciona de manera que el agente terapéuticamente activo será liberado cuando la forma de dosificación alcance el intestino delgado ó una región en la cual el pH sea mayor de 4.5.

Materiales para recubrimientos sensibles al ' pH preferidos, que permanecen intactos en los medios de pH inferior del estómago, pero que se desintegran ó disuelven al pH que se encuentra comúnmente en el intestino delgado del paciente. El polímero entérico del material de recubrimiento comienza a disolverse en una solución acuosa a pH entre aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 5.5. El comportamiento solubilidad-pH de los polímeros entéricos de la presente invención es tal que la disolución significativa del recubrimiento polimérico entérico no tendrá lugar hasta que la forma de dosificación sea descargada del estómago. El pH del intestino delgado gradualmente incrementa desde aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 6.5 en el bulbo duodenal hasta aproximadamente 7.2 en las prociones distales del intestino delgado (íleo) . A fin de proporcionar la disolución predecible al tiempo de tránsito por el intestino delgado de aproximadamente 3 horas y permitir la liberación reproducible en él, el recubrimiento comenzaría a disolverse en el rango de pH del duodeno y continúa para disolverse en el rango de pH en el intestino delgado. Por consiguiente, la cantidad de recubrimiento polimérico entérico sería tal que sea substancialmente disuelta durante el tiempo de tránsito, aproximadamente tres horas, en el intestino delgado.

El medicamento farmacéutico presente en el núcleo será un fármaco ácido lábil tal como ddl, pravastatina, eritromicina, digoxina, pancreatina, ddA, ddC, y los similares. La presente invención no se limita a estos fármacos y pueden utilizarse también otros fármacos. La invención está particularmente adaptada a composiciones farmacéuticas, tales como tabletas, que contienen ddl como medicamento. La ddl estará presente en una cantidad de hasta aproximadamente 95 % de la composición en las tabletas recubiertas.

Uno ó más aglutinantes ó productos de relleno pueden estar presente en el núcleo. La celulosa microcristalina (pH-101) es el aglutinante preferido más adecuado para uso en la presente. Ejemplos de otros aglutinantes que pueden usarse incluyen carboximetilcelulosa sódica Avicel™RC 591, Avicel™ CL-611, (FMC Corp), Ceolus™ (FMC Corp), ProSolv™ (Ed ard Mendell Co.) Metocel™ E-5 (Dow Corp.), Starch 1500 (Colorcon, Ltd.), Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.) Polivinilpirrolidona, alginato potásico y alginato sódico.

El núcleo de la composición de la invención puede también incluir uno ó más agentes desintegrantes ó aaumentadores de volumen, tales como glicolato de almidón sódico comercializado con la marca registrada EXPLOTAB (Edward Mendell Co.), Ac-Di-Sol (carboximetilcelulosa sódica reticulada) (FMC Corp) . Croscaramelosa sódica, almidón de maíz, ó polivinilpirrolidona reticulada. Un lubricante tal como estearato de magnesio, puede también usarse en la preparación de la tableta sin recubrir, específicamente como un lubricante para los procesos de compactación y tableteo.

El núcleo empleado en la composición farmacéutica de la invención será conformado de una tableta, preferiblemente una tableta redonda, biconvexa, aproximadamente de 3/16 pulgadas. La invención no está, sin embargo, en el tamaño de la tableta y pueden fabricarse tabletas de tamaños variables. Las tabletas de tamaño más pequeño son ventajosas, no obstante, puesto que el paso a través del estómago será más fácil que el de las tabletas de mayor tamaño. La experimentación ha demostrado que la tableta de la presente invención que tiene núcleo que comprende ddl como medicamento, tienen la misma biodisponibilidad que las aperladas descritas en la Solicitud USA No. 09/083,597 co-dependiente, que se registró en Mayo 22 de 1998. Las tabletas pueden ingerirse individualmente, dependiendo del tamaño, ó una pluralidad de tabletas suficiente para lograr una dosis particular puede ser encapsulada una cápsula soluble.

En una modalidad alternativa de la presente invención, el núcleo puede prepararse desde un proceso de granulado húmedo, utilizando cualquiera de los aglutinantes de granulado húmedo (si es necesario) comúnmente usados en el medio, tal como almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica HPMC, alginato potásico ó sódico. El proceso de granulado húmedo comprende las etapas de preparación de los granulos adecuados para tabletear por mezclado de una mezcla que comprenda el medicamento, un aglutinante, y opcionalmenmte, un desintegrante y producto de relleno; añadir una cantidad predeterminada de agua ó solvente de granulado para formar una mezcla de masa húmeda; calibrar la mezcla de masa húmeda en granulos para ayudar el secado; secar los granulos húmedos para eliminar el exceso de humedad; calibrar los granulos secos en granulos adecuados para tableteo, y añadir lubricante, uno ó más rellenos, uno ó más aglutinantes secos, opcionalmente un desintegrante, y otros excipientes necesarios para tabletear los granulos.

Eí recubrimiento entérico conforme a la presente invención incluirá copolímero de ácido metacrílico, un plastificante, y una cantidad suficiente de NaOH para ajustar el pH de la suspensión. Pueden también usarse otros agentes alcalinizantes tales como hidróxido de potasio, carbonato de calcio, carboximetilcelulosa sódica, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio.

En la conformación de la composición farmacéutica recubierta entéricamente de la invención, se empleará una solución de Eudragit L-30-D 55. El Eudragit L-30-D 55 es una dispersión acuosa de una resina acrílica, un copolímero aniónico derivado del ácido metacrílico y acrilato de etilo con una proporción de grupos carboxilo libres en el éster de aproximadamente 1:1, y un peso molecular medio de aproximadamente 250, 000, .es abastecido como una dispersión acuosa que contiene 30% p/p de substancia barnizadora seca, es comercializado por Rohm-Pharma Co, Alemania. Como un recubrimiento en base acuosa, no peligroso ó ambientalmente dañino se utilizan solventes orgánicos.

Aunque el Eudragit L-30D-55 es el polímero para recubrimiento preferido, la invención no se limita a este respecto y pueden emplearse otros polímeros para recubrimientos entéricos conocidos en la materia, tales como ftalato de hidroxipropil metilcelulosa HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF tipo 200731) y HP55S disponible de Shin Etsu Chemical, Coateric™ (ftalato acetato de polivinilo) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (ftalato acetato de polivinilo (Colorcon Ttd.) ó Aquateric™ (ftalato acetato de celulosa) (FMC Corp.), y los similares.

El recubrimiento entérico también contendrá preferiblemente un plastificante que es preferiblemente ftalato de dietilo, aunque la invención no se limita a este respecto y otros plastificantes pueden también utilizarse tales como citrato de trietilo (Citroflex-2) , triacetin, sebecato de tributilo, ó polietilenglicol.

El recubrimiento entérico empleado en la presente invención es más fácil de procesar que sistemas de recubrimientos publicados anteriormente, y es especialmente ventajoso para recubrimiento de partículas de baja masa y diámetro pequeño (tabletas) con problemas de procesamiento mínimos (adherencia/picaduras) sin la necesidad de solventes orgánicos.

En general, cuando el núcleo incluye un fármaco que es incompatible con la capa del recubrimiento entérico, se empleará una sub-capa que puede contener uno ó más formadores de película ó plastificantes, y que actúa como una barrera física entre el núcleo y la capa de recubrimiento entérico exterior. Sin embargo, a diferencia de recubrimientos publicados anteriormente tales como el expuesto en la Patente USA No. 5,225,202, la nueva composición farmacéutica de la presente invención, como un resultado del nuevo proceso utilizado en la fabricación de la composición de la presente invención y el ajuste de pH del recubrimiento que no requiere una sub-capa puesto que para tal necesidad, se elimina una capa aislante por aumento del pH de la suspensión para recubrimiento acuosa.

Puesto que el recubrimiento es diseñado para deshacerse a pH 5.5, el recubrimiento entérico aplicado a pH 5 permite relativamente permite relativamente rápida ruptura en el intestino cuando solamente una pequeña cantidad de alcalinidad adicional se requiere para llevar el pH a 5.5.

Una formulación preferida para preparar una tableta sin recubrimiento de 50 mg se expone a continuación Material Cantidad (mg) por tableta NÚCLEO DE LA TABLETA Fármaco (didanosina) 50.00 Celulosa microcristalina 17.00 Glicolato de almidón sódico 2.10 Estearato de magnesio (para compactación) 0.60 Estearato de magnesio (para tableteo) 0.30 Peso neto de la Tableta sin recubrimiento 70.00 Una formulación preferida para la preparación de una suspensión para recubrimiento entérico para cubrir unas tabletas de 50 mg sin recubrimiento se expone a continuación.

Material Cantidad (g) por 100 gramos RECUBRIMIENTO Eudragit L-30-D 55 66.67 Ftalato de dietilo 3.00 Agua purificada cantidad suficiente (pH ajustado a 5 ± 0.1 con solución de NaOH) El rango de porcentaje de los ingredientes en las formulaciones anteriores para la tableta sin recubrimiento y el recubrimiento en película entérica se expone en el siguiente diagrama Material % (rango) NÚCLEO Fármaco (didanosina) 1-100 Celulosa Microcristalina 0-40 Glícolato de Almidón Sódico 0-6 Estearato de Magnesio 0-3 RECUBRIMIENTO Eudragit L-30-D 55 2-30 Ftalato de dietilo 0.5-6.0 La composición farmacéutica recubierta entéricamente en la forma de tabletas puede prepararse por un proceso que comprende las etapas de mezclar un medicamento ácido lábil, un aglutinante/producto de relleno, tal como celulosa microcrístalina, un desintegrante, tal como glicolato de almidón sódico, y una primera porción de un lubricante, tal como estearato de magnesio, para compactación, en una mezcladora de tambor para preparar una mezcla seca. La mezcla se tamiza luego y se coloca otra vez en la mezcladora para una segunda mezclada. La mezcla resultante es convertida en núcleo ó compactada y luego calibrada para formar pequeños granulos. Una segunda porción de lubricante estearato de magnesio es luego calculada y mezclada en la mezcladora de tambor con los granulos tamizados. La mezcla que resulta es luego conformada en tabletas (sin recubrimiento) que tienen un peso y dureza deseadas .

Las tabletas pueden luego recubrirse con una suspensión para recubrimiento en película entérica que comprende Eudragit L-30-D 55 y plastificante (ftalato de dietilo) , utilizando un aparato para recubrir de lecho fluido con modalidad de aspersión superior, tal como una unidad de plancha superior Aeromatic STREA-1, y luego secadas. Durante la preparación de la suspensión para el recubrimiento en película, se añade una solución de NaOH a la suspensión hasta un que se obtiene un pH de 5.0 + 0.1. El ajuste de la suspensión para recubrimiento en película entérica a pH 5 elimina la necesidad de una subcapa ó capa aislante. La ventaja aquí es que un recubrimiento entérico a pH 5 permite relativamente rápido rompimiento en el intestino puesto que solamente una pequeña cantidad de alcalinidad se requiere para llevar el pH a 5.5. El ajuste de la suspensión a pH 5 ± 0.1 no es crítico. El pH de una formulación específica podría ser ajustado hasta a 5.4 cuando pueda ser necesario. Aunque un aparato de lecho fluido con modalidad de aspersión superior se prefiere, la invención no se limita a este respecto, y cualquier medio de recubrimiento por aspersión adecuada, que incluya una aspersión inferior, ó un distribuidor tipo platillo, pueden también utilizarse.

Dependiendo de su tamaño, las tabletas pueden ingerirse individualmente ó, en otra modalidad de la invención, pueden ser rellenadas en cápsulas de envoltura dura soluble, tales como cápsulas de gelatina de tallas variables dependiendo de .la dosificación de medicamento deseada. Si las tabletas van a ser encapsuladas, se añade un anti-adherente hidrofóbico, tal como talco (rango de 0.1 a 4 % en peso) para las tabletas y mezclas recubiertas en película.

Los ejemplos representan modalidades preferidas de la presente invención. Los siguientes ejemplos describen adicionalmente los materiales y métodos usados para llevar a cabo la invención y se pretende que sea con propósito ilustrativo solamente, y no se pretende limitar el alcance ó espíritu de la invención ó las reivindicaciones de manera alguna. Todas las temperaturas se expresan en grados Centígrados a menos que se indique de otra modo y todos los tamaños de malla son Estándares ASTM de USA.

EJEMPLO 1 Una formulación de ddl para tabletas de 50 mg que tiene la siguiente composición se preparó como se describe a continuación.

COMPOSICIÓN % EN PESO DEL % EN PESO DE COMPONENTE LA FORMULACIÓN FINAL A.NÚCLEO DE LA TABLETA Ddl 71.4 65.763 Celulosa microcristalina 24.3 22.359 Glicolato de almidón sódico 3.0 2.762 Estearato de magnesio 1.3 1.184 B .RECUBRIMIENTO (Basado en capa de 8 ) Eudragit L-30-D 55 (base seca) 87 6.892 Ftalato de dietilo 13 1.039 (pH ajustado a 5.0 ± 0.1) La preparación de tabletas de ddl se comenzó por la adición de ddl, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico y una primera porción de estearato de magnesio para compactación, en una mezcladora de tipo tambor. Los ingredientes se mezclaron por 10 + 2 minutos. Antes de mezclar, cualquiera de los ingredientes iniciales que estuviera apelmazado de pasó a través de un tamiz de malla No. 20.

Una segunda porción de estearato de magnesio necesitada para tabletear se calculó luego y se colocó en la mezcladora de tipo tambor con el granulado preparado para la calibración de los núcleos y mezclado para 10 + 2 minutos. La mezcla que resultó se tableteó para obtener el peso y dureza de tableta deseado.

Para preparar suficientes cantidades de suspensión para recubrimiento en película para cubrir las tabletas, se filtró Eudragit L-30-D 55 a través de un tamiz de malla No. 60 para eliminar cualquier grumo presente en la misma. El Eudragit filtrado se pesó y luego se añadió con agitación a una recipiente creosotado que contenía la mitad de la cantidad de agua requerida. La mezcla se agitó continuamente por 5 minutos ó hasta que una mezcla uniforme se hizo visualmente evidente. Con agitación continua se añadió ftalato de dietilo al recipiente y se continuó agitando por 20 minutos ó hasta que una mezcla uniforme se hizo visualmente evidente. Se estandarizó un pH-metro utilizando reguladores de pH 4 y pH 7. Con agitación continua, se añadió una solución de NaOH al recipiente hasta que se obtuvo un pH de 5.0 + 0.1. El peso de la fórmula de la suspensión para recubrimiento se ajustó utilizando agua y se continuó agitando por 10 minutos adicionales.

El procedimiento de recubrimiento de la tableta utilizó un aparato en lecho fluido con un modalidad de aspersión superior y platillo de distribución apropiado para mantener la fluidez del producto (tableta) en el centro Antes de recubrir, las tabletas se precalentaron en la unidad de recubrimiento a una temperatura entre 45 - 50 °C. Una temperatura de alimentación de entre 50 + 2 °C se determinó que era adecuada. La proporción de aspersión se ajustó para permitir el recubrimiento uniforme y la aspersión adecuada de la capa. Una ganancia de peso de 8 ± 0.5 % debido a la capa de película se determinó que fue suficiente. Después de recubrimiento, las tabletas se secaron por aproximadamente 10 minutos a una temperatura de alimentación de aproximadamente 50 °C.

El producto ddl recubierto entéricamente así formado, se encontró que dio excelente protección contra el ácido gástrico (a pH de 3) pero tuvo excelente liberación de ddl a pHs superiores a 5.

EJEMPLO 2 Una formulación preferida de 50 mg de ddl en la forma de tabletas recubiertas entéricamente se preparó como se describe a continuación. Se colocaron ddl (50.00 mg) , celulosa microcristalina (17.00 mg) glicolado de almidón sódico (2.10 mg) y una primera porción de estearato de magnesio para compactación (0.60 mg) en una mezcladora tipo tambor adecuada y se mezclaron por 10 ± 2 minutos. Antes de mezclar, si alguno de los ingredientes requería de desengrumar, se pasó a través de un tamiz de malla No. 20.

La composición mezclada se pasó luego a través de un tamiz de malla No. 40 y se colocó de nuevo en la mezcladora de tipo tambor y se mezcló otra vez por 10 ± 2 minutos. La mezcla que resultó se transformó en núcleos utilizando punzones de cara plana de % de pulgada para obtener núcleos con un peso y dureza de 1 + 0.2 y 15- 20 SCU, respectivamente. Los núcleos se pasaron luego a través de una tamiz de malla No. 10 y No. 20.

Una segunda porción de estearato de magnesio (0.3 g) para tableteo se colocó entonces en la mezcladora de tipo tambor con los núcleos y se mezcló por 10 ± 2 minutos. La mezcla que resultó se tableteó luego utilizando punzones cóncavos profundos, planos, redondos para el peso deseado a una tableta de dureza de 3 a 6 SCU.

Una cantidad de suspensión para recubrimiento en película en una cantidad (g) por 100 g para recubrir tabletas de ddl de 50 mg se comenzó por añadir aproximadamente 50 g de agua en un contenedor adecuado que tenía un mecanismo de agitación. Mientras el agua está siendo agitada moderadamente, se le añadió lentamente 33.33 g Eudragit L 30 D-55. antes de añadir el agua, el Eudragit L 30 D-55 se tamizó a través de un tamiz de malla No. 60.

A la mezcla agua/Eudragit, se añadió, con agitación continua, 1.50 g de ftalato de dietilo hasta que el ftalato de dietilo estuvo en solución completa. Mientras se agitaba, una cantidad suficiente de solución de hidróxido de sodio (0.1 hasta 1 n se añadió lentamente a fin de ajustar el pH de la suspensión a 5.0. Se añadió agua, con agitación continua para dar el peso a la fórmula, y la suspensión se agitó por 10 minutos adicionales.

El procedimiento de recubrimiento de la tableta utilizó un aparato de lecho fluido Aeromatic de plancha superior (STREA-1) con modalidad de aspersión superior y platillo de distribución apropiado para permitir la fluidez del producto (tableta) en el centro. Las condiciones de recubrimiento utilizadas en el proceso fueron.

Carga 250 g Ajuste de calor 60 °C Ajuste del ventilador 14 Temperatura de alimentación 50 °C Tiempo de pre-calentamiento 5 minutos Velocidad de aspersión primero 5 minutos 4 g/minutos Velocidad de aspersión, final 8 g/minutos Abertura de tobera 1.1 mm Volumen de aire 120 Temperatura de salida 36 °C Ganancia de peso Secado final a ajuste de ventilador de 10 10 minutos Antes de recubrimiento, las tabletas se precalentaron en la unidad de recubrimiento hasta una temperatura entre 45 - 50 °C. Se determinó que era adecuada una temperatura de alimentación de 50 ± 1 °C. La velocidad de aspersión se ajustó para permitir recubrimiento uniforme y secado adecuado de la capa. Una ganancia de peso de 8 + 0.5 % debido a la capa de película se determinó que era suficiente. Después de recubrimiento, las tabletas se secaron por aproximadamente 10 minutos a una temperatura de alimentación de aproximadamente 50 °C.

El producto ddl recubierto entéricamente así formado se encontró que aportaba una excelente protección contra el ácido gástrico (a pH de 3) pero tuvo excelente liberación de ddl a pHs superiores a 5.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:

Claims (53)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica recubierta entéricamente que está caracterizada porque comprende un núcleo en la forma de una tableta y que tiene un recubrimiento entérico que circunda a dicho núcleo, dicho núcleo que contiene un medicamento ácido lábil, un aglutinante ó producto de relleno, un desintegrante, y un lubricante, dicho recubrimiento entérico que comprende un copolímero de ácido metacrílico, y un plastificante, y que imparte protección a dicho núcleo de modo que dicho núcleo está protegido en un medio de pH bajo de 3 ó menos mientras que es capaz de liberar medicamento a un pH de 4.5 ó superior.

2. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque el pH de dicho recubrimiento entérico ácido se ajusta utilizando agentes alcalinizantes para proporcionar estabilidad entre dicho medicamento ácido lábil en dicho núcleo y dicho recubrimiento entérico ácido.

3. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 2, que está caracterizada porque el ajuste de pH del mencionado recubrimiento entérico elimina la incompatibilidad entre el medicamento ácido lábil en dicho núcleo y el recubrimiento entérico ácido mencionado.

4. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 3, que está caracterizada porque el ajuste de pH mencionado de dicho recubrimiento entérico ácido elimina la necesidad de una sub-capa protectora entre dicho medicamento ácido lábil en el mencionado núcleo y dicho recubrimiento entérico ácido.

5. La composición farmacéutica conforme a la 'reivindicación 4, que está caracterizada porque la eliminación de dicha sub-capa protectota permite agilizar la liberación de dicho medicamento ácido lábil en dicho núcleo.

6. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho medicamento es ddl .

7. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho medicamento es pravastatina, eritromicina, digoxina, pancreatina, ddA ó ddC.

8. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho aglutinante es celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, Avicel™ CL-611, Ceolus™, ProSolv™ Methocel™ E-5, Almidón 1500, Hidroxipropil Metilceluosa, Polivinilpirrolidona, Alginato de Potasio ó Alginato Sódico.

9. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8, que está caracterizada porque dicho aglutinante es celulosa microcristalina.

10. La composición farmacéutica conforme a -la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho lubricante es estearato de magnesio.

11. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho desintegrante es glicolato de almidón sódico, croscaramelosa sódica, almidón de maíz, ó polivinilpirrolidona reticulada.

12. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 11, que está caracterizada porque dicho desintegrante es glicolato de almidón sódico.

13. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicho recubrimiento entérico incluye copolímero de ácido metacrílico y un plastificante.

14. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 13, que está caracterizada porque dicho copolímero de ácido metacrílico es Eudragit L-30-D 55.

15. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 13, que está caracterizada porque dicho plastificante es ftalato dietílico, citrato dietílico, triacetina, sebecato tributílico, ó polietilen glicol.

16. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 15, que está caracterizada porque dicho plastificante es ftalato dietílico.

17. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque tiene la siguiente composición Material % (rango) N CLEO Fármaco (didanosina) 1-100 Celulosa Microcristalina 0-40 Glicolato de Almidón Sódico 0-6 Estearato de Magnesio 0-3 RECUBRIMIENTO Eudragit L-30-D 55 2-30 Ftalato de dietilo 0.5-6.0

18. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicha tableta contiene ddl en una cantidad suficiente para alcanzar una dosificación para una administración de dos veces diarias.

19. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, que está caracterizada porque dicha tableta contiene ddl en una cantidad suficiente para alcanzar una dosificación para una administración de una vez diaria.

20. Un ddl recubierto entéricamente que está caracterizado porque consiste de un núcleo en la forma de una tableta que incluye ddl en una cantidad en el rango desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 99.5 % en peso de dicho núcleo, y un recubrimiento entérico que incluye un copolímero de ácido metacrílico

21. ddl co o, se definió en la reivindicación 20, que está caracterizado porque está en la forma de tabletas.

22. ddl como se definió en la reivindicación 21, que está caracterizado porque el recubrimiento entérico incluye un copolímero de ácido metacrílico y un plastificante.

23. ddl como se definió en la reivindicación 21, que está caracterizado porque dicha tableta contiene ddl en una cantidad suficiente para alcanzar una dosificación para administración de dos veces diarias.

24. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 21, que está caracterizada porque dicha tableta contiene ddl en cantidad suficiente para alcanzar una dosificación para una administración de una vez diaria.

25. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica recubierta entéricamente que está caracterizada porque comprende las etapas de: (a) preparar una mezcla adecuada para tableteo; (b) tabletear dicha mezcla en una pluralidad de tabletas individuales; y (c) recubrir dichas tabletas.

26. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque la etapa (a) de dicha preparación comprende las etapas de (a) combinar una mezcla que está caracterizada porque comprende un medicamento, un aglutinante, un desintegrante, y una primera porción de un lubricante; (b) pasar dicha mezcla a través de un tamiz de tamaño de malla No. 40; (c) recombinar dicha mezcla; (d) formar núcleos de dicha mezcla y pasar los núcleos formados sucesivamente a través de tamices de tamaño de malla No. 10 y No. 20; y (e) añadir una segunda porción de lubricante y re-mezclar.

27. El proceso conforme a la reivindicación 26, que está caracterizado porque la mezcla formada en la etapa (c) es transformada en núcleos en punzones de cara plana de de pulgada.

28. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque dicha etapa de tableteo se efectúa utilizando punzones cóncavos profundos, planos, redondos de 3/16 pulgadas para obtener tabletas del peso deseado. 29H.

El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizada porque dichas tabletas tienen una dureza de 3-6 SCU.

30. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque dicha preparación de dicho recubrimiento comprende las etapas de: (a) mezclar un copolímero de ácido metacrílico con aproximadamente la mitad de la cantidad de agua requerida para alcanzar la formulación deseada, (b) añadir un plastificante a la mezcla de la etapa (a) y agitar hasta que dicho plastificante está en completa solución; (c) añadir solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la mezcla de la etapa (b) a 5.0; y (d) mientras se agita la mezcla de la etapa (c) añadir agua en una cantidad suficiente para llevar la mezcla a su peso de fórmula deseado.

31. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque dicha etapa de recubrimiento (c) comprende las etapas de: (a) pre-calentar dichas tabletas en un aparato aspersión de lecho fluido a aproximadamente 45 - 50 °C. (b) pulverizar dichas tabletas con dicho recubrimiento; y (c) secar dichas tabletas.

32. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque dicho medicamento es un fármaco ácido lábil.

33. El proceso conforme a la reivindicación 32, que está caracterizado porque dicho medicamento es ddl.

34. El proceso conforme a la reivindicación 26, que está caracterizado porque dicho aglutinante es celulosa microcristalina.

35. El proceso conforme a la reivindicación 26, que está caracterizado porque dicho lubricante es estearato de magnesio.

36. El proceso conforme a la reivindicación 26, que está caracterizado porque dicho desintegrante es glicolato de almidón sódico.

37. El proceso conforme a la reivindicación 25, que está caracterizado porque dicho recubrimiento entérico incluye copolímero del ácido metacrílico y ftalato dietílico.

38. El proceso conforme a la reivindicación 37, que está caracterizado porque dicho plastificante es ftalato dietílico.

39. El proceso conforme a la reivindicación 37, que está caracterizado porque dicho polímero del ácido metacrílico es Eudragit L-30-D 55.

40. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica con recubrimiento entérico que está caracterizada porque comprende las etapas de: (a) preparar una mezcla de masa húmeda por un proceso de granulación húmedo para la formación de granulos para tableteo; (b) tabletear dichos granulos en una pluralidad de tabletas individuales; (c) recubrir dichas tabletas con un polímero para recubrimiento entérico y plastificante en un medio acuoso; y (d) mezclar dichas tableta recubiertas con un anti-adherente.

41. El proceso conforme a la reivindicación 40, que está caracterizado porque dicha etapa de preparación (a) comprende las etapas de: (a) combinar una mezcla que consiste de un medicamento, un aglutinante, un desintegrante, y -un producto de relleno; (b) añadir una cantidad pre-determinada de agua ó solvente para granulado para formar una mezcla húmeda, (c) calibrar dicha mezcla en granulos para ayudar a secar; (d) secar dichos granulos para eliminar el exceso de humedad; (e) calibrar dichos granulos secos en granulos adecuados para tableteo; (f) añadir lubricante, desintegrante, uno ó más productos de relleno, uno ó más aglutinantes, y otros excipientes para tabletear dichos granulos.

42. El proceso conforme a la reivindicación 40, que está caracterizado porque la preparación de dicho recubrimiento comprende las etapas de : (a) mezclar el copolímero de ácido metacrílico con aproximadamente 50 g de agua; (b) añadir un plastíficante a la mezcla formada en la etapa (a) y agitar hasta que dicho plastificante esté en solución completa; (c) añadir solución de hidróxido de sodio para ajustar el pH de la mezcla de la etapa (b) a 5.0; y (d) mientras se agita la mezcla de la etapa (c) añadir agua en una cantidad suficiente" para llevar la mezcla a su peso de fórmula deseado.

43. El proceso conforme a la reivindicación 41, que está caracterizado porque dicha etapa de recubrimiento comprende las etapas de: (a) pre-calentar dichas tabletas en un aparato de aspersión de lecho fluido a aproximadamente 40 - 50 °C. (b) atomizar dichas tabletas con dicho recubrimiento; (c) secar dichas tabletas.

44. El proceso conforme a la reivindicación 41, que está caracterizado porque dicho medicamento es un fármaco ácido lábil.

45. El proceso conforme a la reivindicación 44, que está caracterizado porque dicho medicamento es ddl.

46. El proceso conforme a la reivindicación 41, que está caracterizado porque dicho aglutinante es celulosa microcristalina .

47. El proceso conforme a la reivindicación 41, que está caracterizado porque dicho lubricante es estearato de magnesio.

48. El proceso conforme a la reivindicación 41, que está caracterizado porque dicho desintegrante es glicolato de almidón sódico.

49. El proceso conforme a la reivindicación 40, que está caracterizado porque dicho recubrimiento entérico incluye el copolímero del ácido metacrílico y ftalato dietílico.

50. El proceso conforme a la reivindicación 49, que está caracterizado porque dicho plastificante es ftalato dietílico.

51. El proceso conforme a la reivindicación 49, que está caracterizado porque dicho polímero de ácido metacrílico es Eudragit L-30-D 55.

52. El proceso conforme a la reivindicación 40, que está caracterizado porque dicho anti-adherente es talco.

53. El proceso conforme a la reivindicación 40, que está caracterizado porque comprende adicionalmente la etapa de rellenar dichas tabletas recubiertas preparadas en la etapa (d) en una cápsula.