MXPA00000683A - Compuestos novedosos de triazol [4,5-d]pirimidina - Google Patents

Abstract

La invención proporciona compuestos nuevos de triazol [4,5-d]pirimidina de la fórmula (I), su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su preparación.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DE TRIAZO [ , 5-d] PIRIMIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos nuevos de triazol [ 4 , 5-d] pirimidina, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su preparación. La adhesión de plaquetas y agregación son eventos de iniciación en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión de plaquetas en la superficie sub-endotelial puede tener un papel importante para jugar en la reparación de paredes de vasos dañados, la agregación de plaquetas que esto inicia puede precipitar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, llevando a eventos con alta morbididad tales como infarto al miocardio y angina no estable. El éxito de las intervenciones utilizadas para evitar o aliviar estas condiciones, tales como trombólisis y angioplastía es también comprometida por la oclusión o re-oclusión mediadas por plaquetas. Un número de trayectorias convergentes que llevan a la agregación de plaquetas. Cualquiera que sea el estímulo inicial, el evento común final es una reticulación de plaquetas por enlace de fibrinógeno a REF: 32473 un sitio de enlace de membrana, glicoproteína Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) . La eficacia anti-plaque tas alta de anticuerpos o antagonistas para GPIIb/IIIa se explica por su interferencia con este evento común final. Sin embargo, esta eficacia puede también explicar los problemas que han sido observados con esta clase de agente. La trombina puede producir agregación de plaquetas grandemente de manera independiente de otras trayectorias pero cantidades sustanciales de trombina son improbables para presentarse sin activación anterior de plaquetas por otros mecanismos. Los inhibidores de trombina tales como hirudina son agentes anti-trombóticos altamente efectivos, pero otra vez pueden producir sangrado excesivo ya que funcionan tanto como agentes anti-plaquetas como anticoagulantes (The TIMI 9a Inves tigators (1994), Ci rc ul a ti on 90, pp . 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) lia Investigators (1994) Ci rcul a ti on 90, pp . 1631-1637; Neuhaus K.L. et al. (1994) Ci rcul a ti on 90, pp . 1638-1642) . Se ha descubierto que ADP actúa como un mediador clave de la trombosis. Un papel pivotal para el ADP está soportado por el hecho de que otros agentes, tales como adrenalina y 5-hidroxitriptamina (5HT, serotonina) producirán solamente la agregación en la presencia de ADP. La eficacia ant i-trombótica limitada de la aspirina puede reflejar el hecho que esto bloquea sólo una fuente de ADP la cual es aquélla liberada en una forma dependiente de tromboxano siguiendo la adhesión de plaquetas (ver por ejemplo Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br . Med . J. 308, pp . 81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br . Med . J. 308, pp . 159-168) . La aspirina no tiene efecto en la agregación producida por otras fuentes de ADP, tales como células dañadas o ADP libradas bajo condiciones de flujo sanguíneo turbulento. La agregación de plaquetas inducida por ADP es mediada por el subtipo receptor P2r ubicado únicamente en la membrana de plaquetas. Recientemente se ha mostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas sobre otros agentes anti- trombóticos . Por consiguiente, existe la necesidad de descubrir antagonistas de P?t como agentes anti- trombóticos . Se ha encontrado ahora que una serie de derivados de triazol [ 4 , 5-d] pirimidina son antagonistas de P¿r. En un primer aspecto la invención proporciona por l tanto un compuesto de la fórmula (I) : en donde: R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR0, NR7R8, SR9 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por sí mismo por uno o más átomos de halógeno) ; R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo (estando los dos últimos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, SR9, NR10R11, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno ) ; uno de R3 o R4 es hidrógeno y el otro es hidroxi; X es OH o NHR5; R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por COOH o C(0)NR7R8 y opcionalmente por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, OR12, C (NH) NR13R14 , C(0)NR1 R16, fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, NR7R8, SR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi o fenilo) ; o R5 es un anillo lactama de la fórmula (i) : en donde Q es una porción de (CH2)m donde m es 1, 2 ó 3, Z es O, C(O) o CH2 y R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, R9, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más grupos fenilo) o grupos fenilo; y R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupos acilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser cadenas lineales o ramificadas. Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas incluyendo enantiómeros y la invención se extiende para .cada una de estas formas es tereoisoméricas y a mezclas de las mismas incluyendo mezclas racémicas. La invención también se extiende a cualesquiera formas tautoméricas y mezclas de las mismas. De preferencia el compuesto de la fórmula (I) tiene la siguiente estereoquímica: n Adecuadamente R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por sí mismo por uno o más átomos de halógeno) . Preferentemente R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está sustituido por uno o más átomos de flúor. De mayor preferencia R1 es propilo o fenilo sustituido por trifluorometilo . Adecuadamente R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR°, NR7R8, SR9, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo y/o átomos de halógeno) , o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo (estando los últimos dos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, SR9, NR10R?a, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno) . Los grupos arilo incluyen naftilo y fenilo. Preferentemente R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en particular alquilo de 4 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo. De mayor preferencia R2 es butilo o ciclopropilo opcionalmente sustituido por fenilo. Adecuadamente uno de R3 o R4 es hidrógeno y el otro es hidroxi. Preferentemente R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno . Adecuadamente X es OH o NHR5 donde R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por COOH o C (0)NR7R8 y opcionalmente por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, OR12, C (NH)NR13R14, C(0)NR15R16, fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, NR7R8, SR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi o fenilo o R5 es un anillo de lactama de la fórmula (i) . Los grupos acilo incluyen C(0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Preferentemente X es OH o NHR5 donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por COOH y opcionalmente sustituido además por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por OH. De mayor preferencia X es OH o NHR5 donde R5 es CH2COOH o CH (CH2OH) C02H. Compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen: Acido [lS-(la,3a,4ß)]-3-[7- (butil amino) -5- (propil tío) - 3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] - 4 -hidroxi-ciclopentancarboxílico, Acido [lS-(la,3a,4ß)]-3-[7- (buti lamino) -5- [ [4- (tri flúorornetil) fenil]tio]-3H-l,2,3-triazol[4,5-d]pirimidin-3-il] -4 -hidroxi- ciclopentancarboxílico , N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Buti lamino) -5- [ [4- ( trifluorometil ) -fenil] tio]-3H-l,2,3-triazol[4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi -ciclopent i learbonil ] -L-serina, N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- [ [4- ( trifluorometil ) -fenil] tio] -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi-ciclopentilcarbonil ] -glicina, Acido [lS-[la,3ß,4a(lS*,2R*)]] - 3 -hidroxi- 4- [7- [ (2-fenilciclopropil ) amino] -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin- 3-il] -ciclopentancarboxílico, N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi-ciclopentil-carbonil ] -glicina, Acido [1S- (la, 3a, 4ß) ] -3- [7- (hexilamino ) -5- (propiltio) - 3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi-ciclopentancarboxí lico, Acido [lS-(la,2ß,4a)]-3-[7- (butilamino) -5- (propiltio) - 3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d]pirimidin-3-il] -2-hidroxi-ciclopentancarboxí lico , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con la invención se proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) el cual comprende oxidar un compuesto de la fórmula (II) : donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de la misma, y opcionalmente después del mismo en cualquier orden: • convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I) • eliminar cualesquiera grupos protectores • formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable .

Pueden ser oxidados compuestos de la fórmula (II) utilizando reactivos conocidos tales como dicromato de piridinio u óxido de cromo (VI) . Pueden ser preparados compuestos de la fórmula (II) donde R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno por compuestos deshalogenantes de la fórmula (IV) : donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (II) y X es halógeno. Preferentemente X es bromo. Se puede realizar la reacción utilizando reactivos conocidos tales como hidruro de tributiles taño . Pueden ser protegidos si es necesario los grupos hidroxi en compuestos de la fórmula (IV) . Pueden ser preparados compuestos de la fórmula (IV) a partir del epóxido correspondiente de la fórmula (V) : donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (II) por -el tratamiento con HCl o HBr. Pueden ser preparados compuestos de la fórmula (V) a partir del diol correspondiente, por ejemplo tratando el diol con bromuro de 2-acetoxi-2-metilpropionilo , seguido por una base tal como resina de hidróxido de Amberlite®. Pueden ser preparados compuestos de la fórmula (II) donde R3 es hidrógeno y R4 es hidroxi por compuestos deshidroxilantes de la fórmula (VI) : donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (II) y P1 y P2 son grupos protectores adecuados. Se puede realizar la reacción utilizando compuestos de tratamiento de la fórmula (VI) con 1 , 1 ' tiocarbonil-diimidazol seguido por un hidruro de trialquiles taño . Pueden ser preparados compuestos de la fórmula (VI) por protección selectiva de los trioles correspondientes de la fórmula (VII) : donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (II) .

Los reactivos adecuados incluyen 1,3-dicloro- 1, 1' , 3, 3 ' -tetraisopropildisiloxano. Puede ser preparado un compuesto de la fórmula (VII) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) : en donde R1 es como se define en la fórmula (I) , P1, P2 y P3 son hidrógeno o son iguales o distintos grupos protectores, L1 es un grupo saliente, por ejemplo un átomo "de halógeno, con NH2R2 o una sal de NH2R2 en donde R2 es como se define en lo anterior, en presencia de una base. Las sales adecuadas de NH2R2 incluyen clorhidratos. Las bases adecuadas incluyen bases orgánicas terciarias tales como trietilamina o una base inorgánica tal como carbonato' de potasio. Puede ser preparado un compuesto de la fórmula (VIII) diazotizando un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) en donde R1, L1, P1, P2 y P3 son como se definen en lo anterior, con un nitrito de metal, por ejemplo un nitrito de metal alcalino, especialmente nitrito de sodio en ácido acuoso diluido, por ejemplo HCl 2M, o con un nitrito de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en un solvente inerte, a una temperatura desde -20 a 100 ° C ; las condiciones preferidas son nitrito de isoamilo en acetonitrilo a 80°C. Puede ser preparado un compuesto de la fórmula (IX) en donde P1 es OH haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (X) : en donde R1, L1, P2 y P3 son como se definen en lo anterior. Se puede realizar la reducción del grupo nitro, por ejemplo, utilizando hidrogenación con un catalizador metálico de transición a una temperatura alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo paladio o carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, de preferencia a una presión de 1 a 5 atmósferas, en un solvente, por ejemplo etanol, o utilizando fierro en un solvente ácido tal como ácido acético a una temperatura de aproximadamente 100°C. Puede ser realizada la reducción de la lactama utilizando hidruros metálicos complejos tales como hidruro de litio-aluminio en un solvente tal como éter o de preferencia utilizando borohidruro de sodio en un solvente adecuado tal como metanol. Puede ser preparado un compuesto de la fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XI) : en donde L1 y R1 son como se definen en lo anterior y L2 es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de halógeno, en donde L1 y L2 son de preferencia iguales, con un compuesto de la fórmula (XII) : en donde P2 y P3 son como se definen en io anterior, en presencia de una base tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-M o MH en donde M es un ion metálico, por ejemplo butil-litio, en un solvente inerte, tal como tetrahidrofurano (THF), a una temperatura desde -10 a 100°C. De preferencia se utiliza hidruro de sodio en THF a temperatura ambiente. Preferiblemente el compuesto de la fórmula (XII) tiene la siguiente estereoquímica de tal manera que los esquemas de reacción descritos en lo anterior producen un compuesto que tiene la estereoquímica de la fórmula (la) : (XHa) Pueden ser agregados grupos protectores y eliminados utilizando condiciones de reacción conocidas. El uso de grupos protectores se describe totalmente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2a edición, T Greene & P G M utz, iley-Interscience (1991) . Pueden ser eliminados los grupos protectores éster por hidrólisis básica, por ejemplo utilizando un hidróxido de metal, de preferencia un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de litio, o hidróxido de amonio cuaternario en un solvente, tal como etanol acuoso o tetrahidrofurano acuoso, a una temperatura de 10° a 100°C, de preferencia la temperatura está alrededor de la temperatura ambiente; o por hidrólisis acida utilizando un ácido mineral tal como HCl o un ácido orgánico fuerte tal como ácido tricloroacético en un solvente tal como 1,4-dioxano acuoso. Pueden ser eliminados los grupos protectores de trialquilsililo por el uso de, por ejemplo, una fuente de iones de fluoruro, por ejemplo fluoruro de tetra-n-butilamonio o fluoruro de hidrógeno.

Pueden ser eliminados los grupos bencilo por hidrogenólisis utilizando un catalizador de metal de transición, por ejemplo paladio en carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, a una presión desde 1 a 5 bares, en un solvente, tal como ácido acético. Pueden ser formadas las sales de los compuestos de la fórmula (I) haciendo reaccionar el ácido libre, o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o un derivado del mismo, con uno o más equivalentes de la base apropiada (por ejemplo hidróxido de amonio opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo) o ácido (por ejemplo un ácido hidrhálico (especialmente HCl), ácido sulfúrico, oxálico o fosfórico) . La reacción puede ser realizada en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo agua, etanol, THF o dietiléter, que puede ser eliminado in va cuo, o por liofilización . La reacción también puede ser un proceso metatético o puede ser realizado en una resina de intercambio iónico. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, por ejemplo en aislar o purificar el producto.

Pueden ser convertidos compuestos de la fórmula (I) en compuestos adicionales de la fórmula (I) utilizando química estándar. Por ejemplo pueden ser preparados compuestos de la fórmula (I) donde X es NHR5 a partir de los compuestos de la fórmula (I) donde X es OH utilizando química de acoplamiento, por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento utilizando métodos conocidos de la síntesis del péptido (ver M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice Synthesis, Springer-Verlag, 1984) . Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1,1'-carbonildiimidazol y diciclohexilcarbodiimida; el agente de acoplamiento preferido es hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino- fos fon.io , utilizado en presencia de N, N-diet ilisopropilamina . Se realiza de preferencia la reacción en N, N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) y de preferencia a una temperatura desde -15° a 120°C, de más preferencia a una temperatura desde 0°C a temperatura ambiente. Todos los intermediarios novedosos forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la invención actúan como antagonistas del receptor P? - Por consiguiente, los compuestos son útiles en terapia, especialmente en la terapia adjuntiva, particularmente se indican para uso como: inhibidores de la activación de plaquetas, agregación y degranulación, promotores de la disagregación de plaquetas, agentes anti-trombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplastía coronaria (PTCA), infarto al miocardio, peritrombólisis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de aterosclerosis tales como infarto trombótico o embólico, infartos isquémicos transitorios, enfermedad vascular periférica, infarto al miocardio con o sin trombólisis, complicaciones arteriales debido a intervenciones en enfermedades ateroscleróticas tales como angioplastía, endarterectomía, colocación del stent, cirugía coronaria y de otro injerto vascular, complicaciones trombóticas de cirugías o daño mecánico tales como recuperación del tejido seguido del trauma accidental o quirúrgico, cirugía reconstructiva que incluye golpes en la piel y en el músculo, condiciones con un componente de consumo de plaquetas/trombótico difuso tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, síndrome de anti- fosfolípidos , trombocitopenia inducida por heparina y pre-eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa tal como trombosis de vena profunda, enfermedad venooclusiva, condiciones hematológicos tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia, enfermedad de la célula falciforme; o en la prevención de la activación de plaquetas inducidas mecánicamente in vi vo, tal como by-pass cardio-pulmonar y oxigenación de la membrana extracorpórea (prevención de microtromboembolismo ) , activación de plaquetas inducidas mecánicamente in vi tro, tal como el uso en la conservación de productos sanguíneos, por ejemplo, concentrados de plaquetas, u oclusión de corto circuito tal como en la diálisis renal y plasmaferesis , trombosis secundaria a daño/ inflamación vascular tal . como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad del intestino inflamatorio y rechazo de injerto de órganos, condiciones tales como migraña, fenómeno de Raynaud, condiciones en las cuales las plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria fundamental en la pared vascular tal como formación/progresión de placas ateromatosas , estenssis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tal como asma, en las cuales están implicados los factores derivados de plaquetas y plaquetas en el proceso de enfermedades inmunológicas.

De acuerdo con la invención, se proporciona además el uso de un compuesto de acuerdo a la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular los compuestos de la invención son útiles para tratar el infarto al miocardio, infarto trombótico, ataques isquémicos temporales, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La invención también proporciona un método para el tratamiento de los trastornos anteriores que comprenden administrar a un paciente que sufre del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención. Los compuestos pueden . ser administrados tópicamente, por ejemplo, al pulmón y/o las vías respiratorias, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones de polvo seco; o sistemáticamente, por ejemplo, por administración oral en forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles, por administración subcutánea, o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente .

Los compuestos de la invención pueden ser administrados o tomar como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Son particularmente preferidas las composiciones que no contienen material capaz de provocar una reacción adversa, por ejemplo alérgicas . Las formulaciones de polvo seco y aerosoles de HFA presurizados de los compuestos de la invención pueden ser administradas por inhalación oral o nasal. Para la inhalación del compuesto se divide finamente en forma deseable. Los compuestos de la invención pueden también ser administrados por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simples o múltiples, y puede ser un inhalador de polvo seco para la respiración aguda. Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los portadores adecuados incluyen azúcares y almidón. Alternativamente el compuesto finamente dividido puede ser recubierto por otra sustancia. La mezcla de polvo puede también ser suministrada en cápsulas de gelatina dura, cada una conteniendo la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante- el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede ser llenado en el contenedor de fármaco de un inhalador de dosis múltiples, por ejemplo que es conocido como el Tubuhaler® en el cual la unidad de dosificación mide la dosis deseada la cual es entonces inhalada por el paciente. Con este sistema el compuesto activo con o sin una sustancia portadora se suministra al paciente. La composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención puede convenientemente estar en tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o granulos para administración oral; soluciones parenterales estériles o subcutáneas, suspensiones para administración parenteral o supositorios para administración rectal. Para administración oral el compuesto activo puede ser mezclado con un adyuvante o un portador, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafinas y similares, y luego se comprimen en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los núcleos, preparados como se describen anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada que pueden contener por ejemplo goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta puede ser recubierta con un polímero adecuado disuelto ya sea en un solvente orgánico fácilmente volátil o un solvente acuoso. Para la preparación de las cápsulas de gelatina blandas, el compuesto puede ser mezclado con, por ejemplo un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener granulos del compuesto utilizado ya sea los excipientes mencionados anteriormente para tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa o gelatina. También las formulaciones líquidas o semilíquidas del fármaco pueden ser llenadas en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral -pueden estar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por aquellos expertos en la técnic . La invención se ilustra por los siguientes ejemplos, los cuales no deben ser interpretados como limitantes de la invención. En los ejemplos los espectros de RMN se miden en un espectrómetro Varían Unity Inova 300 ó 400 y los espectros EM se miden como sigue: Se obtienen espectros El en un espectrómetro VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL, se obtienen los espectros FAB en un espectrómetro VG70-250SEQ, se obtienen los espectros ESI y APCI en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un espectrómetro Micromass Platform. Se realizan generalmente las separaciones de CLAP preparativa utilizando una columna de Novapak®, Bondapak® o Hypersil® empacada con sílice de fase inversa BDSC-18. La cromatografía instantánea (indicada en los Ejemplos como (Si02) se realiza utilizando sílice de Fisher Matrix, 35-70 µm. Por compuestos que muestran la presencia de rotámeros en el RMN de protones, sólo los cambios químicos se citan para la mayoría de los rotámeros .

Ejemplo 1 Acido [ÍS- (la , 3a , 4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5- (propiltio) - 3H-1 , 2 , 3-triazol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] - -hidroxi -ciclopentancarboxílico a) [lS-(la,2a,3ß,5ß)]-5-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-l,2,3-triazol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] -3-hidroximetil ) -ciclopentan-1 ,2-diol Una solución de [ 3aR- ( 3aa, 4a, 6a, 6aa) ] - 6- [ 7- (butilamino ) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] -pirimidin-3-il ] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-1 , 3-dioxol-4-metanol (preparado como se describió en WO 97/03084) (5.0 g) en metanol (50 mi) y HCl ÍN (50 mi) se agita a temperatura ambiente por 2 horas. Se agrega agua y se recolecta el producto por filtración y se seca (4.51 g) . EM (APCI) 397 (M+H*) b) [lR-(la,2a,4a,5a)]-4-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-l,2,3-triazol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] -6-oxabiciclo- [3.1.0] hexan-metanol Se agita una solución del producto de la etapa (a) (4.3 g) y bromuro de 2-acetoxi-2-metilpropionilo (7.7 mi) en acetonitrilo (200 mi) durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla y se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso. Se seca la fase orgánica, se concentra y se disuelve el residuo en metanol (500 mi) luego se agrega Amberli te®IR8 (400) OH" en forma de resina (50 g) . Se agita la mezcla durante la noche, se filtra y se concentra. Se produce la purificación (Si02, acetato de etilo: diclorometano 1:1 como eluyente) del compuesto del subtítulo (3.2 g) . EM (APCI) 379 (M+H+) c) [IR- (la,2a,3ß,4a) ] -2 -Bromo-4- [7- (butilamino) -5-(propiltio) -3H-l,2,3-triazol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] -3-hidroxi -ciclopentanmetano1 Se agrega a una solución, del producto de la etapa (b) (3.2 g) en cloroformo (20 mi) ácido bromhídrico al 48% (20 mi) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 15 minutos, se concentra y se trata con agua (100 mi) . Se recolecta el producto por filtración (3.3 g) . EM (APCI) 459/461 (M+H+) d) (lS-la,3a,4ß)-3- (Butilamino) -5- (propil io) -3H-1,2,3-triazol [4 ,5-d]pirimidin-3-il] -4-hidroxi-ciclopentanmetanol Se agrega a una solución del producto de la etapa (c) (0.5 g) en tolueno (30_ml) a 80°C hidruro de tributilestaño (0.35 mi) y 2 , 2 ' -azobis ( 2-metilpropionitrilo ) (10 mg) . Se calienta la mezcla a 80°C por 30 minutos, se enfría y se recolecta el producto por filtración (0.34 g) . EM (APCI) 381 (M+H+) e) [IR- (la,2ß,4ß) ] -4- [ [ [Bis (4-metoxifenil ) fenil -metil ] oxi ] metil ] -2- [7- (butil mino) -5- (propil io) -3H-1,2,3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentan-1-ol Se agita una mezcla del producto de la etapa (d) (7.1 g) , cloruro de 4 , 4 ' -dimetoxitrifilo (6.31 g) y 4-dimetilaminopiridina (2.32 g) en diclorometano (300 mi) a temperatura ambiente por 48 horas y se purifica (Si02, acetato de etilo : diclprometano 3:97 a 10:90 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (10.1 g) . EM (FAB) 683 (M+H+) f) 3- [ [IR- (la,2ß,4a)]-4-[[[Bis ( -metoxifenil ) fenil -metil] oxi ] metil ] -2- [ [ (1 , 1-dim tiletil) dimetilsilil ] -oxi] -ciclopent-1-il] -N-butil -5- (propiltio) -3H-1,2,3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-7 -amina Se agita una mezcla del producto de la etapa (e) (10.1 g) , cloruro de t-butildimetilsililo (2.67 g) e imidazol (1.16 g) en N, N-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente por 48 horas, se concentra y purifica (Si02, acetato de etilo : diclorometano 5:95 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (10.0 g) . EM (El) 796 (M+) g) [lS-(la,3a,4ß)]-3-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1,2, 3- riazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4- [ [ (1 , 1-dimetiletil ) dimetilsilil ] oxi ] -cislopentanme año1 Se agrega a una solución del producto de la etapa" (f) (10.0 g) en nitrometano/ etanol (95:5, 230 mi) bromuro de cinc anhidro (27.5 g) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora y se vacía en agua (1 1) que contiene acetato de amonio (100 g) . Se extrae el producto con acetato de etilo y se purifica (Si02, 'acetato de etilo : diclorometano 1:9 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (5.6 g) . EM (APCI) 495 (M+H+) h) Acido [lS-(la,3a,4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -4- [ [ (1 , 1-di etile il) dimetilsilil ] oxi ] -ciclopentancarboxílico Se agita una mezcla del producto de la etapa (g) (5.5 g) y dicromato de piridinio (55 g) en N,N-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente por 7 horas. Se vacía la mezcla en agua (1 1) y se recolecta el producto por filtración y se purifica (Si02, acetato de etilo : diclorometano 2:8 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (4.6 g) . EM (APCI) 509 (M+H+) i) Acido [lS-(la,3a,4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol [4 ,5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -ciclopentancarboxílico Se agrega a una solución del producto de la etapa (h) (4.3 g) en tetrahidrofurano (100 mi) flururo de tetrabutilamonio (20 mi, solución 1M en tetrahidrofurano) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vacía la mezcla en agua y se recolecta el producto por filtración, se purifica luego por recristalización (acetato de etilo/ isohexano) (2.1 g) . EM (APCI) 395 (M+H+) Ejemplo 2 Acido [lS-(la,3a,4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5- [ [4- ( trifluorometil) enil ]tio]-3H-l,2, 3-triazol [4,5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -siclopentancarboxílico a) Acido [ÍS- (la ,3a,4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5-(propilsulfonil) -3H-l,2,3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] - -hidroxi -ciclopen ancarboxí1ico Se agrega a una solución del producto del Ejemplo 1, etapa (i) (0.5 g) en acetonitrilo/agua (3:2, 100 mi) Oxone® (5 g) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Se concentra el extracto para producir el producto (0.5 g) . EM (APCI) 427 (M+H+) b) Acido [ÍS- (la,3a,4ß) ] -3- [7- (butilamino) -5- [ [4-( trifluorometil ) fenil ]tio]-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -siclopentancarboxílico Se agrega a una suspensión de hidruro de sodio (60%, 0.18 g) en N, N-dimetilformamida (30 mi) 4- ( tri fluorometil ) tiofenol (0.8 g) . Se agita la mezcla por 30 minutos luego se agrega el producto de la etapa (a) (0.5 g) . Se calienta la mezcla a 80°C por 2 horas, se enfria y vacía en agua. Se extrae el producto con acetato de etilo y se purifica (Si02, etanol: diclorometano 1:9 como eluyente) . Se produce la purificación adicional (CLAP, columna Novapak®C18, acetato de amonio : acetonitrilo acuoso al 0.1%, elución de gradiente 40:60 a 0:100 durante 15 minutos) del compuesto del subtítulo (0.145 g) . EM (APCI) 497 (M+H+) RMN (de-DMSO) 12.29 (1H, s), 9.10 (1H, t), 7.84 (4H, c) , 5.29 (1H, d) , 4.83 (1H, m) , 4.49 (1H, m) , 3.19 (2H, m) , 3.05 (1H, ) , 2.49-2.30 (2H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.95 (1H, ) , 1.34 (1H, ) , 1.10 (2H, m) , 0.78 (3H, t) .

Ejemplo 3 N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- [ [4- ( trifluorometil ) - enil ]tio]-3H-l,2,3-triazol[4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi -ciclopentilcarbonil ] -L-serina Se agrega N, N-diisopropiletilamina (1.0 mi) a una solución de clorhidrato de t-butiléster de L-serina (0.5 g), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fos fonio (1.0 g) y el producto del ejemplo 2 (0.3 g) en tetrahidrofurano (20 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 hora, luego se vacía en agua y se extrae con acetato de etilo. Se concentra el extracto y se disuelve el residuo en ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1 100 mi) . Después de 1 horas se concentra la mezcla y se purifica el residuo (CLAP, columna Novapak®C18, acetato de amonio : acetonitrilo acuoso al 1.0%, elución de gradiente 10:90 a 0:100 durante 15 minutos) para producir el compuesto del título (0.17 g) . EM (APCI) 584 (M+H+) RMN (d6-DMSO) 9.12 (1H, t), 8.08 (1H, d), 7.83 (4H, c) , 5.24 (1H, d), 4.89 (1H, s amplio), 4.80 (1H, m) , 4.55 (1H, m) , 4.30 (1H, ) , 3.65 (2H, m) , 3.15 (3H, )", 2.34 (2H, m) , 2.08 (1H, m) , 1.83 (1H, m) , 1.34 (1H, m) , 1.10 (2H, m) , 0.77 (3H, t) .

E emplo 4 N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- [ [4- (trifluorometil) -fenil] tio]-3H-l,2, 3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -4-hidroxi-ciclopentilcarbonil ] -glicina Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 2 utilizando el producto del ejemplo 1 y clorhidrato de metiléster de glicina. EM (APCI) 554 (M+H+) RMN (d6-DMSO) 9.11 (1H, t), 8.24 (1H, t), 7.55 (4H, c) , 5.26 (1H, d), 4.80 (1H, m) , 4.55 (1H, m) , 3.75 (2H, d) , 3.16 (2H, m) , 3.01 (1H, m) , 2.28 (2H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.81 (1H, ) , 1.36 (2H, m) , 1.12 (2H, m) , 0.77 (3H, t) .

Ejemplo 5 Acido [ÍS- [la,3ß,4a (1S*,2R*) ] ] -3-hidroxi-4- [7- [ (2-fenilciclopropil) amino] -5- (propil io -3H-1,2,3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentancarboxí1ico a) [3aR- [3aa,4a,6a, (IR* ,2S*) , 6aa] ] -Tetrahidro-2,2-dimetil-6- [7- [ (2-fenilciclopropil) amino] -5- (propiltio) -3H-1,2 ,3-triazol [ ,5-d]pirimidin-3-il] -4H-ciclopen a-l ,3-dioxol-4-metanol Se agrega N, -diisopropiletilamina (21 mi) a una solución de [ 3aR- [ 3aa, 4a, 6a, 6aa] ] - 6- [ 7-cloro-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin- 3-il ] -tetrahidro-2, 2-dimetil-4H-ciclopenta-l , 3-dioxol-4-metanol (preparado como se describió en WO 9703084) (55 g) y [R- (R* , R* ) ] -2 , 3-dihidroxibutandioato de (1R-trans ) -2-fenil-ciclopropanamina (1:1) . (preparado como se describió por L.A. Mitscher et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 2044) (11.3 g) en diclorometano (500 mi) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3 horas. Se lava la mezcla de reacción con agua, se seca se evapora. Se purifica el residuo (Si02, acetato de etilo : diclorometano 3:7 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (19 g) . EM (APCI) 497 (M+H+) b) [ÍS- [la,2a,3ß,5ß (1S*,2R*) ] ] -3-Hidroximetil-5- [7-[ (2-fenilciclopropil) amino] -5- (propiltio) -3H-1,2,3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopen an-1 , 2 -diol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (a) utilizando el producto de la etapa (a) . EM (APCI) 457 (M+H+) c) [lR-[la,2a,4a(lR*,2S*) ,5a] ]-4-[7-[ (2-Fenilciclopropil ) -amino] -5- (propiltio) -3H-l,2,3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -6-oxabiciclo [3.1.0] hexan-2 -metanol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (b) utilizando el producto de la etapa (b) . EM (APCI) 439 (M+H+) d) [IR- [la,2a,3ß,4a (1R*,2S*) ] ] -2-Bromo-3-hidroxi-4- [7-[ (2- enilciclopropil ) amino] -5- (propil io) -3H-1,2,3-triazol [4 , 5-d] pirimidxn-3-il ] -cislopentanme año1 Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (c) utilizando el producto de la etapa (c) . EM (APCI) 519/521 (M+H+) e) [lS-[la,3ß,4a(lS*,2R*) ] ] -3-Hxdroxi -4 - [7- [ (2-fenilciclopropil) amino] -5- (propil io) -3H-1,2,3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentanmetanol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (d) utilizando el producto de la etapa (d) . EM (APCI) 441 (M+H+) f) [IR- [la,2ß,4ß (1R*,2S*) ] ] -4- [ [ [Bis (4 -metoxifenil ) -fenilmetil ] oxi ] metil ] -2- [7- [ (2-fenilciclopropil) -amino] -5- (propiltio) -3H-1 ,2 , 3-tri zol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentan-l-ol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (e) utilizando el producto de la etapa (e) . EM (APCI) 743 (M+H+) g) 3-[[lR,2R,4S]-4-[[[Bis (4 -metoxifenil ) enilmetil] -oxi ] metil ] -2- [ [ ( 1 , 1-dimetiletil ) dimetilsilil ] oxi ] -ciclopentan-1-il] -N- [ [IR- (trans) ] - (2-fenilciclopropil ) -amino] -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol [4 ,5-d] pirimidin-7-amina Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (f) utilizando el producto de la etapa (f) . RMN (d6-DMSO) 7.76-7.11 (18H, m) , 6.70 (1H, s amplio), 5.32 (1H, d) , 5.04 (1H, ) , 4.00 (6H, s), 3.52 (1H, m) , 3.42-3.20 (4H, m) , 2.92 (1H, m) , 2.78 (1H, m) , 2.52 (1H, m) , 2.42 (1H, m) , 2.30-2.10 (2H, m) , 1.98 (2H, m) , 1.72 (2H, m) , 1.20 (3H, t), 1.00 (9H, s), 0.13 (3H, s), 0.00 (3H, s) . h) [ÍS- [la , 3ß , 4a (ÍS* ,2R*) ] -3- [ [1 , 1-Dimetiletil) dimetilsilil] -oxi ]-4-[7-[ (2- enilciclopropil ) amino] -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol [4 ,5-d]pirimidin-3-il ] -siclopentanmetaño1 Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (g) utilizando el producto de la etapa (g) . EM (APCI) 555 (M+H+) i) Acido [ÍS- [la,3ß,4 (1S*,2R*) ] ]-3-[[l, 1-Dimetiletil) -dimetilsilil ] oxi ]-4-[7-[ (2-fenilciclopropil ) amino] -5-(propil io) -3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentancarboxílico Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (h) utilizando el producto de la etapa (h) . EM (APCI) 569 (M+H+) j) Acido [ÍS- [la,3ß,4a (1S*,2R*) ] ] -3-hidroxi-4 - [ 7- [ (2-fenilciclopropil ) amino] -5- (propiltio) -3H-1,2,3-triazol [4 ,5-d] pirimidin-3-il ] -ciclopentanearboxílico Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (i) utilizando el producto de la etapa (i) . EM (APCI) 455 (M+H+) RMN (d6-DMS0) 12.30 (1H, s), 9.34 (1H, d) , 7.31-7.16 (5H, m) , 5.32 (1H, d), 4.84 (1H, m) , 4.57 (1H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.10 (1H, m) , 2.85 (2H, 2x m) , 2.48 (2H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.95 (1H, ) , 1.52 (3H, m) , 1.35 (1H, ) , 0.81 (3H, t) .

E emplo 6 N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1,2,3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -ciclopentil -carbonil ] -glicina Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 3 utilizando el producto del ejemplo 1 y ter-butilés ter de glicina. EM (APCI) 450 (M-H+) RMN (d6-DMSO) 8.99 (1H, t), 8.11 (1H, m) , 5.28 (1H, m) , 4.86-4.78 (1H, m), 4.60-4.58 (1H, m) , 3.50- 3.47 (1H, m) , 3.70-3.68 (2H, d),. 3.16-3.01 (3H, m) , 2.41-2.18 (3H, m) , 1.90-1.58 (5H, m) , 1.40-1.28 (2H, m) , 1.01-0.90 (6H, 2x t) .

Ejemplo 7 Acido [lS-(la,3a,4ß) ] -3- [7- (hexilamino) -5- (propiltio) 3H-1 , 2 , 3-triazol [4 ,5-d] pirimidin-3-il ] - -hidroxi -ciclopentancarboxílico a) Metiléster del ácido [ ÍS- ( la , 3a , ß) ] -3- [ [5-amino-6-cloro-2- (propil io) -pirímidxn-4 -il ] amino] -4 -hidroxi-ciclopentancarboxílico Una solución de clorhidrato de metiléster del ácido [lS-(la,3a,4ß)] - 3-amino -4 -hidroxi- cíelopentan-carboxílico (Preparado como se describe por S. Roberts et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1021) (1.90 g) , 4 , 6-dicloro-5-nitro-2-propiltiopirimidina (preparado como se describe en WO 9703084) (5.23 g) y trietilamina (6.6 mi) en n-butanol (95 mi) se calienta a reflujo por 3 horas. Se concentra la mezcla y se purifica (Si02, dietiléter : isohexano 1:3 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (3.36 g) . EM (APCI) 389 (M-H+, 100%) b) Metiléster del ácido [ ÍS- (la , 3a , 4ß) ] -3- [7-cloro-2-(prop l io) -3H-1 ,2 , 3-triazol [ , 5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -ciclopen ancarboxílico Se agrega a una solución del producto de la etapa (a) (2.90 g) en ácido acético glacial (100 mi) polvo de fierro (2.1 g) . Después de 2 horas se neutraliza la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso, saturado y se extrae con diclorometano, luego se concentra. Se disuelve el intermediario en acetonitrilo (150 mi) y se agrega isoamilnitrito (1.20 mi) . Se calienta la solución a 60°C por 1 hora, luego se evapora para dar el compuesto del subtítulo sin purificar (2.82 g) .

EM (APCI) 429 (M+H+ ) c) Metiléster del ácido [ÍS- (la , 3a , 4ß) ] -3- [7-(hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1 , 2 , 3-triazol [4,5-d] pirimidin-3-il ] -4 -hidroxi -ciclopentancarboxí 1ico Se agita una solución del producto de la etapa (b) (1.3 g) y n-hexilamina (0.43 mi) en 1,4-dioxano (20 mi) a temperatura ambiente por 20 horas y se evapora para dar el compuesto del subtítulo (0.90 g) . EM (APCI) 435 (M-H+, 100%) d) Acido [ÍS- (la ,3a, 4ß) ] -3- [7- (hexilamino) -5-(propil tio) -3H-l,2,3-triazol [4 ,5-d] pirimidxn-3-il ]-4-hidroxi -siclopentancarboxílico Se agrega a una solución del producto de la etapa (c) (0.88 g) en metanol (5 mi) una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.18 g) en agua (20 m) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 3 horas y se concentra. Se produce la purificación (CLAP, columna de Novapak®C18, ácido trifluoroacético : metanol al 0.1% acuoso, elución de gradiente 70:30 a 20:80 durante 20 minutos) del compuesto del título (0.16 g) . EM (APCI) 423 (M+H+, 100%) RMN (de-DMSO) 8.99 (1H, t), 5.31 (1H, m) , 4.89-4.80 (1H, m) , 4.59-4.52 (1H, m) , 3.49-3.44 (2H, m) , 3.14-3.00 (2H, m) , 2.44-2.41 (2H, m) , 2.33-2.24 (1H, ) , 1.94-1.84 (1H, m) , 1.76-1.55 (4H, m) , 1.29 (6H, m) , 1.06 (3H, t), 0.86 (3H, t) .

Ejemplo 8 Acido [lS-(la,2ß,4a) ]-3-[7- (butilamino) -5- (propiltio) 3H-1 , 2 , 3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -2 -hidroxi -ciclopentancarboxílico a) [6aR-(6aa,8ß,9a,9aß) ]-8- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1 , 2 , 3-triazol [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -hexahidro-2,2,4,4 -tetrakis ( 1 -me iletil ) -ciclopenta [f]-l,3,5,2,4-trioxadisilocin-9-ol Se agita una mezcla del producto del ejemplo 1 etapa (a) (0.3 g), imidazol (0.20 g) y 1, 3-dicloro-1 , 1 ' , 3, 3' -tetraisopropildisiloxano (0.26 mi) en N,N-dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente por 2 horas, se concentra y purifica (Si02, acetato de etilo : diclorometano 5:95 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0.21 g) . EM (APCI) 639 (M+H+) b) O- [8- [7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol-[4 , 5-d]pirimidin-3-il] -hexahidro-2 ,2,4, 4-tetrakis (1-metiletil) -siclopenta [f]-l,3,5,2, 4-trioxadisilocin-9-il]éster del ácido [6aR- (6aa,8ß, 9a, 9aß) ] -lH-imidazol-1-carbonotioico Se agrega a una solución del producto de la etapa (a) (3.1 g) en N, N-dimetilformamida 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0.95 g) . Se calienta la mezcla de reacción a 80°C por 6 horas, se concentra y purifica (Si02, acetato de etilo : diclorometano 2:8 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (3.4 g) . EM (APCI) 749 (M+H+, 100%) c) [ÍS- (la,2ß,4a) ]-4-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1,2 ,3-triazol- [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -2 -hidroxi -ciclopentanmetaño1 Se agrega a una solución del producto de la etapa (b) (3.0 g) en tolueno (60 mi) AIBN (50 mg) e hidruro de tributilés taño (6.3 mi) . Se calienta la mezcla de reacción a 80°C por 1 hora, se concentra y purifica (Si02, acetato de etilo : diclorometano 5:95 como eluyente) . Se disuelve el intermediario en tetrahidrofurano (50 mi) y se trata con flururo de tetrabutilamonio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 3 mi) . Después de 2 horas se concentra y purifica la solución (Si02, metanol : diclorometano 1:9 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0.98 g) . EM (FAB) 381 (M+H+) d) [IR- (la,2ß,4ß) ]-2-[ [ [Bis (4 -metoxi fenil) fenilmetil]oxi] -metil] -4- [7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1 ,2,3-triazol-[ ,5-d] pirimidin-3-il ] - cicl open tan - 1 -ol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (e) utilizando el producto de la etapa (c) . EM (FAB) 683 (M+H+) e) 3- [ [IR- (la,3a,4ß) ] -3- [ [ [Bis (4 -metoxif enil) f enilmetil ] -oxi] metil] -4- [ [ ( 1 , 1 -dime iletil ) dimetilsilil ] oxi ] -ciclopent-1-il] -N-butil-5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol- [4 ,5-d] pirimidin- 7 -amina Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (f) utilizando el producto de la etapa (d) . EM (FAB) 797 (M+H+) , 303 (100%) . f ) [ÍS- (la,2ß,4a) ]-4-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H- 1,2,3-triazol- [4 , 5-d] pirimidin-3-il ] -2- [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil ] oxi ] -sicl open tanme anol Se prepara de acuerdo al método del ejemplo 1 etapa (g) utilizando el producto de la etapa (e) . EM (APCI) 495 (M+H+) g) 1,1-Dimetiléster del ácido [ ÍS- ( la,2ß,4a) ] -4- [ 7-(b tilamino) -5- (propiltio) -3H-1 ,2 ,3-tri zol- [4,5-d]pirimidin-3-il] -2- [ [ (1 , 1-dimetiletil) dimetilsilil] -oxi] -ciclopentancarboxílico Se agrega óxido de cromo (VI) (0.58 g) a una solución de piridina (0.92 mi) en diclorometano/N, -dimetilformamida 4:1 (30 mi) y se agita la mezcla por 15 minutos. Se agrega a esta solución el producto de la etapa (f) (0.07 g) seguido por anhídrido acético (0.92 mi) y ter-butanol (10.5 mi) . Se agita la mezcla de reacción por 48 horas y se vacía en agua. Se extrae el producto con diclorometano y se purifica (Si02, metanol : diclorometano 1:9 como eluyente) para producir el compuesto del subtítulo (0.45 g) . EM (APCI) 565 (M+H+) h) Acido [ÍS- (la,2ß,4a) ]-4-[7- (butilamino) -5-(propiltio) -3H-1 ,2 ,3-triazol - [4 , 5-d] pirimidin-3-il ]-2-hidroxi -ciclopentancarboxílico Se agita una solución del producto de la etapa (g) (0.44 g) en diclorometano/ácido trifluoroacético 1:1 (50 mi) a temperatura ambiente por 4 horas, se seca y purifica (CLAP, columna Novapak® C18, acetato de amonio : metanol acuoso al 0.1%, elución de gradiente 70:30 a 0:100 durante 20 minutos) para dar el compuesto del título (0.12 g) . EM (APCI) 395 (M+H+) RMN (dß-DMSO) 9.87 (1H, t), 5.29 (2H, m) , 4.54 (1H, m) , 3.49 (2H, m) , 3.13 (2H, m) , 2.76 (1H, m) , 2.56 (1H, m) , 2.38 (2H, m) , 2.16 (1H, m) , 1.70 (2H, m) , 1.66 (2H, m) , 1.56 (2H, m) , 0.97 (3H, t), 0.89 (3H, t) .

Datos farmacológicos La preparación para el ensayo de la actividad agonista/antagonista del receptor P27 en plaquetas humanas lavadas para los compuestos de la invención se realiza como sigue. Se divide igualmente sangre venosa humana (100 mi) entre 3 tubos, cada uno que contiene 3.2% de citrato trisódico (4 mi) como anti-coagulante . Se centrifugan los tubos por 15 minutos a 240G para obtener un plasma rico en plaquetas (PRP) al cual se agregan 300 ng/ml de prostaciclina para estabilizar las plaquetas durante el procedimiento de lavado. Se obtiene PRP libre de células rojas por centrifugación por 10 minutos a 125G seguido por centrifugación adicional por 15 minutos a 640G. Se desecha el sobrenadante y se resuspende el pellet de plaquetas en solución de Tyrode Libre de Calcio, modificado (10 mi) (CTF) , composición: NaCl 137 mM, NaHC03 11.9 mM, NaH P0 0.4 mM, KC1 2.7 mM, MgCl2 1.1 mM, dextrosa 5.6 mM, se agrega gas con 95% de 02/5% de C02 y se mantiene a 37°C. Después de la adición de 300 ng/ml de PGI2 adicional, se centrifuga la suspensión estancada una vez más por 15 minutos a 640G. Se desecha el sobrenadante y se resuspenden las plaquetas inicialmente en 10 mi de CFT con CFT adicional agregado para ajustar la cuenta de plaquetas finales a 2xl05/ml. Se almacena esta suspensión final en una jeringa de 60 mi a 3°C con aire excluido. Para permitir la recuperación de inhibición de PGI2 de función normal, se utilizan plaquetas en estudios de agregación no antes de 2 horas después de la resuspensión final. En todos los estudios, se agregan alícuotas de 3 mi de suspensión de plaquetas a tubos que contienen solución de CaCl (60 µl de solución 50 mM con una concentración final de 1 mM) . El fibrinógeno humano (Sigma, F 4883) y 8-sul fofenilteofilina (8-SPT que se utiliza para bloquear cualquier actividad agonista de Pi de compuestos) se agregan para dar concentraciones finales de 0.2 mg/ml (60 µl de solución de 10 mg/ml de proteína aglomerable en solución salina) y 300 nM (10 µl de solución 15 mM en 6% de glucosa), respectivamente. Las plaquetas o el amortiguador a medida que son apropiados se agregan en un volumen de 150 µl a los pozos individuales de una placa de 96 pozos. Todas las mediciones se hacen por triplicado en plaquetas de cada donador. Se evalúa la potencia de agonista/antagonista como sigue. Se miden las respuestas de agregación en placas de 96 pozos utilizando el cambio en la absorbancia dada por el lector de placas a 660 nm . Se utiliza ya sea un Bio-Tec Ceres 900C o un Dynatech MRX como el lector de placa. La absorbancia de cada pozo en la placa se lee a 660 nm para establecer una figura de línea base. La solución salina o la solución apropiada del compuesto se prueba se agrega a cada pozo en un volumen de 10_µl para dar una concentración final de 0, 0.01, 0.1, 1, 10 ó 100 mM. Se agita entonces la placa por 5 minutos en un agitador orbital fijado en 10 y se lee la absorbancia a 660 nm. La agregación en este punto fue indicativa de actividad agonista del compuesto de prueba. Se agrega entonces la solución salina o ADP (30 mM; 10 µl de 450 mM) a cada pozo y se agita la placa por unos 5 minutos adicionales antes de leer la absorbancia otra vez a 660 nm. Se estima la potencia antagonista como un % de inhibición de la respuesta ADP de control para obtener un IC5o. Los compuestos ejemplificados tienen valores de pIC50 de más de 5.0. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, estando cada grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9 o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por sí mismo por uno o más átomos de halógeno); R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo y/o átomos de halógeno), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, OR6, NR7R8, SR9, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo (estando los dos últimos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, SR9, NR10Rn, fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno ) ; uno de R3 o R4 es hidrógeno y el otro es hidroxi; X es OH o NHR5; R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por COOH o C(0)NR7R8 y opcionalmente por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halógeno, OR12, C (NH) NR13R14 , C (O) NR15R16, fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, N02, C(0)R6, OR6, NR7R8, SR9 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi o fenilo); o R5 es un anillo lactama de la fórmula (i) : en donde Q es una porción de (CH2)m donde m es 1, 2 ó 3, Z es O, C(O) o CH2 y R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6, R9, R12, R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más grupos fenilo) o grupos fenilo; y R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o grupos acilo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la siguiente estereoquímica:

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono el cual es sustituido por uno o más átomos de flúor.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono..

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es hidroxi y R4 es hidrógeno.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es OH o NHR5 donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por COOH y opcionalmente sustituido además por alquilo de 1 a 6 átomo de carbono sustituido por OH.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: Acido [lS-(la,3a,4ß)]-3-[7- (butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d]pirimidin-3-il] -4-hidroxi-ciclopentancarboxílico, Acido [lS-(la,3a,4ß)]-3-[7- (butilamino) -5- [ [4- ( trifluorometil ) fenil] tio] -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin- 3-il ] - 4 -hidroxi-ciclopentancarboxí lico, N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- [ [4- ( tri fluorometil ) -fenil]tio]-3H-l,2,3-triazol[4,5-d] pirimidin- 3-il ] -4-hidroxi-ciclopentilcarbonil ] -L-serina, N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- [ [4- ( trifluorometil ) -fenil] tio] -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin- 3-il ] -4-hidroxi-ciclopentilcarbonil ] -glicina, Acido [ÍS- [la, 3ß, 4a (ÍS*, 2R*) ] ] -3-hidroxi-4- [7- [ (2-fenilciclopropil) amino] -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d]pirimidin-3-il] -ciclopentancarboxílico, N-[lS,3R,4S)-3-[7- (Butilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2,3-triazol [4, 5-d] pirimidin- 3-il ] -4-hidroxi-ciclopentil-carbonil ] -glicina, Acido [ÍS- (la, 3a, 4ß) ] -3- [7- (hexilamino) -5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d]pirimidin-3-il] -4-hidroxi-ciclopentancarboxílico, Acido [ÍS- (la, 2ß, 4a) ] -3- [7- (butilamino) -5- (propiltio) - 3H-1, 2, 3-triazol [4, 5-d] pirimidin-3-il ] -2 -hidroxi-ciclopentancarboxílico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con un diluyente, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para el uso en terapia.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque es para el tratamiento de la angina.

11. Un método para tratamiento de una enfermedad en la agregación de plaquetas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que sufre de tal trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

12. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque comprende oxidar un compuesto de la fórmula (II) : donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) o son derivados protegidos de la misma, y opcionalmente después del mismo en cualquier orden: • convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto adicional de la fórmula (I) • eliminar cualesquiera grupos protectores • formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable .