MX2015006716A - Compuestos de triazol e imidazol sustituidos. - Google Patents

Compuestos de triazol e imidazol sustituidos.

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Rainer E Martin
Jean-Marc Plancher
Stephen M Lynch
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Abstract

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la presente invención se refiere a métodos para elaborar y usar los compuestos de la fórmula I, así como composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de LMP7 y pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios asociados tal como, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOL E IMIDAZOL SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero de una enfermedad o trastorno inflamatorio, y en particular a compuestos de triazol e imidazol sustituidos para el tratamiento de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable (IBD, por sus siglas en inglés), su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como inhibidores de LMP7.
Antecedentes de la Invención LMP7 es un componente esencial del inmunoproteasoma, principalmente expresado en células inmunitarias tal como linfocitos y monocitos T/B, así como células no inmunitarias que se han expuesto a citocinas inflamatorias, incluyendo IFN-g y TNFa. El inmunoproteasoma juega un papel esencial en la generación del repertorio de péptidos antigénicos y conformación de la respuesta de células T CD8+ restringidas de MHC clase I. Moebius J. et al . European Journal of Immunology . 2010; Basler, M. et al .
Journal of Immunology. 2004. 3925-34. Los datos emergentes sugieren que LMP7 también regula la producción de citocinas inflamatorias y las funciones de las células inmunitarias más allá de la regulación de la presentación del antígeno mediada Ref. 256977 por MHC clase I.
Un inhibidor de LMP7 de molécula pequeña, PR-957, se ha mostrado que bloquea de manera potente la diferenciación de Thl/17, funciones efectoras de células B y producción de citocinas inflamatorias (IL-6, TNF-a, IL-23). Muchamuel T. et al . Natural Medicine . 2009. 15, 781 - 787; Basler M. et al . Journal of Immunology . 2010, 634-41.
Además, se ha demostrado que el bloqueo de LMP7 con PR-957 produce beneficios terapéuticos en varios modelos preclínicos de enfermedad autoinmunitaria . Primero, se demostró que PR-957 disminuye de manera significativa la puntuación de la enfermedad en modelos de artritis CAIA y CIA de ratón, con marcas de inflamación significativamente reducida y erosión ósea significativamente reducida. Muchamuel T. et al . Natural Medicine . 252009. 15, 781- 787. Además, PR-957 redujo los números de células en plasma y los niveles de IgG anti-ADNds en modelo en ratones propenso a lupus MRL/lpr e impidió el progreso de la enfermedad en estos ratones. Ichikawa HT, et al . Arthritis & Rheumatism. 2012. 64, 493-503. Adicionalmente, PR-957 redujo la inflamación y destrucción de tejido en un modelo de colitis inducido por DSS en ratones. Basler M. et al . Journal of Immunology. 2010, 634 -41. Finalmente, también se ha mostrado que ratones con supresión de LMP7 están protegidos de la enfermedad en modelos de IBD. Schmidt N. et al . Gut 2010. 896-906.
Tomados conjuntamente, los datos sugieren fuertemente que la actividad de LMP7 está cercanamente relacionada a las funciones de los linfocitos B/T y a la producción de citocinas inflamatorias, todo lo cual son dianas/rutas clínicamente validadas en la patogénesis de artritis reumatoide, lupus e IBD. De esta manera, los datos existentes han proporcionado una sólida justificación para seleccionar como diana LMP7 para indicaciones de enfermedades autoinmunitarias. Debido a posible responsabilidad con el uso a largo plazo de un inhibidor covalente en enfermedades crónicas tal como autoinmunidad, es altamente deseable un inhibidor de LMP7 de molécula pequeña, covalente, reversible, o no covalente para indicaciones de enfermedades autoinmunitarias.
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): en donde: X es triazol o imidazol; R1 es — NHC ( =0) R4 , — CH2NHC (=0) R4, ~ -NHC (=S) R\ — N=C(SCH3)R4, O isoindolilo que está opcionalmente sustituido con oxo y/o Ci-7 alcoxi; R2 es -C(=0)OH, -c(==)-Ci-7 alcoxi, -(CH2)2-fenilo, benzotiofenilo, naftalenilo, benzodioxolilo, -C(=0)-metoxifenilo, -CH2C(=0)-fenilo, -(C(=0))2NHCH2-fenilo, fenilo o piridinilo, en donde el piridinilo está sustituido opcionalmente mono-sustituido con Ci-7 alquilo o Ci-7 alcoxi, en donde el fenilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con Ci-7 alquilo, -SCH3, -CF3, halógeno, halo-Ci-7 alquilo, Ci-7 alcoxi, -0CF3, -0CH2-fenilo o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, ciano, -CH2-indolilo o Ci-7 alquilo, el Ci-7 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo opcionalmente mono-sustituido con Ci-7 alcoxi, indenilo opcionalmente mono-sustituido con Ci-7 alquilo, -(CH2)n-dihidroindenilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi en donde hidroxi es 0 o 1, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo-dioxinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, o benzodioxinilo, en donde el fenilo está opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, Ci-7 alquilo, -SO2CH3 o alxoci Ci-7-Ci-7 alquilo, en donde el piridinilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido de independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o Ci-7 alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para usar los compuestos y métodos para preparar los compuestos.
Todos los documentos citados o indicados se incorporan expresamente en la presente como referencia.
Descripción Detallada de la Invención A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos y frases específicas usadas en la descripción y en las reivindicaciones se definen como sigue: El término "porción" se refiere a un átomo o grupo de átomos químicamente unidos que se unen a otro átomo o molécula por uno o más enlaces químicos, formando de este modo parte de una molécula. Por ejemplo, las variables R de la fórmula I se refieren a porciones que están unidas a la estructura núcleo de la fórmula I por un enlace covalente.
Con referencia a una porción particular, con uno o más átomos de hidrógeno, el término "sustituido" se refiere al hecho que al menos uno de los átomos de hidrógeno de esa porción se reemplaza por otro sustituyente o porción. Por ejemplo, el término "Ci-7 alquilo sustituido por halógeno" se refiere al hecho que se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno de un C1-7 alquilo (como se define más adelante) por uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, clorometilo, etcétera).
El término "alquilo" se refiere a una porción de hidrocarburo, saturada, alifática, de cadena recta o cadena ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono. En modalidades particulares el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
El término "Ci-7 alquilo" se refiere a una porción alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de C1-7 alquilos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo.
El término "Ci-7 alcoxi" denota un grupo de la fórmula -O-R', en donde R' es un grupo alquilo. Los ejemplos de porciones Ci-7 alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, y terc-butoxi.
"Arilo" significa una porción de hidrocarburo, aromática, cíclica monovalente que tiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Los ejemplos de porciones arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulf idilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxif enilo, etilendioxifenilo, y similares, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de estos, cada uno que está opcionalmente sustituido.
Los términos "halo", "halógeno" y "haluro", que se pueden usar de manera indistinta, se refieren a un sustituyente fluoro, cloro, bromo, o yodo.
A menos que se indique de otro modo, el término "hidrógeno" o "hidro" se refiere a la porción de un átomo de hidrógeno (-H) y no ¾ .
A menos que se indique de otro modo, el término "un compuesto de la fórmula" o "un compuesto de fórmula" o "compuestos de la fórmula" o "compuestos de fórmula" se refieren a cualquier compuesto seleccionado del género de compuestos como se define por la fórmula (incluyendo cualquier sal o áster farmacéuticamente aceptable de cualquier compuesto si no se señala de otro modo).
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, que no son biológicamente ni de otro modo indeseables. Se pueden formar sales con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, preferentemente ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, N-acetilcisteína y similares. Además, se pueden preparar sales por la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, y magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan de manera natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tal como las resinas de isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de ásteres farmacéuticamente aceptables (es decir, los ásteres metílicos y etílicos de los ácidos de la fórmula I que se va a usar como profármacos). Los compuestos de la presente invención también se pueden solvatar, es decir, hidratar.
La solvatación se puede efectuar en el transcurso del proceso de elaboración o puede tomar lugar como una consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de la fórmula I (hidratación).
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de la unión de sus átomos o del arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "isómeros" y caen dentro del alcance de la invención. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros". Los diastereómeros son estereoisómeros con configuración opuesta en uno o más centros quirales que no son enantiómeros. Los estereoisómeros que tienen uno o más centros asimétricos que son imágenes menores no sobrepuestas entre sí se llaman "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, si un átomo de carbono se une a cuatro grupos diferentes, un posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro o centros asimétricos y se describe por las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorrotatorio o levorrotatorio (es decir, como (+) o (-)-isómeros respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como ya sea un enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se llama una "mezcla racémica".
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto significa una cantidad de un compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la habilidad en la téenica. La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a esta invención pueden variar dentro de límites amplios y se puede determinar de una manera conocida en la técnica. Esta dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular, incluyendo los compuestos específicos que se administran, la ruta de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5000 mg, de 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o de 1 mg a 100 mg, aunque los límites inferior y superior se pueden extender cuando se indica. La dosis diaria se puede administrar como una dosis individual o en dosis divididas, o para administración parenteral se puede dar como infusión continua.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se propone que incluya cualquiera y todo el material compatible con la administración farmacéutica incluyendo solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retraso de absorción, y otros materiales y compuestos compatibles con la administración farmacéutica. Excepto con respecto a cualquier medio o agente convencional que sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones de la invención. Los compuestos activos complementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
Los portadores farmacéuticos útiles para la preparación de las composiciones de la presente, pueden ser sólidos, líquidos o gases; de esta manera, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, píldoras, cápsulas, supositorios, polvos, formulaciones revestidas de manera entérica o protegidas de otro modo (por ejemplo, unión en resinas de intercambio iónico o envasado en vesículas de lípido-proteína), formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, y similares. El portador se puede seleccionar de los varios aceites, incluyendo aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. El agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles son portadores líquidos preferidos, particularmente (cuando son isotónicos con la sangre) para soluciones inyectables. Por ejemplo, las formulaciones para administración intravenosa comprenden soluciones acuosas estériles de los principios activos que se preparan al disolver los principios activos sólidos en agua para producir una solución acuosa, y volver a la solución estéril. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, talco, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Las composiciones se pueden someter a aditivos farmacéuticos convencionales tal como conservadores, agentes estabilizadores, agentes humectantes o emulsionadores, sales para ajustar la presión osmótica, amortiguadores y similares. Los portadores farmacéuticos adecuados y su formulación se describen en Remington Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin. Estas composiciones, contendrán en cualquier caso, una cantidad efectiva del compuesto activo junto con un portador adecuado para preparar la forma de dosis apropiada para la administración apropiada al receptor.
En la práctica del método de la presente invención, una cantidad efectiva de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra mediante cualquiera de métodos usuales y aceptables conocidos en la téenica, ya sea de manera individual o en combinación. Los compuestos o composiciones de este manera se pueden administrar de manera oral (por ejemplo, cavidad bucal), de manera sublingual, parenteralmente (por ejemplo, de manera intramuscular, intravenosamente, o subcutáneamente), de manera rectal (por ejemplo, por supositorios o lavados), de manera transdérmica (por ejemplo, electroporación de piel) o por inhalación (por ejemplo, por aerosol), y en la forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluyendo tabletas y suspensiones. La administración se puede llevar a cabo en una forma de dosis unitaria individual con terapia continua o en una terapia de dosis individual ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en la forma de una emulsión aceitosa o dispersión en unión con una sal lipófila tal como ácido pamoico, o en la forma de una composición biodegradable de liberación sostenida para administración subcutánea o intramuscular.
En detalle, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): (1), en donde: X es triazol o imidazol; R1 es — HC(=0)R\ — CH2NHC(=0)R4, — NHC(=S)R4, — N=C(SCH R4, o isoindolilo que está opcionalmente sustituido con oxo y/o C1-7 alcoxi; R2 es -C(=0)OH, -C(=)-Ci-7 alcoxi, -(CH2)2-fenilo, benzotiofenilo, naftalenilo, benzodioxolilo, -C(=0)-metoxifenilo, -CH2C(=0)-fenilo, -(C(=0))2NHCH2-fenilo, fenilo o piridinilo, en donde el piridinilo está sustituido opcionalmente mono-sustituido con C1-7 alquilo o Ci-7 alcoxi, en donde el fenilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con C1-7 alquilo, -SCH3, -CF3, halógeno, halo-Ci-7 alquilo, C1-7 alcoxi, -OCF3, -0CH2-fenilo o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, ciano, -CI-indolilo o C1-7 alquilo, el C1-7 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo opcionalmente mono- sustituido con C1-7 alcoxi, indenilo opcionalmente mono- sustituido con C1-7 alquilo, -(CH2)n-dihidroindenilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi en donde hidroxi es 0 o 1, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo-dioxinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, o benzodioxinilo, en donde el fenilo está opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con C1-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, C1-7 alquilo, -SO2CH3 o alxoci Ci-7-Ci-7 alquilo, en donde el piridinilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido de independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o C1-7 alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde X es triazol.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X es 1,2,4-triazol.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde X es imidazol.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es -NHC (=0)R4, -CH2NHC(=0)R4, -NHC(=S)R4 O -N=C(SCH3)R4.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es -NHC (=0)R4, -NHC(=S)R4, -N=C(SCH3)R4, oxoisoindolilo o oxoisoindolilo sustituido con C1-7 alcoxi.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es -NHC (=0)R4.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es -C(=0)OH, -C(=0)-Ci-7 alcoxi, -(CH2)2-fenilo, benzotiofenilo, naftalenilo, benzodioxolilo, -C(=0)metoxifenilo, -CH2C(=0)-fenilo o -(C(=0))2NHCH2-fenilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con Ci-7 alquilo o C1-7 alcoxi.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es fenilo, opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con Ci-7 alquilo, -SCH3, -CF3, halógeno, C1-7 alcoxi, -OCF3, -0CH2-fenilo o ciclopropilo.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es -C(=0)-Ci-7 alcoxi, fenilo mono-sustituido con Ci-7 alquilo, o tribromofenilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es ciano .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es Ci-7 alquilo, opcionalmente sustituido con fenilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es -CH2-indolilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es metoxioxoisoindolinilo, metilindenilo, oxoisoindolinilo, benzodioxinilo , -CH2-hidroxiindenilo, benzofuranilo, indenilo, -CH2-indenilo, fenilo, el fenilo opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con C1-7 alcoxi, C1-7 alcoxi, halo-Ci-7, halógeno, -SCH3, -CF3, C1-7 alquilo, -SO2CH3 o C1-7 alcoxi-Ci-7 alquilo, piridinilo, el piridinilo opcionalmente mono o bi-sustituido independientemente con fenilo, C1-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenil, halógeno o C1-7 alquilo, o piridazinilo, el piridazinilo opcionalmente sustituido con C1-7 alcoxi.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es metoxioxoisoindolinilo, metilindenilo, oxoisoindolinilo, benzodioxinilo, -CH2-hidroxiindenilo, benzofuranilo, indenilo, o -CH2-indenilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es fenilo, opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, C1-7 alquilo, -SO2CH3 o C1-7 alcoxi-Ci-7 alquilo .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es piridinilo, opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3 , -O-clorofenilo, halógeno 0 Ci-7alquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es piridazinilo, opcionalmente sustituido con Ci-7 alcoxi .
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo opcionalmente mono-sustituido con C1-7 alcoxi, indenilo mono-sustituido opcionalmente con C1-7 alquilo, -(CH2)n-dihidroindenilo opcionalmente mono- sustituido con hidroxi en donde n es 0 o 1, dihidrobenzofuranilo, o dihidrobenzodioxinilo, en donde el fenilo está opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, C3.-7 alquilo, -SO2CH3 o Ci-7 alquilo-Ci-7 alcoxi, en donde el piridinilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o C1-7 alquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo mono-sustituido con metoxi, metilindenilo, -(CH2)n-dihidroindenilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi en donde n es 0 o 1, dihidrobenzofuranilo, o dihidrobenzodioxinilo, en donde el fenilo está opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con metoxi, etoxi, trifluorometoxi, fluoro, cloro, bromo, -SCH3, -CF3/ metilo, -S02CH3 o metoximetilo, en donde el piridinilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con fenilo, metoxi, etoxi, -CF3, -O-clorofenilo, cloro, bromo o metilo.
En una modalidad particular, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es trimetoxifenilo, fenilo sustituido con un flúor y un CF3, o fenilo sustituido con un metoxi y un CF3.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I'): (G) en donde X, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (!"): en donde R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula (!"'): (G”) en donde R4 es como se define anteriormente, en particular R4 es trimetoxifenilo, fenilo sustituido con un flúor y un CF3, o fenilo sustituido con un metoxi y un CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde el compuesto es: [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico; [Ciano-(4-metilsulfanil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Metil-benzilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 3,4-Dimetil-benzilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Cloro-benzilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Metilsulfanil-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Etil-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-indan-2-il-acetilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [ciano-(4-etil-fenil)-raetil]-amida del ácido 1-[2-(2-Metoxi-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-{2-[(indano-2-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-{ -[(2,3-Dihidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,5-Dicloro-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 6-fenil-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3-Dimetoxi-enzoi lamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido metoxi-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2- [(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxine-5-carbonil)-amino]-etil}-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Cíano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(4-cloro-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido cloro-6-metil-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2-[2-(2-hidroxi-indan-2-il)-acetilamino]-etil}-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2-Trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-{2- [(3-Metil-1H-inden-2-carbonil)-amino]-etil}-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido 6-metoxi-piridina-2-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3] triazol-1-il)-etil]-amida del ácido cloro-piridina-2 carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido etoxi-piridina-2 carboxílico; N-[2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-2-metoxi-nicotinamida; Bromo-N-[2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-l-il)-etil]-4-metoxi-nicotinamida; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (4-cloro-2-fluoro-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano- (4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-fluoro-5-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-metoximetil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-2-metoxi-6-metil-nicotinamida; N-[2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-2,6-dimetoxi-nicotinamida; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (4-fluoro-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-fluoro-5-trifluoromet.il-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-metoxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido metoxi-piridazine-3 carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-cloro-4-metanosulfonil-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (5-metanosulfonil-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 5- (4-cloro fenoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2 carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(5-metoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[ 1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo [b]tiofen-5-il-ciano-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol- -carboxílico; (Ciano-naftalen-2-il-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(R)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoi1amino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(S)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo [1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxí1ico; [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(3-metilsulfanil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilmino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [(4-Benziloxi-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxí1ico; (Ciano- naphthalen-1-il-metil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxí1ico; [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(2-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4- trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico,· [Ciano-(4-isopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol- 4-carboxílico; (Ciano-p-tolil-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(5-etil-piridin-2-il)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-propil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo [b]tiofen-6-il-ciano-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-isopropoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(4-Cloro-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4- trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,5-dicloro-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- {2-[(3-metil-1H-indene-2-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2-fluoro-4-metil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-( -Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (3-Oxo-3-fenil-propil)-amida del ácido l-[2-(2- fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico; (l-Metil-3-fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; .
Ester etílico del ácido (S)-4-fenil-2-({l-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}- amino)-butírico; Ester etílico del ácido (S)-2-({-[2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}- amino)-4-fenil-butírico; Ácido (S)-2-({l—[2—(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-4-fenil-butírico; Ácido (S)-4-fenil-2-({l-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-butírico; Ester metílico del ácido (S)-2-({l-[2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-3-(1H-indol-2-il)-propiónico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[3-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-propil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-thiobenzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico; Ester metílico del ácido N-[2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-1-il)-etil]-2,3,4-trimetoxi-tiobencimídico; ((S)-l-Bencil-2-benzilcarbamoil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-2H- [1.2.4]triazol-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-imidazol-4-carboxílico; [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-lH-imidazol-4-carboxílico; o [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-lH-imidazol-4-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde el compuesto es: N-[ciano-(4-etilfenil)metil]-1-[2-[(2,3,4-trimetoxibenzoil)-amino]etil]triazol-4-carboxamida; N-[(4-etilfenil)metil]-1-[2-[(2,3,4-trimetoxibenzoil)amino]-etil]triazol-4-carboxamida; N-[ciano-(4-etilfenil)metil]-1-[2-[[2-metoxi-4-(trifluoro-metil)benzoil]amino]etil]triazol-4-carboxamida; N-[ciano-(4-etilfenil)metil]-1-[2-[[2-fluoro-4-(trifluoro-metil)benzoil]amino]etil]triazol-4-carboxamida; N-[ciano-(4-propilfenil)metil]-1-[2-[(2,3,4-trimetoxibenzoil)-amino]etil]triazol-4-carboxamida; (2S)-4-Fenil-2-[[1-[2-[(2,3,4-trimetoxibenzoil)amino]-etil]triazol-4-carbonil]amino]butanoato de etilo; (2S)-2-[[1-[2-[[2-fluoro-4- (trifluorometil)benzoil]amino]-etil]triazol-4-carbonil]amino]-3-(1H-indol-2-il)propanoato de metilo; N- [ciano-(4-etilfenil)metil]-3-[2-[(2,3,4-trimetoxibenzoil)-amino]etil]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida; N- [ciano-(4-etilfenil)metil]-3-[2-[[2-metoxi-4- (trifluoro-metil)benzoil]amino]etil]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida; N-[ciano-(4-etilfenil)metil]-3-[2-[[2-fluoro-4- (trifluoro-metil)benzoil]amino]etil]-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida; o N-[(4-bromofenil)-cianometil]-1-[2-[[2-metoxi-4-(trifluoro-raetil)benzoil]amino]etil]imidazol-4-carboxamida; o sales farmacéuticas aceptables de los mismos.
En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) para el uso como una sustancia terapéuticamente activa.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
En otra modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable (IBD), que comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) a un sujeto en necesidad de lo mismo.
En otra modalidad, se proporciona una invención como se describe anteriormente en la presente.
Síntesis Los materiales de inicio y los reactivos usados en la preparación de estos compuestos en general está ya sea disponibles de proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se preparan por métodos conocidos por los expertos en la téenica siguiendo los procedimientos expuestos en las referencias tal como Fieser y Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis; Wilcy & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd ' s Chemistry of Carb n Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 y Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes 1-40.
Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son solo ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción de síntesis y se sugerirán a un experto en la téenica habiendo hecho referencia a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de inicio y los compuestos intermediarios de los esquemas de reacción de síntesis se pueden aislar y purificar, si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y similares. Estos materiales se pueden caracterizar usando un medio convencional, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente se llevan a cabo de manera preferente bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de temperatura de reacción de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, de manera más preferente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C, y de manera mucho más preferente y convenientemente a aproximadamente a temperatura ambiente (o circundante), por ejemplo, aproximadamente 20°C.
Los compuestos de la invención se pueden elaborar por cualquiera de los medios convencionales. Por ejemplo, se pueden elaborar de acuerdo a los procesos resumidos en los esquemas de síntesis a continuación. d ió - _ 2 desodio - - El bromuro 1 se puede convertir a la azida 2 usando azida sódica entonces se hace reaccionar con propiolato de metilo 3 en la presencia de sulfato de cobre (II) y ascorbato de sodio para dar 1,2,3-triazol 4 de una manera regioselectiva. El grupo protector N-Boc se puede remover usando un ácido fuerte tal como HCl o TFA. La sal de amina 5 resultante se puede acoplar con ácidos variablemente sustituidos 6 usando un reactivo activador tal como HATU para proporcionar el áster 7. La hidrólisis bajo condiciones básicas da el ácido 8.
Esquema de reacción 2 . i - i i Después de la activación, se puede hacer reaccionar ácido 1-(2- (tere-butox icarbón i1amino )etil) -1H-1,2, 3-triazol-4-carboxílico 9 (comercial: Zerenex, número de producto: ZXH001061) con un aminonitrilo adecuado (31) para dar el compuesto 10. La escisión del grupo protector Boc usando pref erencialmente ácido fórmico da la amina correspondiente que se puede hacer reaccionar adicionalmente con el ácido 6 conduciendo al compuesto 11.
Esquema de reacción 3 l ' La azida 13 producida por el desplazamiento de bromo en 12 se puede hacer reaccionar con áster metílico del ácido propinoico usando fijación Click atalizada con cobre. La función de amina del 1,2,3-triazol 14 se puede desproteger y hacer reaccionar con el correspondiente ácido carboxílico después de la activación. La saponificación del áster en las condiciones básicas da el ácido carboxílico 16.
Esauema de reacción 4 . i , i . . í i i Se pueden hacer reaccionar conjuntamente en condiciones puras 3-hidrazinilo- 3-oxopropilcarbamato de tere-butilo 17 y 2-amino -2-1 ioxoacetat o de etilo 18. El 2 -amino-2 -(2-(3- (tere-butox icarboni lamino) propanoil )hidrazono) acetato de etilo 19 resultante se puede cielizar hacia 1,2,4-triazol 20 a alta temperatura. Entonces se pueden ir 2 rutas. El Boc del triazol se puede escindir primero y la amina resultante se hace reaccionar con el ácido apropiado. Entonces, el áster se puede hidrolizar en condiciones básicas para dar el ácido carboxílico 22.
De manera alternativa, el éster 20 se puede hidrolizar primero en condiciones básicas y el carboxilato resultante se puede hacer reaccionar con un aminonitrilo 31 después de la activación. La escisión del grupo protector Boc con usando pref erencialment e ácido trif luoroacético da la amina correspondiente que se puede hacer reaccionar adicionalmente con un ácido apropiado para dar el compuesto 24.
Esquema de reacción 5 28 El bromo en el compuesto 25 se puede desplazar por el imidazol . El grupo protector de dioxoisoindol ina se puede escindir usando hidrazina y la amina libre resultante se puede hacer reaccionar con el ácido carboxílico activado apropiado para dar el compuesto 27. El éster se puede hidrolizar en condiciones básicas conduciendo al carboxilato 28.
Esquema de reacción 6 i i l - En los casos en donde el aminonitrilo 31 no puede estar comercialmente disponible, se puede preparar de manera conveniente por una reacción Strecker modificada. Opcionalmente, cuando el aldehido 30 correspondiente no puede estar comercialmente disponible, se puede preparar de manera conveniente por ejemplo, por metalación de los correspondientes halógenos 29 con magnesio y reacción subsiguiente con N,N-dimetilformamida. El aminonitrilo resultante 31 se puede acoplar a varios triazoles 8, 16, 22 o ácidos carboxílicos de imidazol 28.
Ejemplos Aunque se representan y describen en la presente ciertas modalidades de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden preparar usando materiales de inicio apropiados de acuerdo a los métodos descritos en general en la presente y/o por los métodos disponibles para un experto en la téenica. Todas las reacciones que comprenden reactivos sensibles a aire se realizaron bajo una atmósfera inerte. Se usaron reactivos como se recibieron de los proveedores comerciales a menos que se señale de otro modo.
Compuesto intermediario 1 Clorhidrato del éster metílico del ácido 1-(2-amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se disolvió el bromuro de 2-(Boc-amino)etilo (5.0 g, 22.3 mmol) en 50 mi DMF y se adicionó azida sódica (1.6 g, 24.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mi) y se lavó con agua (3x) y salmuera (2x). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para dar 3.9 g (94%) de éster terc-butílico del ácido (2-azido-etil)-carbámico como un aceite viscoso incoloro. GC/MS: (M+H)+ = 187.191.
Paso 2 Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (2-azido-etil )-carbámico (3.9 g, 20.8 mmol) y propiolato de metilo (3.5 g, 3.71 mi, 41.7 mmol) en 50 mi de terc-butanol . Se adicionó una solución acuosa 1.0 M de sulfato de cobre (II) pentahidratado (4.17 mi, 4.17 mmol) seguido por una solución acuosa 1.0 M de ascorbato de sodio (16.7 mi, 16.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla de reacción se extinguió con 150 mi de agua y se extrajo con EtOAc (3 x 80 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se cromatografió sobre 70 g de gel de sílice con EtOAc/diclorometano (gradiente: EtOAc al 0-40%). Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron para dar 3.2 g (57%) de áster metílico del ácido 1-(2-tert-butoxicarbonilamino-et il)-1H- E1,2 ,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanquecino. LC/HR-MS: (M+H)+ = 271.1401.
Paso 3 Se disolvió el áster metílico del ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H41,2,3]triazol-4-carboxílico (1.75 g, 6.47 mmol) en HCl 4N en dioxano (16.2 mi, 64.7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se evaporó para dar 1.32 g (99%) del clorhidrato del áster metílico del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanco. LC/HR-MS: (M+H)+ 171.0883 Compuesto intermediario 2 Ácido_ 1[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico Paso 1 Se cargó un matraz con ácido 2,3,4-trimetoxibenzoico (1.29 g, 6.08 mmol), 57 mi de N,N-dimetilacetamida y N,N-diisopropiletilamina (2.9 mi, 16.9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó HATU (2.83 g, 7.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se adicionó clorhidrato del áster metílico del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (después comparar compuesto intermediario 1, paso 3, 1.4 g, 6.78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con HCl 1.0 M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con KHCO3 acuoso, agua y salmuera luego se concentró y se secó bajo alto vacío. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el áster metílico del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un semisólido café claro que se usó sin purificación adicional.
Paso 2 Se cargó un matraz con áster metílico el ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (2.22 g, 6.1 mmol) y 60 mi de metanol. Luego, se adicionó NaOH 1.0 M (24 mi, 24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró parcialmente luego se toma en agua, se acidificó con HCl 1.0 M y se extrajo dos veces con 200 mi EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se tomó en 70 mi de diclorometano, 40 mi de EtOAc y 10 mi de metanol y luego se concentró a un volumen de ~30 mi. Se adicionó éter dietílico y la suspensión se filtró, se enjuagó con éter dietílico y se secó bajo alto vacío para dar 1.8 g (84%) de ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólico blanco. LC/HR-MS: (M+H)+ = 351.1293.
Compuesto intermediario 3 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-Amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se combinaron 4-etilbenzaldehído (7 g, 7.15 mi, 52.2 mmol) y trimetilsilanocarbonitrilo (9.81 g, 12.4 mi, 93.9 mmol) bajo atmósfera de N2. La reacción se enfrió a 0°C y se adicionó yoduro de zinc (42.5 mg, 130 mmo?) en 2 porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción luego se transfirió en una autoclave y se adicionó amoníaco en metanol (7M, 224 mi, 1.57 mol). La reacción se agitó a 40°C durante 2h (baño de aceite= 50°C). El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en éter dietílico y se filtró. Se adicionó una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para dar 4.5 g (44%) de clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo como un sólido café claro. MS+ (m/z): 161.4 (M+H)+.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinaron ácido 1- (2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxílico (300 mg, 1.17 mmol comercial de from Zerenex), metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (HATU) (668 mg, 1.76 mmol) y diisopropiletilamina (605 mg, 818 ml, 4.68 mmol) en dimetilacetamida (5.00 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, luego se adicionó clorhidrato de 2- amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo (230 rag, 1.17 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h.
La mezcla cruda de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20g, heptano/diclorometano/metanol 1:1:1 a 0:98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 417 mg (89%) de éster terc-butílico del ácido [2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-1-il)-etil]-carbámico como un sólido café. LC/HR-MS:(M-H)- 397.2001.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se combinó éster terc-butílico del ácido [2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- (1,2,3]triazol-l-il)-etil]-carbámico (400 mg, 1.00 mmol) con ácido fórmico (4.62 g, 3.85 mi, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla cruda de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre diclorometano y solución acuosa al 5% de carbonato de sodio para ajustar el pH a 10-12. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó in vacuo para dar 273 mg (91%) de [ciano- (4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido café. Este sólido se uso sin purificación adicional. LC/HR-MS:(M+H)+ = 299.1617.
Compuesto intermediario 4 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido l-(2- Amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo en analogía al paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 3 del 4-trifluorometil-benzaldehído. Sólido blanquecino. GC-EI-MS:(M)+ = 200.
Paso 2 Se preparó 2-(4-(ciano(4-(trifluorometil)fenil)-metilcarbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etilcarbamato de tere-butilo en analogía al paso 2 de la síntesis del compuesto intermediario 3, del clorhidrato de amino-(4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(terc-butoxicarbonil-amino)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico. Sólido café claro. LC/HR- MS:(M+H)+ = 439.1684.
Paso 3 Se preparó [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico en analogía al paso 3 de la síntesis del compuesto intermediario 3 del 2- (4-(ciano(4-(trifluoro-metil)fenil)metilcarbamoil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil-carbamato de tere-butilo. Sólido café claro. LC/HR- MS: (M+H)+ = 339.1170.
Compuesto intermediario 5 En escala de éster metílico del ácido 1- (2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico por síntesis en flujo Una corriente de éster tere-butí1ico del ácido (2-azido-eti 1)-carbámico (11.25 g, 60.1 mmol) y sulfato de cobre (II) pentahidratado (1.2 mi, 1.2 mmol; solución acuosa 1 M) en DMF (242 mi) se combinó con una segunda corriente que contiene propiolato de metilo (7.58 g, 90.1 mmol) y ascorbato de sodio (4.8 mi, 4.8 mmol, solución acuosa 1M) en DMF (242 mi) usando un conector de pieza T (reacción conducida en un sistema de flujo Vapourtec R2+/R4) . Ambas corrientes de reacción se corrieron a una velocidad de flujo individual de 0.25 ml/min, dando por resultado una velocidad de flujo total de 0.50 ml/min. El flujo fluídico combinado luego se pasó a través de 3 x 10 mi de espirales de flujo de convección interenlazados (CFC) hechas de PFA (perfluoroalcoxi) que se calentaron a 120°C (tiempo de residencia 1 h). Un regulador de retro-presión de 17.58 kg/cm2 (250 psi) con una guardia de protección (rellenado con lana de vidrio) se usó en la salida del reactor para mantener presión del sistema. La mezcla de reacción se recolectó en un matraz de fondo redondo, el DMF se removió bajo presión reducida (< 20 mi) y la mezcla de reacción cruda se suspendió en agua (100 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mi) y la fase orgánica combinada se volvió a lavar con una solución saturada de cloruro de sodio (150 mi). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto de reacción crudo sobre un tapón corto de gel de sílice (diclorometano/ EtOAc = 7:3) y precipitación del hexano frío proporcionó 12.22 g (75%) de éster metílico del ácido 1- (2-terc- butoxicarbonila ino-etil) -1H- [1,2,3]triazol-4 -carboxílico como un sólido blanquecino. LC/HR-MS :(M+H)+ = 271.1396.
Ejemplo 1 [Ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxílico (65 mg, 186 pmol) , compuesto intermediario 2, y N-etildiisopropilamina (48.0 mg, 63.5 ml, 371 mmo?,) en N,N-dimetilacetamida (5.88ml) se adicionó HATU (77.6 mg, 204 mmo?). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionó 2-amino-2- (4-etilfenil)acetonitrilo, sal de clorhidrato (40.1 mg, 204 pmol), material del paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 3, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 1M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio luego agua y salmuera. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/AcOEt 100:0 a 60:40) para dar el compuesto del título, 36 mg (39.4%) como un sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 493.2187.
Ejemplo 2 [Ciano-(4-metilsulfanil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de 2-amino-2-(4-(metiltio)-fenil)acetonitrilo del 4-metilsulfanil-benzaldehído en analogía al paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 3. Sólido naranja. GC-EI-MS:(M)+ = 178.
Paso 2.
El compuesto del título se preparó del clorhidrato de 2-amino- 2-(4- (me ti1tio) feni1)ac etonitr i10, y ácido l-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido) etil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS: (M+H)+ = 511 .1744.
Ejemplo 3 4-Metil-bencilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi- benzoilamino) -etil] -1H- [1 , 2 , 3] triazol-4 -carboxilico El compuesto del título se preparó de la 4-metil-benzilamina y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 454.2072.
Ejemplo 4 3,4-Dimetil-bencilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de la 3,4-dimetil-bencilamina y ácido 1- (2-(2,3 ,4-trimetoxi-benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 468.2241. 4-Cloro-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi- benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de la 4-cloro- bencilamina y ácido 1-(2-(2,3, -trimetoxibenzamido)etil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 474.1548.
Ejemplo 6 4-Metilsulfanil-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi- benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de la 4- metilsulfanil-bencilamina y ácido 1-(2-(2,3,4- trimetoxi- benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco.
LC/HR-MS:(M+H)+ = 486.1807. 4-Etil-bencilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de la 4-etil-bencilamina y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H) 468.2227.
Ejemplo 8 [Ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo del 4-metoxi-benzaldehído en analogía al paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 3. Sólido naranja.
GC-EI-MS:(M) 162.
Paso 2 El compuesto del título se preparó de la sal de clorhidrato de amino-(4-metoxi-fenil)-acetonitrilo, y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido amorfo, amarillo claro.
LC/HR-MS:(M+H)+ = 495.1983.
Ejemplo 9 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-indan-2-il-acetilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó áster metílico del ácido l-[2-(2-indan-2 -il-acetilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico en analogía al paso 1 de síntesis del compuesto intermediario 2, del clorhidrato de áster metílico del ácido 1-(2-amino-et il)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 1) y ácido indan-2-il-acético como un sólido café que se uso sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2 Se preparó ácido 1-(2-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en analogía al paso 2 de síntesis del compuesto intermediario 2, del áster metílico del ácido 1-[2-(2-indan-2-il- acetilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico. Sólido amarillo claro. LC/HR-MS:(M+H)+ = 315.1454.
Paso 3 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo, producto del paso 1, compuesto intermediario 3, y ácido 1-(2-(2-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)acetamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico en analogía al ejemplo 1. Sólido amorfo, amillo claro. LC/HR-MS:(M+H)+ = 457.2351.
Ejemplo 10 [Ciano-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico .
Paso 1 Se preparó clorhidrato de 2-amino-2- (4- (trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo del 4-trifluorometoxi-benzaldehído en analogía al paso 1 de síntesis del compuesto intermediario 3. Sólido blanco. GC-EI-MS:(M)+ = 216.
Paso 2 Se preparó el compuesto del título del clorhidrato de 2-amino-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, en analogía al ejemplo 1. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 549.1701.
Ejemplo 11 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi- 4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico A una solución enfriada (0°C) de ácido 2-metoxi-4- (trifluorometoxi)-benzoico (47.5 mg, 201 mmo?) y N-etildiisopropilamina (52 mg, 68.9 ml, 402 mmo?) en N,N-dimetilacetamida (6 mi) se adicionó HATU (84.1 mg, 221 mpio?). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionó [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2- amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (60 mg, 201 mmo?), compuesto intermediario 3, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 1M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio luego agua y salmuera. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/AcOEt 100:0 a 60:40) para dar el compuesto del título, 104 mg (60.7%) como un sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 517.1808.
Ejemplo 12 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-{2-[(indano-2-carbonil)-amino]-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido indan-2-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 443.2181.
Ejemplo 13 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[(2,3-dihidro- benzofuran-7-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2,3-dihidrobenzofuran-7-carboxílico. Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 445.1795.
Ejemplo 14 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2-(2,5-Dicloro-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2,5-diclorobenzoico. Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 471.1087.
Ejemplo 15 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil)-[1,2,3]- triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 6-fenil-piridina-2- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico. compuesto intermediario 3, y ácido 6-fenilpiridina-2-carboxílico Sólido amarillo claro. LC/HR-MS:(M+H)+ = 480.2144.
Ejemplo 16 [Ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1-[2-(2,3 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-eti1-f eni1)-me ti1] amida del ácido 1 -(2-amino -eti1) -1H-[1,2 ,3]triazol -4 carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2,3 dimetoxi -benzoico . Sólido blanco. LC/HR-MS: (M+H)+ 463 .2090.
Ejemplo 17 [2- (4-{[Ciano -(4-etil-fenil) -metil] -carbamoil) -[1 ,2,3]-1r iazol-1- i1)-eti1 ]-amida del ácido 3-metoxi-piridina-2 -carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-eti1-f eni1)-me ti1]-amida del ácido 1 -(2-amino -eti1) -1H-[1,2 ,3]triazol -4-carboxílico, compuesto intermediario 3 y ácido 3-metoxi-piridina-2- carboxí 1ico. Sól ido blanquec ino.
LC/HR-MS : (M+H)+ = 434.1932.
Ejemplo 18 [Ciano-(4- eti1-feni 1)-met i1]-amida del ácido l-{2- [(2,3-dihidro -benzo [1,4]dioxine-5-carbonil) -amino] - etil}-1H- [1,2,3]triazol-4 -carboxí 1ico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxina-5-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 461.1927.
Ejemplo 19 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi- 4-metilsulfañil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-metoxi-4-metilsulfanil-benzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 479.1861.
[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(4-Chloro- 2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 4-cloro-2-metoxi-benzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 467.1577.
Ejemplo 21 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil)-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-6-metil-piridina- 2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 4-cloro-6-metil-piridina-2-carboxílico. Sólido amarillo. LC/HR-MS:(M+H) 452.1589.
Ejemplo 22 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- {2-[2-(2- Hydroxi-indan-2-il)-acetilamino]-etil)-1H [1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido (2-hidroxi-indan-2-il)-acético. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 473.2290.
Ejemplo 23 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano -(4-eti 1-feni1 )-meti1 ] amida del ácido 1-(2-amino -et i1)-1H- [1,2,3] t ri azol - 4 carboxílico, compuesto intermediario 3, y ác i do 2 me toxi-4 -trifluorome til-benzoico. Sólido bl anco LC/HR-MS :(M+H)+ = 501.1849.
Ej emplo 24 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano -(4-eti 1-feni1 )-meti1 ]- amida del ácido 1-(2-amino -et i1)-1H- [1,2,3]t riazol-4 - carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2- trifluorome ti1 -benzoico . Sólido blanquecino LC/HR-MS :(M+H) + = 487.1702.
Ejemplo 25 [Ciano- (4 -etil - fenil ) -metil] -amida del ácido 1- { 2 - [ (3-Metil- 1 H-indene-2-carbonil)-amino]-etil}-lH-[1,2,3]triazol-4- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico . Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 455.2173.
Ejemplo 26 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 6-metoxi-piridina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 6-metoxipiridina-2-carboxílico Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 434.1937.
Ejemplo 27 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 4-cloro-piridina-2 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 4-cloropicolínico . Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H) 438.1435.
Ejemplo 28 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-l-il) -etil]-amida del ácido 5-etoxi- El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5-etoxi-piridina-2-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 448.2089.
Ejemplo 29 N- [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-2-metoxi-nicotinamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-metoxi-nicotínico. Sólido blanco. LC/HR-MS: (M+H)+ = 434.1939.
Ejemplo 30 5-Bromo-N- [2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1,2,3]triazol-l-il)-etil]-4-metoxi-nicotinamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-eti1- feni1)-me ti1] amida del ácido 1- (2-amino-etil) -1H-[1,2, 3]triazol-4 carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5 bromo -4-metoxi-nicotínico. Sólido amarillo claro LC/HR-MS : (M+H)+ = 512.1031.
Ejemplo 31 [Ciano-(4-e ti1-feni 1)-metil] -amida del ácido 1- [2-(4-cloro-2-f luoro-benzoil amino )-eti 13-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxíl ico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-etil- fenil)-met i1]-amida del ácido 1- (2-amino-etil) -1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 4-cloro -2-fluoro -benzoi co . Sólido blanco. LC/HR-MS :(M+H)+ = 455.1376.
Ejemplo 32 [Ciano- (4-eti1-feni 1)-me ti1]-amida del ácido 1- [2-(2- Fluoro- 5-metoxi -benzoilamino) -etil] -1H- [1,2,3]tri azol-4-carboxí 1 ico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-fluoro-5-metoxibenzoico. Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 451.1885.
Ejemplo 33 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2-(2-metoximetil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-metoximetil-benzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 447.2137.
Ejemplo 34 N- [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil)-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-2- metoxi-6-metil-nicotinamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-metoxi-6-metil-nicotínico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 448.2077.
Ejemplo 35 N- [2-(4- [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil)-[1,2, ]- triazol-l-il)-etil]-2,6-dimetoxi-nicotinamida El compuesto del título se obtuvo en analogía al ej emplo 11 de la [ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico. compuesto intermediario 3, y ácido 2,6-dimetoxi-nicotínico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 464.2027.
Ejemplo 36 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(4-Fluoro- 2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 4-fluoro-2-metoxibenzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 451.1889.
Ejemplo 37 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del t ítulo se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano -(4-eti1 -feni1) -meti1] amida del ácido 1-(2-amino -eti1 )-1H- [1,2,3]tr iazol-4 carboxílico, compuesto intermediario 3, y ác ido 2 fluoro-5-trif luoro-metil-benzoico. Sól ido caf é c l aro LC/HR-MS : ( M+H ) + 489 . 1647 .
Ej emplo 38 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-Fluoro El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-etil- fenil )-metil] - amida del ácido 1-(2-amino-etil) -1H- [1,2,3]triazol-4- carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2- fluoro- 4-trifluoro -met i1-benzoi co. Sólido café claro. LC/HR-MS :(M+H)+ = 489.1646.
Ejemplo 39 [Ciano- (4 -etil- fenil ) -metil] -amida del ácido 1- [2- (2 -metoxi- 5-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1 -(2-amino -eti1)- 1H-[1,2 ,3]triazol -4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2-metoxi -5- (trifloro -meti1) -benzoico . Sólido amarillo claro. LC/HR-MS : (M+H)+ = 501.1853.
Ejemplo 40 [2-(4-{[Ciano -(4-etil-fenil) -metil] -carbamoi 1}- [1,2,3]-1r iazo1-1- i1)-eti1 ]-amida del ácido 6-metoxi-pyridazine-3- carboxí 1ico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-et i1-feni 1)-meti1 ] amida del ácido 1-(2-amino -et i1)-1H- [1,2,3]t riazol -4 carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 6 metoxipiridazina-3 -carboxílico . Sólido blanco. LC/HR MS:(M+H) += 435.1882.
Ejemplo 41 [Ciano -(4-eti1 -feni1) -meti1]- amida del ácido 1—[2-(2 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano -(4-eti 1-feni1 )-meti1 ]- amida del ácido 1-(2-amino -et i1)-1H- [1,2,3]t riazol-4 - carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 2 - cloro-4-metanosulfonil-benzoico. Sólido blanco .
LC/HR-MS :(M+H)+ = 515.1280.
Ejemplo 42 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(5- metanosulfonil-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3] triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5-metanosulfonil-2-metoxi-benzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 511.1762.
Ejemplo 43 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 5- (4-cloro-fenoxi)- i idi 2 b íli El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5-(4-cloro-fenoxi)-piridina-2- carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H) 530.1698.
Ejemplo 44 [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1, ,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro- >iridina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de a [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5 -cloro-piridina-2-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 438.1444.
Ejemplo 45 [2- (4- { [Ciano- (4-etil-fenil) -metil] -carbamoil } - [1 , 2 , 3] -triazol-l-il)-etil]-amida_ del_ ácido_ 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 3, y ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 472.1699.
Ejemplo 46 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se trató 2-(bromometil)benzoato de metilo (670 mg, 2.92 mmol) en DMSO (25 mi) a temperatura ambiente bajo argón con carbonato de potasio (1.01 g, 7.31 mmol) luego se adicionó clorhidrato de éster metílico del ácido 1-(2-amino-etil)- 1H [1,2,3]triazol-4-carboxílico (604 mg, 2.92 mmol), compuesto intermediario 1, y la mezcla luego se agitó a 65°C durante 18 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y AcOEt. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se cromatografió sobre 10 g de gel de sílice con AcOEt/diclorometano (gradiente AcOEt al 0-40%). Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron in vacuo para dar áster metílico del ácido 1-[2-(1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico, 140 mg (16.7%) como un sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 287.1143.
Paso 2 Se trató áster metílico del ácidol-[2-(1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (155 mg, 541 pinol) en metanol (13.8 mi) a temperatura ambiente bajo argón con NaOH acuoso 1M (2.17 mi, 2.17 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente hasta la terminación de la reacción de acuerdo al análisis de TLC. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre HCl 1M y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar ácido 1-[2-(1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanco (77 mg, 52.2%) que se uso sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 3 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1-[2-(1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico y clorhidrato de 2-amino-2- (4-etilfenil)acetonitrilo (material del compuesto intermediario 3, paso 1) como un sólido blanco. LC/HR- MS:(M+H) 415.1874.
Ejemplo 47 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(5-metoxi- 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2 ,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó áster metílico del ácido 1-[2-(5-metoxi-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico en analogía al ejemplo 46, paso 1 del 2- (bromometil)-4-metoxibenzoato de metilo y clorhidrato de áster metílico del ácido 1-(2-amino-etil)-1H [1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 1. Sólido blanco. LC/HR-MS :(M+H)+ = 317.1249.
Paso 2 Se preparó ácido 1-[2-(5-metoxi-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico en analogía al ejemplo 46 paso 2 del áster metílico del ácido 1- [2-(5-metoxi-l-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanco que se uso sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 3 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1- [2-(5-metoxi-1-oxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo (material del compuesto intermediario 3, paso 1). Sólido blanquecino.
LC/HR-MS:(M+H)+ = 445.1979.
Ejemplo 48 (Benzo [b]tiofen-5-il-ciano-metil)-amida _ del ácido 1- [2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico .
Paso 1 Una solución de l-benzotiofen-5-carbaldehído (890 mg, 5.487 mmol), trimetilsilanocarbonitrilo (980 mg , 1.24 mi, 9.88 mmol) y yoduro de zinc (II) (4.38 mg, 13.7 pmol) en metanol (15 mL) se agitó 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se transfirió en un frasco resistente a presión. Se adicionó amoníaco acuoso (7M, 23.5 mi, 165 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El solvente se evaporó y el residuo se suspendió en éter dietílico 200 mL) y se filtró. Se adicionó una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M). El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó in vacuo para dar 1.034 g (84%) del clorhidrato de amino-benzo [b]tiofen-5-i1-acetoni trilo como un sólido amarillo claro. MS+ (m/z):205.4 (M+NH4)+.
Paso 2 A una solución enfriada (0°C) de ácido l-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido) etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (100 g, 285 mmo?, compuesto intermediario 2) y N-etildiisopropilamina (111 mg, 147 ml, 856 mmo?) en N,N-dimetilacetamida (9.23 mi) se adicionó metanaminio de 2- (1H-7-az benzotriazol-1-il)-l,1,3,3 -tetrametil-uronio hexafluorof osfato (119 mg, 314 mtho?). La mezcla de reacción se agitó lh a temperatura ambiente luego se adicionó clorhidrato de amino-benzo [b]tiofen-5-il-acetonitrilo (64.1 mg, 285 mmo?) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre HCl 1M y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio luego agua y salmuera. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice 20g, diclorometano/AcOEt 100:0 a 60:40). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 110 mg (74%) del compuesto del título como un sólido blanco. MS+ (m/z):521.3 (M+H)+.
Ejemplo 49 (Ciano-naphthalen-2-il-metil)-amida del 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-naftalen-2 -il-acetonitrilo del 2-naftaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo. MS- (m/z):218.4 (M) Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino -naftalen- 2-i1-ace tonit rilo y ácido 1- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido) etil) -1H-1, ¡ 3-tr iazol-4 -carboxí1 ico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco, MS+ (m/z):515 .4 (M+H)+.
Ejemplos 50 y 51 [(R)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2-(2, 3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico y [(S)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico ( )- T ( ) Enanfómero Una muestra de la mezcla racémica de N- (ciano(4-etilfenil)metil) -1-(2- (2,3,4-trimetoxibenzamido) etil)-1H-1, 2,3-triazol-4-carboxamida (136 mg), obtenida en el ejemplo 1, se separó por HPLC preparativa quiral (Chiralpak AD, eluent :isopropanol al 40%/heptano) para dar los compuestos de título como sólidos blancos, respectivamente. Los tiempos de retención para los dos enantiómeros :181 minutos (56.7 mg, LC/HR- MS :(M+H)+ = 493.2193) y 280 minutos (58.7 mg, LC/HR- MS :(M+H)+ = 493.2196) . Se hicieron asignaciones estereoquímicas en base a la correlación de la actividad biológica con modo de enlace propuesto como es determinado por modelación molecular y no se ha probado inequívocamente.
Ejemplo 52 [Ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4- trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(3-metoxi-fenil)-acetonitrilo del 3-metoxi-benzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo. MS+ (m/z):199.5 (M+H)+.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(3-metoxi-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco. MS+ (m/z):495.4 (M+H)+.
Ejemplo 53 (Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida del ácido l-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrilo del piperonal en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido rojo claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrilo, y ácido l-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2, paso 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco. MS+ (m/z):509.4 (M+H)+. Ejemplo 54 [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(4-bromo-fenil)-acetonitrilo del 4-bromobenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(4-bromo-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4- trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco. MS+ (m/z):543.3 (M)+.
Ejemplo 55 [Ciano-(3-metilsulfañil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(3-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo del 3-metilsulfanil-benzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo claro. MS-(m/z):214.4 (M-H) Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(3-metilsulfanil-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido amarillo. MS+ (m/z):511.4 (M)+. Ejemplo 56 [(4-Benciloxi-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1- [2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino- (4-benciloxi-fenil)-acetonitrilo del 4-benzoxibenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido café claro. MS- (m/z):273.4 (M-H)- Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(4-benciloxi-fenil)-acetonitrilo y ácido 1- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco. MS+ (m/z):571.5 (M+H)+. Ejemplo 57 (Ciano-naftalen-1-il-metil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-naftalen-1-il-acetonitrilo del 1-naftaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo. MS+ (m/z):279.4 (M+MeCN+H)+.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-naftalen-l-il-acetonitrilo y ácido 1- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido amarillo. MS+ (m/z):515.5 (M+H)+.
Ejemplo 58 [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino- (4-ciclopropil-fenil)-acetonitrilo del 4-ciclopropilbenzaldehído en analogía al paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 3.
Sólido café claro. GC-EI-MS:((M-H+ Si(CH3)3)+ 244.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino- (4-ciclopropil-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 1. Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 505.2193.
Ejemplo 59 [(2-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(2-bromo-fenil)-acetonitrilo del 2-bromobenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(2-bromo-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4 trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido amarillo claro. MS+ (m/z):543.3 (M+H)+.
[Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 del [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 2,3,4trimetoxibenzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+= 533.1757.
Ejemplo 61 [Ciano-(4-isopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino- (4-isopropil fenil)-acetonitrilo del cuminaldehído en analogía al ejempl 48, paso 1. Sólido amarillo claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-(4-isopropil-fenil)-acetonitrilo y ácido 1- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido amarillo claro. MS+ (m/z):507.5 (M+H)+.
Ejemplo 62 (Ciano-p-tolil-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-p-tolil-acetonitrilo del para-tolualdehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del clorhidrato de amino-p-tolil-acetonitrilo y ácido 1- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Aceite café. MS+ (m/z):479.5 (M+H)+.
Ejemplo 63 [Ciano-(5-etil-piridin-2-il)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(5-etil-piridin-2-il)-acetonitrilo del 5-etil-2-piridincarbaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido rojo.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino- (5-etil-piridin-2-il)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Aceite amarillo. MS+ (m/z):494.5 (M+H)+.
[Ciano-(4-] il-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(4-propil-fenil)-acetonitrilo del 4-propilbenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino-(4-propil-fenil)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido blanco. MS+ (m/z):507.7 (M+H)+.
Ejemplo 65 [Ciano-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(6-metoxi-piridin- 3-il)-acetonitrilo del 2-metoxipiridina-5-carboxaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido amarillo claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino-(6-metoxi-piridin-3-il)-acetonitrilo y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Aceite amarillo. MS+ (m/z):496.4 (M+H)+. Ejemplo 66 (Benzo[b]tiofen-6-il-ciano-metil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico , Paso 1 En un matraz de tres cuellos de 25 mL, se suspendió magnesio (257 mg, 10.6 mmol) en THF,(1.7 mL) y se calentó a reflujo. Se adicionó gota a gota una solución de 6-bromobenzo [b]tiofeno (1.5 g, 7.04 mmol) en THF (8.3 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, luego se enfrió a 0°C. Se adicionó N,N-dimetilformamida (1.03 g, 1.09 mi, 14.1 mmol) gota a gota y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La suspensión verde resultante se agitó durante la noche luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 821 mg (72%) de benzo [b]tiofeno-6-carbaldehído como un aceite amarillo.
Paso 2 Se preparó clorhidrato de amino-benzo[b]tiofen-6-il-acetonitrilo del benzo[b]tiofeno-6-carbaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido café.
Paso 3 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino-benzo tb]tiofen-6-il-acetonitrilo y ácido 1- (2- (2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Sólido amarillo. MS+ (m/z):521.5 (M+H)+. Ejemplo 67 [Ciano-(4-isopropoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino- (4-isopropoxi-fenil)-acetonitrilo del 4-isopropoxibenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Aceite rojo.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino- (4-isopropoxi-fenil)-acetonitrilo, y ácido 1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Aceite amarillo claro. MS+ (m/z):523.6 (M+H)+.
Ejemplo 68 [(4-Cloro-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico I Paso 1 Se preparó clorhidrato de amino-(4-cloro-fenil)-acetonitrilo del 4-clorobenzaldehído en analogía al ejemplo 48, paso 1. Sólido verde claro.
Paso 2 El compuesto del título se preparó del carbohidrato de amino- (4-cloro-f enil) -acetonitrilo y ácido 1- (2-(2,3,4- 1rimetoxibenz ami do)etil) -1H-1, 2,3-triazol -4-carboxílico (compuesto intermediario 2) en analogía al ejemplo 48, paso 2. Aceite amarillo. MS+ (m/z ):499 .5 (M+H)+.
Ejemplo 69 [Ciano- (4-t rifluoromet i1-f eni1)-metil] -amida del ácido 1-[2- (2,5-dicloro-benzoilamino) -etil] -1H- [ l , 2 , 3 ] triazol - 4 - carboxí 1 ico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-tr ifluorome ti1-feni 1)-met i1]-amida de1 ácido 1-(2-Amino -etil) -1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 2,5dicloro-benzoico . Sólido blanquec ino . LC/HR-MS : (M-H)- = 509.0514.
Ej emplo 70 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [(3-Metil-1H-indene-2-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]- triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-Amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 3-metil-1H-indeno-2-carboxílico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 495.1744.
Ejemplo 71 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-Amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 2-metoxi-4- (trifluorometoxi)benzoico. Sólido amarillo claro. LC/HR-MS: (M+H)+ = 557.1358.
[Ciano- (4-trif luorometil - fenil ) -metil] -amida del ácido l- [2 - (2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-(2-Amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 2-metoxi-4- (trifluorometil)benzoico. Sólido amarillo claro. LC/HR-MS:(M H)- = 539.1271.
Ejemplo 73 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-Fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico E l compue s to de l t ítul o s e obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4 t rifluorome ti 1-feni 1)-met i1]-ami da del ácido 1- (2 amino -etil) -1H- [1,2,3]triazol-4- carboxí 1ico, compuesto intermediario 4, y ácido 2-fluoro-4 (trifluorome t i1)benzoi co . Sólido blanquecino. LC/HR MS :(M-H)- = 527.1071.
Ejemplo 74 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano- (4-trifluorome ti1 -feni1) -metil] -amida del ácido 1- (2-amino-etil) -1H- [1,2,3] triazol -4-carboxí 1ico, compuesto intermediario 4, y ácido 2-fluoro-4-metoxi -benzoico . Sólido blanco.
LC/HR-MS :(M+H) 491.1450.
Ejemplo 75 [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2- (2-fluoro-4-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico El compuesto del título se obtuvo en analogía al ejemplo 11 de la [ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 4, y ácido 2-fluoro-4-metil-benzoico. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 475.1499.
Ejemplo 76 [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico , Paso 1 1-(2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo se preparó en analogía al paso 1 de la síntesis del compuesto intermediario 2 del clorhidrato de éster metílico del ácido l-(2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 1, y ácido 2-fluoro-4-trifluorometil-benzoico.
Sólido blanquecino. LC/HR-MS:(M+H)+ = 361.0921.
Paso 2 Ácido 1- (2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido) etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico se preparó en analogía al paso 2 de la síntesis del compuesto intermediario 2 del 1-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 347.0760.
Paso 3 El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1-(2-(2-fluoro-4- (trifluorometil)-benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico y clorhidrato de amino-(4-ciclopropil-fenil)-acetonitrilo, producto del ejemplo 58, paso 1. Sólido blanco. LC/HR-MS :(M+H)+ = 501.1658.
Ejemplo 77 [2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1- [2-(2,3,4- trimetoxi-benzoilamino) -etil] -1H-[1,2,3] triazol-4- carboxílico, compuesto intermediario 2, y sal de clorhidrato de 2-amino -1- (4- metoxi -fenil )-etanono . Sólido blanquecino. LC/HR-MS: (M+H)+ = 498.1980 .
Ejemplo 78 - - 2- El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 de la sal de clorhidrato de 3- amino -1-feni1 -propan- 1-ona, y ácido 1-(2- (2-fluoro-4 - (trifluoromet i1)-benzamido)etil) -1H-1,2,3-triazol-4- carboxílico, producto del paso 2 del ejemplo 76. Sólido blanco. LC/HR-MS :(M+H)+ = 478.1499.
Ejemplo 79 (l-Metil-3-fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4- trifluorometi1-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 de la l-metil-3-fenil-propilamina y ácido l-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, producto del ejemplo 76 paso 2. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 478.1866.
Ejemplo 80 Ester etílico del ácido (S)-4-fenil-2-({1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carbonil)-amino)-butírico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, compuesto intermediario 2, y sal de clorhidrato de áster etílico del ácido (S)-2-amino-4-fenil-butírico. Sólido amarillo claro.
LC/HR-MS:(M+H)+ = 540.2452.
Ejemplo 81 Ester etílico del ácido (S)-2-({l-[2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-4-fenil-butírico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1- (2-(2-fluoro-4 - (trifluorometil) -benzami do )etil) -1H-1,2 ,3-triazol-4-carboxílico, producto del ejemplo paso 2 de 76, y sal de clorhidrato de áster etílico del ácido (S)-2-amino -4-fenil-butírico. Sólido blanco . LC/HR- MS :(M+H)+ = 536.1917.
Ejemplo 82 Ácido (S)-2-(íl-[2-(2-fluoro-4-trifluoro etil-benzoilamino) etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-4-fenil-butírico 2- (1-(2-(2 -Fluoro-4 - (tr ifluorome til)benzamido) -etil) -1H-1,2, 3-triazol-4-carboxamido )-4-feni lbutanoat o de (S)-etilo (50 mg 93.4 mmo?) , producto del ejemplo 81, en etanol se trató a temperatura ambiente bajo argón con NaOH acuoso 1M (373 ml, 373 mmo?) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre HCl 1N y AcOEt . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 95%) . LC/HR- MS :(M+H)+ = 508.1607.
Ejemplo 83 Ácido (S)-4-fenil-2-({1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)- etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-butírico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 82 del 4 -fenil-2-(1-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)-etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamido)butanoato de (S)-etilo, producto del ejemplo 80. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M-H) " = 510.1996.
Ejemplo 84 Ester_ metílico_ del_ ácido (S)-2-({l-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-3-(1H-indol-2-il)-propiónico El compuesto del título se preparó en analogía al ejemplo 1 del ácido 1- (2-(2-fluoro-4- (trifluorometil)- benzamido)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, producto del ejemplo 76 paso 2, y sal de clorhidrato de éster metílico de L-triptofano. Sólido blanco. LC/HR-MS:(M+H)+ = 547.1712. Ejemplo 85 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [3-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-propil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se combinó 3-bromopropilcarbamato de tere-butilo (1 g, 4.2 mmol) con N,N-dimetilformamida (12 mi). Se adicionó azida sódica (300 mg, 4.62 mmol) y la reacción se agitó a 80°C durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar éster terc-butílico del ácido (3-azido- propil)-carbámico (736 mg, 88%) como un líquido amarillo. Este líquido se uso en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se combinaron áster terc-butílico del ácido (3-azido-propil)-carbámico (736 mg, 3.66 mmol), propiolato de metilo (615 mg, 611 ml, 7.31 mmol), sulfato de cobre (II) pentahidrato (731 ml, 731 mhio?) y sal de sodio de ácido L(+) Ascórbico (2.93 mi, 2.93 mmol) con terc-butanol (8 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Los productos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice 70g, diclorometano/metanol 100:0 a 85:25). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 874 mg (84%) de áster metílico del ácido l-(3-terc-butoxicarboni lamino-propi 1)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanco. MS+ (m/z):285.5 (M+H)+.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se combinó áster metílico del ácido l-(3-terc-butoxicarboni 1amino-propi 1)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (874 mg, 3.07 mmol) con una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4M, 7.69 mi, 30.7 mmol) para dar una suspensión amarilla. La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los productos volátiles se removieron in vacuo para dar sal de clorhidrato de áster metílico del ácido l-(3-amino-propil )-1H-[1,2,3]triazol -4-carboxí1ico (747 mg; cuantitativo) como un sólido blanco. Este sólido se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-(m/z) :183.5 (M-H)-.
Paso 4 Se combinó ácido 2-metoxi-4-trif luorometil-carboxílico (824 mg, 3.72 mmol) con N,N-dimetilacetamida (30 mi) para dar una solución incolora. Se adicionó diisopropiletilamina (1.31 g, 1.77 mi, 10.2 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionó metanaminio de 2- (1H-7-azabenzotriazol -1-i1)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (1.42 g, 3.72 mmol) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Se adicionó sal de ácido clorhídrico de áster metílico del ácido 1-(3-amino-propil )-1H-[1,2,3]triazol -4-carboxílico (747 mg, 3.39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre ácido clorhídrico acuoso (1M) y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice 70g, heptano/acetato de etilo 70:30 a 0:100) . Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 940 mg (72%) de áster metílico del ácido 1-[3- (2-metoxi-4-trifluoromet il-benzoilamino)-propil] -1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanco. MS+ (m/z) :387.5 (M+H)+.
Paso 5 Ester metílico del ácido 1- [3-(2-metoxi-4-trifluoromet i1-benzoilamino) -propil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico (940 mg, 2.43 mmol) se combinó con alcohol metílico (20 mi) para dar una solución amarilla clara. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 9.73 mi, 9.73 mmol) y la de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso (1 M). La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron in vacuo proporcionando ácido 1-[3-(2-metoxi-4 -trifluorometil-benzoi lamino)-propil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxí lico (172 mg, 19%) como un sólido blanquecino. MS- (m/z):371.5 (M- H)-.
Paso 6 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se adicionaron ácido 1-[3-(2-metoxi-4-trifluoromet il-benzoil-amino) -propil]-1H-[1,2,3]triazol -4-carboxílico (75 mg, 201 mmo?) , metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il) -1,1,3 ,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (115 mg, 302 mmo?) y diisopropiletil-amina (104 mg, 141 ml, 806 mpio?) con N,N-dimetilacetamida (3 mi) a 0°C para dar una solución amarilla. La solución se agitó a 0°C durante 45 minutos luego se adicionó clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil )-acetonitrilo (41.6 mg, 212 miho?), producto del compuesto intermediario 3, paso 1. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (gel de sílice lOg, diclorometano/metanol 99:1 a 85:25). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 68 mg (66%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. MS+ (m/z) :515.5 (M+H)+.
Ejemplo 86 y 87 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(23,4-trimetoxi-hiobenzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico y éster metílico del ácido N-[2-(4-{[ciano-(4- etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-1-il)-etil]- 2,3,4-trimetoxi-tiobencimidico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se combinaron ácido 2,3,4-trimetoxibenzoico (617 mg, 2.85 mmol) y 2,4-bis(metiltio)-1,3,2,4-dithiadifosfataño-2,4-disulfuro (500 mg, 1.58 mmol) con 1,2,4-diclorobenceno (4 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 130°C y se agitó durante 15 min, luego se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50 g, heptano/acetato de etilo 98:2 a 9:1). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 195 mg (48%) de éster S-metílico del ácido 2,3,4-trimetoxi-tiobenzoico como un aceite rojo.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinaron éster S-metílico del ácido 2,3 ,4-trimetoxi-tiobenzoico (65 mg, 252 mol) y [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- (2-amino-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico (75.1 mg, 252 mmo?), compuesto intermediario 3, con diclorometano (2 mi) para dar una suspensión roja. La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 24 h bajo atmósfera inerte. La mezcla cruda de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20 g, heptano/acetato de etilo 9:1 a 1:1). Se aislaron dos fracciones, se secaron in vacuo y se purificaron adicionalmente usando HLPC para dar 2 fracciones. La fracción de la [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1:1-[2-(2,3,4-trimetoxi-tiobenzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico, 12 mg (9%), sólido amarillo. MS+ (m/z):509.5 (M+H)+. Fracción áster metílico del ácido 2:N-[2-(4-{[ciano- (4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-1-il)-etil]-2,3,4-trimetoxi-tiobenzimídico, 28 mg (21%), sólido blanco.
MS+ (m/z):523.5 (M+H)+.
Ejemplo 88 ((S)-1-Bencil-2-bencilcarbamoil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol- 4-carboxílico Paso 1 A una solución de ácido (S)-2-terc-butoxicarbonil-amino-3-fenil-propiónico (25 g, 94.34 mmol) en DMF (250 mL) se adicionaron clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (13.72g, 141.50 mmol), HATU (37.64 g, 99.05 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (50.70 mL, 283.01 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h luego se diluyó con acetato de etilo (1000 mL) y se lavó con agua (5 x 250 mL). La capa orgánica se secó y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna CombiFlash usando EtOAc al 20% en hexano para dar 27.5 g (94%) de áster terc-butílico del ácido (S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico como un aceite incoloro. LC/MS:(M+H)+ = 309.0.
Paso 2 A una solución agitada de áster terc-butílico del ácido (S)-1-(metoxi-metil-carbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (15 g, 48.70 mmol) en THF (180 mL) a 0°C se adicionó L1A1H4 (1.0 M en THF, 57 mL, 57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se extinguió cuidadosamente por adición porción en porción de decahidrato de sulfato de sodio hasta que cesó la evolución del gas. Se adicionó EtOAc y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 min y luego se filtró. El filtrado se secó y concentró bajo presión reducida para dar 11.0 g (91%) del éster terc-butílico del ácido ((S)-1-bencil-2-oxo-etil)-carbámico como un sólido blanco que se uso sin purificación adicional.
Paso 3 A una solución de éster terc-butílico del ácido ((S)-l-bencil-2-oxo-etil)-carbámico (7.0 g, 28.1 mmol) en DCM (80 mL) se adicionó acetona cianohidrina (7.16 g, 84.3 mmol) y trietilamina (2.36 mL, 16.86 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h luego se adicionó agua y los productos orgánicos se removieron bajo presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna CombiFlash usando EtOAc al 20% en hexano como una fase móvil para obtener 5.0 g (58%) del éster terc-butílico del ácido ((S)-1-bencil-2-ciano-2-hidroxi-etil)-carbámico como un aceite amarillo. LC/MS:(M+H)+ = 277.4.
Paso 4 Una solución de éster terc-butílico del ácido ((S)-l-bencil-2-ciano-2-hidroxi-etil)-carbámico (5.0 g, 18.11 mmol) en HCl 6M (90 mL) se calentó a 100°C durante 16 h luego se enfrió a temperatura ambiente y concentró bajo vacío para dar 4.0 g (95%) del clorhidrato de ácido (S)-3-amino-2- hidroxi-4-fenil-butírico como un sólido amarillento que se uso sin purificación adicional. LC/MS:(M+H)+ = 196.2.
Paso 5 A una solución de clorhidrato de ácido (S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (18.0 g, 77.9 mmol) en 1,4-dioxano (150 mi) y agua (150 mL) se adicionaron bicarbonato de sodio (65.45g 779 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (25.48 g, 116.9 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. La fase orgánica se removió bajo presión reducida. La capa acuosa homogénea restante se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con Et20 (2 x 200 mL, desechado). Luego la capa acuosa se llevó a pH = 3 por la adición de HCl 2 M acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL). Los extractos combinados se secaron y se concentraron bajo presión reducida para dar 18.0 g (78%) del ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butírico como un sólido blanquecino. LC/MS:(M+H)+ = 296.6.
Paso 6 A una solución agitada de ácido (S)-3-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-4-fenil-butírico (10.0 g, 33.89 mmol) en DMF (150 mL) se adicionaron bencilamina (4.35 g, 40.67 mmol), HATU (14.16 g, 37.28 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6.56 g, 50.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h luego se diluyó con acetato de etilo (800 mL) y se lavó con agua fría con hielo (2 x 950 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna by CombiFlash usando EtOAc al 30% en hexano para dar 7.3 g (56%) del áster terc-butílico del ácido (S)-1-bencil-2-bencilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-carbámico como un sólido blanco. LC/MS:(M+H)+ = 385.2.
Paso 7 En un matraz de fondo redondo de 10 mi, se disolvió áster terc-butílico del ácido (S)-l-bencil-2-bencilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-carbámico (120 mg, 0.31 mmol) en 3 mi de diclorometano. Se adicionó ácido trifluoroacético (977 mg, 0.66 mi, 8.57 mmol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h luego el solvente se evaporó y el residuo se colocó bajo alto vacío durante ~30 min. El residuo y el ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico (compuesto intermediario 2, 100 mg, 0.285 mmol) se disolvieron en 2 mi de DMF y la solución café clara se enfrió a 0°C. Se adicionó N,N-diisopropiletilamina (222 mg, 0.30 mi, 1.72 mmol) gota a gota a 0°C seguido por HATU (119 mg, 0.31 mmol). Después de que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La suspensión resultante se filtró, se enjuagó con agua y un poco de éter de petróleo y se secó bajo alto vacío para dar 156 mg (89%) de la ((S)-1-bencil-2-bencilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanquecino y una mezcla de diastereómeros. LC/MS:(M-H)- = 615.2.
Paso 8 En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se disolvió parcialmente ((S)-l-bencil-2-bencilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico (154 mg, 0.25 mmol) en 10 mi de diclorometano y se adicionó periodinano Dess-Martin (159 mg, 0.375 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h luego se extinguió con 3.5 mi de solución de NaHCC saturada y 3.5ml de solución de Na2S2Ü3 al 10%. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 1 h a temperatura ambiente luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCC saturada. Las capas acuosas combinadas se extrajeron dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se absorbió en gel de sílice y se cromatografió sobre 12 g de gel de sílice con MeOH/diclorometano (gradiente:MeOH al 0-5%). Todas las fracciones que contienen el producto se combinaron y concentraron. El residuo se trituró con diclorometano/éter dietílico/hexanos para dar 64 mg (40%) de ((S)-1-bencil-2-bencilcarbamoil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico como un sólido blanquecino. LC/MS:(M-H) " = 613.2.
Ejemplo 89 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 50 mL, se combinaron 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (0.6 g, 4.51 mmol) y 3-hidrazinil-3-oxopropilcarbamato de tere-butilo (981 mg, 4.73 mmol) y se agitaron 1 h a 65°C, proporcionando 1.36 g (cuantitativo) de 2-amino-2- (2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)-propanoil)hidrazono)acetato de etilo como una goma amarilla. Esta goma se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. MS+ (m/z):303.5 (M+H)+.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 2-amino-2-(2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)propanoil)-hidrazono)acetato de etilo (1.36 g, 4.5 mmol) con diglima (3 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 200°C.
La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (70 g, heptano/acetato de etilo 1:1 a diclorometano/metanol 98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 350 mg (27%) de 3- (2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo como un sólido espumoso amarillo.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 3- (2-(tere-butoxicarbonilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (340 mg, 1.2 mmol) con ácido fórmico (1.65 g, 1.38 mi, 35.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó 3h a temperatura ambiente luego se concentró in vacuo proporcionando 653 mg (50%) de 3-(2-aminoetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato formiato de etilo como un sólido blanco. MS+ (m/z):185.3 (M+H)+.
Paso 4 En un matraz de fondo redondo, se combinaron ácido 2,3,4-trimetoxibenzoico (359 mg, 1.69 mmol), metanaminio de 2-(IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (1.07 g, 2.82 mmol) y diisopropiletilamina (500 ul) con N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 0°C para dar una solución amarilla clara. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionaron 3-(2-aminoetil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato formiato de etilo (650 mg, 1.41 mmol) y diisopropiletilamina (1 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (50 g, diclorometano/ metanol 98:2 a 19:1). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 190 mg (36%) de 3-(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo como un sólido café claro. MS+ (m/z):379.5 (M+H)+.
Paso 5 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 3- (2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (90 mg, 238 mhio?) con metanol (1.5 mi) para dar una solución café clara. Se adicionó solución de hidróxido de sodio acuoso (1N, 714 ml, 714 mmo?). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h luego se concentró in vacuo, proporcionando 114 mg (cuantitativo) de 3 -(2-(2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,4-triazol-5- carboxilato de sodio como un sólido café claro. El sólido se uso en el siguiente paso sin purificación adicional. MS+ (m/z):351.5 (M+H)+.
Paso 6 En un matraz de tres cuellos de 25 mL se agitó N,N-dimetilformamida (0.2 mi) en acetonitrilo (1.5 mi) a -20°C. Luego se adicionó lentamente cloruro de oxalilo (45.9 mg, 31.1 ml, 355 mmo?). Después de 15 min, se adicionó 3-(2- (2,3,4-trimetoxibenzamido)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de sodio (110 mg, 236 mmo?). Después de la agitación durante 20 min adicionales a -20°C, se adicionó gota a gota una solución de clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo (ejemplo 85, paso 6, 48.8 mg, 248 mtho?) y piridina (122 mg, 124 m?, 1.54 mmol) en 1.5 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min y luego se agitó a 80°C durante 1 h. Se adicionó ácido clorhídrico acuoso (1N, 2 mi) y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre ácido clorhídrico acuoso (0.1 M) y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se secaron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20g, diclorometano/ metanol 98:2 a 19:1). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 7 mg (48%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS+ (m/z):493.6 (M+H)+.
Ejemplo 90 [Ciano- etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2-metoxi- 4-trifluorometi1-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 3- (2-(tere-butoxicarbonilamino)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de etilo (ver ejemplo 89, paso 2, 100 mg, 352 pmol) con metanol (2 mi). Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (3M, 352 ml, 1.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, proporcionando 180 mg (cuantitativo) de 3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)-1H- 1,2,4-triazol-5-carboxilato de sodio como un sólido café claro.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinaron 3- (2-(terc-butoxicarbonila ino)etil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxilato de sodio (50 mg, 180 mmo?) y clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo (compuesto intermediario 3, paso 1, 35.3 mg, 180 mol) seguido por tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio (63.5 mg, 198 pmol) y diisopropiletilamina (116 mg, 157 ml, 899 pmol) en diclorometano (3 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó a 22°C durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 g, heptano/diclorometano/metanol 1:1:0 a 0:98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 40 mg (45%) de 2-(5- (ciano(4-etilfenil)metilcarbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etilcarbamato de tere-butilo como un aceite amarillo. MS- (m/z):397.6 (M-H)-.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 2-(5-(ciano(4-etilfenil)metilcarbamoil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etilcarbamato de terc-butilo (40 mg, 100 pmol) con ácido fórmico (924 mg, 770 ml, 20.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente luego se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa de carbonato de sodio (5%) y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo, proporcionando 27 mg (90%) de 3-(2-aminoetil)-N-(ciano(4-etilfenil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida como un aceite café claro. MS+ (m/z):299.5 (M+H)+.
Paso 4 En un matraz de fondo redondo, se combinaron ácido 2-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (23.9 mg, 109 mmo?), metanaminio de 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (51.6 mg, 136 pmol) y diisopropiletilamina (46.8 mg, 63.2 ml, 362 pmol) con N,N-dimetilacetamida (1 mi) a 0°C para dar una solución amarilla clara. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionó 3-(2-aminoetil)-N-(ciano(4- etilfenil)-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (27 mg, 90.5 mtho?). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20g, diclorometano/ metanol 99:1 a 98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 7 mg (13%) del compuesto del título como un sólido café claro. MS+ (m/z):501.5 (M+H)+.
Ejemplo 91 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de la 3-(2-aminoetil)-N-(ciano(4-etilfenil)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida (ejemplo 90, paso 3), y ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico en analogía al ejemplo 90, paso 4. Sólido blanquecino. MS+ (m/z):489.6 (M+H)+.
Ejemplo 92 [Ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1- [2- (2-metoxi- 4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-imidazol-4- carboxí lico Paso 1 En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se combinaron 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (1.07 g, 8.48 mmol) y una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite, 356 mg, 8.91 mmol) con N,N-dimetilformamida (15 mi). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 90°C luego se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó 2- (2-bromoetil)-isoindolina-1,3-diona (2.38 g, 8.91 mmol). La mezcla de reacción se agitó 16 h a 90°C luego se concentró in vacuo y se dividió entre agua y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (100 g, heptano/ acetato de etilo 1:1 a 1:5). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 927 mg (37%) de 1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-lH-imidazol-4-carboxilato de metilo como un sólido blanco, junto con su isómero (373 mg, 15%, desechado). MS+ (m/z):300.5 (M+H)+.
Paso 2 En un matraz de fondo redondo de 25 mL, se combinó 1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (300 mg, 1.00 mmol) con etanol (5 mi) para dar una suspensión blanca. Se adicionó una solución de hidrato de hidrazina en agua (24-26% , 502 mg, 501 ml, 2.51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó 2 h a 85°C. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 al adicionar una solución acuosa de carbonato de sodio (5%). La capa acuosa luego se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio luego concentraron in vacuo, proporcionando 127 mg (75%) de 1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo como un polvo amarillo claro. MS+ (m/z):170.5 (M+H)+.
Paso 3 En un matraz de fondo redondo, se combinaron ácido 2-metoxi-4-(trifluorometil)benzoico (157 mg, 715 pmol), metanaminio de 2- (IH-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (371 mg, 975 ymol) y diisopropiletilamina (336 mg, 454 ml, 2.6 mmol) con N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 0°C para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionó 1-(2-aminoetil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (110 mg, 650 mmo?). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20 g, diclorometano/metanol 99:1 a 98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 200 mg (83%) de 1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo como un sólido café claro. MS+ (m/z):372.6 (M+H)+.
Paso 4 En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se combinó 1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxilato de metilo (180 mg, 485 mol) con metanol (3 mi) para dar una solución amarilla clara. Se adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio (3M, 485 ml, 1.45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa de ácido clorhídrico (1M) y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo, proporcionando 160 mg (92%) del ácido 1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-imidazol-4-carboxílico como un sólido blanquecino. MS+ (m z):358.5 (M+H)+.
Paso 5 En un matraz de fondo redondo, se combinaron ácido 1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxílico (78 mg, 218 mmo?), metanaminio de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato (125 mg, 327 mmo?) y diisopropiletilamina (113 mg, 153 ml, 873 mtho?) con N,N-dimetilacetamida (5 mi) a 0°C para dar una solución amarilla clara. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h luego se adicionó clorhidrato de 2-amino-2-(4-etilfenil)acetonitrilo (compuesto intermediario 3, paso 1, 47.2 mg, 240 pmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera luego se secaron sobre sulfato de sodio y concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (20 g, diclorometano/ metanol 99:1 a 98:2). Una fracción se aisló y se secó in vacuo, proporcionando 46 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amarillo. MS+ (m/z):500.6 (M+H)+.
Ejemplo 93 [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-imidazol-4-carboxílico El compuesto del título se preparó del ácido 1-(2-(2-metoxi-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxílico (ejemplo 92, paso 4), y clorhidrato de 2-amino-2-(4-bromofenil)acetonitrilo (ejemplo 54, paso 1) en analogía al ejemplo 92, paso 5. Sólido café claro. MS+ (m/z):550.5 (M+H)+.
Ejemplo 94 [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-lH-imidazol-4-carboxílico Paso 1 1-(2-(2-Fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo preparado del ácido 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico, y 1- (2-aminoetil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (ejemplo 92, paso 2) en analogía al ejemplo 92, paso 3. Sólido blanco. MS+ (m/z):360.5 (M+H)+.
Paso 2 Se preparó ácido 1- (2-(2-fluoro-4-(trifluoro metil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxílico del l-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxilato de metilo, en analogía al ejemplo 92, paso 4. Sólido blanquecino. MS+ (m/z):346.5 (M+H)+.
Paso 3 El compuesto del título se preparó del ácido l-(2-(2-fluoro-4-(trifluorometil)benzamido)etil)-lH-imidazol-4-carboxílico, y clorhidrato de 2-amino-2-(4- etilfenil)-acetonitrilo (compuesto intermediario 3, paso 1) en analogía al ejemplo 92, paso 5. Sólido blanco. MS+ (m/z):488.7 (M+H)+. üjemplo 95 rotocolos y resultados de ensayo ünsayo de actividad/selectividad de proteasoma basado en :élulas El ensayo de actividad/selectividad de la subunidad de proteasoma basado en células fue un panel de 5 ensayos fluorogénicos que midieron independientemente la actividad de proteasa b5s o b5? (actividad tipo quimiotripsina), b2o/2? (tipo tripsina), y b?o o b?? (tipo caspasa-como) asociada con el complejo de proteasoma en células cultivadas. Específicamente, se usaron los siguientes substratos para las respectivas actividades de las subunidades: b??: (PAL)2RhllO, b?o: (LLE)2RhllO, b2?/2c: (KQL)2RhllO, b5o: (WLA)2RhllO, bd?: (ANW)2RhllO. El siguiente procedimiento se siguió: Preparación celular: Se colocan en placa 25 ml de células Ramos (2 xl06/ml en DPBS) en una placa de media área (PerkinElmer Cat 6005569) a un final de 5xl04 células/concavidad. Se adicionan 0.5 ml de compuestos de prueba diluidos en serie 100 x4 veces o DIVISO a cada concavidad. La concentración más alta del compuesto probado fue de 20 mM, de esta manera la dilución en serie de los compuestos inició desde de 200 mM. Se incubó durante 30 minutos a 37°C. Luego se llevó al equilibró a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se adicionaron 25 m? de mezcla de reacción 2x que consiste de 0.025% de digitonina, 20 mM de cada uno de los substratos y sacarosa 0.5 M en DPBS. Se agitó durante un minuto a700 rpm. Se incubó durante 120 min a temperatura ambiente. Luego, se lcyeron las placas con un lector de placa Envision Multilabel (PerkinElmer) con excitación de 500 nm/emisión de 519 nm. Actividad de proteasoma de PBMC modificada Este ensayo de la actividad de proteasoma basado en células fue similar al ensayo previo basado en células Ramos de los sustratos, pero usando PBMC humanas en el contexto de RPMI completa con FBS al 10% como amortiguador de reacción. Este ensayo se diseñó para valorar el nivel de la penetración celular de los compuestos de prueba en células humanas primarias. Se siguió el siguiente procedimiento: PBMC frescas aisladas de un donador saludable se colocaron en placa a lxl05células/concavidad en 100 ml de RPMI completo con FBS al 10% en placas de 96 con fondo en V. Se adiciona 1 ml de compuestos diluidos en serie lOOx 4 veces/concavidad y se incubaron durante 1 hr. La concentración más alta de los compuestos probados fue de 20 mM (solución de trabajo lOOx inicia con 2 mM). Se centrifugan las células a 2000 rpm durante 5 min. Se remueve todo el sobrenadante. Entonces se resuspenden las células en 25 m? de DPBS y se transfieren las células a una placa de media área fresca (PerkinElmer Cat 6005569). El volumen final de reacción fue de 50 m? , incluyendo 25 m? de a suspensión celular, 0.5 m? de inhibidor lOOx o DMSO, 25 m? de mezcla de sustrato que contiene 0.025% de digitonina, substrato 20 mM (substrato: (PAL)2RhllO, (LLE)2RhllO, (KQL)2RhllO, (WLA)2RhllO, o (ANW)2RhllO)/en SFB al 10% y mezcla de sacarosa 0.5 M. Se agita durante un minuto (a 700 rpm). Se incuba durante 2 horas, luego se leen las placas con lector de placa Envision usando excitación de 500 nm/emisión de 519 nm.
Ensayo PBMC IP-10 Se aislaron las PBMC de sangre entera como sigue: se recolectó sangre en un ambiente estéril en tubos tratados con heparina. La sangre se diluyó con un volumen igual de PBS/2% FCS y 30 mi de esta mezcla se adicionó a tubos ACCUSPIN que contienen 15 mi de Histopaque-1077 ya centrifugado a 800 g durante 30 segundos y calentado a temperatura ambiente. Los tubos se centrifugaron a 800 g durante 20 minutos a temperatura ambiente sin freno. La banda mononuclear, justo por arriba de la frita de polietileno, se removió por pipeta Pasteur. Estas células mononucleares se lavaron tres veces con PBS estéril, se contaron, y se volvieron a suspender en RPMI 1640 complementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado con calor 10%, HEPES 10 mM, piruvato de sodio 1 mM, penicilina (50 U/ml), estreptomicina (50 mg/ml) y glutamina (2 mM) a aproximadamente 1.5 x 106/ml. Se colocaron aproximadamente 2 x 105 células/concavidad en placas de cultivo de tejido de 96 concavidades (BD Falcon 353072), y se preincubaron 60 min/37°C con una titulación de compuestos, en una concentración final de DMSO al 1%. Las células entonces se estimularon con CpG Tipo A (Invivogen, Cat # tlrl-2216; ODN 2216) a una concentración final de 2.5 mM. Las células se incubaron durante la noche, y los sobrenadantes se removieron. La viabilidad de las células PBMC que permanecen en la concavidad se midió con el ensayo de luminiscencia ATPlite (Perkin-Elmer) según las instrucciones del fabricante. Se midió la luminiscencia en el Perkin-Elmer Envision, usando el filtro de luminiscencia. Se midió el nivel de IP 10 con el equipo CXCL10/IP10 AlphaLISA (Perkin-Elmer) según las instrucciones del fabricante, excepto que están a la mitad todos los volúmenes. Se midió la fluorescencia en el lector de placa Envision Multilabel, usando ajustes normales AlphaScreen.
Resultados: Los resultados de los ensayos anteriores para los compuestos representativos de la invención se proporcionan en la tabla 1 a continuación, en donde los valores de actividad IC50 y EC50 están en mM: Tabla 1 Se va a entender que la invención no se limita a las modalidades particulares de la invención descritas anteriormente, puesto que se pueden hacer variaciones de las modalidades particulares y aun caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I): (I), caracterizado porque: X es triazol o imidazol; R1 es — NHC(=0)R4, — CH2NHC(=0)R\ — NHC(=S)R4, — N=C(SCH3)R4, O isoindolilo que está opcionalmente sustituido con oxo y/o C1-7 alcoxi; R2 es -C(=0)OH, -C(=0)-C1-7 alcoxi, -(CH2)2-fenilo, benzotiofenilo, naftalenilo, benzodioxolilo, -C(=0)-metoxifenilo, -CH2C(=0)-fenilo, -(C(=0))2NHCH2-fenilo, fenilo o piridinilo, en donde el piridinilo está sustituido opcionalmente mono-sustituido con Ci-7 alquilo o Ci-7 alcoxi, en donde el fenilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con C1-7 alquilo, -SCH3, -CF3, halógeno, halo-Ci-7 alquilo, C1-7 alcoxi, -OCF3, -0CH2-fenilo o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, ciano, -CH2-indolilo o C1-7 alquilo, el C1-7 alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; R4 es fenilo, piridinilo, piridazinilo opcionalmente mono- sustituido con Ci-7 alcoxi, indenilo opcionalmente mono-sustituido con Ci-7 alquilo, -(CH2)n-dihidroindenilo opcionalmente mono-sustituido con hidroxi en donde hidroxi es 0 o 1, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzo-dioxinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, o benzodioxinilo, en donde el fenilo está opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, Ci-7 alquilo, -S02CH3 o alcoxi Ci-7-Ci-7 alquilo, en donde el piridinilo está opcionalmente mono- o bi-sustituido de independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o Ci-7 alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es triazol.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -NHC(=0)R4.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es -C(=0)0H, -C(=0)-Ci-7 alcoxi, -(CH2)2-fenilo, benzotiofenilo, naftalenilo, benzodioxolilo, -C (=0)-metoxifenilo, - CH2C(=0)-fenilo o -(C(=0))2NHCH2-fenilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es piridinilo, opcionalmente sustituido con Ci-7 alquilo o Ci-7 alcoxi.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es fenilo, opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con Ci-7 alquilo, -SCH3, -CF3, halógeno, Ci-7 alcoxi, -0CF3, -0CH2-fenilo o ciclopropilo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es ciano.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es Ci-7 alquilo, opcionalmente sustituido con fenilo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es metoxioxoisoindolinilo, metilindenilo, oxoisoindolinilo, benzodioxinilo, -CH2-hidroxiindenilo, benzofuranilo, indenilo, -CH2-indenilo, fenilo, el fenilo opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, Ci-7 alquilo, -SO2CH3 o Ci-7 alcoxi-Ci-7 alquilo, piridinilo, el piridinilo opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con fenilo, Ci-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o Ci-7 alquilo, o piridazinilo, el piridazinilo opcionalmente sustituido con C1-7 alcoxi.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es metoxioxoisoindolinilo, metilindenilo, oxoisoindolinilo, benzodioxinilo, -CH2-hidroxiindenilo, benzofuranilo, indenilo o -CH2-indenilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es fenilo, opcionalmente mono-, bi- o tri-sustituido independientemente con Ci-7 alcoxi, halo-Ci-7 alcoxi, halógeno, -SCH3, -CF3, Ci-7 alquilo, -SO2CH3 o C1-7 alcoxi-Ci-7alquilo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piridinilo, opcionalmente mono- o bi-sustituido independientemente con fenilo, C1-7 alcoxi, -CF3, -O-clorofenilo, halógeno o C1-7 alquilo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es piridazinilo, opcionalmente sustituido con C1-7 alcoxi.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es: [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-metilsulfanil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Metil-benzilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 3,4-Dimetil-benzilamida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Cloro-benzilamída del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Metilsulfanil-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; 4-Etil-bencilamida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-indan-2-il-acetilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2-Metoxi-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2-[(indano-2-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2-[(2,3-Dihidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-etil}-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,5-Dicloro-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 6-fenil-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3-Dimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido metoxi-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2-[(2,3-Dihidro-benzo [1,4]dioxine-5-carbonil)-amino]-etil}-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-metilsulfanil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (4-cloro-2-metoxi-benzollamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido cloro-6-metil piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2 [2-(2-hidroxi-indan-2-il)-acetilamino]-etil}-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-Trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-{2 [(3-Metil-1H-inden-2-carbonil)-amino]-etil}-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido 6-metoxi piridina-2-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3] triazol-l-il)-etil]-amida del ácido cloro-piridina-2 carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido etoxi-piridina-2 carboxílico; N-[2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-2-metoxi-nicotinamida; Bromo-N-[2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-[1,2,3]triazol-l-il)-etil]-4-metoxi-nicotinamida; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (4-cloro-2-fluoro-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano- (4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-fluoro-5-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido l-[2-(2 metoximetil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; N-[2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-2-metoxi-6-metil-nicotinamida; N- [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-2,6-dimetoxi-nicotinamida; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (4-fluoro-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2 (2-fluoro-5-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-5-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido metoxi-piridazine-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-cloro-4-metanosulfonil-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(5-metanosulfonil-2-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]-triazol-4-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-1-il)-etil]-amida del ácido 5-(4-cloro-fenoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido 5-cloro-piridina-2-carboxílico; [2-(4-{[Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [1.2.3]-triazol-l-il)-etil]-amida del ácido 5-trifluorometil-piridina-2-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico; [Ciano- (4-etil-fenil) -metil] -amida del ácido 1- [2-(5-metoxi-l-oxo-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -etil] -1H- [ 1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo[b]tiofen-5-il-ciano-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxilico; (Ciano-naftalen-2-il-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(R)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [(S)-Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(3-metoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciano-metil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico; [Ciano-(3-metilsulfanil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(4-Benziloxi-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Ciano- naphthalen-1-il-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [(2-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4- trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-isopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Ciano-p-tolil-metil)-amida del ácido l-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(5-etil-piridin-2-il)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxilico; [Ciano-(4-propil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; (Benzo [b]tiofen-6-il-ciano-metil)-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-isopropoxi-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [(4-Cloro-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[l,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4- trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2,5-dicloro-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-{2-[(3-metil-1H-indene-2-carbonil)-amino]-etil}-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-metoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-metil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-ciclopropil-fenil)-metil]-amida del ácido 1- [2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; (3-Oxo-3-fenil-propil)-amida del ácido l-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; (l-Metil-3-fenil-propil)-amida del ácido 1-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; Ester etílico del ácido (S)-4-fenil-2-({1-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}- amino)-butírico; Ester etílico del ácido (S)-2-({-[2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}- amino)-4-fenil-butírico; Ácido (S)-2-({l-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-4-fenil-butírico; Ácido (S)-4-fenil-2-({l-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-butírico; Ester metílico del ácido (S)-2-({l-[2-(2-fluoro-4-trifluoro-metil-benzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil}-amino)-3-(1H-indol-2-il)-propiónico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[3- (2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-propil]-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2,3,4-trimetoxi-1hiobenzoilamino)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico; Ester metílico del ácido N-[2-(4-{[ciano-(4-etil-fenil)-metil]-carbamoil}- [l,2,3]triazol-1-il)-etil]-2,3,4-trimetoxi-tiobencimídico; ((S)-1-Bencil-2-benzilcarbamoil-2-oxo-etil)-amida del ácido 1- [2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-1H- [1.2.3]triazol-4-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2,3,4-trimetoxi-benzoilamino)-etil]-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-2H- [1.2.4]triazol-3-carboxílico; [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 5-[2-(2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-2H- [1.2.4]triazol-3-carboxílico,- [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-1H-imidazol-4-carboxílico; [(4-Bromo-fenil)-ciano-metil]-amida del ácido 1-[2- (2-metoxi-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-lH-imidazol-4-carboxílico; o [Ciano-(4-etil-fenil)-metil]-amida del ácido 1-[2- (2-fluoro-4-trifluorometil-benzoilamino)-etil]-lH-imidazol-4-carboxílico; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un portador farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usarse como una sustancia terapéuticamente activa.
18. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usarse en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable.
21. Un método para tratar una enfermedad o trastorno inflamatorio seleccionado de artritis reumatoide, lupus y enfermedad de intestino irritable, caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, a un sujeto en necesidad de lo mismo.
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