MXPA00011359A - Mejoramiento de la actividad de los agentes antibacterianos de oxazolidinona mediante la utilizacion de derivados de arginina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a método y composiciones para mejorar la eficacia de los agentes antibacterianos de oxazolidinona contra la infección por organismos gram-negativo mediante la utilización de un derivado de arginina.

Description

MEJORAMIENTO DE LA ACTIVIDAD DE LOS AGENTES ANTIBACTERIANOS DE OXAZOLIDINONA MEDIANTE LA UTILIZACIÓN DE DERIVADOS DE ARGININA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para mejorar la efectividad de los agentes antibacterianos de oxazolidinona contra organismos gram-negativo, mediante la utilización de un derivado de arginina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son una nueva clase sintética de anti -microbianos con potente actividad contra varios patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias aeróbicas gram-positivas tal como estafilococos y estreptococos multi-resistentes, organismos anaerobios tal como bacteroides y especies de clostridios, y organismos acidorresistentes tal como Mycobacterium tuberculosis y MycoJbacterium avi m. En particular, los compuestos de oxazolidinona de las estructuras I-V se han encontrado especialmente efectivos.

Sin embargo, ciertas oxazolidinonas tienen en general una actividad pobre a un nivel útil contra organismos aerobios gram-negativo tal como E. Coli , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, o Klebsiella pneumoniae . De esta manera, la utilización de estos agentes antibacterianos de oxazolidinona sólo se limita a estados infecciosos debido a bacterias gram-positivas . Por consiguiente, esta entre los ob etos de la presente invención proporcionar un proceso para mejorar el espectro inhibitorio de las oxazolidmonas . Ahora, se ha descubierto que cuando los agentes antibacterianos de oxazolidinona se administran con un derivado de argimna, se produce un efecto smergístico pronunciado contra organismos gram-negativo. La cantidad efectiva de un agente antibactepano de oxazolidmona que va a ser completamente eficaz contra los organismos aerobios gram-negativo es mucho menor de la que se necesitaría si se administrara una oxazolidinona sin estos derivado de arginina.

DESCRIPCIÓN DE INFORMACIÓN La publicación internacional número WO 96/33 85 describe métodos para detectar inhibidores de bombas de salida microbiana, incluyendo aquellos que exportan antibióticos. Los métodos de detección se basan en el incremento de la concentración mtracelular de un compuesto, tal como un antibiótico o un tinte, cuando las células bacterianas se ponen en contacto con un inhibidor de la bomba de salida. Además, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de bombas de salida, incluyendo ciertos derivados de arginma, y métodos para tratar infecciones microbianas y mejorar la actividad antimicrobiana de ciertos agentes antimicrobianos .

El extracto de la 36ava ICAAC, presentada por Pharmacia and Upjohn, Inc, describe la mutación de la bomba de salida antibiótica AcrAB en E. Coll confiere susceptibilidad a agentes antibactepanos de oxazolídmona.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención presenta un método y una composición para tratar infecciones por organismos gram-negativo en mamíferos, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un agente antibacteriano de oxazolidmona y un derivado de argimna de la fórmula A en donde i es a) arilo, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a átomos de carbono, alcoxi de 1 a átomos de carbono, alquiltio de 1 a átomos de carbono, halo, o -NH2, b) - (CH2) ,-ar?lo, en el cual aplo está sustituido con alquilo de 1 a átomos de carbono, alcoxi de 1 a átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, o -NH2, c) tienilo, fuplo, pipdilo, benzofuranilo, o benzotienilo; Z es R2, o -CHWR2; R2 es a) arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -NH2, alquilammo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilammo de 1 a 4 átomos de carbono, o -NHOH, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con fluoro, c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, d) halo, e) tienilo, furanilo, o piridilo; W es H, -NH2, alquilammo de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilammo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio o azaheterociclo; arilo es fenilo o naftilo, azaheterociclo es n-morfolmilo, n-piperazmilo, n-pirrolidmilo, n-imidazolilo, n-pirrolilo, n-pirazolilo, n-tpazolilo, o n-tetrazolilo; i es O, 1 ó 2, y sales farmacéuticamente aceptables DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención enseña que cuando se administran agentes antibactepanos de oxazolidinona con un derivado de arginina, las oxazolidinonas son efectivas contra organismos aerobios gram-negativo tal como E. Coll , Hae ophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aerugmosa, o Klebsiella pneumomae, así como bacterias aeróbicas gram-positivas tal como estafilococos y estreptococos multirresistentes, organismos anaerobios tal como bacteroides y especies de clostpdios, y organismos acidorresistentes tal como Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium. La cantidad efectiva de un agente antibactepano de oxazolidinona que va a ser completamente eficaz contra los organismos aerobios gram-negativo es mucho menor de lo que se necesitaría si se administrara una oxazolidmona sin estos derivados de argmma Para el propósito de la presente invención, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono tal como, metilo, etilo, propilo, butilo, y sus formas isoméricas de los mismos El término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unido a un átomo de oxígeno del grupo hidroxilo, tal como, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, y sus formas isoméricas de los mismos El término "alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono y formas isoméricas de los mismos unidas a un átomo de azufre . El término "alquilammo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono unido a una porción amino; por ejemplo, metilammo, etilamino, n-propilammo, n-butilamino y formas isoméricas de los mismos. El término "dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a dos grupos alquilo que tienen de uno a cuatro átomos de carbono unidos a una porción ammo, por ejemplo, dimetilammo, metiletilammo; dietilammo, dipropilamino, metilpropilammo, etilpropilamino, dibutilamino y formas isoméricas de los mismos. El término halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo. El término "arilo" se refiere a fenilo o naftilo ; El término "azaheterociclo" se refiere a n-morfolmilo, n-piperazimlo, n-pirrolidmilo, n-ímidazolilo, n-pirrolilo, n-pirazolilo , n-tpazolilo, o n-tetrazolilo, El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales útiles para administrar los compuestos de esta invención e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato, succmato, tartrato, citrato, 2-hidroxietil-sulfonato, fumarato y similares. Estas sales pueden estar en la forma hidratada. El término "mamífero" se refiere a un hombre o animales de interés veterinario. Los agentes antibactepanos de oxazolidinona se refieren a compuestos de la fórmula B en donde R_ es metilo, etilo, ciclopropilo o diclorometilo; R2 es hidrógeno o flúor; Het es una porción heterocíclica saturada de 6 miembros que tiene de uno a dos átomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno. Opcionalmente, el átomo de nitrógeno del heterocíclico puede estar sustituido por un grupo adecuado tal como hidroxiacetilo, y el átomo de azufre puede estar oxidado. Además, los compuestos de la fórmula Y abarcan todos los posibles estereoisómeros y formas geométricas. De manera preferente, los agentes antibactepanos de oxazolidmona son los compuestos de las fórmulas I-V como se define anteriormente. Existen numerosas referencias en la técnica que describen una variedad de derivados de oxazolidmona y los métodos para elaborarlos. Los agentes antibacterianos de oxazolídmona descritos con anterioridad se pueden elaborar de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes de los Estados Unidos Número 5,652,238 y 5,688,792, Publicaciones Internacionales Números WO 93/23384, WO 97/09328 y WO 98/54161, incorporadas en la presente como referencia. Los derivados de arginina de la fórmula A se conocen y están fácilmente disponibles o se pueden preparar por métodos de química de síntesis conocidos por aquellos expertos en la técnica. De manera preferente, un derivado de argimna de la fórmula A es la L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida . Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un agente antibactepano de oxazolidmona y un derivado de arginina de la fórmula A, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, sólidos o líquidos y opcionalmente adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Un portador sólido puede ser al menos una sustancia que también pueda funcionar como un diluyente, agente sabopzante, solubilizador, lubricante, agente de dispersión, aglutinante, agente de desintegración de la tableta, y agente de encapsulación. Los portadores sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextpna, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de ba o punto de fusión, manteca de cacao y similares. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de esta invención disueltos en agua, sistemas de agua-propilenglicol y agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente agentes colorantes convencionales, agentes sabopzantes, estabilizadores y agentes espesantes. Las composiciones farmacéuticas se proporcionan al emplear técnicas convencionales. De manera preferente, las composiciones están en la forma de dosis unitaria que contienen una cantidad efectiva de un agente antibactepano de oxazolidmona, de los compuestos de la fórmula B. La cantidad de un agente antibacteriano de oxazolidmona en la composición farmacéutica y la forma de dosis unitaria de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, la potencia del compuesto particular, la condición que se va a tratar y la concentración deseada. En general, la cantidad de un agente antibactepano de oxazolidmona variará entre 0 5% a 90% en peso de la composición total . En el uso terapéutico para tratar infecciones bacterianas en humanos y otros animales que se les ha diagnosticado con infecciones por organismos aerobios gram-negativo, el agente antibactepano de oxazolidmona y los derivados de arginma y composiciones farmacéuticas de la presente invención de los mismos se administrarán de forma oral, parenteral, transdérmica y/o tópica a una dosis para obtener y mantener una concentración, que es, una cantidad, o nivel sanguíneo del componente activo en el animal que se somete al tratamiento que será efectivo de forma antibacteriana. La forma preferida de administración es la oral En general, la cantidad antibactepalmente efectiva de dosis del agente antibacteriano activo de oxazolidmona estará en el intervalo de aproximadamente 0 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal normal, de manera más preferente cerca de 3.0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se debe entender que las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la infección bacteriana que se trate, y los compuestos particulares que se usen. También, se debe entender que la dosis individual administrada se puede incrementar mas allá del nivel superior anterior a fin de lograr rápidamente el nivel sanguíneo deseado, o la dosis inicial puede ser más pequeña que la óptima, y la dosis diaria se puede incrementar progresivamente mediante el transcurso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se puede dividir en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces por día. La cantidad de un derivado de argimna de la fórmula A que se va a usar varía con el mejoramiento de la actividad del derivado de argimna en particular y su absorción por el organismo que se trate. Se deben mostrar cantidades suficientes de los derivados de arginina para hacer a los organismos aerobios gram-negativo susceptibles a un nivel farmacéuticamente aceptable de un agente antibactepano de oxazolidmona en los mamíferos que se traten. La cantidad suficiente de un derivado particular de argmma se puede determinar simplemente al probar la concentración mínima inhibitoria (MIC) de un agente antibactepano de oxazolidmona, y comparar la MIC de ese agente antibactepano solo, con la MIC de ese agente antibacteriano usado en combinación con el derivado de arginma. En general, la relación molar de un derivado de arginina al agente antibacteriano de oxazolidinona que se administra puede ser de entre aproximadamente 0.01 a 10, de manera preferente desde aproximadamente 0.1 a 1.0. Por lo tanto, la dosis diaria de* un derivado de arginina para mejorar la actividad de los agentes antibacterianos de oxazolidinona contra los organismos aerobios gram-negativo en mamíferos puede variar desde aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal normal, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0.3 a 50 mg/kg de peso corporal. Los derivados de arginina se pueden administrar una a cuatro horas antes de que se administren los agentes antibacterianos de oxazolidinona, o se administra de manera simultánea con los agentes antibacterianos de oxazolidinona .

PRUEBA BIOLÓGICA La potenciación de la actividad de los agentes antibacterianos de oxazolidinona contra los organismos aerobios gram-negativo cuando se combinan con un derivado de arginina de la fórmula A usa dos técnicas de valoración: a) técnica convencional de tablero, y b) método de centrifugación con aceite de silicón para cuantificar un agente antibacteriano radiomarcado de oxazolidinona en E. Coli .

I . Determinación del índice de concentración inhibitoria fraccional (FIC. por sus siglas en inglés) al usar la técnica de tablero. El método de "tablero" es la técnica m vi tro usada más frecuentemente para valorar las combinaciones antimicrobianas (Lorian, V. , editor, Antibiotics ín Laboratory Medicine, Tercera Edición, p. 432, Williams & Wilkms. Baltimore, Maryland 21201, EUA). En el método de microdilución, se forma un patrón de tablero en las cavidades de placas de microtítulación que contienen múltiples diluciones al doble de los dos agentes sometidos a prueba. Las diluciones de prueba abarcan un intervalo de concentraciones que está por arriba y por abajo de la concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés) de cada agente de prueba para el organismo de prueba. La respuesta a cada relación de prueba (crecimiento o no crecimiento) se usa para el cálculo del índice de la Concentración Inhibitoria Fraccional (FIC) . La interacción fármaco- fármaco se define como aditivo cuando el resultado para los dos fármacos conjuntamente es igual a la suma de los resultados para cada uno de los dos fármacos usados de manera separada (índice de FIC = 1.0) . La interacción se describe como Antagonismo cuando el resultado para los dos fármacos es significativamente menor que la respuesta Aditiva (índice de FIC > 1.0) . La interacción se describe como sinérgica cuando el resultado para los dos fármacos combinados es significativamente mayor que la respuesta Aditiva (índice de FIC £ 0.50).

II. Cuantificación de un Agente Antibacteriano Radiomarcado de Oxazolidmona de la Fórmula I La acumulación en E. Coll. Después del Pre-Tratamiento de las Células Bacterianas con un Derivado de Arginina de la Fórmula A. La medición de la acumulación del agente antibactepano radiomarcado de oxazolidmona de la fórmula 1 en E. Coli se lleva a cabo por los procedimientos descritos por Thanassi, D.G., G.S.B. Suh, H. Nikaido, J. Bactepology, 1995, p. 177, (4) : 998-1007. De manera breve, se cultivaron células a log (OD530 0.5-0.7) medio en LB-glucosa al 0.2% a 37°C, se recolectaron por centrifugación, se lavaron dos veces y se redispersaron a un OD530 de 8.0 en fosfato de potasio 50 mM pH 7.0, MgS04 1 mM y glucosa al 0.2%. Se preincubaron alícuotas de 1.0 ml de la suspensión celular a 37°C durante 10 minutos antes de la adición de un derivado de arginina. Se usó carbonil-cianida-m-clorofenilhidrazona (CCCP) como el control positivo. Después de la adición de un derivado de argimna, L-fenilalanil-L-argmil-ß-naftilamida, las células se incubaron durante 30 minutos antes de la adición del agente antibactepano radiomarcado de oxazolidinona de la fórmula I a una concentración final de 25 TM. Las células luego se incubaron durante 15 minutos adicionales. Se removió una alícuota de 50 TI y se estratificó en un cojín de aceite de silicón 300 TI (fluido número 550 al 70% y fluido número 510 al 30% de aceite de silicón, Dow Corning Corp. Midland, MI) . Los tubos se centrifugaron a 12,000 rpm durante 3 minutos, 22°C, luego se congelaron por inmersión en N2 líquido. Las puntas de cada tubo que contienen los sedimentos celulares se cortaron y colocaron en frascos de escintilación. Después del deshielo, los sedimentos celulares se dispersaron en agua destilada 200 TI y se adicionaron 4 ml de fluido de escmtilación. Las muestras se mezclaron bien y se contaron en un contador de escmtilación líquida. Para corregir la adherencia no específica del fármaco marcado a la superficie celular, se realizó un experimento de control en células incubadas completamente con sólo la adición de vehículo y agente antibacteriano radiomarcado de oxazolidinona de la fórmula I.

III. Resultados El agente antibacteriano de oxazolidmona de la fórmula I solo demostró muy pobre actividad antibactepana, requiriendo una concentración de 256 mg/ml para inhibir E.

Coli 31700. La L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida sola también demostró muy poca actividad antibacteriana como se pone en evidencia por la no inhibición de crecimiento hasta una concentración de 256 mg/ml. Sin embargo, cuando se combinaron los dos agentes en el patrón de "tablero" , hubo evidencia dramática de la potenciación de la actividad del agente antibacteriano de oxazolidinona de la fórmula I por L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida. Por ejemplo, en la presencia de 16 mg/ml de L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida, un agente antibacteriano de oxazolidinona de la fórmula I con una concentración de 16 mg/ml fue inhibitoria para el crecimiento bacteriano. El cálculo del índice de FIC produjo un valor de 0.23, claramente indicativo de una interacción sinérgica.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un método para tratar infecciones por organismos gram-negativo en mamíferos, el método comprende la administración de una cantidad efectiva de un agente antibacteriano de oxazolidinona y un derivado de arginina de la fórmula A
2. A donde Ri es : a) arilo, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo ó -NH2, b) - (CH2) i-arilo, en el cual el arilo está sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo ó -NH2, ó c) tienilo, furilo, piridilo, benzofuranilo o benzotienilo; Z es R2 ó -CHWR2; R2 es a) arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos alquilos de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -NH2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ó -NHOH, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con flúor, c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, d) alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, e) halo ó f) tienilo, furanilo ó piridilo; W es H, -NH2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio ó azaheterociclo; arilo es fenilo o naftilo; azaheterociclo es n-morfolinilo, n-piperazinilo, n-pirrolidinilo, n-imidazolilo, n-pirrolilo, n-pirazolilo, n-triazolilo ó n-tetrazolilo; i es 0, 1 ó 2, y sales farmacéuticamente aceptables. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona incluye a los compuestos de la estructura B. Het XU N A0 °i.
3. B en donde R_ es metilo, etilo, ciclopropilo o diclorometilo; R2 es hidrógeno o flúor; y Het es una porción heterocíclica saturada de 6 miembros que tiene 1 a 2 átomos seleccionados del grupo que consiste de azufre, nitrógeno y oxígeno. 3. El método según la reivindicación 2 en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona es un compuesto de las estructuras I, II, III, IV o V.
4. 4. El método según la reivindicación 2 en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona incluye un compuesto de la estructura II.
5. 5. El método según la reivindicación 1 en donde el derivado de arginina de la fórmula A es L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida.
6. 6. El método según la reivindicación 1 en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona y el derivado de arginina de la fórmula A se administran en una relación de 10 (agente antibacteriano de oxazolidinona) : 0.01 (derivado de arginina de la fórmula A) .
7. 7. El método según la reivindicación 1 en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona y el derivado de arginina de la fórmula A se administran en una relación de 1:1.
8. 8. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad efectiva del agente antibacteriano de oxazolidinona es desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/dia.
9. 9. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad efectiva del agente antibacteriano de oxazolidinona es desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
10. 10. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad del derivado de arginina de la fórmula A es desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
11. 11. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad del derivado de arginina de la fórmula A es desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
12. 12. El método según la reivindicación 1, en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona y el derivado de arginina de la fórmula A se administran simultáneamente.
13. 13. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad del derivado de arginina de la fórmula A se administra aproximadamente de una a cuatro horas antes de que se administre el agente antibacteriano de oxazolidinona.
14. 14. El método según la reivindicación 1 en donde la cantidad efectiva de un agente antibacteriano de oxazolidinona y un derivado de arginina de la fórmula A se administran de forma oral, parenteral, transdérmica o tópica.
15. 15. El método según la reivindicación 1, en donde los organismos gram-negativo son organismos aerobios gram-negativo .
16. 16. El método según la reivindicación 15, en donde el organismo aeróbico gram-negativo es E. Coli , Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, o Klebsiella pneumoniae.
17. 17. Una composición para tratar infecciones por organismos gram-negativo en un mamífero, la composición comprende un agente antibacteriano de oxazolidinona de la fórmula B, un derivado de arginina de la fórmula A y un portador farmacéuticamente aceptable.
18. 18. La Composición según la reivindicación 17, en donde el agente antibacteriano de oxazolidinona incluye los compuestos de las estructuras I, II, III, IV o V.
19. 19. La Composición según la reivindicación 17, en donde el derivado de arginina de la fórmula A es L-fenilalanil-L-arginil-ß-naftilamida.