MX2015004162A - Usos novedosos. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere al nuevo uso del compuesto (1) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y a las composiciones farmacéuticas que lo contienen para el tratamiento de prurito y para combinaciones para tal uso. (ver FÓRMULA).

Description

USOS NOVEDOSOS CAMPO DELAINVENCIÓN Esta invención se refiere al nuevo uso del compuesto ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piper¡d¡na-1-carboxílico [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y composiciones farmacéuticas que lo contienen para el tratamiento de prurito y para combinaciones para tal uso.

ANTECEDENTESPELAINVENCIÓN La W02003/066635 describe varios derivados de diazabiciclo que tienen actividad antagonista de NK1, incluyendo el ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexah¡dro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida(conocido de otro modo como orvepitant).

El orvepitant, conocido de otro modo como [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico tiene la siguiente estructura química (I).

(I) En lo siguiente, cualquier referencia al orvepitant se refiere al compuesto (I).

El orvepitant también puede ser conocido como: Nombre de índice de CAS 1-Piperidinacarboxamida, /V-[(l/?)-1-[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]etil]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[(8a5)-hexahidro-6-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(lA/)-N]-/V-metil·, (2R, 45) y Nombre IUPAC: (2/?,45)-/V-{(l/?)-l-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-/V-metil- 4-[(8a5)-6-oxohexahidrop¡rrolo[l,2-a]p¡razin-2(l/y)-il]-l-piper¡dinacarboxam¡da.

Una sal preferida del compuesto (I) es su sal de clorhidrato que es conocida de otro modo como clorhidrato de orvepitant.

Una sal preferida adicional del compuesto (I) es su sal de maleato que es conocida de otro modo como maleato de orvepitant.

La WO2009/124996 describe una nueva forma cristalina de maleato de orvepitant a saber la forma cristalina anhidra (Forma 1).

El compuesto (I), las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son descritas en las especificaciones antes mencionadas como antagonistas de los receptores de taquicinina, incluyendo la sustancia P (SP) y otros receptores de neurocinina, ¡n vitro e in vivo y así son usadas en el tratamiento de condiciones mediadas por las taquicininas, incluyendo la SP y otras neurocininas.

Especialmente, el compuesto (I), y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo son descritos como útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS).

Nosotros ahora hemos encontrado sorprendentemente que el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son también útiles en el tratamiento de prurito.

Especialmente, hemos encontrado que el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles en el tratamiento de prurito crónico.

El prurito puede ser definido como una sensación desagradable que evoca el deseo de rascarse.

Así según Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10-CM) el prurito es definido como una sensación de comezón intensa que produce el impulso de frotar o rascar la piel para obtener alivio.

El prurito es una percepción fisiológica dentro de la red neuronal sensoria en la piel que, junto con el dolor y los estímulos físicos o mecánicos, sirve como un sistema de advertencia contra amenazas potenciales al cuerpo y es una parte integral de los síntomas de los pacientes en numerosas enfermedades dermatológicas y sistémicas. El prurito puede tener un impacto dramático en la calidad de vida y puede empeorar la capacidad y condición general del paciente considerablemente.

Sólo en la década pasada el prurito recibió atención en la investigación científica y a pesar de los adelantos significativos hechos en la comprensión de esta condición, hay todavía muchos mecanismos fundamentales en su fisiopatología que permanecen desconocidos (Stánder S et al. 10urnal ofthe Germany Society of Dermatology (2011), 9:456-463).

En años recientes, el prurito ha sido definido como una sensación autónoma, independiente del dolor, y se han identificado las neuronas específicas de la comezón, los mediadores, las neuronas espinales, y las áreas corticales.

El prurito es mediado por terminales de nervios libres de fibras nerviosas no mielinadas que se ubican en la unión dermoepidermal y dentro de la epidermis. Para una variedad de enfermedades que implican comezón, tales como dermatitis atópica, prúrigo nodular, y dermatitis alérgica de contacto, ha sido sugerido que el aumento en la producción y la liberación del "factor de crecimiento de nervios" (NGF) de las células residentes de la piel tales como queratinocitos o los mastocitos lleva a un aumento en "las fibras de la comezón" intraepidermales en la piel llevando posiblemente a la exacerbación del prurito (Ikoma A et al. Nat Rev Neuroscience (2006), 7(7): 535-547).

Junto con las fibras nerviosas, los mastocitos en la piel también juegan un papel central para mediar el prurito. Los mastocitos pueden liberar varios mediadores biológicamente activos como resultado de estímulos específicos (mediados por el receptor) o no específicos (por ejemplo, a través de mecánicos o químicos) (Metz y Maurer. Trends Immunol {2007),28(5):234-2 1). Algunos de estos productos de mastocitos son caracterizados por su potente efecto inductor de comezón. Ejemplos de productos de mastocitos incluyen histamina, proteasa, mediadores de lípidos tales como Leukotrieno B4 y prostaglandinas.

Hay también unas pocas sustancias que ya sea, causan prurito sin afectar directamente las fibras nerviosas o que median indirectamente al prurito a través de la activación de los mastocitos de la piel. Aunque estos sean llamados ampliamente como liberadores de histamina, las mastocitos de activación como se describieron antes también pueden conducir a la liberación de otras sustancias inductoras de prurito. Entre los activadores de mastocitos más pertinentes en enfermedades pruríticas están los neuropéptídos como péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido relacionado a calcitoningeno (CGRP) y SP.

Especialmente, se forma una hipótesis de que el SP induce la comezón, después de su liberación de los nervios sensorios, por la activación de mastocitos dérmicos y otros tipos de células (incluyendo células del sistema inmunológico) teniendo como resultado la liberación de histamina (mastocitos) y otros mediadores pro-inflamatorios (Divito SJ et al. Immunol Res (2011), 50(2-3): 195-201). Los mastocitos han demostrado acumularse en la piel de la lesión de pacientes con cáncer tratados con el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico erlotinib y se ha propuesto que la activación de estos mastocitos por recuentos de SP para el prurito experimentado por sujetos administrados con tales inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (Gerber PA et al. J Am Acad Dermatol (2010), 63(l):163-5; N Engí J Med (2011), 364(5):486-7). En ratones hay alguna evidencia de que el prurito impulsado por SP también Implica un mecanismo que no depende de la histamina/ni de los mastocitos ya que el rascado inducido por SP no se inhibe por antihistamínicos ni en animales con deficiencia de mastocitos. El rascado de la piel es un comportamiento comúnmente visto en pacientes con prurito que a menudo exacerba las lesiones originales. En un modelo de ratón, después de estímulo del rascado de la piel, los mastocitos se desgranularon apreciabiemente dentro de varios minutos con la desaparición inmediata de las fibras nerviosas inmunorreactivas al SP de las fibras nerviosas sensorias, indicando la secreción y el agotamiento rápidos de SP; el bloqueo por un antagonista de NK-1 suprimió estas disminuciones inducidas por comezón en las fibras nerviosas inmunorreactivas a SP (Yamaoka et al. J Dermatol Sci (2007), 48(2): 123-132).

También ha sido demostrado que la inyección intradermal de SP en la piel tanto de animales (Andoh T et al. The 10urnal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1998), 286(3):1140-1145) como de humanos (Thomsen JS et al. British J Dermatology(2002), 146(5):792-800) induce comezón y rascado. A pesar de que el SP es un neuropéptido importante que media el prurito, la eficacia clínica de los antagonistas de NK-1 para el tratamiento del prurito tiene todavía que ser evaluada completamente y para ser aclarada (Tcy HL& Yosipovitch G. British Journal Pharmaco/ogy(201í), 165:5-17). El síntoma de la comezón crónica representa una carga a nivel mundial en la comunidad así como en poblaciones específicas (Weisshaar E & Dalgard F. Acta Derm. Venereo{2Q09), 89:339-350). Es deseable traducir estas mejoras recientes en la comprensión de la fislopatología del prurito en nuevos compuestos terapéuticos.

Las opciones terapéuticas para el prurito son limitadas y el tratamiento es subóptimo, hay un requerimiento para nuevos y efectivos fármacos anti-pruríticos que cumplan con la necesidad significativa.

Clasificación del prurito Ya que el prurito ocurre en muchas enfermedades de etiologías diferentes, existen varios sistemas de clasificación para el prurito. El prurito han sido reclasificado recientemente por el Foro Internacional para el Estudio de la Comezón (IFSI) en 2007 (Stánder S et al. Acta Derm Venereo{2007), 87 ¡291-294).

Según este sistema de clasificación, el prurito puede ser distinguido como agudo y crónico, con el último definido como prurito que dura 6 o más semanas y ha sido clasificado en los grupos siguientes.

Grupo I. El primer grupo es denominado prurito en la piel primaria, inflamada, enferma.

Muchas enfermedades de la piel están acompañadas de comezón. Comprenden enfermedades cutáneas inflamatorias, infecciosas, autoinmunes, genodermatosis, reacciones a fármacos, dermatosis del embarazo y linfomas de la piel, todo lo cual lleva a cambios específicos de la piel descritos en otra parte.

Las enfermedades fundamentales según el Grupo I incluyen la Categoría 1.

El prurito de categoría I con o debido a un trastorno dermatológico, enfermedad o condición tal como: Dermatosis inflamatoria incluyendo dermatitis atópica/eczema, soriasis, dermatitis irritante/de contacto, eczema irritante/de contacto, urticaria, piel seca, reacciones adversas a fármaco, cicatrices, prurito de ano, prurito de escroto, prurito de vulvas y "dermatosis invisible"; La dermatosis contagiosa incluyendo infecciones y foliculitis micóticas, bacterianas y víricas, la sarna, pediculosis, reacciones a artrópodos y mordeduras de insectos; La dermatosis autoinmune incluye dermatosis ampollosa, especialmente dermatitis herpetiforme Duhring, penfigoide ampolloso y dermatomiositis; La genodermatosis incluye la enfermedad de Darier, la enfermedad de Hailcy-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjogren-Larsson y pruriginosa ampollosa de epidermolisis; La dermatosis de embarazo incluye erupción polimórfica de embarazo, penfigoide gestacional y prurigo del embarazo; Los neoplasmas incluyendo el linfoma de linfocitos T (especialmente las variantes eritodérmicas y el síndrome de Sézaryy las micosis fungoides), linfoma cutáneo de linfocitos B e infiltrados leucémicos de la piel.

Grupo II. Prurito en la piel no inflamada, sin enfermedad.

Los pacientes con enfermedades pruríticas de origen sistémico, neurológico o psicosomático/psiquiátrico experimentan prurito sin ninguna lesión de la piel excepto por posibles lesiones secundarias del rascado. Las enfermedades sistémicas que llevan a la comezón incluyen trastornos endocrinos y metabólicos, infecciones, enfermedades hematológicas y linfoproliferativas, neoplasmas sólidos y prurito inducido por fármacos.

Las enfermedades fundamentales según el Grupo II incluyen las Categorías II-IV.

Categoría II. Prurito asociado con o debido a un trastorno sistémico, enfermedad o condición tal como: Enfermedades endocrinas y metabólicas incluyendo insuficiencia renal crónica, las afecciones hepáticas con o sin colestasis, el hipertiroidismo, la mala absorción, el prurito de perimenopausal y la diabetes mellitus; Las enfermedades contagiosas incluyendo la infección de VIH, la infección de HCV, la varicela, helmintosis y parasitosis; Enfermedades hematológicas y linfoproliferativas incluyendo deficiencia de hierro, policitemia vera, la enfermedad de Hodgkin, linfoma y plasmocitoma no de Hodgkin; Neoplasmas viscerales incluyendo tumores sólidos de la cerviz, de la próstata, o del colon y síndrome carcinoide; El embarazo incluyendo pruritus gravldarum con y sin colestasis; Prurito inducido por fármacos tales como opioides, los inhibidores de ACE, amiodarona, clorhidrotiazida, los estrógenos, simvastatina, almidón de hidroxietilo, alopurinol; la sección también incluye prurito inducido por quimioterapia a consecuencia de tratamiento con agentes tales como inhibidores de cinasa (por ejemplo inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermal como erlotinib y cetuximab).

Categoría III. Prurito asociado con o debido a un trastorno, enfermedad o condición neurogénica tal como: De origen Neurogénico (sin daño neuronal) incluyendo comezón hepática con aumento de m-opioides endógenos (Desinhibición de la comezón); Las enfermedades neuropáticas (el daño neuronal causa comezón) incluyendo esclerosis múltiple, neoplasmas, los abscesos, infartos cerebrales o espinales, prurito braquicardial, nostalgia parestésica, neuralgia post herpética, vulvodinia y neuropatía de fibras pequeñas.

Categoría IV. Prurito asociado con o debido a un trastorno, enfermedad o condición somatoforme tal como enfermedades psiquiátricas/ psicosomáticas incluyendo depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, la esquizofrenia, alucinosis táctil y fatiga.

Grupo III. Prurito que se presenta con lesiones secundarias, de comezón, crónicas y severas.

El prurito crónico con frecuencia lleva a reacciones mecánicas , tales como rascado, frotado o pellizcado. El rascado puede inducir daño variable de la piel, presentando como excoriaciones, costras, liquenificación, pápulas y nodulos. Éstas lesiones pueden desarrollar hipo o hiper pigmentación saliente y cicatrices atróficas de la piel, Varias lesiones en etapas y tamaños diferentes pueden coexistir en pacientes con prurito crónico. Algunas de estas manifestaciones clínicas son resumidas utilizando términos tales como liquen simple crónico, liquen Vidal, amiloidosis de liquen, amiloidosis macular, y prúrigo nodular. Todos éstos representan lesiones secundarias adquiridas inducidas por la comezón crónica.

El origen fundamental puede ser ya sea enfermedades de la piel o sistemáticas en las Categorías I a IV.

Las categorías siguientes también han sido identificadas: Categoría V. prurito asociado con la superposición de los trastornos, las enfermedades o las condiciones descritas en las Categorías I a IV.

Categoría VI. Prurito asociado con o debido a un trastorno, enfermedad o condición desconocida.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La solución proporcionada por la presente invención es el uso de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico conocido de otro modo como orvepitant) que tiene la siguiente estructura química (I) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de prurito.

En un primer aspecto de la misma, la invención proporciona el uso de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de prurito.

En un aspecto adicional de la misma, la invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-3]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de prurito.

En incluso un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de prurito que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad efectiva de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)- ((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-<3]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxiTico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para use en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la sal de maleato de orvepitant es utilizada en el tratamiento de prurito.

En una modalidad adicional, la Forma 1 del maleato de orvepitant es utilizado en el tratamiento de prurito.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Figura 1. Frecuencia acumulada de rascado de la pata trasera inducido por inyección intradérmica del agonista específico del receptor de NK-1 GR73632 específico en el jerbo mongoliano después de la administración oral de maleato de orvepitant.

Figura 2. Duración acumulada de rascado de la pata trasera inducido por inyección intradérmica del agonista específico del receptor de NK-1 GR73632 específico en el jerbo mongoliano después de la administración oral de maleato de orvepitant.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al uso de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-5]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de prurito.

El [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-¡l)-piperidina-l-carboxílico (conocido de otro modo como orvepitant) tiene la siguiente estructura química (I).

(I) El compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los procedimientos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales no. W02003/066635,W02009/124996 y W02007/048642, que son integradas en la presente como referencia.

Específicamente, los Ejemplos 9a y 11 de la W02003/066635 describen la síntesis del compuesto (I) como la sal de base libre y como la sal de clorhidrato respectivamente. Las formas cristalinas específicas de la sal de clorhidrato, a saber las formas anhidra y dihidratada se describen en los Ejemplos lia y 11b respectivamente. El Ejemplo 11c describe la síntesis del compuesto (I) como la sal de maleato. Los Ejemplos 2-8 de la WO2009/124996 describen la síntesis de la sal de maleato del compuesto (I) como la forma cristalina anhidra (Forma 1).EI ejemplo 1 de W02007/048642 revela un procedimiento para preparar un intermediario en la síntesis del compuesto (I).

Será apreciado que para uso en medicina, las sales del compuesto (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables convenientes serán evidentes para los expertos en la téenica e incluirán por ejemplo, sales ácidas de adición formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables, orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de sales incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, alquil- o arilsulfonato por ejemplo metanosulfonato de otro modo conocido como mesilato o P-toluensulfonato (de otro modo conocido como tosilato), fosfato, acetatos, citrato, succinato, tartrato, fumarato y maleato.

Una de tales sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) para el uso según la presente invención es la sal de maleato (maleato de orvepitant).

Ciertas sales del compuesto (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo ellas pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y las mezclas de éstos son incluidos dentro del alcance de la presente invención. Igualmente, se comprende que las sales del compuesto (I) pueden existir en formas tautoméricas y estas también son incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El compuesto (I) puede formar sales ácidas de adición con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención puede emplear todas las formas posibles estequiométricas y no estequiométricas del mismo en las formulaciones de la invención.

El compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden existir en forma de un solvato.

Será apreciado que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos con solventes en donde reaccionaron o desde los que se precipitaron o cristalizaron. Estos complejos son conocidos como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua es conocido como "hidrato". Los solventes con altos puntos de ebullición y/o solventes con una propensión alta a formar enlaces de hidrógeno tales como agua, etanol, alcohol isopropíllco, y N-metil pirrolidinona pueden ser utilizados para formar solvatos. Los métodos para la identificación del solvato incluyen, pero no son limitados a, RMN y microanálisis.

El compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden existir en formas polimórficas diferentes.

El polimorfismo es definido como la capacidad de un elemento o compuesto a cristalizar en más de una fase cristalina distinta. Así, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, sin embargo, ya que las propiedades de cualquier sólido dependen de su estructura, los polimorfos diferentes pueden exhibir propiedades físicas transparente tales como perfiles diferentes de solubilidad, diferentes puntos de fusión, diferentes perfiles de disolución, diferente térmica y/o fotosensibilidad, período de conservación diferente, propiedades diferentes de suspensión e índice de absorción fisiológica diferente. La inclusión de un solvente en el sólido cristalino lleva a los solvatos, y en el caso del agua como un solvente, a los hidratos.

Incluido dentro del compuesto (I) están todos los solvatos (incluyendo hidratos) y polimorfos del compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

El compuesto (I) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo ahora han sido determinados como siendo útiles en el tratamiento de prurito.

Según IFSI en 2007 (Stánder S et al. Acta DermVenereol (2007), 87:291-294), el prurito puede ser distinguido como agudo y crónico, con este último definido como prurito que dura 6 o más semanas y que ha sido clasificado en los siguientes grupos: Grupo I. Prurito en la piel primaria, enferma e inflamada.

Grupo II Prurito en la piel primaria, no enferma y no inflamada.

Grupo III Prurito que se presenta con lesiones de rascado secundarias, crónicas y severas.

En una modalidad de la invención, el compuesto para uso según la presente Invención es maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico (maleato de orvepitant).

En una modalidad de la invención, el compuesto para uso según la presente invención es maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como la forma cristalina amorfa (Forma 1) (Forma 1 de maleato de orvepitant).

Todos los números que expresan cantidades, porcentajes o proporciones, y otros valores numéricos utilizados en la descripción y reivindicaciones, deben ser entendidos como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".

Deberá entenderse que los términos "un" y "una" como se usan en la presente, se refieren a "uno o más" de los componentes enumerados. Un experto en la téenica tendrá claro que el uso del singular incluye el plural, a menos que se establezca específicamente de otra manera.

Como se utiliza en la presente, los términos "tratamiento," "tratar," y similares, se refieren a obtener un efecto farmacológico, fisiológico, dermatológico o cosmético deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevenir completamente o parcialmente un trastorno o enfermedad o condición del mismo y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para un trastorno o enfermedad o condición y/o efecto o síntoma adverso atribuible al trastorno o enfermedad o condición.

Así "tratamiento" por ejemplo, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero, particularmente un humano, e incluye: (a) prevenir la condición o la enfermedad, el trastorno o el síntoma del mismo de ocurrir en un sujeto que puede estar predispuesto a la condición o la enfermedad o al trastorno pero todavía no ha sido diagnosticado que lo tiene; (b) inhibir la condición o la enfermedad, el trastorno o el síntoma del mismo, tal como, deteniendo su desarrollo; y (c) aliviar, curar o mejorar la condición o la enfermedad o el trastorno o el síntoma del mismo, tal como, por ejemplo, causando el retroceso de la condición o la enfermedad o el trastorno o el síntoma del mismo.

Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se pretende que signifique esa cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o humano que se busca por un investigador, médico o veterinario.

El término "prurito" es conocido por un experto en la técnica. Es una condición caracterizada por una sensación desagradable de la piel, que lleva al deseo de rascarse.

Como se utiliza en la presente, el término "prurito" es intercambiable con la "comezón" y pretende tener el mismo significado.

Como se utiliza en la presente, el término "prurito" o "comezón" a menos que de otro modo sea indicado incluye tanto prurito agudo como prurito crónico Como se utiliza en la presente, el término "prurito crónico" se refiere a prurito que dura 6 o más semanas.

"Comezón" o "prurito" pueden ser un síntoma de muchas enfermedades, de los estados de enfermedad, o de los trastornos.

También puede estar presente independientemente de una enfermedad, del estado de enfermedad, o del trastorno. El término "comezón" o "prurito" incluyen comezón, o prurito, en donde la causa de la comezón o prurito es asociada con o es debido a un trastorno, el estado de enfermedad o a la enfermedad, e incluye comezón o prurito en donde la causa u origen no son comprendidos.

El término "asociado con" incluye los casos en donde tanto el prurito como el trastorno o la enfermedad están presentes, y se sospecha de un vínculo entre ellos pero no se demuestra.

"Trastorno o enfermedad relacionada con la comezón o prurito" se conoce en el campo. El término "trastorno o enfermedad relacionada con la comezón o prurito" significa comezón o prurito asociado con o debido a un trastorno o enfermedad.

Por consiguiente, "trastorno o enfermedad relacionada con la comezón o prurito" significa "trastorno o enfermedad relacionada con el prurito o prurito", que significa" prurito asociado con o debido a un trastorno o enfermedad".

Como se utiliza en la presente, "excipiente farmacéuticamente aceptable" o " portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable involucrado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcla de manera que se eviten las interacciones que puedan reducir substancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando es administrado a un paciente y las interacciona que tendrían como resultado composiciones farmacéuticas que no son farmacéuticamente aceptables. Además, cada excipiente debe, por supuesto, ser farmacéuticamente aceptable por ejemplo de pureza lo suficientemente alta.

El término "combinación" como se utiliza en la presente se refiere tanto a una combinación fija en una forma de unidad de dosis, o en combinación no fija.

El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un socio de combinación, ambos son administrados a un paciente simultáneamente en forma de una entidad o dosis únicas.

El término "combinación no fija " significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un socio de combinación, (por ejemplo otro fármaco como es explicado después, también llamado "agente terapéutico" o "coagente") son administrados ambos a un paciente como entidades separadas o simultáneamente, al mismo tiempo o secuencialmente con, sin límites específicos de tiempo, en donde tal administración proporciona niveles terapéuticamente efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. El último también aplica a la terapia de cóctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos.

Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares como se utilizan en la presente pretenden abarcar la administración del compuesto (I) y el socio seleccionado de combinación a un sujeto único necesitado del mismo (por ejemplo un paciente), y pretende incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes no son administrados necesariamente por la misma ruta de administración o al mismo tiempo.

El paciente a ser tratado utilizando la invención descrita en la presente es preferiblemente un humano.

En una modalidad alternativa, la invención prevé el tratamiento veterinario de mamíferos no humanos.

En una modalidad de la presente invención, el prurito es prurito crónico.

En una modalidad de la presente invención, el prurito es prurito agudo.

En una modalidad de la presente invención, el prurito es de causa u origen desconocido o incierto.

En una modalidad de la presente invención, el prurito es debido a o asociado con una enfermedad o un trastorno o con una condición.

El prurito, según la presente invención, incluye prurito en la piel primaria, enferma e inflamada (Grupo I), prurito en la piel primaria no enferma y no inflamada (Grupo II) o prurito que se presenta con lesiones secundarias, crónicas y severas de rascado (Grupo III).

En una modalidad de la presente invención, el prurito es asociado con la piel primaria inflamada enferma (Grupo I).

En una modalidad de la presente invención, el prurito es asociado con la piel primaria no enferma y no inflamada (Grupo II).

En una modalidad de la presente invención, el prurito es asociado con lesiones secundarias, crónicas y severas de rascado (Grupo III).

En una modalidad de la invención, el prurito es asociado con o debido a un trastorno dermatológico, enfermedad o condición (Categoría I) tal como pero no limitado a: Dermatosis inflamatoria incluyendo dermatitis atópica/eczema, soriasis, dermatitis irritante/de contacto, eczema irritante/de contacto, urticaria, piel seca, reacciones adversas a fármaco, cicatrices, prurito de ano, prurito de escroto, prurito de vulvas y "dermatosis invisible"; La dermatosis contagiosa incluyendo infecciones y foliculitis micóticas, bacterianas y víricas, la sarna, pediculosis, reacciones a artrópodos y mordeduras de insectos; La dermatosis autoinmune incluye dermatosis ampollosa, especialmente dermatitis herpetiforme Duhring, penfigoide ampolloso y dermatomiositis; La genodermatosis incluye la enfermedad de Darier, la enfermedad de Hailcy-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjógren-Larsson y pruriginosa ampollosa de epidermolisis; La dermatosis de embarazo incluye erupción polimórfica de embarazo, penfigoide gestacional y prúrigo del embarazo; Los neoplasmas incluyendo el linfoma de linfocitos T (especialmente las variantes eritodérmicas y el síndrome de Sézaryy las micosis fungoides), linfoma cutáneo de linfocitos B e infiltrados leucémicos de la piel.

Como se utiliza en la presente el prurito asociado con o debido a enfermedades dermatológicas también incluye prurito asociado con o debido a dermatitis de radiación (también conocida como radiodermatitis) incluyendo dermatitis aguda y crónica de radiación, o dermatitis debida de dermatitis cercarial o dermatitis cercarial de Schistosoma o debido a lesiones por quemaduras o asociado con cicatrices tales como por ejemplo el prurito encontrado en cicatrices queloides o hipertróficas por ejemplo después de la curación de heridas después de una lesión ya sea térmica o traumática.

También ha sido encontrado que el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser efectivas en el tratamiento de ciertas enfermedades de la piel incluyendo dermatosis inflamatoria, tal como por ejemplo la dermatitis/eczema, la soriasis, la dermatitis irritante/de contacto, el eczema irritante/de contacto, la dermatitis de radiación (también conocida como radiodermatitis), la dermatitis cercarial o dermatitis cercarial de Schistosoma. urticaria, piel seca, dermatosis infecciosa tal como por ejemplo infecciones micóticas, bacterianas y víricas y foliculitis, la sarna, pediculosis, reacciones a artrópodos y mordeduras de insecto; dermatosis autoinmune tai como por ejemplo la dermatosis ampollosa, especialmente dermatitis herpetiforme Duhring, penfigoide ampolloso y dermatomiositis; Genodermatosis incluyendo la enfermedad de Darier, la enfermedad de Hailey-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjógren-Larsson y epidermolisis ampollosa pruriginosa; Dermatosis de embarazo incluyendo erupción polimórfica de embarazo, penfigoide gestacional o prúrigo del embarazo.

Especialmente, el uso tópico del compuesto (I) puede ser eficaz en el tratamiento de dichas enfermedades de la piel.

En una modalidad de la invención, el prurito es asociado con o debido a un trastorno, enfermedad o condición sistémica (Categoría II) tal como pero no limitado a: Enfermedades endocrinas y metabólicas incluyendo insuficiencia renal crónica, las afecciones hepáticas con o sin colestasis, el hipertiroidismo, la mala absorción, el prurito de perimenopausal y la diabetes mellitus; Las enfermedades contagiosas incluyendo la infección de VIH, la infección de HCV, la varicela, helmintosis y parasitosis; Enfermedades hematológlcas y linfoproliferativas incluyendo deficiencia de hierro, policitemia vera, la enfermedad de Hodgkln, linfoma y plasmocitoma no de Hodgkin; Neoplasmas viscerales incluyendo tumores sólidos de la cerviz, de la próstata, o del colon y síndrome carcinoide; El embarazo incluyendo pruritus gravldarum con y sin colestasis; Prurito inducido por fármaco tal como opioides, inhibidores de ACE, amlodarona, clorhidotiazida, los estrógenos, slmvastatina, almidón de hidroxietilo, prurito inducido por alopurinol o quimioterapia.

Como se utiliza en la presente el prurito inducido por quimioterapia significa prurito en pacientes que reciben los fármacos contra el cáncer.

Como se utiliza en la presente el prurito inducido por quimioterapia incluye pero no se limita a prurito objetivo inducido por la terapia contra el cáncer.

Como se utiliza en la presente "prurito objetivo inducido por la terapia contra el cáncer" significa prurito, incluyendo prurito asociado con manifestaciones cutáneas, en pacientes que reciben fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y diseminación del cáncer interfiriendo con trayectorias específicas de cáncer, proteínas u otras moléculas involucradas con el desarrollo y la progresión de tumor.

Como se utiliza en la presente "terapia de cáncer dirigida" incluye pero no se limita a inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) incluyendo anticuerpos monoclonales tales como por ejemplo erlotinib, gefltinib, panitumumab y cetuximab, inhibidores dobles de EGFR e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 (HER2) tales como por ejemplo lapatinib, neratlnlb, y afatinib, inhibidores del receptor del factor de crecimiento pan tales como por ejemplo dacomitinib, inhibidores de rapamicina dirigidos a mamíferos (mTOR) tales como por ejemplo everolimus y temsirolimus, inhibidores de Bcr-Abl tales como por ejemplo dasatinib, imatinib, nilotlnib, inhibidores de cinasa BRaf tales como por ejemplo sorafenib, vemurafenib y dabrafenib, inhibidores dobles del receptor del factor de crecimiento endotelíal vascular de EGFR (VEGFR) tales como por ejemplo vandetanib, inhibidores de MEK cinasa tales como por ejemplo selumetinib y trametinib, múltiples inhibidores de tirosina cinasa tales como por ejemplo sunitinib, anticuerpos monoclonales para CD20 tales como por ejemplo rituximab y tositumomab; anticuerpos monoclonales para el receptor de muerte programada tales como por ejemplo nivolumab y lambrolizumab o anticuerpos monoclonales para CTLA4 tales como por ejemplo ipilimumab.

En una modalidad de la invención, el prurito es prurito inducido por quimioterapia.

En una modalidad adicional de la invención, el prurito es prurito objetivo inducido por terapia contra el cáncer.

En una modalidad adicional de la invención, el prurito es debido a una terapia de cáncer dirigida seleccionada de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores dobles de EGFR y del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento pan, inhibidores de rapamicina dirigidos a mamíferos (mTOR), inhibidores Bcr-Abl, BRaf cinasa, inhibidores dobles del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular del (VEGFR), inhibidores de MEK cinasa, múltiples inhibidores de tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales para CD20, anticuerpos monoclonales para el receptor de muerte programada o anticuerpos monoclonales para CTLA4.

En una modalidad adicional de la invención, el prurito se debe a una terapia de cáncer dirigida seleccionada de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o inhibidores dobles de EGFR y del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).

En una modalidad de la invención, el prurito es asociado con o se debe a un trastorno, enfermedad o condición neurogénica (Categoría III) como por ejemplo: De origen Neurogénico (sin daño neuronal) incluyendo comezón hepática con aumento de m-opioides endógenos (Desinhibición de la comezón); Las enfermedades neuropáticas (el daño neuronal causa comezón) incluyendo esclerosis múltiple, neoplasmas, los abscesos, infartos cerebrales o espinales, prurito braquicardial, nostalgia parestésica, neuralgia post herpética, vulvodinia y neuropatía de fibras pequeñas.

En una modalidad de la invención, el prurito es asociado con o se debe a un trastorno, enfermedad o condición somatoforme (Categoría IV) tal como: las enfermedades psiquiátricas o psicosomáticas incluyendo depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivas, la esquizofrenia, alucinosis táctil y fatiga.

En una modalidad de la invención, el prurito (Categoría V) es asociado con o se debe a la superposición de los trastornos, las enfermedades o las condiciones descritas en las Categorías I a IV.

En una modalidad de la invención, el prurito (Categoría VI) es asociado con o se debe a un trastorno, enfermedad o condición desconocida.

En una modalidad de la presente Invención, la enfermedad o trastorno es seleccionado del grupo que consiste en prurito debido a trastornos dermatológicos.

En otra modalidad de la presente invención, el trastorno o enfermedad son seleccionados del grupo que consiste en prurito debido a trastornos sistémicos.

En otra modalidad de la presente invención, el trastorno o enfermedad son seleccionados del grupo que consiste en prurito debido a enfermedades neurogénicas.

En otra modalidad de la presente invención, el trastorno o enfermedad son seleccionados del grupo que consiste en prurito debido a las enfermedades somatoformes.

En una modalidad diferente, el origen o la causa del prurito se desconoce.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el uso en el tratamiento de prurito.

El origen o la causa de dicho prurito puede ser conocida, incierta o desconocida, y la presente invención incluye el tratamiento del prurito de cualquier causa u origen.

Como es utilizado en la presente invención el término prurito también incluye prurito debido a quemaduras incluyendo también quemaduras de sol o debido a injertos de piel.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-met¡l-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-piraz¡n-2-il)-piperidina-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la presente invención proporciona maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la presente invención proporciona maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forml) para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en 61 tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito agudo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el maleato de [l-(R)-(3,5-bis-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-etil]-metilamlda del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-piraz¡n-2-¡l)-p¡per¡d¡na-1-carboxílico para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico para uso en el tratamiento de prurito agudo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico as forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito agudo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con una enfermedad o trastorno o condición dermatológica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con una enfermedad o trastorno dermatológico seleccionado de uno o más de dermatitis atópica, soriasis, urticaria y eritema, eczema alérgico de contacto, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis irritante, eczema irritante, dermatitis gangrenosa, dermatitis herpetiforme, dermatitis de piel seca, dermatitis facticial, dermatitis perioral, trastornos de la piel y del tejido subcutáneo relacionados con la radiación, dermatitis stasis, dermatitis seborreica, dermatitis por pañal, dermatitis de contacto no específica, dermatitis exfoliativa, dermatitis debido a sustancias tomadas internamente, otras dermatitis no especificadas, prúrigo nodular, mordeduras de insectos, sarna, pediculosis, liquen ruber plano, foliculitis, piel seca (cutis ceroso), 'dermatosis invisible', e infecciones micóticas bacterianas y víricas y foliculitis, sarna, pediculosis, reacciones a artrópodos y mordeduras de insectos, dermatosis ampollosa, especialmente dermatitis herpetiforme Duhring, penfigoide ampolloso y dermatomiositis, enfermedad de Darier, enfermedad de Hailcy-Hailey, ictiosis, síndrome de Sjógren-Larsson y epidermolisis ampollosa pruriginosa, erupción polimórfica del embarazo, penfigoide gestacional y prúrigo del embarazo, linfoma cutáneo de linfocitos T (especialmente las variantes eritrodérmicas y el síndrome de Sézary y micosis fungoides), linfoma cutáneo de linfocitos B e infiltrados leucémicos de la piel.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con un trastorno, enfermedad o condición sistémica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-piraz¡n-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con un trastorno, enfermedad o condición sistémica seleccionada de una o más enfermedades endocrinas y metabólicas incluyendo falla renal crónica, enfermedades hepáticas con o sin colestasis, hipertiroidismo, mala absorción, prurito perimenopausal y diabetes mellitus; enfermedades infecciosas incluyendo la infección de VIH, infección de HCV, sarampión, helmintosis y parasitosis; enfermedades hematológicas y linfoproliferativas incluyendo deficiencia de hierro, policitaemia vera, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin y plasmocitoma; neoplasmas viscerales incluyendo tumores sólidos de la cervix, próstata, o colon y síndrome carcinoide.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito inducido por quimioterapia.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito inducido por terapia dirigida contra el cáncer.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito inducido por terapia dirigida contra el cáncer seleccionado de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o inhibidores dobles del factor de crecimiento epidérmico humano EGFR 2 (HER2).

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-met¡lamlda del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-p¡razin-2-¡l)-p¡per¡dina-1-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con un trastorno, enfermedad o condición neurogénica.

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito debido a o asociado con un trastorno, enfermedad o condición neurogénica seleccionada de enfermedades neuropátlcas (el daño neuronal causa comezón) incluyendo esclerosis múltiple, neoplasmas, abscesos, infarto cerebral o espinal, prurito braquioradial, nostalgia parestésica, neuralgia post-herpética, vulvodinia y neuropatía de fibras pequeñas o prurito de origen neurogénico (sin daño neuronal) incluyendo comezón hepática con aumento en m-opioides endógenos (desinhibición de la comezón).

En otra modalidad, la presente invención proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de la prurito debido a o asociado con un trastorno, enfermedades o condición somatoforme, seleccionado de uno o más de depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo compulsivos, esquizofrenia, halucinosis táctil y fatiga.

En otra modalidad, la presente invención, proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito asociado con a. las lesiones secundarias del rascado debido al grupo de enfermedades seleccionadas del prurigo nodular, de liquenificación, de liquen crónico simple, y de neurodermatitis circunscripta; b. Dermatosis inflamatoria incluyendo dermatitis/eczema atópica, la soriasis, dermatitis irritante/de contacto, eczema irritante/de contacto y urticaria; c. Neoplasmas incluyendo linfoma cutáneo de linfocitos T (especialmente las variantes eritrodérmicas y síndrome de Sézaryy micosis fungoide), linfoma cutáneo de linfocitos B e infiltrados leucémicos de la piel; d. Las enfermedades sistémicas incluyendo insuficiencia renal y afecciones hepáticas crónicas con o sin colestasis; e. Prurito inducido por terapia contra el cáncer incluyendo prurito inducido por terapia dirigida contra el cáncer. f. Prurito asociado con o debido a enfermedades psiquiátricas incluyendo depresión, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos y esquizofrenia.

El prúrigo nodular también es llamado Prurigo nodularis, la Enfermedad de Hyde o los nodulos de Picker.

En otra modalidad, la presente invención, proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito asociado con lesiones secundarias de rascado debido al grupo de enfermedades seleccionado de prúrigo nodular, liquenificación, liquen simple crónico, y neurodermatitis circunscripta.

En otra modalidad, la presente invención, proporciona [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de prurito asociado con o debido a prúrigo nodular.

En otra modalidad, la Invención proporciona un método de tratamiento de prurito que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de [l-(R)-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxíllco o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una modalidad se proporciona el uso de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-p¡razin-2-ll)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el prurito.

En una modalidad se proporciona el uso de maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil]-met¡lamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico para la fabricación de un medicamento para el prurito.

En una modalidad se proporciona el uso de maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fen¡l)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-ll)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forma l)para la fabricación de un medicamento para el prurito.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de prurito que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad eficaz de [l-(R)-(3,5-bis- tr¡fluoromet¡l-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-p¡razin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de prurito que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad eficaz de maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenll)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-met¡l-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxíl¡co.

En una modalidad, la invención proporciona un método de tratamiento de prurito que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad eficaz de maleato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperid¡na-l-carboxílico as forma cristalina amorfa (Forma 1).

En una modalidad, el humano es un paciente pediátrico.

Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención pueden ser formuladas en una manera convencional para el uso en medicina humana y veterinaria usando uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Así, el compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), por depósito o rectal o en una forma adecuada de administración por aspiración o insuflación (o por la boca o la nariz).

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas en la manera convencional con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de unión (por ejemplo almidón de maíz de pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo lactosa, celulosa microcrlstalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de maíz o glicolato de almidón de sodio); agentes humectantes (por ejemplo lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse con métodos bien conocidos en la téenica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tener la forma de por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden ser preparadas de un producto seco adecuado para la reconstitución con agua u otro portador adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles), agentes emulsificantes (por ejemplo goma de lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ásteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) y los conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbíco). Las preparaciones también pueden contener sales de búfer, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes según sea apropiado.

Las preparaciones para la administración oral pueden ser formuladas convenientemente para dar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden estar en forma de tabletas o pastillas formuladas de la manera convencional.

El compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección de bolo alimenticio o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden asumir tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como de suspensión, estabilización y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

El compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados para la administración dérmica.

La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. La aplicación transdérmica puede ser lograda por parches convenientes, emulsiones, ungüentos, soluciones, suspensiones, pastas, espumas, aerosoles, lociones, cremas o geles como es sabido generalmente en la téenica, específicamente diseñada para el suministro transdérmico de agentes activos, opcionalmente en la presencia de mejoradores de permeabilidad específica. Las composiciones tópicas pueden tomar igualmente uno o más de estas formas. Uno o más compuestos activos pueden estar presentes conjuntamente en asociación con uno o más auxiliares farmacéuticamente aceptables no tóxicos tales como excipientes, los adyuvantes (por ejemplo búferes), los portadores, diluyentes sólidos inertes, agentes de suspensión, los conservantes, los rellenos, los estabilizadores, anti oxidantes, los aditivos alimenticios, mejoradores de biodisponibilidad, materiales de revestimiento, agentes de granulado y desintegrado, agentes aglutinantes etc., y, si se desea, otros ingredientes activos.

La composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, para la liberación inmediata, la liberación sostenida, la liberación pulsada, dos o más pasos de liberación, o el depósito o cualquier otra clase de liberación.

La fabricación de las composiciones farmacéuticas según la materia presente puede ser realizada según métodos conocidos en la técnica y será explicada en detalle adicional abajo. Los auxiliares comúnmente conocidos y utilizados farmacéuticamente aceptables así como los diluyentes convenientes adicionales, los agentes saborizantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes etc., pueden ser utilizado, dependiendo del modo destinado de la administración así como de las características particulares del compuesto activo a ser utilizado, tal como la solubilidad, la biodisponibilidad, etc.

Cualquier portador no tóxico, inerte, y efectivo tópico, oral, etc., farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado para formular las composiciones descritas en la presente. Los portadores muy conocidos que son utilizados para formular otras composiciones terapéuticas tópicas para la administración a humanos son útiles en estas composiciones. Ejemplos de estos componentes que son muy conocidos por los expertos en la téenica son descritos en The Merck Index, Thirteenth Edition, Budavari et al., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. (2001); la CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, Tenth Edition (2004); y el "Inactive Ingredient Guide", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, January 1996, el contenido de los cuales es integrado de este modo en la presente como referencia en su totalidad. Ejemplos de tales excipientes, los portadores y los diluyentes cosméticamente aceptables útiles incluyen agua destilada, salina fisiológica, la solución de Ringer, solución de dextrosa, la solución de Hank, y DMSO, que están entre esas adecuadas para el uso en la presente.

Estos otros componentes inactivos adicionales, así como los procedimientos efectivos de formulaciones y administración, son conocidos bien en la técnica y son descritos en libros de texto estándar, como Goodman and Gillman: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8th Ed., Gilman et al. Eds. Pergamon Press (1990) and Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), ambos son integrados como referencia en la presente en su totalidad.

En una modalidad, las composiciones tópicas presentes son formuladas en un suero, una crema de gel, una loción, una crema, un ungüento, un gel, un aerosol, una espuma, un líquido espumable, una solución (sistema solubilizado), una pasta, una suspensión, una dispersión, una emulsión, un limpiador de piel, una leche, una máscara, una barra sólido, una barra (como una barra de jabón), una formulación encapsulada, una formulación microencapsulada, microesferas o nanoesferas o dispersiones vesiculares, u otra forma de dosis tópica cosméticamente aceptable. En el caso de dispersiones vesiculares, las vesículas pueden estar compuestas de lípidos, que pueden ser del tipo iónico o de tipo no iónico, o una mezcla de los mismos. La formulación puede comprender uno o más de una formulación acuosa y/o una formulación anhidra.

En otra modalidad, la composición cosmética, tópica y presente de acuerdo con la materia descrita en la presente puede comprender o puede consistir en una formulación anhidra, en una formulación acuosa, o en una emulsión.

Para la administración intranasal, el compuesto (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser formulados como soluciones para la administración a través de un dispositivo adecuado de medición o de dosis unitaria o alternativamente como una combinación de polvo con un portador conveniente para la administración utilizando un dispositivo de suministro conveniente.

Una dosis propuesta del compuesto (I) es aproximadamente 0.5 a 30 mg por día. Preferiblemente, es 1 a 30 mg por día, más preferiblemente 2.5 a 30 mg por día.

En una modalidad, la dosis del compuesto (I) es 10 mg por día o 30 mg por día.

Será apreciado que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias a la dosis, dependiendo de la edad y la condición del paciente y la dosis precisa será finalmente a juicio del médico o del veterinario al cargo. La dosis también dependerá de la ruta de la administración.

Si deseado, otros agentes terapéuticos pueden ser empleados en conjunción con esos proporcionados en las composiciones antes descritas. La cantidad de ingredientes activos que pueden ser combinados con los materiales de portador para producir una forma única de la dosis variará dependiendo del anfitrión tratado, la naturaleza de la enfermedad, del trastorno, o de la condición, y la naturaleza de los ingredientes activos.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser dadas a una dosis o a múltiples dosis diarias.

En una modalidad, el compuesto (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son administrados oralmente una vez diariamente.

En una modalidad, las composiciones presentes pueden ser aplicadas tópicamente una vez o muchas veces por día. En una modalidad, las composiciones presentes son aplicadas tópicamente de una a cuatro veces diariamente. Por ejemplo, comenzando con una vez diario y progresando a aplicaciones más frecuentes, si es necesario, es una estrategia.

En una modalidad, las composiciones presentes son aplicadas tópicamente de una a seis veces diario, por ejemplo, por la mañana, a mediodía, por la tarde, y/o por la noche.

Es comprendido sin embargo que un nivel específico de dosis para cualquier paciente particular variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo la actividad del agente activo específico; la edad, el peso, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de la administración; la tasa de excreción; combinaciones posibles de fármaco; la severidad de la condición particular a ser tratada; y la forma de la administración. Uno de experiencia ordinaria en la téenica apreciaría la variabilidad de tales factores y podría establecer los niveles específicos de dosis que utilizan no más que experimentación rutinaria.

Los parámetros farmacocinéticos tales como biodisponibilidad, constante de tasa de absorción, volumen aparente de distribución, fracción sin unir, eliminación total, la fracción excretada sin cambio, metabolismo de primer paso, constante de tasa de eliminación, la media vida, y tiempo medio de residencia son bien sabidos en la téenica.

Las formulaciones óptimas pueden ser determinadas por un experto en la técnica dependiendo de consideraciones tales como los ingredientes particulares y la dosis deseada. Vea, por ejemplo, Remington's Pharmaceuticai Sciences, 18th ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042), pp. 1435-1712, y "Harry's Cosmeticology", 8th ed. (2000, Chemical Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 10016), cada una de tales descripciones es de este modo integrado como referencia en la presente en su totalidad. Tales formulaciones pueden influir en el estado físico, la estabilidad, la tasa de liberación in vivo, y la tasa de eliminación in vivo.

En particular, la capacidad de formular composiciones capaces de almacenamiento a largo plazo, sin requerimientos de premezcla o de composición antes de la aplicación, también son contemplados. Específicamente, las composiciones presentes permanecen inesperadamente estables en almacenamiento por períodos incluyendo entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 3 años, aproximadamente 3 meses y aproximadamente 2.5 años, entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 2 años, entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 20 meses, y alternativamente cualquier período de tiempo entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 18 meses.

Así, en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende [l-^-^S-bis-trifluorometil-feniO-etilj-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamlda del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexah¡dro-p¡rrolo[l,2-a]-pirazin-2-¡l)-piperidina-l-carboxílico, para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico, para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenll)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil- fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxilico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxíl¡co as forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-¡l)-piperidina-l-carboxílico como una forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico, para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico para uso en el tratamiento de prurito crónico.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxflico como forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral que comprende maleato de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico como forma cristalina amorfa (Forma 1) para uso en el tratamiento de prurito crónico.

Será apreciado por los expertos en la téenica que el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo como se reclama en la invención pueden ventajosamente ser utilizados en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo con emolientes, con anestésicos tópicos tales como pramoxina, inmunoglobulinas intravenosas, fármacos no esteroideos antiinflamatorios (NSAIDs) tales como ibuprofeno, aspirina, diclofenaco y tenoxicam, cidooxigenasa-2 (COX-2) inhibidores tales como celecoxib, moduladores del canal de potencial de receptor transitorio (TRP) tales como agonistas del canal TRPV-1 tales como capsaicin, antagonistas del canal TRPV-1 tales como PAC-14028, antagonistas del canal de TRPV-3 tales como GRC 15300, activadores del canal de TRPM-8 tales como mentol e icilina, activadores del canal de TRPA-1 tales como carvacrol e inhibidores tales como mentol y AP18, anestésicos 'caina' por ejemplo lidocaina, agonistas del receptor kappa-opioide tales como nalfurafina, antagonistas del receptor opioide por ejemplo naltrexona y nalmefeno, agonistas inversos del receptor opioide por ejemplo naloxono, antidepresivos a base de monoamina tales como doxepin, paroxetina, fluvoxamina, sertralina y mirtazapina, supresores de la reacción inmune e inflamatoria tales como lenalidomida y tranilast, análogos de GABA por ejemplo gabapentin y pregabalin, moduladores del receptor de GABA-A por ejemplo fenobarbital, antagonistas de 5HT-3 tales como ondansetron, antibióticos tales como rifampicina y roxitromicina, ácidos biliares por ejemplo ácido ursodeoxicólico y colestiramina, medicinas herbales por ejemplo herosa, Inhibidores de calcineurina por ejemplo ciclosporina, pimecrolimus y tacrolimus,aagonistas 2-adrenérgicos por ejemplo clonidina,8-antagonistas adrenérgicos tales como propranolol, antagonistas del receptor de histamina-1 (Hl)- por ejemplo azelastina, fexofenadinamizolastina, loratadina y cetirizina, antagonistas del receptor de histamina (H2) por ejemplo cimetidina, antagonistas del receptor de histamina-4 (H4)- por ejemplo JNJ-7777120, agonistas de los receptores de ¡nterferón Tipo I (IFNAR1 y IFNAR2c) por ejemplo ¡nterferones-alfa y beta, agonistas del receptor de ¡nterferón gama Tipo II IFNgamaRl que lleva a un complejo de IFNgamaRl e IFNgamaR2 por ejemplo interferón-gama, moduladores endocanabinoides por ejemplo inhibidores de amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), agonistas del receptor canabinoide-1 tales como delta 9-tetrahidrocanabinol, agonistas del receptor canabinoide-2 tales como N-Palmitoiletanolamina, inhibidores de la desgranulación de mastocitos por ejemplo cromolin, agonistas del receptor de eritropoyetina por ejemplo eritropoyetina, inhibidores de inosina monofosfato deshidrogenasa que previenen la síntesis del nucleótido guanosina con lo cual los linfocitos T- y B- son dependientes para su proliferación, por ejemplo micofenolato mofetil, fármacod glucocorticoides anti-inflamatorios por ejemplo prednisolona, alclometasona y betametasona, corticosteriodes por ejemplo hidrocortisona, esteroides anabólicos por ejemplo stanozolol, inhibidores del receptor factor de necrosis de tumor (TNF) por ejemplo etanercept, antagonistas del receptor de leucotrieno por ejemplo montelukast y zafirlukast, inhibidores de serina proteasa por ejemplo mesilato de nafamostat y mesilato de camostat; también incluyendo inhibidores de quimasa por ejemplo SUN13834, inhibidores del receptor 2 activado por proteinasa (PAR-2) por ejemplo un anticuerpo neutralizante y el antagonista de PAR-2 FSLLRY, inhibidores del factor de crecimiento de nervios (NGF) y del complejo del receptor de NGF (Cinasa A relacionada a tropomiosin [TrkA] y p75) por ejemplo los inhibidores de TrkA, AG879 y K252a, y el anticuerpo anti-NGF tanezumab, inhibidores de la liberación de acetilcolina por ejemplo de la toxina A del botulino, inhibidores del receptor de TLR-7 por ejemplo ARNs modificados de 2'-O-metil-, antagonistas del receptor del péptido liberador de gastrina- por ejemplo RC-3095, inhibidores del complejo del receptor de la ¡nterleuc¡na-(IL)-31 (receptor A IL-31 [IL-31RA] con el a-receptor M de la subunidad de oncostatina [OSMR ]) y de su ligando la atocina IL-31por ejemplo el anticuerpo IL-3, BMS-981164, antagonistas de los receptores quimioatrayentes expresados en los linfocitos T del tipo 2 (CRTH2) por ejemplo ARRY-005, agonistas del receptor prostanoide DPI por ejemplo TS-022, inhibidores de Janus cinasas (JAK) 1 y 2 por ejemplo ruxolitinib, inhibidores de fosfodiestesterasa-(PDE)-4 por ejemplo apremilast,, antagonistas de NK-1 y/o NK-2 o/y NK-3 o inhibidores de sus ligandos cognados NK-A y NK-B, inhibidores de SP por ejemplo un anticuerpo anti-SP, agonistas del receptor D3 de la vitamina D3 por ejemplo calcipotriol.

En una modalidad, la presente invención proporciona una combinación que comprende (a) [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) una segunda sustancia de fármaco y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un antagonista del receptor de Hl, un antagonista del receptor de H2, un antagonista del receptor de H4, esteroide, un modulador del canal de TRP, un agonista o antagonista del receptor opioide, un inhibidor de calcineurina, un análogo de GABA, un antagonista del receptor de péptido liberador de gastrina, un inhibidor del receptor 2 activado por proteinasa, un agonista del receptor canabinoide, un inhibidor del factor de crecimiento de nervio (NGF) y del complejo del receptor de NGF y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de antagonistas del receptor de Hl y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de prurito.

Los antagonistas del receptor de H1 que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables sales del mismo incluyen pero no son limitadas a azelastina, fexofenadina, mizolastina, loratadina y cetirizina.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de antagonistas del receptor de H2 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los antagonistas del receptor de H2 que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no son limitadas a cimetidina.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de, un antagonista del receptor de H4 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los antagonistas del receptor de H4 que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a JNJ-7777120.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un esferoide y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los esteroides que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a glucocortícoides por ejemplo prednisolona, alclometasona y betametasona y corticosteriodes por ejemplo hidrocortisona.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de moduladores del canal de TRP y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los moduladores del canal de TRP que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no son limitadas a los agonistas del canal de TRPV-1 tales como capsaicina, los antagonistas del canal de TRPV-1 tales como PAC-14028, los antagonistas del canal de TRPV-3 tal como GRC 15300, los activadores del canal de TRPM-8 tales como mentol e icilina, activadores del canal de TRPA-1 tales como carvacrol o inhibidores tales como mentol y AP18.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un agonista y antagonista del receptor opioide y opcionalmente de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los agonistas del receptor opioide que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a nalfurafina y naloxona.

Los antagonistas del receptor opioide que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a naltrexona y nalmefeno.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un inhibidor de calcineurina y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los inhibidores de calcineurin que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a ciclosporina, pimecrolimus y tacrolimus.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un análogo de GABA y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de prurito.

Los análogos de GABA que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a gabapentina y prega balina.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un antagonista del receptor del péptido liberador de gastrina y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los antagonistas del receptor del péptido liberador de gastrina pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyendo pero no limitadas a RC-3095.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un inhibidor de PAR-2 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

El inhibidor de PAR-2 que puede ser utilizado en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no son limitadas a FSLLRY.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un agonista del receptor canabinoide y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de prurito.

Los agonistas del receptor canabinoide que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a delta 9-tetrahidrocanabinol, y a N-Palmitoiletanolamina.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de un inhibidor de NGF y del complejo del receptor de NGF y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

Los inhibidores del receptor de NGF y del complejo de NGF que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen pero no se limitan a AG879 y K252a.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es seleccionada de una terapia dirigida contra el cáncer y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de prurito.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una combinación del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una segunda sustancia de fármaco que es un inhibidor de fosfatasa y opdonalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de prurito.

Los inhibidores de fosfatasa que pueden ser utilizados en combinación con el compuesto (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo Incluyen pero no se limitan a menadiona (Vitamina K3).

Los ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitar el alcance de la misma.

EJEMPLOS Actividades farmacológicas Estudios pre-clfnicos El efecto antiprurítico del maleatp de orvepitant puede ser evaluado por ejemplo en uno o más modelos animales de prurito contando el número de acontecimientos de rascado con el tiempo, una medida cuantitativa de la respuesta a la comezón puede realizarse como se describe en lo siguiente. 1) Reducción en el comportamiento del rascado en un modelo de ratón de dermatitis de NC/Nga como fue descrito en Tanaka A & Matsuda H. Evaluation of itch by using NC/NgaTnd mice: a model of human atopic dermatitis. J Biomed Biotechnol. (2010), 790436.

Un fenotipo de la dermatitis prurítica, con características que reproducen dermatitis atópica, surge espontáneamente en ratones de NC/Nga o puede ser inducido en esta cepa de murino por aplicaciones repetidas de haptenos como picrilcloruro (también llamado TNCB). El maleato de orvepitant es administrado al NC/Nga tratado una vez al día en un intervalo de dosis contra ratones no tratados. 2) Reducción en el rascado en un modelo de ratón sin pelo de dermatitis prurítica inducida por hapteno descrito en Ueda Y et al. A new chronic itch model accompanied by skin lesions in hairless mice. Int Immunopharmacol (2006), 6(10):1609-1615.

El maleato de orvepitant es administrado a ratones sin pelo tratados con un hapteno tal TCNB para inducir dermatitis prurítica, una vez al día en un intervalo de dosis contra ratones no tratados. 3) Reducción de rascado en un modelo de perro de dermatitis alérgica inducida por pulga descrito en Bonneau S et a/. Therapeutic efficacy of topical hydrocortisone aceponate inexperimental flea-allergy dermatitis in dogs. Aust VetJ. (2009), 87(7):287-291.

El maleato de orvepitant es administrado a perros con dermatitis alérgica inducida por pulga una vez al día en un intervalo de dosis contra perros no tratados. 4) Reducción en el comportamiento de rascado en un modelo de dermatitis alérgica inducida por toluen-2,4-diisocianato (TDI) que muestra rascado persistente en ratones como fue descrito en Fuchibe K et al. Delayed type allergic itch-associated response induced by toluene-2,4-diisocyanate in hairless mice. J Pharmacol Sci. (2003), 93(l):47-54.

El maleato de orvepitant es administrado a ratones con dermatitis alérgica inducida por TDI una vez al día en un intervalo de dosis contra ratones no tratados. 5) Especialmente el efecto antiprurítico del maleato de orvepitant fue determinado en el comportamiento de rascado inducido por GR73632 en el jerbo mongoliano. Según esta metodología el comportamiento de rascado fue inducido por GR73632 que es un agonista específico del receptor de NK-1.

Materiales Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos a menos que se especifique de otro modo son así: ANOVA Análisis de Varianza cm centímetro DMSO dimetilsulfóxido 9 gramo HCI Ácido clorhídrico HPMC hidroxipropil meticelulosa hr hora i.d. intradérmica mg/kg Miligramos del compuesto por kilogramo de animal min Minuto mi mililitro ml/kg Mililitros de solución por kilogramo de animal n Número nmoles nanomoles p.o. per os (oral) s segundo s.c. subcutáneo s.e.m. Error estándar de la media v/v Volumen por volumen P/v peso por volumen ul microlitro Animales 72 jerbos mongolianos macho (58-78 g) después de un período mínimo de aclimatación de 10 días antes del comienzo del estudio, fueron aclimatados al cuarto del procedimiento en sus jaulas casa, con alimento y agua ad libitum. El día antes de que el experimento comenzara, se rasuró un área de lcmxlcm entre los omóplatos libre de pelo.

La aclimatación al aparato (cámaras de observación fabricadas a la medida; aproximadamente 30 X 30 cm; 2 animales por observación) se realizó 30 minutos antes de la inducción de los comportamientos de rascado usando GR73632.

Preparación del vehículo 5% DMSO & 95% HPMC se formaron por la adición de 5mls de DMSO a 95mls de 0.5% de HPMC.0.5% de HPMC se formó agregando 1.5g HPMC a 300ml de agua.

Preparación de las soluciones de GR73632 lOOnmoles de solución de reserva de GR73632 fue formada disolviendo lmg de GR73632 en 1,305uL de salina para dar una solución de 1305nmoles/1305uL=100nmoles/100uL De esta solución se formaron 30nmoles por una dilución 1:3.33 (por ejemplo 1.050 uL de lOOnmoles: 2.450uL salina=30nmoles/100ul).

La dosis de GR73632 (30nmoles/100ul) utilizada fue determinada a producir una respuesta de rascado significativa en un análisis inicial de respuesta de dosis.

Preparación de soluciones de maleato de orveoitant 10mg/kg de solución de reserva de maleato de orvepitant fue formada disolviendo 20mg de la Forma 1 de maleato de orvepitant en 20 mis de vehículo (5 % de DMSO & 95 % de HPMC (0.5 %)). Esta solución de reserva fue diluida serialmente para preparar dosis de 0.1, 0.3, 1.0, 3.0 o 10mg/kg de maleato de orvepitant.

Protocolo Experimental El protocolo experimental se reporta en el Cuadro 1.

A T=-60 mins los jerbos mongolianos fueron dosificados con maleato de orvepitant (0.1, 0.3, 1.0, 3.0 o, 10mg/kg p.o.). Los jerbos fueron asignados a grupos de dosis con base en el diseño del cuadrado Latino. 30 Minutos después (T=-30 mins) los jerbos fueron colocados en la cámara de observación por 30 minutos de aclimatación. A T=0 los jerbos fueron dosificados con GR73632 (30nmoles/100uL; i.d.) entre los omóplatos y su subsiguiente comportamiento de rascado de la pata trasera fue registrado usando el software de vigilancia GeoVision durante un periodo de 30 minutos.

CUADRO 1 Resultados Evaluación del comportamiento: La reproducción del video sirvió para contar ei comportamiento del rascado. Los jerbos mostraron en general muchos movimientos de rascado rápido por las patas traseras que duró por aproximadamente 1 seg y esto fue calificado como un episodio. La frecuencia y la duración acumulativas (segs) del rascado fueron registradas en periodos de 5 min. Los grupos de tratamiento fueron aleatorizados con base en el diseño del Cuadrado Latino. El investigador fue ciego a los grupos de tratamiento.

Los resultados de la frecuencia acumulada del rascado de la pata trasera se resumen en el Cuadro 2 y la Figura 1 Los resultados de la duración acumulada del rascado de la pata trasera se resumen en el Cuadro 3 y la Figura 2 Análisis estadístico ANOVA de Mediciones repetidas seguido por la prueba de comparación planeada usando GraphPad Prism. (p<0.05 considerado significativo). Los datos se analizaron mediante la comparación de grupos de tratamiento con el grupo de control en cada punto de tiempo.

CUADRO 2 Frecuencia acumulada de rascado de la pata trasera *p<0.05, **p<0.01 y ***p<0.001. Los valores son media± s.e.m.

CUADRO 3 Duración acumulada de rascado en la pata trasera *p<0.05, **p<0.01 y ***p<0.001. Los valores son media ± s.e.m.

Los resultados anteriores han demostrado que el Orvepltant produjo una inhibición profunda del rascado en la pata trasera inducido por GR73632 en todas las dosis probadas (de 0.1 a 10.0 mg/kg).

Estudios clínicos 1. El efecto mitigante de la comezón de orvepitant con pacientes con prúriao nodular di; La eficacia del maleato de orvepitant como un agente antiprurítico es evaluada en un estudio de 6 semanas, controlado a placebo en pacientes que presentan prurito crónico (> 6 semanas de duración) y severo (calificación en escala análoga visual (VAS) > 7) de origen multifactorial quienes tuvieron una diátesis atópica y que sufren de lesiones de comezón secundarias que surgen de su enfermedad primaria que se manifiesta como prúrigo nodular. La eficacia es evaluada como la diferencia entre el brazo del compuesto de prueba y el del placebo, en el cambio de la línea de base de la calificación VAS. LOs puntos finales secundarios incluyen el índice de Calidad de Vida de Dermatología (DQLI, por sus siglas en inglés) junto con una evaluación del insomnio y de los síntomas depresivos.

El VAS es una escala de calificación de la intensidad del prurito evaluada por el paciente que varía de ? = sin prurito ?0 = prurito muy severo'. Reich A et al. Visual Analogue Scale: Evaluation of the Instrument for the Assessment of Pruritus. Acta Derm Venereo! (2012), 92:497-501. El DQLI es un cuestionario validado de 10 preguntas para evaluar el impacto de un tratamiento en la calidad de vida de un paciente. Finlay AY & Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)-a simple practlcal measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol (1994), 19(3):210-6.

El estudio clínico proporciona información acerca del efecto anti-prurítico del compuesto de prueba, tanto por precisión como por mantenimiento a largo plazo, así como una indicación del efecto curativo en las lesiones de comezón nodular. 2, _ El efecto mitigante de la comezón del orvepitan con pacientes sometidos a tratamiento con una terapia dirigida contra el cáncer por ejemplo un inhibidor de EGFR (EGFRi) o inhibidor doble de EGFRi/ HER2.

La eficacia del maleato de orvepitant como un agente antiprurítico es evaluada en un estudio controlado a placebo, doblemente ciego de 8 semanas, en sujetos con un diagnóstico de tumores sólidos malignos que se someten a tratamiento con una de las siguientes medicinas de EGFR: cetuximab, panitumumab, erlotinib, o gefitinib o una terapia de inhibidor doble de EGFRi-HER2 lapatinib, que induce síntomas de prurito intenso como se define por los sujetos que reportan una calificación en la escala de Valoración Numérica de la visita clínica de línea de base (NRS) > 7, (donde 0 = sin comezón y 10 = la peor comezón imaginable) La eficacia es evaluada como la diferencia entre los brazos del compuesto de prueba y el placebo, en el cambio de la calificación de línea de base de la NRS registrada por el sujeto en el punto final primario. Los puntos finales secundarios incluirán el cambio de la línea de base tanto en la Escala de Calidad de Vida de Skindex-16, así como en el Cuestionario de Evaluación del Sueño de Leeds (LSEQ, por sus siglas en inglés) para evaluar los síntomas del insomnio.

Composiciones farmaceuticas La Forma 1 del maleato de orvepitant normalmente, pero no necesariamente, será formulado en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un paciente. En un aspecto, la Invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma 1 de maleato de orvepitant.

Las tabletas de la Forma 1 de maleato de orvepitant han sido formuladas como tabletas de blancas a blanco mate, redondas revestidas de película que contienen 10 mg, 30 mg, 50 mg and 60 mg de orvepitant que proporciona una liberación inmediata del ingrediente activo para la administración oral.

La lista de excipientes y la composición cuantitativa de las tabletas se reporta en el Cuadro 4 siguiente.

CUADRO 4 Composición de las Tabletas de la Forma 1 de maleato de Orvepitant Nota: 1. Correspondiente a 10.0 mg como orvepitant 2. Correspondiente a 30.0 mg como orvepitant 3. Correspondiente a 50.0 mg como orvepitant 4. Correspondiente a 60.0 mg como orvepitant 5. Retirado durante el procesamiento. No aparece en el producto final.

Las tabletas de maleato de orvepitant, 10 mg, 30 mg, 50 mg y 60 mg fueron fabricadas usando procedimientos de granulación húmeda, mezclado en seco, compresión de tableta y revestimiento de película.

La sustancia del fármaco, la lactosa monohidratada, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa de sodio fueron tamizados y mezclados en seco en el granulador mezclador de alto esfuerzo cortante por aproximadamente 5 minutos. El agua de granulación fue rociada sobre la sustancia del fármaco, la lactosa monohidratada, la celulosa microcristalina y la mezcla seca de croscarmelosa de sodio. El gránulo húmedo fue secado aproximadamente a 65°C en un secador de lecho fluido por aproximadamente 45 minutos (< 2% LOD), molido usando un molino cónico (tamiz tamaño 813 pm) y mezclado en una mezcladora de tolva con lactosa monohidratada, celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio por aproximadamente 20 minutos. Se agregó estearato de magnesio para lubricación en la mezcladora de tolva y la mezcla fue combinada por aproximadamente 3 minutos.

La mezcla fue comprimida usando una máquina adecuada de compresión rotatoria de tableta para obtener tabletas sin revestir. Opadry® White OY-S-28876 fue cargado en un recipiente de mezclado con agua purificada y se preparó la suspensión de revestimiento de película con agitación. Las tabletas fueron revestidas con película en un revestidor de bandeja adecuado (aproximadamente 3% de ganancia de peso).

La descripción anterior describe completamente la invención incluyendo modalidades preferidas de la misma. Las modificaciones y mejoras de las modalidades específicamente descritas en este documento están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Sin más elaboración, se considera que un experto en la téenica puede, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su extensión más completa. Por lo tanto, los Ejemplos en la presente serán considerados como meramente ilustrativos y no limitativos del alcance de la presente invención en ninguna manera.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1. [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-1-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de prurito.

2. El uso de [l-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenll)-et¡l]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[l,2-a]-pirazin-2-il)-piperidina-l-carboxílico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de prurito.

3. El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 o 2, en donde el prurito es crónico.

4. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el prurito se debe a o se asocia con una enfermedad o trastorno o condición dermatológica.

5. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el prurito se debe a o se asocia con un trastorno, enfermedad o condición sistémica.

6. El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el prurito es prurito inducido por quimioterapia.

7. El uso como se reclama en las reivindicaciones 5 o 6, en donde el prurito es un prurito objetivo inducido por terapia contra el cáncer.

8. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el prurito se debe a o se asocia con un trastorno, enfermedad o condición neurogénica.

9. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el prurito se asocia con o se debe a un trastorno, enfermedad o condición somatoforme.

10. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es maleato.

11. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el compuesto es Forma 1 de maleato de orvepitant.