MX2015003175A - Proceso para preparacion de bortezomib. - Google Patents
Proceso para preparacion de bortezomib.Info
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Abstract
La presente invención proporciona procesos mejorados para la preparación de Bortezomib, tert-butl[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6 S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol- 2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV) y N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro -4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V). El compuesto (IV) se prepara por acoplamiento de (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetil-hexahidro-4,6-met ano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina de fórmula (II) o su sal con N-(tert-butoxicarbonil) -L-fenilalanina de fórmula (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base, en el que el proceso de acoplamiento no comprende intercambio de disolvente. El compuesto (V) se prepara por desprotección del compuesto (IV) utilizando una solución alcohólica de un ácido inorgánico.
Description
uPROCESO PARA PREPARACION DE BORTEZOMIB”
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos mejorados para la preparación de Bortezomib e intermediarios de Bortezomib.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Bortezomib es un derivado del ácido dipeptidil borónico modificado derivado de la leucina y la fenilalanina. El nombre químico es ácido [(1R)-3-metil-1-[[(2S)-1-oxo-3-fenil-[(pirazinilcarbonil)amino]propil]amino]butil] borónico y se representa tal como sigue:
La patente US 5,780,454 describe el Bortezomib mientras que la publicación W0020591 30 describe el ester de manitol del Bortezomib.
En la patente US 5,780,454, la preparación de Bortezomib no se ejemplifica. Mientras que la publicación WO 2005097809 describe la preparación a gran escala del Bortezomib en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), amina
terciaria y en diclorometano como una disolvente y que implica intercambio de disolvente para reemplazar el diclorometano con acetato de etilo.
Existen otras solicitudes de patentes tales como la WO 2009004350, WO 2009036281, WO 2010146172, WO 2011087822, WO 2011098963 y WO 2012048745 que describen varios procesos para la síntesis de Bortezomib.
WO 2009004350 y WO 2009036281 describen la condensación de N-(pirazinilcarbonilo)-L-fenilalanina con 4,6-metano-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-metanamina, hexahidro-3a,5,5-trimetil-a-(2-metilpropil)-(aR,3aS,4S,6S,7aR) trifluoro acetato.
La publicación W02010146172 describe la preparación de 4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-metanamina, hexahidro-3a,5,5-trimetil-a-(2-metilpropil)-(aR,
3aS,4S,6S,7aR) trifluoro acetato.
La publicación WO2011087822 describe la preparación de Bortezomib por desprotección de (2S)-N-[(1 R)-1-(1 ,3,6,2-dioxazaborocan-2-il)-3-metilbutil-3-fenil-2-(pirazin-2-il-formamido-2) propanamida.
La publicación WO2011098963 describe la preparación de Bortezomib en el que cualquiera de 2 pasos de los últimos 3 pasos se llevan a cabo sin aislamiento de los intermediarios.
La publicación WO2012048745 describe la preparación de Bortezomib usando ácido fosfónico cíclico anhídrido como agente de acoplamiento.
Los procesos de la teenica anterior requieren el uso de disolventes halogenados, intercambio de disolvente y procesos de trabajo tediosos y, por tanto, dan como resultado un pobre rendimiento.
Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar un proceso ¡ndustrialmente viable y económico y que proporcione el producto con un rendimiento mejorado, y mejore la pureza química, así como la pureza óptica.
BREVEDE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso mejorado para la preparación de Bortezomib.
El proceso comprende:
a) acoplar (1 R)-3-metil-1 -[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-yl]butan-1-amina de fórmula (II) o su sal;
(II)
con N-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalanina de fórmula (III)
en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base para obtener tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV);
b) desproteger el tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2il]butil}amino)-1-oxo-3-fenil propan-2-il]carbamato de fórmula (IV) usando una solución alcohólica de un ácido inorgánico para obtener N-{(1S)-3-met¡l-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V) o su sal;
c) acoplar el compuesto (V) o su sal con ácido pirazin-2-carboxílico fórmula
(VI)
en un segundo disolvente en presencia de un segundo agente de acoplamiento y una segunda base para obtener N-{(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}-Na-(pirazin-2-ilcarbonil)-L-fenilalaninamida de fórmula (Vil).
d) desproteger el compuesto (Vil) para obtener Bortezomib o su anhídrido.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso que comprende: acoplar (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-
trimetilhexah¡dro-4,6-metano-1,3,2-benzod¡oxaborol-2-il]butan-1-amina de fórmula (II) o su sal con N-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalanina de fórmula (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base, para obtener tert-butil[1-({(1S)-3-met¡l-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-tr¡metilhexahidro-4,6-metano-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1 -oxo-3-fenilpropan-2- ¡l]carbamato de fórmula (IV) en la que el proceso no comprende intercambio de disolvente.
De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso que comprende: b) preparar N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetllhexa-hidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V) o su sal por desprotección de tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexa-hidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV) usando una solución alcohólica de un ácido inorgánico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos para la preparación de Bortezomib o intermediarios de Bortezomib, dicho proceso ayuda a reducir la formación de impurezas tales como la impureza deboronatada (VIII) y la impureza de dímero (IX).
Impureza de Dímero (IX)
El proceso mejorado para preparar Bortezomib comprende
a) acoplar el compuesto (II) o su sal con el compuesto (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base para obtener el compuesto (IV);
b) desproteger el compuesto (IV) utilizando una solución alcohólica de un ácido inorgánico para obtener el compuesto (V) o su sal;
c) acoplar el compuesto (V) o su sal con el compuesto (VI) en un segundo disolvente en presencia de un segundo agente de acoplamiento y una segunda base en el compuesto (Vil); y
d) desproteger el compuesto (Vil) para obtener Bortezomib o su anhídrido.
El proceso mejorado para la preparación del compuesto (IV) comprende a) acoplar el compuesto (II) o su sal con el compuesto (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base en el que el proceso no comprende intercambio de disolvente. Este proceso se puede combinar con la etapa b), con las etapas b) y c), o con las etapas b), c) y d).
Los inventores han encontrado que evitando el intercambio de disolvente en la etapa a) se evita la degradación del compuesto (IV) y así ayuda a reducir la formación de impurezas tales como la impureza deboronatada (VIII) y la impureza de dímero (IX). Debido a que un disolvente adicional no es necesario, se reduce el costo y el tiempo de ciclo de la etapa a). Por lo tanto, el acoplamiento del compuesto (II) o su sal con el compuesto (III) se lleva a cabo, preferentemente, sin intercambiar el primer disolvente por otro disolvente, es decir, el proceso de acoplamiento puede no comprender intercambio de disolvente.
El primer disolvente puede ser seleccionado de entre el grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, tolueno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el primer disolvente es diclorometano.
El primer agente de acoplamiento puede ser seleccionado del grupo que consiste de tetraflruoborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluoro fosfato de 0-benzotriazol-N,N',N'-
tetrametil uronio (HBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) y clorhidrato de 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC HCI).
Un aditivo puede ser utilizado para inhibir las reacciones secundarias y reducir la racemización. Por lo tanto, el primer agente de acoplamiento puede ser utilizado con un primer aditivo. El primer aditivo se puede seleccionar del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 2-hidroxipiridina-N-óxido (HOPO), 1-hidrox¡-7-azabenzotriazol (HOAt) y A/-hidroxi -5-norborneno-2,3-dicarboximida (HONB).
Preferiblemente, el primer agente de acoplamiento es EDC HCI y el primer aditivo es HOBt.
La primera base puede seleccionarse del grupo que consiste de N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.
El proceso mejorado para desproteger el compuesto (IV) comprende b) desproteger el compuesto (IV) utilizando una solución alcohólica de un ácido inorgánico para obtener el compuesto (V) o su sal. Este proceso se puede combinar con la etapa a), con las etapas a) y c), con las etapas a), c) y d), con la etapa c) o con las etapas c) y d).
Los inventores han encontrado que el uso de una solución alcohólica de un ácido inorgánico durante la desprotección del compuesto (IV) tambien ayuda a controlar la formación de impurezas.
El ácido inorgánico utilizado puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
El alcohol utilizado puede ser seleccionado entre el grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la solución alcohólica de un ácido inorgánico es ácido clorhídrico isopropanólico.
La desprotección del compuesto (IV) puede llevarse a cabo a una temperatura de 15 a 35 °C, preferiblemente de 20 a 30 °C.
La desprotección del compuesto (IV) puede llevarse a cabo in situ sin aislamiento del compuesto de fórmula (IV).
Estas características aplican al primer y al tercer aspecto de la presente invención.
Como se describió anteriormente, el proceso para la preparación de Bortezomib y el proceso para preparar el compuesto (IV) evita la etapa de intercambio de disolvente requerida por el documento W02005097809. Tambien se observa que las impurezas tales como la impureza deboronatada (VIII) y la impureza de dímero (IX) se encuentran por debajo del límite detectable en comparación con las impurezas presentes en una muestra de compuesto (IV) obtenido siguiendo el proceso descrito en el documento W02005097809. Asimismo, el producto obtenido es de mayor pureza. Como se describió anteriormente, el uso de una solución alcohólica de un ácido inorgánico en la etapa b) también ayuda a controlar la formación de impurezas. Dado que las impurezas se controlan durante la etapa a) y la etapa b), el Bortezomib posteriormente obtenido por el proceso reclamado para la preparación de Bortezomib es de mayor pureza y tiene tanto la impureza deboronatada (VIII) y la impureza de dímero (IX) por debajo del límite detectable.
* Los datos de impurezas obtenidos mediante HPLC en una Dionex Ultímate 3000 utilizando fosfato diacido de sodio (Sigma Aldrich / Merck) y acetonitrilo (reactivo estándar, grado HPLC).
El acoplamiento del compuesto (V) o su sal con ácido pirazin-2-carboxílico de fórmula (VI) se lleva a cabo en un segundo disolvente en presencia de un segundo agente de acoplamiento y una segunda base para obtener N-{(1R)-3-metil-1- [(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2- il]butil}-Na-(pirazin-2-ilcarbonil)-L-fenil alaninamida de fórmula (Vil).
El segundo disolvente se puede seleccionar del grupo que consiste de tolueno y acetato de etilo. Preferiblemente, el segundo disolvente es tolueno.
El segundo agente de acoplamiento y la segunda base se pueden seleccionar de la lista de agentes de acoplamiento adecuados para uso como el primer agente de acoplamiento y la lista de bases adecuadas para su uso como la primera base dada anteriormente. Preferiblemente, el segundo agente de acoplamiento es TBTU.
El segundo agente de acoplamiento puede ser utilizado con un segundo aditivo. El segundo aditivo se puede seleccionar de la lista de aditivos adecuados para uso como el primer aditivo dado anteriormente.
La desprotección del compuesto de fórmula (Vil) para obtener Bortezomib o su anhídrido se puede llevar a cabo tratando el compuesto de fórmula (Vil) con un aceptor de ácido borónico en un disolvente alcohólico.
El aceptor de ácido borónico puede ser seleccionado de entre el grupo que consiste en ácido isobutil borónico, ácido 2-metil-1 -propilo borónico, ácido trifluoroacetico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y mezclas de los mismos.
El disolvente alcohólico puede seleccionarse del grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y mezclas de los mismos.
En una realización, el proceso para la preparación de Bortezomib de la presente invención se puede representar como se muestra en el siguiente esquema de reacción:
I
I
Bortezomib
Compuesto (Vil)
Otros detalles de la invención se dan en los ejemplos que se proporcionan a continuación con fines ilustrativos únicamente y por lo tanto estos ejemplos no se deben interpretar para limitar el alcance de la invención.
EJEMPLOS:
1) Preparación de N-{(1S)-3-metil -1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetil hexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} clorhidrato de fenilalanina de fórmula (V);
80.0 mi de diclorometano se cargaron a un matraz seguido de la adición de
6.7 g de N-(tert-butoxicarbonil) -L-fenilalanina de fórmula (III). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. 10.1 g de EDC HCI y 7.1 g de HOBT se cargaron en el matraz, seguido por la adición de 10 g de (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-tr¡metilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina trifluoroacetato (la sal de trifluoroacetato del compuesto de fórmula (II)). 14.0 mi de N,N'-diisopropil etil amina diluida con 20.0 mi de diclorometano se añadieron gota a gota a la masa de reacción entre -5 °C a 0 °C y la masa de reacción se agitó a -3 ± 2 °C durante 1 hora.
Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se inactivó con 200.0 mi de solución de HCI 1N por debajo de 15 °C, se agitó durante 15 minutos a
27 ± 2 °C y el contenido se filtró a través de un hiflo lecho, seguido de lavado con 10.0 mi de diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con 200.0 mi solución de HCI 1N, seguido por 2 x 200 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10% y finalmente con 200 mi de solución de cloruro de sodio al 10%.
La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y después se cargó en un matraz de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. 20.0 mi de HCI isopropanólico (20%) se añadieron gota a gota a la masa de reacción a 27 ± 2 °C y se agitó durante
3 horas.
Despues de la terminación de la reacción, el diclorometano se destiló completamente bajo vacío por debajo de 30 °C a partir de la masa de reacción y 200 mi de éter diisopropílico se añadieron a la misma. La masa de reacción se agitó durante 1 hora a 27 ± 2 °C y se enfrió hasta en 10 ± 2 °C, se filtró y se lavó. El material sólido obtenido se secó bajo vacío en un horno por debajo de 35 °C durante 8 horas.
Rendimiento: 7.5 g.
2) Preparación de N-{(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}-Na-(piraz¡n-2-ilcarbonil)-L-fenilalaninamida de fórmula (Vil).
75 mi de tolueno y 7.5 g del compuesto obtenido del Ejemplo 1 se cargaron en un matraz de reacción bajo atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 2.33 g de ácido pirazin-2-carboxílico de fórmula (VI) y 6.0 g de TBTU. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se enfrió a 0 ± 5 °C. 12 mi de N,N'-diisopropil etil amina diluidos con 15.0 mi de tolueno se añadieron gota a gota a la masa de reacción y la masa de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 3 horas.
Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se lavó con 2 x 75 mi de agua purificada. Las capas se separaron y la capa de tolueno se lavó con 75 mi de solución de ácido fosfórico al 1%, 75 mi de solución de carbonato de potasio al 2% y finalmente con 75 mi de 10% de solución de cloruro de sodio. La capa de tolueno se secó con sulfato de sodio y se destiló completamente bajo vacío por debajo de 35 °C.
Rendimiento: 8.0 g
3) Preparación de Bortezomib
Se disolvieron 8 g del compuesto obtenido a partir del ejemplo 2 en 64.0 mi de metanol en un matraz de reacción. Se añadieron 64.0 mi de heptano a la solución a temperatura ambiente, seguido por la adición de 2.5 g de ácido 2-metil-1-propil borónico. 42.0 mi de solución de ácido clorhídrico 1 N se añadieron gota a gota y la masa de reacción se agitó durante 12 horas.
Despues de la terminación de la reacción, la capa de heptano se separó y se desechó. La capa de metanol acuosa se lavó con más heptano y después se concentró a 35 °C bajo vacío para eliminar el metanol por completo. El residuo obtenido se disolvió en 57.0 mi de diclorometano y se enfrió a 3 ± 2 °C. El pH de la solución se ajustó a 12 ± 0.1 con solución de NaOH 2N. La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se lavó con más diclorometano. La capa acuosa se transfirió a un matraz limpio y se enfrió a 3 ± 2 °C. A continuación se añadieron 80 mi de HCI 2N y la masa de reacción se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavó con solución saturada de salmuera hasta que el pH de los lavados fue neutral. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y el diclorometano se evaporó por debajo de 35 °C bajo vacío. Al aceite obtenido, se añadieron 34.0 mi de acetona y se destiló a continuación 50 °C seguido de otra adición de 63.0 mi de acetona fresca y la masa de reacción se agitó a 25 °C, se enfrío a 5 ± 2 °C y se agitó. El sólido obtenido se filtró, se lavó con acetona enfriada y después se secó en vacío a 43 ± 2
C durante 10 horas.
Rendimiento 4.0 g
Pureza: 99.6
Pureza quiral mayor del 99.8%
4) Preparación de clorhidrato de N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V).
400.0 mi de diclorometano, se cargaron a un matraz seguido de la adición de 33.5 g de N-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalanina de fórmula (III). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y despues se enfrió a 0 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. 50.5 g de EDC HCI y 35.5 g de HOBT se cargaron en el matraz, seguido por la adición de 50 g de trifluoroacetato de (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina (la sal de trifluoroacetato del compuesto de fórmula (II)). 70.0 mi de N,N'-diisopropil etil amina diluidos con 100.0 mi de diclorometano se añadieron gota a gota a la masa de reacción entre -5 °C a 0 °C y la masa de reacción se agitó a -3 ± 2 °C durante 1 hora.
Después de la terminación de la reacción, la masa de reacción se inactivó con 1000.0 mi de una solución de HCI 1N por debajo de 15 °C, se agitó durante 15 minutos a 27 ± 2 °C y los contenidos se filtraron a través de un hiflo lecho, seguido de lavado con 50.0 mi de diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con 1000.0 mi solución de HCI 1N, seguido por 2 x 1000 mi de solución de bicarbonato de sodio al 10% y finalmente con 1,000 mi solución de cloruro de sodio al 10%.
La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y después se cargó en un matraz de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. 100.0 mi de HCI isopropanólico ( al 20%) se añadieron gota a gota a la masa de reacción a 27 ± 2 °C y se agitó durante 3 horas.
Después de la terminación de la reacción, el diclorometano se destiló completamente bajo vacío por debajo de 30 °C a partir de la masa de reacción y se añadió 1000 mi de éter diisopropílico a la misma. La masa de reacción se agitó durante 1 hora a 27 ± 2 °C y se enfrió hasta en 10 ± 2 °C, se filtró y se lavó. El material sólido obtenido se secó bajo vacío en un horno por debajo de 35 °C durante 8 horas.
Rendimiento 40.0 g
5) Preparación de N-{(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}-Na-(pirazin-2-ilcarbonil)-L-fenilalaninamida de fórmula (Vil)
400 mi de tolueno y 40.0 g del compuesto obtenido a partir del ejemplo 4 se cargaron en un matraz de reacción bajo atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 12.2 g de ácido pirazin-2-carboxílico de fórmula (VI) y 32.0 g de TBTU. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se enfrió a 0 ± 5 °C. 64.0 mi de N,N'-diisopropil etil amina diluidos con 80.0 mi de tolueno se añadieron gota a gota a la masa de reacción y la masa de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 3 horas.
Despues de la terminación de la reacción, la masa de reacción se lavó con 2 x 400 mi de agua purificada. Las capas se separaron y la capa de tolueno se lavó con 400 mi de solución de ácido fosfórico al 1%, 400 mi de solución de carbonato de potasio al 2% y finalmente con 400 mi de solución de cloruro de sodio al 10%. La capa de tolueno se secó con sulfato de sodio y se destiló completamente bajo vacío por debajo de 37 °C.
Rendimiento 46.0 g
6) Preparación de Bortezomib
Se disolvieron 46 g del compuesto obtenido a partir del ejemplo 5 en 368.0 mi de metanol en un matraz de reacción. Se añadieron 368.0 mi de heptano a la solución a temperatura ambiente, seguido por la adición de 14.72 g de ácido 2-metil-1-propilo borónico. 230.0 mi de solución de ácido clorhídrico 1N se añadieron gota a gota y la masa de reacción se agitó durante 12 horas.
Después de la terminación de la reacción, la capa de heptano se separó y se desechó. La capa de metanol acuosa se lavó con más heptano y después se concentró a 35 °C bajo vacío para eliminar el metanol por completo. El residuo obtenido se disolvió en 368.0 mi de diclorometano y se enfrió a 3 ± 2 °C. El pH de la solución se ajustó a 12 + 0.1 con solución de NaOH 2N. La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se lavó con más diclorometano. La capa acuosa se transfirió a un matraz limpio y se enfrió a 3 ± 2 °C. A continuación se añadieron 460.0 mi de HCI 2N y la masa de reacción se extrajo con diclorometano. El diclorometano se lavó con solución saturada de salmuera hasta que el pH de los lavados fue neutral. La
capa de diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y el diclorometano se evaporó por debajo de 35 °C bajo vacío. Al el aceite obtenido, 184.0 mi de acetona se añadieron y se destiló a 50 °C seguido por adición de 368.0 mi de acetona fresca y la masa de reacción se agitó a 25 °C, se enfrío a 5 ± 2 °C y se agitó. El sólido obtenido se filtró, se lavó con acetona fría y despues se secó en vacío a 43 ± 2 °C durante 10 horas.
Rendimiento 22.0 g
Pureza 99.7%
Pureza Quiral: 99.87%
Claims (36)
1. Un proceso para la preparación de Bortezomib, dicho proceso estando caracterizado porque comprende: a) acoplar (1 R)-3-metil-1 -[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina de fórmula (II) o su sal (II) con N-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalanina de fórmula (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base para obtener tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV); ' b) desproteger el tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}annino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV) usando una solución alcohólica de un ácido inorgánico para obtener N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V) o su sal; c) acoplar el compuesto de fórmula (V) o su sal con ácido pirazin-2-carboxílico de fórmula (VI) en un segundo disolvente en presencia de un segundo agente de acoplamiento y una segunda base para obtener N-{(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-Sa.S.S-trimetilhexahidro^.e-metano-I.S^-benzodioxaborol- -ilJbutilJ-Na-Ípirazin- -ilcarbonil)-L-fenilalaninamida de fórmula (Vil); y d) desproteger el compuesto de fórmula (Vil) para obtener Bortezomib o su anhídrido.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa a) no comprende intercambio de disolvente.
3. Un proceso que comprende: a) acoplar (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimeilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butan-1-amina de fórmula (II) o su sal con N-(tert-butoxicarbon¡l)-L-fenilalan¡na de fórmula (III) en un primer disolvente en presencia de un primer agente de acoplamiento y una primera base, para obtener tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetihexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamate de fórmula (IV) en la que el proceso no comprende intercambio de disolvente.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizado porque el primer disolvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano, dicloroetano, tolueno, dimetil formamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas de los mismos.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el primer disolvente es diclorometano.
6. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el primer agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de tetrafluro borato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uron¡o (TBTU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-N,N',N'-tetrametil uranio (HBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio y clorhidrato de 1 -etil-3- (3-dimetil-aminopropil) carbodiimida (EDC HCI).
7. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el primer agente de acoplamiento se utiliza con un primer aditivo.
8. Un proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque el primer aditivo se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 2-hidroxipiridina-N-óxido (HOPO), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida (HONB).
9. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el primer agente de acoplamiento es EDO HCI y el primer aditivo es HOBt.
10. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la primera base se selecciona entre N,N-diisopropil etil amina y trietil amina.
11. Un proceso caracterizado porque comprende b) preparar N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil) fenilalanina de fórmula (V) o su sal mediante desprotección de tert-butil[1-({(1 S)-3-metil-1 -[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexa-hidro-4,6-metano-1 ,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV) usando una solución alcohólica de un ácido inorgánico.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 11, caracterizado porque el ácido inorgánico se selecciona de entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 11 o 12, caracterizado porque el alcohol se selecciona del grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol y mezclas de los mismos.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 13, caracterizado porque la solución alcohólica de un ácido inorgánico es ácido clorhídrico isopropanólico.
15. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 14, caracterizado porque la desprotección del compuesto (IV) se lleva a cabo in situ sin aislamiento del compuesto (IV).
16. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 15, caracterizado porque la desprotección del compuesto (IV) se lleva a cabo a una temperatura de 15 a 35 °C.
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la desprotección del compuesto (IV) se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 30 °C.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo disolvente se selecciona del grupo que consiste de tolueno y acetato de etilo.
19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque el segundo disolvente es tolueno.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, 18 o 19, caracterizado porque el segundo agente de acoplamiento se selecciona del grupo que consiste de tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il) -N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), diciclohexilcarbodiimida (DCC), O-benzotriazol-N,N ', N'-tetrametil uranio hexafluoro fosfato (HBTU), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfonio y clorhidrato de 1 -etíl-3- (3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (EDC HCI ).
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizado porque el segundo agente de acoplamiento es TBTU.
22. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 18 a 21, caracterizado porque el segundo agente de acoplamiento se utiliza con un segundo aditivo.
23. Un proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque el segundo aditivo se selecciona del grupo que consiste de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 2-hidroxipiridina-N-óxido (HOPO), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) y N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida (HONB).
24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 18 a 23, caracterizado porque la segunda base se selecciona entre N, N-diisopropiletilamina y trietilamina.
25. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la desprotección del compuesto (Vil) se lleva a cabo tratando el compuesto (Vil) con un aceptor de ácido borónico en un disolvente alcohólico.
26. Un proceso según la reivindicación 25, caracterizado porque el aceptor de ácido borónico se selecciona entre el grupo constituido por ácido isobutil borónico, ácido 2-metil-1 -propilo borónico, ácido trifluoroacetico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y mezclas de los mismos.
27. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 25 o 26, caracterizado porque el disolvente alcohólico se selecciona entre el grupo que consiste en etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y mezclas de los mismos.
28. El compuesto tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV), preparado de acuerdo con el proceso tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10.
29. El compuesto (IV) según la reivindicación 28, caracterizado porque comprende las siguientes dos impurezas por debajo del límite detectable: Impureza de Dímero (IX)
30. El compuesto N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzod¡oxaborol-2-¡l]butil} fenilalanina de fórmula (V) o su sal preparada según el proceso tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17.
31. El compuesto (V) o su sal según la reivindicación 30, caracterizado porque comprende la impureza deboronatada (VIII) y la impureza de dímero (IX) por debajo del límite detectable.
32. Bortezomib o su anhídrido preparardos según el proceso tal como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 4 a 10 y 12 a 27.
33. Bortezomib o su anhídrido de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende las impurezas deboronatad (VIII) y la impureza de dímero (IX) por debajo del límite detectable.
34. Un proceso para la preparación de Bortezomib sustancialmente tal como se describe en el presente documento con referencia a los ejemplos que se acompañan.
35. Un proceso para la preparación de tert-butil[1-({(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetilhexahydro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il]carbamato de fórmula (IV) sustancialmente como se describe en el presente documento con referencia a los ejemplos que se acompañan.
36. Un proceso para la preparación de N-{(1S)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aS)-3a,5,5-trimetillhexahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioxaborol-2-il]butil} fenilalanina de fórmula (V) o su sal sustancialmente tal como se describe en el presente documento con referencia a los ejemplos que se acompañan.
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