MXPA00008219A - Ftalamido arilpiperazinas como antagonistas del receptor alfa 1a utiles en el tratamiento de hiperplasia prostatica benigna - Google Patents
Ftalamido arilpiperazinas como antagonistas del receptor alfa 1a utiles en el tratamiento de hiperplasia prostatica benignaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una serie de piperazinas heterocíclicas sustituidas de fórmula I, composiciones farmacéuticas que las contienen, e intermediariosútiles en su fabricación;los compuestos de esta invención inhiben selectivamente la unión al receptor adrenérgico alfa-1a, un receptor que ha sido implicado en la hiperplasia prostática benigna, como tales compuestos son potencialmenteútiles en el tratamiento de esta enfermedad.
Description
FTALAMIDO ARILPIPERAZINAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ALFA 1 A ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE HIPERPLASIA PROST ÁTICA BENIGNA
\ 5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una serie de derivados de ftalamidoarilpiperazina, composiciones farmacéuticas que los contienen así como a procedimientos e intermediarios usados en su elaboración. Los 10 compuestos de la invención inhiben selecitvamente la unión al receptor
• adrenérgico a1a, receptor que ha estado implicado en la hiperplasia prostática benigna. Como tales, los compuestos son potencialmente útiles en el tratamiento de esta enfermedad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
f La hiperplasia prostática benigna (HPB), agrandamiento no benigno de la próstata, es el tumor benigno más común en los hombres.
• Aproximadamente el 50% de todos los hombres mayores de 65 años tiene
cierto grado de HPB y una tercera parte de estos hombres tiene síntomas clínicos compatibles con la obstrucción de la salida de la vejiga (Hieble y
Caine, 1986). En los Estados Unidos, las enfermedades benignas y malignas de la próstata son responsables de más cirugía que en las enfermedades de cualquier otro órgano en los hombres más allá de la edad de cincuenta. Hay dos componentes de HPB, un componente estático y uno dinámico. El componente estático es debido al enlargamiento de la glándula 5 prostática, que puede resultar en la compresión de la uretra y la obstrucción del flujo de orina de la vejiga. El componente dinámico es debido al tono incrementado del músculo liso del cuello de la vejiga y la próstata misma (que interfiere con la evacuación de la vejiga) y es regulado por receptores adrenérgicos alfa 1 (a1-AR). Los tratamientos médicos disponibles para la 10 HPB se dirigen a estos componentes a grados variables y las alternativas ^^ terapéuticas están aumentado. Las opciones del tratamiento quirúrgico se dirigen al componente estático de la HPB que incluyen la resección transuretral de la próstata
(RTUP), la incisión transuretral de la próstata (ITUP), la prostatectomía
abierta, la dilatación de balón, la hipertermia, sostenes de injerto y abrasión por láser. La RTUP es el tratamiento proferido para pacientes con HPB y se
• realizaron aproximadamente 320,000 RTUP en los Estados Unidos en 1990 con un costo estimado de 2.2 miles de millones de dólares (Weis et al., 1993). Aunque es un tratamiento efectivo para la mayoría de los hombres con HPB 20 sintomática, aproximadamente el 20-25% de los pacientes no tienen resultados satisfactorios a largo plazo (Lepor y Riguad, 1990). Las complicaciones incluyen la eyaculación retrógrada (70-75% de los pacientes), la impotencia (5-10%), la infección postoperativa de las vías urinarias (5-10%) y cierto grado de incontinencia urinaria (2-4%) (Mebust et al., 1989). Además, la proporción de reoperación es de aproximadamente el 15-20% en los hombres evaluados durante 10 años o más (Wennberg et al., 1987). Aparte de los enfoques quirúrgicos, hay algunas terapias con 5 fármacos que se dirigen al componente estático de esta condición. La finasterida (Prosear", Merck) es una de tales terapias que está indicada para el tratamiento de la HPB sintomática. Este fármaco es un inhibidor competidor de la enzima 5a-reductasa que es responsable de la conversión de la tetosterona a anhidrotetosterona en la glándula prostática (Gormeley et al.,
1992). La dihidrotetosterona parece ser el mitógeno principal para el
• crecimiento de la próstata y los agentes que inhiben la 5a-reductasa reducen al tamaño de la próstata y mejoran el flujo de la orina a través de la urea prostática. Aunque la finasterida es un potente inhibidor de la 5a-reductasa y causa una disminución marcada de suero y de concentraciones de
dihidrotesterona en los tejidos, es tan solo moderadamente efectiva en el tratamiento de la HPB sintomática (Oesterling, 1995). Los efectos de la finasterida toman 6-12 meses para hacerse evidentes y para muchos hombres el mejoramiento clínico es mínimo (Barry, 1997). Se ha manejado el componente dinámico de la HPB mediante el
uso de agentes bloqueadores del receptor adrenérgico (bloqueadores de a1- AR) que actúan disminuyendo el tono del músculo liso dentro de la glándula prostática misma. Se ha investigado una variedad de bloqueadores de a1-AR (terazosina, prazosina, y doxazosina) para el tratamiento de la obstrucción sintomática de la salida de la vejiga debido a la HPB, siendo la terazosina (Hytrin, Abbott) la más extensivamente estudiada. Aunque los bloqueadores de a1-AR son bien tolerados, aproximadamente el 10-15% de los pacientes se desarrollan un caso químicamente adverso (Lepor, 1995). Los efectos indeseables de todos los miembros de esta clase son similares, siendo la hipotensión postural el efecto secundario más comúnmente experimentado (Lepor et al., 1992). En comparación con los inhibidores de 5a-reductasa, los agentes bloqueadores de a1-AR tienen un comienzo más rápido de acción (Steers, 1995). Sin embargo, su efecto terapéutico, medido por el mejoramiento del resultado de los síntomas y la proporción máxima del flujo urinario, es moderado (Oesterling, 1995). El uso de antagonistas de a1-AR en el tratamiento de la HPB está relacionado con su capacidad de disminuir el tono del músculo liso prostático, conduciendo al alivio de los síntomas obstructivos. Se ha descubierto que los receptores adrenérgicos a través de todo el cuerpo desempeñan un papel dominante en el control de la presión sanguínea, la congestión nasal, la función de la próstata y otros procedimientos (Harrison et al., 1991 ). Sin embargo, hay una cantidad de subtipos clonados de receptor a1-AR: a1a-AR, a1b-AR y a1d-AR. (Bruno et al., 1991 ; Forray et al., 1994; Hirasawa et al., 1993; Ramarao et al., 1992; Schwinn et al., 1995; Weinberg et al., 1994). Una cantidad de laboratorios ha caracterizado los a1-AR en la próstata humana por técnicas funcionales, de unión de radioligando y de biología molecular (Forray et al., 1994; Hatano et al., 1994; Marshall et al., 1992; Marshall et al., 1995; Yamada et al., 1994). Estos estudios proveen evidencias en apoyo del concepto de que el subtipo a1a-AR comprende la mayoría de los a1-AR en el músculo liso prostático humano y media la contracción en este tejido. Estos descubrimientos sugieren que el desarrollo de un antagonista de a1a-AR selectivo de subtipo podría resultar en un agente terapéuticamente efectivo con agentes secundarios reducidos para el tratamiento de la HPB.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de esta invención se unen selectivamente al receptor a1a-AR, antagonizan la actividad de dicho receptor y son selectivos para el tejido prostático sobre el tejido aórtico. Como tales, éstos representan un tratamiento viable para HPB sin los efectos secundarios asociados con los antagonistas conocidos de a1-AR. La invención incluye compuestos en la fórmula I
en donde:
R-i es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; R2 es alquilo de C-i-ß, alquilo de C1-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, 5 fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de C1-5 y 10 trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de C1-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo
que consiste en alquilo de C-?-5, halógeno, alcoxi de C1-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C-?-5, si la línea sombreada está ausente o es oxígeno si la línea sombreada está presente; R4 es hidrógeno, alquilo de C?-5; fenilalquilo de C1-5, o fenilalquilo de C-?-5, 20 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C1-5; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de C-i-s, alquilo de C?-8, sustituido, 5 en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, alcoxi de d-5, amino, alquilamino de C?-5, dialquilamino de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, alcoxicarbonilo de C?-5, nitrilo o nitro; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de Ci-s, alquilo de C-?-8, 10 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, alcoxi de d-s, amino, alquilamino de C?-5, dialquilamino de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, alcoxicarbonilo de C?-5, nitrilo o nitro; 15 R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de C?-8, alquilo de C1-8, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo
• independientemente entre uno o más halógenos, alcoxi de C-?-5, amino, alquilamino de C-?-5, dialquilamino de C?-5, 20 alquilcarbonilo de C?-5, alcoxicarbonilo de C?-5, nitrilo o nitro; A es nitrógeno o carbono; B es nitrógeno o carbono; E es nitrógeno o carbono;
con la condición de que solamente uno de A, B o E es nitrógeno, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y estereoisómeros, mezclas racémicas, así como enantiómeros de los mismos. Además, esta invención comtempla composiciones 5 farmacéuticas que contienen una dosis efectiva de los compuestos de la fórmula I. Más aún, esta invención contempla métodos de tratar enfermedades asociadas con el receptor adrenérgico 1aa que consiste en administrar una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero. Esta invención contempla también un método de tratar la hiperplasia prostática benigna que
consiste en administrar una dosis efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero. Además de los compuestos de la fórmula I, esta invención contempla compuestos intermediarios de la fórmula II y la fórmula lll. Estos intermediarios son útiles en la preparación de los compuestos de la fórmula I y
son como sigue:
Fórmula II en donde Rs es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-s, hidroxilo o alquilo de C-?-5; R9 es alquilo de C1-6, alquilo de C1-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, 5 en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C1-5, fenilalquilo de C1-5. o 10 fenilalquilo de C1-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C-?-5, halógeno, alcoxi de C-?-5 y trihalogenoalquilo de C1-5; 15 R-io es hidrógeno, alcoxicarbonilo de d-5, fenilalcoxicarbonil de d-5 o aliloxicarbonilo; R11 es hidrógeno, fenilalquilo de d-5, o fenilalquiilo de C-?- , sustituido, • en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, 20 halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro;
Fórmula en donde Río es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonil de C?-5 o aliloxicarbonilo;
R11 es fenilalquilo de C?-5, o fenilalquülo de C1-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1-5, halógeno, alcoxi de d-s y nitro; R?2 es halógeno, mesilo, tosilo o hidroxi. Más aún, la invención contempla métodos de hacer compuestos de la fórmula II. Esos métodos son como sigue: Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula lll
en donde Río es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonil de C?-5 o aliloxicarbonilo; Rn es fenilalquilo de C?-5, o fenilalquiilo de C1-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1.5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; R12 es halógeno, mesilo, tosilo o hidroxi; con un derivado de piperazina de la fórmula IV IV en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de d-6, alquilo de d-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilp independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1-5. alcoxi de C1.5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de d-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C1-5 y trihalogenoalquilo de C?-5;
en presencia de un reactivo básico para producir un compuesto de la fórmula
en donde Rs es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de d-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de d-ß, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo 10 independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo
que consiste en alquilo de C1-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C?- , sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo 20 independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; Río es alcoxicarbonilo de d-5, fenilalcoxicarbonil de d-5 o aliloxicarbonilo;
Rn es fenilalquilo de C?-5, o fenilalquiilo de Ci-s, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de d-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de d-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C1-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-s; 5 Río es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonil de d-5 o aliloxicarbonilo; R11 es fenilalquilo de d-5, o fenilalquiilo de d-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-s, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; 10 con un reactivo para dar un compuesto de la fórmula II
en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C1-6, sustituido, • en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, 20 fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de d-s y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o L fenilalquilo de C?-5, sustituido, w 5 en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de C?- y trihalogenoalquilo de d-5; Río es hidrógeno; 10 Rn es fenilalquilo de d-5, o fenilalquiilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1-5. halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II
en donde 20 R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C?-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de d-s, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de d-s; Río es hidrógeno; R11 es fenilalquilo de d-5, o fenilalquiilo de C?-5, sustituido en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; con un agente reductor para dar la fórmula II
en donde Rs es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de d-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C1-6, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de d-5 y thhalogenoalquilo de C?- , fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; Río es hidrógeno; R11 es hidrógeno;
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos usados en describir la invención son comúnmente usados y conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, se definen otros términos que podrían tener otros significados. "HBSS" se refiere a la solución salina balanceada de Hank. "Independientemente" significa que cuando hay más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo rectos, cíclicos y de cadena ramificada y "alcoxil" se refiere a un O-alquilo en donde alquilo es como se define anteriormente. "DMAP" se refiere a dimetilaminopiridina, "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético, "HOBT" se refiere a hidrato de hidroxibenzoitriazol, "HATU" se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, y "EDCI" se refiere a clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodilimida. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo y "arilo" incluye anillos aromáticos únicos o fundidos tales como fenilo y naftilo. El símbolo "CPDA" se refiere a 1 ,1-ciclopentanediacetimid-1-ilo e "II D" se refiere a 1 H-isoindol-1 ,3-(2H)dion-1-ilo. El símbolo "EA" se refiere a electroasperción y el símbolo "EM" se refiere a espectro de masa. Algunos de los compuestos de la fórmula I incluyen un átomo de carbono quiral. Se puede preparar por lo tanto esos compuestos como estereoisómeros, mezclas recémicas o enantiómeros puros. Se considera que todos los estereoisómeros, los enantiomeros puros y las mezclas racémicas están dentro del alcance de esta invención. Se pueden preparar los compuestos de la invención mediante los siguientes esquemas, en donde algunos esquemas producen más de una modalidad de la invención. En esos casos, la elección del esquema es cuestión de albedrío que está dentro de la capacidad de los químicos sintéticos. Se puede preparar un compuesto de la fórmula I en donde A, B y E son carbono, Ri es hidrógeno, R2 es fenilo, R3 es hidroxi, R4 es hidrógeno y 5 R5 es 3-trifluorometilo. usando el esquema 1. El esquema ensambla dos mitades de la molécula deseada y las acopla entre sí usando reactivos acopladores de péptido. Se prepara una mitad tratando anhídrido 1 ,2,4- bencentricarboxílico, 1a, con un derivado de anilina sustituido, 1b, a aproximadamente 130°C en un solvente ácido tal como ácido acético glacial 10 durante aproximadamente 16-24 horas para dar el derivado de ftalamido carboxi-sustituido 1c. La otra mitad se prepara en dos pasos. Primeramente, se calienta 1-azido-3-(p-toluensulfoniloxi)propan-2-ol Id a aproximadamente 100°C con un derivado de piperazina apropiadamente sustituido, le, durante aproximadamente 2-5 días para dar la azida 1f. Se trata esta azida con Pd/C y 15 H2 (3.51 kg/cm2) en un solvente inerte durante 16 horas para dar la amina libre 1g. Se trata esta amina con 1c, HOBT, DMAP, EDCI, y N.N' diisopropiletilamina en cloruro de metileno aproximadamente a temperatura ambiente durante 2-6 horas para dar el compuesto deseado de la fórmula ! Alternativamente, se pueden acoplar 1c y lg usando otros agentes 20 acopladores de péptido tales como HATU y DMAP. Se puede usar este esquema para preparar una cantidad de compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, si se desean compuestos en donde A, B o E es nitrógeno reemplácese Ib con un derivado de aminopiridina tal como 2-aminopiridina y siga los pasos restantes del esquema. Para preparar compuestos en donde Ri y R2 varían, reemplácese simplemente el e ilustrado con cualesquiera piperazinas sustituidas conocidas. Aunque se preparó el producto ilustrado a partir de la azida recémica Id, son conocidos los enantiomeros puros de esta azida y se pueden usar en este esquema. Se pueden preparar compuestos en donde R3 es carbonilo, tratando los productos del esquema 1 con un agente oxidante tal como reactivo de Swern (formado con cloruro de oxalilo y DMSO) a -78°C a temperatura ambiente durante 30 minutos a 1 hora. 10 w
•
ESQUEMA 1
1b
Se puede usar el esquema 2 para preparar compuestos de la fórmula ! en donde A es nitrógeno, Ri es fluoro, R2 es etilo, R3 es hidrógeno, R4 es hidrógeno y R5 es hidrógeno. El tratamiento de anhídrido 1 ,2,4- benzenetricarboxílico, 2a, con el derivado de anilina, 2b, da la ftalimida 2c. Se 5 trata un derivado de piperazina 2d apropiadamente sustituido, con la 3- bromopropilamina protegida con N-BOC y carbonato de cesio en acetonitrilo a reflujo durante 10 horas para dar el derivado de piperazina sustituido 2f. Se convierte este derivado a la amina libre, 2g, por tratamiento con TFA y cloruro de metileno a temperatura ambiente durante 2-6 horas. Se acoplaron los
derivados 2g y 2c, usando HOBT, DMAP, EDCI Y N.N'-diisopropiletilamina en cloruro de metileno aproximadamente a temperatura ambiente durante 2-6 horas para dar el compuesto deseado de la fórmula I. Como se describe en el esquema 1 , se puede modificar el esquema 2 para dar todos los compuestos de la fórmula I. 15
•
ESQUEMA 2
2b
Para producir los compuestos de la invención en donde R4 es diferente de hidrógeno, se puede usar el esquema 3. Se puede tratar el grupo amino del intermediario 2g con un aldehido 3a tal como benzaldehído para dar la imina 3b. Se puede reducir este intermediario con NaBH4 a temperatura ambiente para dar la monoamina 3c. Se acompla esta amina con un derivado de ftalimida sustituido, 2c, usando HATU, DMAP y diisopropiletilamina en cloruro de metileno aproximadamente a temperatura ambiente durante 2-6 horas para dar el compuesto deseado de la fórmula I. Como se describe en los esquemas previos, se puede modificar el esquema 3 para dar una cantidad de compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, para producir un compuesto en donde R3 es hidroxi, reemplácese 2g con el intermediario a y síganse los pasos restantes del equema 3. 10 ESQUEMA 3
Para producir los compuestos de la invención en donde R3 es alcoxi de C?-5, se puede usar el esquema 4. El tratamiento de este derivado de azido Id con una piperazina apropiadamente sustituida, tal como 4a a - aproximadamente 100°C durante aproximadamente 2-5 días da el 5 intermediario 4b. Se trata este intermediario con dos equivalentes de una base orgánica fuerte, tal como hidruro de sodio en solvente inerte, tal como THF, a 0°C durante aproximadamente 1-5 horas; seguido por el tratamiento con un equivalente adicional de base y un agente alquilador tal como yoduro de etilo, a 0°C durante aproximadamente 1-5 horas para dar el éter 4c. Se trata este
éter con Pd/c y H2 (aproximadamente 3.51 kg/cm2) en un solvente inerte durante 16 horas para dar la amina libre 4d. Se acopla esta amina con un derivado de ftalimido tal como 4e con HATU y DMAP para dar los compuestos deseados de la invención. Como se discute en los equemas 1-3, se puede modificar el esquema 4 de igual manera para dar todos los compuestos de la
fórmula I
*5
ESQUEMA 4
4a 20 Para producir en enantiómeros puros de los compuestos de la fórmula I en donde R3 es hidroxi, se puede usar el esquema 5. Se puede tratar (S)(+)epiclorohidrina (97% ee) con benzilamina en un solvente orgánico adecuado tal como hexano a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 48-72 horas para dar el compuesto de hidroxi 5a. Se puede tratar este intermediario con un agente reactivo BOC tal como dicarbonato de di-tertbutilo y una base orgánica tal como trietilamina en un solvente inerte tal como THF a aproximadamente 0°C y hasta aproximadamente la temperatura ambiente durante 10 a 24 horas para dar el derivado N-protegido 5b. Se puede tratar este intermediario con derivado de piperazina, 5c, reactivos básicos, tales como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un solvente alcohólico tal como metanol a aproximadamente 0°C y hasta a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 días para dar el derivado aplicado 5d. Se puede desproteger este compuesto por tratamiento con reactivos ácidos, tal como TFA u HCL 1-6N, a aproximadamente temperatura ambiente durante 18-24 horas para dar la amina libre 5e. Se puede desbencilar esta amina usando agentes reductores, tales como catalizador de paladio y formiato de amonio, sodio en amoníaco líquido o paladio e hidrógeno, en un solvente alcohólico tal como EtOH a aproximadamente 45-60°C durante 20 horas para dar la amina primaria 5f. Se puede acoplar esta amina a ácidos del tipo 5g usando agentes acopladores de péptido tales como HATU para dar un compuesto de la fórmula I. Como se describe en el esquema 1 , se puede modificar el esquema 5 para dar una cantidad de compuestos de la fórmula I.
ESQUEMAS
5d 5f Aunque los compuestos reclamados son útiles como antagonistas de a1a-AR, algunos compuestos son más activos que otros y son ya preferidos ya particularmente preferidos. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen: 5 Ri es halógeno o hidroxi, R2 es fenilalquilo de d-5 o hidrógeno, R3 es alcoxi de d-5, R4 es alquilo de C?-5, R5. Re y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, \ 10 nitrilo y amino, # A es nitrógeno o carbono, B es carbono y C es carbono. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I 15 incluyen compuestos en los cuales: R1 es hidrógeno, R2 es alquilo de C?-6, fenilo o fenilo sustituido R3 es hidrógeno, hidroxi, R4 es hidrógeno, 20 R5, R6 y R se selecciona independientemente entre halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de d-5 y alquilamino de C?-5, A es carbono, B es carbono y E es carbono. Los compuestos preferidos de la fórmula II incluyen compuestos en los cuales ^^? Rs es hidrógeno, 5 Rg es alquilo de d-6, Río es hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonilo de C?-5, y R11 es hidrógeno, fenilalquilo de C1-5 o fenilo sustituido con alcoxi de C?-5. 10 Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula II incluyen compuestos en los cuales Rs es hidrógeno, Rg es isopropilo, R10 es hidrógeno, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y 15 R11 es hidrógeno, bencilo. Los compuestos preferidos de la fórmula lll incluyen compuestos en los cuales R10 es alcoxicarbonilo de C?-5, R11 es fenilalquilo de C?-5 o fenilo sustituido con alcoxi de C?-5, y 20 R12 es hidrógeno o halógeno. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula lll incluyen compuestos en los cuales R10 es t-butoxicarbonilo Rn es bencilo, y R?2 es cloro. El reactivo básico preferido para producir un compuesto de la fórmula II es hidróxido de potasio. El reactivo ácido preferido para tratar un •% 5 compuesto de la fórmula lll es ácido trifluoracético. El agente reductor preferido para tratar un compuesto de la fórmula II es formiato de amonio y
Pd/C. Según indica la actividad biológica, se pueden usar los compuestos de la fórmula I en composiciones farmacéuticas para tratar a 10 pacientes (seres humanos y otros primates) con desórdenes relacionados con inhibir la actividad del receptor adrenérgico a1a. La vía preferida es la administración oral, pero se pueden administrar los compuestos por infusión intravenosa. Las dosis orales varían de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg diariamente; en donde el intervalo óptimo de 15 dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 25 mg/kg/por día. La dosis de infusión pueden variar de aproximadamente 0.001-1 mg/kg/min de inhibidor, mezcladas con un portador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días. Se pueden preparar las composiciones farmacéuticas usando
excipientes farmacéuticos y técnicas de composición convencionales. Las formas de dosificación oral puede ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. Si el portador sólido típico es una sustancia inerte tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, esterato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares; y los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Se pueden mezclar todos los excipientes con desintegrantes, diluyentes, agentes reguladores, lubricantes, aglutinantes y similares, usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de preparar formas de dosificación. Se pueden preparar formas de dosificación parenterales usando agua u otro portador estéril. Típicamente, se aislan los compuestos de la fórmula I y se usan como bases libres, pero se pueden aislar los compuestos y usar como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen bromhídrica, yodhídrica, clorhídrica, perclórica, sulfúrica, maleica, fumárica, málica, tartárica, cítrica, benzoica, mandélica, metansulfónica, hidroetansulfónica, bencensulfónica, oxálica, pamoica, 2-neftalensulfónica, p-toluensulfónica, ciclohexansulfámica y sacárica. Al fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Esos ejemplos no limitan la invención. Están concebidos solamente para sugerir un método de practicar la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos de practicar la invención, que son obvios para ellos. Sin embargo, se juzga que esos métodos están dentro del alcance de esta invención.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
EJEMPLO 1
Compuesto 1
Se basificó la sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina
(3.91 g, 12 mmoles) con NaOH(aq) al 20% (100 ml) y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO4) y se concentraron para dar un aceite (2.74 g). Se agito agitó a 100°C durante 36 horas una mezcla del aceite y 1-azido-3-(-p-toluensulfoniloxi)propan-2-ol (3.25 g, 12 mmoles, Antonin Holy, Collect. Czech. Chem. Comm. 1989, 54(2), 446). Se diluyó la mezcla enfriada con agua y se extrajo con éter, se secó (Na2S04) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO2) para producir el compuesto 1 (2.92 g, 76%) como un sólido café claro: EM (EA) m/z: 320 (MH+); Anal. Calculado para C16H25N502:C, 60.14; H, 7.89; N, 21.93. Encontrado: C, 60.45; H, 7.83: N, 22.01.
EJEMPLO 2
Compuesto 2
Se añadió HCl al 10% (6 ml) a una mezcla del compuesto 1 (2.43 g, 7.6 mmoles) y Pd/C al 10% (1.22 g) en MeOH (60 ml) y se hidrogenó la mezcla bajo H2 (3.51 kg/cm2) en un agitador Parr durante 16 horas a 20°C. se
filtro la mezcla a través de celite y se concentró el filtrado. Se basificó el s^* residuo con NaOH al 20% y se extrajo con cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na2SO ) y se concentraron para producir el compuesto 2 como un aceite amarillento (2.2 g, 95%): EM (EA) m/z: 294 (MH+) 15 EJEMPLO 3
Conpuesto 3
Se agitó a 130°C durante 16 horas una mezcla del anhídrido 1 ,2,4-benzenetricarboxílico (10 g, 52 mmoles) y 3-fluoroanilina (5.77 g, 52 mmoles) en ácido acético glacial (200 ml). Se enfrió la solución café clara a 20°C para dar un precipitado sólido amarillo. Se recogió el sólido amarillo por filtración y se lavó perfectamente con agua para remover la cantidad vestigial de ácido acético. Se secó el producto a 60°C durante 36 horas la vacío para producir un sólido amarillo (11.41 g, 77%): EM (EA) m/z: 284 (MH+).
EJEMPLO 4
Compuesto 4
Se agitó a 20°C durante 3 horas una mezcla del compuesto 2 (226 mg, 0.77 mmoles), compuesto 3 (220 mg, 0.77 mmoles), EDCI (151 mg, 0.78 mmoles), HOBT (105 mg, 0.78 mmoles), DMAP (cat.) y N,N-diisopropiletilamina (0.52 ml) en cloruro de metileno (6 ml). Se concentró la mezcla, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica combinada (Na2SO ) y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO2) y se recristalizó además de EtOAc/hexano para producir el compuesto 4 (101 mg, 23%) como un sólido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34 (s, 1 H), 8.30 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.13 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.34 (d, J= 6.0 Hz, 6H); EM (EA) m/z: 561 (mH+).
Compuesto 5 10 Se disolvió bromohidruro de 3-bromopropilamina (5g, 22.8 mmoles) en NaOH al 10% (50 ml), se extrajo con cloruro de metileno y se concentró. A la base libre en cloruro de metileno se le añadió (Boc)2O (5.23 g, 23.9 mmoles) y se agitó esta mezcla a 20°C durante 4 horas. Se lavó la capa de cloruro de metileno con H2O, ácido cítrico diluido (6%), NaHCO3 y solución
de NaCI saturada, se secó y se concentró. Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO2) para producir la amino protegida (4.84 g, 89%). La basificó la sal fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (5.1 g, 15 mmoles) con NaOH(aC) a 20% (100 ml), se extrajo con cloruro de metileno, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un aceite amarillo (3.15 g). Se calentó
a reflujo durante la noche una mezcla del aceite, la amina protegida (3.42 g, 14.3 mmoles), y Cs2CO3 (4.66 g, 14.3 mmoles) en CH3CN (50 ml). Se separó por filtración el sólido y se evaporó el filtrado. Se purificó el producto por cromatografía de columna (S¡O2) para producir el compuesto 5 (4.4 g, 81 %): EM (EA) m/z: 378 (MH+) EJEMPLO 6
Compuesto 6 Se disolvió el compuesto (3.97 g, 11.4 mmoles) en TFA a 25%/cloruro de metileno (50 ml). Se agitó la fracción a temperatura ambiente durante 5 horas, se evaporó el solvente y se obtuvo un residuo sólido. Se disolvió este sólido en NaOH (aq) a 20% (10 ml) y se agitó a durante 40 minutos. Se extrajo luego la base libre a cloruro de metileno (3x). Se obtuvo un aceite amarillo claro (3.0 g, 95%). Se añadió una solución de esta amina libre (3.0 g, 10.8 mmoles) y diisopropiletilamina (5.6 g, 43.3 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml) a una mezcla que contenía EDCI (2.08 g, 10.8 mmoles) HOBT (1.46 g, 10.8 mmoles), una cantidad catalítica de DMAP y el compuesto 3 (3.09 g, 10.8 mmoles). Se agitó la reacción durante la noche a 20°C bajo N2. Se lavó la mezcla de reacción con agua (3x). Se purificó el producto por cromatografía de columna (SiO2) para producir el compuesto 6 (1.34 g, 23%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34 (m, 2H), 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (q, J= 8.0, 6.4 Hz, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.89 (m, 4H), 4.57 (q, J= 12.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2H), 3.09 (brs, 4H), 2.71 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.1 Hz, 6H), MS (ES) m/z: 545 (MH+). Anal. Calculado para C3?H33FN4O4: C, 68.37; H, 6.11 ; N, 10.29. Encontrado: C, 68.13; H, 6.10; N, 10.17
EJEMPLO 7
f Compuesto 7
Se basificó sal de fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (112.5 g, 345 mmoles) con NaOH (aC) al 20% (500 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3x). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
(Na2SO ) y se concentraron para dar aproximadamente 70 g de aceite. Se agitó una mezcla del aceite y (2S)-3-azido-2-hidroxipropil p-toluensulfonato (91 g, 335 mmoles, Kristina Juricova, Collect. Czech. Chem. Comm. 1995, 60, 237) a 100°C en NMP en presencia de trietilamina (70 g, 690 moles) durante 30 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con agua y se extrajo con éter (3 x 500
ml), se lavó una vez más con NaCI (sat) (100 ml), y se secó sobre (Na2S04) y se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía de columna (SiO2) para rendir el compuesto 7 (70.6 g, 66%) (prueba al 98.8% con columna quiral AD) como un sólido blanco después de recristalización a partir de cloruro de metileno/hexano: [a]D25-3.6° (c=1 , CH3OH); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.91 (m, 4H), 4.59 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.67 (brs, 1 H), 3.42 (dd, J=12.6, 3.8 Hz, 1 H), •* 5 3.23 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1 H), 3.12 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.42 (dd, J=12.2, 3.8 Hz, 1 H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS (ES)m/z: (MH+).
EJEMPLO 8
Compuesto 8
Se agregó HCl 10% (6 ml) de una mezcla del compuesto 7 (15 g, 15 47 mmoles) y Pd/C al 10% (4 g) en MeOH (100 ml) y la mezcla fue hidrogenada bajo H2 (50 psi) en una agitador Parr durante 21 horas a 20°C. La mezcla resultante se filtró a través de celita y se concentró el filtrado. Se
•• basificó el residuo con NaOH al 20% (ac) y se extrajeron 75 ml con cloruro de metileno (3x), se secó sobre (Na2S?4) y se concentró para rendir el 20 compuesto 8 como un aceite amarillento (14 g, ~100%): [a]D25+23.6°C (c=1 , CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.91 (m, 4H), 4.59 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.12 (m, 4H), 2.83 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.25-2.68 (m, 8H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 294 (MH+).
EJEMPLO 9
Compuesto 9 10 Se disolvió el compuesto 8 (1g, 3.41 mmoles) en una mezcla de diisopropiletilamina (2.3 ml, 13.6 mmoles) y cloruro de metileno (10 ml). Se agregó a la anterior solución amarillenta ligera, el compuesto 3 (970 mg, 3.4 mmoles) y HATU (1.296 g, 3.41 mmoles) y se agitó a 20°C durante 18 horas,
concentrado. Se agregó K2CO3 (ac) al 10% y se extrajo la mezcla con éter (3x), se secó sobre (Na2SO ), y se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía de columna (SiO2, EtOAc/Hexano después cloruro de metileno/Acetona) para dar un sólido aceitoso. El producto fue recristal izado además con EtOAc/hexano para dar el compuesto 9 como un sólido amarillo
(830 mg, 43%): [OC]D25+8.3° (C=1 , CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34 (s, 1 H), 8.30 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=7.8 Hz), 7.48 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.91 (m, 6H), 4.59 (m, 1H), 4.02 (m, 1 H), 3.79 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.13 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 561 (MH+).
EJEMPLO 10
Compuesto 10
Se agitó una mezcla de anhídridol ,2,4-bencentricarboxílico (2 g, 10.4 mmoles), y de 3-aminopiridina (0.98 g, 10.4 mmoles) en ácido glacial acídico (40 ml) a 130°C durante 16 horas. Se enfrió la mezcla y se filtró el sólido blanco y se lavó una vez más con agua. Se secó el producto durante 24 horas al vacío para rendir un compuesto 10 como el sólido blanco (2.55 g, 91 %): MS (ES) m/z: 267 (MH+).
EJEMPLO 11
Compuesto 11 Se agitó una mezcla del compuesto 2 (0.2 g, 0.68 mmoles), EDCI (132 mg, 0.68 mmoles), HOBT (94 mg, 0.68 mmoles), DMAP (cat.), del compuesto 10 (0.18 g, 0.68 mmoles) y N,N-di¡soprop¡letilamina (0.46 ml, 2.72 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml) a 20°C durante toda la noche. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, cloruro de metileno/acetona=10:1 a 1 :1 ) para rendir el compuesto 11 como un sólido (67 mg, 18%): MS (ES) m/z: 544 (MH+).
EJEMPLO 12
Compuesto 12
Se disolvió el compuesto 1 (0.8 g, 2.5 mmoles) en THF anhidro(50 ml). Se enfrió la solución a 0°C y se agregó NaH al 60% (0.2 g, 5.0 mmoles). Se agitó la solución durante 10 minutos y se agregó CH3I (0.53 g, 3.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se agregó NaH (0.1 g, 2.5 mmoles) y CH3I (0.15 ml) y se agitó esta mezcla
durante otras 2 horas. Se trituró la reacción con NH4CI sat., y se evaporó el solvente, además se lavó la capa acuosa con cloruro de metileno (3x), se secó sobre (Na2S?4), y se concentró. El producto fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice) para rendir el compuesto 12 (0.69 g, 83%): MS (ES) m/z: 334 (MH+).
EJEMPLO 13
Compuesto 13
Se agregó HCl AL 10% (0.3 ml) a una mezcla del compuesto 12
(0.64 g, 1.9 mmoles) y Pd/C AL 10% (0.13 g) en MeOH (5 ml). Esta mezcla fue hidrogenada bajo H2 (50 psi) en un agitador Parr durante toda la noche, se filtró a través de celita y se concentró el filtrado. Se basificó el residuo con NaOH AL 20%y se extrajo con cloruro de metileno (3x), se secó sobre (Na2SO ) y se concentró para dar un aceite amarillo a rendimiento cuantitativo. MS (ES) m/z: 308 (MH+).
EJEMPLO 14
Compuesto 14 Se disolvió el compuesto 13 (0.15 g, 0.49 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml) y se agregaron 4 equivalentes de diisopropiletilamina (0.25 g, 1.95 mmoles). Se agregó a esta solución una mezcla de HATU, (0.185 g, 0.49 mmoles) y el compuesto 3 (0.14 g, 0.49 mmoles) y se agitó la reacción durante toda la noche bajo N2 a RT. Se evaporó el solvente y se purificó el producto mediante cromatografía por vaporización (SÍO2, cloruro de metileno/acetona= 10:1 , 8:1 , 6:1 , 4:1 , 2:1 ). Se recristalizó el producto a partir de EtOAc/hexano para rendir un sólido amarillo claro 0.08 g (29%): 1 RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.36 (m, 2H), 8.18 (brs, 1 H), 8.02 (d, J=7.69 Hz, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.22 (m, 3H), 7.00 (m, 1 H), 6.87 (m, 3H), 4.57 (m, 1 H), 3.76 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.22 (m, 10H), 1.35 (d, J=6.0 Hz, 6H); MS (ES) m/z: 575 (MH+).
EJEMPLO 15
Compuesto 15
Se agitó una mezcla de (S)-(+)-epiclorohidrina (10 g, 108.1 mmoles, Aldrich, 97% ee) y bencilamina (11.57 g, 108.1 mmoles) en hexano
(40 ml) a 20°C durante 62 horas. Se precipitó el sólido blanco. Se agregó más hexano (~ 350ml), agitado durante 20 minutos y tratado con sonido para romper los grandes trozos de sólido blanco. Se recolectó el sólido blanco mediante filtración y se lavó con hexano, se secó al vacío para dar 19.8 g (92%) de sólido blanco. Se recristalizó el sólido blanco a partir de EtOAc/hexano para dar 17.76 g (82%) de compuesto 15 como un sólido cristalino blanco; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.31 (m, 5H), 3.88 (m, 1 H), 3.79 (m, 2H), 3.53 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.81 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=12.2, 7.9 Hz, 1 H); MS (ES): 200 (MH+); análisis calculado para C10H14NOCI: C, 60.15; H, 7.07; N, 7.01. Encontrado: C, 60.10; H, 7.02; N, 6.92.
EJEMPLO 16
Compuesto 16
Se disolvieron Boc2O (11 g, 50.1 mmoles) y trietilamina (10.12 g, 100 mmoles) en THF (25 ml) y se enfrió a 0°C. La amina 15 (10 g, 50.1 mmoles) se agregó en porciones y se agitó durante 20 horas mientras que la temperatura se calentó a 20°C durante toda la noche. Se concentró el solvente al vacío y se agregó agua. Se extrajo la mezcla con éter (3x), se secó sobre (Na2SO4 y se concentró. El residuo crudo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar 9.9 g (66%) de compuesto 16 como un sólido cristalino blanco. Se concentró el filtrado (3.1 g como un aceite) y se purificó más producto mediante cromatografía de columna (columna corta, 8 cm de altura de S¡O2, EtOAc/hexano como solvente). Se recristalizó el aceite con EtOAc/hexano para dar otra cantidad de 2.78 g (18%) de 16 como un sólido cristalino blanco; [a]D25 = -10.2° (c=1 , CHCI3); H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.22-7.36 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 4.30 (brs, 0.5H), 3.96 (m, 1 H), 3.36-3.97 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); MS (ES): 322 (M+Na); análisis calculado para C?5H22NO3CI: C, 60.10; H, 7.40; N, 4.67. Encontrado: C, 60.26, H, 7.42; N, 4.63
EJEMPLO 17 10
Compuesto 17 15 Se disolvió KOH (11.23 g, 200.5 mmoles) en metanol (280 ml), y se agregó la sal de fumarato de 1-(2-isopropoxifenil)-piperazina (10.9 g, 33.4
W mmoles) y se agitó a 20°C durante 20 minutos, después se enfrió a 0°C. La amina Boc- protegida 16 (10 g, 33.4 mmoles) se agregó a la solución de 20 metanol a 0°C y se agitó durante 20 horas mientras que la temperatura se elevó a 20°C durante toda la noche. Se removió el solvente, se agregó agua y se extrajo la mezcla con éter (3x), se secó sobre (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía de columna (columna corta, 8 cm de altura SiO2, EtOAc/hexano como solvente) para dar 10.22 g (63%) de 17 (-100% ee, Chirapak OD 4.6x250 mm. 1 ml/min, 254 nm, fase móvil: 90/100 de hexano/IPA/0.1 % dietilamina) como un aceite amarillento; 1 RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.26-7.35 (m, 5H), 6.91 (m, 4H), 4.68 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.59 (m, 3H), 3.95 (m, 1 H), 3.35 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.54 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H), 1.45 (m, 9 H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6 H); MS (ES): 484 (MH+).
EJEMPLO 18
Compuesto 18
Se agitó una mezcla del compuesto 17 (233 mg, 0.48 mmoles) y TFA/cloruro de metileno al 25% (3 ml) a 20°C durante 18 horas. Se concentró al vacío y se basificó el residuo con NaOH al 20% (ac), extraído con cloruro de metileno (3x), se secó sobre (Na2SO ) y se concentró para dar 174 mg (-95%) el compuesto 18 como un aceite que se utilizó directamente sin purificación adicional; MS (ES): 384 (MH+).
EJEMPLO 19 Preparación alternativa del Compuesto 8
Compuesto 19
A una mezcla de 18(~154 mg, 0.4 mmoles) y Pd/C al 10% (154 10 mg) en EtOH (3 ml) se agregó formiato de amonio (151 mg, 2.4 mmoles) y se agitó a 55-60°C durante 20 horas. Se filtró la mezcla a través de celita y se lavó con metanol. Se concentró el filtrado. Se purificó el producto mediante una columna corta de (5 cm de altura de SiO2) para dar 63 mg (54%) de compuesto 19 como un aceite; 15 [a]D25 +23.6° (c=1 , CHCI3); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 6.91 (m, 4 H), 4.59 (m, H), 3.76 (m, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 2.83 (dd, J=12.7, 3.7 Hz, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.25-2.68 (m, 8 H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6 H); MS (ES): 294 (MH+).
EJEMPLO 20
Compuesto 20 Se agitó una mezcla de anhídrido 1 ,2,4-bencentricarboxílico (7 g, 36.4 mmoles) y N, N-dimetil-1 ,4-fenilendiamina (4.96 g, 36.4 mmoles) en ácido glacial ácido (120 ml) a 130°C durante 16 horas. Se enfrío la solución a 20°C y se precipito el sólido café claro. Se recolectó el sólido a través de filtración y se lavó detallada y minuciosamente con agua para remover la cantidad de rastros de ácido acético. Se secó el producto a 40°C durante 36 horas al vacío para rendir 8.0 g (71 %) del compuesto 20 como un sólido café claro: 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) d 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.9 Hz, 2 H),
2.96 (s, 6 H); MS (ES): 309 (MH+).
EJEMPLO 21 (S)-2-f4-(d¡metilam¡no)fenill-2,3-dihidro-N-r2-hidrox¡-3-r4-r2-(1- metiletoxi)fen¡p-1 -piperazinillpropill-l ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida
Se disolvió la piperazina 19 (0.4 g, 1.36 mmoles) en una mezcla de diisopropiletilamina (0.7 g, 5.46 mmoles) y cloruro de metileno (10 ml). Se agregó a la solución anterior el compuesto 20 (420 mg, 1.36 mmoles) y HATU (0.52 g, 1.36 mmoles) y se agitó a 20°C durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con 3% K2CO3 (ac) y se secó la capa orgánica sobre (Na2SO ), y se concentró. Se purificó el producto mediante cromatografía de columna (SiO2) CH2CI2/acetona= 10:1 , 8:1 , 6:1 , 4:1 , 2:1 ) para dar 0.33 g (41%) de comp. 21 como un sólido café claro: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.27 (m, 2 H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.90 (m, 5 H), 6.79 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.59 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.12 (brs, 4 H), 3.00 (s, 6 H), 2.85 (m, 2 H), 2.52 (m, 4 H), 1.34 (d, J=6.1 Hz); MS (ES): 586 (MH+) [a]D25=9.6°(C=0.2, CHCI3).
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Se demostraron la actividad biológica y capacidad de selección de los compuestos de la invención mediante las siguientes pruebas. La primer prueba demostró la capacidad de los compuestos de fórmula I para unirse a receptores de unión a membrana a1a-AR, a AR y a1a-AR.
EJEMPLO 22
Se han publicado secuencias de ADN de los subtipos a1-AR humanos clonados tres veces. Además, los ADNc clonados se han expresado tanto transitoriamente en células COS como de manera estable en una variedad de líneas de células de mamíferos (HeLa, LM(tk-), CHO, fibroblasto rat-1 ) y se ha mostrado que retienen una actividad de unión de radioligando y una capacidad para acoplarse a hidrólisis fosfoinositida. Se utilizó la información publicada de secuencias de ADN para diseñar iniciadores para su uso en la amplificación RT-PCR de cada subtipo y obtener ADNc clonados. Se 5 obtuvo un poli A+ARN humano a partir de fuentes comercialmente disponibles y se incluyeron muestras del hipocampo y próstata, fuentes que se han citado en la literatura. Para la selección principal, se utilizó una prueba de unión a radioligando que utilizaba preparaciones de membrana a partir de células que expresan los ADNc del receptor clonado individual. Los ligandos
radiomarcados con actividad de unión en todos los tres subtipos (no- selectivos) están comercialmente disponibles como ([125L]-HEAT, [3H]- prazosina). Cada subtipo de receptor a1 fue clonado a partir de poli A+ARN mediante el método estándar de reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR). Se utilizaron las siguientes fuentes de poli
A+ARN para la clonación de los subtipos de receptor a1 : a1a-AR, hipocampo y próstata humanos, a1b-AR, hipocampo humano, hipocampo humano a1d- AR. Se clonaron los ADNc resultantes en el vector de expresión de mamífero pcDNA3 (Invitrogen Corp., San Diego CA). Se determinó la secuencia de cada
ADN para su verificación y para detectar cualquier mutación posible
introducida durante el procedimiento de amplificación. Cualquier desviación en la secuencia desde el consenso publicado de cada subtipo de receptor se corrigió mediante mutagénesis dirigida en sitio.
Se transfectaron los tres subtipos a1-AR (a,b,d) en células COS utilizando un procedimiento DEAE-dextrano estándar con un choque de cloroquina. En este procedimiento, cada caja de cultivo de tejido (100mm) fue inoculada con células 3.5 x 106 y transfectada con 10 µg de ADN. Aproximadamente 72 horas después de la transfección, se cultivaron las células y se prepararon membranas de COS. Las células COS transfectadas de 25 placas (100mm) se dividieron y suspendieron en 15 ml de regulador de pH TE (50mM Tris-HCl, 5 mM EDTA. pH7.4). Se interrumpió la suspensión con un homogeneizador. Después se centrifugó a 1000xg durante 10 minutos a 4°C. Se centrifugó el sobrenadante a 34,500xg durante 20 minutos a 4°C. Se volvió a suspender la pella en 5 ml de regulador de pH TNE (50 mM Tris-HCl, 5mM EDTA, 150 mM NaCI, pH7.4). La preparación de membrana resultante se dividió en cantidades alícuotas y se almacenó a -70°C. Se determinó la concentración de proteína después de la solubilización de membrana con TritonX-100. Se evalúo la capacidad de cada compuesto para unirse a otros tipos o subtipos de a1-AR en una prueba de unión a receptor. Se utilizó [1251]-HEAT, un ligando a1-AR no-selectivo, como el ligando radiomarcado. Cada pozo de una placa de 96-pozos recibió: 140 µL TNE, 25 ml [125I]-HEAT diluido en TNE (50,000 comp: concentración final 50 pM), 10 µL compuesto prueba diluido en DMSO (concentración final 1 pM-10 µM), preparación de membrana celular COS de 25 ml expresando uno de los tres subtipos de a1-AR (proteína de membrana 0.05-0.2 mg). Se incubó la placa 1 hora a 5
temperatura ambiente y se filtraron las mezclas de reacción a través de una placa de filtro Packard GF/C Unifilter. La placa de filtro se secó durante 1 hora en un horno al vacío. El fluido de escintilación (25 ml) se agregó a cada pozo, y se contó la placa de filtro en un contador de escintilación Packard Topcount. se analizaron los datos utilizando software GraphPad Prism. Los cuadros A al D listan los valores IC50 expresados en concentración nanomolar para compuestos seleccionados de la invención en todos los subtipos de receptor.
CUADRO A
Comp. R1 R2 R* R7 a1a a1b a1d
4 H i-propilo 3-F H H 1.5 1835 76
48 H i-propilo 4-acetilo H H 1.0 >2000 60
^fK 49 H i-propilo 3-CH3 H H 0.9 >2000 73
50 H i-propilo 4-F H H 1.5 >2000 111
51 H i-propilo H H H 0.9 >2000 65
52 H i-propilo 4-CH3 H H 0.66 >2000 62
53 H i-propilo 4-Cl H H 0.95 606 55
54 H i-propilo 3-CI H H 0.73 669 37
55 H i-propilo 4-OCH3 H H 0.77 >2000 51
56 H -propilo 3-CI 4-Cl H 0.81 1225 40
57 H -propilo 3-CF3 H H 0.74 >2000 89
58 H -propilo 4-OH H H 0.88 >2000 28
26 H -propilo 2-OCH3 H H 1.6 1639 74
27 H -propilo** 3-F H H 8 >2000 63
9 H -propilo* 3-F H H 1.0 >2000 190
28 H -propilo 4-N(CH3)2 H H 0.80 >2000 44
29 H -propilo 3-F 5-F H 0.89 886 38
H -propilo 4-NO2 H H 1.8 >2000 38
31 H -propilo** 4-OCH3 H H 2.2 >2000 52
32 H -propilo* 4-OCH3 H H 0.23 1750 124
21 H -propilo* 4-N(CH3)2 H H 0.36 >2000 52
34 H -propilo* 4-CH3 H H 0.16 1650 37
H -propilo* 4-OH H H 0.46 >2000 137
36 H i -propilo* 2-OCH3 H 4-OCH3 0.59 >2000 56
37 H i -propilo* 5-OCH3 3-OCH3 4-OCH3 0.62 >2000 51
38 H i -propilo* H 3-OCH3 4-OCH3 0.93 >2000 175
39 H i -propilo H 3-CH3 4-CH3 0.44 >2000 73
40 H i -propilo* H 3-CH3 4-CH3 0.26 >2000 121
41 H i -propilo H H 4-t-butilo 3.5 >2000 75
42 H [ Etilo 3-F H H 4.25 >2000 136
43 H r netilo 3-F H H 22 >2000 540
ndica estereoquímica "S" 20 " ndica estereoquímica "R"
CUADRO B
RWJ Ri R2 R5 Re R7 a1a a1 b ald 6 H -propilo 3-F H H 0.41 482 22 44 H -propilo H H 4-N(CH3)2 0.18 465 15 45 H -propilo H H 4-OCH3 0.11 361 16 46 H -propilo H H 4-CH3 0.1 >2000 37 47 H -propilo H H 4-OH 0.2 255 13
CUADRO C
Comp R1 Rs Re 7 a1a a1 b ald 15 11 H i-propilo H H H 1.9 >2000 31
Comp R, Rs Re R? a1a a1 b ald 14 H i-propilo 3-F H H 7 >2000 407 EJEMPLO 23
Se demostró la capacidad de selección de los compuestos de la invención para tejidos de próstata sobre los tejidos aórticos como sigue. Las 5 respuestas de contracción del tejido de próstata de rata y del tejido de aorta de rata se examinaron en presencia y ausencia de compuestos antagonistas. Como una indicación de la capacidad de selección de antagonismo, se probaron los efectos del compuesto sobre el músculo liso vascular y su capacidad de contracción(a1b-AR y a1d-AR) se compararon con los efectos en
el músculo liso prostático (a1a-AR). Se obtuvieron tiras de tejido prostático y ^ anillos aórticos de ratas macho Long Evans derivadas con un peso de 275 gramos y sacrificadas por dislocación cervical. Se colocó el tejido de próstata bajo una tensión de 1 gramo en un baño de 10 ml que contenía solución salina regulada con pH fosfato pH 7.4 a 32°C y se midió la tensión isométrica
con transductores de fuerza. Se colocó tejido aórtico bajo tensión de 2 gramos en baño de 10 ml que contenía solución salina regulada con pH fosfato pH 7.4 a 37°C. Se determinó la capacidad del compuesto prueba para reducir la respuesta de contracción inducida por norepinefrina al 50% (IC50). El compuesto 4 inhibió la respuesta de contracción en el tejido aórtico con un
IC50 de 63.2 µM y en tejido de próstata con un IC50 de 0.64 µM. El compuesto 6 inhibió la respuesta de contracción en tejido aórtico con un IC50 de 2.8 µM y en tejido de próstata con un IC50 de 0.13 µM. El compuesto 9 inhibió la respuesta de contracción en tejido aórtico con un IC50 de 6.5 µM y el tejido de próstata con un IC50 de 0.23 µM. El compuesto 45 inhibió la respuesta de contracción en tejido aórtico con un IC50 de 3.3 µM y el tejido de próstata con un IC50 de 0.04 µM. El compuesto 34 inhibió la respuesta de contracción en tejido aórtico con un IC50 de 42.5 µM y el tejido de próstata con un IC50 de 5 0.75 µM. El compuesto 21 inhibió la respuesta de contracción en tejido aórtico con un IC 0 de 22.4 µM y el tejido de próstata con un IC50 de 0.81 µM.
EJEMPLO 24
Se sometieron a prueba compuestos selectos de la invención
**** para determinar su capacidad para antagonizar incrementos inducidos por fenilefrina (PE) en presión intrauretral en perros. La capacidad de selección de estos compuestos se demostró comparando su efecto sobre incrementos inducidos por PE en la presión arterial principal (MAP) en el perro. 15 Se anestesiaron perros machos beagle y se les introdujo catéter para medir la presión ¡ntrauretral (lUP) en la uretra prostática. Se midió la presión arterial principal (MAP) utilizando un catéter colocado en la arteria
•• femoral. Se le administró inicialmente a los perros seis dosis de bolo i.v. (1 a < 32 mg/kg) de fenilefrina (PE) para establecer un control contra la curva de
respuesta a la dosis. Se registraron lUP y MAP seguido por cada dosis hasta que lUP regresó a la línea basal. Se proporcionó a los perros una dosis de bolo i.v. del compuesto antagonista, seguido por intentos PE i.v. de dosis ascendentes, como en la curva de respuesta a la dosis agonista de control. Se registraron las medidas de lUP y MAP seguido de cada intento PE. Se sometió a prueba el compuesto antagonista sobre una escala de dosis de 3 a 300 ug/kg en incrementos de registro medio. El intervalo entre las dosis * antagonistas fue al menos 45 y se desarrollaron tres experimentos para cada compuesto prueba. Las gráficas a continuación ilustran las reducciones en porcentaje principales en lUP y MAP para los compuestos 21 y 46 respectivamente.
EJEMPLO 25 10 Se determinó la duración de compuestos selectos de la invención midiendo las respuestas lUP y MAP para intentos PE repetidos en perros conscientes a intervalos. Se instrumentaron perros macho beagle para obtener la medida continua de presión sanguínea arterial implantando un
catéter que contenía un transductor de presión en la vía aorta abdominal mediante la arteria femoral. Se colocó subcutáneamente un transmisor de telemetría en el flanco del animal. Se monitoreó lUP con un catéter colocado
•f en la uretra prostática. Antes de la administración del compuesto prueba antagonista, se determinaron las respuestas lUP y MAP a una dosis de 20
µg/kg i.v. de PE y se repitieron varias veces para establecer una respuesta de la línea base(máximo al 100%). Se administró una dosis de bolo oral de antagonista seguido por un intento PE de 20 µg/kg i.v. a 0.5, 1 , 1.5, 2, 4, 6, 12 y 24 horas después de la dosificación. Se registraron las respuestas lUP y MAP seguido del intento PE. Se sometió a prueba el compuesto 33 a dosis de 0.1 , 0.3 y 1 mg/kg. Se presentan las respuestas de lUP y MAP en cada punto de tiempo seguido del intento PE en las siguientes gráficas como el porcentaje de la respuesta máxima.
REFERENCIAS
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Claims (37)
1.- Un compuesto de fórmula
I en donde: R es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5¡ R2 es alquilo de d-ß, alquilo de d-6, sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos; fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1..5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C1-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; R3 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de C?- , si la línea sombreada está ausente o es oxígeno si la línea sombreada está presente; R4 es hidrógeno, alquilo de C1-5; fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-5; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de d-s, alquilo de d-s, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos; alcoxi de d-5, amino, alquilamino de d-5, dialquilamino de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, alcoxicarbonilo de C?-5, nitrilo o nitro; RT es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de d-s, alquilo de C?-8, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, alcoxi de d-5, amino, alquilamino de C1-5, dialquilamino de C?-5, alquilcarbonilo de C?- , alcoxicarbonilo de d-5, nitrilo o nitro; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de C?-8, alquilo de d-s, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, alcoxi de C?-5, amino, alquilamino de d-5, dialquilamino de C1-5, alquilcarbonilo de d-5, alcoxicarbonilo de C?-5, nitrilo o nitro; A es nitrógeno o carbono; B es nitrógeno o carbono; E es nitrógeno o carbono; con la condición que solamente A, B, o E es nitrógeno; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y estereoisómeros, mezclas racémicas, así como enantiómeros de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es hidrógeno, halógeno o hidroxi; R2es alquilo de d-6, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo de d-6, o hidrógeno, R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es hidrógeno, alquilo de d-5; R es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C1.5, amino, dialquilamino de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, o nitrilo; Re es hidrógeno, halógeno, hidroxi, es alquilo de d-s, alcoxi de C?-5, amino, dialquilamino de d-5, alquilcarbonilo de d-5, o nitrilo; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C1-5, amino, dialquilamino de d-5, alquilcarbonilo de d-5, y A, B y E son carbono.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R1 es hidrógeno; R2 es alquilo de C?-6, fenilo o fenilo sustituido; R3 es hidroxi o hidrógeno ; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de d-s, alcoxi de d-5, alquilcarbonilo de d-5, o dialquilamino de d-5; R6 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, o dialquilamino de C?-5; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de d-s, alcoxi de d-5, alquilcarbonilo de C?- , o dialquilamino de C?-5, y A, B y E son carbono.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno; R2 es alquilo de C?-6, fenilo sustituido; R3 es hidroxi; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, o dialquilamino de C?-5; Re es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C?-5, alquilcarbonilo de C?- , o dialquilamino de C?-5; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo de C?-8, alcoxi de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, o dialquilamino de C?-5, y A, B y E son carbono. A, B y E son carbono.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es hidrógeno, R2 es ¡sopropilo, R3 es hidroxi, R4 es hidrógeno, R5 es 4-dimetilamino y RQ y R son hidrógeno.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , 5 caracterizado además porque R1 es hidrógeno, R2 es isopropilo, R3 es hidrógeno, R es hidrógeno, R5 es 4-metilo y Re y R7 son hidrógeno.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidroxi y R5 es amino, alquilamino de d-5 o dialquilamino de d-5. 10
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de 2-[4-(fluoro)fenil]-2,3-dihidro-N-[2- hidroxi-3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5- carboxamida; 2-[3-fluorofenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1- metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4- 15 (dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 - piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; * 2-[4-metilfenil-2,3- dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo- '• 1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3- [4-[2-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 20 2-[4-clorofenil-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1- piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4-hidroxifenil]-2,3- dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo- 1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[5-metoxifenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2- (1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; y 2-[4-etilfenil]-2,3-dih¡dro-N-[2-hidroxi-3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la estereoquímica del carbono quiral es 'S'.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la estereoquímica del carbono quiral en R3 es 'S'.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , (S)-2-[4-(dimetilam¡no)fenil]-2,3-dihidro-N-[2-hidrox¡-3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado del grupo que consiste de 2-[4-(fluoro)fenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[3-fluorofenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperaziniljpropil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4-(dimetilamino)fenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4-metilfenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[3,4,5-trimetoxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4-clorofenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1-metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[4-hidroxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3- dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; 2-[5-metoxifenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1-piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida; y 2-[4-etilfenil]-2,3-dihidro-N-[3-[4-[2-(1 -metiletoxi)fenil]-1 -piperazinil]propil]-1 ,3-dioxo-1 H-isoindol-5-carboxamida.
13.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar hiperplasia prostática benigna en un mamífero.
14.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 25.0mg/kg del compuesto de la reivindicación 1 a un mamífero.
15.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades asociadas con el receptor adrenérgico a1a en un mamífero.
16.- El uso de un compuesto de la reivindicación 15, en donde el medicamento provee de alrededor de 0.1 a aproximadamente 25.0mg/kg del compuesto de la reivindicación 1 a un mamífero.
17.- Una composición farmacéutica que contiene una dosis efectiva de un compuesto de fórmula I.
18.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en donde la dosis efectiva de un compuesto de fórmula I es de alrededor de 0.01 a aproximadamente 25.0mg/kg.
19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, en donde la dosis efectiva de un compuesto de fórmula I es de alrededor de 0.01 a aproximadamente 1.Omg/kg.
20.- Un compuesto de fórmula II en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de d-5; Rg es alquilo de C1-6, alquilo de Ci-ß sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de d-5; Río es hidrógeno, alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonilo de C?-5 o aliloxicarbonilo; Rn es hidrógeno, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de d-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?- , halógeno, alcoxi de d-5 y nitro;
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 es hidrógeno o halógeno; Rg es alquilo de C1-6, fenilo o fenilo sustituido; Rio es hidrógeno o alcoxicarbonilo de d-5, y R-n es hidrógeno, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido de alcoxi de C?-5. ••
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 es hidrógeno, Rg es isopropilo, Río es alcoxicarbonilo de C?-5, y R11 es fenilalquilo de C?-5.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 es hidrógeno, Rg es isopropilo, Río es t-butoxicarbonilo y Rn es 10 bencilo. w
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 es hidrógeno, Rg es isopropilo, Río es hidrógeno y Rn es bencilo.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R8 es hidrógeno, R9 es isopropilo, Río es hidrógeno y Rn es 15 hidrógeno.
26.- Un compuesto de fórmula lll 20 en donde Río es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonilo de d-5 o aliloxicarbonilo; Rn es fenilo, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; R12 es halógeno, hidroxilo, mesilo o tosilo.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde Río es t-butoxicarbonilo y Rn es bencilo.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde R12 es cloro.
29.- Haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula lll lll en donde Río es alcoxicarbonilo de C?-5, fenilalcoxicarbonilo de C?-5 o aliloxicarbonilo; Rn es fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de d-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; R12 es halógeno, mesilo o tosilo con una piperazina derivada de fórmula IV: IV en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de d-ß, alquilo de d-ß sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C1-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de d-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1.5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; en presencia de un reactivo básico para producir un compuesto para la fórmula II en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de C1-6, alquilo de d-6 sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C1-5, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de d-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-5; R10 es alcoxicarbonilo de C1-5, fenilalcoxicarbonilo de C?-5 o aliloxicarbonilo; Rn es fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de d-5 y nitro;
30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde R8 es hidrógeno, Rg es isopropilo, Río es t-butoxicarbonilo y Rn es bencilo.
31.- Haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula II 10 || w en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de d-5; Rg es alquilo de C1-6, alquilo de d-ß sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo 15 independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de d-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de C?_5 y trihalogenoalquilo de d-5; en 20 presencia de un reactivo básico para producir un compuesto para la fórmula II en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de d-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C?-6 sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo 5 independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de d-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5; Río es 10 alcoxicarbonilo de d-5, fenilalcoxicarbonilo de C?-5 o aliloxicarbonilo; Rn es fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C?-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y nitro; con un reactivo ácido para dar un compuesto de fórmula II en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; 20 Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C?-6 sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de d-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C?-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-5; Río es hidrógeno; Rn es fenilalquilo de C1-5. o fenilalquilo de d-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C1-5, halógeno, alcoxi de d-5 y nitro;
32.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , en donde R8 es hidrógeno, R9 es isopropilo y Rn es bencilo.
33.- Haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula II „ en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C1-5; Rg es alquilo de d-6, alquilo de C?-6 sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de C?-5, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-5, fenilalquilo de d-5, o fenilalquilo de C?-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?- ; Río es hidrógeno; Rn es fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de d-5, sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo entre uno o más miembros del grupo que consiste en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de C?- y nitro; con un agente reductor para dar un compuesto de fórmula II 10 en donde R8 es hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-5, hidroxilo o alquilo de C?-5; ^w Rg es alquilo de C?-6, alquilo de C?-6 sustituido; en donde se seleccionan los sustituyentes de alquilo independientemente entre uno o más halógenos, fenilo, fenilo sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste en 15 alquilo de C?-5, alcoxi de C?-5 y trihalogenoalquilo de C?-5, fenilalquilo de C?-5, o fenilalquilo de C?-5 sustituido, en donde se seleccionan los sustituyentes de fenilo independientemente entre uno o más miembros del grupo que consiste 'f en alquilo de d-5, halógeno, alcoxi de d-5 y trihalogenoalquilo de d-5; Río es hidrógeno; Rn es hidrógeno; 20
34.- El método de conformidad con la reivindicación 33,en donde R8 es hidrógeno y R9 es isopropilo.
35.- El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el agente reductor es formiato de amonio y Pd/C.
36.- El método de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque el reactivo ácido es ácido trifluoroacético.
37.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el reactivo básico es hidróxido de potasio.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US60/075,510 | 1998-02-20 |
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