MXPA00004747A - Derivados de acido hidroxamico y carboxilico que tienen actividad inhibidora de mmp y tnf - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en donde m es 0-2;X es S(O)1-2;Y es OH o NHOH y las otras variables son como se definen en las reivindicaciones, sonútiles como agentes terapéuticos en virtud de que tienen actividad inhibidora de MMP y TNF.

Description

DERIVADOS DE ACIt)Q HIDROXAMICO Y CARBOXILICQ QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DE MMP Y TNF DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados de ácido hidroxámico y carboxilico, y a su uso en medicina. Las metaloproteinasas, incluyendo metaloproteinasas de matriz (MMPs), colagenasa (fibroblasto humano), gelatinasa y convertasa TNF (TACE) y sus modos de acción, y también inhibidores de los mismos y sus efectos clínicos, son descritos en WO-A-9611209, WO-A-9712902 y O-A-9719075, los 'contenidos de los cuales se incorporan en la presente para referencia. Los inhibidores de MMP pueden también ser útiles en la inhibición de otras metaloproteinasas de mamífero tales co o la familia de adamalisina (o ADAMs) cuyos miembros incluyen convertasa TNF (TACE) y ADAM-10, que puede causar la liberación de TNFa de células, y otros, que han sido demostrado para ser expresados por células de cartílago articular humano y también implicado en la destrucción de próteina básica de mielina, un fenómeno asociado con esclerosis múltiple. Los compuestos que tienen la propiedad de inhibir la acción de metaloproteinasas implicadas en rompimiento de tejido conectivo, tal como colagenasas, estromelisinas y gelatinadas, han sido mostradas para inhibir la liberación de TNF ambas in vitro e in vivo . Ver Gearing et al (1994), Nature 370:555-557; McGeehan et al (1994), Nature 370:558-561; GB-A-2268934; y O-A-9320047. Todos estos inhibidores reportados contienen un grupo de enlace de zinc de ácido hidroxámico, asi como los compuestos sustituidos de imidazol descritos en la O-A-9523790. Otros compuestos que inhiben MMP y/o TNF son descritos en O-A-9513289, WO-A-9611209, WO-A-96035687, O-A-96035711, O-A-96035712 y O-A-9603571 . La invención abarca compuestos que son inhibidores i útiles de metaloproteinasas de matriz y/o enfermedades mediadas por TNFa, incluyendo enfermedades degenerativas y ciertos cánceres. Estos compuestos son representados por la fórmula (I) en donde m es 0-2; X es S(0)?_2; Y es OH o NHOH; R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R7) seleccionado de alquilo de Ci-c, alquenilo de C2_6, arilo, alquilarilo de ?-e, heteroarilo, alquilheteroarilo de -ß, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo de C?-6, cicloalquilo y alquilcicloalquilo de C?_6, y R2 es H o alquilo de Ci-e; o CR1R2 es un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R7 o un grupo (opcionalmente sustituido con R7) seleccionado de alquilo de C?-6, afilo, alquilarilo de C?-6, heteroarilo y alquilheteroarilo de Ci-ß; cada B es el mismo o diferente y es H o un grupo seleccionado de alquilarilo de C?-6, alquilo de C -ß, cicloalquilo, alquilcicloalquilo de C_6, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilheteroarilo de Ci-ß, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo de CI-Q , arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R3, alquilo de C?-6-R3, alquenilo de C2_6-R3, arilo (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquilo de C?-6-R3, alquilarilo de C?_6 (opcionalmente sustituido con R3) , alquilheteroarilo de Ci-ß (opciorialmente sustituido con R3) , arilalquenilo de C2-6_R5 heteroarilo (opcionalmente sustituido con RJ heteroarilalquilo-Ci-e-R , cicloalquilo 'opcionalmente sustituido con R ) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R3) , con la condición de que NB no sea NH2, - . o B-N-B es un anillo de heterocicloalquilo sustituido con =0 o =NOR , o, cuando ninguno de R1 y R2 es H, B-N-B es un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R3, alquilo de C?_6-R3, alquenilo de C2-6-R3, arilo (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquilo de C?_6-R3, alquilarilo de C?_6 (opcionalmente sustituido con R3) , alquilheteroarilo de ?-? (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquenilo de C2_6-R5, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R3) , heteroarilalquilo de C?_u-R3, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R3) , y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R3) ; R3 es alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6~R5, halógeno, CN, N02, N(R4)2, OR4, C(=NOR6)R4, CON(R )2, COR4, C02R8, NR4R5, S(O)0-2R6 o S02N(R4)2; R4 es H o un grupo seleccionado de alquilo de C?-ß, arilo, alquilarilo de C?_6, heteroaplo, alquil-heteroarilo de Ci-6, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo de C -ß, hetercicloalquilo y alquilheterocicloalquilo de C?_6, en donde tal grupo es opcionalmente sustituido con R6, COR6, SO0-2R6, C02R6, OR6, COR8R6, NR8R6, halógeno, CN, S02NR8R6 o N02, y para cada caso de N(R )2 los grupos R4 son los mismos o diferentes de N(R4)2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R6, COR6, SO0-2R6, C02R6, OR6, CONR8R6, NR8R6, halógeno, CN, S02NR8R6 o N02; R5 es COR4 , CON ( R ) 2 , C02R6 o S02R6 ; R es alquilo de C?-6, arilo, alquilarilo de C?_6, heteroarilo o alquilheteroarilo de C?_6; y R7 es OR4, COR4, C02R8, C0N(R4)2, NR4R5, S(O)0-2R6, S02N(R4)2, halógeno, CN o cicloimidilo (opcionalmente sustituido con R8); y R8 es H o alquilo de C?-6," y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, amino protegido, carboxi protegido, o derivados de ácido hidroxámico protegido de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I) son descritos por primera vez cuando tienen utilidad terapéutica. Los compuestos de la fórmula (I) son nuevos, excepto aquellos en donde ? es OH y CR^2 es CH2 o NB2 es NH2, N(Ph)H, N(Ph)CH3, N(C6Hn)CH3 o N (4-metoxibenzoilo) 2. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son únicamente permisibles si tales combinaciones resultan en compuestos estables. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde cualquiera o más de los siguientes se aplican: X es S02; B no es H; B es alquilo de C?_e opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo de C -6 o alquilheteroarilo de Ci-ß; B-N-B es un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; B-N-B es un anillo heterocicloalquilo sustituido con =N0R4; R es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo de C?-ß, alquilarilo de C?_g o alquilheterocicloalquilo de Ci-ß; CR1R~ es el anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R3 es alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6~R5Í halógeno, CN, N02, N(R4)2, OR4, COR4, NR4R5, S(O)0-?R6 o S02N(R4)2; y R7 es CON(R4)2, NR4R5, S02N(R4)2o cicloimidilo . Se apreciará que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más átomos de carbono y azufre asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de la fórmula (I) pueden dar origen a estereoisómeros, y en cada caso la invención será entendida para extender a todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros, y mezclas que incluyen mezclas racémicas de los mismos. Se apreciará además que los compuestos de acuerdo con la invención pueden contener una oxima. Esta oxima puede dar origen a isómeros geométricos, y en cada caso la invención se entenderá para extender a tales isómeros y mezclas de los mismos.

Como se usa en esta especificación, solo o en combinación, el término "alquilo de C?~ß" se refiere a una porción de alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de • uno a seis átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, 5 etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y similares. El término "alquenilo de C2_6" se refiere a una porción de alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene dos a seis átomos de carbono y que tiene además un doble • 10 enlace, de ya sea estereoquímica de E o Z donde es aplicable. Este término podria incluir por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, etc. El término "cicloalquilo" se refiere a una porción aliciclica saturada que tiene de tres a seis átomos de 15 carbono y que es opcionalmente benzofusionada en cualquier posición disponible. Este término incluye por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, indanilo y tetrahidronaftilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a una 20 porción heterociclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, ' S y versiones oxidizadas de la misma, y que es opcionalmenté benzofusionada en cualquier posición disponible. Este término incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, indolinilo y tetrahidroquinolinJTLo . El término "cicloalquenilo" se refiere a una • porción aliciclica que tiene de tres a seis átomos de carbono 5 y que tiene además un doble enlace. Este término incluye, por ejemplo, ciclopentilo y ciclohexenilo . El término "heterocicloalquenilo" se refiere a una porción aliciclica que tiene de tres a seis átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O, S y versiones oxidizadas de la misma, y que tiene además un doble enlace. Este término incluye, por ejemplo, dihidropiranilo . El término "arilo" se refiere a un radical carbociclico aromático que tiene un solo anillo o dos anillos condensados. Este término incluye, por ejemplo fenilo o 15 naftilo. El término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromático de cinco a diez átomos de los cuales por lo menos un átomo se selecciona de 0, N y S, e incluye, por • ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y similares. El término "cicloimidilo" se refiere a un anillo saturado de cinco a diez átomos que contienen la secuencia de átomo -C (=0) NC (=0) - . El anillo puede ser opcionalmente benzofusionado en cualquier posición disponible. Los ejemplos incluyen succinimidoilo, ftalimidoilo, e hidantoinilo .

El término "benzofusionado" se refiere a la adición de un anillo de benceno que comparte un enlace con el sistema de anillo definido. El término "opcionalmente sustituido" significa sustituido opcionalmente con uno o más de los grupos específicos, en cualquier posición o posiciones disponibles. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "amino protegido" "carboxi protegido" y "ácido hidroxámico protegido" significa grupos de amino, carboxi y ácido hidroxámico que pueden ser protegidos en una forma familiar a aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un grupo amino puede ser protegido por un grupo bencilaxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, acetilo o similar, o puede estar en la forma de un grupo ftalimido o similar. Un grupo carboxilo puede ser protegido en la forma de un éster tal como metilo, etilo, bencilo o ter-butiléster . Un ácido hidroxámico puede ser protegido ya sea como derivados N u 0-sustituidos, tales como 0-bencilo u O- ter-butildimetilsililo. Las sales de compuestos de la fórmula (I) incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como clorhidratos, bromhidratos, p-toluensulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatbs, citratos, malonatos, succinatos,' lactatos, oxalatos, tartratos o benzoatos. La sales pueden también ser formadas con bases.

• Tales sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u 5 orgánicas, por ejemplo, sales de metal alcalino tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina orgánica tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina . Cuando el grupo "carboxi protegido" en compuestos • .10 de la invención es un grupo carboxilo esterificado, éste puede ser un éster metabólicamente lábil de la fórmula C02R9 en donde Rq puede ser un grupo etilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, a o ß-naftilo, 2 , 4-dimetilfenilo, 4-ter- butilfenilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1- (benciloxi) bencilo, 1- 15 (benciloxi) etilo, 2-metil-l-propioniloxipropilo, 2,4,6- trimetilbenciloximetilo o pivaloilmetilo. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser preparados por cualquier método adecuado conocido en la técnica y/o por los siguientes procesos . 20 Se apreciará que, donde un estereoisómero particular de la fórmula (I) se requiere, el proceso sintético descrito en la presente puede ser usado con el material de partida homoquiral apropiado y/o los isómeros pueden ser resueltos de las mezclas utilizando técnicas de separación convencionales (por ejemplo, HPLC) .

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser preparados por los siguientes procesos. En la descripción y fórmulas siguientes los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R , B, X e Y son como se definieron anteriormente, excepto donde se indique de otra manera. Se apreciará que los grupos funcionales, tales como grupos amino, hidroxilo o carboxilo, presentes en los diversos compuestos descritos posteriormente, y que se desean retener, pueden ser necesarios para ser protegidos antes de que cualquier reacción se inicie. En tales ejemplos, la remoción del grupo de protección puede ser la etapa final en una reacción particular. Los grupos de protección adecuados para tal funcionalidad serán aparentes para aquellos expertos en la técnica. Para detalles específicos véase Greene et al , "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience . Un proceso para preparar compuestos de la fórmula general (I) que comprende acilar una amina de la fórmula B2NH (II) con un agente de acilación de la formula Z-X-(CH2)m~ CR1R2-COY (III) en donde Z representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un halógeno tal como bromo), y Y es OH o NHOH o una forma protegida del mismo. Esta reacción puede ser realizada en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano, en la presencia de una base orgánica o inorgánica .

Los agentes de acilación de la fórmula (III) en donde X = SO^ pueden ser preparados de R10S- (CH2) m-CRiR2-COY (IV) , en donde R10 es H o un grupo lábil adecuado tal como acetilo, para tratamiento con cloro en un solvente apropiado tal como agua a una temperatura apropiada tal como 0°C. Los agentes de acilación de la fórmula (III) en donde X=SO pueden también ser preparados del compuesto (IV) por tratamiento con S02C12 y anhídrido acético en un solvente apropiado 'tal como díclorometano a una temperatura apropiada tal como 0°C. Los compuestos de sulfanilo de la fórmula (IV) son fácilmente preparados por alquilación de un compuesto R10SH con un agente de alquilación de la forma Zñ- (CH2) m-CRlR2-COY (V), en donde Za es un grupo saliente (por ejemplo un halógeno tal como bromo, o un éster alquilsulfonato tal como metansulfonato) . Muchos compuestos de la fórmula (V) están comercíalmente disponibles, o pueden ser preparados por química estándar conocida por aquellos expertos en la técnica de materiales comercialmente disponibles . Los compuestos de la fórmula (V) en donde m=l pueden ser preparados de los compuestos de la fórmula HOCH2CR1R2COY (VI) . Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (V) donde ZA es mentansulfonato puede ser preparado por tratamiento de un compuesto de la fórmula (VI) con cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina en un solvente inerte tal como diclorometano . Los compuestos de la fórmula (VI) pueden ser preparados por la reducción de compuestos de fórmula 5 R1102CCR1R2COY (VII), en donde COOR11 representa un éster adecuado, por ejemplo un etiléster. Las condiciones adecuadas para la reducción comprenden el uso de hidruro de diisobutilamonio en tolueno a -40°C. Los compuestos de la fórmula (VII) pueden ser • 10 preparados por la alquilación secuencial de, por ejemplo, malonato de dietilo, con agentes de alquilación de fórmula R1-ZA(VIII) y R2-ZA (IX), en donde ZA es como se definió anteriormente, seguido por hidrólisis bajo condiciones básicas. Muchos agentes de alquilación de fórmula (VIII) o (IX) están comercialmente disponibles o pueden ser preparados de materiales comercialmente disponibles por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (IV) en donde m = 1 y • R" = H pueden también ser preparados por la reacción de un compuesto R10SH con un acrilato de la forma H2C=CR1C02H (X) . Los compuestos de la fórmula (X) pueden ser preparados por la .reacción Mannich (es decir, con paraformaldehido y piperidina en un solvente orgánico adecuado, tal como 1,4-dioxano) en un ácido dicarboxílico de la fórmula general H02C-CHR1-C02H (XI) .

Esta reacción implica una etapa de descarboxilación eliminativa, resultando en la formación de un ácido carboxílico a, ß-insaturado (es decir, donde Y=OH) directamente . Los ácidos dicarboxílicos de la fórmula (XI) pueden ser preparados por la alquilación de, por ejemplo, malonato de dietilo con un agente de alquilación de la fórmula R1-ZA (VIII) , en donde ZA es como se definió anteriormente, seguido por hidrólisis bajo condiciones básicas. Las aminas de la estructura representadas en la fórmula (II) están comercialmente disponibles o pueden ser preparadas por aromáticos, heteroaromáticos estándares, u otros químicos conocidos por aquellos expertos en la técnica, de materiales comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser preparados por interconversión de otros compuestos de la fórmula (I) . Así, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo de C?-6 puede ser preparado por hidrogenación (utilizando paladio en carbono en un solvente adecuado, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol) de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquenilo de C2_6- En forma similar, un compuesto de la fórmula (I) en donde X=S02 puede ser preparado de un compuesto de la fórmula (I) en donde X=SO por oxidación con, por ejemplo, peryodato de sodio y trihidrato de cloruro de rutenio en un solvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo- tetraclorometano-agua. Los ácidos de la fórmula general (I) (Y=OH) pueden ser convertidos a ácidos hidroxámicos (Y=NHOH) utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la • técnica . 5 Cualesquiera mezclas de productos finales o intermedios obtenidos pueden ser separadas sobre la base de las diferencias fisico-químicas de los constituyentes, en forma conocida, en los productos puros finales o interm'ediarios, por ejemplo, por cromatografía, destilación, • 10 cristalización fraccional o por formación de una sal si es apropiado o posible bajo las circunstancias. Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben actividades que inhiben in vitro con respecto a las estromelisinas, colagenasas y gelatinasas. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden también exhibir inhibición in vitro de casos de mudas de membrana conocidos para ser mediados por metaloproteinasas, por ejremplo, liberación de TNF, mudas de receptor de TNF, mudas de receptor IL-6, mudas • de receptor IL-1, mudas de CD23 y mudas de L-selectina. La actividad y selectividad de los compuestos puede ser determinada por el uso de prueba de inhibición de enzima apropiada, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos A-M de la WO 98/05635, o por el siguiente ensayo para la inhibición de muda de CD23.

La potencia de compuestos de la fórmula general (I) para actuar como inhibidores de la muda de CD23 se determina utilizando el siguiente procedimiento: una solución de 100 µM del compuesto siendo probado, o diluciones de los mismos, se 5 incuba a 37 °C en una atmósfera de 51 de C02 con células RPMI 8866, que mudan CD23 espontáneamente sin estimulación. Después de 1 hora, las células son removidas por centrifugación y el sobrenadante probado para niveles de CD23 utilizando un equipo ELISA disponible comercialmente. La • 10 actividad en presencia del inhibidor de 0.1 mM, o diluciones del mismo, es comparada con la actividad en un control desprovisto de inhibidor y los resultados reportados como aquella concentración de inhibidor que efectúa la inhibición al 50% de la muda de CD23. 15 Esta invención también se relaciona a un método de tratamiento para pacientes (incluyendo humanos y/o animales mamíferos criados en granjas lecheras, industrias cárnicas o • peleteras o como mascotas) que sufren de desórdenes o enfermedades que pueden ser atribuidos a MMPs como se describió previamente, y más específicamente, un método de tratamiento que implica la administración de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz de la fórmula (I) como los constituyentes activos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser usados entre otras cosas en el tratamiento de osteoartritis y artritis reumatoide, y en enfermedades e indicaciones que resultan de la sobreexpresión de esas metaloproteinasas de matriz tal como se encuentra en ciertas • lineas celulares de tumor metastático. 5 Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en medicina humana o veterinaria ya que son activos como inhibidores de TNF y MMPs. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se relaciona a: un método para el manejo (mediante el cual se da • 10 entender el tratamiento de profilaxis) o enfermedad o condiciones mediados por TNF y/o MMPs en mamíferos, en particular en humanos, cuyo método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de la fórmula (I) para el uso en medicina humana o veterinaria, particularmente en el manejo • (mediante el cual se da entender el tratamiento de profilaxis) o enfermedades o condiciones mediadas por TNF y/o MMPs; y el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un agente para el manejo (mediante el cual se da entender el tratamiento de profilaxis) o enfermedades o condiciones mediadas por TNF y/o MMPs .

La enfermedad o condiciones referidas anteriormente incluyen enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, • enfermedades que implican el rompimiento del tejido, tales 5 como artritis reumatoide, osteartritis, osteoporosis, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, vasculitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, esclerosis múltiple, periodontitis, gingivitis y aquellos que implican rompimiento del tejido tal como resorción de hueso, • 10 hemorragia, coagulación, respuesta de fase aguda, caquexia y anorexia, Infecciones agudas, infecciones de VIH, fiebre, estados de choque, reacciones de injerto contra huésped, condiciones dermatológicas, curación de herida quirúrgica, psoriasis, dermatitis atópica, epidermolisis bulosa, crecimiento de tumor, angiogénesis e invasión por metástasis secundaria, enfermedad oftalmológica, retinopatía, ulceración de la córnea, daño por reperfusión, migraña, meningitis, asma, rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema, anafilaxis, • restenosis, falla de corazón congestiva, endometriosis, arteriosclerosis, endosclerosis y anti-trombosis independiente de aspirina. Los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser útiles en el tratamiento de enfermedad inflamatoria pélvica (PID), degeneración macular relacionada con la edad y resorción de hueso inducida por cáncer. Además, pueden ser usados en al tratamiento de enfermedades del pulmón, por ejemplo, seleccionados de fibrosis cística, síndrome de angustia respiratoria en adulto (ARDS), enfisema, bronconeumonía que aniquila el organismo (BOOP) , fibrosis pulmonar idiopática (PIF) , daño alveolar difuso, granulamatosis celular de Langerhan, linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, y en enfermedades e indicaciones que resultan de la sobreexpresión de metaloendoproteinasas de matriz tales como se encuentran en ciertas líneas celulares de tumor metastático u otras enfermedades mediadas por las metaloendoproteinasas de matriz o producción de TNF incrementada, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados oral, tópica y parenteralmente, mediante aspersión por inhalación o rectalmente en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, auxiliares y vehículos. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intrasternal o técnicas de infusión. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de humanos . La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, grageas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el fin de proveer farmacéuticamente preparaciones estéticas y agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfata de sodio; agentes de granulado y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes de unión; por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden ser recubiertas por técnicas conocidas para desintegración retardada y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proveen una acción sostenida durante un largo periodo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o dieste-arato de glicerilo puede ser empleado. Pueden también ser recubiertos por las técnicas descritas en las Patentes Norteamericanas 4,256,108; 4,166,452; y 4,265,874, para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina, goma de tragacanto, y goma acacia; agentes de dispersión o humectación pueden ser fosfátido naturales, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo, o n-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas pueden ser formuladas por la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente, y agentes saborizantes pueden ser agregados para proveer una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden ser conservadas por la adición de un anti-oxidante tal cómo ácido ascórbico.

Los polvos dispersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden también estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismo. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo, goma acacia o goma de tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo, fri ol de soya, lecitina y esteres o esteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden también contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elíxires pueden ser formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden también contener un emoliente, un conservador y saborizante y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleagenosa. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también estar en una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles, son convencionalmente empleados como un medio solvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite blando fijo puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula (I) pueden también ser administrados en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales con mantequilla de cacao y polietilenglicoles. Se emplean para uso tópico, cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la Fórmula (I) . Para propósitos de esta especificación, la aplicación tópica incluye lavados bucales y gárgaras . Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 140 mq por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día) . Por ejemplo, la inflamación puede ser efectivamente tratada por la administración de aproximadamente 0.01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día (aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 g por paciente por día) . La cantidad del ingrediente activo puede ser combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis única que variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral de humanos puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, tiempo de dieta de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco y la severidad de la terapia que experimenta una enfermedad particular. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. En los Ejemplos, las siguientes abreviaciones son usadas TNFa Fa'ctor de Necrosis Tumoral a LPS Lipopolisacárido ELISA Ensayo inmunoabsorbente enlazado de enzima EDC 1-Etil-2-dimetilaminopropilcarbodiimida RT Temperatura Ambiente Intermediario 1 3-Yodo-l- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazo-lidin-1-il) propano Se agregó hidruro de sodio (2.2 g) a una solución de 3, 4 , -trimetilhidantoina (7.1 g) en dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada durante 1 hora. Fue entonces agregado 3-cloro-l-bromopropano (4.9 ml) y la solución fue agitada durante la noche. La mezcla fue luego vaciada en agua (300 ml) y extraída con dietiléter; la capa de éter fue luego secada (MgS04) y evaporada y el residuo fue disuelto en acetona (100 ml) al cual fue agregado yoduro de sodio (10 g) . La mezcla fue calentada a reflujo durante 18 horas, luecfo evaporada y el residuo fue disuelto en dietiléter y lavado con agua, luego secado (MgS04) y evaporado para dar el compues to del tí tul o (11 g, 70%) como un aceite café. Rf 0.85 (dietiléter) Intermediario 2 (3- (3 , 4 , 4-Trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -propil) malonato de dibencilo Una solución de malonato de dibencilo (5.7 g) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) fue tratada a 0°C con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 3.1 g) . Se permitió a la mezcla calentar a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos bajo nitrógeno. La mezcla fue luego tratada con una solución de intermediario I (6.2 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y calentada a reflujo durante 12 horas. La reacción fue entonces enfriada, filtrada y el filtrado evaporado in va cuo . El residuo fue dividido entre acetato de etilo (200 ml ) y cloruro de amonio acuoso saturado (150 ml) . La capa orgánica fue lavada con agua (100 ml) , salmuera (100 ml) , secada (MgS04), filtrada y el filtrado evaporado in va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título (7.1 g, 80%) como un aceite incoloro. Rf 0.53 (dietiléter) . Intermediario 3 Acido 2-Metilen-5- (3 , 4 , 4-trimetil-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-il) -pentanoico Una solución del intermediario 2 (10 g) en dioxano (200 ml) fue tratada con 10% de paladio en carbón vegetal (1.7 g) e hidrogenada a presión atmosférica hasta que la absorción del hidrógeno ha cesado. El catalizador fue removido por filtración a través de Celite'-P y el filtrado tratado con piperidina (3.2 g) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la reacción fue tratada con formaldehído (37% de solución en agua; 15 ml), agitada durante dos horas a temperatura ambiente y luego calentada a 80°C durante dos horas. La mezcla fue enfriada, el solvente removido ín va cuo y el residuo dividido entre acetato de etilo (200 ml) y 10% de ácido cítrico acuoso (100 ml ) . La capa orgánica fue lavada con agua (100 ml ) , salmuera (100 ml) , secada sobre sulfato de magnesio, y filtrada, y el filtrado evaporado in va cuo . El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con 40% de acetato de etilo en hexano para producir el compuesto del título (5.40 g 95%), como un aceite incoloro. Rf 0.4 (acetato de etilo) Intermediario 4 Acido 2-Metilen-3-metilbutanoico Fue agregada morfolina (39.4 g) a una solución de ácido isopropilmalónico (60.1 g) en agua (300 ml) y ácido acético (47 ml ) . La mezcla fue agitada durante 20 minutos, luego fue agregada una solución de formaldehído acuoso (37% acuoso, 18.54 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, luego calentada a 80°C durante 2 horas y vuelta a enfriar a temperatura ambiente. La mezcla fue fitlrada, basificada con bicarbonato de sodio y lavada con diclorometano (100 ml) . El pH fue ajustado a 4 con HCl diluido, luego la mezcla fue extraída con diclorometano (3 x 20U ml) , los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con agua y salmuera, secados (MgS04) y luego evaporados para dar el compuesto como un aceite incoloro (32 g) . Rf 0.45 (EtOAc) . Intermediario 5 Acido 2-Bromo etil-5- (3 , 4 , 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il)pentanoico Fue tratado el intermediario 3 (5.4 g) con 45% de bromuro ácido en ácido acético (50 ml) a temperatura ambiente. Después de tres horas la solución fue vaciada en agua (300 ml) y el producto extraído con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua (100 ml) , salmuera (100 ml), secados sobre sulfato de magnesio, y filtrados, y el filtrado evaporado in vacuo . El residuo fue secado por azeótropo con tolueno (2 x 10 ml ) para producir el compuesto del titulo (4.0 g, 56%) como un aceite viscoso. R£ 0.35 (acetato de etilo) • Similarmente fue preparado 5 Intermediario 6 Acido 2-Bromometil-3-metilbutanoico Del intermediario 4 (32 g) , como líquido incoloro (52.3 g) . Rf 0.43 (EtOAc) . Intermediario 7 2-Bromóme il-5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5- • 10 dioxoimidazolidin-l-il)pentanoato de metilo Fue agregado cloruro de acetilo (15 ml) a metanol frío (200 ml ) por goteo durante 20 minutos, luego fue agregada una solución del intermediario 5 (3.5 g) en metanol (20 ml) y la solución fue agitada a temperatura ambiente 15 durante 3 horas. La mezcla fue luego evaporada in va cuo y el residuo disuelto en diclorometano (100 ml) y lavada con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. El solvente fue secado y evaporado para dar el compuesto del • título (2.05 g) como un aceite amarillo pálido. 20 Rf 0.65 (éter) . Intermediario 8 2-Bromometil-5- (3,4, 4-trimetil-2 ,5-dioxo- imidazolidin-1-i1) pentanoato de ter-butilo Fue agregado isobutileno (100 ml ) a una solu ión del intermediario 5 (36.1 g) y ácido sulfúrico (1.2 ml ) en 25 diclorometano (110 ml) a -78°C en un reactor de presión Parr.

El frasco fue sellado y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, luego enfriada a -5°C y la solución fue removida y lavada con carbonato de sodio • saturado y agua, luego secada (MgSO.i) y evaporada para dar el 5 compues to del tí tulo como un aceite incoloro (35.9 g) . Rf 0.73 (éter) Similarmente fue preparado Intermediario 9 2-Bromómetil-3-metilbutanoato de ter-butilo Del intermediario 6 (52.3 g) como líquido incoloro • 10 (64.0 g) . Rf 0.72 (EtOAc) . Intermediario 10 2-Acetilsulfanilmetil-5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5- dioxoimidazolidin-l-il)pentanoato de metilo Fue agregado tiolacetato de potasio (1.2 g) a una solución del intermediario 7 (1.5 g) en dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla fue luego calentada a 100°C durante 3 horas. La mezcla fue agregada en agua y extraída con éter (3 x 50 ml ) . El solvente fue lavado con solución de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, luego secada (MgS04) y evaporada para dar un aceite café. Este fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con éter, para dar el compuesto del título (1.2 g) como un aceite ámbar. Rf 0.55 (éter) Similarmente preparados fueron: Intermediario 11 2-Acetilsulfanilmetil-5- (3,4, 4-trimetil-2 ,5- dioxoimidazolidin-l-il)pentanoato de ter-butilo Del intermediario 8 (35.9 g) como un aceite amarillo (34.5 g) . 5 Rf 0.66 (éter) . Intermediario 12 2-Acetilsulfanilmetil-3-metilbutanoato de ter— utilo Del intermediario 9 (64 g) como un aceite incoloro (55.7 g) . • 10 Rf 0.68 (EtOAc) . Intermediario 13 2- (clorosulfonilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil- 2 ,5-dioxoimidazolidin-l-il)pentanoato de metilo Fue burbujeado gas cloruro a través de una suspensión del intermediario 10 (1.2 g) en 5% de ácido acético acuoso (50 ml) a 0°C durante 20 minutos. La suspensión fue agitada durante 20 minutos, luego colocada bajo vacío para remover los excesos de cloro durante • 5 minutos. La suspensión fue luego extraída con diclorometano (2 x 50 ml) y el solvente lavado con agua y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y evaporada para dar el compuesto del título (1.10 g) como un aceite amarillo pálido, el cual lentamente cristalizó dejándola en reposo. Rf 0.45 (éter) . 25 Similarmente preparados fueron: Intermediario 14 2-Clorosulfonilmetil-5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5- dioxo-imidazolidin-l-il)pentanoato de ter-butilo Del intermediario 11 (1.04 g) como un aceite # amarillo pálido viscoso (0.86 g) . Intermediario 15 2-Clorosulfonilmetil-3-metilbutanoato de ter-Butilo Del intermediario 12 (50 g) como un aceite amarillo pálido (49.9 g) . • 10 Rf 0.54 (EtOAc) . Intermediario 16 N-Metil-2-fenoxietilamina Este compuesto fue preparado de acuerdo con el método descrito por Grieco y Bahsas ( J. Org . Chem . , 1987, 52, 5747-5749) de 2-fenoxietilamina (1.00 g) como un aceite casi 15 incoloro (0.88 g, 81%). Rf 0.32 (94:5:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio) . Intermediario 17 2-Hidroximetilbenzofurano A una solución agitada de ácido benzofuran-2- carboxílico (2.50 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0°C bajo 20 nitrógeno fue agrega una solución de hidruro de litio- aluminio (l.OM; 7.7 ml) en tetrahidrofurano. La agitación fue continuada durante 2 horas, permitiendo a la temperatura elevarse a R . La mezcla fue diluida con dietiléter (50 ml) y enfriada bruscamente con agua (30 ml) . La capa acuosa fue 25 separada y extraída con dietiléter (2 x 25 ml) . Los extractos combinados fueron lavados con agua (30 ml), solución de hidróxido de sodio (1M; 30 ml), agua (10 ml ) , salmuera (30 ml) y secados (MgS04) . La filtración y evaporación de los • solventes bajo presión reducida produjo el compuesto del 5 título (1.11 g, 49%) como un aceite incoloro. Rf 0.29 (2:1 hexano/acetato de etilo) . Intermediario 18 2-Cloróme ilbenzofurano A una solución agitada del intermediario 17 (1.10 g) en diclorometano (50 ml) a RT fue agregada piridina (646 mg) y cloruro de 4-toluensulfonilo (1.56 g) . La • agitación fue continuada durante 72 horas a RT y 24 horas adicionales a reflujo. La solución enfriada fue diluida con diclorometano (50 ml) y lavada con ácido clorhídrico diluido (1M; 25 ml) , agua (2 x 25 ml) , salmuera (25 ml) y secada (MgS04) . La filtración y evaporación de solventes bajo presión reducida y purificación del residuo por cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5:1 hexano/acetato de etilo, produjo el compuesto del título (337 mg, 27"i) como • un aceite incoloro. 20 Rf 0.49 (2:1 hexano/acetato de etilo). Intermediario 19 N-Metil-Benzofuran-2-il metilamina Este compuesto fue preparado de acuerdo con el método de Butera et al ( . Med. Chem . , 1991, 34, 3212-3228) del intermediario 18 (330 mg) , como un aceite casi incoloro (883 mg, 8%) .

Rf 0.30 (9:1 diclorometano/metanol) Intermediario 20 Tetrahidropiran-4 , 4-dicarboxilato de dietilo Fue agregado malonato de dietilo (32.0 g) a una solución de etóxido de sodio (1 equivalente) en etanol y la solución fue agitada durante 30 minutos. Fue luego agregado 2-bromoetiléter (46.0 g) y la mezcla fue agitada a reflujo durante 3 horas. La mezcla* fue luego enfriada, evaporada in va cuo y el residuo dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica separada y lavada con agua y salmuera, luego secada (MgS04) y evaporada. El residuo fue luego purificado por cromatografía en columna instantánea en gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos/éter, para dar el compuesto del título (28.0 g) como un líquido incoloro. Rf 0.33 (4:1 hexanos/éter). Intermediario 21 4-Hidroximetiltetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Una solución de hidruro de di-isobutilamonio en tolueno (82 mmoles) fue agregada a una solución del intermediario 20 (9.5 g) en tolueno a -4°C durante 30 minutos. La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego fue agregado por goteo etanol (100 ml ) durante 30 minutos. El borohidruro de sodio (2.0 g) fue luego agregado en pequeñas porciones durante 20 minutos, y la mezcla agitada durante 1 hora. El sulfato de sodio saturado (100 ml) fue luego agregado por goteo seguido por acetato de etilo (200 ml ) . La mezcla fue vigorosamente agitada durante 1 hora, luego filtrada a través de Celite y el filtrado evaporado para dar • el compuesto del titulo (5.6 g) como líquido incoloro Rf 0.60 (EtOAc) . _ 5 Intermediario 22 4- (Metansulfoniloxi) metil trahidropiran-4- carboxilato de etilo Fue agregado cloruro de metansulfonilo (4.6 ml) a una solución del intermediario 21 (11.0 g) a 0°C en diclorometano (30 ml), seguido por trietilamina (8.0 ml) . La • 10 mezcla fue agitada durante 1 hora, luego lavada con ácido cítrico (5% acuoso, 30 ml) , bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica fue separada, y luego secada (MgS04) y evaporada para dar el compuesto del titulo como un aceite incoloro (15.2 g) . 15 Rf 0.65 (éter) . Intermediario 23 4- (Acetilsulfanilmetil) tetrahidropiran-4- carboxilato de etilo Una solución del intermediario 22 (16.0 g) , yoduro de sodio (0.2 g) y tioacetato de potasio (12.0 g) en dimetilformamida (100 ml) fue calentada a 80°C durante 6 horas. La mezcla viscosa negra resultante fue luego agregada a bicarbonato acuoso (300 ml) y extraída con éter. La capa de éter fue lavada con agua y salmuera, luego secada (MgS04) y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con 1:1 de éter/hexanos, para dar el compuesto del título (6.5 g) como un aceite amarillo pálido. Rf 0.45 (1:1 éter/hexanos) Intermediario 24 4- (Clorosulfonil) metiltetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Fue burbujeado gas de cloro a través de una suspensión del intermediario 23 (3.2 g) en agua (100 ml ) y ácido acétiea (5 ml) a 0°C durante 30 minutos. La suspensión amarilla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos, luego parcialmente evaporada bajo vacío y el residuo acuoso extraído con diclorometano (100 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua fría y salmuera, luego secados (MgS04) y evaporados para dar el compuesto del título (3.3 g) como un sólido incoloro. Rf 0.45 (éter) . Intermediario 25 Cloruro de 2- (4-Clorofenoxi) -2 ,2-dimetilpropionilo A una solución agitada de ácido 2 (4-clorofenoxi) -2, 2-dimetilpropiónico (5.00 g) en diclorometano (100 ml ) y dimetilformamida (2 gotas) a 0°C bajo nitrógeno fue agregado cloruro de oxalilo (14.8 g) . La mezcla fue agitada durante la noche con la temperatura elevándose a RT . La mezcla fue evaporada bajo presión reducida a sequedad para producir el compuesto del título (5.26 g, 97%) como un líquido café. Rf 0.65 (5:1 hexano/acetato de etilo) .

Intermediario 26 N-Metilamida del ácido 2- (4-Clorofenoxi) -2 , 2-dimetilpropiónico A una solución acuosa agitada de 40% de metilamina (20 ml) a 0°C fue agregado el intermediario 25 (1.00 g) . La mezcla fue agitada durante 30 minutos y luego el precipitado resultante fue recolectado por filtración y secado in vacuo para producir el compuesto del título (576 mg, 59%) como un sólido blanco. Rf 0.47 (2:1 acetato de etilo/hexano). Intermediario 27 N- [2- (4-clorofenoxi) -2 ,2-dimetilpropil]-N-metilamina A una solución agitada del intermediario 26 (300 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C bajo nitrógeno fue agregada una solución de sulfuro de borano-dimetilo en tetrahidrofurano (2M, 1 ml) . La mezcla fue calentada a reflujo durante 4 horas luego enfriada y diluida con agua (30 ml) . La mezcla fue extraída con diclorometano (3 x 20 ml) y los extractos combinados fueron lavados con agua (2 x 20 ml) , salmuera (20 ml ) y secados (MgS0 ) . La filtración y evaporación de solventes ín vacuo produjeron un aceite incoloro. A una solución agitada del aceite en metanol (20 ml) a RT fue agregado ácido clorhídrico concentrado (3 ml) . La mezcla fue agitada durante 2.5 horas luego diluida con agua (80 ml ) y lavada con hexano (2 x 20 ml) . La mezcla acuosa fue basificada (2M NaOH; pH 12) y extraída con diclorometano (5 x 20 ml) . Las fracciones orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 20 ml) , salmuera B (20 ml) y secadas (Mg S04) . La filtración y evaporación de solventes in va cuo produjeron el compuesto del título 5 (146 mg, 58%) como un aceite incoloro. Rf 0.32 (94:5:1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio). Intermediario 28 N- (ter-Butiloxicarbonil) -4-piperidinol Fue preparado de acuerdo con el método de K.M. Wells et al ( Te trahedron Let t . , 1996, 37(36), 6439-6442) como • 10 un sólido amarillo pálido (46.5 g, 99%) Rf 9.67 (EtOAc) . Intermediario 29 Bis (trifluoroacetato) de 4- (piperidin-4- iloxi) iridina Fue agregado hidruro de sodio (1.8 g) a una 15 solución del intermediario 28 (3.4 g) en dimetilformamida (15 ml) , enfriado en hielo, y mantenido bajo nitrógeno. La suspensión fue luego agitada a temperatura ambiente durante fl 1 hora, tratada con clorhidrato de -cloropiridina (2.7 g), y calentada a 100°C durante 2 horas adicionales. Después del 20 enfriamiento, la mezcla fue dividida entre dietiléter (100 ml) y agua (100 ml) . La fase orgánica fue recolectada, lavada con _ agua (20 ml) , salmuera saturada (20 ml), secada (Na2S04) y evaporada hasta sequedad in va cuo . El residuo sólido beige fue recristalizado de dietiléter para proveer el 25 éter intermediario como un sólido café pálido cristalino (4.24 g) . El sólido recristalizado fue luego disuelto en diclorometano (80 ml) , tratado con ácido trifluoroacético (20 ml) , y agitado a temperatura ambiente durante 16 horas.

La mezcla fue luego concentrada bajo presión reducida y co-evaporada con 50% de diclorometano/hexano (20 ml) para proveer el compuesto del título como un sólido beige (4.8 g, 70%) . R 0.11 (8% de metanol/diclorometano con traza de trietilamina) . Similarmente preparados fueron: Intermediario 30 Trifluoroacetato de 4- (4-cianofeniloxi) -piperidina Del intermediario 28 (3.0 g) y 4-fluorobenzonitrilo (1.95 g) como un sólido incoloro (1.34 g, 28%) . Rf 0.1 (50% de'hexano y 0.1% AcOH en EtOAc). Intermediario 31 Clorhidrato de 4- (4-Clorofeniloxi) piperidina Hidruro de sodio, como una dispersión del 60% en aceite mineral (2.11 g) fue agregado a una solución del intermediario 28 (10.0 g) en dimetiisulfóxido anhidro (200 ml) . Después de agitar durante 30 minutos a RT bajo nitrógeno, benzoato de potasio (8.46 g) fue agregado, seguido, después de 20 minutos, por l-cloro-4-fluorobenceno (6.90 g) . La mezcla fue calentada a 60°C durante 2 horas, luego enfriada a RT y diluida con agua (600 ml) y el pH ajustado a 5. La solución fue lavada con hexano (100 ml), basificada a pH 11, luego extraída con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con salmuera acuosa saturada (50 ml), secados sobre sulfato de sodio y evaporados, y luego 'el residuo fue cristalizado de hexano. El sólido cristalino obtenido fue disuelto en una mezcla de etanol y dioxano (1:1, 150 ml ) y saturado con gas de cloruro ácido. Después de 2 horas a RT, la solución fue purgada con gas nitrógeno y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en una cantidad mínima de metanol, y luego diluida con éter. El precipitado que formó fue recolectado por filtración y secado para dar el producto del título (5.36 g, 41") como un sólido incoloro . Rf 0.35 (8% de MeOH/diclorometano) Intermediario 32 N- ( ter-Butoxicarbonil) -4-piperidona Este compuesto fue preparado de acuerdo con el método de I.M. Labouta et al , Eur. J. Med. Chem . Chim . Ther . , 1982, 17, 531-535, como un sólido incoloro (9.72 g, 98%) . Intermediario 33 4-Hidroxiiminopiperidin-l-carboxilato de ter-Butilo Fueron combinados clorhidrato de hidroxilamina (2.95 g) , acetato de sodio (3.80 g) y el intermediario 32 (7.70 g) en etanol (40 ml) y agitados a temperatura ambiente durante 72 horas. Fue agregada agua (100 ml) , y la mezcla extraída con dietiléter (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio saturado (2 x 30 ml) , agua (30 ml) , salmuera saturada (30 ml), secados ijf?k (MgS04) y concentrados in vacuo para proveer el compuesto del título (7.94 g, 96%) como un sólido amarillo pálido. 5 Rf 0.30 (2% de metanol/diclorometano con traza de trietilamina) . Intermediario 34 4- (4-Ciano enoxiimino)piperidin-l- carboxilato de ter-Butilo Fue agregado hidruro de sodio, como una dispersión flp 10 del 60% en aceite mineral (0.103 g) a una solución del intermediario 33 (0.50 g) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) I y la mezcla agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, fue agregado 4-fluorobenzonitrilo como una solución en tetrahidrofurano seco (3 ml), y la mezcla 15 agitada durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. Los solventes fueron luego removidos in va cuo, el residuo fue tratado como mezcla azeotrópica dos veces con tolueno antes J de la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, con 21 de metanol/diclorometano como eluyente, para 20 proveer el compuesto del título (0.57 g, 787.) como un sólido amarillo pálido. Rf 0.63 (2% de metanol/diclorometano con traza de trietilamina) . Similarmente fue preparado: Intermediario 35 4- (4-Clorobenciloxiimino) piperidin-1- carboxilato de ter-Butilo Del intermediario 33 (0.80 g) y bromuro de 4- • clorobencilo, como un sólido incoloro (0.54 g, 43%) ciespués 5 de la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice con 7% de dietiléter/diclorometano como eluyente. Rf 0.50 (7% de dietiléter/diclorometano). Intermediario 36 Sal de trifluoroacetato de 4- (4- cianofenoxiimino) piperidina • 10 Fue agregado ácido trifluoroacético (1 ml ) a una solución del intermediario 34 (0.56 g) en diclorometano (9 ml) . Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, los solventes fueron removidos in va cuo . El residuo fue disuelto en diclorometano (1 ml) y diluido con dietiléter para inducir la cristalización. La mezcla fue enfriada, filtrada y lavada con dietiléter para suministrar el compuesto del título (0.56 g, 96%) como un sólido blanquecino . • Rf 0.28 (8% de metanol/diclorometano con traza de 20 trietilamína) Similarmente fue preparado: Intermediario 37 Sal Tri luoroasetato de 4- (4- Clorobenciloxiimino) piperidina Del intermediario 35 (0.54 g) , como un sólido blanco (0.49 g, 87%) .

Rf 0.15 (3% de metanol/diclorometano con traza de trietilamina) Ejemplo 1 2- ( (2-Fenoxietilsulf oil) metil) -5- (3,4, 4- • trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato de metilo 5 A una solución agitada del intermediario 13 (500 mg) en diclorometano (25 ml) a 0°C fueron agregados 2- fenoxiétilamina (186 mg) y trietilamina (137 mg) . La agitación fue continuada durante 18 horas, con la temperatura elevándose a RT . La mezcla de reacción fue diluida con • 10 diclorometano (50 ml) y lavada con agua (2 x 20 ml ) , ácido clorhídrico (1M; 20 ml) , agua (20 ml ) , salmuera (20 ml) y luego secada (MgS0 ) . La filtración y evaporación de solventes in vacuo produjo el compuesto del título (581 mg, 91%) como un aceite incoloro. 15 Rf 0.31 (3:1 acetato de etilo/hexano) . MS 467 (M+) Similarmente preparados fueron: Ejemplo 2 2- ( (N-Metil- (2-fenoxietil) sul amoil) metil) -5- • (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) entanoato de metilo Del intermediario 16 (328 mg) y el intermediario 13 (800 mg) como un aceite incoloro (874 mg, 831) . Rf 0.27 (3:1 acetato de etilo/hexano) . MS 484 (M+) Ejemplo 3 2- ( (N-metil- (2- (4-clorofenoxi) etil) -sulfamoil) metil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato De 2- (4-clorofenoxi) -N-metiletilamina (416 mg) e intermediario 13 (827 mg) como un aceite incoloro (955 mg, 82%) . R 0.35 (3:1 acetato de etilo/hexano) . MS 518 (M+) . Ejemplo 4 2- ( (N-Metil- (benzofuran-2-il)metil-sulfamoil) -metil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato de ter-Butilo Del intermediario 19 (180 mg) y el intermediario 14 (459 mg) como un aceite incoloro (589 mg, 9877. R 0.44 (2:1 de acetato de etilo/hexano) MS 536 (M+) Ejemplo 5 4- (4- (4-Clorofenil) piperazin-1-il) sulfonilmetil) -tetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Fueron agitados diclorhidrato de 4-clorofenilpiperazina (7.3 g) y trietilamina (12 ml) en diclorometano durante 10 minutos, luego la mezcla fue enfriada en hielo y una solución del intermediario 24 (6.9 g) en diclorometano fue agregada en gotas durante 10 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 3 horas, lavada con 2% de ácido cítrico acuoso, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, secada (MgS04) y evaporada y el residuo purificado por cromatografía (EtOAc) para dar el compuesto del título (8.60 g) como sólido beige. Rf 0.29 (éter) • MS 430 (M+) 5 Similarmente preparados fueron: Ejemplo 6 4- (4-piridiloxipiperidin-l-il) sul onilmetil- tetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Del intermediario 24 (1.0 g) y el intermediario 29 (1.6 g) como un sólido incoloro (1.45 g) . • 10 R£ 0.37 (6% de MeOH/diclorometano 1" de NH0H) MS 412 (M+) Ejemplo 7 4- (4- (4-Cianofenoxi) piperidin-1- il) sulfonilmetil-tetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Del intermediario 24 (1.0 g) e intermediario 30 15 (1.24 g) como sólido beige (1.20 g) . Rf 0.32 (éter) MS 436 (M+) Ejemplo 8 4- (N- (2- (4-clorofenoxi) etil) -N-metilsulf moil- • metil) etrahidropiran-4-carboxilato de etilo 20 Del intermediario 24 (685 mg) y N- ( 2 - ( 4 - clorofenoxi) etil) -N-metilamina (500 mg) como un aceite incoloro (944 mg, 84%) . Rf 0.50 (2:1 acetato de etilo/hexano). M+ 420.

Ejemplo 9 4- (4- (4-clorofenoxi) piperidin-1-il) sulfonilmetil-tetrahidropiran-4-carboxilato de etilo Del intermediario 24 (3.28 g) e intermediario 31 (3.01 g)~ como un sólido café (4.47 g, 83%) . Rf 0.40 (éter) Ejemplo 10 2- (N- (2- (4-Clorofenoxi) etil) -N-metil-sulfamoilmetil) -3-metilbutanoato de ter-butilo Fue agregada N-2 - (4-clorofenoxi ) eti l -N-met i l amina (300 mg) a una solución del intermediario 15 (438 mg) y trietilamina (1.2 ml) en diclorometano (50 ml ) a 0°C. La solución fue agitada durante 2 horas, luego lavada con ácido cítrico acuoso (5%, 50 ml), solución de bicarbonato saturada (50 ml) y salmuera, secada (MgS04) y evaporada para dar el compuesto del título (469 mg, 69%) como un aceite incoloro. Rf 0.43 (2:1 hexano/acetato de etilo) . MS 420 (M+) Similarmente preparados fueron: Ejemplo 11 2- [?-Metil-?- (2- (4-Clorofenoxi) -2,2-dimetiletil) sulfamoil]metil-3-metilbutanoato de ter-butilo Del intermediario 27 (366 mg) e intermediario 15 (464 mg) como un aceite incoloro (464 mg, 6177. Rf 0.66 (2:1 hexano/acetato de etilo) . MS 448 (M+) .

Ejemplo 12 2- (4- ( -Cianofenoxiimino)piperidin-l- sulfonilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l- il) pentanoato de ter-Butilo • Fue agregada trietilamina (0.30 ml) vía jeringa a una solución enfriada con hielo del intermediario 14 (0.437 g) y el intermediario 36 (0.350 g) en diclorometano anhidro (20 ml), y la mezcla agitada bajo nitrógeno durante 3 dias a RT . Después de la evaporación de la mezcla bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en dietiléter (40 ml) y lavado con 2.5% de ácido cítrico acuoso (2 x • 10 ml) , agua (10 ml) , bicarbonato ele sodio saturado (10 ml) , agua (10 ml) , salmuera saturada (10 ml) , secado (MgS04) y concentrado in vacuo para producir el compuesto del título (0.434 g, 69%) como un sólido blanco. 15 Rf 0.34 (dietiléter). Similarmente preparados fueron: Ejemplo 13 Acido ter-Butil-2- (4- (4-Cianofenoxii ino) - piperidin-1-ilsulfonilme il) -3-metilbutanoico Del intermediario 36 (0.193 g) y el intermediario 20 15 (0.181 g) como una goma incolora (0.087 g, 34%) . Rf 0.40 (2% de dietiléter/diclorometano) . Ejemplo 14 2- (4- (4-Clorobenciloxiimino) iperidin-1- ilsulfonilmetil) -3-metilbutanoato de ter-Butilo Del intermediario 37 (0.48 g) e intermediario 15 25 (0.39 g) , como una goma de color paja (0.60 g, 92%) .

Rf 0.40 (2% de dietiléter/diclorometano) . MS 473 (MH+) . Ejemplo 15 Acido 2- ( (2-Fenoxietilsulfamoil)metil) -5- • (3,4, 4-trime il-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoico 5 A una solución agitada del ejemplo 1 (555 mg) en dioxano (25 ml) en un baño de hielo-sal fue agregada una solución de hidróxido de litio (149 mg) en agua (10 ml) . La agitación fue continuada durante 5 horas luego la mezcla fue diluida con agua (50 ml) y extraída con dietiléter (2 x 25 • 10 ml) . La mezcla acuosa fue acidificada con ácido cítrico a pH 4, y luego extraída con acetato de etilo (5 x 30 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con agua (2 x 20 ml) , salmuera (20 ml) y secados (MgS04) . La filtración y evaporación de los solventes in va cuo produjeron el compuesto del título (443 mg, 82%) como una espuma blanca. Rf 0.39 (3:1 acetato de etilo/hexano) MS 455 (M+) Similarmente preparados fueron: Ejemplo 16 Acido 2- ( (N-Metil-N- (2-fenoxietil) sulfamoil) - 20 metil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l- il) pentanoico Del ejemplo 2 (850 mg) como un aceite incoloro (642 mg, 78%) . Rf (2:1 acetato de etilo/hexano) . 25 MS 470 (M+) .

Ejemplo 17 Acido 2- ( (N-Metil-N- (2- (4- Clorofenoxi) etil) sulfamoil) -metil) -5- (3 , 4 , 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico Del ejemplo 3 (947 mg) como un aceite incoloro (772 mg, 84%) . Rf 0.26 (3:1 acetato de etilo/hexano). MS 504 (M+) Ejemplo 18 Acido 2- ( (N-Metil- (benzofuran-2-il) -metilsulfamoil) metil) -5- (3 ,4 , 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il)pentanoico A una solución agitada del ejemplo 4 (575 mg) en diclorometano (18 ml) a 0°C fue agregado ácido trifluoroacético (2 ml) . La mezcla fue agitada durante 16 horas, con la temperatura elevándose a RT . El solvente fue removido in vacuo y el residuo fue tratado como mezcla azeotrópica con tolueno (2 x 5 ml) para producir el compuesto del título (515 mg, 100%) como un aceite incoloro. Rf 0.17 (2:1 acetato de etilo/hexano) . MS 480 (M+) Ejemplo 19 Acido 4- (4- (4-Cloro enil)piperazin-l-il) -sulfonilmetil) - e rahidropiran-4-carboxilico Fue agregado hidróxido de litio (6 g) a una solución del ejemplo 5 (8.6 g) en metanol (150 ml) y agua (100 ml) y la solución fue calentada bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla fue enfriada, a RT, evaporada a medio volumen bajo presión reducida y luego la solución fue lavada con éter. La fase acuosa fue acidificada con ácido cítrico a pH 5 y extraída con diclorometano (4 x 100 ml) . El solvente • fue lavado con salmuera, secado (MgS04) y evaporado para dar 5 el compuesto del título (5.60 g, 70%) como un sólido beige. Rf 0.20 (EtOAc) MS 402 (M+) Similarmente preparados fueron: Ejemplo 20 Acido 4- (4-Piridiloxipiperidin-l- 10 il) sulfonilmetil) -tetrahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 61 (1.45 g) como un sólido beige (0.20 g) . Rf 0.20 (10% de MeOH/diclorometano 1% AcOH) MS 384 (M+) 15 Ejemplo 21 Acido 4- (4- (4-Cianofenoxi) piperidin-1- il) sulfonilmetil- e rahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 7 (1.20 g) como sólido incoloro (0.25 g) . • Rf 0.54 (EtOAc + 1% de AcOH). 20 MS 408 (M+) Ejemplo 22 Acido 4- (N- (2- (4-Clorofenoxi) etil) -N- metilsulfamoil-metil) e rahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 8 (930 mg) como un sólido incoloro (688 mg, 79%) . 25 Rf 0.30 (2:1 de acetato de etilo/hexano) .

MS 392 (M+) . Ejemplo 23 Acido 4- (4- (4-Clorofenoxi) piperidin-1- il) sulfonilmetil- etrahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 9 (3.1 g) como un sólido incoloro 5 (2.6 g, 90%) . Rf 0.40 (éter) MS 416 (M-l) . Ejemplo 24 Acido 2- (N- (2- (4-Clorofenoxi) etil) -N- metilsul amoil-metil) -3-metilbutanoico • 10 Una solución del ejemplo 10 (465 mg) fue disuelta en 30% de ácido trifluoroacético en diclorometano (50 ml) y la solución fue agitada durante 2 horas . La solución fue luego evaporada bajo presión reducida y el residuo fue tratado como mezcla azeotrópica hasta sequedad con diclorometano/hexanos (3 x 100 ml) . El residuo fue disuelto en bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y lavado con éter. La capa acuosa fue acidificada con ácido cítrico y extraída con EtOAc (2 x 100 ml) , el solvente secado (MgS0 ) y • evaporado para dar el compuesto del título (403 mg, 100%) como un aceite incoloro. Rf 0.55 (2:1 acetato de etilo/hexano) . MS 363 (M+) . Ejemplo 25 Acido 2- (N-Metil-N- (2- (4-slorofenoxi) -2 ,2- dime iletil) -sulfamoilme il) -3-metilbutanoico Del ejemplo 11 (450 mg) como un aceite incoloro (379 mg, 97%) . Rt 0.68 (2:1 acetato de etilo/hexano) . • MS 392 (M+) 5 Ejemplo 2_6 Acido 2- (4- (4-Cianofenoxiiminojpiperidin-l- ilsulfonilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l- il) pentanoico Fue agregado ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución del ejemplo 12 (0.434 g) en diclorometano (18 ml) , y 10 la mezcla agitada a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla de reacción fue evaporada bajo presión reducida, y el residuo fue tratado como mezcla azeotrópica dos veces con tolueno. El aceite resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 15 4% de metanol/diclorometano, para proveer el compuesto del título (0.232 g, 59%) como una goma amarilla pálida. Rf 0.22 (4% de metanol/diclorometano) MS 534 (MH+) • Similarmente preparados fueron: 20 Ejemplo 27 Acido 2- (4- (4-Cianofenoxiimino)piperidin-l- ilsulfonilmetil) -3-me ilbutanoico Del ejemplo 13 (0.087 g) , como un sólido incoloro (0.085 g, 100%) . Rf 0.49 (3% de metanol/diclorometano) 25 MS 394 (MH+) Ejemplo 28 Acido 2- (4- (4-Clorobenciloximino)piperidin-l-ilsulfonilmetil) -3-me ilbutanoico Del ejemplo 14 (0.60 g) , como un sólido blanco (0.42 g, 80%) . Rf 0.50 (5% de metanol/diclorometano) . MS 417 (MH+) Ejemplo 29 N-Hidroxiamida del ácido 2- ( (2-fenoxietilsulfamoil) metil) -5- (3,4, 4-tri-metil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico A una solución agitada del ejemplo 15 (440 mg) en diclorometano (20 ml) a 0°C fue agregado EDC (189 mg) y O-ter-butildimetilsililhidroxilamina (141 mg) . La agitación fue continuada durante 5 horas, con la temperatura elevándose a RT, y luego la mezcla fue diluida con diclorometano (50 ml) . La mezcla fue lavada con agua (3 x 20 ml ) , salmuera (20 ml ) y secada (MgS04) . La filtración y evaporación de los solventes bajo presión reducida dio un aceite incoloro que fue disuelto en diclorometano (15 ml) y tratado con una solución de cloruro ácido en dietiléter (1M; 3.0 ml) . La mezcla fue agitada durante 1 hora antes de que los solventes fueron removidos in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 de acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título (264 mg, 57%) como un sólido blanco. Rf0.32 (3:1 acetato de etilo/hexano) .

MS 471 (M+) . Similarmente preparados fueron: Ejemplo 30 N-Hidroxiamida del Acido 2- ( (N-Metil- (2- • enoxietil) sulfamoil) metil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5- 5 dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico Del ejemplo 16 (500 mg) como un sólido blanco (175 mg, 34%) . Rf 0.16 (acetato de etilo) . MS 485 (M+) . • 10 Ejemplo 31 N-Hidroxiamida del Acido 2- ( (N-Metil- (2- (4- Clorofenoxi) etil) sulfamoil) -metil) -5- (3 , 4 , 4-trimetil-2 , 5- dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico Del ejemplo 17 (750 mg) como un sólido blanco (332 mg, 43%) . 15 Rf 0.18 (acetato de etilo) . MS 519 (M+) Ejemplo 32 N-Hidroxiamida del Acido 2- ( (N-Metil- (benzofuran-2-il)metil-sulfamoil) metil) -5- (3,4, 4-trimetil- • 2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoico 20 Del ejemplo 18 (250 mg) como un sólido blanco (98 mg, 38%) . Rf 0.10 (9:1 acetato de etilo/metanol ) MS 495 (M+) . Ejemplo 33 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N-Metil-N- (2- (4- 25 clorofenoxi) til) -sulfamoilmetil) -3-metilbutanoico Del ejemplo 24 (400 mg) como una espuma blanca (386 mg, 96%) . Rf 0.46 (3:1 acetato de etilo/hexano) . M+ 379. Ejemplo 34 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N-Metil-N- (2- (4-clorofenoxi) -2 ,2-dimetiletil) sulfamoilmetil) -3-metilbutanoico Del ejemplo 25 (370 mg) como un sólido blanco (141 mg, 37%) . Rf 0.32 (3:1 acetato de etilo/hexano) . Ejemplo 35 Clorhidrato de ?V-Hidroxiamida del Acido 4- (4-(4-Clorofenil)piperazin-l-il) sulfonilmetil) -tetrahidropiran-4-carboxilico Fue agregado cloruro de oxalilo (4 ml) a una suspensión del ejemplo 19 (5.6 g) en diclorometano (100 ml) a 0°C, seguido por dimetilformamida (1 gota) . La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego evaporada in vacuo y el residuo azeótropo con diclorometano/hexanos (3 x 100 ml) . El producto sin purificar fue disuelto en diclorometano (50 ml) y trietíla ina (5.80 ml) y 0-TBDMS hidroxilamina (2.24 g) fue agregada. La mezcla fue agitada durante 3 horas, luego lavada con agua, bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, secada y evaporada. El producto sin purificar fue disuelto en diclorometano seco (100 ml) y HCl en éter (1M, 50 ml) fue agregado por goteo. La mezcla fue vigorosamente agitada durante 30 minutos, luego el producto recolectado por filtración y lavado con éter (2 x 100 ml) para dar el compuesto del título (5.0 g) como un polvo incoloro. Rf 0.53 (10% de MeOH/diclorometano 1% de NH4OH) . MS 418 (M+) . Similarmente preparados fueron: Ejemplo 36 Clorhidrato de N-Hidroxiamida del Acido 4- (4- (4-Piridiloxi)piperidin-l-il) sulfonilmetil) -tetrahidropiran- 4-carboxilico Del ejemplo 20 (0.19 g) como sólido blanco (0.12 g) . Rf 0.25 (7% de MeOH/diclorometano 17, de NH4OH) . MS 400 (M+) . Ejemplo 37 N-Hidroxiamida del Acido 4- (4- (4- Ciano enoxi) piperidin-1-il) sulfonilmetil-tetrahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 21 (0.25 g) como un sólido blanco (5.5 mg) . Rf 0.32 (5% de MeOH/diclorometano) MS 423 (M+) Ejemplo 38 ?-Hidroxiamida del Acido 4- (?- (2- (4- Clorofenoxi) etil) -?-metilsulfamoil-metil) tetrahidropiran-4-carboxílico Del ejemplo 22 (650 mg) como un sólido incoloro (412 mg, 74%) . Rf 0.24 (acetato de etilo) .

M 407 Ejemplo 39 N-Hidroxiamida del Acido 4- (4- (4- Clorofenoxi) piperidin-1-il) sulfonilmetil-tetrahidropiran-4-carboxilico Del ejemplo 23 (2.69 g) como sólido incoloro (2.40 g, 86%) . Rf 0.22 (5% de MeOH/diclorometano) MS 431 (M-l) . Ejemplo 40 N-Hidroxiamida del Acido 2-[4-(4-Ciano enoxiimino)piperidin-l-ilsulfonilmetil]-5- (3,4,4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoico Fue agregado EDC (0.102 g) a una suspensión de O-ter-butildimetilsililhidroxilamina (0.066 g) y el ejemplo 26 (0.218 g) en diclorometano (20 ml) y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue luego evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (50 ml) y lavado con agua 2 x 10 ml) , bicarbonato de sodio saturado (20 ml ) , agua (10 ml ) , salmuera saturada (10 ml) y secado (MgS0 ) . La fase orgánica fue luego evaporada in va cuo, el residuo disuelto en tetrahidrofurano (5 ml), enfriado en un baño de hielo, y tratado con fluoruro de tetrabutilamonio (solución de 1.0 M en tetrahidrofurano; 0.45 ml) . Después de 10 minutos, la reacción fue enfriada bruscamente con ácido acético (0.5 ml ) y dividida entre agua (30 ml) y hexano (20 ml) . El hexano fue decantado y la fase acuosa se volvió a agitar con hexano (20 ml) . La fase acuosa fue luego extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml) , y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una mezcla ^ß de 1:1:1 de agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera 5 saturada (15 ml) . La capa orgánica fue además lavada con salmuera saturada (15 ml) , luego secada (MgS04) y evaporada bajo presión reducida para producir el compuesto del título (0.185 g, 82%) como un sólido blanco. Rf 0.16 (5% de metanol/diclorometano) 10 MS 549 (MH+) . Similarmente fue preparado: Ejemplo 41 N-Hidroxiamida del Acido 2- (4- (4- Cianofenoxiimino) piperidin-1-ilsulfonilmetil) -3- metilbutanoico 15 Del ejemplo 27 (0.085 g) como un sólido blanco (0.017 g, 22%) . Rf 0.13 (3% de metanol/diclorometano) MS 409 (MH+) Ejemplo 42 N-Hidroxiamida del Acido 2- (4- (4- 20 Clorobenciloxiimino)piperidin-l-ilsulfonilmetil) -3- metilbutanoico Fue agregado EDC (0.251 g) a una solución de O-ter- butildimetilsililhidroxilamina (0.148 g) y ejemplo 28 (0.42 g) en diclorometano (40 ml) , y la mezcla agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue entonces evaporado bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo (60 ml) y lavado con ácido cítrico al 1% (20 ml) , agua (20 ml), bicarbonato de sodio saturado (20 ml) , agua (10 ml) , salmuera saturada (15 ml) y secado (MgS04) . La fase orgánica fue luego evaporada in vacuo, y el residuo purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con 4% de metanol/diclorometano, pre-eluyendo la columna con 4% de metanol/5% de trietilamina/diclorometano, para dar un sólido blanco (0.41 g) . El sólido blanco fue luego disuelto en diclorometano (20 ml) y tratado con cloruro ácido, como una solución de 1.0 M en dietiléter (3.0 ml) . Después de 20 minutos, a temperatura ambiente, los solventes fueron removidos y el residuo triturado con una mezcla de diclorometano y dietiléter para proveer el compuesto del título (0.294 g, 67%) como un sólido incoloro. Rf 0.14 (5% de metanol/diclorometano). MS 432 (MH+) Condiciones de HPLC-MS En las siguientes descripciones experimentales, HPLC-MS fue realizada en un equipo Hewlet Packard 1100 LC utilizando una columna Phenomenex Luna C18, 50x2.1 mm a 35°C, corriendo un solvente A: solvente B gradiente de 95:5 a 35:65 en 4.70 minutos y a 0:100 en 1.50 minutos a velocidad de flujo de 0.90 ml/minutos. El solvente A y el solvente B son 95% de agua: 5% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico y 5% de agua: 95% de acetonitrilo, 0.1% de ácido fórmico, respectivamente. El espectro MS se adquirió al voltaje de cono (30V) , en un instrumento Micromass Quattro (triple polo 5 cuadrado) . Ejemplo 43 N-Hidroxiamida de 2- ( (N-Etil-N- (2-metoxietil) - sulfamoilmetil) -5- (3 ,4 , 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-l- il) pentanoico Fue agregada (2-Metoxietil ) etilamina (0.1 mmoles) a una solución del intermediario 15 (0.] mmoles) y N- • metilmorfolína (1.1 eq.) en diclorometano (1 ml ) a 0°C en unos frascos de cintiliación y las soluciones fueron agitadas durante la noche a temperatura ambiente. Las soluciones fueron lavadas con 0.2 M HCl (1 ml) y solución de bicarbonato saturado, luego evaporada hasta sequedad. El producto sin purificar fue disuelto en ácido trifluoroacético al 50%/diclorometano (1 ml) y agitado durante la noche a temperatura ambiente, luego evaporado a sequedad y fue • tratado como mezcla azeotrópica con tolueno. Los ácidos sin purificar fueron luego colocados en diclorometano, y luego tratados con un equivalente cada uno de EDC, clorhidrato de hidroxílamina y N-metilmorfolina durante 18 hora. La solución fue luego lavada con agua y bicarbonato de sodio acuoso, y evaporada. El producto sin purificar fue purificado por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título como una espuma incolora (10.8 mg) . HPLC Rt 5.32 minutos. MS 436 (M+) Similarmente preparados fueron: Ejemplo 44 N-Hidroxiamida del Acido 2- (3,3- Difenilpropilsulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-1-il) pentanoico Del intermediario 15 y 3, 3-difenilpropilamina, como un sólido blanco (14.3 mg) . HPLC Rt 6.70 minutos. MS 544 (M+) Ejemplo 45 N-Hidroxiamida del Acido 2-(Ciclohexilmetilsulfamoilmetil) -5- (3 , 4,4-trimetil-2 ,5-dioxoimidazolidin-1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y ciclohexilmetilamina, como un sólido beige (5.5 mg) . HPLC Rt 5.58 minutos MS 446 (M+) Ejemplo 46 N-Hidroxiamida del Acido 2- (l-Metil-3-fenilpropilsul amoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y l-metil-3-fenilpropilamina, como un sólido blanco (24.7 mg) . HPLC Rt 5.88 minutos.

MS 482 (M+) Ejemplo 47 N-Hidroxiamida del Acido 2- ( (3-Fenilpropil) sulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxo-imidazlidin-1-il) pentanoico Del intermediario 15 y 3-fenilpropilamina, como un sólido beige (34.1 mg) . HPLC Rt 5.61 minutos. MS 468 (M+) Ejemplo 48 N-Hidroxiamida del Acido 2- ( (N-Metil-N-octilsulfamoil) etil) -5- (3 , 4 , 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y octilmetilamina, como un sólido incoloro (19.1 mg) HPLC Rt 7.42 minutos. MS 476 (M+) Ejemplo 49 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N- (2-Cianoetil) -N-octilsulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin- 1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y (2-cianoetil) octilamina, como un sólido beige (3.1 mg) . HPLC Rt 7.23 minutos. MS 515 (M+) Ejemplo 50 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N- (2- (4- Clorofenoxi) -1-metiletil) -N-metilsulfamoilmetil) -5- (3,4,4-trimetil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -pentanoico Del intermediario 15 y N- (2- (4-Clorofenoxi) -1- metiletil) ) metilamina, como un sólido beige (7.3 mg) . HPLC Rt 6.46 minutos. • MS 532' (M+) . 5 Ejemplo 51 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N-metil-N- netilsulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5- dioxoimidazolidin-1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y N- (fenetil) metilamina, como un sólido blanco (13.2 mg) . • 10 HPLC Rt 5.22 minutos. MS 468 (M+) Ejemplo 52 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N- (2- (2- Clorofenoxi) etil) -N-metil-sulfamoilmetil) -5- (3 , 4 , 4-trimetil- 2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il) -pentanoico 15 Del intermediario 15 y N-(2-(2- clorofenoxi) etil) metilamina, como un sólido café (5.5 mg) . HPLC R 5.68 minutos. MS 518 (M+) Ejemplo 53 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N-Etil-N- 20 fenilsulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxo- imidazolidin-1-il) -pentanoico Del intermediario 15 y N-etilanilina, y un sólido incoloro (9.0 mg) . HPLC Rt 5.89 minutos. 25 MS 454 (M+) Ejemplo 54 N-Hidroxiamida del Acido 2- (N- (4-clorofenil) N-me ilsulfamoilmetil) -5- (3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxoimidazolidin-1-il)pentanoico Del intermediario 15 y N- ( 4-clorofenil) metilamina, como un sólido bl nco (3.2 mg) . HPLC Rt 5.69 minutos. MS 474 (M+) .

Claims (26)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto para uso terapéutico, representado por la fórmula (I) : caracterizado porque m es 0-2; X es S (O) ?_2; Y es OH o NHOH; R1 es H o un grupo (opcionalmente sustituido con R7) seleccionado de alquilo de ?-ß, alquenilo de C2_6, arilo, alquilarilo de C?_6, heteroarilo, alquilheteroarilo de C?_6, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo de C?_6, cicloalquilo y alquilcicloalquilo de C?-6, y R~ es H o alquilo de C?_6; o CR^'R2 es un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R7 o un grupo (opcionalmente sustituido con R7) seleccionado de alquilo de C?_6, arilo, alquilarilo de C?-6, heteroarilo y alquilheteroarilo de C?-ß; cada B es el mismo o diferente y es H o un grupo seleccionado de alquilarilo de C?_6, alquilo de C?-ß, cicloalquilo, alquilcicloalquilo de C?_6, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilheteroarilo de C?-ß, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalquilo de -e , arilo o heteroarilo, cualquiera de cuyos grupos es opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R3, alquilo de C?-6-R3, alquenilo de C2-6-R3r arilo (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquilo de C?-6-R3, alquilarilo de C?-6 (opcionalmente sustituido con R3) , alquilheteroarilo de C?_6 (opcionalmente sustituido con R3) , arilo de Cz-ß , alquenilo-R5, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R ) , heteroarilalquilo de Ci-e-R3, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con R ) y heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con R3) , con la condición de que NB2 no sea NH2, o B-N-B es un anillo de heterocicloalquilo sustituido con =0 o =NOR4, o, cuando ninguno de R1 y R2 es H, B-N-B es un anillo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado de R3, alquilo de C?-6-R3, alquenilo de C2-6_R3, arilo (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquilo de C?_6-R3, alquilarilo de C?-? (opcionalmente sustituido con R3) , alquilheteroarilo de C?_6 (opcionalmente sustituido con R3) , arilalquenilo de C2_6~R5, heteroarilo (opcionalmente sustituido con R3) , heteroarilalquilo de C?_,-;-R3, cicloalquilo [opcionalmente sustituido con R y heterocicloalquilo ¡opcionalmente sustituido con R~ R3 es alquilo de C?-ß, alquenilo de C2-6~R5, halógeno, • CN, N02, N(R*)2, OR4, C02R°, NR 4"pR5°, 5 S(O)0-2R6 o 02N(R4)2; R4 es H o un grupo seleccionado de alquilo de C?-e, arilo, alquilarilo de Cf_6, heteroarilo, alquil-heteroarilo de C?-6, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo de U-e, hetercicloalquilo y alquilheterocicloalquilo de C?_6, en donde • 10 tal grupo es opcionalmente sustituido con R6, COR6, S00-2R6, C02R6, OR6, COR8R6, NR8R6, halógeno, CN, S02NR8Rc o N02, y para cada caso de N(R4)2 los grupos R4 son los mismos o diferentes de N(R )2 es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con R6, COR6, SO0-2R6, C02R6, OR6, C0NR8R6, NR8R6, halógeno, CN, 15 S02NR8R6 o N02; R5 es COR4, CON(R )2, C02Rf o S02R6; R6 es alquilo de Ci-g, arilo, alquilarilo de C?_6, heteroarilo o alquilheteroarilo de C?-6," y • R7 es OR4, COR4, C02R8, r?N(R4)2, NR4R5, S (O) 0-2R6, 20 S02N(R4)2, halógeno, CN o cicloimidilo (opcionalmente sustituido con R8) ; y R8 es H o alquilo de C?_6," y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, amino protegido, carboxi protegido, o derivados de ácido 25 hidroxámico protegido de las mismas.

2 . El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque independiente del uso, Y es OH, con la condición ele que CR1R2 no sea CH? y/o NB2 no sea NH2, N(Ph)H, N(Ph)CH3, N(C0H11)CH3 o N(4- 5 metoxibenciloj ; -

3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque independiente del uso, Y es NHOH.

4. El compuesto de conformidad con cualquier 10 reivindicación precedente, caracterizado porque X es SO .

5. El compuesto de conformidad con cualquiera reivindicación precedente, en donde R3 es alquilo de C?-ß, alquenilo de C2_6-R5, halógeno, CN, N02, N(R4)2, OR4, COR4, NR R5, S(0)o-2R6 o S02N(R4)2. 15

6. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R7 es CON(R4)2, NR4R5, S02N(R4)2 o cicloimidilo .

7. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R1 es alquilo 20 de C?-6 opcionalmente sustituido, alquilheteroarilo de C?-6 o alquilheterocicloalquilo de C?_6-

8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque CR1R2 es cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque independientemente cada B es alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alquilarilo de Ci-g o alquil-heteroarilo de C?_6- ,

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque B-N-B es heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido con =N0R .

11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona de: 2- ( (2-fenoxietilsulfamoil) metil) -5- (3, 4 , 4-trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato de metilo, 2- ( (N-metil- (2-fenoxietil ) sulfamoil) metil) -5- (3,4, 4 -trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato de metilo, 2- ( (N-metil- (2- (4-clorofenoxi) etil) sulfamoil) - etíl) -5- (3, 4 , 4 -trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il) pentanoato de metilo, 2- ( (N-metil- (benzofuran-2-il) metilsulfamoil) metil) -5- (3, 4 , 4-trimeti1-2, 5-dioximidazolidin-l-il) pentanoato de ter-butilo, Acido 2- ( (2-fenoxietilsulfamoil) metil) -5- (3, 4, 4-trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il ) pentanoico, Acido 2- ( (N-metil- (2-fenoxietil) sulfamoil) metil) -5- (3,4, 4-trimetil-2, 5-dioxoimidazolidin-l-il ) pentanoico, Acido 2- ( (N-metil- (2- (4- • clorofenoxi) etil) sulfamoil) metil) -5- (3, 4, 4 -trimeti1-2, 5- 5 dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico, Acido 2- ( (N-metil- (benzofuran-2- il) metilsulfamoil) metil) -5- (3, 4, 4-trimetil-2 , 5- dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico, N-hidroxiamida del ácido 2-((2- 10 fenoxietilsulfamoil) metil) -5- (3, 4, -trimetil-2, 5- • dioxoimidazolidin-1-il) entanoico, N-hidroxiamida del ácido 2- ( (N-metil- (2- fenoxietil) sulfamoil) metil) -5- (3, 4 , -trimetil-2 , 5- dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico, 15 N-hidroxiamida del ácido 2- ( (N-metil- (2- ( 4- clorofenoxí) etil) sulfamoil) metil) -5- (3, ,4-trimetil-2,5- dioxomidazolidin-1-il) pentanoico, y N-Hidroxiamida del ácido 2- ( (N-metil- (benzofuran-2- • il) metil-sulfamoil) metil) -5- (3, 4, 4- rimetil-2, 5- 20 dioxoimidazolidin-1-il) pentanoico.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque es ejemplificado en la presente, aunque no en la reivindicación 11.

13. El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en la forma de un enantiómero simple o diastereoisómero. •

14. La composición farmacéutica para uso en 5 terapia, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

15. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado • 10 porque para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición asociada con metaloproteinasas de matriz o que es mediada por TNFa o enzimas implicadas en la muda de L-selectina, CD23, los receptores de TNF, receptores de IL-6 o receptores IL-1. 15

16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de cáncer, enfermedades de inflamación e inflamatorias, degeneración de tejido, enfermedad periodontal, enfermedad oftalmológica, • desórdenes dermatológicos, fiebre, efectos cardiovasculares, 20 hemorragia, coagulación y respuesta de fase aguda, caquexia, anorexia, infección aguda, infección de VIH, estados de choque, reacciones de injerto contra huésped, enfermedad autoinmune, daño por reperfusión, meningitis, migraña y antitrombosis independiente de aspirina.

17. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona del crecimiento de tumor, angiogénesis, invasión y extensión de • tumor, metástasis, ascitos malignos y efusión pleural maligna .

18. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de isquemia cerebral, enfermedad del corazón isquémica, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, asma, esclerosis • 1 0 múltiple, neurodegeneración, Alzheimer, aterosclerosis, apoplejía, vasculitis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa .

19. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de ulceración 15 de córnea, retinopatía y curación de herida quirúrgica.

20. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de psoriasis, dermatitis atópica, úlceras crónicas y epidermolisis bulosa.

# 21. El uso de conformidad con la reivindicación 15, 20 caracterizado porque la condición se selecciona de periodontitis y gingivitis.

22. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema y anafilaxis.

23. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de restenosis, falla del corazón congestiva, endometriosis, • arterosclerosis y endosclerosis . 5

24. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la condición se selecciona de enfermedad inflamatoria pélvica (PID) , degeneración macular relacionada con la edad y resorción de hueso inducida por cáncer. -

25. El uso de conformidad con la reivindicación 15, 10 caracterizado porque la condición es una enfermedad del pulmón .

26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la condición se selecciona de fibrosis cística', síndrome de angustia respiratoria en adultos (ARDS), 15 enfisema, bronconeumonía que aniquila el organismo (BOOP) , fibrosis pulmonar idiopática (PIF), daño alveolar difuso, granulomatosis celular Langerhan pulmonar, linfangioleiomíomatosis pulmonar (LAM) y enfermedad pulmonar • obstructiva crónica (COPD) .