MXPA00006227A

MXPA00006227A - Inhibicion de la actividad de la cinasa p38 utilizando difenilureas simetricas y no simetricas

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Publication number: MXPA00006227A
Application number: MXPA/A/2000/006227A
Authority: MX
Inventors: Jacques Dumas; Uday Khire; Timothy Bruno Lowinger; Bernd Riedl; J Scott William; A Smith Roger; E Wood Jill; Holia Hatoummokdad; Robert Sibley; Scott Miller; Martin Osterhout; David Gunn; Mareli Rodriguez; Ming Wang; Turner Tiffany; Breman Catherine
Original assignee: Bayer Corporation
Priority date: 1997-12-22
Filing date: 2000-06-22
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la citocina y enfermedades mediadas por enzima proteolítica, y a las composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia

Description

INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA CINASA p38 UTILIZANDO DIFENILUREAS SIMÉTRICAS Y NO SIMÉTRICAS.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la citocina y enfermedades mediadas por enzimas proteolíticas, y a las composiciones farmacéuticas para el uso en tal terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos clases de moléculas efectoras que son críticas para la progresión de la artritis reumatoide son las citocinas pro-inflamatorias y las proteasas degradadoras de tejidos. Recientemente, se describió una familia de cinasas que es instrumental en el control de la transcripción y la traducción de los genes estructurales que codifican para estas moléculas efectoras. La familia de la proteína activada por mitógeno (MAP) cinasa, está constituida de una serie de cinasas de serina/treonina dirigidas a la prolina, estructuralmente relacionadas, las cuales son activadas ya sea por factores del crecimiento (tales como EGF) y esteres de forbol (ERK) , o por IL-1, TNFa o la tensión o estrés (p38, JNK) . Las cinasas MAP son responsables para la activación de una amplia variedad de factores de la transcripción y proteínas involucradas en el control transcripcional de la producción de citocina. Un par de novedosas cinasas de proteína involucradas en la regulación de la síntesis de la citocina, fue recientemente descrito por un grupo de SmithKIine Beecham (Lee et al., Na t ure 1994, 372, 739) . Estas enzimas fueron aisladas con base en su afinidad para enlazarse a una clase de compuestos, llamados CSAIDSs (fármacos anti-inflamatorios supresores de la citocina) por SKB . Los CSAIDs, piridinil-imidazoles bicíclicos, han mostrado tener actividad inhibitoria de la citocina tanto in vi tro como in vi vo . Las enzimas aisladas, CSBP-1 y -2 (proteína 1 y 2 de enlace a CSAID) han sido clonadas y expresadas. Un homólogo murino para CSBP-2, p38, ha sido también reportado (Han et al., Sci en ce 1994, 265, 808) . Estudios previos sugirieron que los CSAIDs funcionan al interferir con los eventos traduccionales del ARNm durante la biosíntesis de la citocina. La inhibición de p38 ha mostrado que inhibe la producción de citocina (por ejemplo, TNFa, IL-1, IL-6, IL-8) y la producción de enzimas proteolíticas (por ejemplo MMP-1, MMP-3) in- vitro y/o ín vivo. Estudios clínicos han ligado la producción de TNFa y/o la señalización a un número de enfermedades incluyendo la artritis reumatoide (Maini, J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344) . Además, los niveles excesivos de TNFa han estado implicados en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras, incluyendo la fiebre reumática aguda (Yegin et al, Lancet 1997, 349, 170), resorción ósea (Pacifici et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol . 1997, 82, 29), osteoporosis post-menopáusica (Pacifici et al., J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), sepsis (Blackwell et al., Br. J. Anaesth, 1996, 77, 110), sepsis por bacterias gram-negativas (Debets et al., Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), choque séptico (Tracey et al., Nature 1987, 330, 662; Girardin et al., New England J. Med. 1988, 319, 397), choque endotóxico (Beutler et al., Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 1991, 88, 10535), síndrome de choque tóxico (Sana et al., J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol . Med. Microbiol. 1996, 13, 81), síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (Anón. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), enfermedades inflamatorias del intestino (Stokkers et al., J. Inflamm. 1995-6, 47, 97) incluyendo enfermedad de Crohn (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al., Gastroenterology 1995, 109, 129) y colitis ulcerativa (Masuda et al., J. Clin. Lab. Immunol . 1995, 46, 111), reacciones tipo Jarisch-Herxheimer (Fekade et al., New England J. Med. 1996, 335, 311), asma (Amrani et al., .Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (Roten et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al, Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), enfermedades fibróticas pulmonares agudas (Pan et al., Pathol. Int. 1996, 46, 91), sarcoidosis pulmonar (Ishioka et l., Sarcoidosis Vasculitis Dif fuse Lung Dis. 1996, 13, 139), enfermedades respiratorias alérgicas (Cásale et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), silicosis (Gossart et al., J. Immunol . 1996, 156, 1540; Vanhee et al., Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), neumoconiosis de trabajadores del carbón (Borm et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), daño alveolar (Horinouchi et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), insuficiencia hepática (Gantner et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), enfermedad del hígado durante la inflamación aguda (Kim et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), hepatitis alcohólica severa (Bird et al, Ann Intern. Med. 1990, 112, 917), malaria (Grau et al., Immunol . Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al., Parasitol . Today 1996, 12, 290) incluyendo malaria por Plasmodium falciparum (Perlmann et al., Infect. Immunit. 1997, 65, 116) y malaria cerebral (Rudin et al., Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM; Stephens et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), insuficiencia cardiaca congestiva (Doyama et al., Jnt. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), daño después de enfermedad cardiaca (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), aterosclerosis (Parums et al., J. Pathol. 1996, 179, A46), enfermedad de Alzheimer (Fagarasan et al., Brain Res. 1996, 723, 231; Aisen et al., Gerontology 1997, 43, 143), encefalitis aguda (Ichiyama et al., J. Neurol. 1996, 243, 457), daño cerebral (Cannon et al., Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al., Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Maraño et al., Surg. Gynecol Obstetr. 1990, 170, 32), esclerosis múltiple (M.S.; Coyle Adv. Neuroimmunol . 1996, 6, 143; Matuse-vicius et al., J. Neuroimmunol. 1996, 66, 115) incluyendo desmielinación y pérdida de oligodendrocitos en esclerosis múltiple (Brosnan et al., Brain Pathol. 1996, 6, 243), cáncer avanzado (Muc ierzgon et al., J. Biol. Regulator s Homeostatic Agents 1996, 10, 25), malignidades linfoides (Levy et al., Crit. Rev. Immunol . 1996, 16, 31), pancreatitis (Exley et al., Gut 1992, 33, 1126) incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda (McKay et al., Br. J. Surg. 1996, 83, 919), sanado de herida deteriorado en inflamación infecciosa y cáncer (Buck et al., Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), síndromes mielodisplásticos (Raza et al., Jnt. J. Hematol. 1996, 63, 265), lupus eritematoso sistémico (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), cirrosis biliar (Miller et al., Am. J. Gasteroenterolog . 1992, 87, 465), necrosis intestinal (Sun et al., J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), psoriasis (Christophers . Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), daño por radiación (REdlich et al. J. Immunol . 1996, 157, 1705), y toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como 0KT3 (Brod et al., Neurology 1996, 46, 1633). Los niveles de TNFa han estado también relacionados a reacciones huésped versus injerto (Piguet et al., Immunol . Ser.- 1992, 56, 409) incluyendo daño por reperfusión isquémica (Colletti et al., J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) y rechazos de aloinjerto incluyendo aquellos del riñon (Maury et al., J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), hígado (Imaga a et al., Transplantation 1990, 50, 219), corazón (Bolling et al., Transplantation 1992, 53, 283), y' piel (Stevens et al., Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), rechazo de aloinjerto pulmonar (Grossman et al., Immunol . Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) incluyendo rechazo de aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis destructiva; LoCicero et al., J. Thorac. Cardiovasc . Surg. 1990, 99, 1059), así como complicaciones debidas a reemplazo total de la cadera (Cirino et al., Life Sci. 1996, 59, 86) . TNFa ha estado también ligado a enfermedades infecciosas (revisar: Beutler et al., Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre. Biotherapy 1996, 8, 219) incluyendo tuberculosis (Rook et al., Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), infección por Helicobacter pylori durante la úlcera péptica (Beales et al., Gastroenterology 1997, 112, 136), enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi ( Chandrasekar et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E. coli (Harel et al., J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), los efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por Staphylococcus (Fischer et al., J. Immunol. 1990, 144, 4663), infección meningocócica (Waage et al., Lancet 1987, 355; Ossege et al., J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), e infecciones por Borrelia burgdorferi (Brandt et al., Infect. Immunol. 1990, 58, 983), por Treponema pallidum (Chamberlin et al., Infect. Immunol . 1989, 57, 2872), por citomegalovirus (CMV; Geist et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), por el virus de la influenza (Beutler et al., Clin. Res. 1986, 34, 491a), por el virus Sendai (Goldfield et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 1989, 87, 1490), virus de la encefalomielitis de Theiler (Sierra et al., Immunology 1993, 78, 399), y el virus de inmunodeficiencia humana (HIV; Poli., Proc. Natl. Acad. Sci. • EUA 1990, 87, 782; Vyakara et al., AIDS 1990, 4, 21; Badley et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 55) .

Debido a que la inhibición de p38 conduce a inhibición de la producción de TNFa, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Se piensa que un número de enfermedades son mediadas por la actividad en exceso o no deseada de la metaloproteasa destructora de matriz (MMP) o por un mal balance en la proporción de los MMPs a los inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMPs) . Éstas incluyen osteoartritis (Woessner et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 3633), artritis reumatoide (Mullins et al., Biochim. Biophys . Acta 1983, 695, 117; Woolley et al., Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al., Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), artritis séptica (Williams et al., Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), metástasis tumoral (Reich et al., Cáncer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al., Proc. Natl. Acad. Sci., EUA 1986, 83, 9413), enfermedades periodontales (Overall et al., J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), ulceración corneal (Burns et al., Invest. Opthalmol . Vis. Sci., 1989, , 1569), proteinuria (Baricos et al., Biochem. J., 1988, 254, 609), trombosis coronaria por ruptura de placa aterosclerótica (Henney et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 1991, 88, 8154), enfermedad aórtica aneurismal (Vine et al., Cl i n . Sci . , 1991, 81, 233), control del nacimiento (Woessner et al., S t eroi ds 1989, 54, 491), epidermolisis distrofóbica bulosa (Kronberger et al., J. In ves t . Derma t ol . , 1982, 79, 208), pérdida degenerativa del cartílago después de daño traumático a las articulaciones, osteopenias mediadas por la actividad de MMP, enfermedad de la articulación temporo-mandibular , y enfermedades de desmielinación del sistema nervioso (Chantry et al., J. Ne uroch em . , 1988, 50, 688) . Debido a que la inhibición de p38 conduce a la inhibición de la producción de MMP, los inhibidores de p38 serán útiles en el tratamiento de las enfermedades anteriormente listadas. Los inhibidores de p38 son activos en modelos animales de la producción de TNFa, incluyendo un modelo de lipopolisacárido murino (LPS) de la producción de TNFa. Los inhibidores de p38 son activos en un número de modelos animales estándares de enfermedades inflamatorias, incluyendo el edema inducido por el carragenano en la pata de la rata, edema inducido por el ácido araquidónico en la pata de la rata, peritonitis inducida por ácido araquidónico en el ratón, resorción ósea prolongada de rata fetal, artritis inducida por colágeno de tipo II murino, y artritis inducida por adyuvante de Fruend en la rata. De este modo, los inhibidores de p38 será útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por una o más de las citocinas y/o enzimas proteolíticas anteriormente mencionadas. La necesidad para nuevas terapias es especialmente importante en el caso de enfermedades artríticas. El efecto de discapacitación primaria de la osteoporosis, la artritis reumatoide y la artritis séptica, es la pérdida progresiva del cartílago articular y por lo tanto de la función normal de las coyunturas. Ningún agente farmacéutico comercial es capaz de prevenir o retardar esta pérdida del cartílago, aunque los fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) han sido administrados para controlar el dolor y la hinchazón. El resultado final de estas enfermedades es la pérdida total de la función de la articulación, que es únicamente tratable por cirugía de reemplazo de la articulación. Los inhibidores de p38 alinearán o revertirán la progresión de la pérdida de cartílago e impedirán o retardarán la intervención quirúrgica. Varias patentes han aparecido reclamando los poliarilimidazoles y/o los compuestos que contienen poliarilimidazoles como inhibidores de p38 (por ejemplo, Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591; Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451) . Se ha reportado que el complejo de los arilimidazoles a la forma férrica del citocromo P450cam (Harris et al. Mol . Eng . 1995, 5, 143, y referencias en ésta) , provocan el interés de que estos compuestos pueden mostrar toxicidad relacionada a la estructura (Howard-Martin et al. Toxi col . Pa thol . 1987, 15, 369) . Por lo tanto, permanece una necesidad para inhibidores mejorados de p38.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona compuestos, en general descritos como arilureas, incluyendo análogos de arilo y de heteroarilo, los cuales inhiben los eventos mediados por p38 y de este modo inhiben la producción de citocinas (tales como TNFa, IL-1 e IL-8) y enzimas proteolíticas (tales como MMP-1 y MMP-3) . La invención también proporciona un método para tratar un estado de enfermedad mediado por citocina, en humanos o en mamíferos, en donde la citocina es una cuya producción es afectada por p38.

Los ejemplos de tales citocinas incluyen, pero no están limitados a TNFa, IL-1 e IL-8. La invención también proporciona un método para el tratamiento de un estado de enfermedad mediado por la proteasa en humanos o mamíferos, en donde la proteasa es una cuya producción es afectada por p38. Los ejemplos de tales proteasas incluyen, pero no están limitados a colagenasa (MMP-1) y estromelisina (MMP-3) . En consecuencia, estos compuestos son agentes terapéuticos útiles para tales enfermedades inflamatorias y/o inmunomoduladoras agudas y crónicas, como la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, fiebre reumática, resorción ósea, osteoporosis postmenopáusica, sepsis, sepsis por bacterias gram negativas, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, reacciones tipo Jarisch-Herxheimer , asma, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades respiratorias alérgicas, silicosis, neumoconiosis de los trabajadores del carbón, daño alveolar, insuficiencia hepática, enfermedad del hígado durante la inflamación aguda, hepatitis alcohólica •severa, malaria incluyendo malaria por Pl a smodi um fal ciparum y malaria cerebral, diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , insuficiencia cardiaca congestiva, daño después de enfermedad cardiaca, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, daño al cerebro, esclerosis múltiple incluyendo desmielinización y pérdida oligodendrocitos en esclerosis múltiple, cáncer avanzado, malignidades linfoides, metástasis tumoral, pancreatitis, incluyendo complicaciones sistémicas en pancreatitis aguda, sanado deteriorado de las heridas en infección, inflamación y cáncer, enfermedades periodontales, ulceración corneal, proteinuria, síndromes mielodisplás ticos , lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, necrosis del intestino, psoriasis, daño por radiación, toxicidad después de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones huésped versus injerto incluyendo daño por reperfusión isquémica y rechazos a los aloinjertos incluyendo rechazos a los aloinjertos de riñon, hígado, corazón, y piel, rechazo al aloinjerto pulmonar incluyendo rechazo aJL aloinjerto pulmonar crónico (bronquitis obliterativa) así como complicaciones debidas al reemplazo total de la cadera, y enfermedades infecciosas incluyendo tuberculosis, infección por Heli coba c t er pyl ori durante enfermedad de úlcera péptica, enfermedad de Chaga resultante de la infección por Trypanosoma cruzi , efectos de la toxina similar a Shiga resultante de la infección por E . coli , efectos de la enterotoxina A resultante de la infección por S taphyl ococc us, infección meningocócica, e infecciones por Borrel i a burgdorferi , Treponema pal li dum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus de la encefalomielitis de Theiler, y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . La presente invención proporciona por lo tanto los compuestos en general descritos como arilureas, incluyendo los análogos de arilo y heteroarilo, los cuales inhiben la vía de p38. La invención también proporciona un método para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por p38 en humanos o en mamíferos, por ejemplo, estados de enfermedad mediados por una o más citocinas o enzimas proteolíticas producidas y/o activadas por un proceso mediado por p38. De este modo, la invención está dirigida a los compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la cinasa p38 que comprenden el administrar un compuesto de la fórmula I.

B-NH-C-NH-A en donde A es B es una porción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, hasta heterocíclica, de hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo. que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde si B está sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Wn, en donde n es 0 a 3 y cada W se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(0)0R7, -NR7C(0)R7, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroar-ilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido y Q-Ar; en donde si W es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, N02, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7 y halógeno hasta per-halo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosus tui tuido , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustui tuido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosus tuituido, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustuituido, en donde Q es -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m/ -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR7C (0)NR7R7'-, -NR7C(0)-, -C(0)NR7-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN (R7 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- Y -N ( R7 ) ( CH2 ) m- , m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0 a 2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual está no sustituido o sustituido con halógeno hasta per-halo, y opcionalmente sustituido con Zni, en donde n? es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-NR7, -C(0)R7-, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (CO) OR7, -NR7C(0)R7, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 sustituido; en donde uno o más sustituyentes de Z se selecciona del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)0R7, R3', R4', R5' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opciona?mente sustituido con halógeno, hasta per-halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhaloalcoxi , halógeno; N02 o NH2; R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -NHCOR1, -NR^OR1,* N02; uno de R , R o R puede ser -X-Y, o R4'-R6' adyacentes pueden conjuntamente ser un anillo de arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, ar-ilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo; X es -CI-.2-. -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C (0) - o -0-; y X es adicionalmente un enlace simple donde Y es piridilo ; Y fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina, o benzotiazol, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3 o N02 o, donde Y es fenilo, por — o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Preferentemente, los compuestos de la fórmula I son de la fórmula la en donde R3, R4, R5, R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcíonalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo o con halógeno, hasta perhalo; arilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; N02, S02F o -S02CHpX3_p; -COOR1, -OR1CONHR1 ; -?HCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2; -N(S02R1)2, furiloxi, 2 R3-R6 adyacentes pueden conjuntamente formar un anillo arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; -NR1, -N02; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR^1; -S02R2: -SOR2; -SR2; en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo, con -S02- opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo; uno de R4, R5 o R6 puede ser -X-Y, R es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo ; p es 0 ó 1 ; X es -CH2, -S-, -N(CH3)-, -NHC (O), CH2-S-, -S-CH2-, C(O)-, o -O-; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridiona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidína, o benzotiazol, cada opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o N02 o, donde Y es fenilo, por con la condición de que si R y R son ambos hidrógeno, uno de R4 o R5 no es hidrógeno. En la fórmula I, los grupos B de heteroarilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillo que contienen 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono en uno o más de los anillos puede ser reemplazado por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo típicamente tiene 3 a 7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-iso tiazolilo , 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l- , -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3, 4-tiadiazol-2-o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazol ilo , 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-l,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2'- , 4 - , 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo opcionalmente sustituido, 2- o 3-tienilo, 1 , 3 , 4- tiadiazolilo , 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-met il-fenilo, 5-metil-2- tienilo , 4-metil-2-tienilo, l-metil-3-pirrilo , l-metil-3-pirazolilo , 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-l , 2, 4-tiadiazol-2-ilo . Los grupos alquilo adecuados y las porciones alquilo de los grupos, por ejemplo, alcoxi, etc. a todo lo largo incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificada tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, etc. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo. El término "cicloalquilo, como sed utiliza en la presente, se refiere a las estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales como, por ejemplo "cicloalquilo de 4 átomos de carbono" incluye los grupos cicloalquilo sustituidos con metilo, así como los grupos ciclobutilo. El término cicloalquilo también incluye grupos heterocíclicos saturados . Los grupos halógeno adecuados incluyen F, Cl, Br, y/o I, desde uno hasta la per-sustitución (por ejemplo todos los átomos de H sobre un grupo reemplazado por un átomo de halógeno) que es posible donde un grupo alquilo está sustituido con halógeno, la sustitución mixta de tipos de átomo de halógeno que es también posible sobre una porción dada. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos donde R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos con halógeno, hasta perhalo, N02, -S02F, -S02CHF2; o -S02CF3; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o N02 ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo; R° es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1; -OR^O?HR1; -?HCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; ?H2; -?(S02R1)2, furiloxi. Preferentemente, R3 es cloro, flúor, alquilo ramificado de 4 a 5 átomos de carbono, -S02F o -S02CF3; y R6 es hidroxilo; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1; -OR1CONHR1; -NHCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alc-oxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2; -N(S02R1)2; furiloxi. Más preferentemente, Rd es t-butilo o CF3, y R6 es -0CH3. Preferentemente, R4' es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; R5' es hidrógeno, alquilo de i a 10 átomos de carbono, halógeno, CF3, halógeno, N02 o NH2; y R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOCH3, -N(CH3) COCH3, N02.

La invención también se refiere a los compuestos per se, de la fórmula II p en donde R3, R4 , R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo o" halógeno, hasta perhalo; N02, S02F o -S02CHnX3-n/ alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -COOR1; -OR^ONHR1; -NHCOR1, -SR1; arilo de 6 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; NH2; -N(S02R1)2; furiloxi ; •OR'CO-N G? 2 R3-R6 pueden conjuntamente formar un anillo arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo dé 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; -NR1; -N02; CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR^1; -S02R2; -SOR2; -SR2, en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ; R3', R4'. R5' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhalo; N02 o NH2; R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOR1; -NR^OR1; N02; 2 R4'-R6' adyacentes pueden conjuntamente ser un anillo de arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, ' hasta perhalo; n es 0 ó 1 ; con la condición de que: (a) si R3 y R6 son ambos hidrógeno, uno de R4 y R5 no es hidrógeno, y (b) R6 sea fenilo sustituido con alcoxi o halógeno, alcoxi sustituido con hidroxilo, -S02CF2H, -OR^ONHR1, furiloxi o - (S?2 X2; o R( es — y (c) si R° es fenilo sustituido con alcoxi o halógeno, los compuestos tienen un pKa mayor de 10, por ejemplo mayor de 12, preferentemente mayor de 15.

Las 5-ter-butilfenilureas preferidas son: N- (5- ter-buti 1-2 -metoxi fenil) -N' - (4- feniloxi fenil) urea; N- (5- ter-butil-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (4- meto i feniloxi ) fenil) urea; N- (5-ter-but il-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridiniloxi) fenil) urea; N- ( 5- ter-butil-2-metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridinilmetil ) fenil) urea; N- (5- ter-but i 1-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridiniltio) fenil) urea; N- (5- ter-butil-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (4- (4, 7 -metano- 1H- iso indo 1-1, 3 (2H) - dionil ) metil ) fenil)urea; N- (5- ter-butil-2 -fenil fenil) -N' - (2, 3- diclorofenil ) urea; N- (5- ter-butil-2- (3- tienil) fenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; N-(5-ter-butil-2-(N- metilaminocarbonil ) etoxifenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; N- (5-ter-butil-2- (N- meti laminocarbonil ) metoxifenil ) -N' - ( 1- naftil ) urea; N- (5-ter-butil-2- (N- orfoni locarbonil ) metoxifenil ) -N' - (2 , 3- diclorofenil ) urea; N- (5-ter-butil-2- (N- morfonilocarbonil ) metoxifenil ) -N' - ( 1- naftil ) urea; N- (5-ter-butil-2- (3- tetra idrofuraniloxi) fenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; y N- (5-ter-buti 1-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (3- piridinil) metilfenil ) urea .

Las 5- tri fluorometilfenilureas preferidas son: N- ( 5- trifluorometil-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 4- metilfenil) urea; N- (5-trifluorometi 1-2 -me toxi fenil ) -N' - ( 4- metil-2-fluorofenil) urea; N- (5-trifluorometil-2-metoxi fenil) -N' - ( 4- fluoro-3-clorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometil-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- metil-3-clorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- metil-3-fluorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil) -N' - (2, 4- difluorofenil) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- 10 feniloxi-3, 5-diclorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometil-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 4- (4-piridinilmetil) fenil) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- (4-piridiniltio) fenil) urea; 15 N- (5-trifluorometil-2-metoxifenil) -N' - (4- (4-piridiniloxi) fenil) urea; N- ( 5-trifluorometi 1-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 3- ( 4-piridiniltio ) fenil ) urea; y N- ( 5-trifluorometil-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- 20 (3- (N-metilaminocarbonil ) - feniloxi) fenil) urea.

Las 5-sulfonilfenilureas preferidas son N- (5-fluorosulfonil) -2 -metoxi fenil ) -N' - ( 4- metilfenil ) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil ) - N' - ( 4-metilfenil ) urea N- (5- (difluorometansulfonil ) -2- metoxi fenil ) -N' - (4-fluorofenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxifenil ) - N' - ( 4-metil-2-fluorofenil ) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxi fenil ) - N' - (4 -metil-3- fluoro fenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxifenil ) - N' - ( -meti 1-3 -cloro fenil ) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxi fenil ) - N' - (4-fluoro-3-clorofenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxi fenil ) - N' - (4-fluoro-3-metilfenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxi fenil) - N' -( 2 , 3-dimetilfenil ) urea; y N- ( 5-trifluorometansulfonil ) -2- metoxi fenil ) -N' - ( 4-metilfenil ) urea .

Las 2-naftilureas preferidas son N- (3 -metoxi -2 -naftil) -N' - (2-fluorofenil) urea; N- ( 3-metoxi-2 -naftil ) -N' - ( 4-metilfenil ) ur a; N- ( 3 -metoxi-2 -naftil ) -N' - ( 3-f1uorofenil) urea; N- ( 3 -metoxi -2 -naftil ) -N' - ( 4 -meti 1-3- fluorofenil) urea; N- (3 -metoxi -2 -naftil) -N' - (2, 3- dimetilfenil ) urea; N- ( 3-metoxi-2 -naftil ) -N' - (1-naftil) urea; N- ( 3-metoxi -2 -naftil) -N' - (4- (4- piridinilmetil ) fenil) urea; N- (3-metoxi-2-naftil) -N' - (4- (4- piridiniltio) fenil) urea; N- (3-metoxi-2 -naftil) -N'-(4-(4- etoxifeniloxi ) fenil ) urea; y N- ( 3-metoxi-2-naftil) -N'-(4-(4-(4, 7-metan-lH- isoindol-1, 3 (2H) -dionil) metil ) fenil) urea.

Otras ureas preferidas son N- (2-hidroxi-4-nitro-5-clorofenil) -N' - ( fenil ) urea ; y N- (2 -hidroxi -4 -ni tro- 5-c loro fenil) -N' - (4- ( 4-piridinilmetil ) fenil) urea.

La presente invención está también dirigida a las sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por . aquellos expertos en la técnica e incluyen las sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales acidas de bases inorgánicas, tales como las sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+ , Na+ o K+ ) , cationes alcalinotérreos (por ejemplo, Mg+ 2, Ca+ 2 o Ba+ 2), el catión de amonio, así como las sales de ácido de las bases orgánicas, incluyendo el amonio sustituido alifático y aromático, y los cationes de amonio cuaternarios tales como aquellos que surgen de la protonación o peralquilación de la trietilamina, N, N-dietilamina, N, N-diciclohexilamina, piridina, N, N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo [2, 2, 2]octano (DABCO), 1.5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] non-5-eno (DBN) y 1.8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU) . Un número de los compuestos de la Fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden por lo tanto existir en las formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas son bien conocidos por una persona de experiencia en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada, de los compuestos descritos en la Fórmula I que poseen actividad inhibitoria de la cinasa de p38.

Métodos Generales de Preparación Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados mediante el uso de reacciones químicas conocidas y procedimientos conocidos, algunos a partir de materiales iniciales que son comercialmente disponibles. No obstante, se presentan los siguientes métodos generales de preparación para ayudar a una persona experta en la técnica a sintetizar estos compuestos, con ejemplos particulares más detallados que se presentan en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo .

Esquema de Reacción I. Reducción de los Nitrsarilos a Arilaminas í^/catalizador (por ej. Ni, Pd.Pt) [H-] ArN02 ArNH.

Los nitroarilos son comúnmente formados mediante la nitración electrofílica aromática utilizando HN03. o una fuente alternativa de N02X Los nitroarilos pueden ser además elaborados antes de la reducción. De este modo, los nitroarilos sustituidos con HNO^ Ar-H - ArN02 grupos salientes potenciales (por ejemplo F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución en el tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema de Reacción -II) o fenóxido. Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones de acoplamiento tipo Ullman (Esquema de Reacción II ) .

Esquema de reacción II. Sustitución Nucleofílica aromática selecta utilizando Nitroarilos Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición. Por ejemplo, los electrófilos de nitroarilo, tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por- paladio con nucleófilos de arilo, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas más adelante), arilestaños (reacciones de Stille) o arilzincs (reacción Negishi) para proporcionar biarilo ( 5) .

Los nitroarilos o las anilinas pueden ser convertidos al cloruro de arensulfonilo (7) -orrespondiente, mediante tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF proporciona entonces el fluoruro de sulfonilo (8) . La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimetilsililtrifluorometano en presencia de una fuente de fluoruro, tal como difluorotrimetilsiliconato de tris (dimetilamino) sulfonio (TASF) conduce a la trifluorometilsulfona (9) correspondiente. Alternativamente, el cloruro de sulfonilo 7 puede ser reducido al arenotiol (10), por ejemplo con amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con CHC1F2 en presencia de base da el difluorometilmercaptano (11) el cual puede ser oxidado a la sulfona (12) con cualquiera de una variedad de oxidantes, incluyendo Cr03-anhídrido acético (Sedova y colaboradores Zh . Org . Khim . 1970, 6, 568) .

Esquema de reacción III. Métodos Selectos de Síntesis de Arilsulfona Fluorada KF Zn(Hg) ( e2N)3S Me3S¡F2 CHCIF2 Me3S¡CF3 base [O] 12 Co o se muestra en el esquema IV, la formación de urea no simétrica puede involucrar la reacción de un isocianato de arilo (14) con una arilamina (13) . El isocianato de heteroarilo- puede ser sintetizado a partir de una heteroarilamina mediante tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis ( triclorometilo ) (trifosgeno) , o N, N' -carbonildiimidazol (CDl) . El isocianato puede también ser derivado de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido mediante un reacomodo tipo Curtius. De este modo, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguido por el reacomodo proporciona el isocianato. El ácido carboxílico (17) correspondiente puede también ser sujeto a los reacomodos tipo Curtius utilizando difenilfosforilazida (DPPA) o un reactivo similar .

Esquema de reacción IV. Métodos selectos de Formación de Urea no Simétrica Ar1-NH2 13 COCI2 HaN-Ar Ar1-NCO Ar A .Ar2 14 H H O O Ar" A X, A.1"^OH 16 17 Finalmente, las ureas pueden ser manipuladas utilizando métodos familiares para aquellos expertos en la técnica. La invención también incluye las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I, y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante inhalación o rocío, sublingualmente, o rectalmente o vaginalmente en formulaciones de dosis unitaria. El término "administración por inyección" incluye las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, así como el uso de las técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o administración transdérmica. Uno o más compuestos pueden estar presentes en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos y si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones pretendidas para el uso oral pueden ser preparadas de acuerdo a cualquier método adecuado conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de diluyentes, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proporcionar preparaciones gratas al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, los cuales son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o éstas pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y con esto proporcionar una acción sostenida en un periodo de tiempo más prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo puede también ser empleado. Estos compuestos pueden también ser preparados en forma sólida, rápidamente liberada. Las formulaciones para el uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas que contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas pueden también ser utilizadas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de -sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden también ser fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol , o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán . Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes humectantes, tal como sucrosa o sacarina.

Los polvos y granulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un -agente dispersante o de humectación, un agentes suspensor y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes suspensores son e emplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Los compuestos pueden también estar en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, por ejemplo, suspensiones aceitosas que pueden ser formuladas mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de cacahuate, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes endulzantes tales como aquellos descritos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden ser agregados para proporcionar preparaciones orales gratas al paladar. Estas composiciones pueden ser preservadas por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los compuestos de la invención pueden ser también administrados transdérmicamente utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (ver, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3 marzo 1994) . Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I en un solvente volátil adecuado, que contiene opcionalmente agentes mejoradores de la penetración, puede ser combinada con aditivos adicionales conocidos por aquellos expertos en la materia, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede ser formulada siguiendo los procedimientos conocidos en formas de dosis. Además, en el tratamiento con agentes emulsificantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de la Fórmula I puede ser formulada en una loción o bálsamo. Los solventes adecuados para el procesamiento de sistemas de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, esteres de ácido carboxílico inferior tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrof'urano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciciohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales • como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano . Los solventes adecuados pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, esteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados. Los materiales aumentadores de la penetración, adecuados para el sistema de administración transdérmica son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos tales como etanol, propilenglicol, o alcohol bencílico, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de 8 a 18 átomos de carbono saturados o insaturados tales como ácido esteárico, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono tales como los esteres de metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terbutilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico , ' ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Los materiales aumentadores de la penetración, adicionales, incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbide y éter monoetílico de dietilenglicol. Las formulaciones aumentadoras de la penetración, adecuadas, pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos saturados o insaturados de 8 a 18 átomos de carbono, esteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres. Los materiales de enlace adecuados para los sistemas de administración transdérmica' son conocidos por aquellos expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros en bloque, copolímeros de estirenbutadieno, y cauchos naturales y sintéticos. Éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos pueden también ser utilizados como componentes de matriz. Los aditivos adicionales, tales como resinas viscosas o aceites pueden ser agregados para incrementar la viscosidad de la matriz . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo de frijol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán . Las emulsiones pueden también contener agentes endulzantes y saborizantes . Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes endulzantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sucrosa. Tales formulaciones pueden también contener un demulcente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos pueden también ser administrados en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por lo tanto se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles. Para todos los regímenes de uso descritos en la presente para los compuestos de la Fórmula I, el régimen de dosis diaria oral será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La dosis diaria para la administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosa, intramuscular, subcutánea y parenteral, y el uso de las técnicas de infusión serán preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis vaginal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal diaria será preferentemente de 0.01 a 200 mg/Kg de peso corporal total. La concentración transdérmica será preferentemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/Kg. El régimen de dosis tópica diaria será preferentemente de 0.1 a 200 mg, administrados entre una a cuatro veces al día. El régimen de dosis diaria por inhalación será preferentemente de 0.01 a 10 mg/Kg de peso corporal total. Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales son considerados rutinariamente cuando se administra terapéuticamente. Será también comprendido, no obstante, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el género del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones con fármacos, y la severidad de la condición que sufre terapia. Será además apreciado por una persona experta en la técnica que el curso óptimo de tratamiento, por ejemplo, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada para un número definido de días, puede ser evaluada por aquellos expertos en la técnica utilizando el curso convencional de pruebas de tratamiento. Los compuestos de la Figura 1 son producibles a partir de compuestos conocidos (o a partir de materiales iniciales, los cuales, a su vez, son producibles a partir de compuestos conocidos), por ejemplo, a través de los métodos preparativos generales mostrados anteriormente. La actividad de un compuesto dado para inhibir la cinasa raf puede ser rutinariamente evaluada, por ejemplo, de acuerdo a los procedimientos descritos más adelante. Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende, ni deben ser considerados como limitantes de la invención de ningún modo. La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y más adelante, son incorporadas por referencia en la presente, incluyendo la solicitud provisional Caso del Abogado No. Bayer 10-V1, presentada el 22 de diciembre de 1997, como SN 08/995,749, y convertida el 22 de diciembre de 1998. Los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos únicamente y no se pretende ni deben ser considerados como limitantes de la invención, de ningún modo.

EJEMPLOS Todas las reacciones fueron realizadas en cristalería secada con flama o secada en horno bajo una presión positiva de argón anhidro o nitrógeno anhidro, y se agitaron magnéticamente a no ser que se indique de otro modo. Los líquidos y soluciones sensibles fueron transferidos por medio de jeringa o cánula, e introducidos dentro de los recipientes de reacción a través de s-eptos de caucho. A no ser que se establezca de otro modo, el término "concentración bajo presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio tipo Buchi aproximadamente a 15 mmHg. Todas las temperaturas son reportadas sin corregir en grados Celsius (°C) . A no ser que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes están en peso. Se utilizaron reactivos y solventes de grado comercial sin purificación adicional. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de 250 µm de gel de sílice 60A F-254 reforzadas con vidrio, pre-recubiertas, Whatman®. La visualización de las placas se efectuó mediante una o más de las siguientes técnicas: a) iluminación con ultravioleta, b) exposición a vapor de yodo, c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol, seguido por calentamiento, d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida por calentamiento, y/o e) inmersión de la placa en una solución de etanol ácido de 2,4-dinitrofenilhidrazina, seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía instantánea) se realizó utilizando un gel de sílice de malla 230-400 EM Science®. Los puntos de fusión (pf) fueron determinados utilizando un aparato de pun-to de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automático Mettler FP66 y están sin corregir. Los espectros de infrarrojo de transformación de Fourier fueron obtenidos utilizando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la Serie Galaxy. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones (1H) fueron medidos utilizando un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) ya sea con Me4Si (d 0.00) o solvente protonado residual (CHC13 d 7.26; MeOH d 3.30; DMSO d 2.49) como estándar. Los espectros de RMN de carbono (13C) fueron medidos con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDC13 d 77.0; MeOD-d3; d 49.0; DMSO-de d 39.5) como estándar. Los espectros de masa (MS) de baja resolución y espectros de masa de alta resolución (HRMS) fueron ya sea obtenidos como espectros de masa de impacto de electrones (El) o como espectros de masa de bombardeo rápido de átomos (FAB) . Los espectros de masa de impacto de electrones (EI-MS) fueron obtenidos con un espectrómetro de masa Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química de Desorción Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones fue mantenida a 250°C. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía de electrones de 70 eV y una corriente de trampa de 300 µA. Los espectros de masa de iones secundarios lí quido-cesio (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo atómico rápido se obtuvo utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masa de ionización química (CI-MS), fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como el gas reactivo (IxlO-4 torr hasta 2.5xl0"4 torr) . La sonda de ionización química de desorción de inserción directa (DCI) (Vaccumetrics , Inc.) fue elevada gradualmente desde 0 hasta 1.5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que todas las trazas de la muestra desaparecieron (aproximadamente 1-2 minutos) . Los espectros fueron explorados desde 50 hasta '800 amu a 2 segundos por exploración. Los espectros de masa de electro-rocío HPLC (HPLC ES-MS) fueron obtenidos utilizando un aparato Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C18, y un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización de electro-rocío. Los espectros fueron explorados de 120 a 800 amu utilizando un tiempo de iones variables de acuerdo al número de iones -en la fuente. Los espectros de masa selectivos de iones-cromatrografí a de gas (GC-MS) fueron obtenidos con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metilsilicona HP-1 (recubrimiento de 0.3 mM; 25 m x 0.2 mm) y un Detector Selectivo de Masa Hewlett Packard 5971 (energía de ionización 70 eV) . Los análisis elementales con conducidos por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS, consistentes con las estructuras asignadas.

Lista de Abreviaturas y Acrónimos AcOH ácido acético anh anhidro BOC ter-butoxicarbonilo conc concentrado desc descomposición DMPU 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) - pirimidinona DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA azida de difenilfosforilo EtOAc acetato de etilo EtOH etanol (100%) Et20 éter dietílico Et3N trietilamina m-CPBA ácido 3-cloroperoxibenzoico MeOH metanol pet. ether éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60°C) THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético Tf trifluarametansulfanila A. Métodos Generales para la Síntesis de Anilina Sustituida Al: Síntesis de 2 , 5-dioxopirrolidinanilinas Paso 1. 4-ter-butil-l- (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) -2-nitrobenceno : A una solución de 4-ter-butil-2-nitroanilina (1.04 g, 5.35 mmol) en 25 ml de xileno se agregó anhídrido succínico (0.0535 g, 5.35- mmol) y trietilamina (0.75 ml, 5.35 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo por 24 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con 25 ml de éter dietílico. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con 50 ml de una solución al 10% de HCl, 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (60% de EtOAc/40% de hexano) para producir la succinimida como un sólido amarillo (1.2 g, 86%) : pf 13-138°C; RMN XH (CHC13) d 1.38 (s, 9H) , ' 2.94-2.96 (m, 4H), 7.29-7.31 (m, 1H) , 7.74-7.78 (m, 1H) , 8.18-8.19 (m, 1H) .

Paso 2 5-ter-butil-2- (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) anilina : A una solución de 4-ter-butil-1- (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) -2-nitrobenceno (1.1 g, 4.2 mmol) en 25 ml de acetato de etilo se agre-gó 10% de Pd/C (0.1 g) . La suspensión resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando 3 ciclos de un protocolo de evacuación-apagado y se dejó agitar bajo una atmósfera de hidrógeno por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el residuo se lavó con cloroformo. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para producir la anilina deseada como un sólido blanquecino (0.75 g, 78%) : pf 208-211°C; RMN XH (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H) , 2.62-2.76 (ra, 4H) , 5.10 (s amplio, 2H) , 6.52-6.56 ( , 1H) , 6.67-6.70 (m, 2H) .

A2 Método General para la Síntesis de tetrahidrofuraniloxianilinas Paso 1. 4-ter-butil-l- ( 3- tet ahidro furaniloxi) -2-nitrobenceno : A una solución de 4- ter-butil-2-nitrofenol (1.05 g, 5.4 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se agregó - 3-hidroxitetrahidrofurano (0.47 g, 5.4 mmol) y trifenilfosfina (1.55 g, 5.9 mmol) seguido por azodicarboxilato de dietilo (0.93 ml, 5.9 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de éter dietílico y se lavó con 50 ml con una solución saturada de cloruro de amonio y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para producir el éter deseado como un sólido amarillo (1.3 g, 91%) : RMN XH (CHC13) d 1.30 (s, 9H) , 2.18-2.24 (m, 2H) , 3.91-4.09 (m, 1H) , 5.00-5.02 (m, 1H) , 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H) .

Paso 2. 5-ter-butil-2- (3-tetrahidrofuraniloxi ) anilina : A una solución de 4-ter-butil-1- (3-tetrahidrofuraniloxi) -2-nitrobenceno (1.17 g, 4.4 mmol) en 25 ml de acetato de etilo se agregó 10% Pd/C (0.1 g) . La suspensión resultante se colocó bajo atmósfera de hidrógeno utilizando 3 ciclos de un protocolo de evacuación-apagado y se dejó en agitación bajo una atmósfera de hidrógeno por 8 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con cloroformo. El filtrado combinado se concentró bajo presión reducida para producir la anilina deseada como un sólido amarillo (0.89 g, 86%): pf 79-82°C; RMN XH (CHC13) d 1.30 (s, 9H) , 2.16-2.20 (m, 2H) , 3.78 (s amplio, 2H) , 3.85-4.10 (m, 4H) , 4.90 (m, 1H) 6.65-6.82 (m, 3H) .

A3. Método General para la Síntesis de las trifluorometansulfonilani linas Paso 1. 2-metoxi-5- ( fluorosulfonil) acetanilida: Se agregó anhídrido acético (0.90 ml, 9.6 mmol) a una solución de fluoruro de 4-metoximetanililo (1.0 g, 4.8 mmol) en 15 ml de piridina. Después de agitarse a temperatura ambiente por 4 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno, se lavó con 25 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para dar una espuma que se trituró con una solución de éter dietílico/hexano para proporcionar (0.85 g) del compuesto del título; RMN XH (CDC13) d 2.13 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.62 (s, amplio 1H) .

Paso 2. 2-metoxi-5- (trifluorometansulfonil) acetanilida: A una suspensión enfriada con hielo de difluorotrimetilsiliconato de tris (dimetilamino) sulfonio (0.094 g, 0'.34 mmol) en 4 ml de THF se agregó una solución de ( tri fluorometil ) trimetilsilano (1.0 ml, 6.88 mmol) en 3 ml de THF, seguido por una solución de 2-metoxi-5- ( fluorosulfonil ) acetanilida (0.85 g, 3.44 mmol) en 3 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas sobre un baño con hielo, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en 25 ml de cloruro de metileno, se lavó con 25 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (3% de metanol/97% de cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.62 g) ; RMN XH (CDC13) d 2.13 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.81 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.64 (s, amplio, 1H) ; FAB-MS m/z 298 ( (M + 1)+).

Paso 3. 2-metoxi-5- ( trifluorometansulfonil) nilin : Una solución de 2-metoxi-5- ( trifluorometansulfonil) acetanilida (0.517 g, 1.74 mmol) en 5 ml de etanol y 5 ml de una solución de HCl 1N se calentó a la temperatura de reflujo por 4 horas y la mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 30 ml de cloruro de metileno, se lavó con 30 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como una goma (0.33 g) : RMN 1R (CDC13) d 3.90 (s, 3H) , 5.57 (s amplio, 2H) , 7.11-7.27 (m, 3H) ; FAB-MS m/z 256 ({M + 1)*). Este material se utilizó en la formación de la urea sin purificación adicional .

A4. Método General para la Formación de Arilamina vía la Nitración del Fenol, Seguida por la formación del Éter v Reducción Paso 1. 2-nitro-5-ter-butilfenol : Una mezcla de ácido nítrico fumante (3.24 g, 77.1 mmol) en 10 ml de ácido acético glacial se agregó gota a gota a una solución de m-ter-butilfenol (11.58 g, 77.1 mmol) en ml de ácido acético glacial a 0°C. La mezcla se dejó en agitación a 0°C por 15 minutos, luego se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla se vació en 100 ml de agua con hielo y se extrajo con dos porciones de 50 ml de éter dietílico. La capa orgánica se lavó con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.

El vacío se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar el fenol deseado (4.60 g, 31%) : RMN 1H (DMSO-d6) d 1.23 (s, 9H), 7.00 (dd, J = 1.84, 8.83 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.84 Hz, 1H) , 7.82 (d, J 8.83 Hz, 1H) , 10.74 (s, 1H) .

Paso 2. 2-ni tro-5-ter-butilanisol : Una suspensión de 2-nitro-5-ter-butilfenol (3.68 g, 18.9 mmol) y carbonato de potasio (3.26 g, 23.6 mmol) en 100 ml de dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente con agitación por 15 minutos, luego se trató con yodometano (2.80 g, 19.8 mmol) por medio de una jeringa. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 18 horas, luego se trató con 100 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío para dar el éster deseado (3.95 g, 100%) : RMN ?E (DMSO) d 1.29 (s, 9H) , 3.92 (s, 3H) , 7.10 (dd, J = 1.84, 8.46 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 1.84, Hz, 1H) , 7.79 (d, J = 8.46 Hz, 1H) . ^0 Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 3. 4-ter-butil-2-metoxianilina : Una solución de 2-n_tro-5-ter-butilanisol (3.95 g, 18.9 mmol) en 65 ml de metanol se agregó a un matraz que contenía 10% de Pd/C en 0.400 g de metanol, luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) . La reacción se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente, luego se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para _ proporcionar el producto deseado como un sólido I pegajoso obscuro (3.40 g, 99%) : RMN XH (DMSO) 8 1.20 (s,'9H), 3.72 (s, 3H) , 4.43 (s, amplio 2H) , 6.51 (d, J ='8.09, Hz, 1H) , 6.64 (dd, J = 2.21, 8.09 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 2.21 Hz, 1H) .

A5. Método General para la Formación de Arilamina via la Esterificación de Ácido Carboxílico, Seguida oor Reducción Paso 1. 2-nitro-4- ( trifluorometil ) benzoato de metilo: Una solución del ácido 2-nitro-4- (trifluorometil) benzoico (4.0 g, 17.0 mmol) en 150 ml de metanol a temperatura ambiente se agregó 2.5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo por 24 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con dos porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (14% de EtOAc/86% de hexano) para dar el éster deseado como un aceite amarillo pálido (4.17 g, 98%): RMN XH (DMSO) d 3.87 (s, 3H) , 8.09 (d, J = 7.72 Hz, 1H) , 8.25 (dd, J 1.11, 8.09 Hz, 1H) , 8.48 (d, J = 1.11, Hz, 1H) .

B 10 Paso 2. 2-amino-4- (trifluorometil ) enzoato de metilo: Una solución de 2-nitro-4- ( trifluorometil) benzoato de metilo (3.90 g, 15.7 mmol) en 100 ml de acetato de etilo se agregó a un matraz que contenía 10% de Pd/C (0.400 mg) en 10 ml de acetato de etilo, luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) . La reacción se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente, ^ luego se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino blanco (3.20 g, 93%) : RMN XH (DMSO- d6) d 3.79 (s, 3H) , 6.75 (dd, J = 1.84, 8.46 Hz, 1H) , 6.96 (s, amplio 2H) , 7.11 (d, J = 0.73, Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 8.09 Hz, 1H) A6. Método General para la Formación de Arilamina vía la formación de Éter Seguida por Saponificación del Éster, Reacomodo de Curtius y Desprotección dei Carbamato Paso 1. 3-metoxi-2-naftoato de metilo: Una suspensión de 3-hidroxi-2-naftoato de metilo (10.1 g, 50.1 mmol) y carbonato de potasio (7.96 g 57.6 mmol) en 200 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se trató con yodometano (3.43 ml, 55.1 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, luego se trató con 200 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 2 porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron a vacío (aproximadamente 0.4 mmHg toda la noche) para dar el éter deseado como un aceite ámbar (10.30 g) : RMN XH (DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H) , 2.85 (s, 3H) , 7.38 (t app, J = 8.09 Hz, 1H) , 7.44 (s, 1H). 7.53 (t, app, J = 8.09 Hz, 1H) , 7.84 (d, J = 8.09 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 8.21 (s, 1H) . i n Paso 2. Ácido 3-metoxi-2-naftoico : Una solución del 3-metoxi-2-naftoato de metilo (6.28 g, 29.10 mmol) y 10 ml de agua en 100 ml de metanol a temperatura ambiente, se trató con una solución de hidróxido de sodio ÍN (33.4 ml , 33.4 mmol) . La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo por 3 horas, enfriando hasta la temperatura ambiente, y se acidificó con una solución al 10.% de ácido cítrica* La solución resultante se extrajo con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con hexanos y se lavó varias veces con hexanos para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido cristalino blanco (5.40 g, 92%) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.88 (s, 3H) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.49-7.54 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 8.09, Hz, 1H) , 7.91 (d, J = 8.09 Hz, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 12.83 (s, amplio 1H) .

Paso 3. 2- (N- (carbobenciloxi ) amino-3-metoxinaftaleno : Una solución del ácido 3-metoxi-2-naftoico (3.36 g, 16.6 mmol) y Et3N (2.59 ml, 18.6 mmol) en 70 ml de tolueno anhidro se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se trató con una solución de difenilfosforilazida (5.12 g, 18.6 mmol) en 10 ml de tolueno vía una pipeta. La mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas. Después del enfriamiento de la mezcla hasta la temperatura ambiente, se agregó por medio de una jeringa alcohol bencílico (2.06 ml, 20 mmol). La mezcla se calentó luego a 80°C toda la noche. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con una solución de ácido cítrico al 10%, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó me'diante cromatografía instantánea (14% de acetato de etilo/86% de hexano) para dar el carbamato de bencilo como un aceite amarillo pálido (5.1 g, 100%) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.89 (s, 3H) , 5.17 (s, 2H) , 7.27-7.44 (m, 8H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.20 (s, 1H) 8.76 (s, 1H) .

Paso 4. 2-amino-3-metoxinaftaleno : Una suspensión de 2- (N- (carbobenciloxi ) amino-3-metoxinaftaleno (5.0 g, 16.3 mmol) y 10% de Pd/C (0.5 g) en 70 ml de acetato de ' etilo se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para dar la amina deseada como un polvo rosado pálido (2.40 g, 85%) : RMN XH (DMSO-d6) d 3.86 (s, 3H) , 6.86 (s, 2H) , 7.04-7.16 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+) .

A7. Método General para la Síntesis de Aril-aminas via el Acoplamiento Cruzado Mediado por Metal, Seguido por Reducción Paso 1. 5-ter-butil-2- (trifluorometansulfonil) oxi-1-nitrobenceno : A una solución enfriada con hielo de 4-ter-butil-2-ni trofenol (6.14 g, 31.5 mmol) y piridina (10 ml, 125 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno se agregó lentamente el anhídrido trifluorometansulfónico (10 g, 35.5 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó por 15 minutos, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con 100 ml de cloruro de metileno. La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución de hidróxido de sodio 1M (3 x 100 ml) , y una solución de HCl 1M (3 x 100 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (8.68 g, 84%) : RMN XH (CDCl) d 1.39 (s, 9H) , 7.30-8.20 (m, 3H) .

Paso 2. 5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil ) -1-nitrobenceno : Una mezcla del ácido 3-fluorobencenborónico (3.80 g, 27.5 mmol), bromuro de potasio (2.43 g, 20.4 mmol), fosfato de potasio (6.1 g, 28.8 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.0 g, 0.9 mmol) se agregó a una solución del 5-ter-butil-2- ( trifluorometansulfonil ) oxi-1-nitrobenceno (6.0 g, 18.4 mmol) en 100 ml' de dioxano. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 24 horas, tiempo en el cual la TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se trató con 50 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (3% de acetato de etilo/97% de hexano) para dar el compuesto del título (4.07 g, 81%) : RMN XH (CDC13) d 1.40 (s, 9H) , 6.90-7.90 (m, 7H) .

Paso 3. 5-ter-butil-2- (3-fluorofenil) anilina : A una solución de 5-ter-butil-2- ( 3-fluorofenil )- 1-nitrobenceno (3.5 g, 12.8 mmol) y 24 ml de etanol en 96 ml de acetato de etilo se agregó 5% de Pd/C (0.350 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 24 horas, tiempo en el cual la TLC indicó el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar el producto deseado (2.2 g 72%) : RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 9H) , 3.80 (s amplio, 2H) , 6.90-7.50 (m, 7H) .

A8. Método General para la Síntesis de nitroanilinas Paso 1. 4- (4- (2-propoxicarbonilamino) fenil)metilanilina: Una solución de dicarbonato de di-ter-butilo (2.0g, 9.2 mmol) y 4, 4 ' -metilendianilina (1.8 g, 9.2 mmol) en 100 ml de DMF se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Esta mezcla se diluyó con 200 ml de acetato de etilo secuencialmente lavado con 200 ml de cloruro de amonio saturado y 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar el carbamato deseado (1.3 g, 48%) : RMN XH (CDC13) d 1.51 (s, 9H) , 3.82 (s, 2H) , 6.60-7.20 (m, 8H) .

Paso 2. 4- ( 4- (2-propoxicarbonilamino ) fenil ) metil-1-nitrobenceno : A una solución enfriada con hielo de 4- (4- ( 2-propoxicarbonilamino ) fenil ) etilanilina (1.05 g, 3.5 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno se agregó m-CPBA (1.2 g, 7.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó por 45 minutos, tiempo en el cual la TLC indicó la desaparición del material inicial. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. secuencialmente lavada con 50 ml de una solución de NaOH 1M y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo/80% de hexano) para dar el nitrobenceno deseado (0.920 g) : FAB-MS m/ z 328 ( *) .

Paso 3. 4- (4-nitrofenil (metilanilin : A una solución de 4- (4- (2-propoxicarbonilamino ) fenil ) metil-1-nitrobenceno (0.920 q, 2.8 mmol) en 10 ml de dioxano se agregó 4.0 ml de una solución concentrada de ácido clorhídrico y la mezcla resultante se calentó a 80°C por 1 hora, tiempo en el cual la TLC indicó la desaparición del material inicial. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de acetato de etilo, luego se lavó con una solución de hidróxido de sodio 1M (3 x 50 ml ) y se secó sobre sulfato de magnesio, para dar la anilina deseada (0.570 mg, 89%) : RMN XH (CDC13) d 3.70 (s, amplio 2H) , 3.97 (s, 2H) , 6.65 (d J = 8.5, Hz, 2H) , 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) .

A9. Método General para la Síntesis de Arilanilinas vía la Alquilación de un Nitrofenol, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (a-bromoacetil ) morfonila : A una solución, enfriada con hielo, de morfolina (2.17 g, 24.9 mmol) y diisopropiletilamina (3.21 g, 24.9 mmol) en 70 ml de cloruro de metileno se agregó una solución de bromuro de bromoacetilo (5.05 g, 25 mmol) en 8 ml de cloruro de metileno por medio de una jeringa. La solución resultante se mantuvo a 0°C por 45 minutos, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 500 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 250 ml de una solución de HCl 1M y 250 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio para dar el producto deseado (3.2 g, 62%): RMN XH (DMSO-d6) d 3.40-3.50 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 4H) , 4.11 (s, 2H) .

Paso 2. 2- (N-morfolinilcarbonil ) metoxi-5-ter-butil-1-nitrobenceno : Una suspensión de 4-ter-butil-2-nitrofenol (3.9 g, 20 mmol) y carbonato de potasio (3.31 g, 24 mmol) en 75 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego se agregó una solución 4- (a-bromoacetil) morfolina (4.16 g, 20 mmol) en 10 ml de DMF. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente toda la noche, luego se diluyó con 500 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución de cloruro de sodio saturada (4 x 200 ml )y 400 ml de una solución de hidróxido de sodio 1M . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (75% de EtOAc/25% de hexano) para dar el nitrobenceno (2.13 g, 33%) : RMN XH (DMSO-de) d 1.25 (s, 9H) , 3.35-3.45 (m, 4H) , 3.50-3.58 (m, 4H) , 5.00 (s, 2H) , 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.50-7.80 (m, 2H) .

Paso 3. 2- (N-morfolinilcarbonil ) metoxi-5- ter-but ilanilina : A u-na solución de 2- (N-morfolinilcarbonil)metoxi-5-ter-butil-l-nitrobenceno (2.13 g, 6.6 mmol) y 10 ml de etanol en 40 ml de acetato de etilo se agregó 5% de Pd/C (0.215 g) . La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 6 horas, tiempo en el cual la TLC indicó el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® para dar el producto deseado (1.9 g, 98%) : RMN lH (DMSO-de) d 1.18 (s, 9H) , 3.40-3.50 (m, 4H) , 3.50-3.60 (m, 4H) , 4.67 (s amplio, 2H) , 4.69 (s, 2H) , 6.40-6.70 (m, 3H) .

AlO. Método General para la Formación de Arilamina vía la Alquilación del Nitrofenol Seguida por Reducción HO Paso 1. 5-ter-butil-2- (2-hidroxietoxi ) -1-nitrobenceno : Una solución de 4-ter-butil-2-nitrofenol (30 g, 0.15 mol) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (0.771 g, 3.0 mmol) en carbonato de etileno (10.24 ml , 0.15 mol) se calentó a 150°C por 18 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se separó en 50 ml de agua y 50 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (20% de acetato de etilo/80% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite café (35.1 g, 90%) : RMN lE (DMSO-de) d 1.25 (s, 9H), 3.66-3.69 (m, 2H) , 4.10-4.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 4.85 (t, J = 5.0 Hz', 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.60-7.64 ( , 1H) , 7.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H) .

Paso 2. 5-ter-butil-2- (2-ter-butoxicarboniloxi) etoxi) -1-nitrobenceno : ' Una solución de 5-ter-butil-2- (2-hidroxietoxi) -1-nitrobenceno (0.401 g, 1.68 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (0.46 ml, 2.0 mmol) y dimetilaminopiridina (0.006 g, 0.05 mmol) en 15 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, tiempo en el cual la TLC indicó el consumo del material inicial. La mezcla resultante se lavó con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (3% de metanol/97% de cloruro de metileno) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (0.291 g, 51%) : RMN XE (DMSO-d6) d 1.25 (s, 9H) , 3.38 (s, 9H) , 4.31 (s, -amplio 4H) , 7.27 (d J = 9.2 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 2.6 Hz,' 1H) , 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H) .

Paso 3. 5-ter-butil-2- (2-ter-butoxicarboniloxi ) etoxi ) anilina : A una mezcla de 5-ter-butil-2- ( 2- ter-butoxicarboniloxi ) toxi) -1-nitrobenceno (0.290 g, 0.86 mmol) y 5% de Pd/C (0.058 g) en 2 ml de metanol se agregó formiato de amonio (0.216 g, 3.42 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 horas, luego se filtró a través de una almohadilla de Célibe® con la ayuda de etanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2% de metanol/98% cloruro de metileno) para dar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (0.232 g, 87%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.63; RMN H (DMSO-de) d 1.17 (s, 9H), 1.39 (s, 9H) , 4.03-4.06 (m, 2H) , 4.30-4.31 (m, 2H) , 4.54 (s, amplio 2H) 6.47 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H) 6.64-6.67 (m, 2H) .

All. Método General para la Formación de Anilina Sustituida vía la Hidrogenación de un Nitroareno 4- (4-piridinilmetil ) anilina : a una solución de 4-(4-nitrobencil) piridina (7.0 g, 32.68 mmol) en 200 ml de etanol se agregó 10% de Pd/C (0.7 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.51 kg/cm (50 psi)) utilizando un agitador Parr. Después de 1 hora la TLC y la RMN XH de una alícuota indicaron la reacción completa. La mezcla se filtró a través de una almohadilla corta de Celite®. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar un sólido blanco (5.4 g, 90%) : RMN 1H (DMSO-de) d 3.74 (s, 2H) , 4.91 (s, amplio 2H) , 6.48 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 6.86 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 5.88 Hz, 2H) , 8.40 (d, J = 5.88 Hz, 2H) ; EI-MS m/z 184 (M*) . Este material se utilizó en las reacciones de formación de urea sin purificación adicional.

A12. Método General para la Formación de Anilina Sustituida vía la reducción de Metal por Disolución, de un Nitroareno 4- (2-piridiniltio) anilina : A una solución de 4-(2-piridinil tio ) -1-nitrobenceno (Menai ST 3355A; 0.220 g, 0.95 mmol) y 0.5 ml de agua en 5 ml de ácido acético se agregó polvo de hierro (0.317 g, 5.68 mmol) y la suspensión resultante se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 75 ml de acetato de etilo y 50 ml de agua, se alcalinizó a pH 10 mediante la adición de carbonato de potasio en porciones { Preca uci ón : formación de espuma) . La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a vacío. El sólido residual se purificó mediante MPLC (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para dar el producto deseado como un aceite espeso (0.135 g, 70%) : TLC (30% de acetato de etilo/70% de hexano) Rf 0.2O.

A13a. Metodo General para 1a Formación de Anilina Sustituida vía la formación de Ni troareno a través de la Sustitución Nucleofi 1ica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. l-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno : A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 1.50 g, 59 mmol) en 100 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente se agregó gota a gota una solución de 4- metoxifenol (7.39 g, 59 mmol) en 50 ml de dimetilformamida. La reacción se agitó 1 hora, luego se agregó una solución de l-fluoro-4- nitrobenceno (7.0 g, 49 mmol) en 50 ml de - dimetilformamida, gota a gota, para ' formar una solución verde oscuro. La reacción se calentó a 95°C toda la noche y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con agua, y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con 2 porciones de 200 ml de agua, con 200 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, y 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró a vacío. El residuo se' trituró (éter dietílico/hexano) para proporcionar el l-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno (12.2 g, 100%) : RMN XH (DMSO-de) d 3.83 (s, 3H), 6.93-7.04 (m, 6H) , 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H) ; EI-MS m/z 245 (M+) .

Paso 2. 4- (4-metoxifenoxi) anilina : A una solución de l-metoxi-4- ( 4-nitrofenoxi ) benceno (12.0 g, 49 mmol) en 250 ml de acetato de etilo se agregó 5% de Pt/C (1.5 g) y la suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3.51 kg/cm2 (50 psi)) por 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® con la ayuda de acetato de etilo y se concentró a vacío para dar un aceite que se solidificó lentamente (10.6 g, 100%) : RMN XH (CDC13) d 3.54 (s, amplio 2H) , 3.78 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 6.79-6.92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+) .

A13b. Método General para la Formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno, a Través de la Sustitución Nucleofílica Aromática, seguida por Reducción Paso 1. 3- (trifluorometil) -4- (4-piridiniltio ) nitrobenceno : Una solución de 4-mercaptopiridina (2.8 g, 24 mmoles), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23.5 mmoles), y carbonato de potasio (6.1 g, 44.3 mmoles) en 80 ml de DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón toda la noche. La TLC mostró reacción completa. La mezcla se diluyó con 100 ml de éster dietílico y con 100 ml de agua, y la capa acuosa se volvió a extraer con éter dietílico (2 x 100 ml) . Las' capas orgánicas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio -y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto deseado como un sólido de color quemado (3.8 g, 54%) : TLC (30% de acetato de etilo/70% de" hexano) Rf 0.06; RMN XH (DMS0-d6) d 7.33 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 2H) , 8.46 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 8.54-8.56 (m, 3H) .

Paso 2. 3- (trifluorometil ) -4- ( 4-piridiniltio) anilina : Una suspensión de 3-trifluorometil-4- ( 4-piridinil tio) nitrobenceno (3.8 g, 12.7 mmol), polvo de hierro (4.0 g, 71.6 mmol), 100 ml de ácido acético y 1 ml de agua, se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla se diluyó con 100 ml de éter dietílico y 100 ml de agua. La fase acuosa se ajustó a pH 4 con una solución de hidróxido de sodio 4 N. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/50% de hexano) hasta 60% de acetato de etilo/40% de hexano) para proporcionar el producto deseado (3.3 g) : TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano) Rf 0.10; RMN X (DMSO-de) d 6.21 (s, 2H) , 6.84-6.87 (m, 3H) , 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H) .

Al 3 c . Metodo General para 1 a formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sus titución Nucleofi 1 ica Aromática, Seguida po r Reducci ón Paso 1. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tio-l-ni trobenceno : Una solución de 2-mercapto-4-feniltiazol (4.0 g, 20.7 mmoles) en 40 ml de DMF se trató con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2.3 ml, 21.7 mmoles) seguido por carbonato de potasio (3.18 g, 23 mmol) y la mezcla se calentó a aproximadamente 65°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con 100 ml de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con 100 ml de agua y 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con una solución éter dietí lico/nexano para proporcionar el producto deseado (6.1 g) : TLC (25% de acetato de etilo/75% de hexano) Rf 0.49; RMN XH (CDC1 ) d 7.35-7.47 (m, 3H) , 7.58-7.63 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 8.19 (d J = 9.0 Hz, 2H) .

Paso 2. 4- (2- (4-fenil) tiazolil) tioanilina: 4-(2-(4-fenil ) tiazolil ) tio-1-nitrobenceno se redujo de una manera análoga a aquella utilizada en la preparación de la 3- (trifluorometil) 4- (4-piridiniltio) anilina : TLC (25% de acetato de etilo/75% de hexano) Rf 0.18; RMN 1K (CDC13) d 3.89 (s, amplio 2H) , 6.72-6.-77 (m, 2H) , 7.26-7.53 ( , 6H) , 7.85-7.89 ( , 2H) .

A13d. Metodo General para 1a formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sustítución Nucleofi1ica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi) -1-ni trobenceno : a una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol) y 1 - fluoro-4-nitrobenceno (6.5 g, 45.8 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (13.0 g, 91.6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó ' enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vacío en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (8.7 g, 83%) . Este material se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. 4- ( 6-met il-3-piridiniloxi ) anilina : Una solución de ' 4- ( 6-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno (4.0 g, 17.3 mmol) en 150 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C (0.500 g, 0.47 mmol) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido de color quemado (3.2 g, 92%) : EI-MS m/z 200 (M+) .

A13e. Metodo General para la formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 3, 4-dimetoxifenoxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3, 4-dimetoxifenol (1.0 g, 6.4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 µl, 6.4 mmol) en 20 ml de DMF, se agregó carbonato de potasio (1.8 g, 12.9 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 100 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 50 ml de agua y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml ) , se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío para proporcionar el producto deseado (0.8 g, 54%) . El producto crudo se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2, 4- ( 3, 4-dimetoxifenoxi) anilina: Una solución de 4- (3, 4-dimetoxi-fenoxi ) -1-nitrobenceno (0.8 g, 3.2 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se agregó 10% de Pd/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.6 g, 75%) : EI-MS m/z 245 (M+) .

A13f. Método General para la formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sustitución Nucleofilica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 3-piridiniloxi ) -1-ni trobenceno : A una solución de 3-hidroxipiridina (2.8 g, 29.0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5.9 g, 29.0 mmol) y bromuro de cobre (I) (5.0 g, 34.8 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó carbonato de potasio (8.0 g, 58.1 mmol) en una sola porción. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo, con agitación por 18 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y con 2 porciones de 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (2.0 g, 32%) . Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. 3- ( 3-piridiniloxi ) anilina : Una solución de 3- ( 3-piridiniloxi ) - 1-nitrobenceno (2.0 g, 9.2 mmol) en 100 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C (0.200 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (1.6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M*) .

A13g. Métc >do General para la formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitraarena a Través de la sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5.0 g, 45.8 mmol) l-bromo-3-nitrobenceno (12.0 g, 59.6 mmol) y yoduro de cobre (I) (10.0 g, 73.3 mmol) en 50 ml de DMF anhidra se agregó K2C03 (13.0 g, 91.6 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo con agitación por 18 horas, y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vació luego en 200 ml de agua y se extrajo con 3 porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y con 2 porciones de 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (30% de acetato de etilo/70% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.2 g, 13%) .

Paso 2. 3- ( 5-metil-3-piridiniloxi ) -1-nitrobenceno : Una solución de 3- (5-metil-3-piridiniloxi) -1-nitrobenceno (1.2 g, 5.2 mmol) en 50 ml de acetato de etilo se agregó a 10% de Pd/C (0.100 g) y la mezcla resultante se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) y se dejó en agitación por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado como un aceite rojo (0.9 g, 86%) : CI-MS m/z 201 ( (M+H) +) .

A13h. Metodo General para 1a formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sus titución Nucleofíl ica Aromática, Seguida po r Reducción rxx Paso 5-nitro-2- ( 4-met ilfenoxi ) piridina A una solución de 2-cloro-5-nitripiridina 6.34 40 mmol) en 200 ml DMF se agregaron 4-metilfenol (5.4 g, 50 mmol, 1.25 equiv) y carbonato de potasio (8.28 g, 60 mmol) , 1.5 equiv) . La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con 600 ml de agua para generar un precipitado. Esta mezcla se agitó por 1 hora, y los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN, con 25 ml de agua y con 25 ml de éster de petróleo para dar el producto deseado (7.05 g, 76%) : pf 80-82°C; TLC (30% de acetato de etilo/70% pet éter) Rf 0.79; RMN XH (DMSO-de) d 2.31 (s, 3H) , 7.08 (d, J = 8.46 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 9.20 Hz, 1H) , 7.24 (d, J = 8.09 Hz, 2H) , 8.58 (dd, J = 2.94, 8.82 Hz, 1H) , 8.99 (d, J = 2.95 Hz, 1H) ; FAB-MS m/z (reí abundante) 231 ((M+H)+), 100%.

Paso 5. Diclorhidrato de 5-amino-2- ( 4-metilfenoxi ) piridina : Una solución de 5-nitro-2- ( 4-metilfenoxi ) piridina (6.94 g, 30 mmol, 1 eq) y 10 ml de etanol en 190 ml de acetato de etilo se purgó con argón y luego se trató con 10% de Pd/C (0.60 g) . La. mezcla de reacción se colocó luego bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla Celite®. Se agregó una solución de ácido clorhídrico en éter dietílico al filtrado, gota a gota. El precipitado resultante se separó y se lavó con acetato de etilo para dar el producto deseado (7.56 g, 92%): pf 208-210°C (descompone); TLC (50% de acetato de etilo/50% éter de petróleo Rf 0.42; RMN XE (DMSO-de) d 2.25 (s, 3H) , 6.98 (d, J = 8.45 Hz, 2H) , 7.04 (d, J = 8.82 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.09 Hz, 1H) , 8.46 (dd, J = 5.57, 8.46 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 2.57 Hz, 1H) ; EI-MS m/z (reí. abundante) (M+, 100%) .

Al 3 i.Método General para la f< Drmación de Anilina Sus tituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sustitución Núcleo fílica Aromática, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (3-tieniltio) -1-nitrobenceno : A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro; 1.2 g, 6.1 mmol), 3-bromotiofeno (1.0 g, 6.1 mmol) y yoduro de cobre (II) (0.5 g, 3.7 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se agregó hidróxido de potasio (0.3 g, 6.1 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 130°C con agitación por 42 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacío luego en una mezcla de hielo y en 200 ml de una solución de HCl 6N, y la mezcla acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución de hidróxido de sodio 1M (2 x 100 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; gradiente desde 10% de acetato de etilo/90% de hexano hasta 5% de acetato de etilo/95% de hexano) para proporcionar el producto deseado (0.5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).

Paso 2. 4- ( 3- tienil tio ) anilina : el 4- ( 3-tieniltio) - 1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el método Bl .

A13j . Método General para la formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sustitución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción 4- (5-pirimidiniloxi) anilina: Se disolvió 4-aminofenol (1.0 g, 9.2 mmol) en 20 ml de DMF y luego se agregaron 5-bromopirimidina (1.46 g, 9.2 mmol) y carbonato de potasio (1.9 g, 13.7 mmol) . La mezcla se calentó a 100°C por 18 horas y a 130°C por 48 horas, tiempo en el cual el análisis de GC-MS indicó algo de material inicial remanente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 50 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a vacío. Los sólidos residuales se purificaron mediante MPLC (50% de acetato de etilo/50% de hexanos) para dar la amina deseada (0.650 g, 38%).

A13k. Metodo General para la formación de Anilina Sustituida vía la Formación de Nitroareno a Través de la sus titución Nucleofílica Aromática, Seguida por Reducción Br y \ OMe N Paso 1. 5-bromo-2-metoxipiridina : Una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5.5 g 23.2 mmol) y metóxido de sodio (3.76 g, 69.6 mmol) en 60 ml de metanol se calentó a 70°C en un recipiente de reacción sellado por, 42 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con 50 ml de agua y se extrajo con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite volátil amarillo pálido (4.1 g, 95% de rendimiento): TLC (10% de acetato de etilo/90% de hexano) R 0.57.

Paso 2. 5-hidroxi-2-metoxipiridina : A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8.9 g, 47.9 mmol) en 175 ml de THF a -78°C se agregó una solución de n-butil-litio (2.5 M en hexano; 28.7 ml, 71.8 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se dejó en agitación a -78°C por 45 minutos. Se agregó borato de trimetilo (7.06 ml 62.2 mmol) por medio de una jeringa y la mezcla resultante se agitó por 2 horas adicionales. La mezcla de reacción anaranjado brillante se calentó a 0°C y luego se trató con una mezcla de una solución de hidróxido de sodio 3' N (25 ml, 71.77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%; aproximadamente 50 ml ) . La mezcla de reacción resultante amarilla y ligeramente turbia se calentó hasta la temperatura ambiente por 30 minutos y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. La capa acuosa se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico 1N y luego se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre " sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo viscoso (3.5 g, 60%) .

Paso 3. 4- ( 5- (2-metoxi ) piridil ) oxi-1-nitrobenceno : A una suspensión agitada de hidruro de sodio (97%, 1.0 g, 42 mmol) en 100 ml de DMF anhidra se agregó una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3.5 g, 28 mmol) en 100 ml de DMF. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente por 1 hora, se agregó 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla de reacción se calentó a 95°C toda la noche, luego se trató con 25 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El aceite café residual se cristalizó sobre acetato de etilo/hexano) para proporcionar cristales amarillos (5.23 g, 75%) .

Paso 4. 4- ( 5- (2-metoxi ) piridil ) oxianilina : el 4-(5- (2-metoxi) piridil) oxi-1-nitrobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, paso 2.

A14a. Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida vía la Sustitución Nucleofilica Aromática utilizando una Halopiridina 3- ( 4-piridiniltio)*anilina : A una solución de 3-aminotiofenol (3.8 g, 34 mmoles) en 90 ml de DMF anhidra se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (5.4 g, 35.6 mmoles) seguido por carbonato de potasio (16.7 g, 121 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La capa acuosa se volvió a extraer con 2 porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se filtró a través de una almohadilla de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/50% de hexano hasta 70% de acetato de etilo/30% de hexano) y el material resultante se trituró con una solución de éter dietílico/hexano para proporcionar el producto deseado (4.6 g, 66%) : TLC (100% de acetato de etilo) R/ 0.29; RMN ? E (DMSO-de) d 5.41 (s, 2H) , 6.64-6.74 (m, 3H) , 7.01 (d, J = 4.8, 2H) , 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.32 (d, J' = 4.8 2H) .• A14b. Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida vía la Sustitución Nucleofílica Aromática utilizando una Halopiridina 4- (2-metil-4-piridiniloxi ) anilina : A una solución de 4-aminofenol (3.6 g, 32.8 mmol) y 4-cloropicolina (5.0 g, 39.3 mmol) en 50 ml de DMPU anhidra se agregó terbutóxido de potasio (7.4 g, 65.6 mmol) en una sola porción. La mezcla de reacción se calentó a 100°C con agitación por 18 horas, luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se vació en 200 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y 2 porciones de 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se separan sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vació. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (50% de acetato de etilo/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo (0.7 g, 9%) : CI-MS m/z 201 ( (M+H) +) .

A14c. Método General para la Síntesis de Anilina Sustituida vía la Sustitución Nucleofílica Aromática utilizando una Halopiridina Paso 1. Metil (4-nitrofenil) -4-piridilamina : A una suspensión de N-metil-4-nitroanilina (2.0 g, 13.2 mmol) y carbonato de potasio (7.2 g, 52.2 mmol) en 30 ml de DMPU se agregó clorhidrato de 4-cloropiridina (2.36 g, 15.77 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 20 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de agua y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo . se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente desde 80% de acetato de etilo/20% de hexanos hasta 100% de acetato de etilo) para proporcionar 0.42 g de metil ( 4-nitrofenil ) -4-piridilamina .

Paso 2. Metil ( 4-aminofenil ) -4-piridilamina : La metil (4-nitrofenil) -4-piridilamina se redujo de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl .

Al 5 Método General de Síntesis de Anilina Sustituida via la alquilación del Fenol, Seguida por Reducción de un Nitroareno j^rx Paso 1. 4- (4-butoxifenil) tio-1-nitrobenceno : A una solución de 4- ( 4-nitrofeniltio ) fenol (1.50 g, 6.07 mmol) en 75 ml de DMF a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0.267 g, 6.67 mmol) . La suspensión café se agitó a 0°C hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (15 minutos), luego se agregó gota una solución de yodobutano (1.12 g, 0.690 ml, 6.07 mmol) en 20 ml de DMF en 15 minutos a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y yodobutano adicional (56 mg, 0.035 ml, 0.303 mmol, 0.05 equiv) y se agregó hidruro de sodio (13 mg, 0.334 mmol) . La reacción se agitó 6 horas adicionales a temperatura ambiente, luego se apagó por la adición de 400 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 500 ml) . Los extracto orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 400 ml) , y se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 20% de acetato de etilo/80% de hexano hasta 50% de acetato de etilo/50% de hexano) para dar el producto como un sólido amarillo (1.24 g, 67%) : TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rf 0.75; RMN 1H (DMS0-d6) d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.42 (hex app., J = 7.5 Hz, 2H) , 1.70 (m, 2H) , 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J ='9 Hz, 2H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H) .

Paso 2. 4- (4-butoxifenil) tioanilina : El 4-(4-butoxifenil) tio-l-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella utilizada en la preparación de la 3- ( trifluorometil) 4- ( 4-piridiniltio) anilina (Método B3b, paso 2) : TLC (33% de acetato de etilo/77% de hexano) Rr 0.38.

A16. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas Mediante la Acilación de Diaminoarenos 4- ( 4-ter-butoxicarbamoilbencil ) anilina : A una solución de 4 , 4 ' -metilendianilina (3.00 g, 15.1 mmol) en 50 ml de THF anhidro a temperatura ambiente se agregó una solución de dicarbonato de d-i-ter-butilo (3.30 g, 15.1 mmol) en 10 ml de THF anhidro. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo por 3 horas, tiempo en el cual la TLC indicó la presencia de metilendianilina sin reaccionar. El dicarbonato de di-ter-butilo adicional (0.664 g, 3.03 mmol, 0.02 equiv.) fue agregado y la reacción se agitó a temperatura de reflujo por 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con 200 ml de éter dietílico, se lavó secuencialmente con 100 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, con 100 ml de agua y 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. ?l sólido blanco resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 33% de acetato de etilo/67% de hexano hasta 50% de acetato de etilo/50% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (2.09 g, 46%) : TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano), R/ 0.45; RMN XH (DMSO-de) d 1.43 (s, 9H) , 3.63 (s, 2H) , 4.85 (s amplio 2H) , 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 9.18 (s, amplio 1H) ; FAB-MS m/z 298 (M+) .

A17. Método General para la Síntesis de Arilaminas vía la Nitración Electrofilica Seguida por Reducción Paso 1. 3- ( 4-nitrobencil ) iridina : Una solución de 3-bencilpiridina (4.0 g, 23.6 mmol) y 30 ml de ácido nítrico al 70% se calentó toda la noche a 50°C. La mezcla resultante se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, luego se vació en 350 ml de agua con hielo. La mezcla acuosa se alcalinizó con una solución de hidróxido de sodio 1N, luego se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con 3 porciones de 100 ml de agua y 2 porciones de 100 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 50% de acetato de etilo/50% de hexano) luego la recristalización (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M+) .

Paso 2. 3- (4-piridinil) metilanilina : La 3- (4-nitrobencil) piridina se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método Bl.

A18. Método General para la Síntesis de Arilaminas vía la Sustitución con Haluros de Nitrobencilo, Seguida por Reducción Paso 1. 4- ( 1-imidazolilmetil ) -1-nitrobenceno : A una solución de imidazol (0.5 g, 7.3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1.6 g, 7.3 mmol) en 30 ml de acetonitrilo anhidro se agregó carbonato de potasio (1.0 g, 7.3 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y luego se vació en 200 ml de agua, y la solución acuosa resultante se extrajo con 3 porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de cloruro de sodio (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. El aceite residual se purificó mediante MPLC (gel de sílice; 25% de acetato de etilo/75% de hexano) para proporcionar el producto deseado (1.0 g, 91%) : EI-MS m/z 203 (M+) .

Paso 2. 4- ( 1-imidazolilmetil) anilina : El 4-(l-imidazolilmetil )- 1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el Método B2.

A19. Formación de hidroximetilanilinas Sustituidas, mediante Oxidación de Compuestos en Nitrobencilo, Seguida por Reducción Paso 1. 4- (1-hidroxi-l- (4-piridil) metil-1-nitrobenceno : A una solución agitada de 3- (4-nitrobencil) piridina (6.0 g, 28 mmol) en 90 - ml de cloruro de metileno se agregó m-CPBA (5.80 g, 33.6 mmol) a 10°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con 50 ml de una solución al 10% de NaHS03, con 50 ml de una solución saturada de K2C03 y 50 ml de una solución saturada de NaCl, secada con sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. Se disolvieron 2.68 g del sólido amarillo resultante en 30 ml de anhídrido acético anhidro y se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 25 ml de metanol y se trató con 30 ml de una solución acuosa al 20% de amoniaco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se vació en una mezcla de 50 ml de agua y 50 ml de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía en columna (80% de acetato de etilo/20% de hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0.53 g, 8%) : pf 110-118°C; TLC (80% de acetato de etilo/20% de hexano) Rf 0.12; FAB-MS m/z 367 ( (M+H) X 100%).- Paso 2. 4- ( 1-hidroxi-l- ( 4-piridil ) metilanilina : El 4- ( 1-hidroxi-l- ( 4-piridil ) metil-1-nitrobenceno se redujo a la anilina en una manera análoga a aquella descrita en el Método B3d, Paso 2.

A20. Formación de 2- (N-metilcarbamoil ) piridinas vía la reacción de Menisci Paso 1. 2- (N-metilcarbamoil ) -4-cloropiridina .

(Precaución: esta es una reacción altamente peligrosa, potencialmente explosiva) . A una solución de 10 g de 4-cloropiridina en 250 ml de N-metilformamida bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente, se agregó 3.55 ml de ácido sulfúrico concentrado (exoterma) . A ésta se agregó pe'róxido de hidrógeno (17 ml, 30% en peso en agua) seguido por sulfato ferroso heptahidratado (FeS0 .7H20) (0.55 g) para producir una exoterma. La reacción se agitó en la oscuridad a temperatura ambiente por 1 hora y luego se calentó lentamente en 4 horas a 45°C. Cuando cesó el burbujeo, la reacción se calentó a 60°C por 16 horas. La solución café opaca se diluyó con 700 ml de agua, seguido por 250 ml de una solución al 10% de hidróxido de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo 3 x 500 ml y las capas orgánicas se lavaron separadamente con una solución saturada de cloruro de sodio (3 x 500 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice utilizando acetato de etilo. El solvente se eliminó a vacío y el residuo café se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente desde 50% de acetato de etilo/80% de hexano hasta 80% de acetato de etilo/20% de hexano) . El aceite amarillo resultante cristalizó a 0°C en 72 horas para dar la 2- (N-metilcarbamoil ) -4-cloropiridina con un rendimiento de (0.61 g, 5.3%) : TLC (50% de acetato de etilo/50% de hexano) R/ 0.50; MS; RMN XH (CDC13) : d 8.44 (d, 1 H J = 5.1 Hz, CHN), 8.21 (s, 1H, CHCCO) , 7.96 (b, s, 1H, NH) , 7.43 (dd 1H, J = 2.4, 5.4 Hz, C1CHCN) , 3.04 (d, 3H, J = 5.1 Hz, metilo); CI-MS m/z 171 ((M+H)+) .

A21 Método general para la síntesis de ODsulfonilani?inas f Paso 1. 4- (4-metilsulfonilfenoxi ) -1-nitrobenceno : A una solución de 4- ( 4-metil tiofenoxi ) -1-ni trobenceno (2 g, 7.66 mmol) en 75 ml de cloruro de metileno a 0°C se agregó lentamente ¿nCPBA (57-86%, 4 g) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución de hidróxido de sodio 1 N (25 ml ) . La capa orgánica se lavó secuencialmente con 25 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN, con 25 ml de agua y con 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para dar el 4- (4-metilsulfonilfenoxi )- 1-nitrobenceno como un sólido (2.1 g) .

Paso 2. 4- ( 4-metilsulfonilfenoxi ) -1-anilina : El 4- ( 4-metilsulfonilfenoxi ) -1-ni trobenceno se redujo a la anilina de una manera análoga a aquella descrita en el método B3d, paso 2.

A22. Método general para la síntesis de ?-alcoxi-?-carboxifenil anilinas Paso 1. 4- ( 3-metoxicarbonil-4-metoxi fenoxi ) -1-nitrobenceno: A una solución de 4- ( 3-carboxi-4-hidroxifenoxi) -1-nitrobenceno (preparado de una manera análoga a aquella descrita en el método B3a, paso 1, 12 mmol) en 50 ml de acetona se calentaron 5 g de carbonato de potasio y 3.5 ml de sulfato de dimetilo. La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo toda la noche, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La solución resultante se concentró bajo presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetato de etilo/50% de hexano) para dar el 4- (3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi ) -1-ni trobenceno como un polvo amarillo (3 g) : pf 115-118°C.

Paso 2. 4- ( 3-carboxi-4-metoxifenoxi ) -1-ni trobenceno : Una mezcla de 4- ( 3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi ) - 1-nitrobenceno (1.2 g) , 0.33 g de hidróxido de potasio, y 5 ml de agua en 45 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche y luego se calentó a la temperatura de reflujo por 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 50 ml de agua, y la mezcla acuosa se acidificó con una solución de ácido clorhídrico ÍN.

La mezcla resultante se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar 4- ( 3-carboxi-4-metoxi fenoxi ) - 1-ni trobenceno (1.04 g) .

B. Métodos Generales de Formación de Urea Bla. Método General para la Reacción de una Arilamina con un Isocianato de Arilo N- (5-ter-butil-2- (3-tetrahidrofuraniloxi) fenil) -N - ( 4-metilfenil ) urea : A una solución de 5-ter-butil-2- ( 3- tetrahidrofuraniloxi ) ani lina (0.078 g, 033 mmol) en 2.0 ml de tolueno se agregó isocianato de p-tolilo (0.048 g, 0.36 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 8 horas para producir un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó secuencialmente con tolueno y hexano para dar la urea deseada como un sólido blanco (0.091 g, 75%) : pf 229-231°C; RMN XH (DMSO-de) d 1.30 (s, 9H) , 1.99-2.03 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 4H) , 3.86-3.93 (m, 3H), 4.98-5.01 (m, 1H) , 6.81-6.90 (m, 2H) , 7.06 (d, J = 8.09 Hz, 2H) ; 7.32 (d, J = 8.09 Hz, 2H) , 7.84 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.21 Hz, 1H) , 9.26 (s, 1H) .

Blb. Método General para la Reacción de una Arilamina con un Isocianato de Arilo N- (2 -metoxi- 5- ( trifluorometansulfonil ) fenil) -N' - (4- etilfenil) urea : Se agregó isocianato de p-tolilo (0.19 ml , 1.55 mmol) a una solución de 2-metoxi-5- ( trifluorometansulfonil) anilina (0.330 g, 1.29 mmol) en 5 ml de acetato de etilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar (0.28 g) de un sólido blanco. Este material se purificó luego mediante HPLC (columna C-18, 50% de CH3CN/50% de H20) y los sólidos resultantes se trituraron con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (0.198 g) : RMN XH (CDC13) 'd 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.40 (d J = 8.8 Hz, 1H) , 7.71. (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 389 ((M+l)+) .

Ble. Método General para la Reacción de una Arilamina con Isocianato de Arilo N- (2 -metoxi- 5- (difluorometansulfonil ) fenil) -N' - (4-me til fenil ) urea : Se agregó isocianato de p-tolilo (0.058 ml, 0.46 mmol) a una solución de 2-metoxi-5 (difluorometansulfonil ) anilina (0.100 g, 0.42 mmol) en Q.5 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.092 g) : RMN lE (CDC13) d 2.22 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) 7.02-7.36 (m, 6H), 7.54 (dd, J = 2.24, 8.6 Hz, 1H) , 8.57 (s, 1H), 8.79 (d, J - 2.6 Hz, 1H) , 9.33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+) .

Bid. Método General para la Reacción de una Arilamina con Isocianato de Arilo N- (2, 4 -dimetoxi -5- (trifluorometil) fenil ) -N' - ( 4- etilfenil) urea : Se agregó isocianato de p-tolilo (0.16 ml, 1.24 mmol) a una solución de 2 , 4-dimetoxi-5- (trifluorometil) anilina (0.25 g, 1.13 mmol) en 3 ml de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. Un precipitado resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.36 g) : RMN XH (CDC13) d 2.21 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 6.88 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.13 (s, 1H) , 8.33 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 355 ((M+1)X .

Ble. Método General para la Reacción de una Arilamina con Isocianato de Arilo N- (3-metoxi-2-naftil) -N' -( 1-naftil) urea : A una solución de 2-amino-3-metoxinaftaleno (0.253 g, 1.50 mmol) en 3 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente, se agregó una solución de isocianato de 1-naftilo (0.247 g, 1.50 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se dejó en agitación toda la noche. El precipitado resultante se separó y se lavó con cloruro de metileno para dar la urea deseada como un polvo blanco (0.45 g, 90%) : pf 235-236°C; RMN XH (DMSO-d6) d 4.04 (s, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H) , 7.38 (s, 1H) , 7.44-7.72 (m, 6H) , 7.90-7.93 (m, 1H) , 8.05-8.08 (m, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.64 (s, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 9.44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ( (M+H) X .

Blf. Método General para la Reacción de una Arilamina con Isocianato de Arilo N- (5-ter-butil-2- (2-ter-butoxicarboniloxi) etoxi) fenil) - N' - (4-metilfenil) urea : Una mezcla de 5- ter-butil-2- ( 2-ter-butoxicarboniloxi ) etoxi ) anilina (Método AlO, 0.232 g, 0.75 mmol) e isocianato de p-tolilo (0.099 ml, 0.79 mmol) en 1 ml de acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente por 3 días para producir un sólido el cual se separó. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna (100% de cloruro de metileno) y el residuo se trituró (acetato de etilo/hexano) para dar el producto deseado (0.262 g, 795) : pf 155-156°C; TLC (20% de acetato de etilo/80% de hexano) Rr 0.49; RMN XH (DMSO-dd) d 1.22 (s, 9H) , 1.37 (s, 9H) , 2.21 (s, 3H) , 4.22-4.23 (m, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H) , 6.89-7.00 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.96 (s, 1H); 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 9.22 (s, 1H); FAB-MS m/z (reí abundante) 443 ((M+H)+, 6%) .

B2a. Método General para la Reacción de una Arilamina con Fosgeno, seguido por la adición de una segunda Arilamina N- (2 -metoxi- 5- (trifluorometil) fenil)-N'-(3-(4-piridinil tio ) fenil ) urea : A una solución de piridina (0.61 ml, 7.5 mmol, 3.0 equiv) y fosgeno (20% en tolueno; 2.65 ml, 5.0 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno se agregó 2-metoxi-5- ( trifluorometil ) anilina (0.48 g, 2.5 mmol) a 0°C.

La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó por 3 horas, luego se trató con 100 ml de tolueno anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de piridina anhidra, y se trató con 3- (4-piridiniltio ) anilina (0.61 g, 2.5 mmol, 1.0 equiv.) .

La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, luego se vació en 50 ml de agua y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno y se trató con éter de petróleo para dar el producto deseado como un precipitado blanco (0.74 g, 70%) : pf 202°C TLC (5% acetona/95% de cloruro de metileno) R 0.09; RMN XH (DMSO-de) d 7.06 (d,J = 5.5 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 2.4, 4.6 Hz, 2H) , 7.31 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = .7 Hz, 1H) , 7.45 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H) , 8.50 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 2H) , 9.63 (s, 1H) , 9.84 (s, 1H; FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70%) .

B2b. Método General para la Reacción de una Arilamina con Fosgeno, Seguido por la adición de una segunda Arilamina N- (2 -me toxi -5- (trifluorometil) fenil) -N' - (4- ( 4-piridiniltio ) feml ) urea : A una solución de piridina (0.61 ml , 7.5 mmol, 3.0 equiv.) y fosgeno (20% tolueno; 2.65 ml 5.0 mmol, 2.0 equiv.) en 20'ml de cloruro de metileno se agregó 4- (4-piridinil tio ) anilina (0.506 g, 2.5 mmol) a 0 ° C . Después de agitar por 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con 100 ml de tolueno anhidro, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla de 10 ml de cloruro de metileno y 10 ml de piridina anhidra, y se trató con 2-metoxi-5- ( trifluorometil ) anilina (0.50 g, 2.5 mmol, 1.0 equiv) . Después de agitar la mezcla toda la noche a temperatura ambiente, ésta se vació en 50 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN y se extrajo con 3 porciones de 25 ml de cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida para dar la urea deseada (0.74 g, 71%) : pf 215°C TLC (5% acetona/95% de cloruro de metileno) Rr 0.08; RMN XH (DMSO-d6) d 3.96 (s, 3H) , 6.94 (dd, J = 1.1, 4.8 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H)', 7.32 (dd, J = 2.2, 9.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 8.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H), 9.70 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 420 ((M+H)+) .

B3a Método General para la Reacción de una Arilamina con Fosgeno, con Aislamiento del Isocianato, seguido por Reacción con una Segunda Arilamina Paso 1. Isocianato de 5- (difluorometansulfonil ) -2-metoxifenilo : A una solución de fosgeno (1.95 M en tolueno; 3.0 ml, 5.9 mmol) en 40 ml de cloruro de metileno a 0°C, se agregó una solución de 5- ( di fluorometansulfonil ) -2-metoxianilina (0.70 g, 2.95 mmol) y piridina (0.44 ml, 8.85 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno gota a gota. Después de agitarse a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, luego se trató con 50 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida, y luego se trató con 50 ml de éter dietílico para producir un precipitado (clorhidrato de piridinio) . El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como 0.33 g de un -sólido blanco. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. N- (2-metoxi-5- (difluorometansulfonil ) fenil ) -N' - (2-f luoro-4-metilfenil) urea : Se agregó 2-fluoro- 4-metilanilina (0.022 ml , 0.19 mmol) a una solución de isocianato de 5- (difluorometansulfonil ) -2-metoxifenilo (0.046 g, 0.17 mmol) en 1 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El precipitado resultante se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.055 g) : RMN lR (CDC13) d 2.4 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.01-7.36 (m 3H) , 7.56 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H) , 7.98 (t app, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H) 9.26 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 389 ((M+l)+) .

B3b. Metodo Genera 1 Para la Reacción de una Arilamina i :on Foe ;g< .no con Ai sia iento del Isocianato r s eguido Por Reacción con una Segunda Arilamina Paso 1. Isocianato de 2-metoxi-5-trifluorometilfenil : A una solución de fosgeno (1.93 M en tolueno; 16 ml, 31.4 mmol) en 120 ml de cloruro de metileno a 0°C, se agregó una solución de 2-metoxi-5- (trifluorometil) anilina (3.0 g, 15.7 mmol) y piridina (2.3 ml 47.1 mmol) en 30 ml de cloruro de metileno gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 3 horas, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 30 ml de tolueno, se concentró bajo presión reducida, y se trató con éter dietílico. El precipitado resultante (clorhidrato de piridinio) se eliminó y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.0 g) el cual cristalizó con el reposo a temperatura ambiente por unos pocos días.

Paso 2. N- (2-metoxi-5- (trifluorometil) fenil) -N' - (4-fluorofenil) urea : Se agregó 4-fluoroanilina (0.24 ml, 2.53 mmol) a una solución de isocianato de 2-metoxi-5- (trifluorometil) fenilo (0.50 g, 2.30 mmol) en 6 ml de acetato de etilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. El precipitado resultante se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.60 g) : RMN: 3.94 (s, 3H) , 7.13-7.18 (m, 3H) , 7.30 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 329 ((M+l)+) .

B4. Método General para la formación de Urea vía el Reacomodo de Curtius Seguido por el Atrapamiento con una Amina N- ( 3-metoxi-2-naftil) -N' - (4-metilfenil ) urea : A una solución de ácido 3-metoxi-2-naftoico (Método A6, paso 2; 0.762 g, 3.80 mmol) y Et3N (0.588 ml, 4.2 mmol) en 20 ml de tolueno anhidro a temperatura ambiente, se agregó una solución de difenilfosforilazida (1.16 g, 4.2 mmol) en 5 ml de tolueno. La mezcla resultante se calentó a 80°C por 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se agregó p-toluidina (0.455. g, 4.1 mmol) . La mezcla se calentó a 80°C toda la noche se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con una solución de ácido cítrico al 10%, y se extrajo con 2 porciones de 25 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 25 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se trituró con cloruro de metileno para dar la urea deseada como un polvo blanco (0.700 g, 61%) : pf 171-172°C; RMN lE (DMSO-d6) d 2.22 (s, 3H). 3.99 (s, 3H) , 7.07 (d, J = 8.49 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H) , 7.67-7.72 ( , 2H), 8.43 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.33 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 307 ((M+H)+) .

B5. Método General para la Reacción de anilina sustituida con N,M' -carbonili idazol seguido por la Reacción con una Segunda Amina N-(5-cloro-2-hidroxi-4-nitrofenil) -N' - (4- (4-piridinilmetil) fenil) urea : Una solución de 4- (4-piridinilmetil) anilina (0.300 g, 1.63 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0.268 g, 1.65 mmol) en 10 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, tiempo en el cual el análisis de TLC indicó que ya no había anilina inicial. La mezcla de reacción se trató luego con 2-amino-4-cloro-5-nitrofenol (0.318 g, 1.65 mmol) y se agitó a 40-45°C por 48 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con 25 ml de acetato de etilo. El precipitado resultante se separó para dar el producto deseado (0.416 g, - 64%) : TLC (50% acetona/50% de cloruro de metileno) R/ 0.40; RMN XH (DMSO-de) d 3.90 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.54 (s, 1H) , 8.43-8.45 (m, 3H), 8.78 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 11.8 (s, amplio 1H); FAB-MS m/z (abundancia reí.) 399 ((M+H)+, 10%) .

B6. Método General para la Síntesis de Difenilureas Simétricas como Productos Colaterales de las Reacciones de Formación de Urea Bis (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) urea : A una solución de 5-amino-3-ter-butilisoxazol (0.100 g) en 5 ml de tolueno anhidro se agregó isocianato de 4-cloro-3- (trifluorometil) fenilo (0.395 g) . El recipiente de reacción se selló, se calentó a 85°C por 24 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó a una suspensión de resina Dowex® 50WX2-100 (0.5 g) en 40 ml de cloruro de metileno, y la mezcla resultante se ' agitó vigorosamente por 72 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente desde 100% de cloruro de metileno hasta 5% de metanol/95% de cloruro de metileno) para dar la bis ( 4-cloro-3- ( tri fluorometil ) fenil ) urea seguida por N- ( 3-ter-butil-5-isoxazolil ) -N' - ( 4-cloro-3- ( tri fluorometil ) feni 1 ) urea . El residuo proveniente de las fracciones de urea simétrica se trituró (éter dietílico/hexano) para dar la urea como un sólido blanco (0.110 g) : TLC (3% de MeOH/97% de cloruro de metileno) R 0.55; FAB-MS m/z 4 11 { (M+H)X .

C . ínterconvers iones de Urea y Reacciones Misceláneas Cl. Método General para la Alquilación - de hidroxifenilureas Paso 1. N- (2-hidroxi-5- (trifluorometiltio) fenil ) -N' - ( 4-metilfenil) urea : Se agregó isocianato de p-tolilo (0.066 ml, 0.52 mmol) a una solución de 2-hidroxi-5- ( trifluorometiltio) anilina (0.100 g, 0.48 mmol) en 2 ml de acetato de etilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 días. El precipitado resultante se lavó con acetato de etilo para proporcionar 0.13 g del compuesto del título: RMN XH (CDC13) d 2.24 (s, 3H) , 7.44-7.03 (m, 6H), 8.46 (s, 1H) , 8.60 (d J = 1.8 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), .41 (s, 1H) ; FAB-MS m/z 343 ((M+l)+) . Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Paso 2. N- ( 2-metoxi-5- ( trifluorometiltio ) fenil ) -N' - ( 4-met ilfenil ) urea : Una solución de N- ( 2-hidroxi-5- ( trifluororn til tio ) fenil) -N' - (4-metilfenil) urea (0.125 g, 0.36 mmol), yodometano (0.045 ml, 0.73 mmol), y carbonato de potasio (100 ml, 0.73 mmol) en 2 ml de acetona se calentó a la temperatura de reflujo por 6 horas, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se absorbió sobre gel de sílice, y luego se purificó mediante cromatografía instantánea (3% de éter diet ílico/ 97 % de cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (68 mg) : RMN XE (CDC13) d 2.22 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 7.05-7.32 (m, 6H) , 8.37 (s, 1H) , 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 9.27 (s, 1H); FAB-MS m/z 357 ( (M+l) +) .

C2. Método General para la Reducción de las Ureas que Contienen Nitro N- ( 5- ter-buti 1-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 2 -amino- 4-metilfenil ) urea : Una solución de N- ( 5- ter-butil-2-metoxifenil) -N' - ( 2 -nitro- 4 -met ilfenil ) urea (preparada de una manera análoga al método Bla; 4.0 g, 11.2 mmol) en 100 ml de etanol se agregó a una suspensión de 10% de Pd/C (0.40 g) en 10 ml de etanol, y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío para proporcionar el producto deseado (3.42 g, 94%) como un polvo: pf 165-166°C; RMN XH (DMSO-dd) d 1.30 (s, 9H) , 2.26 (s, 3H) , 3.50 (s, amplio 2H), 3.71 (s,3H), 6.39 (s, amplio 1H) , 6.73 (d, J = 8.46 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J = 2.21, 8.46 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 8.46 Hz, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 2.57 Hz, 1H) ; FAB-MS m/z 328 ( (M+H) +) , C3. Método General de Formación de Tiourea mediante Reacción con un Tioisocianato N- (5-ter-butil-2-raetoxifenil) -N' - (1-naftil) tiourea: A una solución de 5- ter-butil-2-metoxianilina (0.372 g, 2.07 mmol) en 5 ml de tolueno se agregó tioisocianato de 1-naftilo (0.384 g, 2.07 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente por 8 horas para producir un precipitado. Los sólidos se separaron y se lavaron secuencialmente con tolueno y hexano para dar el producto deseado como un polvo blanquecino (0.364 g, 8%) : pf 158-160°C; RMN XE (DMS0-d5) d 1.31 (s, 9H) , 3.59 (s, 3H) , 6.74 (d, J = 8.46 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.21, 8.46 Hz, 1H) , 7.53-7.62 ( , 4H) , 7.88-7.95 (m, 4H) , 8.06-8.08 (m, 1H) , 8.09 (s, amplio 1H) ; FAB-MS m/z 365 ( (M+H) X .

C4. Método General para la Desprotección de las Ureas que Contienen Carbonato de ter-butilo N- (5- ter-buti 1-2- ( 2 -hidroxi etoxi ) fenil) -N'-(4-metil fenil ) urea : Una solución N- ( 5- ter-but il-2 -( 2-ter-butoxicarboniloxi ) etoxi) fenil) -N' - ( 4-metilfenil ) urea (Método Blf; 0.237 g, 0.54 mmol) y TFA (0.21 ml, 2.7 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, luego se lavó con 2 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó al pasar a través de un papel filtro 1PS (Whatman®) y se concentró bajo presión reducida. La espuma blanca resultante se trituró (éter dietílico/hexano), luego se recristalizó con éter dietílico para dar el producto deseado (3.7 mg) : TLC (50% de acetato de etilo /50% hexano) R/ 0.62; RMN XH (DMS0-d6) 8 1.22 (s, 9H), 3.75-3.76 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H), 4.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88-6.89 (m, 4H) , 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 ,Hz, 2H) , 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, amplio, 1H), 9.14 (s, 1H) ; FAB-MS m/z (abundancia reí.) 343 ( (M+H) 100%) .

Han sido sintetizados los siguientes compuestos de acuerdo a los Métodos Generales listados anteriormente: Tabla 1 2-sustituido-5-ter-butilfenilureas Tabla 2. 2-Sustituick>-5- ( trifluarcraetil ) f enilureas Tabla 3. 2-ífetocXÍ-5-su_íDnilfénilureas S-Sus i uidas Tabla 4. 3-£___3l¿ta_ido-2-naftilureas Tabla 5. Ureas Misceláneas EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Cinasa p3¡ Las propiedades inhibitorias in vi tro de los compuestos fueron determinadas utilizando un ensayo de inhibición de cinasa p38. La actividad de p38 fue detectada utilizando un ensayo de cinasa in vi tro corrido en placas de microtitulación de 96 pozos. p38 humana recombinante (0.5 µg/ml) se mezcló con sustrato (proteina básica de mielina, 5 µg/ml) en amortiguador de cinasa (Hepes 25 mM, MgCl? 20 M y NaCl 150 mM) y el compuesto. Se agregó 1 µCi/pozo de ATP marcado con 33P (10 µM) hasta un volumen final de 100 µl . La reacción se corrió a 32°C por 30 minutos y se detuvo con una solución de HCl 1 M. La cantidad de radioactividad incorporada dentro del sustrato fue determinada durante el atrapamiento del sustrato marcado sobre el papel filtro de fibra de vidrio cargado negativamente utilizando una solución de ácido fosfórico al 1% y se leyó con un contador de cintilación. Los controles negativos incluyen sustrato más ATP solo.

Todos los compuestos ejemplificados mostraron IC S de p38 entre 1 nM y 10 µM .

Producción de TNFa inducida por LPS en Ratones.

Las propiedades inhibitorias in vi vo de los compuestos seleccionados se determinaron utilizando una producción de TNFa inducida por LPS murino en un modelo in vi vo . Ratones BALB/c (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) en grupos de diez fueron tratados ya sea con vehiculo o compuesto mediante la ruta anotada. Después de una hora, se administraron intraperitonealmente (i.p.) 100 µg de endotoxina ( lipopolisacárido (LPS) de E. coli) . Después de 90 minutos, los animales fueron sacrificados mediante asfixia por bióxido de carbono y se obtuvo el plasma de los animales individuales mediante punción cardiaca dentro de tubos heparinizados . Las muestras fueron clarificadas mediante centrifugación a 12,500 x g por 5 minutos a 4°C. Los sobrenadantes se decantaron hacia nuevos tubos, los cuales fueron almacenados como es necesario a 4°C. Los niveles de TNFa en suero fueron medidos utilizando un equipo de ELISA de TNF murino, comercial (Genzyme) .

Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con éxito similar mediante la sustitución genéricamente de los reactivos descritos específicamente, y/o las condiciones de operación de esta invención para aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. De la discusión anterior, una persona experta en la técnica puede evaluar fácilmente las caracteristicas esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de una enfermedad, diferente del cáncer, mediada por p-38, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula I 0 B-NH-C-NH-A en donde A es B es una porción arilo o heteroarilo sustituida o no sustituida, hasta heterociclica, de hasta 30 átomos de carbono, con al menos una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0 a 4 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en donde si B está sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo ' que consiste de halógeno, hasta per-halo, y Wn, en donde n es 0 a 3 y cada se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)R7, -N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (-0 ) OR7 , -NR7C(0)R7, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono sustituido, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono sustituido y Q-Ar; en donde si W es un grupo sustituido, éste está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, N02, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7 y halógeno hasta per-halo; en donde cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de ca-rbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono hasta per-halosus ti tuido , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono hasta per-halosustituido, arilo de 6 a 14 átomos de carbono hasta per-halosustituido, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono hasta per-halosustituido, en donde Q es -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)roO-, -NR7C (0)NR7R7'-, -NR7C(0)-, -C(0)NR7-, -(CH2)mS-, - ( CH2 ) mN ( R7 ) - , -0(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N (R7 ) (CH2 ) m- , m = 1-3, y Xa es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5 a 10 miembros que contiene 0 a 2 miembros del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, el cual está no sustituido o sustituido con halógeno hasta per-halo, y opcionalmente sustituido con Zn_., en donde n? es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -C(0)-NR7, -C(0)R7-, ~N02, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C (CO) OR7, -NR7C(0)R7, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de carbono, heteroarilo de 3 a 13 átomos de carbono, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono, alkheteroarilo de 4 a 23 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono sustituido, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido, alcarilo de 7 a 24 átomos de carbono sustituido y alkheteroarilo de 4 a 23 sustituido; en donde uno o más sustituyentes de Z se selecciona del grupo que consiste de -CN, -C02R7, -C(0)NR7R7, -OR7, -SR7, -N02, -NR7R7, -NR7C(0)R7, -NR7C(0)OR7, R3', R4', R5' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhaloalcoxi, halógeno; N02 o NH2; R5' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -NHCOR1, -NR-'COR1; N02; o uno de R , R o R puede ser -X-Y, o 2 R4'-R6' adyacentes pueden conjuntamente ser un anillo de arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo; X es -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)-, o -0-; y X es adicionalmente un enlace simple donde Y es piridilo ; Y fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano, benzopiridina, pirimidina, o benzotiazol, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, -SCH3 o N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 2 Un método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el administrar un compuesto de la fórmula la en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo o con halógeno, hasta per-halo; arilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de ca-rbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; N02, S02F; -S02CHpX3-P; -COOR1, -OR^ONHR1; -NHCOR1; -SR1; NH2; -N(S02R1)2/ furiloxi,

2 R3-R6 adyacentes pueden conjuntamente formar un anillo arilo o heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 6 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; -NR1, -N02; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR1R1; -S02R2: -SOR2; -SR2; en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo, con -S02- opcionalmente incorporado en el anillo de arilo o heteroarilo; p es o ó 1 ; uno de R3, R4, R5 o R6 puede ser -X-Y, con la condición de que si R3 y R6 son ambos hidrógeno, uno de R4 o R5 no es hidrógeno, y R3'-R6' son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde R3 es hidrógeno; halógeno alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido " con halógeno, hasta perhalo, N02, -S02F o -S02CF3; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10, halógeno o N02; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono apcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo; R6 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1, -OR^ONHR1; -NHCOR1, -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2; -N ( SO.R1.) 2,' furiloxi, tiofeno, pirrol o pirrol sustituido con metilo,

4. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde R3 es Cl, F, alquilo ramificado de 4 a 5 átomos de carbono, -S02F o -S02F ; y R6 es hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1, -OR^ONHR1; -NHCOR1, -SR1; ?enilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2; -N(S02R1)2, furiloxi,

-OR •CO.N C 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R ' es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; R5' es hidrógeno, alquilo ce 1 a 10 átomos de carbono, halógeno-, CF3, halógeno, N02 o NH2; y R°' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOCH3, -N (CH ) COCH3, N0 ,

6. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde R5' es alquilo de 1 10 átomos de carbono, halógeno, CF3, halógeno, N02 o NH_ .

7. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde Rd' es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOCH3, -N (CH3) COCH3, N02,

8. Un método de conformidad con la reivindicación 4, en donde R3 es ter-butilo o CF3 y R6 es -0CH3

9. " Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad está mediada por una citocina o proteasa regulada por p38.

10. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad es mediada por TNFa, MMP-1, MMP-2, IL-1, IL-6 o IL-8.

11. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria o inmunomoduladora.

12. Un método de conformidad con la reivindicación 2, en donde la enfermedad es osteoartritis, artritis reumatoide, osteoporosis, asma, choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, o resultado de reacciones huésped versus inj erto .

13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I es N- ( 5- ter-butil-2-metoxi fenil) -N' - (4- feniloxifenil ) urea; N- ( 5- ter-buti1-2-metoxi fenil) -N' - (4- (4- • metoxifeniloxi ) fenil ) urea; N- (5-ter-buti1-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridiniloxi) fenil) urea; N- ( 5- ter-butil-2-metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridinilmetil ) fenil) urea; N- (5-ter-buti1-2-metoxi fenil) -N' - (4- (4- piridiniltio) fenil) urea; N- (5-ter-butil-2-metoxi fenil) -N' - (4- (4- (4, 7 -metano-1H-isoindo1-1, 3 (2H) - dionil)metil) fenil) urea; N- (5-ter-butil-2-fenilfenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; N- (5-ter-buti1-2- (3-tienil) fenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; N- (5-ter-butil-2- (limeti laminocarbonil )metoxifenil) -N' - (2, 3- diclorofenil) urea; N- (5-ter-butil-2- (N- metilaminocarbonil) metoxifenil) -N - (1- naftil) rea; N- (5-ter-butil-2- (N- orfonilocarbonil ) meto ifenil ) -N' - ( 2 , 3- diclorofenil ) urea; 10 N- (5-ter-butil-2- (N- orfonilocarbonil J etoxifenil) -N' - ( 1- naftil ) urea; N- (5-ter-buti1-2 -metoxi fenil) -N' - (4- (3- piridinil) metilfenil ) urea . 15 N- (5-ter-butil-2- (3- tetrahidrofuraniloxi) fenil) -N' - (2, 3- diclorofenil ) urea; N- (5-trifluorometil-2-metoxi fenil) -N' - ( 4- metil fenil) urea; 20 N- (5-trifluorometi1-2-metoxifenil ) -N' - (4- etil-2-fluorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- fluoro-3-clorofenil) urea; N- ( 5-trifluorometil-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- 25 metil-3-clorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- metil-3-fluorofenil ) urea; N- ( 5-trifluorometi 1-2-metoxi fenil) -N' - (2, 4- difluorofenil) urea; N- ( 5-trifluorometil-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 4- feniloxi-3, 5-diclorofenil) urea; N- ( 5-trifluo.rometil-2-metoxifenil ) -N' - (4- ( 4-piridinilmetil ) fenil) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- 10 - (4-piridiniltio) fenil) urea; N- ( 5-trifluorometi1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 4- ( 4-piridiniloxi ) fenil)urea; N- ( 5-trifluorometi 1-2-metoxi fenil ) -N' - ( 3- ' (4-piridiniltio) fenil) urea; 15 N- ( 5-trifluorometi1-2 -metoxi fenil ) -N' - ( 4- (3- (N-metilaminocarbonil ) - feniloxi) fenil)urea. N- (5-fluorosulfonil) -2-metoxifenil) -N' - (4- metilfenil) urea; 20 N- (5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil) - N' - (4-metilfenil ) urea N- (5- (difluorometansulfonil ) -2- metoxifenil) -N' - ( 4-fluorofenil ) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil) - 25 N'-(4-metil-2-fluorofenil) urea; N- (5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil) N' - ( 4 -met il-3- fluorofenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil) N' - ( 4-metil-3-clorofenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil) -2-metoxifenil) N' - (4-fluoro-3-clorofenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxifenil) N' - ( 4-fluoro-3-metilfenil) urea; N- ( 5-difluorometansulfonil ) -2-metoxifenil) N' - (2, 3-dimetilfenil) urea; N- ( 5- trifluorometansulfonil) -2- metoxi fenil ) -N' - ( 4-metilfenil ) urea N- ( 3-metoxi-2 -naftil) -N' - (2-fluorofenil) urea; N- ( 3 -metoxi-2 -naftil ) -N' - ( 4-metilfenil ) urea; N- ( 3-metoxi -2 -naftil) -N' - (3-fluorofenil) urea; N- (3-metoxi-2-naftil) -N' - (4 -meti 1-3- fluorofenil) urea; N- ( 3-metoxi-2 -naftil) -N' - (2, 3- dimetilfenil) urea; N- ( 3-metoxi -2 -naftil) -N' - (1 -naftil) urea; N- (3-met?xi-2-naftil) -N' - (4- (4- piridinilmetil ) fenil) urea; N- (3-metoxi-2 -naftil) -N' - (4- (4- piridiniltio) fenil) urea; N- ( 3-metoxi -2 -naftil) -N'-(4-(4- metoxifeniloxi ) fenil ) urea; y N- ( 3-metoxi-2 -naftil) -N' - ( 4- ( 4- (4, 7 -me tan- 1H- isoindol-1, 3 (2H) -dionil) etil) fenil) urea N- (2-hidroxi-4-nitro-5-cloro fenil) -N' - ( fenil) urea; o N- ( 2 -hidroxi -4 -ni tro- 5-cloro fenil) -N' - (4- (4- piridinilmetil ) fenil)urea

14. Un compuesto de la fórmula II en donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; alcoxi de 1 a 10 átomos de * carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; N02; S02F; -S02CHnX3-n; -COOR1; -OR^-CONHR1; -NHCOR1; -SR1; arilo de 6 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o halógeno; NH2; -N(S02R1)2; furiloxi; dos R3-R6 adyacentes pueden formar conjuntamente un anillo de arilo o de heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido - con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a' 12 átomos de carbono, halógeno; NR-'-R1, N02; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -C0NR1R1; -S02R2; -SR2, en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno hasta perhaloalcoxi . R3', R4' y R5' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno, hasta perhalo; halógeno; N02 o NH2; R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOR1; -NR'COR1; N02; o dos R4'-R6' adyacentes pueden formar conjuntamente un anillo de arilo o de heteroarilo con 5 a 12 átomos ; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; n e s 0 ó 1 ; X es -CH2-; -S-; N(CH3)-, -NHC (O), CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)-, o -0-; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, piridona, pirazina, benzodioxano , benzopiridina, pirimidina, • o benzotiazol, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o N02 o, donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que: (a) si R3 y R6 son ambos hidrógeno, uno de R4 o R5 no 'es hidrógeno, (c) R6 es fenilo sustituido .con halógeno, alcoxi sustituido con hidroxilo, -S02CF2H, -OR^ONHR1. furiloxi o -N(S02R )2; o R es Y (c) los compuestos tienen un pKa mayor de 10.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde: R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, hasta per-halo, N02 , -S02F o -S02CF3; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o ?02; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; R6 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1, -OR^O?HR1; -?HCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; ?H2; -?(S02RX2, furiloxi,

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R3 es cloro, -flúor, alquilo ramificado de 4 a 5 átomos de carbono, -S02F 0 -S02CF3; y R6 es hidroxilo, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; -COOR1; -OR1CONHR1; -NHCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halo o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2 : -N(S?2íX)2. furiloxi,

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R4' es alquilo de 1 á 10 átomos de carbono o halógeno; R5' hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, CF3, halógeno, N02 o NH2; y R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOCH3, - ( CH3) COCH3, N02,

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R3 es t-butilo o CF3 y Rd es -0CH3.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, el cual es: N- ( 5-ter-but il-2- (N-metilaminocarbonil ) - metoxifenil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 5- ter-butil-2- (N-metilaminocarbonil) - metoxifenil) -N'-(l-naftil) urea; N- ( 5-ter-butil-2- (N-morfolinocarbonil ) - metoxifenil) -N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- ( 5-ter-butil-2- (N-mofolinocarbonil ) - metoxifenil) -N' - (1-naftil) urea; N- (5-ter-butil-2- ( 3-tetrahidrofuraniloxi ) fenil) - N' - (2, 3-diclorofenil) urea; N- (5- (difluorometansulfonil) -2-metoxifenil ) -N' - ( 4-metilfenil ) urea; N- (5- (difluorometansulfonil) -2-metoxifenil ) -N' - ( 4-fluorofenil ) urea; N- (5- (difluorometansulfonil ) -2 -metoxi fenil ) -N' -(4-metil-2-fluorofenil) urea; N- (5- (difluorometansulfonil) -2-metoxi fenil ) -N' -(4-metil-3-fluorofenil) urea; N- (5- (difluorometansulfonil) -2-metoxifenil ) -N' -( 4-metil-3-clorofenií ) urea; N- (5- (difluorometansulfonil ) -2-metoxifenil ) -N' -(4-fluoro-3-clorofenil) urea; N- (5- (difluorometansul fonil ) -2-metoxifenil ) -N' -( 4-fluoro-3-metil fenil ) urea; N- (5- (difluorometansulfonil ) -2 -metoxi fenil ) -N' -(2, 3-dimetilfenil ) urea; o N- (5- ( trifluorometansulfonil ) -2-metoxi fenil ) -N' -( 4-metilfenil ) urea;

20. Un compuesto de la fórmula II donde R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con al menos un grupo hidroxilo; N02; S02F; -S02CHnX3-n; -COOR1; -OR'?ONHR1; -NHCOR1; -SR1; fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono; NH2; -N(S02R1)2; furiloxi; dos R3-R6 adyacentes pueden formar conjuntamente un anillo de arilo o de heteroarilo con 5 a 12 átomos, opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 12 átomos de carbono, aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono, alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono, halógeno; NR1R1, N02; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; -CONR^1; -S02R2; -SR2, en los cuales R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y R2 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3', R4' y R5' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con halógeno hasta per-halo; halógeno; N02 o NH2 ; R6' es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno, -NHCOR1; -NR^OR1; N02; R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; N es 0 ó 1; X es -CH2-; -S- o -0-; y Y es fenilo, piridilo, naftilo, o benzotiazol, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o N02 or donde Y es fenilo, por o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que: (a) si R3 y Rd son ambos hidrógeno, uno de R4 o R5 no es hidrógeno, y (b) RR6 eess aallccooxxii ssuussttiittuido con hidroxilo, -S02CF2H, -OR'-CONHR1, furiloxi o -N(S02R1) o Re es

21. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, y un portador fisiológicamente aceptable .

22. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, y un portador fisiológicamente aceptable.