MXPA00004226A - Derivados de ketólido 2-halo-6-o-substituidos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de quetolito 2-halo-6-O substituidos y sales yésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antibacteriana que tienen la fórmula (I) o (II), composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, un método para tratar infecciones bacterianas al administrar a un mamífero una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE QUETOLITO 2-HALO-6-O-SUBSTITUIDOS Campo Técnico Esta invención se refiere a novedosos macrolitos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a un método de tratamiento médico. Más particularmente, la invención se refiere a novedosos derivados de quetolito 2-halo-6-O substituidos, métodos para prepararlos, composiciones que contienen estos compuestos, y un método de tratamiento de infecciones bacterianas con tales com posiciones.

Antecedentes de la I nvención Las Eritromicinas A hasta D, representadas por la fórm ula (E), (E) son agentes antibacterianos poderosos y bien conocidos, ampliamente utilizados para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. También , la eritromicina A tiene únicamente actividad débil contra la bacteria negativa Gram . Por lo tanto, existe una continua necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de la eritromicina la cual posee una actividad antibacteriana mejorada, la cual tiene menos potencial para desarrollar resistencia, la cual posee la actividad negativa Gram deseada, o la cual posee una selectividad no esperada en contra de los microorganismos objetivo. Consecuentemente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritrom icina en un intento por obtener análogos que tienen perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Morimoto et al. describen la preparación de eritromicina A de 6-O-metilo en J. Antibiotics, 37: 1 87(1984) . Morimoto et al. describen además los derivados de eritromicina A de 6-O-alquilo en J. Antibiotics, 43:286 (1990) y en la Patente de E. U . No. 4, 990,602. La Patente de E. U. No. 5,444,051 describe alg unos derivados de 6-O-substituido-3-oxoeritromicina A. La solicitud PCT WO 97/1 0251 , publicada el 20 de Marzo de 1 997, describe intermediarios útiles para la preparación de derivados de eritrom icina de 6-O-metilo-3-descladinosa . La Patente de E. U. No. 5,403,923 describe alg unos derivados de eritromicina A de 6-O-metilo tricíclica (Asaka, TAISHO) correspondientes a la solicitud PCT WO 92/09614 publicada el 1 1 de Junio de 1 992 , y la Patente de Estados Unidos 5, 631 , 355 describe algunos derivados de eritromicina de 6-O-metilo-3-oxo tricíclica. La Patente de E. U . No. 5, 527, 780 describe algunos derivados de eritromicina A de 6-O-metilo-3-oxo bicíclica (Agouridas, ROUSSEL) correspondientes a la solicitud EP 596802, publicada el 1 1 de Mayo de 1 994. La solicitud PCT WO 97/1 7356, publicada el 1 5 de Mayo de 1997, describe los derivados de eritromicina A de 6-O-metilo tricíclica. Algunos intermediarios a la presente invención se describen en la Solicitud de Patente de E. U. No. de Serie 08/888, 350. Algunos quetolitos de 6-O-metilo-2-halogenados se describen en FR 2,742, 757 publicados el 27 de Junio de 1 997.

Breve Descripción de la Figura. La figura 1 es una representación de la estructura de 3 dimensiones del Ejem plo 4 que muestra la estereoquímica del átomo de carbono 2-fluoro-substituido.

Sumario de la I nvención. La presente invención proporciona una novedosa clase de derivados de quetolito de 2-halo-6-O-substituido la cual posee actividad antibacteriana. En un aspecto de la presente invención, son compuestos o sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen una fórmula seleccionada a partir del grupo que consiste en en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector hidroxi ; X es F, Cl, Br o I ; y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en ( 1 ) d-Ce-alquilo substituido de manera opcional con uno o más substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) -N R3R4 en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y d esalquilo, o R3 y R4 se toman j untos con el átomo al cual se unen para formar un anillo integrado por 3-7 miembros que contiene un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -N H-, -N (d- Cß-alquil-)-, -N (aril-C1 -C6-alquil-)-, -N (aril substituido-Ci -Ce-alquil-)-, -N (heteroari l-d -Ce- alquil-)-, y -N (heteroaril substitu¡do-d -C6-alqu¡l-)-; (2) -CH2-CH=CH-Y, en donde Y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en (a) H , (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) heteroarilo substituido, (f) -CH = H2 l (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH = CH-arilo substituido, (i) -CH=CH-heteroarilo, y (j) -CH = CH-heteroarilo substituido, (k) (arilo)oil , (I) (arilo substituido)oil, (m) (heteroarilo)oil, y (n) (heteroarilo substituido)oil; y (3) -CH2-C?C-Y, en donde Y es como se definió previamente, con la condición de que en los compuestos de la Fórmula (I I ) en donde R1 se selecciona a partir de la opción ( 1 ) debe sustituirse el grupo C? -C6-alq u¡lo. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas las cuales comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se definió anteriormente en combinación con un veh ículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un método de tratamiento de infecciones bacterianas en un mam ífero huésped en necesidad de tal tratamiento que comprende la administración a un mam ífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un com puesto seg ún se definió anteriormente. En un aspecto adicional de la presente invención , se proporcionan los procesos para la preparación de derivados de quetolito 2-halo-6-O-substituidos de las Fórmulas (l)-(l l ) anteriormente citadas.

Descripción Detallada de la I nvención Definiciones Como se utiliza a lo largo de esta especificación y las reivindicaciones anexadas, los siguientes términos tienen los significados especificados. Los términos "d-C3-alquilo", "d-C6-alquilo", y "d -C12- alquilo" según se utilizan en la presente se refieren a radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada , saturados, derivados a partir de un residuo de hidrocarburo que contiene entre uno y tres, uno y seis, y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, mediante el retiro de un solo átomo de hidrógeno. Los Ejemplos de radicales de d-C3-alquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, los ejemplos de radicales de d-C6-alquilo incluyen , pero no se lim itan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, /.-butilo, rerr-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los Ejem plos de radicales de C? -C12-alquilo incluyen, pero no se limitan a, todos los ejemplos siguientes así como también n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado a partir de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada mediante el retiro de dos átomos de hidrógeno, por ejem plo metileno, 1 ,2-etileno, 1 , 1 -etileno, 1 , 3-propileno, 2, 2-dimetilpropileno, y lo similar. El término "C2-C?2-alq uenilo" denota un grupo monovalente derivado a partir de un residuo de hidrocarburo que contiene desde dos hasta doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono mediante el retiro de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen , por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metilo-2-buten-1 -ilo, y lo similar. El término "C2-C1 2-alquenileno" denota un grupo monovalente derivado a partir de un residuo de hidrocarburo que contiene desde dos hasta doce átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono mediante el retiro de dos átomos de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, 1 , 1 -etenilo, 1 , 2-propenílo, 1 ,4-butenilo, 1 -metilo-but-1 -en- 1 ,4-ilo, y lo sim ilar. El término "d -C6-alcox¡" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo d -C6-alquilo, como se definió previamente, unido al residuo molecular origen a través de un átomo de oxígeno. Los Ejemplos de d-C6-alcoxi incluyen pero no se lim itan a , metoxi , etoxi , propoxi , /'so-propoxi , /.-butoxi , ferf-butoxi , neo-pentoxi y n-hexoxi . El término "d-Cs-alquilamino" como se utiliza en la presente se refiere a uno o dos grupos d -C3-alqu¡lo, como se definió previamente, unidos al residuo molecular origen a través de un átomo de nitrógeno. Los Ejemplos de d -C3-alqu¡lam¡no incluyen , pero no se limitan a metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino. El término "solvente aprótico" según se utiliza en la presente se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad del protón, es decir, no actúa como un protón-donador. Los ejemplos incluyen , pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y lo similar, compuestos de heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter de dietilo, éter de bis-metoximetilo. Tales compuestos son bien conocidos por aquellos expertos en la materia, y será obvio para aquellos expertos en la materia que los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de reagentes, reactividad de reagentes y rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse discusiones adicionales de solventes apróticos en los libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4a ed . , editada por John A. Riddick et al. , Vol . I I , en the Techniques of Chem istry Series, John Wiley & Sons, NY, 1 986. El término "arilo" según se utiliza en la presente se refiere a un radical de sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico derivado a partir de un residuo de hidrocarburo que contiene uno o más anillos aromáticos, respectivamente, mediante el retiro de un solo átomo de hidrógeno. Tales radicales de arilo incluyen , pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y lo sim ilar. El término "(arilo)oil" según se utiliza en la presente se refiere a un g rupo arilo, como se define en la presente, conectado al grupo molecular origen a través de un grupo carbonilo. El término "C3-C7-cicloalquilo" denota un grupo monovalente derivado a partir de un anillo carbocíclico saturado monocíclico o bicíclico compuesto por el retiro de un solo átomo de hidrógeno. Los Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y biciclo[2,2, 1 ]heptilo.

Los términos "halo" y "halógeno" según se utiliza en la presente se refiere a un átomo seleccionado a partir de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N H R' en donde R' es alq uilo, como se definió previamente. Los Ejemplos de alquilamino incluyen metilamino, etilamino, iso-propilamino y lo similar. El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -N R'R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir de alquilo, como se definió previamente . Adicionalmente, R' y R" tomados j untos pueden ser de manera opcional -(CH2)K- en donde k es un entero de desde 2 hasta 6. Los Ejemplos de dialq uilamino incluyen , dietilamino, dietilaminocarbonilo, metiletilam ino, piperidino y lo sim ilar. El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se definió anteriormente, q ue tiene uno, dos o tres átomos de halógeno unidos al m ismo y se ejem plifica mediante g rupos tales como clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y lo sim ilar. El término "alcoxicarbonilo" representa un grupo éster; es decir, un grupo alcoxi , unido al residuo molecular origen a través de un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y lo similar. El térm ino "tioalcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se definió previamente unido al residuo molecular origen a través de un átomo de azufre.

El término "carboxaldeh ído" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -CHO. El término "carboxi" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -CO2H . El término "carboxamida" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo de la fórm ula -CONHR'R" en donde R' y R" se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno o alquilo, o R' y R" tomadas juntas pueden ser de manera opcional -(CH2)K- en donde k es un entero de desde 2 hasta 6. El término "heteroarilo" , según se utiliza en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene desde cinco hasta diez átomos de anillo de los cuales un átomo anular se selecciona a partir de S, O y N ; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente a partir de S, O y N ; y los átomos de anillo restantes son carbono, uniéndose el radical al resto de la molécula por medio de cualquiera de sus átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoq uinolinilo , quinoxalinilo, naftiridinilo, y lo sim ilar. Los g rupos heteroarílo de esta invención pueden fusionarse también a un anillo de arilo heteroarilo adyacente. Los Ejemplos de estos tipos de sistemas de anillo incluyen tieno[2, 3-bjpiridilo, 1 /-/-pírrolo[2, 3-b]piridinilo, 3/-/-metilimidazo[4, 5,-b]piridinilo, y lo sim ilar. El término "(heterociclo)oil" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocíclico, según se define en la presente, conectado al grupo molecular origen a través de un grupo carbonilo. El término "heterocicloalquilo" según se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo integrado por 3 hasta 1 0 m iembros parcialmente no saturado o completamente saturado no aromático, el cual incluye anillos individuales de 3 hasta 8 átomos en tamaño y sistemas de anillo bi- o tri-cíclicos los cuales pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo integrados por seis miembros aromáticos fusionados a un anillo no aromático. Estos anillos de heterocicloalquilo incluyen aq uellos que tienen desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en el cual los heteroátomos de nitrógeno y azufre se oxidan de manera opcional y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse de manera opcional . Los heterociclos representativos incluyen , pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo. El término "heteroarilalq uilo" seg ún se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente unido al residuo molecular origen a través de un grupo alquileno en donde el grupo alquileno es desde uno hasta cuatro átomos de carbono. El "grupo protector hidroxi" , según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente extraíble el cual es conocido en la materia por proteger un g rupo hidroxilo contra la reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente extraíble. El uso de los grupos protectores hidroxi es bien conocido en la materia de protección de grupos contra reacciones indeseables durante un procedim iento sintético y son bien conocidos muchos grupos protectores, cf. , por ejem plo, T. H . Greene y P. G . M . Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a edición , John Wiley & Sons, Nueva York (1 991 ) . Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen , pro no se limitan a, metiltiometilo, ferf-dimetilsililo, ferf-butildifenilsililo, éteres tales como metoximetilo y esteres que incluyen benzoílo de acetilo , y lo sim ilar. El término "grupo protector acetona", según se utiliza en la presente, se refiere a un grupo fácilmente extraíble el cual es conocido en la materia por proteger un grupo acetona en contra de reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente extraíbles. El uso de grupos protectores acetona es bien conocido en la materia de protección de grupos en contra de reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y se conocen m uchos de tales grupos protectores, cf. , por ejem plo, T. H . Greene y P. G . M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a edición , John Wiley & Sons, Nueva York ( 1 991 ). Los Ejemplos de grupos protectores de acetona incluyen, pero no se limitan a, quetalos, oximas, oximas O-substituidas por ejemplo oxima de O-benzina , oxima de O-feniltiometilo, oxima de 1 -isopropoxiciclohexilo, y lo similar.

El término "oxo" denota un grupo en donde dos átomos de hidrógeno sobre un único átomo de carbono en un g rupo alquilo según se definió anteriormente se reem plazan con un único átomo de oxígeno (es decir, un grupo carbonilo). El término "grupo protector N" o "N-proteg ido" según se utiliza en la presente se refiere a aquellos grupos que pretenden proteger un grupo am ino en contra de reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos protectores N comprenden carbamatos, amidas que incluyen aquellos que contienen g rupos heteroarilos, derivados N-alquilo, derivados amino acétalo, derivados de N-bencilo, derivados de imina, derivados de enam ina y derivados de N-heteroátomo. Los grupos protectores N preferidos son form ilo, acetilo, benzoílo, pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetilo (trítilo) , t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), nicotinoilo y lo similar. Los g rupos protectores N com únmente utilizados se describen en T. H . Greene y P. G . M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a edición , John Wiley & Sons, Nueva York ( 1 991 ), la cual se incorpora en la presente para referencia. El térm ino "amino-proteg ido" se refiere a un grupo am ino protegido con un grupo protector N , como se definió anteriormente , que incluye grupos benzoílo, acetilo, tri meti Isí lilo , trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo. El término "hidroxi-protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi , seg ún se definió anteriormente, q ue incluye grupos formilo, acetilo, benzoílo , pivaloilo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetilo (tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc) , y benziloxicarbonilo (Cbz) , por ejemplo. El término "solvente orgánico protogénico" según se utiliza en la presente se refiere a un solvente que intenta proporcionar protones, tales como un alcohol , por ejemplo, metanol , etanol , propanol , isopropanol , butanol , t-butanol , y lo similar. Tales solventes son bien conocidos por aquellos expertos en la materia, y será obvio para aquellos expertos en la materia que los solventes individuales o mezclas de los mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los rangos de temperatura preferidos, por ejem plo. Las explicaciones adicionales de solventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification , 4a ed . , editada por John A. Riddick et al. , Vol . I I , en the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1 986. El término "arilo substituido" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo arilo seg ún se define en la presente substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con halo, hidroxi , ciano, d -C -alquilo, d -C6-alcoxi, d -C6-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualq uier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o hetrocicloalquilo. Los grupos de arilo substituido incluyen también tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "heteroarilo substituido" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo heteroarilo según se define en la presente substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con -Cl, -Br, -F, -I , -OH , -CN , d -C3-alquilo, d -C6-alcoxi, C?-C3-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH( = N-OH) , -CH(=N-NH2) , y -CH( = N-N = C(CH3)2) . Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo , o heterocicloalquilo. El término "(arilo)oil substituido" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo (arilo)oil según se define en la presente substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el m ismo con -Cl , -Br, -F, -I , -OH , -CN , d -C3-alq uilo, d -C6-alcox¡, d -C6-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi , alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH(=N-OH), -CH( = N-NH2) , y -CH(=N-N=C(CH3)2) . Además, cualq uier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalq uilo. El término "(heteroarilo)oil substituido" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo (heteroarilo)oil según se define en la presente substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con -Cl , -Br, -F, -I , -OH , -CN , d -C3-alquilo, d-C6-alcoxi, d -C6-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxí, amino, alquilamino, dialq uilam ino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino N-protegido, -CH(=N-OH) , -CH(=N-NH2), y -CH(=N-N = C(CH3)2) . Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalq uilo. Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención . Excepto en donde se observe de manera diferente, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los miamos. De acuerdo con lo anterior, en cualquier momento se representa un enlace por medio de una l ínea ondulada, se pretende que pueda presentarse una mezcla de estéreo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada . Seg ún se utiliza en la presente, el térm ino "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para su uso al contacto con los tejidos de humanos y animales rastreros sin toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica y lo similar, y se encuentran en proporción con una tasa razonable beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia. Por ejemplo, S . M . Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables a detalle en J . Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1 977), incorporada en la presente para referencia .

Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención , o separadamente al reaccionar la función base independiente con un ácido orgánico adecuado. Los Ejemplos de sales de adición acidas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico , ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico o al usar otros métodos utilizados en la materia tal como el intercambio de ion . Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butrirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato , undecanoato, sales de valerato y lo similar. Las sales metálicas de tierra alcalina o álcali representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen , cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados al utilizar contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato bajo en alquilo y sulfonato de arilo. Seg ún se utiliza en la presente, el térm ino "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos q ue se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el com puesto origen o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanedioicos, en los cuales cada residuo de alq uilo o alq uenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono . Los Ejemplos de esteres particulares incluyen formatos , acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "promedicamentos farmacéuticamente aceptables" según se utiliza en la presente se refiere a aq uellos medicamentos de los com puestos de la presente invención los cuales se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para su uso al contacto con los tejidos de humanos y animales rastreros con toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica y lo similar, en proporción a una tasa razonable de beneficio/riesgo, y eficaz para su uso pretendido, así como tam bién las formas zwiteriónicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención . El término "promedicamento" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el com puesto origen de la fórmula anterior, por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una explicación completa en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol . 14 de las A. C . S . Symposium Series, y en Edward B. Roche, de. , Bioreversible Carriers in Drug Desig n, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987 , ambas las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Modalidades Preferidas En una primera modalidad de la invención se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula (I) . En una modalidad preferida de la fórmula (I) , X es F. En una seg unda modalidad de la invención se encuentra un compuesto que tiene la Fórmula (I I). En una modalidad preferida de la fórm ula (I I) , X es F. En una tercera modalidad de la invención se encuentra un com puesto q ue tiene la Fórmula (l l)b en donde Y y Rp se definen en la presente. (ll)b Los compuestos representativos de la invención son aquellos seleccionados a partir del grupo que consiste en: Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es F; Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Cl; Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Br Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es hidrógeno, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es (3-quinolilo), X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es fenil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-tert butoxicarbonilamino-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es 6- amino-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH Y, Y es 6- -quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH Y, Y es 3-(1,8-naftiridinilo), X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH -Y, Y es 6-quinoxalinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH -Y, Y es 6- (dimetilamino)-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH Y, Y es 6- (aminosulfonilmetilo)-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH Y, Y es 6- (aminocarbonilo)-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH -Y, Y es 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH Y, Y es 6- (formilo)-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH Y, Y es 6- [(hidroximino)metilo]-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH -Y, Y es 6- [aminoimino(metilo)]-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH -Y, Y es 6- [[(1-metiletilideno)aminoimino]metilo]-3-quinol¡nil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH Y, Y es 3-(5-ciano)piridinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es hidrógeno, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es 2-tienilcarbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es (6-cloro-3-piridinilo)carbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es 3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es 8-sulfonilamino-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es (2,2'-bistieno)-5-il-, X es F; y Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH?CH-Y, Y es [5-(2-piridilo)-2-tienilo]-, X es F; Actividad Antibacteriana Análisis In vitro Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron in vitro para actividad antibacteriana como sigue: Se prepararon doce cajas de petri que contenían disoluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezclado con 10 mL de ágar (Difco 0418-01-5) Infusión de Corazón Cerebro (BHI) esterilizada Cada placa se inoculó con disoluciones 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37°C durante 20 hasta 24 horas. Además, se preparó e incubó una placa de control, que utilizaba ágar BH I q ue no contenía com puesto de prueba, al inicio y fin de cada prueba . Una placa adicional que contenía un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que se probaban y que pertenecía a la misma clase de antibióticos que el compuesto de prueba se preparó e incubó también como un control adicional , así como también para proporcionar capacidad de ser comparable prueba-a-prueba. Se utilizó Eritromicina A para este propósito. Después de la incubación , cada placa se inspeccionó visualmente. La mínima concentración inhibidora (M IC) se definió como la concentración más baja de medicamento que no produjo crecimiento, un vapor tenue, o colonias escasamente aisladas, en el lugar de inoculación seg ún se com paró con el control de crecim iento . Los resultados de este análisis, mostrados a continuación en la Tabla 1 B demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de esta invención.

Tabla 1 A Abreviaturas de organismos colocados en la Tabla 1 B Microorganismo Código de organismo Staphylococcus aureus ATCC 6538P AA Staphylococcus aureus A5177 BB Staphylococcus aureus A-5278 CC Staphylococcus aureus CMX 642A DD Staphylococcus aureus NCTC 1 0649M EE Staphylococcus aureus CMX 553 FF Staphylococcus aureus 1 775 GG Staphylococcus epidermis 351 9 HH Enterococcus faecium ATCC 8043 I I Streptococcus bovis A-51 69 JJ Streptococcus agalactiae CMX 508 KK Streptococcus pyogenes EES61 LL Streptococcus pyogenes 930 MM Streptococcus pyogenes PI U 2548 NN Micrococcus luteus ATCC 9341 OO Micrococcus luteus ATCC 4698 PP Escherichia coli JUHL QQ Escherichia coli SS RR Escherichia coli DC-2 SS Candida albicans CCH 442 TT Mycrobacterium smegmatis ATCC 1 14 U U Nocardia asteroides ATCC 9970 VV Haemophilis influenzae DILL AMP R WW Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 XX Streptococcus pneumoniae GYR 1 1 71 YY Streptococcus pneumoniae 5979 ZZ Streptococcus pneumoniae 5649 ZZA Tabla 1B Actividad Ai itibacteriana (MIC's) d< 3 los Com puestos Se leccionados Código de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A Organismo 1 2 3 4 estándar AA 0.1 25 0.39 0.78 0.2 BB 0.1 25 0.39 0.78 3.1 CC >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.1 50 0.39 0.78 0.39 EE 0.2 25 0.39 0.78 0.39 FF 0.1 25 0.39 0.78 0.39 GG >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 25 0.39 0.78 0.39 II 0.05 12.5 0.1 0.2 0.05 JJ 0.01 1.56 0.2 0.2 0.02 KK 0.02 3.1 0.2 0.2 0.05 LL 0.01 3.1 0.05 0.2 0.05 MM >100 >100 >100 >100 >100 NN 0.2 6.2 0.39 0.39 6.2 OO 0.02 3.1 0.05 0.39 0.05 PP 0.2 6.2 0.39 0.78 0.2 QQ >50 >100 >100 >100 >100 RR 0.2 0.78 0.39 0.78 0.78 SS 25 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 UU 0.2 >100 1.56 6.2 3.1 VV 0.05 50 0.39 0.39 0.1 WW 2 32 8 8 4 XX 0.03 4 0.125 0.06 0.06 YY 0.03 4 0.125 0.03 0.06 zz >128 >128 128 >128 >128 ZZA 0.5 4 2 0.25 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A 5 6 7 8 estándar AA 0.05 0.05 0.05 0.39 0.2 BB 0.05 0.05 0.05 0.39 6.2 CC >100 100 100 >100 >100 DD 0.05 0.05 0.05 0.39 0.39 EE 0.05 0.1 0.05 0.39 0.39 FF 0.05 0.05 0.05 0.39 0.39 GG >100 100 100 >100 >100 HH 0.05 0.05 0.05 0.39 0.2 II 0.02 0.05 0.02 0.2 0.05 JJ 0.005 0.01 <0.005 0.05 0.05 KK 0.01 0.02 <0.005 0.05 0.05 LL 0.01 <0.005 <0.005 0.05 0.02 MM 0.2 0.39 25 12.5 >100 NN 0.05 0.05 0.05 0.39 12.5 OO 0.01 0.01 <0.005 0.05 0.02 PP 0.1 0.05 0.02 0.39 0.39 QQ 25 25 50 >100 50 RR 0.2 0.05 0.1 6.2 0.39 SS 25 25 25 >100 >100 TT 12.5 100 >100 >100 >100 uu 0.2 0.1 0.05 0.78 6.2 vv 0.005 0.02 <0.005 0.78 0.05 ww 1 2 2 16 4 XX 0.03 <0.004 <0.004 0.06 0.125 YY 0.03 <0.004 <0.004 0.06 0.06 ZZ 1 1 64 16 >128 ZZA 0.25 0.125 0.25 1 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A 9 10 11 12 estándar AA 0.02 0.1 0.05 0.05 0.2 BB 0.02 0.1 0.05 0.05 6.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39 EE 0.05 0.1 0.05 0.05 0.39 FF 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39 GG >100 >100 100 >100 >10Ó HH 0.02 0.2 0.05 0.05 0.2 II 0.01 0.05 0.05 0.01 0.05 JJ <0.005 0.01 0.01 <0.005 0.05 KK <0.005 0.05 0.01 0.01 0.05 LL <0.005 0.02 0.39 0.01 0.02 MM 0.2 0.39 0.1 0.2 >100 NN 0.1 0.1 0.01 0.05 12.5 OO <0.005 0.02 0.01 <0.005 0.02 PP 0.02 0.1 0.05 0.05 0.39 QQ 25 100 25 12.5 50 RR 0.2 0.1 0.2 0.1 0.39 SS 25 100 12.5 12.5 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 uu 0.78 0.1 0.78 0.2 6.2 VV <0.005 0.01 0.01 <0.005 0.05 WW 2 2 2 2 4 XX 0.015 0.015 <0.004 <0.004 0.125 YY 0.015 0.015 <0.004 <0.004 0.06 zz 0.25 0.25 0.125 1 >128 ZZA 1 0.25 0.25 0.25 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A 13 14 15 16 estándar AA 0.2 0.05 0.05 0.05 0.2 BB 0.2 0.1 0.05 0.05 6.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 DD 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39 EE 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39 FF 0.2 0.1 0.05 0.05 0.39 GG >100 >100 >100 >100 >100 HH 0.2 0.1 0.05 0.05 0.2 II 0.1 0.1 0.05 0.02 0.05 JJ 0.02 <0.005 0.01 <0.005 0.05 KK 0.02 0.01 0.01 0.01 0.05 LL 0.05 0.01 0.01 0.01 0.02 MM 0.78 - 0.1 0.39 >100 NN 0.2 0.2 0.1 0.05 12.5 OO 0.02 0.01 0.01 0.01 0.02 PP 0.2 0.2 0.05 0.05 0.39 QQ 50 50 25 50 50 RR 0.78 0.1 0.2 0.2 0.39 SS 100 100 12.5 50 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 UU 0.78 3.1 0.39 0.39 6.2 VV 0.05 0.1 0.05 0.01 0.05 WW 8 2 4 2 4 XX 0.06 <0.004 <0.004 0.03 0.125 YY 0.06 <0.004 <0.004 0.03 0.06 zz 1 2 0.5 1 >128 ZZA 0.5 0.25 0.25 0.25 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A 17 18 19 20 estándar AA 0.05 0.02 0.1 0.1 0.2 BB 0.1 0.05 0.2 0.1 6.2 CC >100 50 >100 >100 >100 DD 0.1 0.05 0.2 0.1 0.39 EE 0.2 0.05 0.2 0.2 0.39 FF 0.1 0.05 0.2 0.1 0.39 GG >100 50 >100 >100 >100 HH 0.1 0.05 0.2 0.2 0.2 II 0.05 0.02 0.05 0.1 0.05 JJ 0.01 <0.005 <0.005 0.01 0.05 KK 0.02 0.01 0.02 0.02 0.05 LL 0.02 <0.005 0.02 0.02 0.02 MM 0.78 0.2 1.56 1.56 >100 NN 0.2 0.2 0.2 0.2 12.5 OO 0.02 0.01 0.02 0.02 0.02 PP 0.05 0.02 0.1 0.1 0.39 QQ 100 25 100 >100 50 RR 0.78 0.2 0.78 0.78 0.39 SS 100 50 100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 UU 0.39 0.78 0.78 0.78 6.2 VV 0.02 0.01 0.02 0.02 0.05 WW 2 2 2 4 4 XX 0.03 0.015 0.06 0.125 0.125 YY 0.015 0.015 0.06 0.06 0.06 ZZ 1 0.25 1 2 >128 ZZA 0.5 0.25 0.5 1 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Eri. A 23 24 25 26 estándar AA 1.56 1.56 0.39 0.05 0.2 BB 0.78 1.56 0.39 0.05 6.2 CC >100 >100 >100 >100 >100 DD 1.56 1.56 0.39 0.05 0.39 EE 1.56 1.56 0.78 0.1 0.39 FF 0.78 1.56 0.39 0.05 0.39 GG >100 >100 >100 >100 >100 HH 1.56 1.56 0.39 0.05 0.2 II 0.78 0.39 0.2 0.02 0.05 JJ 0.1 0.2 0.1 0.01 0.05 KK 0.39 0.39 0.1 0.02 0.05 LL 0.39 0.39 0.1 0.02 0.02 MM >100 100 6.2 0.1 >100 NN 1.56 3.1 0.39 0.05 12.5 OO 0.2 0.2 0.2 0.02 0.02 PP 1.56 0.78 0.39 0.05 0.39 QQ >100 100 >100 25 50 RR 3.1 3.1 0.78 0.2 6.2 SS >100 >100 >100 25 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 UU 3.1 3.1 0.78 0.2 6.2 VV 0.78 0.78 0.2 0.01 0.05 WW 8 16 2 2 4 XX 0.03 0.06 <0.004 <0.004 0.125 YY 0.03 0.03 <0.004 <0.004 0.06 zz >128 >64 0.06 16 >128 ZZA 2 1 0.06 0.25 16 Tabla 1B (continuación) Organismo Ejemplo Ejemplo Eri. A 27 28 estándar AA 0.1 0.05 0.2 BB 0.1 0.1 6.2 CC 50 >100 >100 DD 0.1 0.1 0.39 EE 0.1 0.2 0.39 FF 0.1 0.1 0.39 GG 25 >100 >100 HH 0.1 0.1 0.2 II 0.02 0.05 0.05 JJ <0.005 0.01 0.05 KK 0.01 0.02 0.05 LL 0.01 0.02 0.02 MM 0.78 0.78 >100 NN 0.1 0.2 12.5 OO <0.005 0.02 0.02 PP 0.1 0.05 0.39 QQ 100 100 50 RR 0.2 0.78 0.39 SS >100 100 >100 TT , >100 >100 >100 UU 0.2 0.39 6.2 VV 0.02 0.02 0.05 WW 4 2 4 XX 0.015 <0.004 0.125 YY 0.015 <0.004 0.06 ZZ 0.5 16 >128 ZZA 0.125 0.25 16 Tabla 1C Efecto de un SL ibstituyente 2- Hs ilo en la Activid ad Ar itibacteriana In vitro (MIC s) de los Compuest os Se leccionados de la Fórmula (I), Rp es H, R es metilo.

Organismo Estándar Ejemplo Ejemplo Ejemplo 1 2 3 (X es H) (X es F) (X es Cl) (X es Br) AA 0.2 0.1 25 0.78 BB 0.2 0.1 25 0.78 CC >100 >100 >100 >100 LL 0.02 0.03 4 <0.125 MM >100 >128 128 128 NN 0.39 0.5 16 4/32 WW 4 2 32 8 XX 0.06 0.03 4 0.25 ZZ >128 >128 >128 >128 ZZA 0.5 0.5 4 1 Como se observa en la Tabla 1C, la introducción de flúor en la posición 2 de quetolitos para producir compuestos de la Fórmula I proporciona una actividad inhibidora sorprendentemente mejorada cuando se compara con los compuestos en donde X es hidrógeno, Br o Cl.

Tabla 1 D Efecto de 2-H versus 2-F Substitución en la Actividad Antibacteriana In vitro (MIC's) de los Compuestos Seleccionados de la Fórmula (l l )b.

Organis Estándar Ejemplo Estándar Ejemplo Estándar Ejemplo mo A 5 B 7 C 1 2 (X es H) (X es F) (X es H) (X es F) (X es H) (X es F) LL 0.03 0.03 0.03 <0.04 0.03 <0.04 MM 1 0.25 64 16 1 0.5 N N 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0. 1 25 WW 2 1 4 2 2 2 XX 0.03 0.03 0.03 <0.04 0.01 5 <0.004 zz 1 6 1 1 28 64 64 1 ZZA 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 0. 1 25 Como se observa en la Tabla 1 D, la introducción de flúor en la posición 2 de q uetolitos produce una actividad inhibidora sorprendentemente mejorada cuando se compara con los compuestos correspondientes en donde X es hidrógeno (Estándares A, B y C) Ensayos In Vivo Los com puestos representativos de la presente invención se ensayaron in vivo con respecto a la actividad antibacteriana como sigue: Prueba de Protección del Ratón La eficacia de los quetolitos tricíclicos se evaluó en modelos de ratón de infecciones bacterianas agudas. Los ratones hembra CF-1 con peso de 20-28 g se inocularon de manera intraperitoneal con cultivos de 24 horas de S. aureus NCTC 1 0649 o S. pneumoniae AC6303 ajustados para producir aproximadamente 1 00 veces la dosis letal al 50% (LD50) . De manera concurrente con cada experimento, la prueba LD50 se validó mediante inoculación de ratones sin tratar con diluciones logarítmicas de las inoculaciones bacterianas. Un rango de dilución logarítmica 5 de las pruebas bacterianos se inoculó en cinco g rupos de 1 0 ratones cada uno ( 1 0 ratones por dilución logarítm ica). Se produjo una proporción de mortalidad del 1 00% en todos los grupos de ratones sin tratar con el 1 00 x LD50. Los compuestos de prueba se formularon en 2% de etanol en PBS y se administraron de manera oral mediante cebadura o de manera subcutánea a 1 hora y 5 horas después de la infección . La mortalidad se determinó durante 7 días y las dosis medias efectivas necesarias para proteger al 50% de los ratones (ED50) se calculó a partir de la mortalidad acum ulativa mediante análisis de lógica ordenada.

I nfección Pulmonar de H. influenzae La eficacia de los quetolitos tricíclicos se evaluó en un modelo de ratón de infección pulmonar de H. influenzae. El H. influenzae 1435 se desarrolló durante la noche en BH I . Los ratones hembra CF-1 no inmunodeprimidos, normales,, con peso de 20-26 g , se inocularon de manera intranasal con 1 00 m icrolitros de caldo que contiene aproximadamente 4.0 x 1 06 cfu de H. influenzae. Los compuestos se administraron 1 , 1 2, 24 y 36 horas después de la infección mediante dosis oral (cebadura) o inyección subcutánea . La carga bacteriana se determinó 48 horas después de la infección mediante platinado por dilución del tejido de pulmón sobre goma ágar de chocolate. Las dosis terapéuticas se establecieron al determinar la dosis que produjo una reducción logarítmica > 2 en carga bacteriana (en comparación con controles sin tratar) en 70% de los ratones. Los resultados de estos ensayos se muestran en la Tabla 1 E .

Tabla 1 E El Efecto de la Substitución 2-F sobre la Actividad Antibacteriana In Vivo (M IC's) de la Fórmula (I) , Rp es hidrógeno, R1 es metilo Organismo X es H X es F Staphvlococcus aureus 1 3 9.4 Haemophilis influenzae 10 7.2 Streptococcus pneumoniae >60 35.9 Tabla 1 F El Efecto de la Substitución 2-F sobre la Actividad Antibacteriana In Vivo (MIC's) de la Fórmula (l l )b, Rp es hidrógeno, R1 es 6-guinolinilo Organismo X es H X es F Staphylococcus aureus - <6.5 Streptococcus pneumoniae 25.9 5.5 Como se muestra en las Tablas 1 E y 1 F, la introducción de fluoruro a la posición 2 de los quetolitos produce una actividad inhibidora in vivo sorprendentemente mejorada cuando se compara con los compuestos correspondientes en donde X es hidrógeno.

Com posiciones Farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Según se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un material encapsulante, diluyente, de relleno, líquido, semi-sólido, sólido inerte, no tóxico, o una form ulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa , g lucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjol í; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como un propilen glicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ágar; agentes reg uladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alg ínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como también otros lubricantes com patibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo de sodio y estereato de mag nesio, así como también agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrim iento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, también pueden presentarse en la composición preservativos y antioxidantes, de acuerdo al juicio del formulador. Las com posiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales de manera oral, rectal , parenteral , intracisternal, intravaginal , intraperitoneal , tópica (como mediante polvos, ungüentos o gotas) , de manera bucal , o como un rocío oral o nasal . Las formas líquidas de adm inistración oral incluyen em ulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosis l íquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia, tales como, por ejemplo, ag ua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol de etilo, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilen glicol , 1 , 3-butilen g licol , dimetilformam ida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón , cacahuate, maíz, germen , oliva, castor y ajonjol í) , glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilen glicoles y esteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersores o humectantes y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución , suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanediol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden em plearse se encuentran el agua , la solución de Ringer, U . S . P . y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solventes o medio de suspensión . Para este propósito puede em plearse cualq uier aceite fijo blando, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además , los ácidos g rasos tales como ácido oléico se utilizan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejem plo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable, estéril , antes de utilizarse. Con objeto de prolongar el efecto de una medicamento, con frecuencia, es deseable disminuir la absorción del medicamento a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de una suspensión l íquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución , lo cual , a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una medicamento administrada de manera parenteral se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del medicamento en un vehículo aceitoso. Las formas de depósito inyectable se hacen mediante la formación de matrices de microencapsulamiento del medicamento en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la relación de medicamento a polímero y la naturaleza del pol ímero empleado en particular, puede controlarse la velocidad de liberación del medicamento. Los ejemplos de otros polímeros biodeg radables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones inyectables depósito también se preparan mediante la captura del medicamento en liposomas o m icroem ulsiones q ue son com patibles con tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mediante el mezclado de los com puestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes, adecuados, tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera supositoria que se encuentra sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por consiguiente se funde en el recto o cavidad vaginal y libera el compuesto activo. Las formas de dosis sólida para administración oral incluyen cápsulas , tabletas, pildoras, polvos y g ranulos. En tales formas de dosis sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como el citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) materiales de relleno o expansores tales como almidones, lactosa , sucrosa , g lucosa , manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejem plo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol , d) agentes desintegrantes tales como goma ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algíníco, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina , f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol , h) absorbentes tales como caolina y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de mag nesio, polietilen glicoles sólidos, sulfato de laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilen glicoles de elevado peso molecular y lo similar. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y caparazones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrim ientos muy conocidos en la materia de formulación de farmacéuticos. Pueden contener de manera opcional agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere solamente el(los) ing rediente(s) activo(s) , o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal , de manera opcional, en una manera retardada. Los ejemplos de incorporación de com posiciones que pueden utilizarse incluyen substancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como materiales de relleno en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilen glicoles de elevado peso molecular y lo similar. Los compuestos activos también pueden encontrarse en forma m icro-encapsulada con uno o más excipientes como los arriba mencionados. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y caparazones tales como recubrim ientos entéricos, recubrim ientos controladores de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la materia de formulación de farmacéuticos. En tales formas de dosis sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón . Tales formas de dosis también pueden comprender, como sucede en la práctica normal , substancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otros auxiliares de formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa m icrocristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores. De manera opcional, pueden comprender agentes opacificadores y tam bién pueden ser de una composición q ue libere solamente el(los) ing rediente(s) activo(s) , o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal , de manera opcional , en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones incorporadas que pueden utilizarse incluyen substancias y ceras poliméricas. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ung üentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componentes activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualq uier preservativo o regulador necesario q ue pueda req uerirse. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos oculares, polvos y soluciones también se contemplan como dentro del alcance de esta invención .

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, alm idón , tragacanto, derivados de celulosa , polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de alum inio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente im pelentes acostumbrados tales como clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden elaborarse mediante la disolución o distribución del compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción tam bién pueden utilizarse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse ya sea mediante la proporción de una mem brana controladora de la velocidad o mediante la dispersión del compuesto en una matriz de polímero o gel. De acuerdo a los métodos de tratamiento de la presente invención , las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente, tal como un humano o mamífero rastrero, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención , en cantidades tales y durante el tiempo necesario para log rar el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del com puesto para tratar infecciones bacterianas , a una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por los médicos responsables dentro del alcance del juicio médico correcto. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico, para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el desorden que está siendo tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la com posición específica em pleada; la edad , peso corporal, salud general , sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración , ruta de administración y velocidad de excreción del com puesto específico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos utilizadas en combinación o de manera coincidente con el compuesto específico em pleado; y factores similares muy conocidos en la materia médica. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis o dosis divididas puede encontrarse en cantidades desde, por ejem plo, 0.01 hasta 50 mg/kg de peso corporal o más normalmente desde 0. 1 hasta 25 mg/kg de peso corporal . Las composiciones de una sola dosis pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria . En general, los reg ímenes de tratamiento de acuerdo a la presente invención comprenden la administración a un paciente, que necesita de tal tratamiento, desde aproximadamente 1 0 mg hasta aproximadamente 2000 mg del(de los) compuesto(s) de esta invención por día en una sola dosis o dosis múltiples. El proceso para preparar un compuesto que tiene la fórm ula en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; X es F, Cl , Br, o I ; y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en ( 1 ) d-C6-alquilo de manera opcional substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir del grupo q ue consiste en (a) arilo, (b) arilo substituido, (c) heteroarilo, (d) heteroarilo substituido (e) -N R3R4 en donde R y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y d-C3-alquilo, o R3 y R4 se toman junto con el átomo al cual se sujetan para formar un anillo integ rado por 3-7 miembros que contiene un elemento seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -N H-, -N(d- Ce-alquil-)-, -N(ar¡l-d -C6-alquil-)-, N(aril substituido-d -C6-alquil-)-, N(heteroaril-d-C6-alquil-)-, y - N (heteroaril subst¡tu¡do-d -C6-alq uil-)-; (2) -CH2-CH=CH-Y, en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste en (a) H , (b) arilo, (c) arilo substituido (d) heteroarilo (e) heteroarilo substituido (f) -CH = H2 , (9) -CH=CH-arilo, (h) -CH = CH-arilo substituido, (i) -CH=CH- heteroarilo, y (j) -CH=CH- heteroarilo substituido, (k) (arilo)oil , (I) (arilo)oil substituido, (m) (heteroarilo)oil , (n) (heteroarilo)oil substituido; y (3) -CH2-C=C-Y, en donde Y es según se define previamente, con la condición de que en los com puestos de la Fórmula (I I) en donde R se selecciona a partir de la opción (1 ), debe substituirse el grupo d -C6-alquilo, comprende (a) el tratamiento de un compuesto seleccionado a partir del g rupo que consiste en respectivamente, con un reactivo halogenizante y de manera opcional desprotector. En un método preferido del proceso arriba descrito, el reactivo halogenizante se selecciona a partir del grupo que consiste en ?/-fluorobencenosulfonimida en la presencia de la base, 1 0% F2 en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3, 5-dicloro-1 -fluoropiridinio, triflato de 3, 5-dicloro- 1 -fluoropiridinio, (CF3SO2)2N F, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en la presencia de la base, triflato de N-fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en la presencia de la base, hexacloroetano en la presencia de la base, CF3CF2CH2ICI2, SO2CI2, SOCI2 , CF3SO2CI en la presencia de la base, Cl2, NaOCI en la presencia de ácido acético, Br2»piridina«HBr, Br2/ácido acético, N-bromosuccinimida en la presencia de la base, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr4, ?/-Yodosuccinimida en la presencia de la base e l2. En un método preferido del proceso arriba descrito, el producto es de la fórm ula (I) , X es F y el reactivo halogenizante es N-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio. En otro método preferido del proceso arriba descrito, el producto es de la fórmula (I I), X es F y el reactivo halogenizante es N-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio. En un método más preferido, el producto es de la fórmula (I I) , X es F, R es -CH2-CH=CH-Y e Y es (3-quinolilo) y el reactivo halogenizante es N-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio.

Abreviaturas Las abreviaturas q ue se han utilizado en las descripciones del esq uema y los ejemplos que siguen son : DMF para dimetilformamida; LDA para diisopropilamida de litio; MeOH para metanol; THF para tetrahidrofurano y triflato para trif luo rom eta nos ulf onato.

Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los Esquemas 1 -4 q ue ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención . Los com puestos de la presente invención se preparan mediante los métodos representativos abajo descritos. Los g rupos X, Rp y R son según se definen previamente. Los Esquemas 1 -4 se muestran después de la sección de texto de abajo. La preparación de los compuestos de la invención de la fórmula (I) y (I I) de la eritromicina A se perfila en los Esq uemas 1 -5. La preparación de la eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de E . U. , EU 4,990,602; EU 4, 331 , 803; EU 4,680,368 y EU 4,670, 549, las cuales se incorporan para referencia . También se incorpora para referencia la Solicitud de Patente Europea EP 260, 938. Como se m uestra en el Esquema 1 , el grupo C-9-carbonilo del com puesto 1 se protege con una oxima para dar el compuesto 2 , en donde V es =N-O-Ra o =N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra, donde Ra se selecciona a partir del grupo q ue consiste en d -C1 2-alquilo no substituido, d-C12-alquilo substituido con arilo, C?-C12-alquilo substituido con arilo substituido, C? -C1 2-alquilo substituido con heteroarilo, d-C12-alquilo substituido con heteroarilo substituido, C3- C12-cicloalquílo, -Si-(R*)(R**)(R***) en donde R*, R** y R*** se seleccionan cada uno de manera independiente a partir de d -C1 2-alquilo, y -Si-(arilo)3 y R y Rc se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) Ci -C1 2-alquilo no substituido, (c) C?-C?2-alquilo substituido con arilo, y (d) d -Ci 2-alquilo substituido con arilo substituido, o Rb y Rc se toman en conjunto con el carbono al cual se sujetan para formar un anillo de C3-C1 2-cicloalquilo. Un grupo protector de carbonilo especialmente preferido V es oxima de O-(l -isopropoxiciclohexilo) . Los grupos 2'- y 4"-hidroxi de 2 se protegen mediante la reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado, tales como aq uellos descritos por T.W. Greene y P. G . M . Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 2nd de. , John Wiley & Son , I nc. , 1 991 , el cual se incorpora para referencia. Los reactivos del grupo protector hidroxi incluyen , por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformato de bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Los ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (TH F) , N-metil pirrolidinona, dimetiisulfóxido, dietilsulfóxido, N , N-dimetilformamida (DMF) , N , N-dimetilacetamida , triam ida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y lo similar. Los solventes apróticos no afectan negativamente la reacción y son preferentemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (TH F), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de grupos 2' y 4"-hidroxi de 2 puede llevarse a cabo de manera secuencial o simultánea para proporcionar el compuesto 3 donde Rp es un g rupo protector hidroxi . Los grupos protectores de Rp preferidos incluyen acetilo, benzoílo y tri metilsil ilo . El grupo 6-hidroxi del compuesto 3 se alquilo entonces mediante la reacción con un agente de alquilación en la presencia de la base para dar el com puesto 4. Los agentes de alquilación incluyen cloruros de alq uilo, bromuros, yoduros o sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo, brom uro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobenzilo, brom uro de 4-clorobenzilo, bromuro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1 -bromo-2-penteno, 3-bromo-1 -propenil fenil sulfona, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1 -propina , 3-bromo-2-octina, 1 -bromo-2-butina, 2-picolil cloruro, 3-picolil cloruro, 4-picolil cloruro, 4-bromometil q uinolina, bromoacetonitrilo, epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1 -bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometil fenil sulfona, 1 , 3-dibromo-1 -propeno y lo similar. Los ejemplos de alquil sulfonatos son : O-tosilato de alilo, sulfonato de 3-fenilpropil-O-trifluorometano, -O-metanosulfonato de n-butilo y lo similar. Los ejemplos de los solventes utilizados son solventes apróticos tales como dimetiisulfóxido, dietilsulfóxido, N , N- dimetilformamida, N , N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y lo sim ilar. Los ejemplos de la base que puede utilizarse incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ferf-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio y lo similar. La desprotección de los g rupos 2'- y 4"-hidróxilos se lleva a cabo entonces de acuerdo a los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P. G . M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 2pd ed . , John Wiley & Son , I nc. , 1 991 , la cual se incorpora en la presente para referencia. Las condiciones utilizadas para la desprotección de los grupos 2'-y 4"-hidróxilos normalmente da como resultado la conversión de X a =N-OH . (Por ejemplo, el uso de ácido acético en acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidróxilos y la conversión de X de = N-O-Ra o =N-O-C(Rb)(Rc)-O-Ra donde Ra, Rb y Rc son como se define anteriormente para =N-OH) . Si este no es el caso, la conversión se lleva a cabo en una etapa separada. La reacción de desoximación puede llevarse a cabo de acuerdo a los métodos descritos en la literatura , por ejemplo por Greene (op. cit. ) y otros. Los ejemplos dei agente de desoximación son compuestos inorgánicos de óxido de azufre tales como sulfito de hidrógeno de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y lo similar. Los ejemplos de los solventes utilizados son solventes próticos tales como agua, metanol , etanol , propanol , isopropanol , trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los solventes mencionados y lo similar. La reacción de desoximación se lleva a cabo de manera más conveniente en la presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido utilizado es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 0 equivalencias de la cantidad de compuesto 5 utilizado. En una modalidad preferida, la desoximación se lleva a cabo mediante el uso de un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el compuesto 6 de eritromicina 6-O-substituido, en donde R1 es como se define previamente. En los procesos preferidos de esta invención , R1 es- metilo o alilo en el compuesto 6. El Esquema 2 ilustra los métodos utilizados para preparar compuestos intermedios de la invención. El compuesto 6-O-substituido 6 puede convertirse en un compuesto protegido con hidroxi 7 medíante procedimientos previamente referidos. El compuesto 7 se trata mediante hidrólisis de ácido acuoso suave o mediante hidrólisis enzimática para retirar el residuo de cladinosa y dar el compuesto 8. Los ácidos representativos incluyen ácido hidroclórico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol , .etanol, isopropanol , butanol , acetona y lo sim ilar Los tiempos de reacción son típicamente de 0.5 a 24 horas. La temperatura de reacción es preferentemente de -1 0 hasta 60°C. El compuesto 8 puede convertirse en el compuesto 9 mediante la oxidación del grupo 3-hidroxi en un grupo oxo al utilizar una reacción Corey-Kim con sulfuro de N-clorosuccinimida-dimetílo o con un procedimiento de oxidación Swern modificado mediante el uso de carbodiimida-dimetilsulfóxido. En una reacción preferida, se agrega 8 en un complejo pre-formado de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un solvente clorado tal como cloruro de metileno a -1 0 hasta 25°C . Después de agitar durante aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 4 horas, se agrega una amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir la acetona 9. Los com puestos 9 pueden tratarse entonces con un exceso de hexametildisilazida de sodio o una base de hidruro en la presencia de carbonildiimidazol en un solvente aprótico durante aproximadamente 8 hasta aproximadamente 24 horas a aproximadamente -30°C hasta temperatura am biente para dar compuestos 1_0. La base de hidruro puede ser, por ejem plo, hidruro de sodio , h idruro de potasio o hidruro de litio y el solvente aprótico puede ser uno según se define previamente. La reacción puede requerir de enfriamiento o calentamiento desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente 70°C, dependiendo de las condiciones utilizadas, y preferentemente desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente. La reacción requiere de aproximadamente 0.5 horas hasta aproximadamente 1 0 d ías, y preferentemente de aproximadamente 10 horas hasta 2 días, para completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el procedimiento descrito por Baker et al. , J. Org. Chem. , 1988, 53, 2340, el cual se incorpora en la presente para referencia . De manera alternativa, los compuestos 7 pueden tratarse con base en la presencia de carbonildiimidazol , como se describe anteriormente, para dar los compuestos H, los cuales pueden convertirse entonces en com puestos 1 2 o 1 3 en el Esquema 3, mediante la formación del carbamato cíclico antes del retiro de la cladinosa . El Esquema 3 ilustra varias rutas para la preparación de compuestos de las fórm ula (I) y (I I) . Un experto en la materia será capaz de decidir fácilmente qué enfoq ue utilizar, dependiendo del producto que se desea. En una ruta, el compuesto 10 puede reaccionar con diamina de etileno en un solvente adecuado tal como acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuoso, y volverse cíclico mediante el tratamiento del compuesto intermedio (no mostrado) con ácido diluido, tal como ácido acético o HCl en un solvente orgánico adecuado tal como etanol o propanol para dar el compuesto 1_2. En otra ruta , el compuesto 10 puede reaccionar con amonio acuoso, lo cual da como resultado la formación del com puesto de carbamato cíclico 1_3. El Esq uema 3 tam bién describe ejemplos representativos de la elaboración posterior del residuo de la posición 6 de los compuestos de la invención . El compuesto 6-O-substituido deseado puede prepararse directamente como se describe con anterioridad u obtenerse a partir de la modificación química de un compuesto 6-O-substituido inicialmente preparado. < Por ejemplo, el compuesto 1 3A donde R1 es 6-O-alilo, puede reaccionar con un haluro de arilo, un haluro de arilo substituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo substituido, bajo condiciones Heck en la presencia de (Pd (I I) o (Pd(O) , fosfina y amina o base inorgánica (ver Organic Reactions, 1 982, 27, 345-390) , para dar el compuesto 1_4, en donde Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo substituido. De manera alternativa, el compuesto 1 3A, donde R1 es 6-O-alilo, puede reaccionar con un reactivo de haluro no saturado seleccionado a partir del g rupo que tiene la fórmula halógeno-CH=CH-arilo, halógeno-CH=CH-arilo substituido, halógeno-CH=CH-heteroarilo y halógeno-CH=CH-heteroarilo substituido bajo condiciones Heck en la presencia de (Pd (I I) o Pd(0), fosfina y amina o base inorgánica , para dar el compuesto 1_4, ' en donde Y es arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, -CH = CH-arilo, -CH=CH-arilo substituido, -CH=CH-heteroarilo o -CH = CH-heteroarilo substituido. En otros procesos alternos, el compuesto donde R1 es 6-O-CH2-CH = CH-CH = H2 puede prepararse a través del Esquema 1 mediante el uso de 1 -bromo-2 ,4-pentadieno en lugar de bromuro de alilo. Esto permite la preparación de compuestos 1_4 en donde R1 es - CH2-CH = CH-CH = H2. A su vez, estos compuestos pueden reaccionar con un haluro de arilo, un haluro de arilo substituido, un haluro de arilo substituido, un haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo substituido, bajo condiciones Heck para dar el compuesto 14, en donde Y es -CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo substituido, -CH = CH-heteroarilo o -CH=CH-heteroarilo substituido. También en el Esq uema 3, el compuesto 1 3B, en donde R1 es proparg ilo, puede tratarse con un haluro de arilo, un haluro de arilo substituido, un haluro de heteroarilo, un haluro de heteroarilo substituido, o un reactivo de haluro no saturado seleccionado a partir del grupo que tiene la fórmula halógeno-CH=CH-arilo, halógeno-CH=CH-arilo substituido, halógeno-CH=CH-heteroarilo y halógeno-CH=CH-heteroarilo substituido en la presencia de Pd(trifenilfosfina)2CI2 y Cu l en la presencia de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar el compuesto 1_5, en donde Y es arilo, arilo substituido , heteroarilo, o heteroarilo substituido, -CH=CH2, -CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo substituido, -CH=CH-heteroarilo o -CH=CH-heteroarilo substituido. El compuesto 1_5 puede reducirse además de manera selectiva hasta el compuesto 14 de c/s-olefina correspondiente mediante hidrogenación catalítica en etanol a presión atmosférica en la presencia de 5% de Pd/BaSO y quinolina (Rao et al. , J. Org. Chem. , (1986) , 5J_: 41 58-41 59) . Tam bién en el Esquema 3, el compuesto 1 3B, en donde R1 es propargilo, puede tratarse con un haluro de ácido heteroarilo de manera opcional substituido o un haluro de ácido arilo de manera opcional substituido mediante el uso de las condiciones arriba discutidas para proporcionar el compuesto 1 5 en donde Y es (arilo)oil o (heteroarilo)oil substituido o no substituido. De manera alternativa, el compuesto 13B también puede tratarse con un derivado de ácido borónico H B(ORzz) , en donde Rzz es H o d-d-alquilo, en un solvente aprótico a 0°C hasta temperatura ambiente para dar compuestos de éster borónicos (no mostrados) los cuales pueden tratarse entonces con Pd(trifenilfosfina)4 y un haluro de arilo, un haluro de arilo substituido, un haluro de heteroarilo o haluro de heteroarilo substituido bajo condiciones de reacción Suzuki para dar compuestos substituidos adicionales 14. También en el Esquema 5, el com puesto 1 3B, en donde R1 es propargilo, puede tratarse con un haluro de ácido heteroarilo de manera opcional substituido o un haluro de ácido arilo de manera opcional substituido para proporcionar el compuesto 1_5 en donde Y es aril(oil) o (heteroarilo)oil substituido o no substituido.

Esquema 1 Esquema 2 Esquema 3 Esquema 4 El Esquema 4 ilustra el procedim iento mediante el cual los compuestos 12, 1_3, ]4 y 15 pueden convertirse en compuestos de las fórmulas (I) y (I I) mediante tratamiento con un reactivo halogenante. Este reactivo actúa para reemplazar un átomo de hidrógeno con un átomo de halógeno en la posición C-2 del macrolito. Diversos reactivos halogenantes pueden ser adecuados para este procedim iento. 28 Los reactivos de fluoración incluyen , pero no se lim itan a, ?/-fluorobencenosulfonimida en la presencia de la base, 1 0% de F2 en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3, 5-dicloro-1 -fluoropiridinio, triflato de 3, 5-dicloro-1 -fluoropiridinio, (CF3SO2)2NF, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en la presencia de la base, triflato de N-fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en la presencia de la base. Los reactivos de cloración incluyen, pero no se limitan a, hexacloroetano en la presencia de la base, CF3CF2CH2ICI2, SO2CI2, SOCI2, CF3SO2CI en la presencia de la base, Cl2, NaOCI en la presencia de ácido acético. Los reactivos de bromuración incluyen, pero no se limitan a, Br2»piridina»HBr, Br2/ácido acético, ?/-bromosuccinimida en la presencia de la base, LDA/ BrCH2CH2Br o LDA/CBr4. Un reactivo de impregnación con yodo adecuado es N-yodosuccinim ida en la presencia de la base, o l2, por ejemplo. Las bases adecuadas para las reacciones halogenantes q ue requieren son compuestos tales como hidruros de metal alcalino, tales como NaH y KH , o bases de am ina, tales como LDA o trietilamina, por ejemplo. Los diferentes reactivos pueden requerir diferentes tipos de base, pero esto es muy conocido dentro de la materia. Un reactivo de halogenación preferido es N-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio. Lo anterior puede entenderse mejor con relación a los siguientes ejemplos que se presentan como ilustración y no limitan el alcance del concepto inventivo.

Ejemplo 1 Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R es metilo, X es F Etapa 1a: Compuesto de la Fórmula (I), R° es benzoílo, R1 es metilo, X es F A una solución de compuesto 12 del Esquema 3, en donde Rp es benzoílo y R1 es metilo (1.00 g, 1.35 mmol, preparado de acuerdo a la Patente de E.U. 5,631,355) en DMF (10 mL) a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 108 mg, 2.70 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A esta solución se agregó N-fluorobencenosulfonimida (510 mg, 1.62 mmol, Aldrich) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se tomó en acetato de 2-propilo y la solución se enjuagó con bicarbonato de sodio acuoso y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (levigación con 2:1 hexanos:acetona) dio el compuesto principal (615 mg).

Etapa 1b: Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es F Una muestra del compuesto de la Etapa 1a (600 mg, 0.791 mmol) en metanol (25 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas para retirar el grupo 2'-benzoílo. El metanol se retiró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice levigado con 3% de metanol en diclorometano para dar el compuesto principal (420 mg). MS (DCI/NH3) m/z 656 (M + H)+; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d d(203.2 y 202.9), 181.1, d(166.2 y 166.0), 155.7, 104.2, d(98.5 y 96.4), 81.4, 80.6, 78.9, 77.9, 70.3, 69.5, 65.8, 60.3, 49.5, 48.5, 42.7, 42.2, 40.5, 40.2, 38.6, 36.1, 28.1, d(25.4 y .2), 21.9, 21.1, 19.5, 18.6, 15.1, 12.9, 10.9, 10.4; HRMS m/z caled (M + H)+ para C33H55FN3?9:656.3922. Se encontró: 656.3914.

Ejemplo 2 Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Cl A una solución de compuesto 12 del Esquema 3, en donde Rp es H y R1 es metilo (130 mg, 0.204 mmol, preparado de acuerdo a la Patente de E.U. 5,631,355) en N-metilpirrolidinona (1.5 mL) se agregó hexacloroetano (50 mg, 0.214 mmol) y carbonato de sodio (43 mg, 0.408 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se agregó hexacloroetano (50 mg) y carbonato de sodio (50 mg) adicionales y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 horas. La mezcla se tomó en 2-propanol y la solución se enjuagó con 5% de bicarbonato de sodio acuoso y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (levigación con acetona) dio el compuesto principal (67 mg). MS m/z 672 (M + H)+; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 201.3, 181.0, 165.8, 155.9, 104.1, 81.4, 80.7, 79.3, 80.0, 74.2, 69.6, 65.9, 60.5, 49.6, 48.4, 42.8, 42.3, 42.2, 40.2, 38.9, 36.2, 31.8, 28.2, 22.1, 21.1, 19.7, 18.7, 16.5, 13.0, 11.0, 10.5; HRMS m/z caled (M + H)+ para C33H55CIN3?9:672.3627. Se encontró: 672.3624.

Ejemplo 3 Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Br A una solución de 0°C del compuesto 12 del Esquema 3, en donde Rp es H y R1 es metilo (500 mg, 0.785 mmol, preparado de acuerdo a la Patente de E.U. 5,631,355) en 1:1 diclorometano/piridina (4 mL) se agregó piridina-HBr3 (352 mg, 1.10 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se agregó piridina HBr3 adicional (2 equivalencias) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se enfrió con carbonato de sodio acuoso y tiosulfato de sodio acuoso saturado a un pH 10. La mezcla se extrajo con diclorometano, el cual se enjuagó con carbonato de sodio acuoso y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (levigación con 3-5% (2M de NH3 en metanol) en diclorometano dio el compuesto principal (226 mg). MS(DCI/NH3) m/z 716 (79Br(M + H)+) y 718(81Br (M + H)+); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 201.6, 181.1, 166.1, 155.8, 103.6, 81.4, 80.1, 79.8, 78.8, 70.3, 69.4, 66.0, 60.3, 49.4, 48.5, 44.0, 42.8, 42.2, 40.2, 38.8, 36.0, 32.5, 28.2, 20.0, 21.1, 19.6, 18.8, 17.4, 14.0, 13.0, 10.9, 10.4.

Ejemplo 4 Compuesto de la Fórmula (II, b. Rp es H. R es -CH?-CH=CH-Y. Y es hidrógeno, X es F Etapa 4a: Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es benzoílo, R1 es -CH?- CH=CH-Y, Y es hidrógeno A una solución de compuesto 1_4 del Esquema 4, en donde Rp es acetilo e Y es hidrógeno (2.00 g, 1 equivalencia) en DMF (20 mL) a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 235 mg, 2 equivalencias) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. A esta solución se agregó ?/-fluorobencenosulfonimida (1.02 g, 1.1 equivalencias) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se tomó en acetato de isopropilo y la solución se enjuagó de manera secuencial con NaHCO3 y solución salina, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.

La cromatografía sobre gel de sílice residual con 10-20% de acetona en hexanos dio el compuesto principal. MS(DCI/NH3) m/z 699 (M + H)+; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 217.3, d(203.3 y 203.0), 169.7, d(165.6 y 165.3), 157.4, 135.4, 118.0, 101.5, d(99.3 y 96.6), 83.6, 79.1, 78.7, 78.5, 71.6, 69.2, 64.6, 63.2, 57.6, 44.2, 40.6, 40.5, 38.9, 37.4, 30.6, d(25.1 y 24.9), 22.3, 21.3, 20.9, 20.7, 17.8, 14.9, 13.7, 13.3, 10.6.

Etapa 4b: Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es hidrógeno, R1 es - CH?-CH=CH-Y, Y es hidrógeno Una muestra del compuesto de la Etapa 4a (400 mg, 0.572 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas para retirar el grupo 2'-acetilo. El metanol se retiró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 3% de metanol en diclorometano para dar 360 mg del compuesto principal. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 217.4, d(203.6 y 203.4), d(165.6 y 165.4), 157.4, 135.4, 117.9, 103.9, d(98.7 y 96.7), 83.6, 79.8, 79.1, 78.4, 70.3, 69.6, 65.8, 64.6, 57.5, 44.2, 40.5, 40.2, 38.7, 37.4, 28.2, d(25.3 y 25.1), 22.2, 21.1, 20.7, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10.6; HRMS m/z caled (M + Na)+ para C33H53N2O10FNa:679.3576. Se encontró: 679.3572.

Ejemplo 5 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH7-CH=CH-Y, Y es 3-guinolil-, X es F Etapa 5a: Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es benzoílo, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 3-quinolilo. X es F A una solución de compuesto 14 del Esquema 3, en donde Rp es benzoílo e Y es (3-quinolilo) (275 rrig, 0.316 mmol, preparado de acuerdo a la Solicitud de Patente de E.U. Serie No. 08/888,350) en DMF (2 mL) a 0°C, se agregó NaH (60% en aceite, 25 mg, 0.632 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. A esta solución se agregó ?/-fluorobencenosulfonimida (119 mg, 0.379 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se tomó en acetato de propilo y la solución se enjuagó con hidróxido de amonio al 10%, acuoso, y solución salina, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (levigación con 10-20% de acetona en hexanos) dio el compuesto principal (141 mg). MS m/z 888 (M + H)+.

Etapa 5b: Compuesto de la Fórmula (I), RP es H, R1 es metilo, X es F Una muestra del compuesto de la Etapa 5a (140 mg, 0.158 mmol) en metanol (30 mL) se calentó a reflujo durante 24 horas para retirar el grupo 2'-benzoílo. El metanol se retiró al vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice levigado con 3% de metanol en diclorometano para dar el compuesto principal (114 mg). MS (DCI/NH3) m/z 784 (M + H)+); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 217.8, d(204. 3 y 203.9), d(165.8 y 165.5), 157.1, 149.6, 147.6, 132.6, 130.1, 129.5, 129.1, 129.0, 128.1, 128.0, 126.7, 104.0, d(99.3 y 96.6), 83.4, 79.5, 79.3, 79.0, 70.3, 69.9, 65.8, 64.2, 58.0, 44.1, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.1, d(25.4 y 25.1), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C42H59FN3O10:784.4184. Se encontró: 784.4196.

Procedimiento experimental general A: mediante el uso de la reacción Heck para la preparación de compuestos de la Fórmula (ll)b, en donde Y es diferente a hidrógeno, R es hidrógeno, X es F Etapa a: Compuestos de la Fórmula ll(b), Y es diferente a hidrógeno, Rp es -C(O)CH3 o -C(O)CfiHs, X es F Se desgasificó una mezcla que comprende un compuesto de la Fórmula ll(b), en donde Y es hidrógeno, X es F, y Rp es -C(O)CH3 o -C(O)C6H5 (1 equivalencia), Pd(OC(O)CH3)2 (0.2 equivalencias), tri-o-tolilfosfina (0.4 equivalencias) en acetonitrilo, se inunda con nitrógeno, se trató de manera secuencial con trietilamina (2 equivalencias) y haluro de arilo (2 equivalencias), se calentó a 90°C durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, se enjuagó de manera secuencial con NaHCO3 acuoso y solución salina, se secó (Na2SO4), se filtró y concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto principal 2'-protegido.

Etapa b: Compuestos de la Fórmula (ll)b, Y es diferente a hidrógeno, Rp es hidrógeno, X es F La conversión de los compuestos de la Fórmula ll(b), en donde Y es diferente al hidrógeno, Rp es -C(O)CH3 o -C(O)C6H5 y X es F para los compuestos de la Fórmula ll(b), en donde Y es diferente a hidrógeno, Rp es hidrógeno y X es F, se llevó a cabo al agitar los compuestos de la Fórmula ll(b), en donde Y es diferente al hidrógeno, X es F, y Rp es -C(O)CH3 o -C(O)C6H5 a reflujo o a temperatura ambiente en metanol durante la noche, para dar el compuesto principal después de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice.

Ejemplo 6 Compuesto de la Fórmula ll(b). Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y a la Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (100 Mhz, CDCI3) d 218.0, d(204.4 y 204.1), d(166.0 y 165.8), 157.1, 153.0, 149.3, 145.8, 133.9, 131.4, 131.3, 131.0, 128.9, 127.0, 124.7, 122.4, 104.0, d(99.0 y 96.9), 83.4, 79.5, 79.4, 79.0, 70.3, 69.7, 65.8, 64.0, 58.0, 44.1, 40.8, 40.2, 38.9, 37.4, 28.2, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para C42H58N4O12F: 829.4035. Se encontró: 829.4044.

Ejemplo 7 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es fenil-. X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. MS (DCI/NH3) m/z 733 (M + H) + ; 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 217.7, d(204.0 y 203.8), d(165.7 y 165.5), 156.9, 136.4, 133.7, 128.7, 127.8, 126.5, 126.1, 104.0, d(98.9 y 96.8), 83.4, 79.7, 79.2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.8, 64.2, 58.1, 44.2, 40.6, 40.2, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.7, 15.4, 13.3, 10.8.

Ejemplo 8 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH7-CH=CH-Y. Y es 6- erf butoxicarbonilamino-3-quinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 217.7, d(204.2 y 203.9), d(165.8 y 165.2), 157.1, 152.6, 148.0, 144.4, 136.7, 132.0, 130.1, 129.9, 129.8, 129.1, 128.6, 122.2, 114.1, 104.0, d(98.9 y 96.9), 83.4, 80.7, 79.6, 79.3, 78.9, 70.3, 69.6, 65.8, 64.3, 58.1, 44.1, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.3, 28.2, d(25.3 y 25.1), 22.3, 21.1, 20.7, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C47H68N4O10F: 899.8412. Se encontró: 899.4816.

Ejemplo 9 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R es -CH7-CH = CH-Y. Y es 6-amino-3-quinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 217.7, d(204.1 y 203.9), d(165.7 y 165.5), 157.1, 145.9, 144.9, 142.7, 130.5, 130.5, 130, 129.6, 129.4, 128.4, 121.2, 107.7, 104.0, d(98.7 y 97.1), 83.4, 79.5, 79.2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.7, 64.2, 58.0, 44.1, 40.7, 40.1, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.2 y 25.0), 22.2, 21.0, 20J, 17.5, 15.3, 13.7, 13.1, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C42H60N4O10F: 799.4288. Se encontró: 799.4274.

Ejemplo 10 Compuesto de la Fórmula (ll)b. R es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 6-quinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 127.8, d(204.2 y 203.9), d(165.7 y 165.5), 156.9, 149.9, 148.0, 136.1, 134.7, 132.8, 129.6, 128.4, 127.9, 127.4, 126.1, 121.2, 103.9, d(98.8 y 96.8), 83.3, 79.4, 79.1, 79.0, 70.3, 69.5, 65J, 64.1, 58.0, 44.1, 40.6, 40.1, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.3 y 25.1), 22.2, 21.0, 20.7, 17.5, 15.4, 13.7, 13.2, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C42H59N3?10F: 784.4184. Se encontró: 784.4172.

Ejemplo 11 Compuesto de la Fórmula (II. b. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 3-(1.8-naftiridinilo,-.X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 218.0, d(204.3 y 204.0), d(165.9 y 165.6), 157.2, 152.9, 137.4, 133.3, 131.5, 130.6, 130.4, 129.2, 125.4, 122.7, 122.4, 104.0, d(99.3 y 96.5), 83.5, 79.4, 79.4, 78.9, 70.3, 69.6, 65.7, 64.0, 58.0, 44.1, 40.7, 40.2, 38.9, 37.3, 28.2, d(25.4 y 25.1), 22.2, 21.1, 20.8, 17.5, 15.4, 13.7, 13.1, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C4?H58N4O10F: 785.4132. Se encontró: 785.4132.

Ejemplo 12 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 6-quinoxalinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 217.8, d(204.1 y 203.9), d(165.9 y 165.7), 156.9, 145.1, 144.3, 143.4, 142.8, 138.5, 132.0, 129.9, 129.7, 127.8, 127.3, 104.1, d(98.7 y 97.0), 83.3, 79.6, 79.5, 78.9, 70.3, 69.6, 65.8, 64.0, 58.0, 44.2, 40.7, 40.1, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.3 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para C41H58N4O?0F: 785.4131. Se encontró: 785.4133.

Ejemplo 13 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 217.8, d(204.2 y 203.9), d(165.7 y 165.6), 157.2, 148.8, 145.6, 141.9, 130.8, 130.6, 129.6, 129.5, 129.5, 128.2, 119.2, 105.6, 104.0, d(98.8 y 97.1), 83.4, 79.6, 79.3, 79.0, 70.4, 69.6, 65.8, 64.4, 58.1, 44.2, 40.7, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.3 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para C44H64N4O10F: 827.4601. Se encontró: 827.4605.

Ejemplo 14 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH.-CH = CH-Y. Y es 6-(aminosulfonilmetilo)-3-quinolin¡l-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 217.6, d(204.3 y 204.1), d(165.8 y 165.6), 157.8, 148J, 144.9, 135J, 132.8, 130.7, 130.4, 130.1, 128.8, 128.6, 123.2, 116.1, 104.0, d(98.8 y 97.2), 83.8, 79.3, 79.3, 79.1, 70.4, 69.7, 65.8, 64.2, 58.4, 44.0, 40.8, 40.2, 39.2, 38.9, 37.4, 28.2, d(25.5 y 25.3), 22.4, 21.2, 20.9, 17.6, 15.4, 13.8, 13.3, 10.8; HRMS m/z caled (M + H)+ para C43H62N4O12SF: 877.4063. Se encontró: 877.4065.

Ejemplo 15 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y. Y es 6-(aminocarbonilo)-3-quinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 218.2, d(204.3 y 204.1), 168.9, d(165.5 y 165.3), 157.5, 151.8, 148.8, 132.9, 131.6, 130.5, 129.6, 129.6, 129.6, 128.2, 127.7, 127.1, 104.1, d(98.7 y 97.1), 83.8, 79.5, 79.3, 79.2, 70.4, 69.7, 65.8, 63.8, 58.4, 44.1, 40.7, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 21.0, 17.7, 15.5, 13.9, 13.2, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C43H60N4OHF: 827.4237. Se encontró: 827.4236.

Ejemplo 16 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH.-CH = CH-Y. Y es 6-(N-metilamino)-3-guinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 127.8, d(204.2 y 204.0), d(165.8 y 165.6), 157.2 147.4, 145.4, 142.7, 130.6, 130.6, 129.9, 129.8, 129.7, 128.3, 121.0, 104.1, 103.0, d(98.8 y 97.1), 83.5, 79.7, 79.3, 79.0, 70.4, 69.7, 65.9, 64.4, 58.1,. 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 30.7, 28.2, d(25.3 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.9, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para C43H62N4O10F: 813.4445. Se encontró: 813.4436.

Ejemplo 17 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y. Y es 6-(formilo)-3-guinolinil-,X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 218.1, d(204.4 y 204.2), 191.6, d(165.9 y 165.7), 157.2, 152.3, 150.1, 134.6, 134.3, 133.7, 130.7, 130.5, 130.4, 129.5, 127.6, 126.1, 104.1, d(98.8 y 97.2), 83.5, 79.5, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.1, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.2, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para CísHsgNaOnF: 812.4134. Se encontró: 812.4128.

Ejemplo 18 Compuesto de la Fórmula (ll)b. R es H. R1 es -CH.-CH=CH-Y. Y es 6-r(hidroxiimino)metilo1-3-quinolinil-,X es F Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a temperatura ambiente se trató con hidrocloruro de hidroxiamina, se concentró, y cromatografió en gel de sílice para proporcionar el compuesto principal. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 218.0, d(204.4 y 204.1), d(165.9 y 165.7), 157.4, 150.0, 149.2, 148.0, 132.9, 131.3, 130.2, 129.8, 129.6, 129.6, 128.1, 128.0, 126.3, 104.0, d(98.8 y 97.2), 83.6, 79.5, 79.4, 79.1, 70.4, 69.6, 65.8, 64.2, 58.2, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.3, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para CísHeo^OnF: 827.4237. Se encontró: 827.4228.

Ejemplo 19 Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H. R1 es -CH?-CH = CH-Y. Y es 6-faminoimino(metilo)j-3-guinolinil-,X es F Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a temperatura ambiente se trató con hidrazina, se concentró, y cromatografió en gel de sílice para proporcionar el compuesto principal. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 217.9, d(204.3 y 204.1), d(165.8 y 165.6), 157.2, 149.7, 147.9, 142.2, 133.8, 132.6, 130.0, 130.0, 129.6, 129.3, 128.0, 126.4, 126.2, 104.1, d(98.8 y 97.2), 83.5, 79.6, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.3, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4, 28.2, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7; HRMS m/z caled (M + H)+ para C43H6?N5?10F: 826.4397. Se encontró: 826.4395.

Ejemplo 20 Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH,-CH = CH-Y. Y es 6-rr(1-metiletilideno)amino¡minolmetilol-3-quinolinil-,X es F Una muestra del Ejemplo 19 se trató con acetona a temperatura ambiente, se concentró, y cromatografió en gel de sílice para proporcionar el compuesto principal. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 217.9, d(204.3 y 204.1), 167.9, d(165.9 y 165.7), 157.1, 156.8, 150.5, 148.8, 133.3, 132.9, 130.2, 129.9, 129.8, 129.7, 129.6, 127.9, 127.1, 104.0, d(98.8 y 97.2), 83.4, 79.5, 79.4, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 64.3, 58.1, 44.2, 40.8, 40.2, 39.0, 37.4. 28.2, 25.4, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 18.7, 17.6, 15.4, 13.8, 13.2, 10.7.

Ejemplo 21 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH CH = CH-Y. Y es 3-(5-ciano)piridinil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General A. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 218.1, d(204.4 y 204.2), d(166.1 y 165.9), 157.2, 151.2, 150.8, 135.9, 132.6, 132.1, 127.4, 116.5, 110.1, 104.0, d(98.8 y 97.2), 83.4, 79.5, 79.3, 79.0, 70.4, 69.7, 65.8, 63.9, 58.0, 44.1, 40.9, 40.2, 38.9, 37.4, 28.1, d(25.4 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.8, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.8; HRMS m/z caled (M + H)+ para C39H56N4O10F: 759.3579. Se encontró: 759.3573.

Ejemplo 22 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es hidrógeno, R1 es -CH?-CH=CH- Y, Y es hidrógeno, X es F Etapa 22a: Compuesto de la Fórmula (II). Rp es -C(O)CH3, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es hidrógeno. X es F El compuesto 1_5 del Esquema 3, en donde Rp es acetilo y Y es hidrógeno, se procesó como se describe en la Etapa 4a para proporcionar el compuesto principal. MS (DCI/NH3) m/z 697 (M + H) + ; 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 216.2, d(203.6 y 203.2), 169.7, d(165.8 y 165.5), 157.4, 101.6, d(99.2 y 96.4), 83.5, 80.4, 80.2, 78.8, 78.6, 74.0, 71.6, 69.3, 63.2, 57.6, 50.3, 44.1, 40.6, 40.4, 38.1, 37.4, 30.8, 30.5, d(25.2 y 24.9), 22.2, 21.3, 20.9, 20.1, 17.8, 14.8, 13.7, 13.3, 10.6; Etapa 22a: Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es hidrógeno. X es F El compuesto descrito en la Etapa 22a se procesa como se describe en la Etapa 4b para proporcionar el compuesto principal. Procedimiento experimental general B: utilizando la reacción Sonogashira para la preparación de compuestos de la Fórmula ll(c), en donde Y es diferente a hidrógeno, Rp es hidrógeno, X es F Una mezcla de un compuesto de la Fórmula ll(c), en donde Y es hidrógeno, Rp es -C(O)CH3 y X es F (1 equivalencia) y Pd(PPh3)2CI2 (0.02 equivalencias) en 5:1 acetonitplo:triet¡lamina se desgasificó y llenó con nitrógeno, se trató secuencialmente con Cul (0.01 equivalencias) y un haluro de arilo o haluro de arilacilo (2-3 equivalencias), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se calentó a 70°C durante 6-24 horas, se diluyó con acetato de etilo o acetato de isopropilo, se enjuagó secuencialmente con agua y solución salina, se secó y cromatografió en gel de sílice para dar compuesto protegido 2'-protegido de la Fórmula ll(c), en donde Y es diferente a hidrógeno H y Rp -C(O)CH3. Etapa b: Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es diferente a hidrógeno, X es F La conversión de los compuestos de la Fórmula ll(c), en donde Y es diferente a hidrógeno, Rp es -C(O)CH3 y X es F en compuestos de la Fórmula ll(c), en donde Y es diferente a hidrógeno, Rp es hidrógeno y X es F, se llevo a cabo mediante la agitación de los compuestos de la Fórmula ll(c), en donde Y es diferente a hidrógeno, X es F y Rp -C(O)CH3 en reflujo o a temperatura ambiente en metanol durante la noche para dar el compuesto principal después de la purificación mediante cromatografía de columna en gel de sílice.

Ejemplo 23 Compuesto de la Fórmula (II), R es hidrógeno. R es -CH,-CH=CH-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d 215.9, d(204.3 y 203.9), 177.8, d(166.2 y 166.9), 157.5, 136.4, 134.1, 129.9, 128.5, 104.1, d(98.9 y 96.1), 91.3, 84.1, 83.2, 80.8, 80.7, 78.9, 70.2, 69.5, 65.8, 58.2, 50.3, 44.0, 40.3, 40.1, 38.2, 37.7, 31.5, d(25.5 y 25.2), 22.2, 21.2, 20.3, 17.7, 15.5, 14.1, 13.8, 13.3, 10.5; HRMS m/z caled (M + H)+ para CíoHseNsOnF: 759.3868. Se encontró: 759.3888.

Ejemplo 24 Compuesto de la Fórmula (II). R es hidrógeno. R1 es -CH.-CH=CH-Y, Y es 2-tienilcarbonil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 216.1, d(204.3 y 203.9), 169.5, d(166.2 y 166.9), 157.4, 144.4, 135.8, 135.4, 128.2, 104.2, d(98.9 y 96.1), 89.6, 83.5, 83.2, 80.9, 80.6, 78.9, 70.3, 69.8, 65.8, 58.2, 50.3, 44.0, 40.3, 40.2, 38.2, 37.7, 28.2, d(25.5 y 25.2), 22.2, 21.2, 20.3, 17.7, 15.5, 13.8, 13.3, 10.5; HRMS m/z caled (M + H)+ para CssHs^OnFS: 765.3427. Se encontró: 765.3429.

Ejemplo 25 Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es (6-cloro-3-piridinilo)carbonil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. MS (DCI/NH3) m/z 794 (M + H)+; 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d parcial 217.7, d(203.3 y 202.9), d(172.8 y 172.5), 157.4, 144.5, 132.8, 124.1, 104.8, d(92.2 y 87.6).

Ejemplo 26 Compuesto de la Fórmula (II). Rp es hidrógeno, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 3-guinolinil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 216.7, d(204.1 y 203.8), d(166.0 y 165.8), 157.3, 152.3, 146.9, 138.5, 129.9, 129.2, 127.8, 127.3, 127.0, 117.1, 104.1, d(98.5 y 96.8), 89.4, 83.5, 82.9, 80.3, 80.0, 78.6, 70.3, 69.7, 65.7, 58.0, 51. o, 44.2, 40.6, 40.2, 38.5, 37.4, 29.2, 28.1, d(25.2 y 25.0), 22.2, 21.2, 20.2, 17.6, 15.4, 13.7, 13.2, 10.6; Anal. Caled para C42H56FN3O10: C, 64.52, H, 7.22, N, 5.37. Se encontró: C, 64.26, H, 7.37, N, 5.04; HRMS m/z caled (M+H)+ para C42H57N3O10FS: 782.4028. Se encontró: 782.4003.

Ejemplo 27 Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno. R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 8-sulfonilamino-3-guinolinil-, X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 216.9, d(204.2 y 203.9), d(166.0 y 165.8), 157.4, 153.3, 141.6, 139.1, 138.6, 132.9, 129.3, 127.9, 126.2, 118.5, 104.1, d(98.5 y 96.8), 91.1, 83.6, 81.9, 80.4, 79.8, 78.6, 70.3, 69.7, 65.7, 58.0, 51.0, 44.2, 40.6, 40.1, 38.3, 37.4, 28.1, d(25.3 y 25.1), 22.2, 21.2, 20.3, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6; HRMS m/z caled (M + H)+ para C42H58N4O12FS: 861.3756. Se encontró: 861.3751.

Ejemplo 28 Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno. R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es (2,2'-bistieno)-5-il-. X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 216.6, d(204.1 y 203.8), d(165.8 y 165.6), 157.2, 138.9, 136.8, 133.3, 127.8, 124.7, 124.3, 123.5, 121.5, 104.1, d(98.4 y 96.8), 90.8, 83.5, 80.1, 79.0, 78.8, 70.3, 69.7, 65.8, 58.1, 51.2, 44.2, 40.5, 40.2, 38.4, 37.4, 28.2, d(25.3 y 25.2), 22.3, 21.1, 20.3, 17.7, 15.4, 13.8, 13.3, 10; HRMS m/z caled (M + H)+ para C ?H56N2O10FS2: 819.3360. Se encontró: 819.3353.

Ejemplo 29 Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es r5-(2-piridilo)-2-tienilol-. X es F El compuesto principal se preparó a partir del Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo a la Etapa a y Etapa b del Procedimiento Experimental General B. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 216.3, d(203.9 y 203.7), d(165.8 y 165.6), 157.2, 152.0, 149.5, 145.9, 136.5, 133.3, 124.5, 124.4, 122.0, 118.9, 104.1, d(98.4 y 96.8), 91.2, 83.4, 80.1, 80.1, 79.3, 78.7, 70.3, 69.6, 65.8, 58.1, 51.1, 44.1, 40.4, 40.1, 38.3, 37.4, 28.2, d(25.3 y 25.1), 22.2, 21.1, 20.2, 17.6, 15.3, 13.7, 13.2, 10.6. Los Ejemplos 30 hasta 97 pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 hasta 29 y los esquemas sintéticos y discusiones tratados en la presente.

Ejemplo 30 Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H. R es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5-(3-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 31 Compuesto de la Fórmula (ll.b. R es H. R1 es -CH7-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 32 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5-(4-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 33 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5-(2-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 34 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH7-CH=CH-Y, Y es 2-guinoxalinil-, X es F Ejemplo 35 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es -(1-metil-2-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 36 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H. R1 es -CH CH=CH-Y, Y es -(1-metil-2-pirazinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 37 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH7-CH=CH-Y. Y es 5-(2-pirazinilo)-2-furanil-, X es F Ejemplo 38 Compuesto de la Fórmula (II, b. Rp es H. R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5-(3-piridinilo)-2-furanil-, X es F Ejemplo 39 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5-(2-piridinilo)-2-furan¡l-, X es F Ejemplo 40 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH7-CH=CH-Y, Y es 7r(metoxiimino)metilol-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 41 Compuesto de la Fórmula (ll)b. R es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5-(3-piridinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 42 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5-(2-pirazinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 43 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5-(4-piridinilo)-2-tienilol Ejemplo 44 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH7-CH=CH-Y. Y es -[5-(aminocarbonilo)-3-piridinilo1-2-tienil-, X es F Ejemplo 45 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5-(2-tiazoilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 46 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5-(5-tiazoilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 47 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH,-CH = CH-Y. Y es 5-[2-(metilo)-5-tiazoilol-2-tienil-, X es F Ejemplo 48 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH?-CH = CH-Y, Y es 7-[(hidrox¡¡mino)metilol-7-quinoxalinil-, X es F Ejemplo 49 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH?-CH = CH-Y, Y es 5-(5-pirimidinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 50 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirimidinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 51 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y. Y es -f5-(metoxicarbonilo)-3-piridinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 52 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5-tienoir2,3-blpiridinil-, X es F Ejemplo 53 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 1H-pirrolor2,3-blpiridinil-, X es F Ejemplo 54 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 3H-3-metilimidazor4,5-b1piridinil-, X es F Ejemplo 55 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH CH = CH-Y, Y es 6-carboxi-3-quinolinil-, X es F Ejemplo 56 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5-(2-tienilo)-2-t¡azoil-, X es F Ejemplo 57 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH,-CH = CH-Y, Y es 2-(2-tienilo)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 58 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H, R1 es -CH CH = CH-Y, Y es 2-(3-piridilo)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 59 Compuesto de la Fórmula (ll)b. R es H, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5-(3-piridilo,-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 60 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5-(2-pirazinilo)-3-piridinil-, X es F Ejemplo 61 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H. R1 es -CH CH = CH-Y, Y es -f(2-piridinilamino)carbonilol-3-piridinil-, X es F Ejemplo 62 Compuesto de la Fórmula (ll)b. Rp es H. R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5-í(3-piridinilamino)carbonilo1-3-pirid¡nil-, X es F Ejemplo 63 Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5-rr(4-clorofenilo)amino1carbonilol-3-piridinil-, X es F Ejemplo 64 Compuesto de la Fórmula (ll)c, R es H, R1 es -CH CH=CH-Y. Y es 5- (3-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 65 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- (2-pirazinilo)-2-pirrolil-. X es F Ejemplo 66 Compuesto de la Fórmula (ll)c. Rp es H. R es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- (4-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 67 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (2-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 68 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 2- guinoxalinil-, X es F Ejemplo 69 Compuesto de la Fórmula (ll.c. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (1-metil-2-piridinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 70 Compuesto de la Fórmula (ll)c. Rp es H, R1 es -CH7-CH=CH-Y, Y es 5- (1-metil-2-pirazinilo)-2-pirrolil-, X es F Ejemplo 71 Compuesto de la Fórmula (ll)c. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5- (2-pirazinilo)-2-furanil-, X es F Ejemplo 72 Compuesto de la Fórmula (ll.c. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (3-piridinilo)-2-furanil-, X es F Ejemplo 73 Compuesto de la Fórmula (ll)c, R es H. R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5- (2-piridinilo)-2-furanil-, X es F Ejemplo 74 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 7- [(metoxiimino)metilol-7-guinoxalinil-, X es F Ejemplo 75 Compuesto de la Fórmula (ll)c, R es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- (3-piridinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 76 Compuesto de la Fórmula (ll)c. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5- (2-pirazinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 77 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (4-piridinilo)-2-tienill Ejemplo 78 Compuesto de la Fórmula (ll)c. Rp es H. R1 es -CH CH=CH-Y. Y es 5- [5-(aminocarbonilo)-3-piridinilol-2-tienil-, X es F Ejemplo 79 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- (2-tiazoilo)-2-t¡en¡l-. X es F Ejemplo 80 Compuesto de la Fórmula (I Me. Rp es H, R es -CH CH=CH-Y, Y es 5- (5-tiazoilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 81 Compuesto de la Fórmula (ll)c, Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5- f2-(metilo)-5-tiazoilo1-2-tienil-, X es F Ejemplo 82 Compuesto de la Fórmula (I Me Rp es H. R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 7- r(hidroxiimino)metilol-7-guinoxalinin-, X es F Ejemplo 83 Compuesto de la Fórmula (I e, R es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (5-pirimidinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 84 Compuesto de la Fórmula (ll.c. Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (2-pirimidinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 85 Compuesto de la Fórmula (ll)c, R es H, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5- r5-(metoxicarbonilo)-3-piridinilo)-2-tienil-, X es F Ejemplo 86 Compuesto de la Fórmula (I Me. Rp es H, R1 es -CH CH=CH-Y, Y es 5- tienolf2,3-blpiridinil-, X es F Ejemplo 87 Compuesto de la Fórmula (IMc, R es H, R1 es -CH.-CH=CH-Y, Y es 1/-/-pirrolor2.3-b1piridinil-, X es F Ejemplo 88 Compuesto de la Fórmula (IMc. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 3/-/-3-metilimidazo[4,5-blpiridinil-, X es F Ejemplo 89 Compuesto de la Fórmula (IMc. Rp es H, R1 es -CH.-CH=CH-Y, Y es 6- carboxi-3-guinolinil-, X es F Ejemplo 90 Compuesto de la Fórmula (IMc, Rp es H, R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- (2-tienilo)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 91 Compuesto de la Fórmula (IMc R es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 2- (2-tienilo)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 92 Compuesto de la Fórmula (IMc, Rp es H, R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 2- (3-piridilo)-5-tiazoil-, X es F Ejemplo 93 Compuesto de la Fórmula (IMc. Rp es H. R1 es -CH,-CH=CH-Y. Y es 5- (3-piridilo)-2-tiazoil-, X es F Ejemplo 94 Compuesto de la Fórmula (I Mc, Rp es H , R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- (2-pirazinilo)-3-piridinil-, X es F Ejemplo 95 Compuesto de la Fórmula (IMc, Rp es H , R1 es -CH?-CH=CH-Y. Y es 5- f(2-piridinilamino)carbonilo1-3-piridinil-, X es F Ejemplo 96 Compuesto de la Fórm ula (I Mc, Rp es H , R1 es -CH?-CH=CH-Y, Y es 5- f(3-piridinilamino)carbonilol-3-piridinil-, X es F Ejemplo 97 Compuesto de la Fórmula (l l)c R es H , R1 es -CH,-CH=CH-Y, Y es 5- ff(4-clorofenilo)aminolcarbonilo1-3-piridinil-, X es F

Claims (10)

1. REIVI N DICACION ES 1 . Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: y esteres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector hidroxi ; X es F, Cl . Br, o I ; y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: ( 1 ) d-Cß-alquilo de manera opcional substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en (a) arilo, (b) arilo substituido, (c), heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) -NR3R4 en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y d -Cs-alquilo, o R3 y R4 se toman junto con el átomo al cual se unen , para formar un anillo integ rado por 3-7 miembros que contiene un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, N(C?-Cß-alquil-)-, N(aril-C?-Cß-alquil-)-, -N(arilo substituido-C?-C6-alquil-)-, -Níheteroaríl-CT-Ce-alquil-)-, y -N(heteroarilo substituido-CT-Ce-alquil-)-; (2) -CH2-CH=CH-Y, en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste en: (a) H, (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) heteroaplo substituido, (f) -CH = H2, (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH = CH-arilo substituido, (i) -CH=CH-heteroarilo, y (j) -CH = CH-heteroarilo substituido, (k) (arilo)oil, (I) (arilo substituido)oil, y (n) (heteroarilo substituido)oil; y (3)-CH2-C=C-Y, en donde Y es como se definió previamente, con la condición de que en los compuestos de la Fórmula (II) en donde R1 se selecciona a partir de la opción (1), el grupo C?-C6-alquilo debe substituirse. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste en: Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es F Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Cl Compuesto de la Fórmula (I), Rp es H, R1 es metilo, X es Br Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es (3-quinolilo), X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-nitro-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es fenil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-.errbutoxicarbonilamino-3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-amino-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b> Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 3-(1,8-naftiridinilo)-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-quinoxalínil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-(dimetilamino)-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-(aminosulfonilmetilo)-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)o, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-(aminocarbonilo)-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es 6-(N-metilamino)-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)t>, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-(formilo)-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-[(hidroxiimino)metilo]-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, R es H, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 6-[aminoimino(metilo)]-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es 6-[[(1-metíletilideno)aminoimino]metilo]-3-quinolinil-,X es F; Compuesto de la Fórmula (ll)b, Rp es H, R1 es -CH2-CH = CH-Y, Y es 3-(5-ciano)piridinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es hidrógeno, X es F; Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es fenilcarbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 2-tienilcarbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (II), Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es (6-cloro-3-piridinilo)carbonil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (I I) , Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es 3-quinolinil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (I I) , Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y,
2. Y es 8-sulfonilamino-3-qu¡nol¡nil-, X es F; Compuesto de la Fórmula (I I), Rp es hidrógeno, R1 es -CH2-CH=CH-Y, Y es (2,2'-bistieno)-5-il-,
3. X es F; y Compuesto de la Fórmula (I I) , Rp es hidrógeno, R es -CH2-CH=CH-Y, Y es [5-(2-piridilo)-2-tienilo]-, X es F. 3. Una com posición para tratar infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. 4. Un método para tratar infecciones bacterianas que comprende administrar a un mam ífero en necesidad de tal tratamiento, una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. Un compuesto según la reivindicación 1 , caracterizado porque tiene la fórmula (I)
6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque X es F.
7. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (II)
8. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque X es F.
9. 9. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula (ll)b
10. 10. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula en donde en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; X es F, Cl. Br, o I ; y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en : ( 1 ) C?-C6-alquilo de manera opcional substituido con uno o más substituyentes seleccionados a partir del g rupo que consiste en (a) arilo, (b) arilo substituido, (c), heteroarilo, (d) heteroarilo substituido, (e) -NR3R4 en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y C?-C3-alquilo, o R3 y R4 se toman junto con el átomo al cual se unen , para formar un anillo integ rado por 3-7 miembros que contiene un residuo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -NH-, N(d-C6-alquil-)-, N(aril-C? -C6-alquil-)-, -N(arilo substituido-d-d-alquil-)-, -N(heteroaril-C?-C6-alquil-)-, y N(heteroarilo substituido-d-Cß-alquil-)-; (2) -CH2-CH=CH-Y, en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste en : (a) H , (b) arilo, (c) arilo substituido, (d) heteroarilo, (e) heteroarilo substituido, (f) -CH = H2, (g) -CH=CH-arilo, (h) -CH=CH-arilo substituido, (i) -CH=CH-heteroarilo, y (j) -CH=CH-heteroarilo substituido, (k) (arilo)oil , (I) (arilo substituido)oil, y (n) (heteroarilo substituido)oil; y (3)-CH2-C=C-Y, en donde Y es como se definió previamente, con la condición de que en los compuestos de la Fórmula (I I) en donde R1 se selecciona a partir de la opción ( 1 ) , el grupo d -C6-alquilo debe substituirse. , comprendiendo el método (a) tratar un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en respectivamente, con un reactivo de halogenación , y de manera opcional sin protección . 1 1 . El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el reactivo de halogenación se selecciona a partir del grupo que consiste en ?/-fluorobencenosulfonim ida en la presencia de la base, 1 0% de F2 en ácido fórmico, tetrafluoroborato de 3, 5-dicloro-1 -fluoropiridinio, triflato de 3, 5-dicloro-1 -fluoropiridinio, (CF3SO2)2NF, N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en la presencia de la base, triflato de ?/-fluoropiridinio, N-fluoroperfluoropiperidina en la presencia de la base, hexacloroetano en la presencia de la base, CF3CF2CH2ICI2, SOCI2, CF3SO2CI en la presencia de la base, Cl2, NaOCI en la presencia de ácido acético, Br2»piridinia*H Br, Br2/ácido acético, N-bromosuccinamida en la presencia de la base, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr4, ?/-Yodosuccínimida en la presencia de la base, e l2. 12. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el producto es de la fórmula (I), X es F y el reactivo de halogenación es ?/-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio. 1 3. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el producto es de la fórmula (I I), X es F y el reactivo de halogenación es ?/-fluorobencenosulfonimida en la presencia de hidruro de sodio. 14. El proceso según la reivindicación 1 3, caracterizado porque R1 es -CH2-CH=CH-Y y Y se selecciona a partir del grupo que consiste en (3-q uinolilo) , 6-nitro-3-q uínolinil-, fenil-, 6-rerrbutoxicarbonilamino-3-quinolinil, 6-amino-3-quinolinil-, 6-q uinolinil-, 3-(1 ,8-naftiridinilo)-, 6-quinoxalinil-, 6-(dimetilamino)-3-quínolinil-, 6-(aminosulfonilmetilo)-3-quinolinil-, 6-(aminocarbonilo)-3-quinolinil-, 6-(N-met¡lam ino)-3-quínolinil-, 6-(formil)-3-quinolinil-, 6- [(hidroxiímino)metilo]-3-qu¡nolinil-, 6-[aminoim ino(metilo)]-3-quinolínil-, 6-[[(1 -metiletilideno)aminoimino]metílo]-3-quinolinil-, y 3-(5-ciano)piridinil-.