MXPA00010274A - Amidas novedosas con sustituyentes heterociclicos, su preparacion y uso - Google Patents
Amidas novedosas con sustituyentes heterociclicos, su preparacion y usoInfo
- Publication number
- MXPA00010274A MXPA00010274A MXPA/A/2000/010274A MXPA00010274A MXPA00010274A MX PA00010274 A MXPA00010274 A MX PA00010274A MX PA00010274 A MXPA00010274 A MX PA00010274A MX PA00010274 A MXPA00010274 A MX PA00010274A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- branched
- hydrogen
- unbranched
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 36
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- -1 qumozolyl Chemical group 0.000 claims description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 claims description 25
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 claims description 6
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 claims description 3
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 42
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 claims 1
- 208000008208 Craniocerebral Trauma Diseases 0.000 claims 1
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 claims 1
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical class [H]* 0.000 description 13
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 6
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 5
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 5
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 102100004554 CAST Human genes 0.000 description 3
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-Phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N O-Toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 3
- 230000000236 ionophoric Effects 0.000 description 3
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 3
- 108010068164 mu-calpain Proteins 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N (2S)-2-acetamido-N-[(2S)-1-[[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSKVFEGRVCGZQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylpiperazin-4-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VSKVFEGRVCGZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPNMPXGWAVKEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylpiperazin-1-ium-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 UPNMPXGWAVKEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLQMCTADJQLZSO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CLQMCTADJQLZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N Aminomethylphosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054066 Benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- ITOSUAGTAPRMTL-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(CO)[NH-] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(CO)[NH-] ITOSUAGTAPRMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101700067048 CDC13 Proteins 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenases Human genes 0.000 description 2
- 108091000084 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N N-oxobenzamide Chemical class O=NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZDVQNKMYFPSYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N NMDA Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(chloromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CCl AAHZCIWUDPKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-Crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPUBXFZKUDTWRH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2[C]=NCCC2=C1 HPUBXFZKUDTWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 CQQSQBRPAJSTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEDYDXJGEXYKCY-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-phenylpyrrolidin-1-yl)methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CN1C(C=2C=CC=CC=2)CCC1 UEDYDXJGEXYKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960003965 ANTIEPILEPTICS Drugs 0.000 description 1
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N Amino radical Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N Benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N Borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043253 Butylated Hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 229940095259 Butylated Hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIPYBIJFPKMIT-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound C(N)(=O)C(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)CC1=CC=CC=C1)=O)=O PGIPYBIJFPKMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBUJBSNFMSWOZ-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C1N(CCC1)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1N(CCC1)CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 LZBUJBSNFMSWOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKGHJRECSWNCS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(CO)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(CO)NC(C1=C(C=CC=C1)CN1CCN(CC1)C1=CC=CC=C1)=O WJKGHJRECSWNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N CALCIMYCIN Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N Calpeptin Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PGGUOGKHUUUWAF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000006021 Dakin-West synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013457 Dissociation Diseases 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N Dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940093912 Gynecological Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 101710039851 METAP1D Proteins 0.000 description 1
- 102100016477 METAP2 Human genes 0.000 description 1
- 101710012506 METAP2 Proteins 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-methyl-D-aspartate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-methyl-D-aspartate receptors Proteins 0.000 description 1
- JFLUQXGYGPTEOL-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JFLUQXGYGPTEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020889 NaBH3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N PMSF Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N Pepstatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229950000964 Pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N Phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004623 Platelet-Rich Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 229940024999 Proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039911 Seizure Diseases 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005890 Spectrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019965 Spectrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042316 Subarachnoid haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001295 Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N Z-Val-Phe-H Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NGBKFLTYGSREKK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-M [NH-]C(=O)C1CCNCC1 Chemical class [NH-]C(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical compound NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 1
- 108010082989 calpeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 229930016212 chalcones Natural products 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structures Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 102000034448 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006088 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079867 intestinal antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 229920000554 ionomer Polymers 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010011767 m-calpain Proteins 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl JAVRNIFMYIJXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative Effects 0.000 description 1
- 210000004255 neuroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940005938 ophthalmologic antiinfectives Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M oxolane-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 200000000002 platelet activation Diseases 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 1
- 229940026752 topical Sulfonamides Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a amidas de la fórmula general y a sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas posibles, y a sales fisiológicamente toleradas posibles, en donde las variables tiene los siguientes significados:R1 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C6 fenilo, naftilo,Quinolilo, piridilo, piridilo, pirazilo, piridazilo, quinazolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo ramificados y no ramificados, siendo posible que los anillos estén también sustituidos por hasta 3 radicales R6, y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6 ramificado o no ramificado, alquenilo C2- C6,ramificado o no ramificado, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6-fenilo, alquilo C1-C6-fenilo, alquilo C1-C6-fenilo, alquilo C2-C6-fenilo, alquinilo C2-C6-fenilo, OH, CL, F, Br,I, CF3, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4 NHCO-alquilo C1-C4-NHCO-fenilo, CONHR9, NHSO2-alquilo C1-C4, NHSO2- fenilo, SO2-alquilo C1-C4 Y SO2-fenilo, y R3 puede ser NR7R8 o un anillo seleccionado entre los siguientes R4 es alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un anillo de fenilo, piridilo o naftilo el cual es a subes sustituido por un máximo de dos radicales R6, y R5 es hidrógeno, COOR11 Y CO-Z, en donde Z es NR12 R13 Y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 ramificado o no ramificado, OH, CL, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO- alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, -NHSO2-alquilo C1-C4, -NHSO2-fenilo, -SO2- alquilo C1-C4 y -SO2-fenilo y R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede también estar sustituido por uno o dos radicales R10 y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R9 es hidrógeno , alquilo C1- C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, o bien fenilo, piridilo, pirimidilo, piradizilo, pirazilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede también llevar uno dos sustituyentes R14, y R10 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C4, ramificado o no ramificado, -o-alquilo C1-C4, OH, CL, F, Br,l, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO-fenilo, - NHSO2-alquilo C1-C4, -NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo C1-C4, y -SO2-fenilo, R11 es hidrógeno, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, y puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede también a su vez estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R12 es hidrógeno, alquilo C1- C6, ramificado y no ramificado, y R13 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede llevar también un radical R10,y por (laguna) y R14 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, O-alquilo C1-C6, ramificado no ramificado, OH, CL, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, o bien dos radicales R14 pueden representar un puente OC(R15)2O, y R15 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado y no ramificado, y R16 puede ser un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, pirrolilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede llevar también uno o dos sustituyentes R6, y A es -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)o-S-(CH2)m, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, - (CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C||C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, - (CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-CO- CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CHOCONH- Y R1-A juntos son también (laguna) B es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol y tiazol y x es 1, 2 o 3, y n es un número 0, 1 o 2, y m, o son, independientemente entre ellos, un número 0, 1, 2, 3 o bien 4.
Description
AMIDAS NOVEDOSAS CON SUSTITUYENTES HETEROCICLICOS, SU PREPARACIÓN Y USO La presente invención se refiere a amidas novedosas que inhiben enzimas, especialmente cisteínproteasas como, por ejemplo, calpaina (= cisteinproteasas dependientes del calcio) y sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo B y L. Las calpaínas son enzimas proteoliticas intracelulares del grupo de cisteínproteasas y se encuentran en muchas células. Las calpaínas son activadas por un incremento de la concentración de calcio, haciéndose una distinción entre la calpaína I o µ-calpaína, que es activada por concentraciones µ-molar de iones calcio, y la calpaína II o bien m-calpaína que es activada por concentraciones m-molares de iones calcio (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Ahora se han postulado también otras isoenzimas de calpaína (k. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9). Se sospecha que las calpaínas desempeñan una función importante en varios procesos fisiológicos. Estos procesos incluyen disociaciones de proteínas regulatorias tales como, por ejemplo, proteínquinasa C, proteínas citoesqueletales como por ejemplo MAP 2 y espectrina, proteínas de músculo, degradación de proteína en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otras que aparecen en la lista en M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y K.K. Wang et
al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 12-9. Se midieron niveles elevados de calpaína en varios procesos patofisiológicos, por ejemplo: isquemia cardíaca (por ejemplo, infarto del miocardio), del riñon o del sistema nervioso central (por ejemplo, apoplejía), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo, trauma) , enfermedad de Alzheimer, etc. (ver K.K. Wang, arriba) . Se sospecha que existe una conexión entre estos trastornos y niveles elevados y persistentes de calcio intracelular. Esto resulta en una sobreactivación de procesos dependientes del calcio, que ya no están sujetos a control fisiológico. Por consiguiente, la sobreactivación de las calpaínas puede también inducir procesos patofisiológicos. Se ha postulado por consiguiente que inhibidores de las enzimas calpaína pueden ser útiles para el tratamiento de estos trastornos. Varias investigaciones han confirmado este hecho. Así, ?eung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9 y R.T Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 han mostrado un efecto neuroprotector de inhibidores de calpaína en trastornos neurodegenerativos agudos o bien isquemias como los que ocurren después de una apoplejía. De la misma manera, inhibidores de calpaína mejoraron la recuperación de déficit de memoria y trastornos neuromotores que ocurren después de un trauma cerebral experimental (K.E. Saatman et al. Proc.
Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433) . C.L. Edelstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, encontraron un efecto protector de inhibidores de calpaína en riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J . 1995, 59(1), 40-8, pudieron mostrar los efectos benéficos de inhibidores de calpaína después de lesión cardiaca producida por isquemia o reperfusión. Puesto que la liberación de la proteína ß-AP4 es inhibida por inhibidores de calpaína, se ha propuesto un uso terapéutico potencial para enfermedad de Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59) . La liberación de interleucina-la es también inhibida por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Se ha encontrado además que los inhibidores de calpaína tienen efectos citotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba et al., 0th Meeting Int. Ass. Breast Cáncer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28 de septiembre, Int. J. Oncol. 5 (complemento), 1994, 381). Posibles usos adicionales de los inhibidores de la calpaína se presentan con detalles en K.K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8. Los inhibidores de la calpaína ya han sido descritos en la literatura. Sin embargo, estos son predominantemente ya sea inhibidores irreversibles o bien inhibidores de péptidos. Los inhibidores irreversibles son habitualmente sustancias de alquilación y tienen la desventaja que reaccionan de manera
no selectiva o bien son inestables en el cuerpo. Así, estos inhibidores muestran frecuentemente efecto colaterales indeseados como por ejemplo toxicidad, y por consiguiente son de uso limitado o bien no pueden emplearse. Se puede decir que los inhibidores irreversibles incluyen, por ejemplo, los epóxidos E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), a-halocetonas (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 21 6-20) o bien disulfuros (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191-194). Muchos inhibidores reversibles conocidos de cisteínproteasas como por ejemplo calpaína son aldehidos de péptido, particularmente aldehidos de dipéptido y tppéptido como por ejemplo Z-Val-Phe-H (MDL 2 8170) (S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3). En condiciones fisiológicas, aldehidos de péptido tienen la desventaja que, debido a la alta reactividad, son frecuentemente inestables, pueden ser metabolizados rápidamente, y presentan una tendencia a reacciones no específicas que pueden provocar efectos tóxicos (J.A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78. El documento JP 08183771 (CA 1996, 605307) y el documento EP 520336 describen aldehidos derivados de 4-piperidinoilamidas [sic] y l-carbonilp?peridino-4-ilamidas [sic] como inhibidores de calpaína. Sin embargo, los aldehidos reclamados aquí y derivados de amidas de la estructura general I con sustituyentes heteroaromáticos no han sido
descritos previamente. Derivados de péptido cetona son también inhibidores de cisteínproteasas, particularmente calpaínas. Así, por ejemplo, derivados de cetona en donde el grupo queto es activado por un grupo que atrae electrones como por ejemplo CF3 se conocen por ser inhibidores de serinproteasas. En el caso de cisteínproteasas, derivados con cetonas activadas por CF3 o grupos similares tienen poca o ninguna actividad (M.R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). De manera sorprendente, a la fecha, solamente derivados de cetona en los cuales, por un lado, grupos lábiles en la posición alfa provocan inhibición irreversible y, por otra parte, el grupo queto es activado por un derivado de ácido carboxílico han sido encontrados como inhibidores efectivos de calpaína (ver M.R. Angelastro et al., ver arriba; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 y WO 95/00535) . Sin embargo, solamente derivados de péptido de estas quetoamidas y de estos quetoésteres han sido descritos como efectivos (Zhaozhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 y ver arriba M.R. Angelastro et al.). Ya se ha descrito quetobenzamidas en la literatura. El quetoéster PhCO-Abu-COOCH2CH3 ha sido descrito en los documentos WO 91/09801, WO 94/00095 y 92/11850. El derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH(CH2Ph) -CO-COCOOCH3 sin embargo fue encontrado como solamente un inhibidor débil de calpaína
en M.R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13. Este derivado se describe también en J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. La importancia de las benzamidas sustituidas sin embargo nunca ha sido investigado 5 a la fecha. En varias terapias, como por ejemplo apoplejía, los ingredientes activos se administran de manera intravenosa, como por ejemplo, como solución de infusión. Para lograr esto es necesario tener sustancias disponibles, en este caso
inhibidores de calpaína, que tienen una solubilidad adecuada en el agua de tal manera que se pueda preparar una solución de infusión. Muchos de los inhibidores de calpaína descritos tienen, sin embargo, la desventaja que tienen solamente poca solubilidad o ninguna solubilidad en agua y por consiguiente
son inadecuados para la administración intravenosa. Ingredientes activos de este tipo pueden ser administrados solamente con sustancias auxiliares previstas para proporcionar solubilidad en agua (hacemos referencia a R.T. Bartus et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537- 20 544). Estas sustancias auxiliares, por ejemplo polietilenglicol, tienen frecuentemente efectos colaterales sin embargo o bien son incompatibles. Un inhibidor de calpaína no péptido soluble en agua sin sustancias auxiliares sería por consiguiente de gran provecho. A la fecha no se ha
descrito ningún inhibidor de este tipo y un inhibidor de este
tipo sería novedosos. Aldehidos de no péptidos sustituidos, esteres quetocarboxílicos y derivados de quetoamidas fueron descritos en la presente invención. Estos compuestos son novedosos y muestran sorprendentemente la posibilidad de obtener inhibidores de no péptido potentes de cisteínproteasas como por ejemplo calpaína, mediante la incorporación de fragmentos estructurales rígidos. Además, todos los compuestos presentes de la fórmula general I tienen al menos un radical amino alifático y por consiguiente pueden unirse [sic] a sales con ácidos. Un gran número de estas sustancias son solubles en agua en una solución al 0.5% a un pH de 0.4-5 y por consiguiente muestran el perfil requerido para la administración intravenosa necesaria, por ejemplo, para la terapia de apoplejía. La presente invención se refiere a amidas de la fórmula general I
y a sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas posibles, y a sales fisiológicamente toleradas posibles, en donde las variables
tienen los siguientes significados: R1 puede ser hidrógeno, alquilo C?-C6, fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinazolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo ramificados y no ramificados, siendo posible que los anillos estén también sustituidos por hasta 3 radicales R6, y R2 es hidrógeno, alquilo Cj-Cß, O-alquilo C?-C6 ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C6 ramificado o no ramificado, alquinilo C2-C6, alquilo Ci-Ce-fenilo, alquilo C?-C6-fenilo, alquilo C2-C6-fen?lo, alquinilo C2-C6-fenilo, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo Ci-C,, NHCO-alquilo Ci-C , NHCO-fenilo, CONHR9, NHS02-alquílo Ci-C,, NH?02 -fenilo, S02 -alquilo Ci-Ci y S02 -fenilo, y R3 puede ser NR7R8 o un anillo seleccionado entre los siguientes
— N N— R« —N - . -<-?" . - . -o~
R4 es alquilo Cj-Cß, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un anillo de fenilo, piridilo o naftilo el cual es a su vez sustituido por un máximo de dos radicales
-ÜJI III I '
R6, y R5 es hidrógeno, COOR11 y CO-Z, en donde Z es NR12R13 y
-o-- -?
y R6 es hidrógeno, alquilo C?-C4, O-alquilo C?-C< ramificado o no ramificado, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C?-C4, -NHCO-alquilo C?-C<( -NHCO-fenilo, -NHS02-alquilo C?-C(, -NHS02-fenilo, -S02-alqu?lo C.-C, y -S02-fenilo y R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede también estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R8 es hidrógeno, alquilo C?-C6, lineal o ramificado, que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R1", o bien fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede también llevar uno dos sustituyentes R14, y R10 puede ser hidrógeno, alquilo C?-C4/ ramificado o no
ramificado, -O-alquilo C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C,-C,, -NHCO-alquilo Ci-C,, -NHCO-fenilo, -NHS02-alquilo C?-C4, -NHS02-fenilo, -S02-alquilo Cj-C4, y -S02-fenilo, R11 es hidrógeno, alquilo C?-C6, lineal o ramificado, y puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede también a su vez estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R12 es hidrógeno, alquilo C,-C6, ramificado y no ramificado, y
—N N— H' _/ O" - -? • "^ A. -«—»• (OW.—N A
[sic] R13 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede llevar también un radical R10, y por [laguna] y R14 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, O-alquilo Ci-Cß, ramificado no ramificado, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C1, o bien dos radicales R14 pueden representar un puente OC(R?:,)20, y R15 es hidrógeno, alquilo Cj-C6, ramificado y no ramificado, y
?^g»
R16 puede ser un anillo fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, pirrolilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede llevar también uno o dos sustituyentes R6, y A es -(CH2)„,-, -(CH2)»-0-(CH2)o-, -(CH2)o-S-(CH2)„-, -(CH2).-SO- (CH2)„-, -(CH2)o-S02-(CH2)„,-, -CH=CH-, -CDC-, -C0-CH=CH-, - (CH2)0-C0-(CH2)m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-, - (CH2)m-CONH- (CH2)0-, - (CH2)„-NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, - (CH2)„,-S02NH- (CH2)_-, -CH=CH0CONH- y
[sic] R1-A juntos son también [ laguna] y B es fenilo, piridina, pírimidina, pirazina, imidazol y
tiazol y x es 1, 2 o 3, y n es un número 0, 1 o 2, y , o son, independientemente entre ellos, un número 0, 1, 2, 3 o bien 4. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como racematos, como compuestos enantioméricamente puros o bien como diastereómeros. Si se requieren de compuestos enantioméricamente puros, estos pueden obtenerse, por ejemplo, llevando a cabo una resolución de racemato clásica con los compuestos de la fórmula I o sus intermedios empleando una base o un ácido ópticamente activo adecuado. Por otra parte, los compuestos enantiomépcos pueden prepararse de manera similar mediante el uso de compuestos que pueden adquirirse en el comercio, por ejemplo, aminoácidos ópticamente activos tales como fenilalanina, triptófano y tirosina. La invención se refiere también a compuestos que son mesómeros o tautómeros de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo aldehido o queto en la fórmula I tiene forma de un tautómero de enol. La invención se refiere además a las sales fisiológicamente toleradas de los compuestos I que pueden obtenerse mediante la reacción de compuestos I con un ácido o una base adecuada. Ácidos adecuados y bases adecuadas se presentan, por ejemplo,
en Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkháuser Verlag, vol. 10, páginas 224-285. Estos ácidos y bases incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, etc., e hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y tris. Las amidas I de conformidad con la presente invención pueden prepararse de varias maneras que han sido presentadas en el esquema de síntesis. Esquema de síntesis Los ácidos carboxílicos heterocíclicos II están unidos a aminoalcoholes III adecuados para proporcionar las amidas IV correspondientes. Métodos de acoplamiento de péptidos convencionales se emplean para este propósito, de conformidad con lo indicado ya sea en C.R. [sic] Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 y siguientes, o bien en Houben-Weyl, Methoden der organischem Chemie, 4ta. Edición, E5, capítulo V. Se prefieren emplear derivados de ácido "activado" de II con el grupo de ácido COOH convertido en un grupo COL. L es un grupo lábil como por ejemplo Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol . Este ácido activado reacciona después con aminas para proporcionar las amidas IV. La reacción se llevó a cabo en solventes inertes anhidros tales como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y
dimetilformamida a temperaturas comprendidas dentro de un rango de -20 a + 25° C. Estos derivados de alcohol IV pueden ser oxidados en los derivados de aldehido I de conformidad con la invención. Se pueden emplear varias reacciones de oxidación convencionales para este propósito (ver, C.R. [sic) Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 y siguientes) como por ejemplo oxidaciones de Swern y oxidaciones análogas a oxidaciones de Swern (T.T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), hipocloruro de sodio [sic] /TEMPO (S.L. Harbenson et al., ver arriba) o bien Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) . Para este propósito se emplean de preferencia solventes apróticos inertes tales como dimetilformamida, tetrahidrofurano o bien cloruro de metileno con agentes oxidantes tales como DMSO/py x S03 o DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas comprendidas dentro de un rango de - 50 a +25°C, según el método (ver literatura arriba) . Alternativamente, el ácido carboxílico II puede reaccionar con derivados de ácido ramino hidroxámico VI para proporcionar benzamidas VII. La reacción en este caso se lleva a cabo de la misma manera que para la preparación de IV. Los derivados hidroxámicos VI pueden ser obtenidos a partir de los aminoácidos protegidos V por reacción con una hidroxilamina. Se emplea también en este caso un proceso de preparación de amida ya descrito. La eliminación del grupo
protector X, por ejemplo Boc, se lleva a cabo de manera normal, por ejemplo con ácido trifluoroacético. Los ácidos hidroxámicos de amida VII obtenidos de esta forma pueden ser convertidos por reducción en los aldehidos I de conformidad con la invención. El agente reductor empleado para este propósito es, por ejemplo, hidruro de litio aluminio a temperaturas comprendidas dentro de un rango de -60 a 0°C en solventes inertes como por ejemplo tetrahidrofurano o éter. Ácidos carboxílicos o bien derivados de ácidos tales como esteres IX (P = COOR', COSR') pueden también ser preparados de manera analógica al último proceso y pueden de la misma manera ser convertidos por reducción en los aldehidos I de conformidad con la invención. Es tos procesos aparecen en la lista de R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, (transformaciones orgánicas completas) VCH Publisher, 1989, páginas 619-26. Las amidas I de conformidad con la invención, que tienen sustituyentes heterocíclicos y tienen un grupo quetoamido o quetoéster pueden prepararse de varias maneras que han sido presentadas en los esquemas de síntesis 2 y 3. Los esteres carboxílicos lia son convertidos, en caso apropiado, con ácidos o bases como por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en medio acuoso o en mezclas de agua y solventes orgánicos como por ejemplo alcoholes o bien tetrahidrofurano a temperatura
ambiente o a temperaturas elevadas como por ejemplo 25-100°C en los ácidos II. Estos ácidos II están unidos a un derivado de a-aminoácido empleando condiciones habituales que se presentan en, por ejemplo, Houben-Weyl, Methoden der organischem Chemie, 4ta. Edición, E5, capítulo V, y C.R. [sic] Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH Publisher, 1989, capítulo 9. Por ejemplo, los ácidos carboxílicos II son convertidos en los derivados de ácidos "activados" Ilb = Y-COL, donde L es un grupo lábil como por ejemplo Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol, y después convertidos en el derivado XI por adición de un derivado de aminoácido H;N-CH (Rj) -COOR. Esta reacción se lleva a cabo en solventes anhidros inertes como por ejemplo cloruro de metileno, tetrahidrofurano y dimetilformamida a temperaturas comprendidas dentro de un rango de -20 a +25°C. Esquema 1
C - R CHJy
Los derivados XI, que son habitualmente esteres, son convertidos en los ácidos quetocarboxílicos XII por hidrólisis de manera análoga a lo descrito arriba. Los
(? quetoésteres I' se preparan en una reacción análoga de tipo
Dakin-West empleando un método de ZhaoZhao Li et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. Esto incluye ácidos carboxílicos como por ejemplo XII que reaccionan con cloruro de monoéster oxálico a temperatura elevada (50-100°C) en solventes como por ejemplo tetrahidrofurano y el producto obtenido de esta
__ 10 forma reacciona después con bases, por ejemplo etanolato de sodio en etanol a temperaturas de 25-80cC para proporcionar el quetoéster I' de conformidad con la invención. Los quetoésteres I' pueden ser hidrolizados de conformidad con lo descrito arriba por ejemplo en ácidos quetocarboxílicos de 15 conformidad con la invención. La reacción para proporcionar quetobenzamidas I' se lleva a cabo también de manera análoga al método de ZhaoZhao Li et al. (ver arriba). El grupo queto en I' está protegido mediante la adición de 1, -etanditiol con catálisis de ácido 20 de Lewis, como por ejemplo eterato de tpfluoruro de boro en solventes inertes tales como cloruro de metileno a temperatura ambiente, lo que resulta en un ditiano. Estos derivados reaccionan con aminas R3-H en solventes polares tales 'co o alcoholes a temperaturas de 0-80°C, lo que resulta 25 en quetoamidas I (R4 = Z o bien NR7R8) .
^ ^
Esquema 2
C = R'- (CH,),- Un método alternativo se presenta en el esquema 2. Los ácidos quetocarboxilicos II reaccionan con derivados XIII de ácido aminohidroxicarboxílico (para la preparación de XIII, ver
S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 o bien
J.P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett . 1988, 29, 3433-3436) empleando métodos de acoplamiento de péptidos habituales (ver arriba, Houben-Weyl), lo que resulta en amidas XIV. Estos derivados de alcohol XIV pueden ser oxidados en los derivados de ácido quetocarboxílico I de conformidad con la invención.
Es posible emplear para este propósito varias reacciones de oxidación habituales (ver C.R. [sic] Larock, Comprehensive
Organic Transformations, VCH Publisher [laguna] página 604 y siguientes) como por ejemplo oxidación de Swern y oxidaciones
análogas a Swern, de preferencia complejo de sulfóxido de dimetilo/piridina/trióxido de azufre en solventes como por ejemplo cloruro de metileno o tetrahidrofurano, en caso apropiado con adición de sulfóxido de dimetilo a temperatura ambiente o a temperaturas dentro de un rango de -50 a 25°C (T.T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o bien hipocloruro de sodio [sic]/TEMPO (S.L. Harbenson et al., ver arriba). En el caso de esteres a-hidroxi XIV (X = O-alquilo) , estos pueden ser hidrolizados en ácidos carboxílicos XV empleando métodos análogos a los anteriores, pero de preferencia empleando hidróxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Otros esteres o amidas XVI se preparan mediante reacción con alcoholes o aminas bajo condiciones de acoplamiento descritos arriba. El derivado de alcohol XVI puede ser oxidado para proporcionar derivados de ácido quetocarboxilico I de conformidad con la invención. La preparación de los esteres carboxílieos II ya ha sido descrita en algunos casos, o bien puede efectuarse a través de métodos químicos habituales. Compuestos en donde X es un enlace se preparan por acoplamiento aromático convencional, por ejemplo, acoplamiento de tipo Suzuki con derivados de ácido bórico y haluros con catálisis de paladio o bien acoplamiento catalizado por cobre de haluros aromáticos. Los radicales con
puentes de alquilo (X = -(CH2)_-) pueden prepararse mediante la reducción de las cetonas análogas o bien mediante la alquilación del organolitio, por ejemplo ortofeniloxazolidinas, o bien otros compuestos organometálicos (ver I.M. Dordor et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1984, 1247-52). Los derivados puenteados con éteres mediante la alquilación de los alcoholes o fenoles correspondientes con haluros. Los sulfóxidos y sulfonas pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los tioéteres correspondientes. Se preparan compuestos puenteados con alqueno y alquino, por ejemplo, mediante la reacción de Heck a partir de haluros aromáticos y alquenos y alqumos cor respondientes (ver I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59) Las chalconas se producen mediante la condensación de acetofenonas con aldehidos y pueden, en caso apropiado, convertirse en los derivados de alquilo análogos por hidrogenación. Amidas y sulfonamidas se preparan a partir de las aminas y derivados de ácido de manera análoga a los métodos descritos arriba. Se obtienen los sustituyentes de dialquilaminoalquilo mediante la aminación reductora de los derivados de aldehido con las aminas apropiadas en presencia de hidruros de boro como por ejemplo complejo BH3/piridina o bien de NaBH3 CN
(A.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff, K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990 [sic], 31, 5595; A.E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789) . Las amidas I con sustituyentes heterocíclicos de la presente invención son inhibidores de cisteínproteasas, especialmente cisteínproteasas tales como calpaínas I e II y catepsinas B y L. El efecto de inhibición de las amidas I con sustituyentes heterocíclicos ha sido determinado empleando ensayos de enzima conocidos a partir de la literatura, determinando como criterio de efecto una concentración del inhibidor en la cual se inhibe el 50% de la actividad enzimática (=lC5o) • Las amidas I fueron medidas de esta f horma para determinar su efecto inhibitorio sobre calpaína I, calpaína II y catepsina B. Ensayo de catepsina B La inhibición de catepsina B fue determinada por un método análogo al método de S. Hasnain et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40. Se agregaron 2 µl de una solución de inhibidor preparada a partir del inhibidor y DMSO (concentraciones finales: 100 uM a 0.01 µM) a 88 µl de catepsina B (catepsina B a partir de hígado humano (Calbiochem) , diluida a 5 unidades en 500 µM de amortiguador) . Esta mezcla es preincubada a temperatura ambiente (25°C) durante 60 minutos y después la reacción es
iniciada mediante la adición de 10 µl de 10 mM de Z-Arg-Arg-pNA (en amortiguador con 10% DMSO) . La reacción es seguida en un lector de placa de microtitulación a 405 nM [sic] durante 30 minutos. Se determinan después las IC50 a partir de los gradientes máximos. Ensayo de calpaina I y II La prueba de las propiedades inhibitorias de inhibidores de calpaína se efectúa en amortiguador con 50 mM de tris-HCl, pH 7.5; NaCl 0.1 M; 1 mM de ditiotreitol [sic]; 0.11 mM de CaCl , empleando el sustrato de calpaina fluorogénica Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disuelto en DMSO, Bachem/?uiza) . Se aisla µ-calpaína humana a partir de eritrocitos, y enzima con una pureza de >95%, evaluada por SDS-PAGE, análisis Western blot, y secuenciamiento de terminal N, se obtiene después de varios pasos cromatográficos (DEAE-Sepharose, fenilo-Sepharose, Superfex 200 y Sepharose azul) . La fluorescencia del producto de disociación 7-amino-4-metilcoumarina (AMC) es seguida en un fluorímetro Spex Fluorolog a ?ex = 380 nm y ?em = 460 nm. La disociación del sustrato es lineal en el rango de medición de 60 minutos, y la actividad autocatalítica de la calpaína es baja, si las pruebas se llevan a cabo a temperaturas de 12°C. Los inhibidores y el sustrato de calpaína se agregan a la mezcla de prueba como soluciones de DMSO, y la concentración final de. DMSO no debe rebasar 2%. En una mezcla de prueba, se agregan 10 µl de sustrato (250 µM
final) y después 10 µl de µ-calpaína (2 µg/ml final, es decir 18 nM) a una cubeta de 1 ml que contiene amortiguador. La disociación mediada por calpaína del sustrato se mide durante 15-20 minutos. Después se agregaron 10 µl de inhibidor 5 (solución de 50-100 µM en DMSO) y se mide la inhibición de disociación durante 40 minutos adicionales. Se determinan valores Kx empleando la ecuación clásica para la inhibición reversible: (Methods in Enzymology, ) 10 Ki = I(v0/v?)-l; donde I = concentración de inhibidor, vO = velocidad inicial antes de adición de inhibidor; vi = velocidad de reacción en estado de equilibrio. La velocidad se calcula a partir de v = liberación de
AMC/tie po, es decir, altura/tiempo. 15 La calpaína es una cisteínproteasa intracelular. Los inhibidores de calpaína deben pasar a través de la membrana celular con el objeto de evitar que proteínas intracelulares ^ sean descompuestas por la calpaína. Algunos inhibidores conocidos de calpaína, como por ejemplo E 64 y leupeptina,
atraviesan las membranas celulares de manera solamente limitada y por consiguiente presentan solamente un efecto limitado sobre las células, aun cuando son buenos inhibidores de calpaína. El propósito es encontrar compuestos con mayor capacidad de atravesar membranas. Se emplean las plaquetas
humanas para demostrar la capacidad de inhibidores de
calpaína de atravesar las membranas. Descomposición mediada por calpaína de tirosinquinasa pp60src en plaquetas La tirosinquinasa pp60src es disociada por la calpaína después de la activación de las plaquetas. Esto ha sido investigado con detalles por Oda et al., en J. Biol. Chem., 1993, Vol. 268, 12603-12608. Esto reveló que la disociación de pp60src puede ser evitada por la calpeptina, un inhibidor de calpaína. La eficacia celular de nuestra sustancia fue probada con base en esta publicación. Sangre humana citrada, fresca fue centrifugada a 200 g durante 15 minutos. El plasma rico en plaquetas fue combinado y diluido 1:1 con amortiguador de plaquetas (amortiguador de plaquetas = 60 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl2 X 6 H20, 0.24 mM NaH2P0 x H:0, 12 mM NaHC03, 5.6 mM glucosa, 1 mM EDTA, pH 7.4). Después de un paso de centrifugación y un paso de lavado con amortiguador de plaquetas, las plaquetas fueron ajustadas a 107 células/ml. Las plaquetas humanas fueron aisladas a temperatura ambiente. En la mezcla de ensayo, las plaquetas aisladas (2 x 10°) fueron preincubadas con varias concentraciones de inhibidores (disueltos en DMSO) a una temperatura de 37°C durante 5 minutos. Las plaquetas fueron después activadas con 1 µM de ionóforo A23187 y 5 mM de CaCl2. ' Después de incubación durante 5 minutos, las plaquetas fueron brevemente
centrifugadas a 13,000 revoluciones por minuto, y la pella fue absorbida en amortiguador de muestra SDS (amortiguador de muestra SDS: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 µg/ml de leupeptina, 10 µg/ml de pepstatina, 10% de glicerol y 1% SDS) . Las proteínas fueron fraccionadas en un gel al 12% y pp60src y sus productos de disociación de 52 kDa y 47 kDa fueron identificados por Western blot. El anticuerpo policlonal de conejo empleado, anti-cys-src (pp60c~ src) , fue adquirido en Biomol Feinchemikalien (Hamburgo) . Este anticuerpo primario fue detectado empleando un segundo anticuerpo de cabra acoplado con HRP (Boehringer Mannheim, Re pública Federal Alemana) . El análisis Western blot fue efectuado por métodos conocidos. La disociación de ppdOsrc fue cuantificada por densitometría, empleando como controles plaquetas desactivadas (control 1: no disociación) y tratadas con ionóforo y calcio (control 2: corresponde a disociación del 100%) . La ED5o corresponde a la concentración de inhibidor en la cual se reduce en 50% la intensidad de la reacción de color. Muerte celular inducida por glutamato en neuronas corticales La prueba se llevó a cabo de conformidad con Choi D.W., Maulucci-Gedde M.A. y Kriegstein A.R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture", J. Neurosci. 1989, 7, 357-368. Las mitades de corteza fueron disecadas a partir de embriones
de ratón de 15 días de edad y las células individuales fueron obtenidas enzimáticamente (tripsina) . Estas células (glia y neuronas corticales) fueron sembradas en placas de 24 pozos. Después de 3 días (placas recubiertas con laminina) o bien siete días (placas recubiertas con ornitina) , se lleva a cabo un tratamiento de mitosis con FDU (5-fluoro-2-desoxiuridinas [sic]). 15 días después de la preparación de las células, la muerte celular es inducida por adición de glutamato (15 minutos) . Después de la remoción del glutamato, se agregan los inhibidores de calpaína. 24 horas después, el daño celular es estimado por determinación de lactato deshidrogenasa (LDH) en el sobrenadante de cultivo celular. Se postula que la calpaína está también involucrada en la muerte celular apoptótica (M.K.T. Squier et al., J. Cell. Phisiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al., Faseb Journal 1996, 590, 587-597 ) . Por esta razón, en otro modelo, la muerte celular fue inducida en una línea de células humanas con calcio en presencia de un ionófero de calcio. Los inhibidores de calpaína deben poder penetrar dentro de la célula e inhibir la calpaina ahí con el objeto de prevenir la muerte celular inducida. Muerte celular mediada por calcio en células NT2 La muerte celular puede ser inducida en la línea de células humanas NT2 por calcio en presencia del ionófero A 23187. Se colocaron en platos 105 células/pozo en placas de
microtitulación 20 horas antes de la prueba. Después de este período, las células fueron incubadas con varias concentraciones de inhibidores en presencia de 2.5 uM de ionófero y 5 mM de calcio. Se agregó 0.05 ml de XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) a la mezcla de reacción después de 5 horas. Se determinó la densidad óptica aproximadamente 17 horas después, de conformidad con la información del fabricante, en un SLT Easy Reader EAR 400. La densidad óptica en la cual habían fallecido la mitad de las células se calcula a partir de dos controles con células sin inhibidores incubados en ausencia y presencia de ionófero. Actividades de glutamato elevados ocurren en numerosos trastornos neurológicos de perturbaciones psicológicas y llevan a estados de sobreexcitación o bien efectos tóxicos en el sistema nervioso central (SNC) . Los efectos del glutamato son mediados por varios receptores. Dos de estos receptores son clasificados, de conformidad con los agonistas específicos, como receptor de NMDA y receptor de AMPA. Antagonistas de estos efectos mediados por glutamato pueden por consiguiente emplearse para el tratamiento de estos trastornos, particularmente para el uso terapéutico para trastornos neurodegenerativos tales como corea de Huntington y enfermedad de Parkinson, afectaciones neurotóxicas después de hipoxia, anoxia, isquemia y después de lesiones tales como las que ocurren después de apoplejía y trauma, o bien como
antiepilépticos (véase, Axzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071) . De [sic] Protección contra sobreexcitación cerebral por aminoácidos excitatorios (antagonismo de NMDA y AMPA en ratones)
La administración intracerebral de aminoácidos excitatorios (EAA) induce una sobreexcitación tan drástica que provoca convulsiones y fallecimientos de los animales (ratones) dentro de un corto período de tiempo. Estos signos pueden ser inhibidos por administración sistémica, por ejemplo intraperitoneal, de sustancias que actúan centralmente (antagonistas de EAA) . Puesto que la activación excesiva de receptores de EAA en el sistema nervioso central desempeña una función significativa en la patogénesis de varios trastornos neurológicos, es posible inferir a partir del antagonismo de EAA detectado m vivo que las sustancias pueden tener usos terapéuticos para trastornos del sistema nervioso central de este tipo. Como medición de la eficacia de las sustancias, se determina una ED50 en la cual el 50% de los animales no presentan signos, debido a la administración i.p. previa de la sustancia medida, por una dosis fija ya sea de NMDA o AMPA. Las amidas I con sustituyentes heterocíclicos son inhibidores de derivados de cisteína [sic], como por ejemplo calpaína I y II y catepsina VIL y pueden por con siguiente emplearse para
controlar enfermedades asociadas con una actividad elevada de enzimas calpaína o enzimas catepsina. Las amidas I pueden por consiguiente emplearse para tratar trastornos neurodegenerativos que ocurren después de isquemia, trauma, hemorragias subaracnoides y apoplejía, y trastornos neurodegenerativos tales como demencia de infartos múltiples, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y epilepsias y, además, para tratar daños al corazón después de isquemia cardiaca, daños a los riñones después de isquemia renal, daños al músculo esqueletal, distrofias musculares, daños provocados por la proliferación de células de músculos lisos, vasoespamos coronarios, vasoespamos cerebrales, cataratas de los ojos, restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastía. Además, las amidas I pueden ser útiles en la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos y para prevenir trastornos en los cuales ocurre un nivel alto de interleucina-1, como por ejemplo inflamación y trastornos reumáticos. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos I además de sustancias auxiliares farmacéuticas convencionales. Los ingredientes activos pueden estar presentes en las concentraciones habituales para uso externo local, por ejemplo, en polvos, ungüentos o rocíos. En términos
generales, los ingredientes activos están presentes en una cantidad de 0.001 a 1% en peso, de preferencia de 0.001 a 0.1% en peso. Para uso interno, las preparaciones se administran en dosis individuales. Se administran de 0.1 a 100 mg por kg de peso corporal en una dosis única. La preparación puede ser administrada en una o varias dosis cada día, según la naturaleza y la severidad de los trastornos. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención comprenden, aparte del ingrediente activo, los excipientes habituales y diluyentes apropiados para el modo requerido de administración. En el caso de uso externo local, es posible emplear sustancias auxiliares farmacéuticas tales como etanol, isopropanol, aceite de ricino etoxilado, aceite de ricino hidrogenado etoxilado, ácido poliacrílico, polietilenglicol, polietilenglico [sic] estearato, alcoholes grasos etoxilados, parafina líquida, petrolato y grasa de lana. Ejemplos adecuados para uso interno son lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona. Es también posible que antioxidantes tales como tocoferol e hidroxianisol butilado, e hidroxitolueno butilado, aditivos que mejoran el sabor, estabilizadores, emulsificantes y lubricantes estén presentes. Las sustancias presentes en la preparación además del
ingrediente activo, y las sustancias empleadas para producir las preparaciones farmacéuticas, son toxicológicamente aceptables y compatibles con el ingrediente activo en cada caso. Las preparaciones farmacéuticas son producidas de manera convencional, por ejemplo, mediante la mezcla del ingrediente activo con otros excipientes habituales y diluyentes. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo, oralmente, de manera parenteral como por ejemplo de manera intravenosa por infusión, subcutáneamente, de manera intraperitoneal y de manera tópica. Por consiguiente, presentaciones posibles son tabletas, emulsiones, soluciones para infusión e inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y rocíos. EJEMPLOS
EJEMPLO 1 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 2-((4-fenilpiperazin-1-il) metil) benzoico a) 2- (4-fenil-l-piperazinilmetil) benzoato de metilo 10.0 g de 2-clorometilbenzoato de metilo, 15 g de carbonato de potasio, 8.8 g de N-fenilpiperazina y una punta de espátula de 18-crown-6 en 200 ml de DMF se calentaron a 100°C durante 5 horas y después se agitaron a temperatura ambiente durante 60 horas. El carbonato de potasio en exceso fue removido por filtración, el filtrado fue concentrado, y el
residuo fue dividido entre agua y acetato de etilo. El secado de la fase orgánica en sulfato de magnesio y la remoción del solvente resultaron en 16.8 g (100%) del producto, b) ácido 2- (4-fenil-l-piperazinilmetil) benzoico 5 Se introdujeron 16.8 g del producto intermedio la en 150 ml de THF, y se agregaron 1.7 g de LiOH en 150 ml de agua a temperatura ambiente. La solución nublada fue aclarada mediante adición de 10 ml de MeOH. La mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas e
hidrolizada con una cantidad equimolar de HCl 1M. La mezcla de reacción fue evaporada hasta sequedad, y el residuo fue absorbido en metanol/tolueno. La remoción del solvente resultó en 15.2 g (86%) del producto, que contenía todavía sal . 15 c) N- (3-fenilpropan-l-ol-2-il) amida de ácido 2- ((4- fenilpiperazin-1-il) metil) benzoico Se introdujeron 3.0 g de producto intermedio Ib y 3 ml de trietilamina en 50 ml de DMF. Se agregaron 5 g de sulfato de sodio y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se
agregaron sucesivamente 1.5 g de fenilalaninol, 1.4 g de HOBT y 2.1 g de EDC a una temperatura de 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vaciada en agua destilada, se volvió alcalina con NaHC03, se saturó con NaCl y se extrajo tres veces con
100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas fueron
lavadas dos veces con agua y secadas en sulfato de magnesio. La remoción del solvente resultó en 2.5 g (59%) del producto, d) N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 2-((4-fenilpiperazin-1-il) metil) benzoico Se introdujeron 2.3 g de producto intermedio le en 50 ml de DMSO en presencia de 2.4 de trietila ina, y se agregaron 2.5 g de complejo S03 /piridina. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue vaciada en 250 ml de agua destilada, se volvió alcalina con NaHC03, se saturó con NaCl y se extrajo con 100 ml de cloruro de metileno, y la fase orgánica fue secada en sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente, el residuo fue disuelto en THF, y el hidrocloruro fue precipitado con HCl en dioxano. El precipitado fue removido por filtración con succión y lavado varias veces con éter, lo que resultó en 1.9 g (71%) del producto. "?-NMR (ds-DMS0) : d = 2.9 (2H) , 3.0-3.3 (8H), 4.1-4.5 (2H) , 4.7 (ÍH), 6.8-7.7 (14H) , 9.3 (ÍH), 9.8 (ÍH) ppm. Ejemplo 2 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 2-((4-bencilpiperazin-1-il) metil)benzoico a) 2- ( (4-bencil-l-piperazinil)metil)benzoato de metilo [sic] 10.0 g de 2-clorobenzoato de metilo y 9.6 g de N-bencilpiperazina reaccionaron en 200 ml de DMF en presencia de 15 g de carbonato de potasio a una temperatura de 100"C de
manera análoga al ejemplo la, lo que resultó en 17.6 g (100%) del producto. b) ácido 2- ( (4-bencil-l-piperazmil)met?l)benzoico [sic]
17.5 g del producto intermedio 2a en 150 ml de THF fueron hidrolizados con 1.6 g de LiOH en 150 ml de agua de manera análoga al ejemplo Ib, lo que resultó en 9.1 g (54%) del producto . c) N- (3-fenilpropan-l-ol-2-il) mida de ácido 2-((4-bencilpiperacin-1-il) metil) benzoico 3.0 g de producto intermedio 2b reaccionaron en 60 ml de DMF con 3 ml de trietilamina, 1.5 g de fenilalaninol, 1.3 g de HOBT y 2.0 g de EDC de manera análoga al ejemplo le, lo que resultó en 2.0 g (46%) del producto. d) N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 2-((4-bencilpiperazin-1-il (metil (benzoico 1.5 g de producto intermedio 2c fueron oxidados en 40 ml de DMSO con 1.9 g de complejo S03/piridina en 20 ml de DMSO en presencia de 2.3 ml de trietilamina de manera análoga al ejemplo Id, lo que resultó en 0.4 g (21%) del producto en forma del fumarato. ^-NMR (d6-DMS0) : 8 = 2.1-S.3 (8H), 2.9-3.0 (ÍH), 3.3-3.6 (6H), 4.5 (ÍH), 6.6 (2H) , 7.1-7.7 (14H), 9.7 (ÍH), 10.3 (ÍH) ppm. Ejemplo 3 N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2- ((4-
bencilpiperazin-1-il) metil) benzoico a) N- (l-carbamoil-l-ol-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2-( (4-bencilpiperazin-l-il) metil) benzoico 1.5 g del producto intermedio 2b reaccionaron en 40 ml de DMF con 0.7 ml de trietilamina, 1.0 g de hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiramida, 0.6 g de HOBT y 0.9 g de EDC de manera análoga al ejemplo le, resultando en 0.8 g (38%) del producto. b) N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2-( (4-bencilpiperazin-l-il)metil)benzoico 0.7 g de producto intermedio 3a fue oxidado en 20 ml de DMSO con 0.7 g de complejo S03/piridina en presencia de 0.8 g de trietilamina de manera análoga al ejemplo Id, lo que resultó en 0.1 g (18%) del producto en forma de la base libre. ^-NMR (d6-DMSO) : d = 2.3 (4H) , 2.8-3.5 (8H) , 5.3 (ÍH) , 6.7-7.5 (16H), 7.8 (ÍH), 8.1 (ÍH), 10.3 (ÍH) ppm. Ejemplo 4 N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2- (4-( (3-metilfenil)piperazin-l-il) metil) benzoico a) 2- (4- ( (3-metilfenil) -1-piperazinil) -metil) benzoato de metilo [sic] Se calentaron 4.0 g de 2-clorometilbenzoato de metilo y 4.4 g de 3-metilfenilpiperazina en 200 ml de DMF en presencia de 4.5 g de carbonato de potasio a una temperatura de 140°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue vaciada en agua y
extraída tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas tres veces con salmuera saturada, secadas en sulfato de magnesio y concentradas, resultando en 6.5 g (92%) del producto. b) ácido 2- (4- ( (3-metilfenil) -1-piperazinil) metil) -benzoico [sic] Se disolvieron 5.9 g de producto intermedio 4a en 75 ml de THF y se hidrolizaron con 0.9 g de LiOH en 75 ml de agua de manera análoga al ejemplo Ib, lo que resultó en 2.9 g (51%) del producto. c) N- (l-carbamoil-l-ol-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2-(4- ( (3-metilfenil)piperazin-l-il)metil) -benzoico Se introdujeron 1.8 g del producto intermedio 4b en 50 ml de DMF en presencia de 2.7 ml de trietilamina, y 0.8 g de HOBT, 1.3 g de hidrocloruro de 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiramida y 1.2 g de EDC fueron agregados sucesivamente, de manera análoga al ejemplo le, lo que resultó en 1.4 g (50%) del producto. d) N- (l-carbamoil-l-oxo-3-fenilpropan-2-il) amida de ácido 2-(4- ( (3-metilfenil) piperazin-1-il) metil) -benzoico Se disolvieron 1.2 g del producto intermedio 4c en 30 ml de DMSO y se oxidó con 1.6 g de complejo S03/pirídina en presencia de 1.5 ml de trietilamina de manera análoga al ejemplo Id, lo que resultó en 1.0 g (83%) del producto. MS: m/e = 484 (M+)
Los ejemplos 5 y 6 fueron sintetizados de manera análoga al ejemplo 1. Ejemplo 5 Fumarato de N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 3-((4-fenilpiperazin-1-il) metil) benzoico "-H-NMR (de-DMSO) : d = 2.5 (4H) , 2.9 (ÍH) , 3.2 (4H) , 3.3 (ÍH), 3.7 (2H), 4.5 (ÍH), 6.6 (2H) , 6.75 (ÍH), 6.9 (2H) , 7.2 (2), 7.2-7.3 (5H), 7.45 (ÍH), 7.55 (ÍH), 7.75 (ÍH), 7.8 (2H), 8.9 (ÍH), 9.7 (ÍH) ppm. Ejemplo 6 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 3- ( (4- (2-tert-butil-4-trifluorometilpirimidin-6-il) -homopiperazin-1-il) etil) benzoico MS: m/e = 568 (M"+l) Ejemplo 7 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-(N-(3,4-dioxometilen)bencil-N-metilaminometil) -benzoico a) ácido 4- (N- (3, 4-dioxometilen) bencil-N-metilaminometil) benzoico 11.5 g de N- (3, 4-dioxometilen) bencil-N-metilamina y 15.5 g de trietilamina fueron introducidos en [laguna], y 15.0 g de ácido 4-bromometilbenzoico en 100 ml de THF se agregaron. La mezcla de la reacción fue calentada brevemente a reflujo y después agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la remoción de las sales por filtración, el licor
madre fue concentrado y el residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con agua. La fase acuosa fue hecha alcalina y extraída varias veces con acetato de etilo, lo que resultó en 6.6 g (32%) del producto en forma de un sólido blanco. b) N- (3-fenilpropan-l-ol-2-il) -amida de ácido 4-(N-(3,4-dioxometilen)bencil-N-metilaminometil) benzoico Se introdujeron 4.4 g de producto intermedio 5a [sic] en 50 ml de DMF en presencia de 2.9 g de trietilamina y 1.8 g de HOBT, 2.0 g de fenilalaninol y 2.8 g de EDC fueron agregados sucesivamente, de manera análoga al ejemplo le, lo que resultó en 2.3 g (40%) del producto. c) N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) -amida de ácido 4-(N-(3,4-dioxometilen) bencil-N-metilaminometil) benzoico Se disolvieron 2.0 g de producto intermedio 5b [sic] en 60 ml de DMSO y se oxidaron con 2.1 g de complejo S03/píridina en presencia de 1.8 ml de trietilamina de manera análoga al ejemplo Id, lo que resultó en 1.3 g (68%) del producto. ^-NMR (CF3C0OD) : d = 2.9 (3H) , 3.2 (2H) , 4.3-4.9 (5H), 6.1 (2H), 6.6 (ÍH), 6.9 (3H ), 7.2-7.4 (5H) , 7.8 (2H) , 8.25 (2H) ppm. MS: m/e = 430 (M+) Los ejemplos 8-28 fueron preparados de manera análoga al ejemplo 7. Ejemplo 8 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- (N-bencil-N-
metilaminometil) benzoico :H-NMR (CF3COOD) : d = 2.9 (3H), 3.2 (2H) , 4.3-5.0 (5H) , 6.7
(ÍH), 7.25-7.5 (8H), 7.55 (2H) , 7.8 (2H) , 8.2 (2H) ppm. MS: m/e = 386 (M+) Ejemplo 9 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-(N-(4-metoxi)bencil-N-metilaminometil) benzoico "-H-NMR (CF3COOD) : d = 2.9 (3H), 3.3 (2H) , 4.0 (3H) , 4.3-4.9 (5H), 6.7 (ÍH), 7.1-7.4 (7H) , 7.5 (2H) , 7.8 (2H) , 8.2 (2H) ppm. Ejemplo 10 N- (3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 4- (N-bencil-N-metilaminometil) benzoico ^-NMR (CF3COOD) : d = 1.1 (3H) , 1.6 (2H) , 2.0 (2H) , 2.9 (3H), 4.3-4.5 (3H), 4.7 (ÍH), 4.8 (ÍH), 6.6 (ÍH), 7.3-7.6 (5H), 7.8 (2H), 8.3 (2H) ppm. MS: m/e = 338 (M+) Ejemplo 11 N-(3-butan-l-al-2-?l) amida de ácido 4-(N-(3,4-dioxometilen) benci1-N-metilaminometil) -benzoico ^-NMR (CF3COOD) : d = 1.1 (3H) , 1.6 (2H) , 1.9 (2H) , 2.9 (3H),
4.25-4.6 (4H), 4.75 (ÍH) , 6.1 (2H) , 6.6 (ÍH), 6.9 (3H) , 7.8 (2H), 8.3 (2H) ppm. MS: m/e = 382 (M*)
Ejemplo 12 N- (3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 4- (N- (4-metoxi)bencil-N-metilaminometil) benzoico MS: m/e = 368 (M+) Ejemplo 13 N- (3-ciclohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-(N-(3,4-dioxometilen) bencil-N-metilaminometil) -benzoico "-H-NMR (CF3COOD) : d = 1.0-2.0 (13H), 2.9 (3H), 4.3-4.9 (4H) ,
6.1 (2H), 6.6 (ÍH), 6.9 (3H) , 7.8 (2H) , 8.3 (2H) ppm. MS: m/e = 436 (M+) Ejemplo 14 N- (3-ciclohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-(N-(4-bencil-N-metilaminometil) benzoico 'H-NMR (d5-DMSO) : d = 1.0-1.8 (13H), 2.1 (3H), 3.4 (2H) , 3.5 (2H), 4.3 (ÍH), 7.1-7.4 (5H) , 7.5 (2H) , 7.8 (2H) , 8.8 (ÍH),
9.5 (ÍH) ppm. Ejemplo 15 N- (3-ciclohex?lpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-(N-(4-metoxi)benc?l-N-metilaminometil) benzoico lH-NMR (CDC13) : d = 1.0-1.8 (13H), 2.1 (3H) , 3.4 (2H) , 3.5
(2H), 3.7 (3H), 4.3 (ÍH) , 6.8 (2H) , 7.25 (2H) , 7.5 (2H) , 7.9
(2H), 8.8 (ÍH), 9.5 (ÍH) ppm. Ej emplo 16 N- (3-ciclohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ( (2-fenilpirrolid-1-il) metil) benzoico
MS: m/e = 420 (M+) Ejemplo 17 N- (3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ( (2-fenilpirrolid-l-il) metil) benzoico MS: m/e = 364 (M+) Ejemplo 18 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4-((2-fenilpirrolid-1-il (metil¡benzoico MS: m/e = 412 (M+) Ejemplo 19 N- (3-c?clohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((1,2, 3, 4-d?hidroquinolin-1-il) metil) benzoico ^-NMR (CDC13) : d = 1.0-1.9 (13H), 2.0 (2H) , 2.8 (2H) , 3.3
(2H), 4.5 (2H), 4.8 (ÍH), 6.4 (ÍH), 6.5 (2H) , 7.0 (2H) , 7.4 (2H), 7.8 (2H), 9.7 (ÍH) ppm. MS: m/e = 404 (M+) Ejemplo 20 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((1,2,3,4-dihidroquinolin-1-il) metil) benzoico 'H-NMR (ds-DMSO) : d = 1.9 (2H) , 2.75 (2H) , 2.9 (ÍH) , 3.3 (ÍH),
3.4 (2H), 4.4 (ÍH), 4.5 (2H) , 6.3 (2H) , 6.8 (2H) , 7.1-7.25
(5H), 7.3 (2H), 7.7 (2H) , 8.8 (ÍH), 9.5 (ÍH) ppm. MS: m/e = 398 (M+) Ejemplo 21 N-(3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((1,2,3,4-
dihidroquinolin-1-il) metil¡benzoico XH-NMR (de-DMSO) : d = 0.9 (3H) , 1.2-2.0 (6H), 2.7 (2H) , 3.3
(2H), 4.2 (ÍH), 4.5 (2H) , 6.4 (2H) , 6.8 (2H) , 7.3 (2H) , 7.8
(2H), 8.8 (ÍH), 9.5 (ÍH) ppm. MS: m/e = 350 (M+) Ejemplo 22 N- (3-ciclohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((1,2,3,4-dihidroisoquinolin-2-il) metil) benzoico ^-NMR (d6-DMSO) : d = 0.9-1.8 (13H) , 2.7-2.9 (4H) , 3.6 (2H), 3.75 (2H), 4.4 (ÍH) , 6.9-7.1 (4H) , 7.4 (2H) , 7.8 (2H) , 8.8
(ÍH), 9.5 (ÍH) ppm. MS: m/e = 404 (M+) Ejemplo 23 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((1,2,3,4-dihidroisoquinolin-2-?l) metil (benzoico ^-NMR (de-DMSO) : d = 2.7 (2H) , 2.8 (2H) , 2.9 (ÍH) , 3.2 (ÍH),
3.5 (2H), 3.7 (2H), 4.5 (ÍH), 6.9-7.1 (4H), 7.2-7.3 (5H), 7.5
(2H), 7.75 (2H), 8.8 (ÍH) , 9.5 (1H) ppm. MS: m/e = 398 (M+) Ejemplo 24 Hidrocloruro de N- (3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ( (1,2,3, 4-dihidroisoquinolin-2-il) metil) benzoico "-H-NMR (de-DMSO) : d = 0.9 (3H), 1.2-2.0 (4H) , 3.0 (ÍH) , 3.3
(2H), 3.6 (ÍH), 4.1-4.6 (5H), 7.2 (4H), 7.8 (2H) , 8.0 (2H) , 9.0 (ÍH), 9.5 (ÍH) , 11.75 (1H) ppm.
Ejemplo 25 N- (3-ciclohexilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ((6, 7-dimetoxi-1, 2,3, 4-dihidroisoquinolin-2-il) metil ¡benzoico
"-H-NMR (d6-DMSO) : d = 0.9-1.9 (13H) , 2.7 (4H) , 3.4 (2H) , 3.6 (3H), 3.65 (2H), 3.7 (3H), 4.3 (ÍH), 6.5 (ÍH), 6.6 (1H), 7.5 (2H), 7.8 (2H), 8.8 (ÍH), 9.5 (ÍH) ppm. MS: m/e = 464 (M+) Ejemplo 26 N- (3-fenilpropan-l-al-2-il) amida de ácido 4- ( (6, 7-dimetoxi-1,2,3, 4-dihidroisoquinolin-2-il) metil (benzoico ^-NMR (d6-DMSO) : d = 2.7 (4H), 2.9 (ÍH) , 3.25 (ÍH), 3.6 (6H),
3.7 (2H), 4.5 (ÍH), 6.6 (1H), 6.7 (ÍH), 7.2-7.3 (5H), 7.4 (2H), 7.8 (2H), 8.9 (ÍH), 9.6 (ÍH) ppm. MS: m/e = 458 (M+) Ejemplo 27 N-(3-butan-l-al-2-?l) amida de ácido 4- ( (6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-dihidroisoquinolin-2-il) -metil) benzoico ^-NMR (dd-DMSO) : d = 0.9 (3H) , 1.4 (2H) , 1.5-1.8 (2H) , 2.7 (4H), 3.4 (2H), 3.7 (3H) , 3.75 (3H), 3.8 (2H), 4.3 (ÍH), 6.6 (ÍH), 6.7 (ÍH), 7.4 (2H) 7.8 (2H) , 8.8 (ÍH), 9.5 (ÍH) ppm.
MS: m/e = 410 (M*) Ejemplo 28 N-(3-butan-l-al-2-il) amida de ácido 2- ((1,2, 3, -dihidroquinolin-1-il) etil) benzoico MS: m/e = 441 (M+)
-BÍ>t&.. á- p
-** »*-Éb¿-
ijj^sg^&?sisfe^^^
:s_afe,..^2&.
*%
,»J-?
O
»«"-^-^-
ys[JsÉ_ ^¡^¿^^
l^-¿- "^-
_¿| ¡g ¿{¿^í? ^^_
atefe.* * fc a gi-^
______jj_^
"-•«a*--
Claims (23)
- REIVINDICACIONES na amida de la fórmula I y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas posibles, y a sales fisiológicamente toleradas posibles, en donde las variables tienen los siguientes significados: R1 puede ser hidrógeno, alquilo Ci-Cß, fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, pipdazilo, quinazolilo, qumoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo ramificados y no ramificados, siendo posible que los anillos estén también sustituidos por hasta 3 radicales R6, y R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, O-alquilo Ci-Cß ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C0 ramificado o no ramificado, alquinilo C2-C6, alquilo Ci-Cß-fenilo, alquilo C?-C6-fenilo, alquilo C2-C3-fenilo, alquinilo C2-Ce-fenilo, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, NHCO-alquilo C_-C4, NHCO-fenilo, CONHR9, NHSO?-alquilo C1.-C4, NHS02 -fenilo, S02 -alquilo Ci-C, y S02 -fenilo, y R3 puede ser NR7Re o un anillo seleccionado entre los siguientes -O- -O" • ~ 3~ - • "O* R4 es alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un anillo de fenilo, piridilo o naftilo el cual es a su vez sustituido por un máximo de dos radicales R6, y —N N— ? -A' -3 y R6 es hidrógeno, alquilo C?-C4, O-alquilo ramificado o no ramificado, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo Cj-C4, -NHCO-alquilo C1-C1, -NHCO-fenilo, -NHS02-alquilo C1-C4, -NHS02-fenilo, -S02-alquilo C1-C4 y -S02-fenilo y R7 es hidrógeno, alquilo C?-C6, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede también estar sustituido por uno o dos radicales R10, y Rs es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, lineal o ramificado, que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, o bien fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede también llevar uno dos sustituyentes R14, y R10 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo C?-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo CJ-CI, -NHCO-alquilo Cj-C4, -NHCO-fenilo, -NHS02-alquilo C.-C,, -NHS02-fenilo, -S02-alquilo C1-C4, y -S02-fenilo, R11 es hidrógeno, alquilo C?-C6, lineal o ramificado, y puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede también a su vez estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R12 es hidrógeno, alquilo Cj-C6, ramificado y no ramificado, y —N N— »» •ICB.I.— —/ ^g&?£^^^^^^^^^^ \^^ [sic] R13 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede llevar también un radical R10, y por [laguna] y R14 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, O-alquilo Ci-Cß, ramificado no ramificado, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, o bien dos radicales R14 pueden representar un puente OC(R15)20, y R15 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd, ramificado y no ramificado, y R16 puede ser un anillo fenilo, piridilo, pirim dilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, pirrolilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede llevar también uno o dos sustituyentes R6, y A es -(CH2)„-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, - (CH2) _-S- (CH2)r-, - (CH2)o-S0-(CH2)m-, -(CH2)o-?02-(CH2)m-, -CH=CH-, -CIC-, -C0-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)„-, - (CH2) „-NHC0- (CH2) :-, - (CH2)m-CONH-(CH2)„-, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -NH-C0-CK=CH-, -(CH2)m-S02NH-(CH2)0-, -CH=CH0CONH- y "fe* [sic] RJ-A juntos son también [laguna] y B es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol y tiazol y x es 1, 2 o 3, y n es un número 0, 1 o 2, y m, o son, independientemente entre ellos, un número 0, 1, 2, 3 o bien 4.
- Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R5 es hidrógeno, y R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que [laguna] llevar también un sustituyente R16, R16 es fenilo que puede llevar también uno o dos sustituyentes R14, y n es 0 y 1, ^ itk-aká-lM-i x es 1.
- Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R5 es CONR12R13, y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que [laguna] llevar también un sustituyente R16, R16 es fenilo que puede llevar también uno o dos sustituyentes R14, y n es 0 y 1, x es 1.
- Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R2 es hidrógeno R5 es hidrógeno, y R9 es hidrógeno, alquilo C_-C , ramificado o no ramificado, que [laguna] llevar también un sustituyente R16, R16 es fenilo que puede llevar también uno o dos sustituyentes R14, y n es 0 y 1, y x es 1.
- Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R2 es hidrógeno R5 es CONR12R13, y R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que [laguna] llevar también un sustituyente R16, R16 es fenilo que puede llevar también uno o dos sustituyentes R14, y n es 0 y 1, y x es 1.
- Una amida con sustituyentes heterocíclicos de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde A es -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, - (CH2) C-S- (CH2) „-, - CH=CH-, -CDC-, -(CH2)m-C0NH-(CH2)o-, - (CH2) n,-S02NH- (CH2) 0- , y B es piridina o fenilo, y R2 es hidrógeno, y R5 es hidrógeno, y R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, y R16 es fenilo, y m, n, o son 0 y 1, y x es 1.
- 7. Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde A es -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, - CH=CH-, -CÜC-, -(CH2)m-CONH- (CH2)0-, - (CH2) m-S02NH- (CH2) „" , y B es piridina o fenilo, y R2 es hidrógeno, y R5 es C0NR12R13, y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Cd, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, y R16 es fenilo, y m, n, o son 0 y 1, y x es 1.
- 8. Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R1, R2 son hidrógeno, y R5 es hidrógeno, y R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, y R16 es fenilo, y m, n, o son 0, y x es 1.
- 9. Una amida con sustituyentes heterocíclicos, de la fórmula I, de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, donde B es piridina o fenilo, y R1, R2 son hidrógeno, R5 es CONR12R13, y R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R15, y R16 es fenilo, y m, n, o son 0 x es 1.
- 10. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, para tratar enfermedades.
- 11. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en cualesquiera de las reivindicaciones 1-5, como inhibidores de cisteínproteasas.
- 12. El uso de conformidad con lo reclamado en la M —»—&—?---- ' --"* reivindicación 6 como inhibidores de cisteínproteasas tales como calpaínas y catepsinas, particularmente calpaína I y II y catepsinas B y .
- El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 para la producción de agentes farmacéuticos para tratar enfermedades en las cuales ocurren actividades elevadas de calpaína.
- El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 para la producción de agentes farmacéuticos para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y daños a las neuronas .
- El uso de amidas de conformidad con la reivindicación 9 para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y daños a las neuronas inducidos por isquemia, trauma o bien sangrado masivo.
- El uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 10 para el tratamiento de apoplejía y trauma craneocerebral.
- El uso amidas de conformidad con lo reclamado en la reivindicación para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
- El uso de conformidad con la reivindicación 10 para el tratamiento de epilepsias.
- 19. El uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 para la producción de agentes farmacéuticos y [sic] tratamiento de lesiones al corazón después de isquemias cardiacas, daños a los riñones después de isquemias renales, daños a músculos esqueletales, distrofias musculares, daños producidos por la proliferación de células de músculos lisos, vasoespamo coronario, vasoespasmo cerebral, cataratas de los ojos y restenosis de vasos sanguíneos después de angioplastía.
- 20. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 para la producción de agentes farmacéuticos para tratar tumores y metástasis de los mismos.
- 21. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad ccn lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 para la producción de agentes farmacéuticos para tratar trastornos en los cuales ocurren niveles elevados de interleucina-1.
- 22. El uso de amidas de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-5 para el tratamiento de trastornos inmunológicos tales como inflamaciones y trastornos reumáticos.
- 23. Una preparación farmacéutica para uso oral, parenteral o intraperitoneal, que comprende al menos una amida I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1-5 por dosis individual, además de sustancias farmacéuticas auxiliares convencionales. RESUMEN DE LA INATENCIÓN Amidas de la fórmula I y sus formas tautoméricas e isoméricas, formas enantioméricas y diastereoméricas posibles, y a sales fisiológicamente toleradas posibles, en donde las variables tienen los siguientes significados : R1 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C6, femlo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, pipdazilo, quinazolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo ramificados y no ramificados, siendo posible que los anillos estén también sustituidos por hasta 3 radicales Rd, y R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, O-alquilo Ci-Cs ramificado o no ramificado, alquenilo C2-C6 ramificado o no ramificado, alquinilo C2-C6, alquilo C?-C6-f enilo, alquilo Ci-Cc-fenilo, alquilo C2-C6- fenilo, alquinilo C2-C6-fenilo, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, NHCO-alquilo C.-C4, NHCO-fenilo, CONHR9, NHSO?-alquilo C1-C4, NHSO, -fenilo, S02 -alquilo C1-C4 y S02 -fenilo, y R3 puede ser NR7R8 o un anillo seleccionado entre los siguientes R4 es alquilo Ci-Cß, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un anillo de fenilo, piridilo o naftilo el cual es a su vez sustituido por un máximo de dos radicales R6, y R5 es hidrógeno, COOR11 y CO-Z, en donde Z es NRl2R13 y - ./-v -" • -O ^ -" • --y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4 , O-alquilo C1-C4 rami f icado o no ramificado, OH, Cl , F, Br, I , CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4 , -NHCO-alquilo C1-C4, -NHCO- f enilo, -NHS02-alquilo C1-C4 , -NHS02-fenilo, -S02-alquilo C1-C4 y -S02-fenilo y R1 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, lineal o ramificado, y que puede estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede también estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R8 es hidrógeno, alquilo Cr-Cß, lineal o ramificado, que puede Estar sustituido por un anillo fenilo el cual a su vez puede ^¡¡¡_____ estar sustituido por uno o dos radicales Rlu, y R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede llevar también un sustituyente R16, o bien fenilo, piridilo, pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede también llevar uno dos sustituyentes R14, y R10 puede ser hidrógeno, alquilo C1-C4, ramificado o no ramificado, -O-alquilo C1-C4, OH, Cl, F, Br, I, CF3/. N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, -NHCO-alquilo d-C., -NHCO-fenilo, -NHS02-alquilo C1-C4, -NHS02-fenilo, -SOt-alquilo d-C4, y -S02-fenilo, R11 es hidrógeno, alquilo C?-C6, lineal o ramificado, y puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede también a su vez estar sustituido por uno o dos radicales R10, y R12 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado y no ramificado, y -o- -o ß=¥_ ~ - -" .(CBj.—N [sic] R13 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, que puede también estar sustituido por un anillo fenilo que puede llevar también un radical R10, y por [laguna] y R14 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado o no ramificado, O-alquilo C?-C6, ramificado no ramificado, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-alquilo C1-C4, o bien dos radicales R14 pueden representar un puente 0C(R-5)20, y R15 es hidrógeno, alquilo C?-C6, ramificado y no ramificado, y R16 puede ser un anillo fenilo, piridilo,' pirimidilo, piridazilo, pirazinilo, pirazilo, pirrolilo, naftilo, quinolilo, imidazolilo, que puede llevar también uno o dos sustituyentes R6, y A es -(CH2)m-, -(CH2)„-0-(CH2)o-, - (CH2) 0-S- (CH ,-, -?CH2)o-S0- (CH2)m-, -(CH2)o-S02-(CH2)„-, -CH=CH-, -CDC-, -C0-CH=CH-, - (CH2)0-C0-(CH2)m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-, - (CH2) „-CONH- (CH2) „-, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, - (CH2) --S02NH- (CH2) 0-, CH=CH0CONH- y R1-A juntos son también [laguna] y B es fenilo, piridina, pirimidina, pirazina, imidazol y tiazol y x es 1, 2 o 3, y n es un número 0, 1 o 2, y m, o son, independientemente entre ellos, un número 0, 1, 2, 3 o bien 4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19817460.8 | 1998-04-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00010274A true MXPA00010274A (es) | 2001-07-31 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6436925B1 (en) | Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors | |
CA2274464C (en) | Ketobenzamides as calpain inhibitors | |
AU753402B2 (en) | New substituted amides, their production and their use | |
JP4621351B2 (ja) | カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド | |
US7956093B2 (en) | Substituted amides, their preparation and use | |
US6172072B1 (en) | Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases | |
US6630493B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their preparation and use | |
ES2373564T3 (es) | Amidas heterocíclicas sustituidas, su producción y su uso. | |
HRP20000788A2 (en) | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect | |
HRP970549A2 (en) | Novel piperidineketocarboxylic acid derivatives, their preparation and use | |
MXPA00010274A (es) | Amidas novedosas con sustituyentes heterociclicos, su preparacion y uso | |
MXPA00009969A (es) | Amidas sustituidas novedosas, su preparacion y uso | |
MXPA00010149A (es) | Benzamidas sustituidas, novedosas, su preparacion y uso | |
MXPA00009755A (es) | Novedosas amidas substituidas, su preparacion y uso |