MXPA00006716A - Metodos para tratar discinesia tardia y otros transtornos de movimiento - Google Patents

Abstract

La presente invención describe tratamientos novedosos para desórdenes del movimiento, incluyendo discinesia tardía y distonía tardía, desórdenes espasmódicos , síndrome de Tourette y blefarospasmo, y otras distonías focales. Los tratamientos de la'presente invención utilizan agentes que actúan simultáneamente como antagonistas de receptor de glutamato de tipo NMDA. Adicionalmente, los tratamientos de la presente invención utilizan agentes que actúan simultáneamente como antagonistas del receptor glutamato del tipo NMDA y agonistas del receptor GABA-A. Preferentemente estas dos actividades son características de un solo agente, por ejemplo acamprosato. Alternativamente, pueden ser combinados agentes separados que tienen estas actividades y administrados juntos. La invención también proporciona un tercer agente que puede ser usado en combinación con un tratamiento para desórdenes de movimiento, que actúa como un agente de bloqueo del receptor NMDA no competitivo o bloqueador de canal de iones que aumenta el efecto del tratamiento primario. Un agente de bloqueo de canal de iones particularmente preferido es el magnesio. Alternativamente, puede ser administrado magnesio solo para evitar y tratar desórdenes de movimiento.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR DISCINESIA TARDÍA Y OTROS TRASTORNOS DE MOVIMIENTO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al tratamiento de tres tipos principales de desorden de movimiento 1) discinesia tardía (TD) , distonía tardía y desórdenes del movimiento relacionados, inducidos por la exposición a fármacos (antipsicóticos) neurolépticos; 2) distonías focales no relacionadas a medicaciones, que incluyen blefarospasmo, síndrome de Meige, tortícolis, disfonía espasmódica, y calambres de los escribientes; y 3) tics, que incluye tics múltiples y síndrome de Gilíes de la Tourette (TS) . Los desórdenes del movimiento afectan a una porción significativa de la población, causando invalidez así como tensión. La discinesia tardía (TD) es un desorden crónico del sistema nervioso, caracterizado por movimientos involuntarios irregulares rítmicos de la boca, lengua y músculos faciales. Las extremidades superiores también pueden estar involucradas. Estos movimiento pueden acompañarse, hasta un grado variable, por otros movimientos involuntarios y desórdenes del movimiento. Estos incluyen movimientos de balanceo, retorcimiento o contorsión del tronco (distonía tardía), cierre impulsivo del ojo (blefarospasmo tardío), un impulso irresistible a moverse continuamente (acaticia tardía) , movimientos de tirón del cuello (tortícolis espasmódica tardía) , y movimientos respiratorios desorganizados (discinesia respiratoria) . La vasta mayoría de los casos de TD son causados por el uso prolongado de fármacos antipsicóticos (neurolépticos) . Un número relativamente pequeño es causado por el uso de otras medicaciones, tales como metoclopramida, que, como los neurolépticos, bloquea los receptores de dopamina. Las TD frecuentemente se manifiestan o empeoran en severidad después de que se suspende la terapia de fármacos neurolépticos. La reanudación de la terapia neuroléptica suprimirá temporalmente los movimientos involuntarios, pero puede agravarlos a la larga. La TD se asocia también con un grado variable de deterioro cognitivo. La disfunción cognitiva asociada con TD también puede involucrar la atención, concentración, memoria, o funciones ejecutivas tales como el juicio o razonamiento abstracto. (Ver, por ejemplo, Sachdev et al., Acta Psychia tr Scand 93:451, 1996; Waddington & Youssef, Psychol . Med. 26:681, 1996; S artz, Neuropsychobiology 32:115, 1995). El deterioro cognitivo asociado con TD es usualmente visto como un marcador de las diferencias subyacentes en la función cerebral que predisponen al paciente a TD. Sin embargo, también puede deberse a la TD en sí misma, y puede ser irreversible, o parcialmente reversible si la TD se trata exitosamente.

La discinesia tardía (TD) afecta aproximadamente a 15-20% de los pacientes tratados con fármacos neurolépticos (Khot et al., Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia , en Lang AE, Weiner WJ (eds.): Drug Induced Movement Disorders, Futura Publishing Co . , 1992, p. 121-166). Los neurolépticos se usan para tratar diversos desórdenes psiquiátricos comunes que incluyen la esquizofrenia y psicosis relacionadas (prevalencia estimada 1%) , desórdenes del estado de ánimo con características psicóticas (prevalencia mínima estimada 0.5%), y enfermedad de Alzheimer con psicosis o agitación (prevalencia mínima estimada a 0.5%). Suponiendo que la mitad de aquellos que necesitan tratamiento neuroléptico o lo reciban, resulta que la TD afecta a cientos de miles de personas tan sólo en los Estados Unidos. La incidencia acumulativa de TD es sustancialmente más alta en mujeres, personas ancianas, y aquellos que son tratados con neurolépticos para condiciones distintas a la esquizofrenia, tales como desorden bipolar (enfermedad maniaco-depresiva) (ver, por ejemplo, Hayashi et al., Clin . Neuropharmacol . 19:390, 1996; Jeste et al., Arch . Gen . Psychia try, 52:756, 1995) . A diferencia de los efectos secundarios motores agudos de los fármacos neurolépticos, la TD no responde en general a los fármacos antiparkinson (Decker et al., New Eng. J. Med. , 1 de octubre, p.861, 1971). Las distonías focales son un grupo de desórdenes del movimiento que involucran la contracción sostenida intermitente de grupos de músculos específicos, lo que resulta en posturas anormales recurrentes de algunas partes del cuerpo. La más común es la tortícolis espasmódica, la cual involucra el giro del cuello. Otros ejemplos son blef rospasmo, el cual involucra el cierre del ojo involuntario o parpadeo compulsivo excesivo, y calambre del escribiente, el cual involucra la contracción de los músculos de la mano. Otra distonía focal menos común involucra los músculos de la laringe, (disfonía espasmódica) . Otras distonías relativamente raras involucran grupos de músculos específicos a una ocupación particular, tal como tocar el violín. La prevalencia de las distonías focales en un condado de Estados Unidos se estimó en 287 por millón (Monroe County Studey) ; esto sugiere que al menos 70,000 personas están afectadas solamente en los Estados Unidos. El blefarospasmo tan sólo afecta a más de 25,000 personas (Fuente: US FDA Web Site; página en Orphan Drug Act) . Se estima que los tics afectan de 1% a 13% de muchachos y 1% a 11% de muchachas, siendo la relación hombre-mujer menor de 2 a 1. Aproximadamente 5% de los niños entre las edades de 7 y 11 años son afectados con comportamiento de tic (Lec man et al., Neuropsychia try of the Bas . Gang, Diciembre, 20(4): 839-861, 1997). La prevalencia estimada de tics múltiples con vocalización, es decir síndrome de Tourette, varía entre los diferentes reportes, en un rango de 5 por 10,000 hasta 5 por 1,000. El síndrome de Tourette es 3-4 cuatro veces más común en muchachos que en muchachas y 10 veces más común en niños y adolescentes que en adultos (Leckman et al., supra ; Esper et al, Tenn . Med. , Enero, 90:18-20, 1997) . Un tic es un movimiento repetitivo abrupto, gesto, o expresión que frecuentemente imita un tipo normal de comportamiento. Los tics motores incluyen movimientos tales como parpadeo del ojo, tirones de cabeza o encogimiento de hombros, pero puede variar a comportamientos complejos que parecen a propósito tales como expresiones faciales de emoción o gestos significativos de los brazos y cabeza. En casos extremos, el movimiento puede ser obsceno (copropaxia) o autoperjudicial. Los tics fónicos o vocales fluctúan desde sonidos de aclaramiento de la garganta hasta lenguaje y vocalizaciones complejas, algunas veces con coprolalia (lenguaje obsceno) (Leckman et al., supra ) . Los tics son irregulares en el tiempo, aunque consistentes respecto al grupo de músculos involucrados. En forma característica, pueden suprimirse durante un corto tiempo por esfuerzo voluntario. El síndrome de Gilíes de la Tourette (TS) es el desorden de tic más severo. Los pacientes con TS tienen tics múltiples, que incluyen al menos un tic vocal (fónico) . El TS se vuelve aparente en la infancia temprana con la presentación de tics motores sencillos, por ejemplo, parpadeo del ojo o tirones de la cabeza. Inicialmente, los tics pueden venir e irse, pero con el tiempo los tics se vuelven persistentes y severos y comienzan a tener efectos adversos sobre el niño y la familia del niño. Los tics fónicos se presentan, en promedio, de 1 a 2 años después del comienzo de los tics motores. A la edad de 10, la mayoría de los niños han desarrollado una conciencia de las urgencias premonitorias que frecuentemente preceden a un tic. Tales premoniciones pueden capacitar al individuo para suprimir voluntariamente el tic, sin embargo la premonición desafortunadamente se suma a la incomodidad asociada con tener el desorden. En la adolescencia avanzada/adulto joven los desórdenes de tics pueden mejorar significativamente en ciertos individuos. Sin embargo, los adultos que continúan sufriendo de tics frecuentemente tienen síntomas debilitantes particularmente severos (Leckman et al., supra) . La patofisiología de los desórdenes del movimiento, específicamente TD, no se ha establecido definitivamente. Es bien conocido que el bloqueo de los receptores de dopamina conducirá a un aumento en el número de receptores de dopamina, y por lo tanto a una sensibilidad incrementada a la dopamina de las neuronas del cuerpo estriado. (Véase por ejemplo, Andrews, Can J Psych 39:576, 1994; Casey, en Psychopharmacology: The Fourth Genera tion of Progress, Raven Press, 1995) . La primera hipótesis principal acerca de la patofisiología de la TD fue que la TD era el resultado de esta hipersensibilidad de las neuronas del estriato a la dopamina. En apoyo de la hipótesis de "supersensibilidad de dopamina", se nota que los agonistas de dopamina pueden agravar el desorden (Bezchibnyk-Butler & Remington, Can J. Psych . , 39:74, 1994) . Sin embargo, la hipótesis de la supersensibilidad de dopamina no es compatible con la observación que la TD y el Parkinsonismo (un estado de deficacia de dopamina) frecuentemente existen juntos en el mismo paciente. Otros estudios han sugerido que los casos irreversibles de TD pueden relacionarse al daño excitotóxico a los ganglios básales (Andreassen & Jorgensen, Pharmacol . Biochem . Behav. , 49 (2) : 309-312, 1994; Tsai et al.,: jAm J Psych, septiembre 155:9, 1207-13, 1998). Una deficacia adquirida del neurotransmisor inhibitorio GABA también ha sido implicada en el desarrollo de la TD (Delfs et al., Experimental Neurol . , 133:175-188, 1995). Un modelo animal ampliamente estudiado de la TD, aquella de movimientos de masticación vacíos (VCM) , también ha producido evidencia para un mecanismo excitotóxico basado en glutamato en el desarrollo del desorden ( eshul et al; Psychopharmacology (Berl ) , 125:238-47, junio de 1996; Andreassen et al; Br J Pharmacol, 199:751-1, octubre de 1996) . Cuando se administra a ratas con VCM, el etanol disminuye agudamente los movimientos orofaciales del animal. Este efecto se evita si las ratas se pre-tratan con un agonista inverso de benzodiacepina, sugiriendo que es mediado por la estimulación de los receptores GABA-A por el etanol (Stoessl, Pharmacol . Biochem . Behav. julio, 54:541-6, julio de 1996) . Stoessl sugiere que "la estimulación GABAérgica" merece la investigación adicional en el tratamiento de la TD. Sin embargo, no adelanta la idea de tratar la TD con antagonistas de NMDA, ni sugiere usar memantina como un tratamiento para la TD. Las manifestaciones físicas de la TD pueden parecerse a los desórdenes de movimiento asociados con enfermedades degenerativas tales como la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con la TD pueden mostrar corea (movimientos rápidos irregulares de las extremidades) indistinguibles de aquellos vistos en los casos de la enfermedad de Huntington. Los movimientos de cuello, tronco y extremidades de la TD pueden ser indistinguibles de aquellos de la discinesia asociada a la dosis pico con el tratamiento prolongado de la enfermedad de Parkinson con levodopa. Las manifestaciones físicas de la distonía tardía son casi idénticas a las manifestaciones de las distonías idiopáticas, es decir, aquellas no relacionadas a la exposición de antagonistas de dopamina. (Véase discusión posterior adicional) . Es evidente que pueden estar involucrados mecanismos similares en la patofisiología de los desórdenes de movimiento tardío y las distonías focales idiopáticas. La tomografía de emisión de positrones ha mostrado que una distonía específica, tortícolis, está asociada con el hipermetabolismo neuronal en los ganglios básales. Se ha hipotetizado que la hiperactividad de una asa de control motora que involucra la corteza cerebral, ganglios básales, y el tálamo es responsable de las posturas y movimientos anormales (es decir, movimientos dentro y fuera de las posturas anormales) característicos de la distonía (Galardi et al., Acta . Neurol Scand, septiembre, 94:172-6, 1996) . Otros estudios ha mostrado transmisión dopaminérgica o función receptora anormal en pacientes con distonía (ver, por ejemplo, Perlmutter et al, J Neurosci , enero 15, 17:843-50, 1997) . Es de notarse, que mucha o poca dopamina puede asociarse con distonía, puesto que los pacientes con enfermedad de Parkinson y distonía pueden tener el problema a niveles pico y de depresión de levodopa (Hallett, Arch . Neurol . mayo 55:601-3, 1998). Aunque la memantina tiene actividad antagonista de dopamina, la memantina no se ha sugerido como un tratamiento para las distonías focales. La patofisiología de los desórdenes de tic como aquel de TD, aún no se ha establecido definitivamente, aunque varias hipótesis plausibles han sido establecidas. La patofisiológia del desorden de tic se parece al mecanismo que puede estar involucrado en la patofisiología de la TD y las distonías focales. La actividad excesiva de una asa sensoriomotora cortical-talámica-palidal del cuerpo estriado cortical ha sido implicada en la falta del control del impulso motor asociado con los desórdenes del tic (Zambian et al., Am . J. Psychiatry, Vol. 154, septiembre, 1997; Leckman et al., supra ) . Esta hiperactividad puede reflejar excesiva actividad dopaminérgica en el cuerpo estriado, o una relativa deficacia de la transmisión inhibitoria. Mientras que la disfunción de los ganglios básales o sus conexiones es posible que esté presente, los ganglios básales, el tálamo, y la corteza motora son anatómicamente normales en la mayoría de los casos . Tra tamiento de TD Investigaciones recientes sugieren que la Vitamina E puede reducir los síntomas de TD someramente (Lohr & Caliguiri, J Clin Psychia try 57; 167, 1996; Dabiri et al. Am . J. Psychia try, junio, 151(6): 925-926, 1994). Los antagonistas de GABA tales como baclofeno y diversas benzodiacepinas también han sido el tema de algunos reportes positivos y se usan ampliamente en la práctica para mejorar los síntomas de la TD, probablemente debido a que su baja toxicidad justifica su uso a pesar de su eficacia limitada (Gardos & Colé, Psychopharmacology: The Fourth Genera tion of Progress, eds. Bloom and Kupfer, pp . 1503-1510, 1995). Esta reseña cita reportes de diversos beneficios asociados con otros agentes que incluyen propranolol, clonidina, agonistas colinérgicos, buspirona y antagonistas del canal de calcio. Sin embargo, ninguno de estos se ha vuelto un tratamiento aceptado generalmente para el movimiento o los desórdenes cognitivos asociados con TD. (El autor ha tenido algún éxito al tratar TD como nimodipina, un antagonista del canal de calcio con particularmente buena penetración del SNC) . En la Patente Norteamericana Número 5,602,150, por Lidsky et al., se propone que la aparición de TD en pacientes que reciben neurolépticos puede prevenirse al administrar simultáneamente taurina o derivados de taurina. Lidsky basa su invención en la teoría de que la TD es debida al daño excitotóxico, y que la taurina y los derivados de taurina protegen a los pacientes contra este daño. La recomendación de taurina se basa en estudios de un modelo animal sencillo. Los experimentos reportados no tratan con ningún efecto terapéutico de la taurina en movimientos establecidos, tampoco en la presencia de administración neuroléptica continuada o de cualquier otra forma. Ni la patente ni los experimentos citados en ella predicen o implican que la taurina o los derivados serán benéficos para los desórdenes del movimiento establecido. Además, el mecanismo propuesto por Lidsky et al., { supra ) se basa en la neuroprotección a largo plazo. No infiere, afirma ni sugiere que la taurina o los derivados de taurina puedan tener cualquier efecto inmediato en el corto plazo en los desórdenes de movimiento. La memantina es un fármaco aprobado en Europa para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La memantina, un congénere de la amantadina, es un bloqueador receptor de glutamato tipo N-metil-D-aspartato ("receptor antagonista de NMDA" o "bloqueador receptor de NMDA") así como un agonista de dopamina. Aunque se ha reportado que la memantina alivia algunos de los movimientos discinéticos que pueden verse en la enfermedad de Parkinson tratada, no hay reportes de su uso en humanos para tratar discinesia tardía, y al menos un ampliamente renombrado experto en el campo de la TD expresa sorpresa de que cualquier fármaco anti-Parkinson sea un agente efectivo en contra de TD (Dilip Jeste, M.D., comunicación personal, 1997). En la Patente Norteamericana 4,122,193, se reporta que el adamantano 1, 3, 5-trisustituido, incluyendo 1-amino-3, 5-dimetil-adamantano es útil en el tratamiento de hipercinesis en ratas. El agente se recomienda generalmente también como un tratamiento para hipercinesis, en el contexto de la enfermedad de Parkinson, temblores de cabeza, condiciones de tensión talámica, y condiciones espásticas, y para "la activación de pacientes con condiciones cerebro orgánicas a cinéticas". Es notable que, a diferencia de la TD, se piense que ninguna de las condiciones subyacentes descritas en esa patente conforme al contexto de la hipercinesis a ser tratada, se agrave por los agonistas de dopamina. Además, no existe reconocimiento en la referencia de que el l-amino-3, 5-dimetil-adamantano actúa como un bloqueador del receptor de NMDA. En su lugar, la discusión indica que los compuestos de 1, 3, 5-adamantano trisustituido influencien el metabolismo de catecolamina, por ejemplo liberando dopamina o estimulando los receptores. Este último aspecto sugiere que los autores no reconocieron que la memantina podría ser efectiva en el tratamiento de la TD, para cuya administración de agonistas de dopamina en general va en contra de la opinión experta. En las solicitudes co-pendientes poseídas comúnmente Nos. de Serie 08/861,801 y 09/006,641, incorporadas en la presente por referencia, los tratamientos con memantina (un congénere de amantadina y un bloqueador de receptor (NMDA) tipo N-metil-D-aspartato así como un agonista de dopamina) , y acamprosato (una sal de calcio de un derivado de aminoácido taurina y un antagonista de NMDA indirecto y agonista de GABA-A) , se propusieron como tratamientos efectivos para los desórdenes de movimiento y cognitivos asociados con TD, y reportaron ser dramáticamente efectivos en diversos individuos severamente aceptados. Los casos descritos en aquellas solicitudes de patente contienen los primeros reportes del uso de memantina para el tratamiento de TD. 5 Tra tamiento de distonía focal Como se observó anteriormente, una distonía focal es un desorden del movimiento que involucra la postura anormal recurrente de una parte del cuerpo. Los espasmos de la distonía focal pueden durar muchos segundos a la vez, causando una desorganización principal de la función del área afectada. Algunas de las distonías focales se precipitan por movimientos repetitivos; el mejor ejemplo conocido es el calambre del escribiente. La distonía focal puede involucrar la cara (por ejemplo blefarospasmo, distonía mandibular), el cuello (tortícolis), las extremidades (por ejemplo, calambre del escribiente), o el tronco. La distonía puede presentarse espontáneamente o puede precipitarse por la exposición a fármacos neurolépticos y otros bloqueadores del receptor dopamina (distonía tardía) . Ninguna terapia de fármaco • , 20 sistémico es generalmente efectiva, pero algunos fármacos dan alivio parcial a algunos pacientes. Aquellos fármacos más frecuentemente prescritos son anticolinérigos, baclofeno, benzodiacepinas, y agonistas y antagonistas de dopamina. El tratamiento más consistentemente efectivo es la inyección de toxina de botulinum dentro de los músculos afectados.

Las diversas distonías focales tienden a responder a los mismos fármacos (es decir, los tratamientos que son de ayuda para una distonía focal generalmente son de ayuda para otras). (Chen, Clin . Orthop, junio. 102-6, 1998; Esper et al; Tenn . Med, enero, 90:18-20, 1997; De Mattos et al., Arq. Neuropsychia try, marzo 54:30-6, 1996). La experiencia clínica publicada hasta ahora sugiere que un nuevo tratamiento que reduzca los movimientos involuntarios de una distonía focal sería probable que hicieran lo mismo para los movimientos involuntarios de otras. Además, los síntomas comunes, signos, y respuestas a la medicación de la distonía espontánea (idiopática) y la distonía inducida por neurolépticos sugieren que un tratamiento efectivo para una distonía focal inducida por fármacos será efectiva para la misma distonía que se presenta espontáneamente. El blefarospasmo, una de las distonías focales, es una condición que involucra la recurrencia continua del cierre involuntario del ojo o parpadeo compulsivo. El blefarospasmo es uno de los desórdenes más comunes de la función oculomotora. Se considera en forma variante como una discinesia facial o una distonía facial. Cuando se presenta junto con distonía de las regiones oral y mandibular, con o sin la implicación del cuello, se le refiere como síndrome de Meige. El blefarospasmo puede deteriorar significativamente la función visual. Los pacientes pueden volverse incapaces de leer, manejar un automóvil, o hacer cualquier trabajo diestro que requiera control visual. El blefarospasmo puede presentarse espontáneamente (blefarospasmo idiopático) y con una prevalencia que aumenta al aumentar la edad; la mayoría de los casos surge en la quinta y sexta década de la vida (Holds et al., Am . Fam . Physician, junio, 43:2113-20, 1991). También puede presentarse como una secuela del tratamiento de fármaco neuroléptico (Ananth et al., Am . J. Psychia try, abril, 145:513-5, 1988; Kurata et al., Jpn . J. Psychia try. Neurol . , diciembre, 43:627-31, 1989; Sachdev et al., Med. J. Aust . , marzo 20, 150:341-3, 1989) y tal vez al tratamiento con otras clases de fármacos psicotrópicos (Mauriello et al., J Neuropa thol, junio, 18-153-7, 1998), ya sea solos o junto con una discinesia tardía u otras formas de distonía tardía. Otro reporte de 19 pacientes con discinesia tardía severa, expone que el frecuente parpadeo de los ojos fue el signo prodrómico más frecuente del desorden (Gardos et al., supra , 1988) . El fenómeno oculomotor del blefarospasmo idiopático y el síndrome de Meige son idénticos con aquellos vistos en los casos inducidos por tratamiento neuroléptico. Las diferencias entre el blefarospasmo idiopático y el blefarospasmo tardío no implica los movimientos oculares en sí mismos. (Las diferencias observadas han involucrado la historia de la familia y la posibilidad de que otros movimientos involuntarios no oculares estén presentes) .

Aunque muchas sustancias han sido probadas por su habilidad para aliviar el blefarospasmo, la inyección de la toxina de botulinum dentro de los músculos orbicularis oculi es el soporte del tratamiento (Mauriello et al., Br. J. Oph thalmol . diciembre, 80:1073-6, 1996). Estas inyecciones debilitan los músculos responsables del cierre del ojo, mitigando con eso los movimientos involuntarios de aquellos músculos. También pueden influenciar indirectamente el control oculomotor por el sistema nervioso central, alterando la entrada de los aferentes nerviosos motores. Las inyecciones de toxina de botulinum se han vuelto el tratamiento de elección debido a que mejoran los síntomas en aproximadamente el 80% de los pacientes-una proporción mucho más grande que el beneficio de los numerosos tratamientos de fármacos sistémicos probados a la fecha. Los movimientos asociados con el blefarospasmo no responden bien a los tratamientos de fármacos sistémicos empleados a la fecha. En una serie grande de casos, solamente el 22% de los pacientes con blefarospasmo tratados con medicaciones sistémicas consiguieron alivio marcado y persistente (Jankovic et al., Mov. Disord. , mayo 9:347-349, 1983) . En otro reporte, de los 13 pacientes con blefarospasmo que no lo hicieron bien con las inyecciones de toxina de botulinum, solamente 2 mostraron alguna mejoría cuando se les dio terapia de fármaco sistémico (Mauriello et al., Cl in .

Neurol . Neurosurg. , agosto, 98:213-6, 1996). Aún las inyecciones de toxina de botulinum no son siempre eficaces. La cirugía se recomienda algunas veces para pacientes que no consiguen alivio de las inyecciones de toxina de botulinum (Elston et al., J. Neurol . enero, 239:5-8, 1992). De los numerosos tratamientos sistémicos probados para el tratamiento de blefarospasmo, (ver, por ejemplo, Arthurs et al., Can . J. Ophthalmol ; febrero, 22:24-8, 1987; Casey et al., Neurology, julio, 30:690-5, 1980; Jacoby et al., Invest . Ophthalmol . Vis . Sci, marzo, 31:569-76, 1990; Michaeli et al., Clin . Neuropharmacol . , junio, 11:241-9, 1988; Ransmayr et al., Clin . Neuropharmacol . , febrero, 11:68-76, 1988) el clonazepam, un agonista de GABA fue el único fármaco que se encontró consistentemente útil (Jankovic et al., Ann . Neurol . , abril, 13:402-11, 1983). Una combinación de dos agentes agonistas GABA, valproato y baclofen, fue eficaz en un caso sencillo (Sandyk, et al., S Afr Med J. diciembre, 64:955-5, 1983). La tetrabenacina, un agente que agota la dopamina, alivió los movimientos involuntarios en 4 de 6 pacientes con síndrome de Meige, pero los pacientes tuvieron muchos efectos secundarios indeseables incluyendo somnolencia, babeo y Parkinsonismo (Jankovic, et al., Ann Neurol . , enero, 11:41-7, 1982). Debido a tales efectos secundarios desagradables, la tetrabenacina no se ha vuelto un tratamiento ampliamente usado para el blefarospasmo, los tics o aún la discinesia tardía, a pesar de la ausencia de otros tratamiento generalmente efectivos para estas condiciones. Los neurolépticos algunas veces alivian los síntomas del blefarospasmo, pero lo hacen menos bien que la tetrabenacina, y los pacientes tratados con ellos corren el riesgo de desarrollar TD u otros desórdenes de movimiento tardío. En suma, aunque los fármacos que reducen la transmisión dopaminégica y los agonistas GABA han sido empleados con algún beneficio en el tratamiento de blefarospasmo idiopático, estos tipos de medicaciones han probado ser tratamientos generalmente satisfactorios. Tra tamiento de tics y síndrome de Tourette Es probable que pacientes con tics motores y vocales de moderados a severos requieran terapia de fármaco. Se han probado muchas clases de medicaciones neurológicas y psiquiátricas, aunque sólo los neurolépticos agonistas adrenérgicos alfa-2 y el clonazepam han obtenido el status de tratamientos estándar. (Para reseñas recientes ver Chappell et al., Neur . Clin , of North Am . , 15(2), mayo 1997; Kurlan, Neurol . Clin . , mayo, 15:403-409, 1997; Lichter et al., J. Child Neur. , 11(2), marzo, 1996; Leckman et al., supra ; Esper et al., Tenn . Med. , enero, 90:18-20, 1997; Scahill et al., J. Child Adolesc Phychopharmacol , 7(2), 1997; incorporados en la presente por referencia) . Desafortunadamente, los tres tratamientos comúnmente usados para el TS tienen desventajas significativas . Las terapias más comúnmente utilizadas para el tratamiento de los desórdenes de tics son los neurolépticos (es decir, fármacos antipsicóticos antagonistas de dopamina) . Dentro de esta categoría, el haloperidol y la pimozida son los más f ecuentemente usados en los Estados Unidos. El tratamiento neuroléptico normalmente suprimirá los movimientos involuntarios de los desórdenes de tic, con hasta el 85% de los pacientes experimentando alivio (Esper et al., supra ) . Los efectos secundarios de los fármacos neurolépticos incluyen sedación, depresión, parkinsonismo, deterioro cognitivo y discinesia tardía. Otros desórdenes de movimiento tardío pueden desarrollarse con el uso prolongado. La intolerabilidad de los efectos secundarios frecuentemente conduce a los pacientes a descontinuar la terapia neuroléptica para TS, mientras que el riesgo de la TD hace que la mayoría de los médicos no deseen usarlos en los casos ligeros. Aquellos con TS más severo deben frecuentemente hacer una selección desagradable entre los síntomas de tensión y los efectos secundarios de tensión. La gente con tic sencillo puede experimentar tensión emocional, vergüenza, autoestima deteriorada, o daño físico si sus tics son suficientemente violentos. Sin embargo, usualmente no serán tratados con neurolépticos debido a sus efectos secundarios y a la toxicidad a largo plazo que no es aceptable en el tratamiento de casos relativamente ligeros. Otros tratamientos de fármacos para TS no llevan el riesgo de TD. Pero son menos eficaces que los neurolépticos. Las alternativas no neurolépticas más comunes son los agonistas adrenérgicos alfa-2 tales como la clonidina. Desafortunadamente, menos del 50% (tal vez tan pocos como el 25%) de los pacientes tratados con clodinida muestran mejoría clínica significativa de los síntomas relacionados al tic (Esper et al., supra ; Chappell et al., supra ) . Además, muchos pacientes cuyos tics no responden a la clonidina tendrán efectos secundarios que limitan su uso, más frecuentemente en hipotensión o sedación. Otro tratamiento no neuroléptico, clonazepam, una benzodiacepina con GABA-A y acciones serotonérgicas, tiene alguna eficacia en el tratamiento del síndrome de Tourette (Steingard et al., J. Am . Acad Child Adolesc Psychia try, marzo-abril, 33:394-9, 1994) . La sedación y la ataxia limitan la dosificación del clonazepam; la dosis tolerable frecuentemente está por debajo de la que se necesita para suprimir los tics del paciente. Una nueva clase de compuestos que actúan como antagonistas de los receptores cerebrales 5-HT2 mostraron inicialmente resultados prometedores, aunque los niños y adolescentes experimentaron aumento en la sensibilidad a los efectos secundarios (Chappell et al., supra ) . Las alternativas adicionales que han recibido atención reciente incluye el tratamiento con antioxidantes (Rotrosen et al., Prost . Leuk . and Ess . Fatty Acids, 55(1 & 2), 1996), estimulación magnética transcraneal (Ziemann et al., supra ) , tratamiento con nicotina (Sanberg et al., Pharmacol. Ther., 74(1) ., 1997; Silver et al., J. Am . Acad. Adol esc .

Psychia try, Vol 35, Diciembre 1996) y tratamiento con toxina de botulinum. Mientroas q^ue cada uno de estos tratamientos ha ofrecido alivio clínico significativo a los pacientes individuales, ninguno ha reemplazado a los neurolépticos como el tratamiento de preferencia. Existe claramente una necesidad de tratamientos adicionales para los tics y el TS que no llevan los efectos secundarios y los resultados a largo plazo de los neurolépticos. Se ha sugerido, sobre bases teóricas, que las terapias futuras para el síndrome de Tourette pudiera incluir los antagonistas de glutamato, aunque un artículo reciente que propone su uso no hace mención de ningunos fármacos específicos que pudieran llenar este papel (Chappell et al., Neurol. Clin, mayo 15(2): 429-450, 1997). Desórdenes del magnesio y el movimiento Existe considerable evidencia de anormalidades en el status del magnesio en paciente con enfermedad mental severa (Véase por ejemplo, Athanassenas et al., J. Clin . Psychopharma col . agosto, 3:212-6, 1983; Alexander et al., Br.

J. Psychia try, agosto, 133:143-9, 1978, Kirov et al., Neuropsychobiology, 30 (2-3) :73-78 , 1994; Wang et al. 1997; Yassa et al., Int . Pharmacopsychia try, 14(l):57-64, 1979). Alexander et al. { supra, 1978) encontraron que aquellos pacientes esquizofrénicos que desarrollan efectos secundarios extrapiramidales de los neurolépticos, tuvieron en promedio, niveles menores de magnesio que aquellos que no tuvieron tales efectos secundarios. La excitabilidad neuromuscular y la ansiedad son manifestaciones agudas comunes del agotamiento del magnesio, y, existen razones teóricas para especular que la deficacia del magnesio puede contribuir a un amplio rango de desórdenes neurodegenerativos (Durlach et al. 1997, supra ) . Debido a que la deficacia en magnesio puede causar excitabilidad neuromuscular (Durlach et al, Magnes Res, junio, 10:169-95, 1997), podría potencialmente causar o agravar desórdenes del movimiento. Ploceniak, { Communica tions Libres, 91, suppll, 1990) reportó, sin detalles, que había encontrado el suplemento de magnesio útil en pacientes con bruxismo (rechinar de dientes) y los tics faciales asociados con la tetania (susceptibilidad a los calambres musculares típicos de la hipocalcemia) . Sin embargo, no sugirió que el suplemento de magnesio ayudaría a los pacientes con el síndrome de Tourette, o aquellos con tics no debidos a la deficacia en magnesio. No ha habido sugerencia que la deficacia en magnesio sea una causa de la discinesia tardía, otros desórdenes del movimiento tardío, blefarospasmo, u otras distonías focales, o que el suplemento de magnesio puede usarse para tratar o prevenir exitosamente los desórdenes del movimiento, en la ausencia de la deficacia de magnesio aparente manifestada por la tetania. Aunque la farmacopea actual ofrece una diversidad de agentes para tratar los desórdenes del movimiento descritos anteriormente, ninguno de estos agentes puede prevenir o curar estas condiciones. Además, los tratamientos de fármaco sistémico más efectivo frecuentemente se asocian con efectos secundarios intolerables. Las inyecciones de toxina de botulinum pueden ser desagradables, deben repetirse frecuentemente, y con frecuencia pierden su eficacia durante el tiempo. Además, cuando se usan para tratar distonía de una extremidad superior, pueden debilitar los músculos que se necesitan para la función óptima de las manos. Permanece una necesidad bien definida de nuevos tratamientos sistémicos para la TD, otros desórdenes del movimiento tardío, blefarospasmo, y otras distonías focales, que tengan una eficacia mayor y menores efectos secundarios de aquellos actualmente disponibles. La presente invención proporciona un método para tratar desórdenes de movimiento que incluyen TD, otros desórdenes del movimiento tardíos, desórdenes de tic, blefarospasmo, y otras distonías focales en humanos. La presente invención también proporciona un método para reducir los movimientos involuntarios característicos de los pacientes con desórdenes de movimiento administrando un agente farmacológico que disminuye la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA. En un aspecto, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que tiene la habilidad de reducir los potenciales de excitación pos-sinápticos inducidos por glutamato en células del estriato. Los casos específicos incluyen memantina, dextrometorfano y congéneres o derivados de los mismos con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA, y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre, o cerebro para producir metabolitos y derivados activos con efectos farmacodinámicos similares. En otro aspecto, la invención proporciona un método para reducir los movimientos involuntarios característicos de los pacientes con desórdenes del movimiento hipercinético o discinético administrando un agente farmacológico, que (i) actúa directa o indirectamente como un agonista en los receptores GABA-A y (ii) disminuye la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA por un mecanismo indirecto o modulatorio. Los casos específicos incluyen N-acetilhomotaurinato de calcio (acamprosato) , N-acetilhomotaurinato de magnesio, otras sales de N-acetilhomotaurinato, derivados de N-acetilhomotaurinato con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA, y profármacos que son metabolizados en el hígado, sangre o cerebro para proporcionar N-acetilhomotaurinato o un derivado con efectos farmacodinámicos similares. En otro aspecto, la presente invención proporciona los métodos para reducir movimientos involuntarios característicos de los pacientes con desórdenes del movimiento hipercinético o discinético administrando más de una agente farmacológico que, en combinación, actúan para aumentar la actividad del receptor GABA-A y disminuir la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA. La presente invención también proporciona un método para tratar los desórdenes del movimiento combinando magnesio o un antagonista de receptor de NMDA no competitivo con memantina u otro compuesto o mezcla de los mismos (incluyendo específicamente aquellos enumerados en los párrafos previos) que disminuyan la respuesta pos-sináptica al glutamato en los receptores tipo NMDA. Por ejemplo, el dextrometorfano puede combinarse con memantina y magnesio para el tratamiento de los desórdenes del movimiento. En otro aspecto la presente invención proporciona una combinación de magnesio o un antagonista de receptor NMDA no competitivo con memantina u otro compuesto o mezcla de los mismos que simultáneamente disminuyan la respuesta pos-sináptica al glutamato en los receptores tipo NMDA y también directa o indirectamente aumenten la transmisión de GABA-A. En las modalidades preferidas, el magnesio se usa como un antagonista de receptor NMDA no competitivo. (La memantina funciona como un antagonista de receptor NMDA por medio del bloqueo de los canales del ion calcio) . La presente invención demuestra que el magnesio puede aumentar el efecto de los agentes farmacológicos usados para tratar los desórdenes del movimiento que incluyen tics y TD, y, por extensión, el TS y el blefarospasmo y otras distonías focales, sean utilizadas o no por exposición neuroléptica . Se muestra actividad sinergística entre el magnesio y otros agentes farmacológicos que actúan como antagonistas del receptor NMDA y también agentes que actúan como antagonistas del receptor NMDA y simultáneamente como mejoradores de transmisión de GABA-A. En una modalidad, cualquier combinación de agentes que actúen como antagonistas del receptor NMDA, con o sin magnesio, se usan para el tratamiento de los trastornos del movimiento. Alternativamente, el magnesio sólo se usa para reducir los síntomas asociados con los trastornos del movimiento. En otra modalidad preferida, se usa la suplementación con magnesio para prevenir los trastornos del movimiento en personas ya en riesgo de los mismos, reduciendo el riesgo, o retrasando el comienzo del trastorno del movimiento por el cual están en riesgo. En particular, se confirma que la deficiencia de magnesio es un factor de riesgo para el desarrollo de DT en pacientes que reciben neurolépticos, y que la suplementación de magnesio puede prevenir el desarrollo de la DT, particularmente en pacientes propensos a la deficiencia de magnesio, que incluye mujeres ancianas, alcohólicos, diabéticos, personas que toman diuréticos e individuos mal nutridos . En otras modalidades, cualquier combinación de agentes que actúe como antagonista del receptor de NMDA junto con uno o más agentes que facilitan la neurotransmisión de GABA-A (actuando como agonistas del receptor de GABA-A, aumentando la liberación de GABA-A, o aumentando la respuesta pos-sináptica a la estimulación del receptor GABA-A) , con o sin magnesio se usa para el tratamiento de los trastornos del movimiento. Una pildora que combina uno o más agentes que actúan como antagonistas del receptor de glutamato tipo NMDA y magnesio con o sin un agente que actúa como un agonista de GABA se propone como un vehículo específico para el suministro de esta terapia combinada. Además, se sugieren otras preparaciones orales; la mezcla puede suministrarse en un jarabe, elixir, o cápsula de liberación prolongada. La última se sugiere como un método para prolongar la duración de la acción de una dosis de la mezcla. 23 Definiciones "Discinesia tardía": Como se usa en la presente "Discinesia tardía" significa que incluye la distonía tardía y otros trastorno del movimiento relacionados con el uso a largo plazo de neurolépticos . La abreviatura TD puede usarse en lugar del término "Discinesia tardía". También, el conjunto de condiciones comprendido por TD en esta aplicación también puede referirse como "discinesia tardía y trastornos del movimiento relacionados tardío" . "Blefarospasmo" : Como se usa en la presente, "blefarospasmo" incluye el síndrome de Meige, el cual es una combinación de blefarospasmo y distonía de la cara y/o cuello. "Distonía focal": Como se usa en la presente, "Distonía focal", incluye blefarospasmo y síndrome de Meige, tortícolis espasmódica, difonía espastica, calambre del escribiente, calambre del músico y otras distonías ocupacionales . "Síndrome de Tourette" : el "síndrome de Tourette" como se usa en la presente es sinónimo de "síndrome de Gilíes de la Tourette", "síndrome de Tourette", "desorden de Tourette", y expresiones similares. La abreviatura TS puede usarse en lugar de cualquiera de estos términos. "Antagonista de receptor de NMDA" : Como se usa en la presente, "antagonista de receptor de NMDA" es cualquier molécula que inhibe o disminuye la respuesta pos-sináptica de los receptores de glutamato del tipo NMDA al glutamato. "Neurotransmisión de glutamato tipo NMDA" : "Neurotransmisión de glutamato tipo NMDA" se usa en la presente ampliamente, para referirse a cualquier cosa que disminuya la transmisión de glutamato NMDA, ya sea que actúe -antes de la sinapsis, en el sitio de enlace del receptor de glutamato, en el sitio modulador tal como el sitio modulador de la glicina, dentro del canal de iones, dentro de la membrana celular, o dentro de la neurona. Esto también incluye cualquier sustancia que reduce la liberación del glutamato en la sinapsis con receptores de NMDA, altera el enlace del glutamato los receptores de NMDA o altera el número o tipos de receptores NMDA. "Acamprosato" : Como se usa en la presente, "Acamprosato" se refiere a N-acetilhomotaurinato de calcio. Estos dos términos pueden usarse en forma intercambiable. "N- acetilhomotaurinato" y "acetilhomotaurinato" también se usan en forma intercambiable. "Acamprosato y compuestos relacionados": "Acamprosato y compuestos relacionados" se refiere al acetilhomotaurinato de calcio, acetilhomotaurinato de magnesio, otras sales de N-acetilhomotaurinato, acetilhomotaurina base, sales de homotaurina base y homotaurina, derivados de homotaurina o acetilhomotaurina que tiene actividad farmacodinámica similar con respecto a la transmisión de glutamato tipo GABA-A y NMDA, y profármacos que se metabolizan en la sangre, hígado, o cerebro para producir acetilhomotaurinato o derivado con actividad farmacodinámica similar con respecto al transmisión de glutamato GABA-A y tipo NMDA. El acamprosato disminuye la respuesta intracelular de las neuronas estimuladas por glutamato y el receptor NMDA, y incrementar la transmisión GABA-A, al menos en parte por un efecto antagonista sobre los autoreceptores inhibitorios GABA pre-sinápticos . Para facilidad de expresión se refiere al acamprosato y compuesto similares como: "agonistas de GABA y antagonistas de NMDA", "agonistas de GABA-A y antagonistas de NMDA", "agentes que aumentan la transmisión de GABA y disminuyen la transmisión de glutamato NMDA", "agonistas de GABA y antagonistas de glutamato", y "reguladores ascendentes de transmisión GABA y reguladores descendentes de transmisión de glutamato del tipo NMDA" . "Transmisión de GABA-A": "Transmisión de GABA-A" se refiere al fenómeno farmacodinámico asociado con la activación de receptores GABA-A por GABA. El incremento de transmisión GABA-A puede involucrar el aumento de la liberación de GABA, disminuir su metabolismo, aumentar el enlace de receptor, o aumentar los efectos celulares del enlace receptor.

"Agonista de receptor de GABA-A": "agonista receptor de GABA-A", como se usa en la presente se refiere a moléculas que son capaces de enlazarse a sitios activos o modulatorios sobre el receptor GABA-A para incrementar la transmisión de GABA-A. (como se define anteriormente) . "Efectivo" : "Efectivo" como se usa en la presente con referencia a la dosificación de una medicación, se refiere a la administración de una cantidad específica de un agente farmacológicamente activo hecho a la medida de cada paciente individual que manifiesta los síntomas de un desorden del movimiento particular (por ejemplo TD, otros desórdenes de movimientos tardíos, desorden de tic, blefarospasmo, y otras distonías focales) suficiente para causar una reducción o mejoría en los movimientos involuntarios del paciente o cualquiera de los otros síntomas asociados con el desorden del movimiento, con efectos adversos tolerables. Los síntomas del desorden de movimiento, como se refiere en la presente, se refiere no solamente a los movimientos involuntarios, sino también a cualquiera y todos los deterioros de funcionamiento físicos, instrumentales, sociales y ocupacionales, que incluye la función visual, la función cognitiva, y el uso de las manos, que son atribuibles a los movimientos involuntarios, o a la disfunción cerebral que los fundamenta. Experimentalmente, las dosis de memantina en un rango de 10 mg hasta 30 mg han mostrado ser efectivas, como dosis que tienen dextrometorfano en un rango de 30 mg cuatro veces al día hasta 60 mg cuatro veces al día. Las dosis de acamprosato en un rango de 333 mg hasta 666 mg administradas tres o cuatro veces al día son efectivas. Una persona experta en la técnica reconocerá que la dosis óptima del agente farmacéutico que va a ser administrado variará de un individuo a otro. La dosificación en pacientes individuales debe tomar en cuenta la altura • de los pacientes, peso, velocidad de absorción y metabolismo del medicamento en cuestión, la etapa del desorden que va a ser tratado, y qué otros agentes farmacológicos se administran concurrentemente. "Desorden del movimiento": "Desorden del movimiento", como se usa en la presente se usa para referirse a todas la formas de movimientos anormales e involuntarios. Los desórdenes del movimiento incluyen, por ejemplo discinesia tardía (TD) , tics, síndrome de Gilíes de la Tourette (TS) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntingtons, y distonías focales tales como blefarospasmo . Los desórdenes del movimiento específico que son el tema de esta aplicación incluye, sin limitar, TD, otros desórdenes del movimiento tardío. Blefarospasmo y otras distonías focales, sea o no que las últimas estén asociadas con la exposición a fármacos neurolépticos u otros antagonistas de dopamina.

"Desorden de tic": "Desorden de tic" como se usa en la presente, se refiere a cualquier movimiento repetitivo abrupto, gesto, o expresión que frecuentemente imita un fragmento del comportamiento intencionado. Los tics se caracterizan por movimientos involuntarios estereotipados, repetitivos, pero irregularmente rítmicos. Incluyen tics motores y tics vocales (fónicos) . El desorden de tic incluye, por ejemplo, tics sencillos, tics múltiples y síndrome de Gilíes de la Tourette, definido como tics múltiple con vocalizaciones. La presente invención se refiere al tratamiento de los desórdenes del movimiento y que incluye, sin limitar, TD, otros desórdenes del movimiento tardío, tics, Tourettes, blefarospasmo y otras distonías focales, sea o no que las últimas estén asociadas con la exposición a fármacos neurolépticos u otros antagonistas de dopamina. Estos desórdenes del movimiento probablemente involucran algunos de los mismos mecanismos fisiológicos y por lo tanto serán probablemente sensibles a los mismos tratamientos. En un aspecto de la presente invención, se ha descubierto que la memantina, un fármaco usado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, aunque no contemplado para el uso en el tratamiento de la discinesia tardía, distonía tardía, o distonía focal esté o no relacionada a neurolépticos u otros fármacos, es efectivo para reducir los movimientos involuntarios, síntomas cognitivos, y deterioro funcional asociado con la discinesia tardía. También se ha descubierto que la memantina es un tratamiento efectivo de tics y desórdenes relacionados al tic. En otro aspecto de la presente invención, se ha descubierto que un agente usado en el tratamiento de alcohólicos abstinentes, no contemplado para el uso en tratamiento de discinesia tardía u otros desórdenes del movimiento, que incluyen el síndrome de Tourette y tics, es efectivo para reducir la hiperscinesia y discinesia de pacientes con desórdenes del movimiento. Hace varios años, se hizo la hipótesis de que TD representa una forma de oscilación no lineal en los circuitos neurales que involucra los ganglios básales, y que la oscilación puede reducirse por agentes que bloqueen la neurotransmisión excitatoria. Los estudios de gammagrama de PET han demostrado metabolismo aumentado en los globus pallidus y la corteza motora primaria en pacientes esquizofrénicos con TD, pero no en aquellos sin TD, (Phal et al., <J. Neuropsych Clin Neurosci 7:457, 1995) . Esto sugiere que la TD está asociada con hiperactividad en un circuito control motor, lo cual puede ser parte del oscilador no lineal putativo. Como se observó anteriormente, se ha propuesto la hipótesis de que los agentes que actúan para reducir la ganancia en un circuito de control motor a través del estriato, pueden tener una acción benéfica sobre la TD y los desórdenes de movimientos relacionados que incluyen los desórdenes de movimiento tardío, distonías- focales, tics y Tourettes. Por ejemplo, el GABA es un neurotransmisor inhibitorio en el estriato. Así el apoyo para la hipótesis viene de la evidencia animal que indica que los agentes que directa o indirectamente estimulan los receptores de GABA pueden disminuir las discinesias inducidas por neuroléptico (Gao et al . J Neural Transmission 95:63, 1993; Stoessl, Pharmacol . Biochem . Behav. , 54:541, 1996) . Las ratas con discinesia inducida por neuroléptico demuestran niveles disminuidos en el estriato de descarboxilasa del ácido glutámico, la enzima que limita la velocidad en la producción de GABA (Delfs et al., Exp. Neurol., 133:175, 1995). Sin limitar el mecanismo bioquímico de la invención a aquella descrita en la presente, parece que los fármacos que actúan para reducir la ganancia en el circuito oscilador hipotetizado reducen los movimientos involuntarios de la discinesia tardía. El GABA glutamato, y la dopamina, son los neurotransmisores principales en el circuito. Otros neurotransmisores, que incluyen norepinefrina, serotonina, acetilcolina y opiatos endógenos se hace la hipótesis de que tiene acciones indirectas sobre el circuito oscilador. En la solicitud de patente copendiente, No de Serie 08/861,801, y las enseñanzas de la cual se incorporan en la presente para v. referencia, se describe que ciertos antagonistas (y agonistas) de neurotransmisores excitatorios son efectivos para tratar los desórdenes de movimiento y cognitivos asociados con TD, distonía tardía, tics, y desórdenes del movimiento que comparten un mecanismo bioquímico similar. Acamprosa to En la presente invención, se describe que el acamprosato, un agonista del receptor GABA también disminuye la respuesta pos-sináptica de los receptores tipo NMDA a glutamato pueden mejorar la TD así como los movimientos involuntarios relacionados y los síntomas cognitivos. Por ejemplo, de acuerdo con la teoría de la presente invención, un agonista de GABA con efectos concurrentes sobre la transmisión de glutamato reduce la severidad de los movimientos involuntarios asociados con TD. Tal agonista de GABA alivia las distonías focales, por ejemplo el blefarospasmo asociado con TD y por extensión el blefarospasmo idiopático el cual es probable que comparta un mecanismo común, a la luz de la respuesta de ambos a los antagonistas de dopamina, a los agonistas de GABA y a las inyecciones de toxina de butulinum. Para apoyar este punto, un experto en blefarospasmo, el Dr . Gary Borodic de la Harvard Medical School, declara que el blefarospasmo (tardío) inducido por neuroléptico es en general menos sensible a las medicaciones que el tipo espontáneo (Borodic, personal comunications, 1998) . Si esto es así, un tratamiento efectivo para el blefarospasmo tardío es especialmente probable que sea útil para el blefarospasmo espontáneo. De la misma manera, el tratamiento con acamprosato probablemente mejorará los síntomas asociados con el síndrome de Meige, el cual es blefarospasmo acompañado por movimientos distónicos del cuello y la cara inferior. También se describe en la presente aplicación que el acamposato disminuye dramáticamente los movimientos discinéticos asociados con los desórdenes de tic que incluye tanto tics sencillos como múltiples. Además, se propone que el acamprosato y otros agente que (i) disminuyen la neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA, y (ii) aumenta la neurotransmisión del receptor GABA-A son útiles en el tratamiento de un desorden del* tic del tipo común y severo, síndrome de Tourette, el cual se caracteriza por tics múltiples motores y fónicos. El acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) es la sal de calcio de la homotaurina, un derivado del aminoácido taurina. Se usa clínicamente en el tratamiento de alcohólicos abstinentes para reducir o inhibir su ansia por el alcohol. El acamprosato, el cual es químicamente similar al neurotransmisor inhibitorio GABA es un agonista de GABA, particularmente en los receptores GABA. Además, reduce la respuesta pos-sináptica de los receptores de glutamato tipo NMDA y reduce los influjos de calcio a través de los canales operados por voltaje (Wilde & Wagstaff, Drugs, 53: 1039-53, 1997) . El acamprosato es un fármaco particularmente atractivo para el tratamiento de desórdenes de movimiento crónico, debido a su muy baja toxicidad. En pruebas controladas para el tratamiento del alcoholismo involucran a 3,338 pacientes, el acamprosato no tuvo efectos secundarios médicos o neurológicos severos. Ciertamente, la velocidad de la separación del sujeto fue idéntica en el grupo que recibe tratamiento de acamprosato y el grupo que recibe un placebo (Wilde & Wagstaff, Drugs, junio, 53 ( 6) : 1038-53, 1996). Esto está en completo contraste con los tratamientos sistémicos existentes para TD y TS. Para estos, como se observó anteriormente, los efectos secundarios intolerables son comunes, e imponen una limitación principal a su utilidad clínica . La hipótesis anterior respecto al circuito de control motor que involucra GABA (por medio de receptores GABA-A) y glutamato (por medio de receptores NMDA) implica que cualquier fármaco que es un agonista de GABA y un antagonista de glutamato tipo NMDA puede mejorar los movimientos de discinesia. El acamprosato (N-acetilohomotaurinato de calcio) es un ejemplo específico de tal fármaco para el que se ofrece evidencia directa en humanos de la eficiencia en el tratamiento de discinesia.

Otros ejemplos de tales fármacos incluyen otras sales de N-acetilhomotaurina, derivados de taurina y homotaurina con efectos similares sobre la transmisión de glutamato del tipo NMDA y GABA y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre, o cerebro para producir N-acetilhomotaurinato o compuestos relacionados con propiedades farmacodinámicas similares . En consecuencia, una modalidad preferida de la presente invención, proporciona dosis efectiva de derivados de homotaurina y N-acetilhomotaurina a un paciente para el tratamiento de desórdenes del movimiento. Particularmente preferidos son los derivados del acamprosato que son fácilmente absorbidos desde el tracto gastrointestinal. El acamprosato se absorbe regularmente desde el tracto Gl, en parte debido al carácter polar hidrofílico del ion acetilhomotaurinato. Es bien conocido en la técnica que ciertos derivados de fármacos pueden absorberse mejor y más confiablemente debido a que son más lipofílicos. Por ejemplo, los esteres preparados del ion acetilhomotaurinatos serían mas lipofílicos, y por lo tanto pudieran tener mayor y más predecible absorción a través de las membranas de la mucosa intestinal. Si tal éster fuera tóxico y naturalmente metabolizado en el cuerpo por ejemplo, desdoblado por enzimas en la sangre, hígado o' el cerebro, sería particularmente preferido como un vehículo para suministrar confiablemente el ion acetilhomotaurinato al cerebro. Además, tales derivados como se describe anteriormente tendrían, en dosis apropiadas, eficiencia igual o mayor en el tratamiento de cualquier desorden del movimiento sensible al acamprosato. Generalmente, cualquier profármaco con entrega mejorada de acamprosato sería un medio preferido de suministro de acuerdo con la presente invención. Adicionalmente, una forma particularmente preferida de acamprosato, sería un derivado de acamprosato con una vida media prolongada. Tal derivado de acamprosato sería clínicamente superior al acamprosato debido a que podría tomarse una vez diariamente, en lugar de tres o cuatro veces al día, como sea necesario cuando se use el acamprosato. Una enfoque adicional para prolongar la vida media del acamprosato o una medicación relacionada es suministrarlo en una cápsula de liberación prolongada. En otras modalidades preferidas, estos derivados se usan para tratar desórdenes de movimiento discinéticos asociados con la exposición prolongada a medicaciones neurolépticas . Adicionalmente, las composiciones anteriores pueden usarse para tratar discinesia tardía en personas que abusan del alcohol abstinentes que son tratados con neurolépticos para los desórdenes mentales concurrentes, por ejemplo desorden bipolar o esquizofrenia. Más particularmente, los tratamientos actuales reducen la severidad y duración de los diversos desórdenes relacionados con el movimiento. Otra modalidad preferida de la presente invención proporciona agentes que actúan como agonistas de GABA y antagonistas de NMDA como un tratamiento para distonías 5 focales. Un ejemplo de una distonía focal, el blefarospasmo, es un blanco para tratamiento de la presente invención. Como se mencionó anteriormente, el blefarospasmo es una condición que involucra el cierre involuntario forzado del ojo. Como se # mencionó anteriormente, el blefarospasmo puede presentarse espontáneamente (blefarospasmo idiopático) o puede ser una forma de desorden del movimiento tardío. El desorden del movimiento del ojo del blefarospasmo idiopático es clínicamente idéntico al que surge después de la exposición neuroléptica y por lo tanto puede esperarse que responda a los mismos tratamientos que son eficaces para los desórdenes del movimiento tardío. De hecho, ambos desórdenes son mejorados, al menos en el corto plazo, por fármacos neurolépticos y otros antagonistas de dopamina, y ambos son sensibles a las inyecciones de los músculos orbicularis oculi con toxina de botulimun (Casey, Neurology, julio, 30:690/5, 1980) . La presente invención demuestra el alivio del blefarospasmo asociado con la discinesia tardía por el tratamiento con acamprosato, sugiriendo que el acamprosato y los compuestos y derivados relacionados con acción combinada sobre los receptores de glutamato tipo NMDA y GABA beneficiarán a las personas con blefarospasmo idiopático y todas las otras distonías focales, ya sean espontáneas o inducidas por la exposición a medicaciones neurolépticas . En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que actúan como agonistas receptores de GABA y también actúan para disminuir la función del receptor NMDA por un mecanismo indirecto o modulatorio tal como, en una forma no limitante, el acamprosato de calcio (N-acetilhomotaurinato de calcio) , otras sales de N-acetilhomotaurinato (por ejemplo N-acetilhomotaurinato de magnesio o N-acetilhomotaurinato de litio) , acetilhomotaurina base, otros derivados de homotaurina, con acciones farmacodinámicas similares sobre GABA y la transmisión de glutamato y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre o cerebro para producir N-acetilhomotaurinato o compuestos relacionados con acciones farmacodinámicas similares sobre GABA y la transmisión de glutamato. En otra modalidad preferida, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que tienen la habilidad para reducir los potenciales pos-sinápticos excitatorios producidos por glutamato en células del estriato que incluye el acamprosato y el rango de compuestos similares y profármacos descritos previamente) . En , otras modalidades preferidas, una combinación de dos o más agentes farmacéuticos se seleccionan de tal manera que la combinación actúa concurrentemente para aumentar la transmisión de GABA (particularmente por medio de receptores GABA-A) y para atenuar la transmisión de glutamato tipo NMDA (por ejemplo por inhibición no competitiva y por efectos modulatorios o indirectos sobre los receptores NMDA) . Una cuarta modalidad involucra la combinación de tal compuesto o mezcla de compuestos con memantina o un agente bloqueador de receptor de NMDA no competitivo similar descrito en detalle posteriormente. Las combinación pueden ser mezclas, porciones enlazadas covalentemente con acción combinada, o profármacos metabolizados en la sangre, hígado o cerebro para liberar cada miembros de la combinación. Los factores de riesgo para la TD incluyen edad avanzada, diabetes, alcoholismo y una diagnosis psiquiátrica primaria de un desorden del estado de ánimo en vez de esquizofrenia. Cada uno de estos factores de riesgo está asociado con una alta prevalencia de deficiencia de magnesio (Durlach, et al., Magnes Res , marzo, 1998; G'amez et al., Sci . Total . Environ . , septiembre 15, 203 (3) : 245-51 1997; Gullestad et al., J Am Coil Nutr, febrero, 13:45-50, 1994; De Leeu et al,. Magnes . Res . , junio, 10:135-41, 1997; Lipski et al, Age Ageing, julio 22:244-55, 1993; Martín et al., J. Trace . Elem . Electrolytes Heal t Dis, septiembre, 5:203-11, 1991; Shane et al., Magnes . Tra ce . Elem . , 10:263-8, 1991-1992; Zorbas et al., Biol . Trace . Elem . Res . , julio-agosto, 58:103-16, 1997) . Debido a que las personas que ajustan el perfil de estar en riesgo de desarrollar TD tienen un riesgo aumentado de discinesia de magnesio, he hecho la hipótesis que la deficiencia de magnesio (per se) es también un factor de riesgo para la discinesia tardía y otros desórdenes del movimiento. Por lo tanto, adicionalmente se confirma que la suplementación de magnesio puede aliviar o prevenir los desórdenes del movimiento y potenciar la acción de otros tratamientos sea o no que el individuo tratado muestre tetania u otros signos de deficiencia de magnesio. (Véase Informe sobre el Caso 4, en el cual, el tratamiento de un paciente con discinesia tardía fue mejorado agregando un suplemento de magnesio) . El riesgo de desarrollar un desorden del movimiento puede valorarse, de acuerdo con la presente invención, administrando a un paciente una dosis suficiente y no tóxica del ion magnesio (es decir una "carga de magnesio") midiendo subsecuentemente la cantidad del magnesio escretado en la orina del paciente. Más específicamente el riesgo de desarrollar un desorden del movimiento inducido por bloqueador del receptor de dopamina o neuroléptico puede valorarse por pruebas estándar del estatus total de magnesio. Si la deficiencia de magnesio está presente, existe una retención más alta de lo normal de la carga de magnesio, y excreción disminuida de magnesio en la orina. Si una proporción anormalmente baja de magnesio se recupera en una muestra de 24 horas en la orina del paciente, el paciente tiene deficiencia de magnesio y en riesgo de desarrollar un desorden del movimiento. La presente invención demuestra que la suplementación con magnesio puede reducir los síntomas asociados con un tic sencillo y aumenta la acción del acamprosato en el tratamiento de un tic sencillo (Véase Informe sobre el Caso 5) . Además, el magnesio administrado junto con el acamprosato reduce los síntomas asociados con el tic sencillo mejor que el magnesio o el acamprosato solo. Juntos, los Casos 4 y 5 sugieren que la suplementación con el ion magnesio puede usarse para tratar exitosamente otros tipos de desorden del movimiento. En modalidades preferidas de la presente invención, se utiliza magnesio para el tratamiento de los desórdenes de movimiento (por ejemplo TD, Síndrome de Tourette, y distonías focales particularmente blefarospasmo) . Además, la suplementación de magnesio puede usarse para desarrollar un desorden del movimiento seguido en una modalidad preferida, los desórdenes del movimiento pueden prevenirse por la suplementación de magnesio. En otra modalidad, la suplementación de magnesio puede retrasar el comienzo de un desorden del movimiento en una persona identificada como estando en riesgo de desarrollar un desorden de movimiento. En aún otra modalidad, la suplementación con magnesio reducirá los síntomas asociados con los diversos desórdenes del movimiento. De acuerdo con la presente invención, la suplementación de magnesio aumentará los efectos terapéuticos de otros antagonistas de receptor tipo NMDA y reguladores descendentes (Véase Informe sobre el Caso 5) . En una modalidad preferida, el magnesio se administra con acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio, para tratar TD y otros desórdenes del movimiento que resultan del uso de fármacos neurolépticos, tics, Síndrome de Tourette, blefarospasmo, otras distonías focales, y la dosis pico de discinesia de la enfermedad de Parkinson. En una modalidad particularmente preferida la sal de magnesio de N-acetilhomotaurina y las sales de magnesio de aquellos derivados de N-acetilhomotaurina que mejoran similarmente la transmisión de GABA y disminuyen la neurotransmisión de glutamato de NMDA, son tratamientos efectivos para los desórdenes del movimiento. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que todas las condiciones para las cuales N-acelihomotaurina es un tratamiento efectivo, la sal de magnesio de N-acetilhomotaurina, y las sales de magnesio de aquellos derivados de N-acetilhomotaurina que tienen efectos similares sobre la neurotransmisión de GABA y la neurotransmisión de glutamato NMDA serán también tratamientos efectivos . Alternativamente, cualquier sal de magnesio puede administrarse con cualquier sal de aquellos derivados de N-acetilhomotaurina para tratar desórdenes del movimiento hipercinéticos y discinéticos. En un ejemplo no limitante, una pildora que contiene la dosis apropiada de acamprosato junto con la dosis apropiada de magnesio puede formularse y administrarse a un paciente con un desorden de movimiento. En otras modalidades preferidas, un agente que tiene actividad antagonista de NMDA y actividad agonista de GABA se combina con la dosis apropiada de magnesio en una pildora. En aún otra modalidad preferida, un antagonista de NMDA con un agonista de GABA y una dosis apropiada de magnesio en la forma de una pildora. Uno de los expertos comunes en la técnica, reconocerá que la composición de la administración no se limita a una pildora, también puede ser un jarabe, un elixir, un liquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico. La relación de acamprosato a magnesio puede variarse para optimizar la sinergia terapéutica de los dos ingredientes. N-acetilhomotaurinato de magnesio (Durlach, supra;1980), con una relación de magnesio : acetilhomotaurinato de aproximadamente 1:20 en peso, no optimiza los efectos terapéuticos de los dos componentes. En dosis terapéuticas típicas de acetilhomotaurinato, la cantidad de magnesio es demasiado baja para tener efectos terapéuticamente relevantes sobre la transmisión de glutamato. En la experiencia, se ha tenido excelentes resultados terapéuticos a partir de la combinación de 2 gramos de dosis diaria de acamprosato con un gramo de magnesio elemental, dado como una sal o quelato. Esta combinación da un mejor alivio de TD y tics que los 2 grados de acamprosato solo. También he demostrado (Véase Informe sobre el Caso 5 siguiente) que una dosis sencilla de 300 mg de magnesio aumentará el efecto terapéutico de una dosis sencilla de 666 mg de acamprosato. Permitiendo variaciones en la respuesta individual y variaciones en la absorción intestinal del acamprosato y el magnesio, se confirmó que la relación óptima de mg : acetilhomotaurinato para un paciente individual estará en algún lugar entre 1:6 y 1:1. Es improbable que relaciones más bajas de magnesio a acamprosato hagan subir el efecto terapéutico del acamprosato significativamente, y relaciones más altas de 1:1 es probable que produzcan toxicidad de magnesio (o al menos intolerancia Gl) en una dosis diaria típica de acamprosato de 2 gramos. Aunque el N-acetilhomotaurinato de magnesio puede ser ligeramente más eficiente que el N-acetilhomotaurinato de calcio para el tratamiento de desórdenes de tic, en la presente solicitud se aumenta efectivamente el contenido de magnesio del acamprosato en los compuestos relacionados administrando el ion magnesio (como una sal o quelato) en combinación con una sal de N-acetilhomotaurinato, debido a que existe un beneficio significativo para administrar una relación más elevada de magnesio a acamprosato que la que está presente en la sal de magnesio de acamprosato. Los efectos del acamprosato se realizan dentro de las horas después de la administración del acamprosato. Esta observación es críticamente importante al mecanismo hipotetizado de acción de acamprosato en el tratamiento de los desórdenes del movimiento. En 1997, Lidsky et al., (Patente Norteamericana Número 5,602,150) describieron el uso de taurina y derivados de taurina, que incluyen el acamprosato, para la prevención de la discinesia tardía en la gente que toma fármacos neurolépticos. En un modelo de roedor se les dio a los animales neurolépticos con o sin taurina. Durante varios meses, los animales que recibieron taurina fueron menos probables de desarrollar movimientos de masticación vacío (VCM) , un desorden del movimiento con similitud a la TD en humanos. El mecanismo propuesto para explicar el efecto fue una acción neuroprotectora a largo plazo de la taurina, en el cual la taurina bloqueo el efecto a largo plazo de la sobreestimulación glutamatérgica de las neuronas del estriato. Un experto en la técnica común no esperaría que un agente con actividad neuroprotectora en contra de la excitotoxicidad inducida por glutamato necesariamente sea eficaz en el tratamiento de casos establecidos severos de desorden del movimiento, y producir beneficio dentro de las horas de administración. Actualmente, existen situaciones bien conocidas en neurología en donde un agente preventivo efectivo puede actualmente agravar un caso establecido de la condición que se va a prevenir. Por ejemplo, los fármacos antiparkinson agonistas de dopamina pueden retrasar el comienzo de la discinesia en pacientes tratados con levodopa para la enfermedad de Parkinson. No obstante, los agonistas de dopamina pueden agravar los movimientos discinéticos una vez que se han establecido. Los iones magnesio también actúan como agentes neuroprotectores, particularmente en modelos de daño neuronal mediado por receptores de glutamato tipo NMDA (Erna et al., Alcohol, febrero, 15; 95-103, 1998; Greensmith et al., Neuroscience, octubre, 68:807-12, 1995; Heat et al., J. Neurotrauma , marzo, 15:183-9, 1998; Hoane et al., Brain . Res . Bull . , 45:45-51, 1998; Muir et al., Magnes . Res . , March, 11:43-56, 1998; Vanick'y et al., Brain . Res . , abril, 798:347-50, 1998). Sin embargo, el beneficio virtualmente inmediato del magnesio en el tratamiento de los desórdenes del movimiento establecidos no puede basarse en la neuroprotección. Más bien, los efectos inmedia tos y directos del magnesio en la transmisión neural, que incluyen la transmisión glutamatérgica, deben estar involucrados. En esta conexión, observe que las dosificaciones de magnesio usadas para la neuroprotección en humanos usualmente están muy por arriba de 1 gramo por día que fue la dosis más alta usada aquí en el tratamiento de desórdenes del movimiento. Ciertamente, el magnesio, administrado a dosis muy por debajo de aquellas usadas cuando el magnesio es un agente sencillo puede aumentar los efectos benéficos de otros tratamientos, como se describe en la presente. Otro aspecto de la invención forma un método que utiliza agentes que actúan como antagonistas y agonistas de NMDA para mejorar la memoria y la cognición en humanos con TD. Una modalidad particularmente preferida de la presente invención es para desarrollar métodos para mejorar la función cognitiva en pacientes que presentan TD, específicamente para aumentar la memoria, lapso de concentración, y rendimiento funcional diario en actividades que dependen particularmente de la cognición. Estas mejoras a la función se miden subjetiva y objetivamente. La mejora de memoria puede demostrarse por pruebas neuropsicológicas estándares. La mejora en cognición se muestra por el funcionamiento en pruebas neuropsicológicas que incluyen sin limitar, la Prueba de Aprendizaje Verbal-Auditiva Rey, y la medición del Tiempo de Reacción de Selección, y por indicadores subjetivas de funcionamiento de tareas altamente dependientes de los procesos cognitivos . Será obvio para al experto en la técnica que numerosas pruebas neuropsicológicas diferentes podrían emplearse para demostrar que la función cognitiva mejorada en pacientes en un régimen de tratamiento que incluye acamprosato o cualquiera de los otros agentes anteriormente descritos, incluyendo sin limitar: Otras sales de derivados de acetilhomotaurina de homotaurina y acetilhomotaurina con efectos farmacodinámicos similares sobre el glutamato NMDA y neurotransmisión GABA, profármacos que se metabolizan en la sangre, hígado, o cerebro para producir acetilhomotaurinato o derivados con efectos farmacodinámicos similares sobre el glutamato NMDA y neurotransmisión GABA, y mezclas de los dos o más compuestos que tienen, tomados juntos, efectos antagonistas de glutamato NMDA y agonista GABA. Todas estas entidades pueden tener acciones neuroprotectoras en contra de daño excitotóxico inducido por glutamato, pero sus efectos benéficos virtualmente inmediatos sobre los desórdenes del movimiento y la cognición, los cuales son reversibles si se descontinúa la medicación, no pueden deberse a tales acciones neuroprotectoras . Otra modalidad preferida de la presente invención es el desarrollo de métodos para mejorar tics y, como una consecuencia, reducir el estigma y mejorar la calidad de vida de los pacientes con tic o desórdenes de tic tales como TS . Aún en otra modalidad de este aspecto y la presente invención es el desarrollo de métodos para mejorar el blefarospasmo, y el deterioro de la función visual implicado por el cierre del ojo involuntario, convulsivo y frecuente. Una modalidad final de este aspecto de la invención proporciona métodos para tratar todas las distonías focales, ya sea espontáneas o precipitadas por la exposición a fármacos neurolépticos y otros bloqueadores del receptor de dopamina. Un experto en la técnica común reconocerá que la presente invención no se limita a un método para tratar TD y otros desórdenes de tic con agentes que reducen la neurotransmisión de glutamato NMDA y aumentar la neurotransmisión GABA por medio de los efectos directos sobre los receptores GABA y NMDA. Además de los efectos directos sobre los sitios del receptor, los agentes pueden modificar la transmisión de glutamato NMDA y GABA a través de los efectos indirectos sobre los receptores (es decir, por medio de efectos pre-sinápticos sobre la liberación del neurotransmisor, modulación alostérica del sitio receptor o efecto sobre la respuesta intracelular al enlazamiento del transmisor al receptor) , efectos presinápticos sobre la liberación de transmisor, o cualquiera de una variedad de mecanismos. Será obvio para el experto en la técnica que un rango de todos los derivados y profármacos debería ser terapéuticamente efectivo. Cualquier cosa que comparta los efectos sobre glutamato en la transmisión GABA hipotetizada para fundamentar los efectos terapéuticos del acamprosato está dentro del alcance de la presente invención reclamada. No importa cómo un fármaco, profármaco o mezcla de los mismos disminuya la neurotransmisión de glutamato NMDA e incremente la neurotransmisión GABA, solamente que mejore los síntomas asociados con TD y los tics a dosis no tóxicas tolerables (es decir efectos secundarios inafectables libres de toxicidad) . Como se discute previamente, el tratamiento inventivo actual puede usarse para tratar cualquier desorden del movimiento caracterizado por cualquier forma de movimiento anormal o involuntario. Además, el tratamiento inventivo puede usarse para mejorar o eliminar los síntomas no relacionados al movimiento que son consecuencias del desorden del movimiento, por ejemplo, disfunción cognitiva o anormalidades de motivación, estado de ánimo, o control de impulsos. El último incluye ansiedad, depresión, apatía, agresión, y comportamiento obsesivo compulsivo. Los ganglios básales, que incluyen el estriato son un punto de intersección de circuitos motores, cognitivos y emocionales. Las enfermedades de los ganglios básales frecuentemente involucran cambios cognitivos, emocionales, de comportamientos motivacionales así como disfunción motora. Se espera que los tratamientos de fármaco efectivos para TD, tics, y otros desórdenes del movimiento puedan aliviar algunos o todos los síntomas no motores. En general, los tratamientos para las enfermedades de los ganglios básales tienen efectos no motores. Por ejemplo, los fármacos antiparkinson agonistas de dopamina, no solamente disminuyen la velocidad de los movimientos de pacientes con enfermedad de Parkinson, también mejora la velocidad de procesamiento mental. Cuando la adición de magnesio aumente el efecto de un tratamiento de fármaco sobre las manifestaciones motoras de un desorden de movimiento también puede aumentar el efecto de ese tratamiento sobre las manifestaciones no motoras . En otro aspecto de la presente invención, se describe que la memantina, un antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA, que también actúa como un agonista de dopamina, puede mejorar la TD así como los movimientos involuntarios relacionados y los síntomas cognitivos. En particular, se ha demostrado en dos pacientes que la memantina puede mejorar el blefarospasmo asociado con un desorden del movimiento tardío más extensivo. Como se discute anteriormente, de acuerdo con la teoría de la presente invención, los antagonistas del receptor NMDA reducen la severidad de los movimientos involuntarios asociados con la TD. Tales antagonistas de receptor tipo NMDA probablemente aliviarán las distonías focales y las distonías focales idiopáticas, sea o no que se acompañen de otros síntomas de la TD y sea o no que se relacionen con la exposición neuroléptica u otros antagonistas de receptor de dopamina, basadas en la hipótesis que la respuesta común a diversas v. terapias implica una fisiología común. Por ejemplo, los antagonistas de receptor de NMDA aliviarán los síntomas de blefarospasmo asociados con TD y mediante la extensión del blefarospasmo inducido por fármaco sin la TD, y blefarospasmo idiopático, los cuales es probable que compartan un mecanismo común, a la luz de sus respuesta a los antagonistas de dopamina, agonistas de GABA y a las inyecciones de toxina de botulinum. De la misma manera, el tratamiento con memantina probablemente mejorará los síntomas asociados con el síndrome de Meige, el cual es blefarospasmo acompañado con movimientos distónicos del cuello y la cara inferior. Uno de los dos pacientes descritos anteriormente (Informe sobre el Caso 1) con la TD no solamente tuvo el blefarospasmo, sino también movimientos distónicos de la cara y cuello, permitiendo la diagnosis del síndrome de Meige tardío. Como con el blef rospasmo sólo el síndrome de Meige no asociado con neurolépticos puede esperarse que responda al menos también como la memantina en el síndrome de Meige tardío. La hipótesis anterior respecto al circuito de control motor que involucra glutamato (por medio de receptores NMDA) sugiere que cualquier fármaco que sea un antagonista de glutamato tipo NMDA con una relativa falta de toxicidad en dosis efectivas puede mejorar el blefarospasmo, síndrome de Meige, y desórdenes del movimiento tardío. La memantina es un ejemplo específico de tal fármaco para el cual se ofrece evidencia directa de eficiencia en humanos (Véase Informe sobre los Casos 1 y 6) . Como se observa anteriormente, los agonistas solos de GABA-A no son terapias particularmente potentes de los tics. Por lo tanto, el antagonismo de NMDA es probablemente una parte necesaria del efecto terapéutico del acamprosato. Además, el antagonismo de NMDA en sí mismo es suficiente en el tratamiento de la discinesia tardía y la distonía tardía, sugiriendo que en lo que respecta a los desórdenes del movimiento tardíos, la actividad antagonista de NMDA de la memantina es más importante que su agonismo de dopamina. La evidencia descrita en la presente sugiere que los desórdenes del movimiento, tales como tics y Tourettes responderán en una forma similar a los desórdenes del movimiento tardío, a las terapias de fármacos que tengan actividad antagonista de NMDA. La hipótesis de una respuesta común a diversas terapias implica un mecanismo fisiológico común con referencia a los tic y Tourettes se apoya por el hecho de que: 1) el acamprosato alivia la discinesia tardía, distonía tardía y tics; y 2) la memantina alivia la discinesia tardía y la distonía tardía; y 3) el acamprosato y la memantina son antagonistas del receptor tipo NMDA. Así, es lógico esperar que la memantina también será útil en el tratamiento de tics, v. que incluye Tourettes. Verdaderamente, se describe en la presente solicitud que la memantina disminuye dramáticamente los movimientos discinéticos asociados con desórdenes de tic que incluyen tics sencillos y múltiples. Además, se propone que la memantina y otros agentes (y congéneres y derivados de los mismos) con acción farmacocinética similar, que tanto (i) la disminución la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA como (ii) el incremento de la neurotransmisión del receptor de dopamina son útiles en el tratamiento de un desorden de tic del tipo común y severo, síndrome de Tourette, el cual se caracteriza por tics múltiples motores y fónicos. El Informe sobre el Caso 5 demuestra que un paciente con un tic sencillo experimenta una reducción significativa en la frecuencia del tic con la administración de la memantina. Otros ejemplos de fármacos con efectos similares sobre la transmisión de glutamato tipo NMDA incluye extrametorfano, derivados de memantina y dextrometorfano, y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre, o cerebro para producir compuestos biológicamente activos con propiedades farmacodinámicas similares. El dextromotorfano, como la memantina y la amantadina, es un antagonista de receptor NMDA. En una modalidad preferida de la presente invención, el dextrometorfano (y congéneres y derivados del mismo) , se administra a pacientes para el tratamiento de desórdenes del movimiento. No ha habido reportes del uso del i. dextrometorfano en el tratamiento de la discinesia tardía, • distonía u otros desórdenes del movimiento. Una modalidad preferida de la presente invención proporciona derivados de memantina y dextrometorfano a dosis 5 efectivas a un paciente para el tratamiento de desórdenes del movimiento. Adicionalmente, las zonas particularmente preferidas de memantina y dextrometorfano serían derivadas con acción de larga duración, por ejemplo obtenidas a través • de las vidas medias de eliminación más largas. Tales derivados de memantina o dextrometorfano serían clínicamente superiores a la memantina o dextrometorfano, debido a que podría tomarse una vez diariamente, en lugar de dos a cuatro veces por día, como es necesario cuando se usa la memantina o dextrometorfano. Una propuesta adicional al alargamiento de la duración de la acción de memantina, dextrometorfano o medicaciones relacionadas es suministrarlas en una cápsula de liberación prolongada. En otras modalidades preferidas, estos derivados de memantina y dextrometorfano se usan para tratar desórdenes de discinesia y distonía asociados con la exposición prolongada a medicaciones neurolépticas . Adicionalmente, las composiciones descritas anteriormente pueden usarse para tratar discinesia tardía en pacientes que continúan tratándose con neurolépticos para desórdenes mentales crónicos o persistentes, por ejemplo desorden bipolar o esquizofrenia. Más particularmente, la memantina y compuesto relacionados reducen la severidad y duración de diverso desórdenes de movimiento relacionados. Otra modalidad de l presente invención proporciona memantina, dextrometorfano derivados y congéneres de los mismos como tratamiento par distonías focales. Un ejemplo de una distonía focal blefarospasmo, es un objetivo para el tratamiento en l presente invención. La presente invención demuestra alivio d blefarospasmo asociado con discinesia tardía por e tratamiento con memantina, sugiriendo que éste y lo compuestos relacionados y derivados con acción similar sobr el glutamato tipo NMDA beneficiarán a las personas co blefarospasmo idiopático y todas las otras distonías focale ya sean espontáneas o inducidas por la exposición medicaciones neurolépticas. En una modalidad preferida de este aspecto de l invención, un agente farmacéutico se selecciona del grupo d agentes que actúa para disminuir la función del receptor d NMDA ya sea como antagonistas no competitivos, bloqueadore del canal de iones, o moduladores de la función del recepto de NMDA. Estos incluyen, en una forma no limitante memantina, dextrometorfano y dextrofano, un derivado d dextrometorfano con antagonismo NMDA conocido y toxicida aceptable para la administración en humanos. Un experto en l técnica común reconocerá que las modalidades anteriores incluyen congéneres y derivados de memantina, dextrometorfan y dextrofano con acciones farmacodinámicás similares sobre la transmisión de glutamato, y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre o cerebro para formar compuestos relacionados con acciones farmacodinámicas similares sobre la transmisión de glutamato. En aún otra modalidad preferida, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que tienen la capacidad para reducir los potenciales pos-sinápticos excitatorios producidos por glutamato en células del estriato, (que incluye memantina, dextrometorfano y el rango de compuestos similares y profármacos descritos previamente) . En otras modalidades preferidas, una combinación de dos o más agentes farmacéuticos se selecciona de tal manera que la combinación actúa concurrentemente para atenuar la transmisión de glutamato tipo NMDA (por ejemplo, por inhibición no competitiva, por efectos indirectos o modulatorios sobre los receptores de NMDA o por una combinación o secuencia de acciones) . Una quinta modalidad involucra la combinación de tales compuestos o mezclas de compuestos con un agente bloqueador del receptor de NMDA no competitivo similar descrito en detalle posteriormente. Las combinaciones pueden ser ya sea mezclas, porciones covalentemente unidas con acción combinada o profármacos metabolizados en la sangre, hígado o cerebro para liberar cada miembro de la combinación. Como se mencionó anteriormente, los factores de riesgo para desarrollar la TD incluye la deficiencia de magnesio. Así, se ha hecho la hipótesis que la deficiencia del magnesio es también un factor de riesgo para otros desórdenes de movimiento y que la suplementación con magnesio puede aliviar o prevenir los desórdenes de movimiento solo o en combinación con otras terapias. El Informe sobre el Caso 2 demostró que la administración de magnesio en combinación con acamprosato y memantina aumenta la acción terapéutica de la memantina y el acamposato en el tratamiento de la TD. El Informe sobre el Caso 5 demostró que la administración de magnesio en combinación con la memantina sola, aumenta la acción terapéutica de la memantina sola para el tratamiento de tic sencillo. Así, se propone que el magnesio aumentará el tratamiento cuando se use en combinación con la memantina o el dextrometorfano solo para el tratamiento de tics y Tourettes como lo hace cuando se usa en combinación con acamprosato, dadas las acciones fisiológicas comunes de estos compuestos. Apoyo adicional para esta hipótesis es el hecho de que los tics y el Tourette, como los desórdenes del movimiento tardío, se suprimen temporalmente por los neurolépticos . La suplementación del magnesio puede ser benéfica sea o no que el individuo tratado muestre signos clínicos de deficiencias de magnesio, (Véase Informe sobre los Casos 2 y 4 y la Solicitud de patente Copendiente No. de Serie 09/193,892, presentada el 18 de noviembre de 1992 intitulada "Methods of Treating Tardive Dyskinesia and Other Movement Disorder", para detalles completos. Estos casos demostraron que los pacientes cuya discinesia tardía, la cual mejoró con la administración de antagonistas de receptor de NMDA, mejoraron adicionalmente con la adición de magnesio) . En modalidades preferidas de la presente invención, el magnesio se usa para aumentar la eficiencia de la memantina, dextrometorfano, u otros agentes con efectos similares sobre la neurotransmisión de glutamato NMDA, en el tratamiento de desórdenes de movimiento (por ejemplo discinesia tardía, distonía tardía y distonías focales idiopáticas, particularmente blefarospasmo). De acuerdo con la presente invención la suplementación con magnesio aumentará los efectos terapéuticos de otros antagonistas del receptor tipo NMDA y reguladores descendentes. En una modalidad preferida, el magnesio se administra con la memantina para tratar TD y otros desórdenes de movimiento resultantes del uso de fármacos neurolépticos, así como distonías focales diversas. También de acuerdo con las modalidades preferidas de la presente invención, el magnesio se administra con la memantina para tratar tics, Tourettes y otros desórdenes relacionados con los tics. En otra modalidad, el magnesio se administra con dextrometorfano y memantina para tratar TD, tics, Tourettes y otros desórdenes del movimiento resultantes del uso de fármacos neurolépticos, así como distonías focales diversas. En una modalidad final, el magnesio se administra con ambas la memantina y el dextrometorfano para el tratamiento de desórdenes del movimiento. Se reconocerá por aquellos expertos en la técnica que todas las condiciones para las cuales la memantina y el dextrometorfano son tratamientos efectivos, derivados y congéneres de memantina y dextrometorfano que tienen efectos similares sobre la neurotransmisión del glutamato NMDA también serán tratamientos efectivos. En un ejemplo no limitante, una pildora que contiene la dosis apropiada de memantina junto con la dosis apropiada de magnesio puede formularse y administrarse a un paciente con un desorden del movimiento. Alternativamente, una pildora que contiene la dosis apropiada de dextrometorfano junto con la dosis apropiada de magnesio puede formularse y administrarse a un paciente con un desorden de movimiento. Uno también puede combinar la dosis apropiada de memantina, dextrometorfano y magnesio en una pildora sencilla para la administración a un paciente para el tratamiento de un desorden de movimiento. En otra modalidad preferida, un agente que tiene actividad antagonista de NMDA se combina con la dosis apropiada de magnesio en una pildora. En otras modalidades preferidas, un antagonista NMDA se combina con un agonista de dopamina y una dosis apropiada de magnesio en la forma de una pildora. Un experto en la técnica común reconocerá que la composición de la administración no se limita a una pildora, aunque también puede ser un jarabe, un elixir, un líquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico . La relación de memantina y/o dextrometorfano a magnesio puede variarse para optimizar la sinergia terapéutica de los dos ingredientes. Típicamente una combinación de 5-10 mg de memantina y 250-300 mg de magnesio se administra tres veces por día a un paciente con un desorden de movimiento. Esta dosis de magnesio está por debajo de las dosis farmacológicas usadas para neuroprotección o tratamiento de eclampsia. El régimen de administración recomendado para el dextrometorfano es cuatro veces por día a una dosis de 30-60 mg con 250-300 mg de magnesio para el tratamiento de los desórdenes del movimiento. Un experto en la técnica común puede experimentar con variaciones diferentes en la respuesta individual y la absorción intestinal para encontrar la relación opcional de memantina o dextrometorfano a magnesio. El artesano experto también reconocerá que las dosis óptimas pueden variar si el magnesio se administra con dextrometorfano y memantina simultáneamente. (Debido a que el magnesio se excreta por el riñon, la dosis de magnesio sería mucho más baja en pacientes con insuficiencia renal, además de su desorden de movimiento) . La memantina, dextrometorfano y magnesio todos se han propuesto como agentes neuroprotectores, particularmente en modelos de daño neuronal mediado por receptores de glutamato tipo NMDA (Citas representativas para la memantina: (Wenk GL, et al. Behav Brain Res, 83:129-33, 1997 febrero; Kornhuber J. et al.: J Neural Transm Suppl, 43:91-104, 1994; Weller M et al.: Eur J Pharmacol, 248:303-12, 1993 diciembre 1; Krieglstein J et al. Neuropharmacology, 35:1737-42, 1996). Citas representativas para dextrometorfano: (Duhaime AC; et al. J Neurotrauma , 13:79-84, 1996 febrero; Steinber GK et al. Neurol Res, 15:174-80, 1993 junio; Britton P et al.: Life Sci, 60:1729-40, 1997). Citas representativas para magnesio: Erna et al., Alcohol , febrero, 15; 95-103, 1998; Greensmith et al., Neuroscience, octubre, 68:807-12, 1995; Heath et al., J. Neurotrauma , marzo, 15:183-9, 1998; Hoane et al., Brain . Res . Bull . , 45:45-51, 1998; Muir et al., Magnes . Res . , marzo, 11:43-56, 1998; Vanicky et al., Brain . Res . , abril, 789:347- 50, 1998) . Sin embargo, como se mencionó previamente para el acamprosato, los beneficios inmediatos, a corto plazo de la memantina, dextrometorfano y el magnesio para los desórdenes v. del movimiento tardío no pueden deberse a sus acciones neuroprotectoras, puesto que el daño neuronal excitotóxico debido a los neurolépticos se piensa que se presenta gradualmente de meses a años mientras que la acción terapéutica de los tratamientos propuestos en la presente es virtualmente inmediata. Un experto en la técnica común reconocerá que la presente invención no se limita al tratamiento con fármacos que bloquean directamente los receptores de glutamato tipo NMDA. Será obvio para el experto en la técnica que todo un rango de derivados y profármacos será terapéuticamente efectivo. Si un fármaco disminuye la transmisión de glutamato NMDA por un mecanismo distinto al que se efectúa directamente sobre el receptor, o si la sustancia activa es un metabolito de un profármaco que se administra, yace dentro del alcance dentro de la invención actualmente reclamada ya que mejora los síntomas asociados con TD, distonía tardía y otras distonías que incluyen blefarospasmo, en dosis aceptablemente no tóxicas (es decir dosis sin efectos secundarios severos) . La presente invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos no limitantes. Informe sobre el Caso 1 Una mujer de 45 años de edad que desde hace mucho tiempo tuvo TD, originalmente inducido por 7 años de exposición a la amoxapina, un fármaco antidepresivo con efectos neurolépticos. Los movimiento irregularmente rítmicos del paciente consistían de parpadeo forzado del ojo (blefarospasmo), empuje de la lengua hacia delante y de lado a lado, torcimiento de la lengua, gesticulaciones, encogimiento de hombros, tensión de los músculos platisma del cuello. (Si no se hubieran asociado los síntomas del paciente con la exposición a neurolépticos, un subconjunto de sus movimientos podría caracterizarse como el síndrome de Meige de distonía oromandibular con blefarospasmo) . El paciente es un músico semiprofesional; los movimientos discinéticos se acompañaban por incapacidad ocupacional significativa, incluyendo la dificultad para leer música o texto y dificultad para tocar instrumentos de viento de madera. Mucho de su deterioro de lectura se debía al parpadeo involuntario frecuente y cierre del ojo. Tenía atención, concentración y memoria deterioradas comparadas con su funcionamiento antes del comienzo de la TD. Tenía fatiga significativa, y usualmente requería descanso en algún punto durante cada día. Se diagnosticó al paciente con TD por un neurólogo ampliamente certificado con una gran experiencia en la evaluación de efectos secundarios inducidos por neurolépticos . La distonía y discinesia del paciente empeoró después que se discontinuó la amoxapina. Se prescribió por otro médico un tratamiento paliativo con alprazolam (un v anxiolítico y agonista de GABA por medio de modulación; en dosis de 0.25 mg cuatro veces al día) y trihexifenidilo (un fármaco antiparkinson anticolinérgico que inhibe la recaptación de dopamina en la sinapsis; dosis de 2 mg dos veces al día) . Esta combinación produjo una mejora mínima. El paciente comenzó el tratamiento en el invierno de 1992 y se mantuvo con trihexifenidilo durante 18 meses adicionales. El trihexifenidilo se discontinuó entonces sin ningún cambio en sus movimientos involuntarios. Durante 1993, el alprazolam se aumentó hasta 0.5 mg cuatro veces al día, para tratar síntomas ligeros de ansiedad; el cambio en la dosis no tuvo un efecto detectable sobre los movimientos involuntarios del paciente . Las pruebas de tratamiento con buspirona, sertralina, verapamil, y vitamina E en 1992 produjeron poco beneficio o no se toleraron en dosis que sólo reducían ligeramente sus movimientos involuntarios. Ninguno de estos fármacos mejoró significativamente la función diaria del paciente, es decir su funcionamiento al leer texto o música, su istamina o su habilidad de concentración. El primer fármaco que proporcionó beneficios significativos y sostenidos fue la nimodipina, un bloqueador de los canales de calcio tipo L, que indirectamente reduce la actividad dopaminérgica (Bonci et al; J. Neurosci . , septiembre 1, 18 (17) :6693-703 1998) A principios de 1993, la nimodipina se administró a una dosis de 30 mg cuatro veces la día. Inicialmente, sus otras medicaciones se mantuvieron sin cambio. Este régimen redujo " los movimientos involuntarios del paciente en aproximadamente 50%. Desafortunadamente, el paciente experimentó efectos adversos, que incluían mareo, atolondramiento, y palpitaciones. También, no tuvo mejoría sintomática en la función cognitiva. Hubo una mejoría significativa en su habilidad para leer y para tocar música. Sin embargo, aún con esta mejoría, podía leer texto o música por no más de 30 minutos a la vez, antes de que la fatiga o blefarospasmo le impidiera continuar. En 1995, la memantina llamo la atención como un antagonista de receptor de NMDA relativamente no tóxico. En vista de la hipótesis acerca de la patofisiología de la disquinesia tardía, se pensó que la memantina pudiera ser beneficiosa en su tratamiento. Se discontinuo la nimodipina, y el paciente comenzó con memantina a una dosis de 10 mg dos veces al día. Los movimientos involuntarios de la TD del paciente se redujeron dentro de las 24 horas de la administración de la memantina, a un grado sustancialmente mayor que el que se había observado con la minodipina . Los efectos adversos incluyeron un sentido de leve intoxicación. Se hicieron ajustes al régimen terapéutico de manera que el fármaco se redujo a 5 mg tres veces al día, con el resultado de que los beneficios terapéuticos se mantuvieron sin efectos secundarios perceptibles. Además, el paciente reportó energía, atención, y concentración mejoradas. La memantina fue el tratamiento primario del paciente para la TD por los siguientes 1 1/2 años, hasta que se descubrió el acamprosato como un antogista de NMDA indirecto con el beneficio agregado del agonismo de GABA. Antes del tratamiento con el acamprosato, los movimientos involuntarios del paciente (en una dosis óptima de memantina) consistían de parpadeo del ojo, fruncimiento de las mejillas, retorcimiento de la lengua y tensión del platisma. Estos movimientos involuntarios eran usualmente ligeros y ocasionalmente moderados en intensidad. Los movimientos habían sido sustancialmente más severos en el pasado, pero se habían reducido significativamente durante el curso del tratamiento de dos años. Además, los movimientos del paciente están acompañados por un deterioro cognoscitivo ligero pero definido. El síntoma cognitivo más prominente del paciente era la dificultad para sostener la concentración lo suficiente para leer más de unas cuantas páginas del texto. Al paciente se le retiró la memantina y se trato con acamprosato a una dosis de 333 mg cuatro veces al día. Con acamprosato, los movimientos involuntarios del paciente (parpadeo forzado del ojo (blefarospasmo) , empuje de la lengua hacia delante y de lado a lado, torcimiento de la lengua, gesticulaciones, encogimiento de hombros y tensión de los músculos platisma del cuello) se volvieron imperceptibles . Además, la función cognitiva del paciente se mejoró significativamente cuando se midió subjetiva y objetivamente. Con acamprosato, el paciente fue capaz de sostener la concentración durante periodos prolongados. Por ejemplo, pudo ahora leer un libro durante una hora en ese momento, con un buen recuerdo de lo había leído. La mejora cognitiva del paciente también fue valorada usando mediciones neuropsicológicas formales. El paciente se probó en tanto con el fármaco, luego que se le retiró el fármaco y se probó dos días después. Con el fármaco, el paciente fue capaz de recordar 13 de los 15 artículos después de un corto espacio de tiempo así como también 13 de los 15 artículos después de un largo espacio de tiempo, según se midió por la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditivo Rey. Esto se comparó con la habilidad del paciente, mientras estuvo sin el fármaco, para recordar solamente 7 de los 15 artículos después de un corto espacio de tiempo así como también 8 de los artículos después de un largo espacio de tiempo en las pruebas realizadas. Además, el paciente fue capaz de reconocer los 15 artículos a pesar del acamprosato aunque estuvo sin el fármaco (y en tanto habiendo estado sin la memantina durante dos meses) el paciente solamente pudo reconocer 10 de los artículos. El orden de la prueba daría ventaja de familiaridad a la condición sin el fármaco. Sin embargo, la diferencia en favor de la condición con fármaco fue sustancial. La comparación con otras pruebas neuropsicológicas demostró que los descubrimientos cognitivos mejorados mostraron que mientras el paciente estaba con acamprosato no se esclarecieron por una falta inespecífica de esfuerzo o de concentración durante la condición sin fármaco. Estás pruebas adicionales, que reflejan atención básica y velocidad psicomotora, mostraron que el paciente actualmente tuvo resultados ligeramente mejores sin acamprosato. Las pruebas que muestran tales resultados incluyeron el Tiempo de Reacción Simple, la Prueba que Hace Indicios (ambas partes) y la Prueba de Adición en Serie Auditiva en Marcha (PASAT) . El tiempo de reacción de selección, una prueba que requiere atención básica y concentración sobre una tarea específica que debe recordarse, fue ligeramente mejor con acamprosato, consistente con la hipótesis que la función cognitiva general, opuesta a la atención simple, mejora con el tratamiento de acamprosato. Las siguientes tablas reportan los resultados sobre las pruebas neuropsicológicas (el fármaco 1 es memantina y el fármaco 11 es acamprosato) : TABLA 1: TIEMPO DE REACCIÓN, VELOCIDAD PSICOMOTORA, Y FUNCIONAMIENTO PARA FÁRMACO I (MEMANTINA) Y FÁRMACO II (ACAMPROSATO) Nota: » marcador inferior indicativo de mejor funcionamiento b marcador superior indicativo de mejor funcionamiento TABLA 2 : TAREAS EMPLEADAS, ATENCIÓN, VISOCONSTRUCCION Y MEMORIA VISUAL PARA FÁRMACO I (MEMANTINA) Y FÁRMACO II (ACAMPROSATO) Nota: a marcador inferior indicativo de mejor funcionamiento b marcador superior indicativo de mejor funcionamiento TABLA 3 : PRUEBA DE MEMORIA PARA FÁRMACO I (MEMANTINA) FÁRMACO II (ACAMPROSATO) Nota: « marcador inferior indicativo de mejor funcionamiento bmarcador superior indicativo de mejor funcionamiento Además de aumentar la habilidad cognitiva, el paciente también experimentó un aumento en vigor al tomar el acamprosato. Antes del comienzo del régimen de acamprosato el paciente se fatigaba al final de la tarde, requiriendo descanso para estar alertar en la noche. Esta fatiga disminuyó significativamente mientras estaba en el régimen de acamprosato, con una mejoría correspondiente en la función cognitiva relacionada con la fatiga. Con acamprosato, el paciente no necesito descansar más durante el dia para estar alerta y activo durante la noche. Para verificar que el acamprosato estaba relacionado con la mejoría del paciente, para controlar los desórdenes del movimiento, la función cognitiva y el vigor, se le retiro al paciente el régimen de acamprosato (asi como el régimen de memantina) durante un periodo de cuatro semanas . Durante el periodo inicial de dos semanas sin el acamprosato los movimientos involuntarios del paciente regresaron gradualmente a su linea base de pre-acamprosato, sin linea base memantina. (Ya que la linea base sin el fármaco del paciente fue menos severa que cuando comenzó con la memantina dos años antes, sus movimientos eran aún suficientemente severos para interferir significativamente con su funcionamiento diario) . Desde ese punto en adelante, hasta que el acamprosato se reinstituyó, mostró gesticulaciones continuas de medias a moderadas, tensión del platisma, y cierre forzado del ojo. Estos movimientos involuntarios empeoraron aún más durante los periodos de tensión o fatiga. Además, el paciente se fatigó mucho más fácilmente, hasta un grado que redujo notablemente su funcionamiento diario. Subjetivamente, el paciente reportó que la concentración y la memoria disminuyeron. Dentro de los dos dias de la reinstitución del tratamiento con el acamprosato, el paciente reportó que su energia, vigor, concentración y memoria hablan mejorado al nivel experimentado durante el tratamiento previo con aco prosanto . Dos meses después de la restitución del acamprosato, los movimientos involuntarios del paciente estaban ausentes excepto por movimientos muy ligeros durante las ocasiones de estrés. En julio de 1998, este paciente participo en una prueba de suplementación de magnesio como adjunto a su tratamiento con acamprosato. Durante un periodo de linea base de siete días en Campral Cacamprosato 333 mg cuatro veces al dia más 0.25 mg de alprazolam cuatro veces al dia, observó seis episodios de movimiento involuntarios que involucraban la cara y el cuello, 2 moderados y 4 ligeros. Durante los siguientes 10 dias agregó 250 mg tres veces al dia de magnesio quelado. Durante el periodo de suplementación de magnesio, no notó movimientos involuntarios. En una ocasión separada, el paciente se trató de nuevo con memantina. Subjetivamente, el paciente reportó que su función diaria habia mejorado a un mayor grado durante el tratamiento con memantina que el experimentado durante el tratamiento con mimodipina. Fue capaz de leer o tocar s.u instrumento durante periodos más largos con menos necesidad de descanso durante el dia. Objetivamente, su funcionamiento cognitivo, que incluye el lapso de atención, el lapso de concentración y memoria mejoró como se indica por la prueba neuropsicológica . La discontinuación de memantina resultó en discinesia obviamente aumentada dentro de las 24 horas, hasta el punto en que los movimientos interfirieron con las actividades de lectura y musicales, y causaron tensión subjetiva al paciente. Después de recomenzar la memantina, los movimientos involuntarios se redujeron a su nivel con el tratamiento previo dentro de las 24 horas. La excelente respuesta del paciente a la memantina apoyó la hipótesis de que los bloqueadores del receptor de NMDA pudieran ser útiles en la discinesia tardía. Para apoyar esa hipótesis, el paciente se trató con dextrometorfano, un bloqueador de receptor de NMDA que se piensa actúa en un sitio diferente sobre el receptor de NMDA del que se observó con memantina. Además, el dextrometorfano no es un agonista de dopamina como la memantina o la amantadina. La memantina se discontinuo y el paciente se inicio en dextrometorfano, 30 mg cuatro veces al dia. Dentro de las 24 horas, los movimientos involuntarios discinéticos del paciente se redujeron a los niveles vistos mientras el paciente estaba con memantina. Sin embargo, el paciente se sintió sedado, y sintió que su lapso de atención era más corto y su concentración empeoró más que la experimentada en tanto con memantina . La administración de dextrometorfano se continuo durante una semana y la reducción de los movimientos involuntarios continúa durante este periodo. Se vio el aumento en discinesia poco después de la discontinuación de la administración de dextrometorfano. De nuevo, se administró memantina, con el resultado de que los movimientos discinéticos se redujeron al mismo grado que durante la administración previa de memantina. Sumario : Este ejemplo demuestra que los tratamientos efectivos para TD incluyen memantina y acamprosato. Ambos tratamientos mejoran la cognición y función asi como también los movimientos involuntarios. Además, la memantina y el acamprosato alivian el blefarospasmo y el síndrome de Meige asociado con desórdenes del movimiento tardio más extensivo. Finalmente, la administración oral de magnesio, dada junto con el acamprosato en una relación de 1:1.8 en peso, aumenta el efecto terapéutico del acamprosato sobre los movimientos involuntarios de TD. Informe del Caso 2 Una mujer de 79 años de edad que desde hace mucho tiempo tuvo TD, después de décadas de tratamiento con el fármaco neuroléptico ferfenazina. Sus movimientos involuntarios comprendían corea bilateral de las extremidades superiores, además de retorcimiento de la lengua y mordida de la lengua. Los últimos movimientos condujeron a una lengua muy dolorida. Además, el paciente experimentaba deterioro de su memoria a corto plazo, lo cual se atribuyó principalmente a la enfermedad cerobrovascular . Después del tratamiento con memantina los movimientos voluntarios del paciente mejoraron, pero continuaron en un nivel de medio a moderado. Ella también continuo teniendo una lengua dolorida. Sus síntomas congestivos no mejoraron. Además de la memantina, el paciente tomó regularmente fármacos antiepilécticos (gabapentina y lamotrigina), agentes antiplaqueta (aspirina y ticlopidina), asi como medicaciones para la hipertensión, glaucoma y síntomas gastrointestinales (mononitrato de isosorburo, metoprolol, timolol, gotas para los ojos y olsalazina) . Estos diversos fármacos no afectaron los movimientos involuntarios del paciente o los síntomas cognitivos; no hubo ningún cambio notable en cualquiera de los dos en el momento en que se instituyó cada uno de los fármacos antes mencionados. v.

El paciente se colocó en un régimen de tratamiento que incluyó la administración de 666 mg de acamprosato, tres veces al dia. En este caso, el acamprosato se agregó al régimen del paciente, el cual continuo incluyendo memantina. Una vez que el paciente comenzó tomando acamprosato, su corea y mordida de lengua se detuvo completamente, y los movimientos de retorcimiento de la lengua disminuyeron sustancialmente. Subjetivamente, la memoria del paciente mejoró hasta el grado de que su pareja de bridge de mucho tiempo declaro que el paciente estaba notablemente mejor en el recuerdo de cartas durante el juego de bridge en parejas. A pesar de la evidencia pasada de pruebas formales de que el paciente tenia memoria a corto plazo deteriorada, se desempeño normalmente en una tarea de memoria de dos oraciones, lo cual involucra la prueba de la habilidad de recuerdo del paciente usando dos oraciones que contiene 13 detalles separados. En la tarea de memoria de dos oraciones, dentro de los tres intentos, el paciente fue capaz de recordar 9 detalles y, usando un formato de selección múltiple, fue capaz de recordar un total de 11 detalles. El recuerdo de 9 detalles en el tercer intento seria normal para un adulto de edad media, y menos aún en sus 80s al momento de la prueba. Después de un año completo con emantina y acamprosato, la memantina se discontinuo, con poco cambio en los síntomas del paciente. Con acamprosato 666 mg tres veces al dia, los síntomas persistentes incluyeron movimiento coreáticos ligeros en las manos, movimientos involuntarios ligeros de la lengua y quijada, y dolor de la lengua desproporcionado a los movimientos involuntarios visibles. Se agregó 250 mg de óxido de magnesio tres veces al dia, tomándose cada dosis junto con el acamprosato. Los movimientos y el dolor de lengua mejoraron adicionalmente. El efecto fue definido: los movimientos empeoraron cuando se detuvo el óxido de magnesio y mejoraron cuando se reinicio.

Después de un mes con magnesio, se aumentó la dosis de acamprosato hasta 666 mg cuatro veces al dia, con 250 mg de óxido de magnesio dado junto con cada dosis. Con este régimen, los movimientos de la lengua y el dolor de la lengua \ se eliminaron completamente. El único signo residual de TD fue un ligero grado de movimiento involuntario de las manos.

Sumario : El magnesio y el acamprosato son tratamientos eficaces de la discinesia tardía cuando se administran solos. Más específicamente, el Informe del Caso 2 demostró que el acamprosato puede mejorar los movimientos involuntarios asociados con TD así como el deterioro cognitivo asociado, en un paciente en cuya memantina mejora los movimientos involuntarios pero no la cognición. Además el magnesio, cuando se administra con el acamprosato puede aumentar la eficiencia del acamprosato en el tratamiento de TD. En este caso, la combinación de acamprosato y magnesio fue eficaz en una relación de magnesio: acamprosato de 1:2.66. Es lógico inferir que el tratamiento con memantina y magnesio sería mejor que el tratamiento solo con memantina. Informe del Caso 3 Una profesora de enfermería de 56 años de edad tenía la enfermedad de Parkinson desde sus últimos 30s. La enfermedad de Parkinson del paciente se trató usando levodopa/carbidopa y bromocriptina. La profesión de la paciente requiere un nivel elevado de movilidad y esfuerzo físico, pero tomando una dosificación suficiente de la levodopa/carbidopa para permitir el funcionamiento físico adecuado en el resultado del trabajo en el paciente que demuestra discinesia severa a dosis pico. Las manifestaciones del paciente de discinesia a dosis pico consistieron de movimientos de torcimiento del tronco superior, movimientos giratorios y laterales de tirón del cuello, y corea de ambas extremidades superiores. La paciente aceptó estos movimientos involuntarios debido a que dosis más bajas de levodopa-carbidopa la dejaban demasiado rígida o hipocinética para realizar su trabajo. Antes de comenzar el tratamiento con acamprosato, el paciente estaba en un régimen de tratamiento antiparkinson que consistía de 1 mg de pergolida tres veces al día, 5 mg de selegilina dos veces al día, y una combinación de levodopa/carbidopa consistiendo de 550-600 mg de levodopa y 125-150 mg de carbidopa administrada en dosis dividida. Las medicaciones concurrentes que no parecieron afectar su Parkinsonismo o discinesia consistieron de betanecol, sertralina, carbamacepina, estrógenos conjugados y medroxiprogesterona. (Como con las medicaciones adicionales mencionadas en el Caso 2, no hubo ningún cambio perceptible en la discinesia o Parkinsonismo del paciente después de la introducción de cada uno de los fármacos listados) . El paciente también recibió 10 mg de memantina tres veces al día, lo cual había reducido previamente sus movimientos discinéticos de severos a medios a moderados . El paciente comenzó el acamprosato como una adición al régimen antiparkinson descrito anteriormente. Inicialmente, el paciente recibió 666 mg de acamprosato administrado tres veces al día. Dos semanas después el régimen se ajustó de tal manera que el paciente recibió 333 mg de acamprosato cuatro veces al dia, tomando una pildora de 333 mg con cada dosis diaria de 100 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa. Se continuó la dosis a la hora de dormir del paciente de levodopa-carbodopa de liberación controlada (200 mg de levodopa y 50 mg de carbidopa) pero se dio sin acamprosato. Tan pronto como se agregó el acamprosato a su régimen, la discinesia severa de dosis pico del paciente se redujo de intensidad moderada a ligera, y hubo períodos de hasta dos horas de cada dosis durante los cuales no hubo discinesia completamente. No hubo disminución en la eficiencia del tratamiento de levodopa-carbidopa de su hipocinesia y rigidez. Con acamprosato, el paciente experimento períodos más largos de buena función motora, y no tuvo más períodos en absoluto en donde su función motora fue inadecuada para el trabajo o actividad social. La reducción de la discinesia a un nivel mínimo condujo a una mejoría sustancial en la función motora intencionada de las extremidades superiores. Para confirmar que la mejoría del paciente se debía a la administración del acamprosato, se le retiró al paciente el acamprosato. En el transcurso de un día de suspensión de acamprosato, los movimientos discinéticos del paciente fueron tan severos como lo hablan sido antes de que se le diera primero el acamprosato. Con la reinstitución del acamprosato, el paciente experimento una inmediata reducción en sus movimientos discinéticos. Durante el período sin acamprosato, se hizo un intento para reemplazar el acamprosato con blacofen (un agonista de receptor de GABA) a una dosis diaria total de 30 mg, y entonces con baclofen a una dosis diaria de 60 mg. Estas dosis de blacofen fueron suficientemente altas para producir sedación y náusea, pero no tuvieron un efecto benéfico sobre la discinesia del paciente. Subsecuentemente se obtuvo una mejoría adicional en la discinesia obtenida reemplazando la pergolida con 1 mg de pramipexol administrado tres o cuatro veces al dia. Varios meses después, se agregó magnesio (300 mg de magnesio elemental, como un quelato mezclado) al régimen. Se to'mó tres veces al día, junto con una de las dosis regulares del paciente de levodopa/carbidopa. Hubo una inmediata reducción de la severidad de la discinesia. Para establecer si la mejoría se debía al magnesio, el magnesio se detuvo después de varias semanas. Dentro de los dos días, la discinesia estaba definitivamente peor. Sumario: El Informe del Caso 3 demuestra que la memantina y el acamprosato pueden mejorar la discinesia en dosis pico de la enfermedad de Parkinson tratada. La eficiencia de memantina y el acamprosato en el tratamiento de la discinesia de dosis pico de la enfermedad de Parkinson puede aumentarse además por la co-administración de magnesio en una relación de 1:1.48 en peso con acamprosato. Informe del Caso 4 Un hombre de 37 años de edad tenia discinesia tardía extremadamente severa y distonía, como resultado de 15 años de tratamiento de desorden bipolar con litio y un surtido de neurolépticos. Sus movimientos involuntarios consistían de extensión forzada del tronco, torsión de las piernas inferiores, flexión plantar del pie izquierdo, corea de ambos brazos, torsión de la lengua y gesticulación. Además, tenía sudor profuso asociado con los movimientos involuntarios. Para sentarse sin movimiento en una silla, tenía que agarrar forzadamente ambos brazos. En la silla, la extensión forzada del tronco prácticamente lo levantaba fuera de la silla. Sus movimientos de tronco y piernas condujeron a un equilibrio deteriorado con un paso tambaleante y con frecuencia a punto de caer. Los movimientos severos continuos se asociaron con deterioro en la concentración el cual hizo su trabajo menos eficiente. En virtud del talento e inteligencia, sin embargo, era capaz de trabajar competitivamente con un ingeniero de software. Debido a que su desorden bipolar permaneció como un problema activo, fue necesario continuar el tratamiento neuroléptico para mantener su salud mental. Se mantuvo con 300 mg de carbonato de litio tres veces al dia, y 4 mg de respiridona por día. Su desorden del movimiento había sido tratado con benzodiacepinas, anticolinérgicos y agonistas de dopamina, todos sin ningún beneficio significativo. Entonces fue tratado con acamprosato, primero a una dosis de 333 mg tres veces al día, y después a una dosis de 666 mg tres veces al día. La terapia de acamprosato se aumentó después con sulfato de magnesio, 300 mg tres veces al día. Después de varias semanas, se agregó 10 mg de memantina tres veces al día, pero la memantina se discontinuo después de unos cuantos días debido a que agravó su desorden de movimiento. En un punto durante su tratamiento, el paciente se quedó sin acamprosato, y estuvo sin él durante tres dias seguidos. Después de 24 horas sin acamprosato, su desorden de movimiento regreso a su línea base (severa) . 72 horas después de reasumir el acamprosato, recobró su nivel previo de beneficio . El paciente mantuvo una bitácora semanal de síntomas, la cual se reproduce en la presente como la Tabla 4. La Tabla 4 muestra que: 1) La terapia de acamprosato se asoció con la mejoría de todos sus síntomas. Para varios de sus síntomas - movimiento del tronco, equilibrio, y sudoración 666 mg de acamprosato tres veces al día fueron más eficientes que 333 mg tres veces al día. 2) La adición de magnesio se asoció con la mejoría adicional de diversos síntomas, es decir, movimientos de la cara y lengua, cuello y extremidades; 3) Los beneficios del acamprosato aumentaron con la terapia continuada; 4) La función mental, indicada por la memoria subjetiva mejoró junto con los movimientos involuntarios; 5) La adición de memantina agravó los movimientos involuntarios. Las auto-clasificaciones del paciente dicen menos que el grado de mejoría notado por tres médicos, (dos neurólogos y un psiquiatra) que examinaron al pacientes antes y después del tratamiento con acamprosato y magnesio. Antes del tratamiento, era incapaz de sentarse en una silla sin agarrar los brazos, retorciéndose y meciéndose salvajemente. Después del tratamiento, era capaz de cruzar un cuarto llevando una taza de café y no derramar nada. - TABLA 4: ATJTOREPORTE DEL PACIENTE DE LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO DE DT - CASO 4 Régimen 1. 333 mg de acamprosato tres veces al dia 2. 666 mg de acamprosato tres veces al día 3. 666 mg de acamprosato tres veces al día + 300 mg de sulfato de magnesio tres veces al dia 4. 666 mg de acamprosato tres veces al día + 10 mg de memantina tres veces al día Síntomas Severidad de movimientos de cara y lengua (10 es lo peor) Severidad de movimientos del tronco (10 es lo peor) Dificultad en mantener el equilibrio (10 es lo peor) Sudoración (10 es lo peor) Bienestar general (10 es lo mejor) Efectos secundarios (10 es ninguno) * El único efecto secundario significativo fue náusea y vómito, el cual experimentó el paciente durante el primer día después de iniciar el acamprosato, el primer día después de aumentar la dosis de acamprosato, y el primer día después de agregar la memantina. Sumario: El acamprosato es eficaz en el tratamiento de la discinesia tardía severa y distonía. La administración de magnesio con acamprosato aumenta la acción terapéutica del acamprosato en el tratamiento de TD severa y distonía tardía.

En el caso reportado, un buen efecto se obtuvo en una relación de mangnesio : acamprosato de 1:2.22. La memantina, aunque frecuentemente efectiva en el tratamiento de la discinesia tardía, actualmente puede agravarlo en ciertos individuos, tal como el descrito en el Caso 4. El tratamiento con acamprosato, con o sin magnesio, puede ayudar a aliviar un desorden del movimiento que se agrave por la memantina. Adicionalmente, este informe de caso, demuestra que el acamprosato, administrado con o sin magnesio, puede aliviar los movimientos involuntarios y otros síntomas en pacientes con desórdenes de movimiento tardío que continúan recibiendo neurolépticos para su desorden mental. Finalmente, el Caso 4 ilustra el punto en que un tratamiento que previene el desarrollo de movimientos involuntarios en un modelo animal de TD (es decir, memantina, ver Andreassen et al. supra ) puede no ser de beneficio alguno en el tratamiento de humanos con TD establecida. Informe del Caso 5 Un hombre de 46 años de edad tenía un tic simple del cuello que implicaba la extensión compulsiva y giro del cuello hacia la derecha. El tic había empezado en el contexto de la terapia de depresión con dextroanfetamina y pramipexol, un fármaco agonista de dopamina. El tic se presentaba de 20-50 veces por hora, con una frecuencia mayor cuando estaba cansado o bajo tensión.

Se trató inicialmente con 666 mg de acamprosato tres veces al día. Dentro de las 24 horas después del inicio de la terapia de acamprosato, la frecuencia y severidad del tic disminuyó dramáticamente, a una velocidad de menos de 5 por hora. El paciente frecuentemente estuvo libre de tics completamente durante dos o tres horas después de cada dosis de acamprosato, tiempo después del cual el tic volvía muy gradualmente. La dosis entonces se aumentó a 666 mg durante cuatro veces al día. Con esta dosis, las velocidades de más de 5 por hora se presentaron solamente bajo circunstancias inicialmente estresantes, y había períodos libres de tics frecuentes de 4 hora o más. Si se omitía el acamprosato durante un día completo, la frecuencia de los tics aumentada rápidamente, hasta 10 durante una hora. En el segundo día sin acamprosato, la velocidad de tics fue de nuevo de 20 por una hora . Se agregó entonces magnesio quelado, a una dosis de 300 mg de magnesio elemental 3 veces al día. Con la suplementación de magnesio, la frecuencia promedio de tics cayó hasta 6 por hora o menos. Cuando se dio 666 mg de acamprosato tres veces al día junto con 300 mg de magnesio tres veces al día, el período libre de tic usual después de cada dosis de acamprosato aumentó de aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 5 horas. El tratamiento de acamprosato se reemplazó posteriormente con memantina, 10 mg dos veces al día, con dos dosis de magnesio suplementario (300 mg) . La amemantina con magnesio resultó en un intervalo libe de tics de 6-7 horas. Después, se administró 10 mg de la memantina dos veces al dia por dos dosis sin magnesio suplementario. La administración de memantina sin magnesio produjo un período libre de tics de solamente 4-5 horas comenzando aproximadamente 30 minutos después de cada dosis. Sumario: El acamprosato es eficaz en el tratamiento de un tic simple. La eficiencia del acamprosato se aumenta por la administración concurrente del magnesio. En este caso, se obtuvo un buen efecto en una relación de magnesio: acamprosato de 1:2.22. Por extensión, el acamprosato debe ser eficaz en el tratamiento de tics múltiples y el síndrome de Gilíes de la Tourette. Además, este estudio demuestra que la memantina es un tratamiento eficaz para tics y la eficiencia de la memantina se aumenta por la administración concurrente de magnesio en una forma similar al del acamprosato. Informe del Caso 6 Un terapeuta que corresponde al Reino Unido reportó recientemente sobre el tratamiento de una mujer de 47 años de edad con esquizofrenia crónica y discinesia tardía severa. Como en el Caso 1, los movimientos involuntarios del paciente incluían blefarospasmo severo. Además, tenía movimientos v peri-orales rítmicos involuntarios, y movimientos parecidos a corea de ambas manos, como en el paciente del Caso 2. No tenía quejas cognitivas, ni se observaron anormalidades cognitivas en el análisis psiquiátrico de rutina. El paciente había desarrollado síntomas de esquizofrenia paranoide en 1991, a la edad de 40 años. Los síntomas de la psicosis incluían alucinaciones auditivas, delirios bizarros, y miedos persecutorios. Se inició con haloperidol oral como un paciente externo en julio de 1992 y tuvo una reacción distónica aguda al fármaco. Subsecuentemente se hospitalizó y se estabilizó con decanoato de flupentixol, un depósito de neuroléptico dado por inyecciones intramusculares. Los síntomas de TD se desarrollaron en noviembre de 1994 después de 28 meses de terapia neuroléptica . El cambio del paciente a un neuroléptico atípico, olanzapina o risperidona, no eliminó su TD. Al inicio de octubre de 1997 el paciente se trató para su esquizofrenia con 2 mg de risperidona sola. A esta modesta dosis de un neuroléptico atípico, tuvo síntomas severos de TD para los cuales busco tratamiento ansiosamente. La memantina se inició el 28 de noviembre de 1997 a \ una dosis de 5 mg por día, incrementada después de 7 días hasta 5 mg dos veces al día, y después de otros 7 días hasta mg tres veces al día. Después de las primeras dos semanas del tratamiento de memantina (una con 6 mg dos veces al día) hubo mejoría marcada del blefarospasmo, aunque los movimientos empezaron a regresar justo antes de que la segunda dosis del día se cumpliera. Dos semanas después, con 5 mg tres veces al día, la mejoría se sostuvo más, con vírtualmente ningún movimiento involuntario notado en el pico de una dosis dada de memantina, y solamente se notaron movimientos ligeros cuando se iba a cumplir una dosis. Se intentaron incrementos adicionales de la dosis para abolir completamente los movimientos involuntarios. La dosis máxima obtenible sin efectos secundarios fue de 10 mg dos veces al día; arriba de ese nivel el paciente tuvo quejas de mareos. Esa dosis de memantina se mantuvo durante mayo de 1997. En ese punto, después de 6 meses de tratamiento con memantina, el paciente no tuvo blefarospasmo o corea de extremidades, y solamente movimientos peri-orales ligeros. En mayo de 1998 el paciente se inicio con acamprosato, en busca de la completa eliminación de sus movimientos involuntarios. Inicialmente, se agregó 333 mg de acamprosato tres veces al día a 10 mg de la memantina dos veces al día. Con la adición de acamprosato, se eliminaron los movimientos peri-orales, y el paciente estuvo esencialmente libre de movimientos involuntarios . La memantina se discontinuo en agosto de 1998; el paciente continuo libre de movimientos involuntarios solamente con acamprosato.

Sumario: La memantina y el acamprosato pueden aliviar los movimientos involuntarios de TD en pacientes con esquizofrenia crónica que continúan requiriendo terapia neuroléptica. Ambos fármacos pueden aliviar el blefarospasmo inducido por neurolépticos severo. El acamprosato puede aliviar los movimientos involuntarios de TD que no responden a la memantina a dosis toleradas por el paciente. La respuesta de blefarospasmo inducido por fármaco a estos dos agentes sugiere que la memantina y el acamprosato serán útiles en el tratamiento del blefarospasmo (espontáneo) idiopático. Por extensión, puede esperarse que sean útiles en el tratamiento de otras distonías focales. Discusión : Todos los pacientes discutidos en los casos presentados exhibieron una disminución marcada en la frecuencia y severidad de movimientos discinéticos en respuesta al tratamiento de acamprosato o memantina . Los síntomas de alivio comenzaron dentro de las 48 horas de administración del tratamiento, y, si un paciente discontinúa el tratamiento, los síntomas regresan inmediatamente. Esta evidencia apoya la hipótesis novedosa de que los agentes farmacológicos tales como el acamprosato, memantina y dextrometorfano, o derivados con acciones farmacodinámicas similares, serán útiles en el tratamiento de los desórdenes del movimiento tardío, incluyendo TD, distonia tardía, desordenes de tic (incluyendo Tourette), y distonias focales. En particular, los Informes de los Casos 1 y 6 demuestran que la memantina puede aliviar el blefarospasmo y el síndrome de Meige asociado con desórdenes del movimiento tardío más extensivos. Por extensión, se predice que la memantina (con o sin magnesio) y agentes relacionados también serán tratamientos exitosos para el blefarospasmo idiopá tico del síndrome de Meige, así como otras distonías focales tales como tortícolis espasmódica, calambres del escribiente y otras distonías ocupacionales . Además, se ha presentado evidencia en otra parte (ver solicitud co-pendiente No. de Serie 09/193,892, presentada el 18 de noviembre de 1998, titulada "Methods of Treating Tardive Dyskinesia and Other Movement Disorders") que el magnesio, un antagonista de neurotransmisión de glutamato de NMDA por medio del bloqueo de canal de iones, puede aumentar la acción terapéutica de otros antagonistas del receptor JsTMDA en los desórdenes del movimientos que incluyen tics, discinesia tardía, y distonía tardía. Uno puede inferir de este trabajo, y se demuestra en la presente, que el magnesio aumentará el efecto terapéutico del acamprosato, memantina y dextrometorfano para los tics y los desórdenes del movimiento tardío, así como para desórdenes del movimientos espontáneo que imitan cercanamente los desórdenes del movimiento tardío, incluyendo sin limitar el blefarospasmo y el síndrome de Meige, así como otras distonías focales tales como tortícolis espasmódica, calambre del escribiente y otras distonías ocupacionales . Se probó que la administración de magnesio elemental mejoraría la eficiencia del acamprosato en el tratamiento de tics simples. En el Caso 5, se demuestra que la suplementación de memantina o acamprosato con sales de magnesio alivia los tics mejor que la memantina o el acamprosato solo. Por lo tanto, el magnesio puede combinarse con cualesquier otros agentes que aumenten la transmisión de GABA y/o disminuyan la transmisión de glutamato NMDA para suprimir adicionalmente los tics simples . Las sales o quelados de acetilhomotaurinato de calcio y magnesio son medicaciones seguras cuando se dan en una dosis apropiada. Debido a que el acetil homotaurinato de magnesio produce los mismos iones magnesio e iones homotaurinato cuando se disocia en el tracto Gl como lo hace la mezcla de acamprosato y sales de magnesio. Se infiere que el acetilhomotaurinato de magnesio también será una medicación segura. Por lo tanto, el N-acetilhomotaurinato de magnesio sería un fármaco seguro y efectivo, con una eficiencia potencialmente más grande para los desórdenes del movimiento que el acamprosato (calcio) , debido a la acción bloqueadora del receptor de NMDA del ion magnesio. Sin embargo, como se observó antes, no tiene la relación molar ideal de magnesio a N-acetilhomotaurinato para el efecto terapéutico máximo. Por lo tanto, una sal o quelado de magnesio combinada con una sal de N-acetilhomotaurina o un derivado es probable que sea más eficaz como un tratamiento para el desorden del movimiento. La combinación del ion magnesio con acamprosato y los compuestos relacionados es probable que alivie los síntomas de diversos desórdenes del movimiento hipercinéticos, discinéticos y distónicos, por ejemplo tics múltiples, síndrome de Tourette, discinesia tardía y blefarospasmo, y otras distonias focales. Después de comenzar el tratamiento con acamprosato, aquellos pacientes que previamente exhibían desórdenes cognitivos mostraron una mejoría funcionalmente significativa en la función cognitiva (Ver Casos 1, 2 y 4) . Esta evidencia apoya la hipótesis novedosa de que el acamprosato, o un derivado con acciones farmacodinámicas similares, será útil en el tratamiento de los desórdenes del movimiento hipercinéticos, que incluye discinesias y distonías, y el deterioro cognitivo asociado con las mismas. El acamprosato y los fármacos similares tiene acciones simultáneas sobre la neurotransmisión de GABA y la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA que pueden ser sinergísticas con respecto a la terapia de los desórdenes de movimiento hipercinéticos, discinéticos y distónicos. Hasta el grado en que otros compuestos relacionados y mezclas de compuestos tienen efectos simultáneos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato, estos compuestos relacionados pueden tener la misma o parecida acción sobre los desórdenes del movimiento y sus deterioros cognitivos asociados . Los compuestos relacionados incluyen, pero no se limitan a otras sales de N-acetilhomotaurinato (por ejemplo, N-acetilhomotaurinato de magnesio) , aceltilhomotaurinato base, homotaurina, derivados de estos compuestos, y pro-fármacos metabolizados en el hígado, sangre, o cerebro para producir acetilhomotaurinato o análogos con efectos farmacodinámicos similares en GABA y en la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA. Adicionalmente, cualesquier derivados o pro-fármacos que sean absorbidos fácilmente después de la administración oral, o que tengan una larga vida media son particularmente deseables . El acamprosato también tiene beneficios para tratar otros desórdenes del movimiento hipercinéticos o discinéticos distintos a TD. El Caso 3 muestra que es útil para aliviar la discinesia en dosis pico de la enfermedad de Parkinson tratada con levodopa. El Caso 1 muestra que el acamprosato puede usarse exitosamente para tratar blefarospasmo (una distonía focal) y el síndrome de Meige cuando éstos están asociados con TD, y sugiere que puede usarse exitosamente para tratar blefarospasmo idiopático y síndrome de Meige. El Caso 4 sugiere que el acamprosato es eficiente para tratar tic simple y, por extensión, tics múltiples y síndrome de Gilíes de la Tourette. Por extensión, el acamprosato probablemente beneficiará a los pacientes con desórdenes de movimiento no inducidos por neurolépticos, que muestran una sintomatología clínica idéntica con aquellos desórdenes del movimientos inducidos por neurolépticos (tardíos) . En particular, como se mencionó anteriormente, puede ser eficaz para tratar cualquiera de las distonías focales, y en el tratamiento de los movimientos involuntarios de la enfermedad de Huntington. Los pacientes con enfermedad de Huntington también tienen una deficiencia de GAD en el estriato, y se piensa que sufren de muerte neuronal debida a la excitotoxicidad mediada del receptor NMDA (DE Riley y AE Lang : Movemen t Disorders, en WG Bradley et al., editores, Neurology in Clinical Practice, Boston: Butterworth-Heinemann, 1991, p. 1568). Estas características del desorden favorecen una respuesta positiva al acamprosato, un fármaco con acciones copartícipes sobre los receptores de NMDA y GABA. Por lo tanto, uno puede predecir que los pacientes se aliviarán, al menos en parte, por el acamprosato, memantina y dextrometorfano, solos o en combinación con magnesio. Como se mencionó anteriormente, un aspecto del método de las características de la invención mejora en el desorden cognitivo asociado con TD. La mejoría en el funcionamiento cognitivo y funcional diario visto durante el tratamiento de TD, hace al acamprosato particularmente atractivo para los pacientes con el deterioro cognitivo que frecuentemente acompaña TD. La relación entre la discinesia tardía y el deterioro cognitivo no está completamente entendido. Se conoce que el deterioro cognitivo pre-existente aumenta el riesgo de que se desarrolle la TD en el caso de que un paciente reciba neurolépticos durante un período a largo plazo. Se conoce también que los esquizofrénicos tratados con TD son más probables que muestren deterioro cognitivo deficiente que aquellos sin TD. Sin embargo, no se conoce si el tratamiento de TD mejorará los déficit cognitivos asociados con TD. Los Casos 1, 2 y 4 discutidos anteriormente, sugieren que al menos algunos tratamientos de TD pueden mejorar tales déficit cognitivos. La técnica anterior no reporta que la administración de acamprosato, cuando se usa como un tratamiento para alcoholismo, mejore la cognición de los pacientes, se infiere que la mejoría en la cognición vista en los Casos 1, 2 y 4 se relaciona a la mejoría en sus desórdenes de movimiento. Esto es- consistente con la implicación bien establecida de los ganglios básales en los procesos cognitivos (Sano et al., Basal Ganglia Diseases, en Fogel et al., (eds.), Neuropsychiatry, Williams and Wilkins, 1996) .

Sin embargo, el hecho de que el acamprosato sea conocido como un agente que se usa en el tratamiento del alcoholismo hace al acamprosato particularmente adecuado para el tratamiento de pacientes que tienen una historia de alcoholismo además de un desorden del movimiento hipercinético. Un grupo de tales pacientes con esquizofrenia y alcoholismo (llamados pacientes de "diagnosis doble"), que tiene TD, para lo cual el alcoholismo es un factor de riesgo. Con base en lo anterior, se reivindica lo siguiente :

Claims (159)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar hipercinecia caracterizada porque comprende : administrar una dosis efectiva de un agente el cual es un agonista del receptor GABA y el cual disminuye la respuesta de los receptores de glutamato tipo NMDA.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de acamprosato, N-acetilhomotaurinato de calcio, sales de N-acetilhomotaurinato, acetilhomotaurinato base, homotaurina y derivados de los mismos.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el método para tratar hipercinesia también mejora la cognición o la memoria en humanos que exhiben signos de discinesia tardía cuando la respuesta se determina usando' una prueba neuropsicológica estándar.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la prueba neuropsicológica estándar se selecciona del grupo que consiste de pruebas clínicas establecidas, pruebas establecidas de cabecera de cognición o memoria, y observación del historial de funcionamiento de las actividades diarias que son altamente dependientes de los procesos cognitivos.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de administración comprende la administración oral.
6. 6. Un método para tratar un desorden del movimiento hipercinético caracterizado porque comprende las etapas de: seleccionar al menos un primer agente farmacológicamente activo que actúa como un agonista de receptor GABA y al menos un segundo agente farmacológicamente activo que actúa como un antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA; y administrar el primero y segundo agentes.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende adicionalmente las etapas de: seleccionar una primera dosis del primer agente; seleccionar una segunda dosis del segundo agente de tal forma que la administración de la primera y segunda dosis mejora el desorden del movimiento a dosis no tóxicas.
8. 8. Los métodos de conformidad con las reivindicaciones 6 y 7, caracterizados porque el primer agente y el segundo agente son el mismo agente.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el desorden del movimiento es discinesia tardía o comprende movimientos involuntarios similares a aquellos vistos en la discinesia tardía.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el desorden del movimiento es la discinesia de dosis pico asociada con la enfermedad de Parkinson o comprende movimientos involuntarios similares a aquellos vistos en la discinesia de dosis pico.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el desorden del movimiento está asociado con la enfermedad de Huntington.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el método mejora adicionalmente la respuesta cognitiva en humanos que exhiben el desorden del movimiento cuando la respuesta se mide usando pruebas neuropsicológicas estándar.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la prueba neuropsicológica estándar comprende pruebas químicas establecidas, pruebas de cabecera establecidas, de cognición y memoria, y observación de un registro de cambios definidos en el funcionamiento de las actividades diarias altamente dependiente de los procesos cognitivos .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a una deficiencia en GABA en los ganglios básales.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a la excitotoxicidad basada en NMDA.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende las etapas adicionales de: seleccionar un tercer agente farmacológicamente activo que es un antagonista no competitivo en los receptores de NMDA; y administrar el tercer agente junto con el primero y segundo agentes.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el tercer agente es memantina o un derivado de la misma.
18. 18. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende: administrar una dosis efectiva de un agente que aumenta la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato NMDA a un paciente con un desorden del movimiento.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que consiste de tics simples, tics múltiples, síndrome de Tourette, distonías focales, blefarospasmos, y síndrome de Meige.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) , N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurinato, acetilhomotaurinato base y derivados del mismo que comparten los efectos farmacodinámicos del acamprosato sobre la transmisión de glutamato y GABA-A mejorando la transmisión GABA-A y reduciendo la transmisión de glutamato tipo NMDA.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente está disponible en la sangre .
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente está disponible en el cerebro.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente es un pro-fármaco metabolizado en el cuerpo para liberar el ion acetilhomotaurinato dentro del cuerpo.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el agente liberado dentro del cuerpo se selecciona del grupo que consiste de cualquier derivado de homotaurinato o acetilhomotaurinato con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato como acetilhomotaurinato.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el pro-fármaco se metaboliza en el hígado, sangre o cerebro.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el pro-fármaco comprende un éster de acetilhomotaurinato o un derivado de homotaurina o acetilhomotaurina con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA o la transmisión de glutamato.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente comprende un derivado de acetilhomotauxinato de calcio, homotaurina o acetilhomotaurina con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA o la transmisión de glutamato.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque los derivados tienen una vida media más larga que el acamprosato.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque los derivados se absorben mejor desde el tracto gastrointestinal.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque los derivados se absorben más confiablemente desde el tracto gastrointestinal.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el tratamiento de los desórdenes del movimiento reduce los síntomas cognitivos del desorden del movimiento cuando los síntomas se determinan por funcionamiento subjetivo, examen del status mental, o a través del uso de pruebas neuropsicológicas.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la etapa de administración comprende la administración oral.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a una deficiencia en GABA en los ganglios básales.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a la excitotoxicidad basada en glutamato.
35. 35. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende las etapas de: seleccionar_ un primer agente farmacológicamente activo que actúa como un agonista de receptor GABA-A y seleccionar un segundo agente farmacológicamente activo que actúa como un antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA; y administrar el primero y segundo agentes a un paciente con un desorden del movimiento.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación i 35, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que consiste de tics simples, tics múltiples, síndrome de Tourette, distonías focales, blefarospasmos , y síndrome de Meige.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el blefarospasmo es blefarospasmo idiopático .
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el blefarospasmo está asociado con un desorden del movimiento inducido por neurolépticos.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la etapa de administración comprende la selección de dosis del primero y segundo agentes de tal forma que la administración de la primera y segunda dosis reducen los síntomas del desorden del movimiento a no tóxico.
40. 40. Los métodos de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la etapa de seleccionar, el primer agente y el segundo agente son el mismo agente.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del movimiento comprende movimientos involuntarios similares a aquellos vistos en el síndrome de Tourette, distonías focales, blefarospasmo y tics .
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del movimiento se asocia con la enfermedad de Huntington.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el tratamiento del síndrome de Tourette, distonías focales, blefarospasmos o los tics reduce los síntomas cognitivos asociados con el desorden del movimiento cuando los síntomas se terminan por reporte subjetivo, por examinación del status mental, o a través del uso de pruebas neuropsicológicas estándar.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a una deficiencia en GABA en los ganglios básales.
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el desorden del movimiento se relaciona a la excitotoxicidad basada en glutamato.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la etapa de selección comprende adicionalmente la selección de un tercer agente farmacológicamente activo que es un antagonista del receptor NMDA o un bloqueador de canal de iones en los canales enlazados a los receptores de NMDA.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la etapa de administración, comprende adicionalmente la administración del tercer agente junto con el primero y segundo agentes.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el tercer agente es memantina.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el tercer agente es un derivado de la memantina con efectos farmacodinámicos similares a los receptores de NMDA:
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el tercer agente es magnesio.
51. 51. Un método para valorar el riesgo de desarrollar un desorden del movimiento inducido por bloqueador del receptor de dopamina o neuroléptico caracterizado porque comprende : realizar pruebas estándar del status del magnesio corporal total .
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque comprende medir la retención de magnesio después de una carga de magnesio oral o parenteral.
53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la etapa de administración comprende seleccionar una dosis de magnesio que es suficiente para evaluar la retención de magnesio y no es tóxica.
54. 54. Un método para prevenir desórdenes del movimiento inducidos por bloqueador del receptor de dopamina o neuroléptico caracterizado porque comprende: reducir el riesgo de los desórdenes de movimiento administrando a un paciente en riesgo de desarrollar un desorden del movimiento, una dosis efectiva del ion magnesio.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque comprende adicionalmente: retrasar el comienzo del desorden del movimiento inducido por el bloqueador del receptor de dopamina o neuroléptico administrando a un paciente en riesgo de desarrollar un desorden del movimiento, una dosis efectiva del ion magnesio.
56. 56. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende: reducir los síntomas del desorden del movimiento administrando a un paciente en riesgo de desarrollar un desorden del movimiento, una dosis efectiva del ion magnesio.
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque comprende adicionalmente: aumentar los efectos terapéuticos de los antagonistas del receptor NMDA y reguladores descendentes en pacientes con desórdenes de movimiento administrando al paciente una dosis efectiva del ion magnesio.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que consiste de_tics, tics múltiples, síndrome de Tourette, distonías focales, blefarospasmos , y síndrome de Meige.
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque comprende adicionalmente: administrar a un paciente xon un desorden del movimiento una dosis efectiva de N-acetilhomotaurina de magnesio suficiente para disminuir los síntomas del desorden del movimiento.
60. 60. El método de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque la N-acetilhomotaurina de magnesio administrada es una sal de magnesio de cualquier derivado de N-acetilhomotaurina que comparte su propiedad de mejorar la neurotransmisión GABA-A y atenuar la neurotransmisión de glutamato de NMDA.
61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la etapa de administración comprende administrar la sal de magnesio de cualquier derivado de N-acetilhomotaurina que es un tratamiento efectivo.
62. 62. Un método para tratar un desorden del movimiento caracterizado porque comprende: administrar a un paciente en combinación, una pildora sencilla en una dosis efectiva, (i) un antagonista del receptor NMDA (ii) un agonista de GABA-A (iii) ion de magnesio.
63. 63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el antagonista del receptor de NMDA y el agonista del GABA-A es el mismo agente.
64. 64. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el ion magnesio está en la forma de una sal de magnesio.
65. 65. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el antagonista de NMDA y el agonista de GABA-A se selecciona del grupo que consiste de acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) , N-acetilhomotaurinato de magnesio, sales de N-acetilhomotaurinato, acetilhomotaurinato base homotaurina y derivados de los mismos con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato.
66. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado está disponible en la sangre .
67. 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado está disponible en el cerebro.
68. 68. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado es un pro-fármaco metabolizado en el hígado, sangre, o cerebro para liberar el ion acetilhomotaurinato.
69. 69. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el derivado es un pro-fármaco metabolizado en el hígado, sangre o cerebro para liberar cualquier ion derivado del ion acetilhomotaurinato con efectos farmacodinámicos similares sobre el GABA y la neurotransmisión de glutamato.
70. 70. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el pro-fármaco comprende un éster de acetilhomotaurinato, o cualquier derivado de acetilhomotaurina u homotaurina con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato.
71. 71. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el derivado tiene una vida media más larga que el acamprosato.
72. 72. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el derivado se absorbe desde el tracto gastrointestinal mejor que el acamprosato.
73. 73. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque los derivados se absorben mejor desde el tracto gastrointestinal.
74. 74. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la pildora se usa para tratar el síndrome de Tourette.
75. 75. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la pildora se usa para tratar tics múltiples.
76. 76. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la pildora se usa para tratar tics simples .
77. 77. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la pildora se usa para tratar blefarospasmo o síndrome de Meige.
78. 78. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la pildora se usa para tratar distonías focales.
79. 79. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque una dosis efectiva de (i) un antagonista del receptor NMDA (ii) un agonista de GABA-A (iii) ion magnesio se suministra en la forma de un agente de suministro que comprende un jarabe, un elixir, un líquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico.
80. 80. Una pildora para tratar los desórdenes del movimiento caracterizada porque comprende: (i) uno o más agentes que aumentan la neurotransmisión de GABA-A uno o más agentes que disminuyen la neurotransmisión de glutamato NMDA; y el ion magnesio.
81. 81. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque el antagonista de receptor NMDA y el agonista de GABA-A es el mismo agente.
82. 82. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque el ion magnesio está en la forma de una sal de magnesio.
83. 83. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque el antagonista de NMDA y el agonista de GABA-A se selecciona del grupo que consiste de acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) , N-acetilhomotaurinato de magnesio, sales de N-acetilhomotaurinato, acetilhomotaurinato base, homotaurina y derivados de los mismos con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y la neurotransmisión de glutamato.
84. 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el derivado está disponible en la sangre .
85. 85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el derivado está disponible en el cerebro .
86. 86. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el derivado es un pro-fármaco metabolizado en el higado, sangre, o cerebro para liberar el ion acetilhomotaurinato.
87. 87. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el derivado es un pro-fármaco metabolizado en el hígado, sangre o cerebro para liberar cualquier ion derivado del ion acetilhomotaurinato con efectos farmacodinámicos similares sobre el GABA y la neurotransmisión de glutamato.
88. 88. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el pro-fármaco comprende un éster de acetilhomotaurinato, o un compuesto relacionado con efectos farmacodinámicos similares sobre GABA y neurotransmisión de glutamato .
89. 89. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el derivado tiene una vida media más larga que el acamprosato.
90. 90. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el derivado se absorbe desde el tracto gastrointestinal mejor que el acamprosato.
91. 91. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el derivado se absorben más confiablemente desde el tracto gastrointestinal.
92. 92. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pildora se usa para tratar el síndrome de Tourette.
93. 93. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pildora se usa para tratar los tics simples .
94. 94. La pildora de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pildora se usa para tratar tics múltiples .
95. 95. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pildora se usa para tratar blefarospasmo.
96. 96. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la pildora se usa para tratar distonías focales.
97. 97. El método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque una dosis efectiva de (i) un antagonista del receptor NMDA (ii) un agonista de GABA-A (iii) ion magnesio se suministra en la forma de un agente de suministro que comprende un jarabe, un elixir, un líquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico .
98. 98. Una composición caracterizada porque comprende al menos dos agentes, la composición tiene actividades de: (i) mejorar la neurotransmisión de GABA-A (ii) disminuir la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA.
99. 99. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque la composición es un compuesto.
100. 100. La composición de conformidad con la reivindicación 98, caracterizada porque la composición es una mezcla .
101. 101. La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque ningún agente tiene ambas actividades .
102. 102. Una composición caracterizada porque comprende : (i) acamprosato (ii) una sal inorgánica o quelato de magnesio.
103. 103. La composición de conformidad con reivindicación 102, caracterizada porque la relación de acamprosato a la sal de magnesio inorgánica o quelato está entre 1:2 y 6:1 en peso.
104. 104. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque la sal inorgánica o quelato de magnesio es cualquier sal inorgánica o quelato de magnesio.
105. 105. La composición de conformidad con la reivindicación 102, caracterizada porque la sal inorgánica o quelato de magnesio comprende cloruro de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de magnesio, y magnesio quelado con cualquiera de los diversos aminoácidos .
106. 106. Un método para tratar los síntomas de un desorden del movimiento en un sujeto caracterizado porque comprende : administrar al sujeto una antagonista del receptor NMDA seleccionado del grupo que consiste de dextrometorfano, memantina, y derivados y congéneres del mismo, que tienen efectos farmacodinámicos similares con respecto a la neurotransmisión de glutamato tipo NMDA.
107. 107. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que comprende tics, Tourette, blefarospasmo, síndrome de Meige, distonía cervical, tortícolis espasmódica, disfonía espasmódica, calambre del escribiente, calambre del músico, y otras distonías ocupacionales .
108. 108. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA está disponible en la sangre.
109. 109. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA está disponible en el cerebro.
110. 110. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es un pro-fármaco metabolizado en el cuerpo para liberar el compuesto activo dentro del cuerpo.
111. 111. El método de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el compuesto liberado dentro del cuerpo se selecciona del grupo que consiste de cualquier derivado o congénere de memantina o dextrometorfano con efectos farmacodinámicos sobre la neurotrasmisión del glutamato tipo NMDA similar a aquellas de memantina o dextrometorfano.
112. 112. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el derivado congénere es un profármaco metabolizado en el hígado, sangre o cerebro para liberar cualquier derivado con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión de glutamato.
113. 113. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque los derivados o congéneres tienen una duración más larga de acción que la memantina o el dextrometorfano .
114. 114. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado porque la etapa de administración comprende la administración oral.
115. 115. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende las etapas de: seleccionar un primer agente farmacológicamente activo que actúa como un antagonista del receptor de glutamato tipo NMDA; y administrar el primer agente a un paciente con un desorden del movimiento.
116. 116. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que comprende tics, Tourettes, distonías focales que Incluyen sin limitar blefarospasmo, síndrome de Meige, distonía cervical, tortícolis espasmódica, disfonía espasmódica, calambre del escribiente, calambre del músico, y otras distonías ocupacionales.
117. 117. El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el blefarospasmo es blefarospasmo idiopático .
118. 118. El método de conformidad con la reivindicación 116, caracterizado porque el blefarospasmo se induce por la exposición a neurolépticos u otros antagonistas del receptor de dopamina, o se asocia con un desorden del movimiento inducido por neurolépticos más extensivo.
119. 119. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque la etapa de administración comprende seleccionar la dosis del primer agente de tal forma que la administración de la primera dosis reduce los síntomas del desorden del movimiento a dosis no tóxicas.
120. 120. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el desorden del movimiento comprende movimientos involuntarios similares a aquellos vistos en discinesia tardía, distonía tardía, o distonías focales no asociadas con el uso de fármacos neurolépticos.
121. 121. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el desorden del movimiento está asociado con la enfermedad de Huntington.
122. 122. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque la etapa de selección comprende adicionalmente seleccionar un segundo agente farmacológicamente activo que es un antagonista del receptor NMDA, o un bloqueador del canal de iones en los canales enlazados a los receptores de NMDA.
123. 123. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque la etapa de administración comprende adicionalmente administrar el segundo agente conjunto con el primer agente.
124. 124. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el segundo agente es memantina o un derivado o congénere de la memantina con efectos farmacodinámicos similares en los receptores de NMDA como la memantina .
125. 125. El método de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque el segundo agente es magnesio.
126. 126. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende: aumentar los efectos terapéuticos de la memantina en pacientes con desórdenes del movimiento mediante al administrar al paciente una dosis efectiva del ion magnesio.
127. 127. Un método para tratar los desórdenes del movimiento caracterizado porque comprende: aumentar los efectos terapéuticos del dextrometorfano en pacientes con desórdenes de movimiento por la administración al paciente de una dosis efectiva del ion magnesio.
128. 128. El método de conformidad con las reivindicaciones 126 ó 127, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que consiste de las distonías focales, que incluyen sin limitación tics, Tourettes, blefarospasmo, síndrome de Meige, tortícolis espasmódica, disfonía espasmódica, calambre del escribiente, calambre del músico, y otras distonías ocupacionales.
129. 129. Un método para tratar un desorden del movimiento caracterizado porque comprende: administrar a un paciente en combinación, una composición sencilla a una dosis efectiva, (i) un antagonista del receptor de NMDA; y (ii) ion magnesio.
130. 130. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el antagonista de NMDA se selecciona del grupo que consiste de memantina, dextrometorfano, y derivados y congéneres del mismo con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión del glutamato como la memantina o el dextrometorfano.
131. 131. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el antagonista de NMDA está disponible en la sangre.
132. 132. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque el antagonista de NMDA está disponible en el cerebro.
133. 133. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque el derivado congénere es un profármaco metabolizado en el hígado, sangre, o cerebro para liberar cualquier derivado con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión de glutamato.
134. 134. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque el derivado o congénere tiene una duración efectiva más larga de acción que la memantina o el dextrometorfano, la vida media de eliminación o al ser absorbido durante un periodo mas largo.
135. 135. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque la pildora se usa para tratar blefarospasmo o síndrome de Meige.
136. 136. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque la pildora se usa para tratar otras distonías focales, que incluyen sin limitar tortícolis espasmódica, disfonía espástica, calambre del escribiente, calambre del músico, y otras distonías ocupacionales.
137. 137. El método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque la composición administrada a un paciente se administra en la forma de una pildora, un jarabe, un elixir, un líquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico.
138. 138. Una composición para el tratamiento de los desórdenes del movimiento caracterizada porque comprende: uno o más agentes que disminuyen la neurotransmisión del glutamato NMDA; y el ion magnesio.
139. 139. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque la composición es un compuesto.
140. 140. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque la composición es una mezcla.
141. 141. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque el ion magnesio está en la forma de una sal de magnesio.
142. 142. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque el ion magnesio está en la forma de un quelato.
143. 143. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la composición está disponible en la sangre.
144. 144. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la composición está disponible en el cerebro.
145. 145. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque la composición que disminuye la neurotransmisión del glutamato NMDA se selecciona del grupo que consiste de memantina, dextrometorfano, y derivados y congéneres del mismo con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión del glutamato como la memantina o el dextrometorfano.
146. 146. El método de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el derivado o congénere es un profármaco metabolizado en el hígado, sangre o cerebro para liberar cualquier derivado con efectos farmacodinámicos similares sobre la neurotransmisión de glutamato como la memantina o el dextrometorfano.
147. 147. La composición de conformidad con la reivindicación 143, caracterizada porque el derivado o congénere tiene una duración efectiva más larga de acción que la memantina o el dextrometorfano.
148. 148. La composición de conformidad con la reivindicación 143, caracterizada porque el derivado congénere se absorbe durante un periodo más largo de tiempo que la memantina o el dextrometorfano.
149. 149. La composición de conformidad con la reivindicación 143, caracterizada porque el derivado o congénere tiene una vida media de eliminación más larga que la memantina o el dextrometorfano.
150. 150. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque la composición se usa para tratar blefarospasmo o síndrome de Meige.
151. 151. La composición de conformidad con lá reivindicación 138, caracterizada porque la composición se usa para tratar distonías focales.
152. 152. La composición de conformidad con la reivindicación 138, caracterizada porque la composición se suministra en la forma de un agente de suministro que comprende una pildora, un jarabe, un elixir, un líquido, una tableta, una cápsula de liberación prolongada, un aerosol o un parche transdérmico.
153. 153. Una composición para el tratamiento de los desórdenes del movimiento caracterizada porque comprende: (i) memantina (ü) una sal inorgánica o quelato de magnesio.
154. 154. Una composición para el tratamiento de los desórdenes del movimiento caracterizada porque comprende: (i) dextrometorfano (ii) una sal inorgánica o quelato de magnesio.
155. 155. Una composición para el tratamiento de los desórdenes del movimiento caracterizada porque comprende: (i) memantina (ii) dextrometorfano (iii) una sal inorgánica o quelato de magnesio.
156. 156. La composición de conformidad con las reivindicaciones 48, 49 ó 50, caracterizada porque la sal inorgánica o quelato de magnesio comprende cloruro de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de magnesio, y magnesio quelado con cualquiera de los diversos aminoácidos.
157. 157. El método de conformidad con las reivindicaciones 48, 49 ó 50, caracterizado porque el desorden del movimiento se selecciona del grupo que consiste de, tics, Tourettes, discinesia tardía, distonía tardía, y el grupo de distonías focales no debidas a exposición a fármacos neurolépticos, que incluye sin limitar, blefarospasmo y síndrome de Meige, tortícolis espasmódica, disfonía espasmódica, calambre del escribiente, calambre del músico, y otras distonías ocupacionales.
158. 158. La composición de conformidad con la reivindicación 48, 49 ó 50, caracterizada porque la memantina se reemplaza por un derivado o congénere de la memantina.
159. 159. La composición de conformidad con la reivindicación 48, 49 ó 50, caracterizada porque el dextrometorfano se reemplaza por un derivado o congénere del dextrometorfano .