MXPA00009341A - Uso de acido quinico natural y/o precursores del mismo como repelentes de insectos - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso deácido quínico natural y/o sintético (ácido 1, 3, 4, 5- tetrahidroxiciclohexano carboxílico) y/o precursores del mismo como repelentes de parásitos.

Description

USO DE ACIDO QUINICO NATURAL Y/O SINTÉTICO Y/O PRECURSORES DEL MISMO COMO REPELENTES DE INSECTOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un repelente de insectos contra insectos voladores, rastreros, mordedores y chupadores, y otras especies de articulados (artrópodos), tales como termitas y garrapatas (ácaros), así como arañas (arácnidos). Dichos repelentes de insectos son llamados comúnmente repelentes. Los repelentes son sustancias químicas que tienen un efecto repulsivo en articulados, particularmente en insectos, los cuales son nocivos y molestos para el hombre y animales. Su uso tiene una gran importancia práctica en la higiene humana y veterinaria, en donde protegen al hombre y animales contra ataques de insectos chupadores de sangre, mordedores o artrópodos de otra manera molestos. Cuando se tienen que aplicar repelentes directamente a piel, recubrimiento o mostrador es necesario que éstos sean bien tolerados por la piel, no tóxicos, particularmente no resorbibles, que permitan la transpiración, seguros en la luz y perfectos en el aspecto cosmético. Además, la protección de las áreas de la piel tratadas tiene que ser lo más amplia posible, es decir, deben actuar contra el mayor número posible de insectos dañinos y molestos.

La utilización práctica de repelentes y su beneficio se explica únicamente por el hecho de que estadísticamente cada treinta segundos una persona muera a consecuencia de picaduras de inserto, y el número y grado de todas las demás manifestaciones de ataques de insertos en el hombre y animales permanecen sin poderse registrar en número. Por lo tanto, únicamente la transferencia de enfermedades peligrosas tales como malaria, fiebre amarilla, dengue y filariasis debe referirse como un factor causal para el beneficio de los repelentes. Todos los repelentes conocidos hasta el momento presentan la propiedad físico-química común de evaporarse más o menos rápidamente a temperatura ambiente, mientras que la intensidad y duración de su efecto protector dependen esencialmente de dos factores: 1. entre más volátil sea una sustancia, más intenso será su efecto protector, en particular justo después de la aplicación, sin embargo, la duración de su protección es proporcionalmente más corta. A este respecto se deben mencionar particularmente aceites esenciales y compuestos naturales que comprenden estos aceites, y cabe hacer notar cómo en tiempos antiguos eran los únicos repelentes disponibles, tales como ajo, aceite de poleo y el jugo de tomates maduros; los aceites esenciales citronela, bergamota, eucalipto, lavanda, clavo, nuez moscada, canela y otros. 2. entre más lento proceda la evaporación a temperatura ambiente, mayor será la duración del efecto protector. En relación con esto, debe tomarse en cuenta que las sustancias que no se evaporan a un grado suficiente no pueden establecer un escudo protector durable capaz de alterar el mecanismo de atracción de los parásitos. Estos compuestos son nocivos aunque no totalmente inadecuados para usarse como repelentes. En consecuencia, los siguientes del grupo extremadamente extenso de compuestos sintéticos que actúan como repelentes, los cuales son esencialmente parte de las clases de compuestos de amidas, alcoholes, esteres y éteres han probado ser particularmente efectivos y por lo tanto han prevalecido en el mercado: N,N-dietil-m-toluamida (DEET), ftalato de dimetilo (DMP) y éster etílico de ácido butilacetamidopropionico (BAP, 3535) y combinaciones de los mismos. Otros compuestos no son lo suficientemente efectivos o implican riesgos toxicológicos masivos y sólo se encuentran ocasionalmente en el mercado o ya sean extinguido completamente. Sin embargo, durante algún tiempo pasado, los expertos médicos y en particular los expertos dermatológicos han debatido intensamente acerca de la tolerancia y los riesgos toxicológicos de las sustancias activas repelentes sintéticas mencionadas arriba, toda vez que, debido a su estructura molecular, son capaces de difundirse a través de la piel para ser resorbidos por ésta. Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es proveer un repelente de insectos efectivo a base de sustancias naturales y de sustancias idénticas a sustancias naturales, que presente el menor riesgo toxicológico y tenga una alta efectividad durante un largo período. El objetivo se resuelve mediante el uso de ácido quínico natural y/o sintético y/o precursores del mismo. De preferencia, el ácido quínico se disuelve por lo menos en un vehículo natural y/o idéntico a natural y/o sintético toxicológicamente inofensivo y adecuado. El ácido quínico natural y/o sintético y/o precursores del mismo pueden usarse para la protección contra parásitos rastreros, mordedores, chupadores e infecciosos, particularmente insectos y especies relacionadas. La sustancia activa usada en la presente invención es ácido quínico (ácido 1 R, 3R, 4S, 5R)-(1 ,3,4,5-tetrahidroxiciclohexano carbónico) con la estructura: y la fórmula total C7H-?2?6. El peso molecular es 192.17. De preferencia, el ácido quínico se disuelve en un vehículo de origen natural o sintético, preferiblemente agua. La cantidad de ingrediente activo que se prefiere es 0.1 a 50% en peso de ácido quínico en el vehículo.

Se prefiere particularmente una cantidad de 5 a 30% en peso de ácido quínico. El vehículo usado en la presente invención puede ser una mezcla de vehículos diferentes. Se prefiere particularmente el uso de una mezcla de agua con glicerol, alcoholes o propano dioles. Se prefiere muy particularmente el uso de una mezcla de 0.1 a 50% en peso de ácido quínico en 50 a 99.1 % en peso de una mezcla de 0.1 a 99.9% en peso de agua y 0.1 a 99.9% de peso del otro vehículo. El ácido quínico usado se prepara con métodos conocidos (extracción y recristalización) usando sus fuentes naturales, corteza quínica (Cortex Chinae), diferentes especies de quinona (rubiáceas), granos de café, remolachas, heno de pradera, grosellas blancas y zarzamoras, así como hojas de arándanos. El ácido quínico también puede prepararse sintéticamente y usarse. También pueden usarse precursores de ácido quínico. Un precursor que se prefiere es su forma deshidratada, el ácido shikímico (ácido 3,4,5-trihidroxi-1-ciclohexano carbónico). En adelante todos estos compuestos se designarán ácido quínico por motivos de simplicidad. En modalidades que se prefieren más se usa 0.1 a 50% en peso de ácido quínico y 50 a 99.9% en peso de agua, o 0.1 a 50% en peso de ácido quínico, disuelto en una mezcla de glicerol y agua o de 1 ,2-propilenglicol y agua. En este caso, se prefiere particularmente el uso de 5 a 30% de ácido quínico. Las relaciones de mezcla de los diferentes vehículos son como las que se mencionaron arriba generalmente. Además, el ácido quínico puede usarse en forma de una emulsión, dispersión, loción, crema, gel o solución. Para la preparación de estos tipos de aplicaciones se pueden emplear los métodos normales de preparación. También pueden emplearse las sustancias y aditivos comunes.

Estas sustancias y aditivos comprenden los solventes, aceleradores de solvente, emulsificantes, solubilizantes, agentes humectantes, antiformadores de espuma, formadores de sal, reguladores de pH, agentes gelatinizadores, agentes espesantes, agentes formadores de película, aglutinantes, lubricantes, despegajosificadores, agentes de regulación de flujo, humectantes, desecantes, llenadores usados típicamente, así como agentes auxiliares tales como antioxidantes, conservadores, correctores de olor y agentes colorantes. La palabra "emulsión" incluye todos los sistemas dispersos de dos o más líquidos no miscibles unos con otros, con lo cual los componentes de la emulsión pueden ser compuestos sólidos a temperatura ambiente. Estas emulsiones pueden ser macro o microemulsiones. Típicamente, se pueden usar emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua. Para la reducción del trabajo superficial interfacial (el trabajo necesario para la emulsificación) se emplean emulsificantes. Los emulsificantes son normalmente compuestos tensioactivos, típicamente con grupos extremos hidrofílicos. Ejemplos típicos de los mismos comprenden: a) emulsificantes aniónicos, es decir, emulsificantes con grupos extremos carboxílicos, sulfónicos, sulfato, fosfato, polifosfato, lactato, citrato, tartrato, glucosa o poliglucosa; b) emulsificantes catiónicos, es decir, emulsificantes con grupos extremos de sal de amina o amonio cuaternario; c) emulsificantes anfotéricos y zwiteriónicos, es decir, emulsificantes con grupos extremos zwiteriónicos o grupos extremos de betaina; así como d) emulsificantes no iónicos, es decir, emulsificantes con residuos de alcohol, poliéter, glicerol, pentaeritritol, sacarosa, ácido acético y/o ácido láctico como grupos extremos. Todos los emulsificantes contienen además grupos extremos lipofílicos tales como restos de alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales son lineales, ramificados o cíclicos, así como residuos arilo o alquilarilo. También pueden incluirse grupos laterales hidrofílicos adicionales tales como grupos extremos hidroxilo, éster, sulfamida, amida, amina, poliamida, poliamina, éter, poliéter, glicerol, sorbitol, pentaeritritol o sacarosa. La palabra "geles" incluye sistemas fácilmente deformables de forma estable que son ricos en líquidos de por lo menos dos componentes.

Normalmente estos dos componentes son un compuesto disperso coloidal a) líquido y b) sólido, tal como gelatina, ácido silícico, montmorilonitas, bentonitas, polisacáridos, ácidos poliacrílicos, pectinas, etc. De acuerdo con la presente invención, se usa una sustancia activa completamente inofensiva preparada a partir de materias primas naturales que puede formularse en solventes igualmente inofensivos, cosmética y farmacéuticamente bien conocidos y completamente seguros toxicológicamente. Además, el uso de acuerdo con la presente invención ofrece a diferencia a todos los demás compuestos conocidos hasta el momento un mecanismo de acción completamente nuevo. Este no es un mecanismo a base de una nube de evaporación permanente que se extiende sobre la piel y enmascara los receptores de posición que son secretados de la piel, el efecto de dicho mecanismo estando sujeto a variaciones dependiendo de las circunstancias. El uso de ácido quínico de acuerdo con la presente invención bloquea una reacción constante y permanente con precursores producidos o secretados permanentemente y que están colocados sobre la piel y son solubles en el solvente del repelente la formación de receptores sobre la piel, el recubrimiento o prendas que se encuentren sobre la misma independientemente de las variaciones en las condiciones circundantes. Dichos precursores son, por ejemplo, amoniaco, ácido láctico y butírico, dióxido de carbono y ciertos aminoácidos (tales como cistina y glutamina). De esta manera no es una nube de evaporación que enmascara estos receptores ya formados la que mantiene lejos a los parásitos, sino su formación sobre la piel se evita fácilmente haciendo las áreas tratadas con la misma no atractivas para insectos destructores. El ácido quínico usado de acuerdo con la presente invención no puede, por razón de sus propiedades químicas y físicas, penetrar en la piel. En consecuencia, no existe factor de riesgo alguno para la salud. Los siguientes ejemplos explicarán la invención. 1. Ejemplos de formulaciones para el uso de ácido quínico de acuerdo con la presente invención TS (I) 10.00% en peso de ácido quínico 20.00% en peso de agua 70.0% en peso de 1 ,2,3-propanotriol (glicerol) TS (II) 5.00% en peso de ácido quínico 57.00% en peso de agua 10.00% en peso de cetilestearil-poliglucósidos 28.00% en peso de glicerol TS (lll) 2.00% en peso de ácido quínico 3.00% en peso de glicerol 2.00% en peso de propano-1 ,-diol (1 ,2-propilenglicol) 3.00% en peso de etanol (alcohol etílico) 90.00% en peso de agua 2. Ejemplos de aplicación Los repelentes (I) y (II) se probaron con dos personas diferentes, mientras que se usó un producto comercial como referencia (KIK AKTIV-30% DEET).

Experimento El antebrazo derecho de una persona de prueba se trató sobre un área de aproximadamente 250 cm2 con el compuesto de prueba respectivo -TS (I) o (II). Se esparció uniformemente una cantidad de 2 ml del compuesto de prueba respectivo. El área del antebrazo tratada se selló sobre ambos extremos con una cinta adhesiva contra insectos y se proveyó con un tubo de plástico corto. La mano no tratada se cubrió con un guante grueso y sirvió entonces al mismo tiempo como un control para la actividad de mordedura de los animales de laboratorio. El antebrazo izquierdo se trató de la misma manera con un producto de referencia (REF). Como animales de laboratorio se emplearon alrededor de 300 a 400 insectos de fiebre amarilla (Aedes aegypti), casi exclusivamente hembras pequeñas, en una jaula de crianza de 40x40x40 cm. Para la prueba, los antebrazos y las manos, sucesivamente, primero el izquierdo y luego el derecho, se mantuvieron dentro de la jaula con insectos durante 10 minutos. Se anotó el número de insectos que: a) intentaron morder a través del guante (control positivo) b) volaron más cerca de 3 cm hacia el área tratada, c) descendieron y permanecieron posados sobre el área tratada más de dos segundos, y d) mordieron el área tratada y chuparon sangre. 3. Resultados Persona de prueba (1) Persona de prueba (2) El número de insectos que se posaron sobre los guantes se calculó ya que debido a los altos números variables una evaluación exacta fue imposible. La efectividad de un compuesto es el resultado principalmente de la relación de insectos que se posan sobre el guante y que están deseosos de morder, con los demás valores. El número de insectos mordedores es el factor decisivo para el periodo de efectividad y con el mismo en los trópicos indirectamente también para el riesgo de infección. Los compuestos probados aseguran protección durante más de 8 horas. Como puede tomarse de los parámetros b) y c) existe cierto número de insectos incluso con la utilización de los compuestos usados de acuerdo con la presente invención que vuelan en dirección y se posan; sin embargo, no muerden. Un fuerte efecto repelente puede atribuirse a todos los compuestos probados, con lo cual el producto de prueba (I) mostró el mejor efecto. Particularmente, el número extremadamente bajo de insectos que volaron hacia y el hecho de que ni un solo insecto se posó permite el efecto superior del uso de ácido quínico de acuerdo con la presente invención que tiene una cantidad de 10% de sustancia vis a vis el compuesto de referencia comercial que tiene una cantidad de 30% de sustancia activa. Por lo tanto, la ventaja de prevenir la formación de receptores directamente sobre la piel en comparación con la cobertura de receptores se demuestra particularmente en forma muy clara.

Incluso el producto de prueba (II) sólo con un sexto del contenido de sustancia activa de la referencia da como resultado un efecto comparable. Para la verificación de estos resultados de laboratorio se llevó a cabo un experimento en campo abierto con 20 personas de prueba durante un período de 5 días en una pradera de río altamente cargada con insectos y moscardones. La preparación de las personas de prueba se llevó a cabo de la misma manera que en el experimento de laboratorio. Las personas que fueron sometidas a las pruebas con insectos fueron expuestas exclusivamente desde la puesta del sol a temperaturas de 18 a 28°C, humedad relativa de 50 a 95% y velocidades de viento de menos de 1 m/s, y las personas que fueron sometidas a las pruebas con moscardones fueron expuestas exclusivamente durante el día con las condiciones anteriores. Para cada experimento se formaron grupos de cinco personas de prueba de las cuales una persona sirvió como un control no tratado, dos personas se trataron con el producto de prueba (I) y dos personas con la referencia. El control no tratado sirvió como medida para el deseo de los insectos o moscardones por morder y se expuso cada vez durante un minuto. Los valores promedio se calcularon para todos los experimentos, con lo cual se calcularon los insectos que se posaron sobre los guantes y los insectos que se posaron sobre la prenda protectora restante de las personas de prueba no se tomaron en cuenta.

Resultados de la prueba con insectos, particularmente Culex pipiens 1. Control no tratado promedio durante 1 minuto de exposición 2. Referencia promedio, exposición de 8 horas 10 minutos cada una, los números se refieren a 10 minutos 3. Producto de prueba (I) promedio, exposición como en 2.

La comparación durante un tiempo de prueba promedio de 10 minutos muestra que una persona no tratada hubiera sido mordida teóricamente 420 veces durante ese tiempo, mientras que tanto la referencia como el TP (I) permanecieron sin mordeduras. En una comparación de la referencia y TP (I), nuevamente es notorio que el producto de prueba muestra un índice de molestia mucho más bajo (números de insectos que vuelan hacia y se posan) y con esto el resultado de los experimentos de laboratorio podría ser verificado.

Resultados de la prueba con moscardones, particularmente Haematopoda pluvialis En este caso, sólo los números de mordeduras pudieron ser evaluados, toda vez que los moscardones vuelan hacia un área en un tramo sin un vuelo de búsqueda particular, se posan, muerden, chupan con velocidad vertiginosa una gota de sangre y vuelven a iniciar.

Promedio de mordeduras de moscardones en 1. control no tratado durante 1 minuto de exposición: 2 2. referencia contra producto de prueba (I), 10 minutos de exposición/hora, promedio de todos los tiempos de prueba Este experimento llevado a cabo 12 veces durante una prueba cruzada muestra también que el efecto del producto de prueba usado de acuerdo con la presente invención dura por lo menos aproximadamente dos horas más que el efecto del producto comercial de referencia. Se llevó a cabo una prueba en campo abierto para evaluar la efectividad del efecto repelente contra garrapatas como un representante típico de ácaros que son por mucho los representantes más peligrosos de este género. De una casa para la protección de animales se proveyeron tres perros ovejeros macho, casi del mismo tamaño y el mismo peso con tres amos quienes sacaron a pasear los perros diariamente cada vez durante cuatro horas a lo largo de un área que se sabía estaba contaminada con garrapatas. Constantemente, en una base diaria cada perro fue marcado con K (control), TP (I) y REF. El perro y su dueño fueron tratados cada uno sobre la superficie completa de sus cuerpos con aproximadamente 10 ml de producto de prueba (I) y referencia. Un perro no tratado sirvió en cada caso como control cuyos amos, aunque fueron inoculados contra FSME, se trataron con la referencia para encontrar el riesgo de una transferencia de borreliosis por posibles mordeduras de garrapata. Después de cada paseo de cuatro horas diariamente, los animales de prueba y sus amos fueron examinados cuidadosamente para verificar la presencia de garrapatas, y éstas fueron documentadas y recogidas en vasos marcados y observadas durante otras 72 horas.

Resultados 1. Control no tratado - durante cinco días de experimentos 86 garrapatas, 68 de las cuales del género /. rizinus y 18 de R. sanguineus -con lo cual las etapas respectivas (adultas y larvas) no fueron diferenciadas- se encontraron en los perros. Todas las garrapatas sobrevivieron las 72 horas de observación posteriores.

Sobre los artículos de ropa de los amos de los perros se encontró un total de 24 garrapatas, con lo cual, en comparación con el perro no tratado, no pudo encontrarse garrapata alguna sobre la piel del amo del perro o incrustada en la misma. Las 24 garrapatas sobrevivieron el tiempo de observación posterior también. 2. Referencia - sobre el perro se encontró un total de 6 garrapatas y sobre la ropa del amo del perro se encontraron 19 garrapatas (adultas y larvas de 21 de l.ritinus y 4 de R. sanguineus), sin embargo, ninguna de estas estaban sobre la piel o incrustadas en ésta. Todas las garrapatas sobrevivieron las 72 horas de observación posteriores. El tiempo repelente (duración del efecto) del producto de referencia puede por lo tanto darse como 4 horas, con lo cual, sin embargo, el total de 6 garrapatas seguramente hubieran perforado la piel del perro con una disminución en el efecto del producto, toda vez que sobrevivieron el tiempo de observación posterior. 3. Producto de prueba (I) - durante los 5 días completos del tiempo de experimento, no se encontró garrapata alguna sobre el perro. Sobre la ropa del amo del perro (todos usaban una playera clara de manga larga y pantalones de lino blancos) se encontró un total de 5 garrapatas del género /. rizinus, 3 de las cuales no sobrevivieron al tiempo de observación. Después de las 72 horas de tiempo de observación, el total de 110 garrapatas del control no tratado y las garrapatas del producto de prueba (TP I) se sumergieron durante 5 minutos en el producto de prueba (I) de acuerdo con las instrucciones de la prueba de inmersión del análisis de ectoparásitos, y todas estaban muertas 24 horas después. Las 25 garrapatas que sobrevivieron al tiempo de observación de la referencia se sumergieron como arriba en el producto de referencia durante 5 minutos y sobrevivieron 72 horas adicionales y después mediante inmersión durante 1 minuto en TP (I) después de 24 horas adicionales se clasificaron como estando muertas. Ese experimento demostró que el producto de prueba (I) no sólo muestra un periodo de protección contra garrapatas que dura por lo menos 4 horas, sino también que las garrapatas fueron matadas de manera confiable después de haber sido puestas en contacto con el producto y que éste último es por lo tanto superior al normal en el mercado, referencia aceptada en cuanto al efecto protector absoluto contra mordeduras de garrapata. Como apoyo para el efecto mortal que ocurre sorprendentemente del repelente usado de acuerdo con la invención, se llevaron a cabo los siguientes estudios con diferentes insectos como sigue: 1. producto de prueba (lll) en comparación con un 2. repelente de insectos comercial (referencia) que comprende como sustancia activa de acuerdo con la etiqueta 0.05% de Bio Allethrin y 0.25% de Permethrin en una emulsión acuosa. Tubos de acrílico con L=50 cm, B=30 cm, D=25 cm, cuyos fondos se pintaron cada uno con 1 ml de TB (lll) y REF, respectivamente, sirvieron como contenedores de prueba. Tanto en los contenedores tratados con TB (lll) como en los contenedores tratados con REF cada 10 insectos de prueba se colocaron sobre el fondo y después de 1 minuto de tiempo de contacto se transfirieron a un contenedor no tratado y se les observó durante otras 48 horas.

Insectos de prueba I. cucarachas (Blatella germánica) lll. hormigas (Lasius niger) Resultados Ambos insectos de prueba que se pusieron en contacto con TP (lll) y los que se pusieron en contacto con REF estaban muertos todos después de 48 horas. Una observación adicional durante 72 horas no mostró reanimación alguna, por lo que el uso de ácido quínico de acuerdo con la presente invención muestra un efecto comparable con el del producto de referencia aceptado comercialmente.

Claims (7)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de ácido quínico natural y/o sintético (ácido 1 ,3,4,5-tetrahidroxiciclohexano carboxílico) y/o ácido shikímico como repelentes de parásitos contra insectos voladores, rastreros, picadores, mordedores y chupadores.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en el que además el ácido quínico es disuelto por lo menos en un vehículo adecuado.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en el que además 0.1 a 50% en peso de ácido quínico son disueltos en 50 a 99.9% en peso de vehículo.

4.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, en el que además el vehículo es agua.

5.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que además se comprenden glicerol, alcoholes o propanodioles.

6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en el que además se comprenden 0.1 a 50% en peso de ácido quínico, 0.1 a 99.8% en peso de agua y 0.1 a 99.8% en peso de un vehículo adicional.

7.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de emulsiones, dispersiones, lociones, cremas, geles o soluciones.