MXPA00003598A - El uso de glicosaminoglicanos para producir preparaciones farmaceuticas para tratar desordenes en los ojos asociados con diabetes - Google Patents

Abstract

Se emplean glicosaminoglicanos para producir preparaciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de desordenes de los ojos asociados con diabetes.

Description

EL USO DE GLICOSAMINOGLICANOS PARA PRODUCIR PREPARACIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAR DESORDENES EN LOS OJOS ASOCIADOS CON DIABETES La invención se refiere al uso de glicosaminoglicanos para producir preparaciones farmacéuticas para la prevención o tratamiento de desordenes en los ojos asociados con diabetes mellitus. La invención además se relaciona a preparaciones farmacéuticas adecuadas para tratar desordenes de los ojos asociados con diabetes. Es bien conocido el -uso de los glicosaminoglicanos y específicamente de heparinas y heparinoides para producir preparaciones farmacéuticas para tratar desordenes de perfusión. El uso de glicosaminoglicanos para una cantidad de otras enfermedades recientemente se ha descrito. De esta manera, la Patente de los E.U.A. No. 5,236,910 reclama el uso de glicosaminoglicanos para tratar nefropatía y neuropatía diabética. El uso de heparinas de bajo peso molecular para la misma indicación se describe por van der Pijl y colaboradores. (J. Americ. Soc. Nephrol . 8 (1997) 456 - 462) .

La Patente de los E.U.A. No. 5,032,679 reclama el uso de glicosaminoglicanos para la proliferación de células de músculo liso y las enfermedades con ella asociadas. La Patente de los E.U.A. No. 4,966,894 heparinas polisulfatadas para tratar enfermedades provocadas por retrovirus . La retinopatía es la complicación más común y más seria de los ojos en diabetes mellitus. En países industrializados, es la causa principal de ceguera. El riesgo de que un individuo diabético quede ciego, es muy difícil de estimar. Depende de muchos factores tales como la edad, tipo y duración de la diabetes. Los hallazgos actuales en la retina también juega una parte importante en la evaluación del riesgo. Un estudio epidemiológico se llevó a cabo en la década de 1980 en Wisconsin, E.U.A., en aproximadamente 2,500 personas selectas de una población de 10,000 diabéticos. Los pacientes se dividieron en tres grupos para el estudio: A: no menos de 30 de edad al inicio de diabetes y tratamiento con terapia de insulina, B: más de 30 de edad al inicio de la diabetes y tratamiento con terapia de insulina, y C: pacientes "mayores" sin terapia de insulina (ver Klein y colaboradores, Diabetes/Metabolism Reviews, 5 (1989) 559 - 570) .

El desarrollo de retinopatía se observó y registró fotográficamente, los pacientes en el estudio se verificaron regularmente durante el período de seguimiento y de ser necesario se trataron por método de coagulación con láser. La frecuencia de la retinopatía fue de 50.1% en los pacientes en el estudio, pero solo 2.2% tuvo criterios asociados con riesgo de pérdida de visión. La frecuencia de deterioro moderado de la visión en el grupo de "más jóvenes" fue 1.4%. 3.2% estaban ciegos. En la actualidad, la coagulación con láser es el único tratamiento efectivo de retinopatía. no están disponibles aún medicinas efectivas para establecer retinopatía. Un primer método elaborado para tratar retinopatía con el auxilio de heparina de alto peso molecular en combinación con una enzima desintoxicada que se obtiene del veneno de víboras brasileñas Bothrops jararaca y Lachesis atrox, se describe y reclama en la Patente de los E.U.A. No. 3,869,548. Una desventaja de este método es que la enzima desintoxicada primero debe obtenerse en un proceso elaborado a partir del veneno y luego desintoxicarse. Fue posible el tratar retinopatía en un experimento en animales, en conejillos de Indias, solo en combinación con heparina de alto peso molecular. Ni la heparina empleada ni el veneno de por sl mostraron efecto en el tratamiento de retinopatía. Un objeto de la presente invención es proporcionar medios para tratar retinopatía y/o degeneración macular, que no tienen las desventajas anteriormente citadas y pueden emplearse confiablemente, en forma fácil y simple para tratar retinopatía y degeneración macular. Hemos encontrado que este objetivo se logra al utilizar glicosaminoglicanos para producir preparaciones farmacéuticas para prevenir o tratar desordenes de los ojos asociados con diabetes . La invención adicionalmente se relaciona a preparaciones farmacéuticas que son adecuadas para tratar desordenes de los ojos asociados con diabetes y que comprenden una o más substancias seleccionadas del grupo de glicosaminoglicano, derivado de glicosaminoglicano, heparinoides, sales fisiológicamente activas de estas substancias o sus mezclas. Las preparaciones farmacéuticas producidas para utilizar de acuerdo con la invención pueden contener los compuestos anteriormente mencionados como compuestos libres en la forma de sus sales fisiológicamente activas, sus tautómeros y/o formas isoméricas o en la forma de la combinación de los compuestos libres y las diversas sales. Ejemplos de sales fisiológicamente activas ventajosas que pueden mencionarse, son las sales de Na, Ca o Mg . Sales con bases orgánicas tales como dietilamina, trietilamina o trietanolamina, también son adecuadas. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener ventajosamente al menos una substancia libre o al menos un compuesto en la forma de su sal o sus mezclas. Los glicosaminoglicanos (= mucopolisacáridos) empleados para utilizar de acuerdo con la invención, significan polisacáridos cargados negativamente (= glicanos) que consiste de diversas unidades disacárido enlazadas en donde por ejemplo, una molécula de un ácido urónico tal como ácido D-glucurónico o ácido L-idurónico, se enlaza glicosidicamente a la posición 3 o 4 del amino sacárido tal como glucosamina o galactosamina . Al menos una de las azúcares en el disacárido tiene un grupo sulfato o carboxilato cargado negativamente, que puede enlazarse mediante un átomo de oxígeno o nitrógeno . Los glicosaminoglicanos muestran una reacción fuertemente acídica debido a los ácidos urónicos y los grupos éster sulfúricos. Estos grupos acídicos pueden estar presentes naturalmente y/o haberse introducido sintéticamente en los compuestos, por ejemplo por sulfatación. El método de sulfatación de la Patente de los E.U.A. No. 5,013,724 puede mencionarse como un ejemplo. Ejemplos de glicosaminoglicanos naturales son heparina, heparan sulfato, ceratan sulfato, dermatan sulfato, condroitina o condroitina sulfato. El heparan sulfato corresponde a heparina pero tiene menos grupos N- y O- sulfato y más grupos N-acetilo. Los glicosaminoglicanos o heparinoides ventajosos para utilizar de acuerdo con la invención o para preparaciones farmacéuticas se eligen del grupo de dermatan sulfato, heparan sulfato, dextran sulfato (Patente de los E.U.A. No. 5,541,166), xilan sulfato (tal como pentosan polisulfato, EP-A-0 184 480, FR 835170) , heparina o derivados de estas substancias . Estas substancias se administran en una cantidad efectiva para tratar desordenes de los ojos. Los glicosaminoglicanos pueden aislarse ventajosamente de tejidos de animales, tales como mucosa intestinal o de las orejas de cerdos o ganados. Los tejidos empleados para aislar los glicosaminoglicanos por ejemplo se autolizan y extraen con álcali. Luego es posible coagular la proteína y precipitarla, por ejemplo por acidificación. Después de que se ha recogido el precipitado en un solvente no acuoso polar, tal como etanol o acetona, las grasas se retiran por extracción con un solvente orgánico. Finalmente, las proteínas se retiran por digestión proteolítica y de esta manera, se obtienen los glicosaminoglicanos. Charles y colaboradores, (Biochem. J. 30 (1936) 1927 - 1933) y Coyne, E. en "Chemistry and Biology of Heparin" (Química y biología de heparina) (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981) métodos descritos para aislar heparina, por ejemplo. Estos glicosaminoglicanos aislados de fuentes naturales pueden también ventajosamente someterse a una derivatización, por ejemplo por polisulfatación, como se describe a manera de ejemplo en la Patente de los E.U.A. No. 5,013,724. Esta polisulfatación resulta en los glicosaminoglicanos que tienen un contenido de azufre desde 6 a 15% en peso, de preferencia de 13 a 15% en peso. Derivados de las substancias significan compuestos que mejoran las propiedades de los glicosaminoglicanos ante uso, en términos de su efecto, su estabilidad y su eliminación del cuerpo. Los glicosaminoglicanos ventajosamente empleados son heparinas y/o dermatan sulfato con un peso molecular promedio desde 1,000 a 20,000 daltons, de preferencia de 1,500 a 9,000 daltons, particularmente de preferencia de 2,000 a 6,000 daltons. Heparinas de bajo peso molecular y/o dermatan sulfatos, que pueden ser polisulfatos, son particularmente ventajosos, en la forma del ácido libre o en la forma de una sal, con bases fisiológicamente toleradas o mezclas de estos compuestos. Glicosaminoglicanos de bajo peso molecular, por ejemplo heparinas de bajo peso molecular y/o dermatan sulfatos, pueden prepararse por una cantidad de métodos. Se describe la preparación de heparinas de bajo peso molecular por despolimerización utilizando ácido nitroso. Por ejemplo, en EP-B-0 Q37 319 o en Biochemistry 15 (1976) 3932. Heparinas de bajo peso molecular y glicosaminoglicanos de bajo peso molecular también pueden prepararse utilizando enzimas (Biochem. J. 108 (1968) 647) , utilizando ácido sulfúrico y ácido clorosulfónico (FR No. 2,538,404), utilizando peryodato o utilizando métodos físicos tales como radiación ? (EP-A-0 269 937) o ultrasonido (Fuchs y colaboradores., Lebensm. Unters . Forsch. 198 (1994) 486 - 490) . La invención además se relaciona a productos en combinación, que consisten de preparaciones farmacéuticas las cuales comprenden glicosaminoglicanos tales como heparinas de bajo peso molecular y/o dermatan sulfatos, y al menos una droga que reduce la presión sanguínea o al menos una droga que reduce la glucosa en la sangre o su combinación . Drogas que reducen la presión sanguínea significan por ejemplo inhibidores de enzima de conversión a endotelina (ECE) , antagonistas de endotelina o inhibidores del sistema renina-angiotensina o su combinación . Inhibidores del sistema renina-angiotensina son inhibidores de renina, antagonistas de angiotensina-II y en particular, inhibidores de enzima que convierte angiotensina (ACE) . La combinación de drogas logra una reducción ventajosa de la presión sanguínea. Ejemplos de drogas que reducen la glucosa en la sangre son insulina, agentes que reducen glucosa en la sangre, para uso oral, tales como sulfonil ureas o inhibidores de a-glucosidasa . Las combinaciones de las drogas (glicosaminoglicanos, drogas que reducen la presión sanguínea y/o glucosa en la sangre) pueden administrarse en una sola forma farmacéutica o temporal y espacialmente separadas . Referente a la dosificación y modo de administración, los mismos factores deben tomarse en cuenta tal como para las substancias sencillas correspondientes. Las preparaciones farmacéuticas producidas y empleadas de acuerdo con la invención pueden administrarse en una forma convencional, oral o parenteralmente (subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intrape itonealmente) , y se prefieren administraciones orales o intravenosas . La dosificación depende de la edad, condición y peso del paciente y del modo de administración. Los glicosaminoglicanos se administran ventajosamente en una dosis desde 0.1 a 500 mg/kg de peso corporal/día. En el caso de uso parenteral, los glicosaminoglicanos se administran ventajosamente en una dosis de 0.1 a 30 mg/kg de peso corporal/día, y en el caso de uso oral se administran en una dosis de 0.2 a 500 mg/kg de peso corporal/día, haciendo posible administrar la dosis en una sola dosis o en dosis combinadas. Mezclas por ejemplo de al menos una heparina de bajo peso molecular y/o su derivado polisulfatado y/o al menos un dermatan sulfato de bajo peso molecular y/o su derivado sulfatado, también se administran en una dosis de 0.1 a 30 mg/kg de peso corporal/día en administración parenteral o en una dosis de 0.2 a 500 mg/kg/día en administración oral. Preparaciones farmacéuticas que comprenden glicosaminoglicanos para tratar desordenes de los ojos provocados por diabetes mellitus, o combinaciones de esos polisacáridos con otras drogas entre aquellas mencionadas anteriormente, en principio son todas las formas farmacéuticas que pueden emplearse para administración oral o parenteral, ya sea sólidas o líquidas, tales como tabletas sin revestir o revestidas (película) , cápsulas, polvos, granulos, supositorios, soluciones o suspensiones. Se producen de manera convencional . Las drogas aún más pueden procesarse con auxiliares farmacéuticos convencionales tales como aglutinantes de tabletas, agentes para incrementar el volumen, conservadores, tabletas, desintegrantes, reguladores de flujo, plastifícantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsificantes, solventes, agentes de liberación lenta, antioxidantes y/o gases propulsores (cf. H. Sucker y colaboradores: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Las formas obtenidas de esta manera normalmente contienen de 0.1 a 90% en peso de la droga. Debido a la potenciación del efecto de los componentes individuales, la combinación de las diversas clases de efecto es una adición ideal. Las combinaciones de acuerdo con la invención generalmente se administran oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas sin revestir o revestidas (laca) , cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección. Las drogas pueden administrarse en la forma de productos que contienen ambas drogas en conjunto, tales como tabletas o cápsulas, o separadamente como una combinación ad hoc de substancias sencillas, que pueden administrarse simultánea o secuencialmente . Para producir tabletas sin revestir o revestidas (laca) y cápsulas de gelatina dura, una combinación de acuerdo con la invención puede procesarse con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Los excipientes que pueden emplearse para tabletas sin revestir o revestidas y cápsulas de gelatina dura, son lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina suave son aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos. Excipientes adecuados para producir soluciones y jarabes por ejemplo son agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y semejantes. Excipientes adecuados para soluciones para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales. Excipientes adecuados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos, o líquidos y semejantes. Las preparaciones farmacéuticas aún más, pueden comprender conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales, para alterar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de revestimiento y/o antioxidantes . Ej emplos Estudio de retinopatía a) Estudios preclínicos Se llevaron a cabo estudios experimentales con animales, para investigar el desarrollo de retinopatía diabética en el tratamiento con diversos glicosaminoglicanos (especialmente ReviparinMR) por comparación con placebo. Para inducir diabetes y las secuelas asociadas (por ejemplo retinopatía, nefropatía) , se proporcionó a ratas, una sola dosis i.v. de 60 mg/kg de estreptozotozina . Este tratamiento condujo a la destrucción de las células ß de las isletas pancreáticas de Langerhans . Después de unos cuantos días, los niveles de glucosa en la sangre en estas ratas aumentaron significativamente por comparación con animales no tratados con estreptozotozina, y los animales perdieron peso, provocado por la incapacidad por utilizar glucosa como consecuencia de la deficiencia de insulina que es necesaria para absorber glucosa en las células de la sangre.

Administración diaria de ReviparinMR (= heparina de bajo peso molecular, peso molecular promedio 4,000 daltons) en una dosis de 1 mg/kg intravenosamente o 5 mg/kg oralmente, por comparación con placebo, impidieron significativamente el desarrollo de retinopatía diabética que, en ratas puede medirse en forma semicuantiva con el auxilio de un marcador a través de un incremento en la permeabilidad de vasos lo más tempranamente posible. Materiales y métodos Especie: rata Tipo: Sprague Dawley, Janvier, Francia Sexo : macho 15 Peso: 220 a 240 g 40 animales se emplearon en el estudio. Todos los animales recibieron una administración intravenosa simple (= i.v.) de estreptozotozina (= STZ) en una dosis de 60 mg/kg. Este tratamiento condujo a la destrucción de las células ß de las isletas pancreáticas de Langerhans. Después de unos cuantos días, los niveles de glucosa en la sangre en estas ratas aumentaron (> 25 mmol/1 en todos los animales) significativamente por comparación con animales no tratados con estreptozotozina, y los animales perdieron peso, provocado por la incapacidad por utilizar glucosa como una consecuencia de la deficiencia de insulina que es necesaria para absorción de la glucosa en las células de la sangre. En la prueba s.c. (s.c. = subcutánea), los animales recibieron 1 mg/kg de ReviparinMR administrado subcutáneamente en un volumen de 1 ml/kg. El grupo de control correspondiente recibió la cantidad correspondiente de placebo (= salina isotónico) . En la prueba p.o. (p.o. = oral) , los animales recibieron 5 mg/kg de ReviparinMR administrado por sonda . El volumen fue 5 ml/kg. El grupo de control correspondiente recibió la cantidad correspondiente de placebo (= salino isotónico) .

Los animales fueron tratados en días de trabajo. No se llevó a cabo tratamiento de los animales en sábado y domingo . Protocolo Día 0 : Inducción de diabetes con estreptozotozina Día 7 : Medición del nivel de glucosa en la sangre . Día 28: Medición de permeabilidad vascular después de inyección de un marcador macromolecular . (FITC-dextran 150,000, = FDex) Sistema de marcado: 0 : No surge FDex 1 : Surgimiento de = 2 puntos de fuga y/o ligero incremento en la fluorescencia de fondo. 2 : Surgimiento de > 2 puntos de fuga y/o un gran incremento en fluorescencia de fondo. ~~ 3 : Extenso surgimiento de todos los vasos en 5 minutos después de administración de FDex Resultados : Del total de 40 animales empleados en el estudio, 5 animales murieron durante el período experimental (grupo 1: 1 animal, grupo 3: 2 animales, grupo 4: 2 animales) . La administración de ReviparinMR resultó, después de administración subcutánea por tres semanas, en una reducción significante en la exudación de la macromolécula etiquetada con fluorescencia (ver Figura 1) . La Figura 1 ilustra el efecto de ReviparinMR (1 mg/kg subcutáneamente) en permeabilidad de vasos en ratas diabéticas STZ . También fue posible después de administración oral de ReviparinMR reducir la extensión de exudación (Figura 2) . La Figura ~2 ilustra el efecto de ReviparinMR (5 mg/kg oralmente) en permeabilidad de vasos en ratas diabéticas STZ. b) Estudios clínicos 11 pacientes con diabetes mellitus Tipo I o Tipo II tomaron parte en el estudio. —La intención en el estudio fue inyectar a los pacientes subcutáneamente con 4300 unidades de ReviparinMR una vez al día en la mañana por 12 semanas . Posteriormente, a los pacientes se les dio seguimiento por un período de 12 semanas (período total de observación 24 semanas) . La variable de observación primaria fue definida como el cambio en cambios específicos en el fondo del ojo durante tratamiento con Reviparin. Los criterios de inclusión y exclusión del estudio se definen como sigue: 10 Criterios de Inclusión: Diabetes mellitus Tipo I o Tipo II, ligera o moderada retinopatía no proliferativa, edades 18 a 80 años. Criterios de Exclusión: 15 Severa retinopatía diabética no-proliferativa, retinopatía diabética proliferativa, coagulación láser focal realizada hasta 3 meses previamente, coagulación de láser panfundus, realizada previamente (en todos los casos) necesidad clínica para coagulación de láser, debido a severa retinopatía diabética no proliferativa o proliferativa, tratamiento con medicinas que se conocen e interactúan con hemostasis o función de plaquetas (NSAIDs) , inhibidores de síntesis de prostaglandinas, anticoagulantes [ASA > 100 mg] , dextranos), tratamiento con esteroides, trombocitopenia inducida por heparina conocida, alergia conocida a heparina y sulfatos, hemorragias gastrointestinales (pacientes con una historia de hemorragias gastrointestinales, deberán tratarse con bloqueadores H2 o con omeprazol) , en embarazo o embarazo deseado, pacientes femeninas en su época de fertilidad, deben llevar a cabo anti concepción confiable (anticoncepción hormonal o pesario intrauterino) , HbAlc mayor a 9%, hipertensión arterial no controlada. De una población de 36 pacientes, eventualmente 11 pacientes se seleccionaron " e - acuerdo con estos criterios. Los datos demográficos para los pacientes son como sigue: 4 mujeres y 7 hombres, con edades 52.45 ± 18.73 (31 - 74) años (M + SE [rango] ) con diabetes mellitus tipo I (n = 6) y tipo II (n = 5), de tiempo desde el diagnóstico 21.73_± 10.53 (3 - 42) años, altura 167 ± 11.3 (150 - 186) cm, peso 79.3 ± 11.3 (57 - 97.7) kg, índice de masa corporal 28.8 ± 4.83 (24.1 - 38.2) kg/m2 , presión sanguínea promedio para medición de 24 horas 125/75 ± 13/7 (100/58 - 150/82) mm de Hg, pulso ratas 77.4 ± 12.2 (54 - 89) latidos por minuto. Desordenes Concomitantes : Los siguientes desordenes secundarios y concomitantes se encontraron en los pacientes : Hipertensión arterial (n = 7) , enfermedad cardíaca coronaria (n = 5) , enfermedad oclusiva arterial (n = 2) , ataque previo (n = 1) , neuropatía diabética periférica (n = 4) , nefropatía diabética (n = 5, incipiente con microalbuminuria en 4 pacientes, macroalbuminuria en 1 paciente) , insuficiencia renal crónica (n = 4; incluyendo un paciente con glomerulonefritis crónica con síndrome nefrótlco , epilepsia genuina (n = 1) , lichen ruber planus (n = 1) .

No hubo alergias en ninguno de los pacientes . 4 pacientes fueron fumadores y 6 pacientes tenían hiperlipidemia . Medicación concurrente : Los pacientes recibieron medicación a largo plazo enlistada en la tabla I. No se recetaron nuevas medicinas o interrumpieron durante el período de tratamiento. La dosis de insulina para los pacientes que se inyectan insulina, se mantuvo constante. Un paciente tomó un antihistamínico como se requiere para rinitis alérgica. Tres de los pacientes tomaron tratamiento de largo plazo con ácido acetilsalicílico, 100 mg al día. Examen físico: Los exámenes clínicos para inclusión de los pacientes no revelaron hallazgos patológicos que hubieran excluido a los pacientes que tomaran parte en el estudio de tratamiento (hallazgos particulares: dos casos de úlceras crónicas en los pies, un caso de hemiparesis izquierda particularmente que afecta el brazo) . Los hallazgos en el examen físico se correlacionan con desordenes previamente conocidos. Investigaciones de parámetros de seguridad. Los siguientes parámetros fueron y se investigan antes, durante y después del período de tratamiento (después de la semana 12) y después del período de seguimiento (después de la semana 24) : En sangre: valores de retención- (urea, creatinina) , electrólitos de suero (sodio, potasio, cloruro) , resultados de prueba de función de hígado (fosfatasa alcalina, gGT [sic] , AS T, ALAT , bilirrubina) , colesterol, triglicéridos, glucosa de suero, HbAlc, total de proteínas, albúmina, imagen de la sangre (leucocitos, eritrocitos, hemoglobina, plaquetas) , parámetros de coagulación (ATIII, aPTT, prueba HEP) . En orina: creatinina, total de proteínas, albúmina, espaciamiento de creatinina Como un parámetro adicional, la presión de la sangre se investiga por medición de presión de la sangre a 24 horas, antes y al fin del período de tratamiento y al fin del período de seguimiento.

Los tiempos exactos de la investigación de los parámetros individuales se encontrarán en la Tabla II. Investigaciones de la eficacia. El estudio de tratamiento se inició a fin de lograr una mejora en cambios específicos en el fondo (fundus) asociado con retinopatía diabética. Para este propósito, antes de que se iniciara el tratamiento con ReviparinMR, una angiografia de fluorescencia se realizó con el angiógrafo de fluorescencia Heidelberger, con una sección de imagen máxima de 30° por película sencilla. El disco se fijó como una marca en el borde nasal a fin de poder comparar los mismos segmentos de imagen entre sí en todas las comprobaciones. Las películas se tomaron cada una con la mejor cobertura de área posible, tomando en cuenta óptima calidad de imagen. En este estudio, los cambios específicos, detectados por angiografía de fluorescencia de retinopatía no proliferativa ligera (en particular número y extensión de microaneurismas intraretinales, y hemorragias punto y exudados duros) se compararon en dos películas de angiografía de fluorescencia al inicio del tratamiento y después de tratamiento por 12 semanas. Las películas de angiografía de fluorescencia para dos pacientes al final del tratamiento de ReviparinR y para todos al final del período de seguimiento, aún están por obtenerse. 20 La angiografía de fluorescencia se evaluó por criterios cualitativos (microaneurismas, hemorragia intraretinal) y de acuerdo con la siguiente escala de evaluación ++ distintivamente mejor, + ligeramente mejor, = igual -ligeramente peor, -- distintivamente peor. — Resultado intermedio después de tratamiento por 12 semanas . Variables de seguridad: durante el período de tratamiento, no hubo cambios en los parámetros de retención o alteraciones en la concentración de electrólitos en el suero y los resultados de prueba de función del hígado. Los niveles de glucosa en el suero se sometieron a grandes variaciones, debido a que los pacientes usualmente no ayunaron cuando se tomaran las muestras de sangre. Un paciente desarrolló durante el tratamiento de ReviparinMR una ligera leucocitosis hasta un máximo de 13,300 [x 109/1] m [sic] otro paciente desarrolló leucopenia con un mínimo de 3.31 [x 109/1] . Ningún otro cambio en leucocitos se observaron. No hubo alteraciones en la concentración de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito o concentración de plaquetas. 20 Adicionales parámetros a examinarse fueron actividad anti-Xa y espaciamiento de creatinina. No se encontró deterioro. Para excresión de proteína, dos pacientes con diabetes Tipo I, mostraron decremento en microalbuminuria durante tratamiento (34.7 mg/día antes de tratamiento de ReviparinMR, 730 mg/día después de 12 semanas. Los resultados de laboratorio se resuelven en la Tabla III. Igualmente no hubo alteraciones en regulación de presión de la sangre (ver Tabla IV) . Variables de eficacia: del total de 20 ojos examinados (una paciente interrumpió el tratamiento) , 16 ojos se examinaron y evaluaron semi-cuantitavamente por los criterios anteriormente mencionados. El fondo del ojo inicialmente se examinó solo por fotografía de fondo. Por lo tanto fue posible investigar y comparar semicuantitativamente, solo la proporción de exudado duros con este modo de evaluación. El examen de los exudados duros no mostró alteración del hallazgo previo en 10 ojos-. En tres ojos, hubo una mejora (+) y en tres ojos más, hubo deterioro (-) en el hallazgo del fondo. Ninguno de los ojos mostró una mejora distinta o deterioro. Dos de los ojos mejorados pertenecieron a un paciente con diabetes Tipo II, y el ojo mejorado restante perteneció a un paciente con diabetes Tipo I. Todos los ojos con ligero deterioro pertenecieron ar pacientes con diabetes Tipo II.

Para evaluar cambios específicos en el fondo del ojo, se realizó angiografía de fluorescencia en este estudio por primera vez . Este método permite un examen más detallado de los cambios típicos de retinopatía, tales como microaneurismas, hemorragias intrarretinales o- en casos de severa retinopatía no proliferativa- anomalías microvasculares intraretinales (IRMA= Intrarretinal microvascular anomalies) . Este método de diagnostico de esta manera es la norma de oro para detectar cambios patológicos en vasos del fondo. Los resultados con este método después de tratamiento por 12 semanas muestran tendencia para que mejoren la retinopatía. Sin embargo, una evaluación final de todos los ojos aún tiene que realizarse. Tabla I : Tratamiento médico a largo plazo de los pacientes reclutados para el estudio de tratamiento de ReviparinMR.

Tabla II: Diagramas de Flujo (tiempos de evaluación de las variables de seguridad) s. = Suero U. " = Orina Prueba HEP = Prueba de Heparina alb. = Albúmina crea. = Creatinina Crea. Cl . = Espac . De Creatinina aPPT Tiempo [sic] de tromboplasmina parcial activada AT III = Antitrombina III chol . = Colesterol trigl . = Triglicéridos gGT [sic] = ?-Glutamintransferasa lsic] ALAT ^Alanina aminotransferasa ASAT = Aspartato aminotransferasa ~~ bilí = Bilirrubina prot . = Proteína BP = presión sanguínea TAG [sic] =: Angiografía de Fluorescencia chl. = Cloruro TP = Total de proteína glu. = Glucosa HbAlc = Hemoglobina glicosilada Ale [sic] MAU = Microalbuminuria Tabla III: Resultados de laboratorio antes del inicio del tratamiento (TO) y después de tratamiento por 12 semanas (TI) con Reviparin. Se establecen promedios (M) y desviación standard (SE) .

Tabla IV: Medición de presión sanguínea ambulatoria de 24 hrs. antes del inicio del tratamiento (T0) y después del tratamiento por 12 semanas (TI) con Reviparin. Se establecen los promedios para el período de grabación para las presiones de sístole y diástole de la sangre _y para frecuencia de pulsos de -los pacientes individuales; el promedio de todas las medidas y la desviación standard se indican al fondo.

El estudio mostró que es posible mejorar la retinopatía de los pacientes por administración de ReviparinMR .

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- El uso de glicosaminoglicanos para producir preparaciones farmacéuticas para prevenir o tratar desordenes de los ojos asociados con diabetes mellitus.
2. 2. - El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un glicosaminoglicano seleccionado del grupo de dermatan sulfato, heparan sulfato, dextran sulfato, xilan sulfato, heparina o derivados de estas substancias, se administran en una cantidad efectiva.
3. 3.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con la reivindicación l o 2, caracterizado porque una heparina de bajo peso molecular, heparan sulfato, dermatan sulfato o sus mezclas, se administran.
4. 4. - El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con—cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los glicosaminoglicanos se administran oral o parenteralmente .
5. 5.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los glicosaminoglicanos se administran parenteralmente en una dosis desde 0.1 a 30 mg/kg de peso corporal/día.
6. 6.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con- cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los glicosaminoglicanos se administran oralmente en una dosis desde 0.2 a 500 mg/kg de peso corporal/día.
7. 7.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque los glicosaminoglicanos tienen un contenido de azufre de 6 a 15% en peso.
8. 8.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque los glicosaminoglicanos tienen un peso molecular promedio en el rango de 1,000 a 20,000 daltons.
9. 9.- El uso de glicosaminoglicanos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los glicosaminoglicanos sus derivados o mezclas, se emplean en la forma de los ácidos libres, en la forma de sus sales fisiológicamente activas o sus mezclas.
10. 10.- Una preparación farmacéutica adecuada para tratar desordenes de los ojos asociados con diabetes y que comprende una o más substancias seleccionadas del grupo de glicosaminoglicano, derivados de glicosaminoglicano, sales fisiológicamente activas de estas substancias o sus mezclas .
11. 11.- Una combinación de preparaciones farmacéuticas [sic] de conformidad con la reivindicación 10, y al menos una droga que reduce la presión sanguínea o al menos una droga que reduce la glucosa en la sangre o su combinación.
12. 12. - Una combinación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende inhibidores ACE como droga que reduce la presión sanguínea.