MX2015001912A - Formulaciones de trans - clomifeno y usos de las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona trans-clomifeno y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde el trans-clomifeno está en forma particulada que tiene un rango de tamaño específico. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden o se formulan usando trans-clomifeno o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables que tienen un rango de tamaño especificado y su uso en el tratamiento de trastornos incluyendo hipogonadismo secundario, diabetes tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, emaciación, lipodistrofia, infertilidad femenina y masculina, hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer endometrial.

Description

FORMULACIONES DE TRANS-CLOMIFENO Y USOS DE LAS MISMAS REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/691,722, presentada el 21 de agosto de 2012, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a trans-clomifeno, en forma particulada, útil para el tratamiento de diversos trastornos dependientes de hormonas. Más particularmente, el trans-clomifeno es de un rango de tamaño de partícula que proporciona una biodisponibilidad mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El clomifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos relacionado con tamoxifeno. El clomifeno se une a los receptores de estrógeno y bloquea la retroalimentación normal de estrógenos en el hipotálamo y la subsiguiente retroalimentación negativa en la pituitaria. Esto conduce a aumentos de la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de folículos (FSH). En los hombres, estos aumentos de niveles de gonadotropinas estimulan las células de Lcydig de los testículos y dan como resultado en la producción de niveles más altos de testosterona. Por ejemplo, Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1103, (1987) y Tenover et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.64: 1118 (1987) encontraron aumentos de FSH, LH, tanto en hombres jóvenes como viejos después del tratamiento con clomifeno. También encontraron aumentos de testosterona libre y total en hombres con los hombres jóvenes mostrando aumentos significativos.

En las mujeres, el clomifeno está actualmente aprobado como una mezcla de ambos isómeros cis y trans, el isómero cis está presente como aproximadamente 30% a 50% (Manual Merck) para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias. Los aumentos de LH y FSH en las mujeres anovulatorias después de la administración de clomifeno resultan en el crecimiento folicular y finalmente la ovulación. El fármaco se recomienda que sea administrado durante 5 días a una dosis de hasta 100 mg al día.

Ernst et al., J. Pharmaceut. Sci.65: 148 (1976), han mostrado que el clomifeno es una mezcla de dos isómeros geométricos los cuales son referidos como cis, Z-, clomifeno (cis-clomifeno o zuclomifeno) y trans-, ?-, clomifeno (trans-clomifeno o enclomifeno). De acuerdo con Ernst, et al. el tras-clomifeno HCI tiene un punto de fusión de 149°C-150.5°C, mientras que el cis-clomifeno HCI tiene un punto de fusión de 156.5°C-158°C. Ernst et al. también han señalado que (el isómero trans) es antiestrogénico (AE), mientras que el isómero cis es la forma más potente y más estrogénica y también se ha informado que tienen actividad anti-estrogénica. Los autores atribuyen el efecto del fármaco en la actividad ovulatoria a ambas formas que indican que la mezcla es más efectiva que el trans-clomifeno solo. El isómero trans ayuda a la ovulación a nivel de hipotálamo. El isómero estrogénico cis-clomifeno contribuye a mejorar la ovulación en otra parte en la vía fisiológica que conduce a la ovulación. También se informó que los isómeros tienen diferente vida media in vivo. Se ha informado que el isómero cis deja niveles de sangre residuales en exceso de un mes después de una dosis única.

El clomifeno se ha asociado con numerosos efectos secundarios incluyendo: visión borrosa, malestar abdominal, ginecomastia, tumores testiculares, sofocos vasomotores, náuseas y dolores de cabeza. Además, otros estudios sugieren que el clomifeno posee efectos tanto genotóxicos como de mejora tumoral. El resultado neto de estas observaciones es que el clomifeno, en su actual formato, que tiene entre 30% y 50% del isómero cis, sería inaceptable para la terapia crónica en los hombres para el tratamiento de la deficiencia de testosterona.

Se ha demostrado que la administración oral del isómero trans de clomifeno (trans-clomifeno o enclomifeno) es efectiva en el tratamiento de una panoplia de trastornos que varían de hipogonadismo secundario en los hombres a la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias. Una mejora en las características físicas del trans-clomifeno potencialmente ofrecería una terapia más beneficiosa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona trans-clomifeno, caracterizado porque el trans-clomifeno está en forma particulada, las partículas tienen un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 30 mieras, y preferiblemente entre aproximadamente 5 y 20 mieras.

Además, la presente invención abarca trans-clomifeno, en donde al menos 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 50 mieras.

Tambien se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden o se formulan usando trans-clomifeno en forma particulada. Las composiciones se usan para tratar una variedad de trastornos incluyendo, sin limitación, hipogonadismo secundario, diabetes tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, consunción, lipodistrofia, infertilidad femenina y masculina, hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de útero y cáncer de ovarios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 muestra la estructura química de trans-clomifeno .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aunque la presente invención es capaz de ser incorporada en diversas formas, la siguiente descripción de varias modalidades se hace con el entendimiento de que la presente descripción será considerada como una ejemplificación de la invención, y no se pretende limitar la invención a las modalidades específicas ilustradas. Los títulos se proporcionan sólo para conveniencia y no deben interpretarse que limitan la invención de ninguna manera. Las modalidades ilustradas bajo cualquier concepto se pueden combinar con las modalidades ilustradas bajo cualquier otro título.

Se entenderá que cualquiera de los rangos, relaciones y rangos de relaciones que se pueda formar por cualquiera de los números o datos presentes en la presente representa modalidades adicionales de la presente invención. Esto incluye los rangos que se pueden formar que incluyen o no un límite superior y/o inferior infinito. En consecuencia, la persona experta apreciará que muchas de estas relaciones, rangos y rangos de relaciones se pueden derivar inequívocamente de los datos y números presentados en la presente y todos representan modalidades de la invención.

Antes de que los presentes compuestos, composiciones y métodos se divulguen y describan, se entenderá que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se pretende que sea limitante. Cabe señalar que, como se usa en la presente especificación y reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

El término administración "oral" significa que el agente activo está en una formulación diseñada para ser ingerida, es decir, diseñada para ser suministrada al sistema gastrointestinal para la absorción.

El término "dosificación efectiva" significa una cantidad del componente activo de la composición suficiente para tratar una afección particular.

El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente se refiere a cualquier tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad dependiente de la progesterona, e incluye, pero no se limita a, inhibición del trastorno o enfermedad deteniendo el desarrollo del trastorno o enfermedad; alivio del trastorno o enfermedad, por ejemplo, causando la regresión del trastorno o enfermedad; o alivio de la afección causada por el trastorno o enfermedad, alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno.

El término "prevenir" o "prevención", en relación con un trastorno o enfermedad dependiente de la progesterona, significa prevenir la aparición del desarrollo del trastorno o enfermedad si ninguno ha ocurrido, o prevenir adicionalmente el desarrollo del trastorno o enfermedad si el trastorno o enfermedad ya estaba presente.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido orgánico o inorgánico no tóxico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos incluyendo, pero no limitados a, ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico, y galacturónico . Una sal preferida es la sal de citrato.

El término "solvato" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, trans-clomifeno, con una molécula de solvente.

El término "tamaño medio de partícula" se define como el diámetro esférico equivalente como se determina por dispersión de difracción de luz láser.

En diversas modalidades, la presente invención proporciona trans-clomifeno con un tamaño de partícula dentro del rango estrecho especificado. El control del tamaño de partícula dentro del rango estrecho especificado proporciona una biodisponibilidad in vivo beneficiosa.

El tamaño medio de partícula de trans-clomifeno acuerdo con la presente invención es menor que aproximadamente 30 mieras, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mieras. Además, la invención abarca trans-clomifeno con al menos 90% de las partículas teniendo un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 50 mieras. Más preferiblemente, el rango de tamaño medio de partícula está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mieras con al menos 90% de las partículas teniendo un tamaño de menos de aproximadamente 35 mieras.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden o se formulan usando trans-clomifeno con un tamaño de partícula dentro del rango estrecho especificado y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

El nombre químico del trans-clomifeno es trans-2- (p-(2-cloro-1,2-difenilvinil)fenoxi)trietilamina (o 2-[4-(2-cloro-1,2-difeniletenil)fenoxi]-N,N-dietiletanamina). La estructura química se ilustra en la Figura 1. El "trans-clomifeno" también abarca las sales y solvatos del mismo, con la sal de citrato siendo preferida. El trans-clomifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) que se cree que interfiere en un nivel hipotalámico con la inhibición por retroalimentación de esferoides de la secreción de gonadotropina aumentando de este modo la liberación de FSH y LH.

El trans-clomifeno se puede producir acuerdo con los procedimientos establecidos. La Patente de Estados Unidos No. 2,914,563 describe la preparación de clomifeno y se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. La Patente de Estados Unidos Número 3,848,030 describe un método para separar los isómeros cis y trans de clomifeno, y se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

El trans-clomifeno dentro de un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 30 mieras, preferiblemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mieras, se puede administrar por una variedad de rutas, incluyendo pero no limitado a, intravenosa, subcutánea, bucal, transmucosal , intratecal, intradérmica, intracisternal, intramuscular, transdérmica, intraperitoneal, epidural, vaginal, rectal, intranasal, sublingual, intra- articular, intra-cefalorraquídea e intrasinovial, aunque, la administración oral es la ruta preferida. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de trans-clomifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El trans-clomifeno puede estar presente en la composición farmacéutica entre 0.1% y 99.9% en peso de la formulación y puede ser el único agente activo en la composición o se puede combinar con uno o más agentes activos adicionales, dependiendo del uso propuesto de la composición. La composición puede comprender trans-clomifeno, a una dosificación entre aproximadamente un mg a aproximadamente 200 mg (aunque la determinación de las dosis óptimas es con el nivel de experiencia ordinaria en la téenica) . La composición puede comprender trans-clomifeno, a una dosificación de aproximadamente 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg o entre estas. Preferiblemente, la composición comprende trans-clomifeno a una dosificación entre 5 y 100 mg, por ejemplo, a una dosificación de 12.5 mg, 25 mg o 50 mg. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el portador, diluyente, excipiente y sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la téenica usando ingredientes fácilmente disponibles y bien conocidos. Por ejemplo, el trans-clomifeno se puede formular con excipientes, diluyentes o portadores comunes y se forma en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores adecuados para tales formulaciones incluyen, sin limitación, rellenadores y extensores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes de unión tales como carboximetil celulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes hidratantes tales como glicerol; agentes desintegradores tales como carbonato de calcio, bicarbonato de sodio y povidona reticulada; agentes para retardar la disolución tal como parafina; aceleradores de resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes de tensioactivos tales como alcohol cetílico, polisorbato 80, monoestearato de glyercol; portadores adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, estearato de calcio y magnesio y polietilenglicoles sólidos.

Las composiciones farmacéuticas son útiles para aumentar la testosterona por ejemplo, en varones con hipogonadismo secundario para tratar el hipogonadismo secundario o para tratar un trastorno relacionado con este, tales como, sin limitación, oligospermia, azoospermia, emaciación y depresión como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 7,759,360, el contenido completo de la cual se incorpora en la presente como referencia. Las composiciones farmacéuticas también son útiles para disminuir los niveles de colesterol como se describe en la Patente de Estados Unidos No.7,368,480, el contenido completo de la cual se incorpora como referencia. Las composiciones farmacéuticas también se pueden usar para prevenir o tratar una afección seleccionada del grupo que consiste de hipertrofia benigna de la próstata, cáncer de próstata y triglicéridos elevados como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2008/0242726, los contenidos completos de la cual se incorporan como referencia. Las composiciones farmacéuticas también se pueden usar para prevenir la transición del síndrome metabólico a la diabetes tipo 2 o para tratar la diabetes tipo 2 o para reducir los niveles de glucosa en ayunas como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No.2009/0099265, el contenido completo de la cual se incorpora como referencia. Las composiciones farmacéuticas también se pueden usar para tratar la infertilidad femenina en cuyo caso la composición se administra preferiblemente a una mujer anovulatoria como una dosis diaria en la fase folicular temprana del ciclo menstrual durante cinco días consecutivos. Las composiciones farmacéuticas también son útiles para tratar y/o prevenir el cáncer de mama y/o como terapia adyuvante después del tratamiento inicial con la cirugía para minimizar la posibilidad de recaída. Las composiciones farmacéuticas también son útiles para tratar cáncer de endometrio (o uterino) y cáncer de ovarios.

Todas las referencias descritas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos están destinados a ser ilustrativos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención como se establece en las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLO 1 Preparación de Citrato de Trans-Clomifeno El citrato de clomifeno se preparó como sigue: Una mezcla de 20 g de 1-[r-(b-dietilaminoetoxi)fenil]-1,2-difeniletanol en 200 cc de etanol que contiene un exceso de cloruro de hidrógeno se mantuvo a reflujo 3 horas. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno se removieron a vacío, y el residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y cloruro de metileno. Se obtuvo el clorhidrato de 1-[p-(b-dietilaminoetoxi)fenil]-1,2-difeniletileno, que se funde de 148 a 157°C. Esta sal de clorhidrato se trató con N-clorosuccinimida en cloroformo seco bajo reflujo. El producto obtenido luego se convirtió a la base libre y se trató con ácido cítrico. Se obtuvo la sal de citrato de diácido de 1-[p-(b-dietilaminoetoxi)fenil]-1,2-difenilloroetileno, que se funde de 116.5 a 118°C. El citrato de clomifeno obtenido por este procedimiento comprende entre 30 y 50% isómero cis y entre 70 y 50% de isómero trans.

El trans-clomifeno luego se separó de la mezcla racémica de los isómeros de clomifeno usando el proceso descrito en los Ejemplos 31 y 32 de la Patente de Estados Unidos Número 3,848,030.

EJEMPLO 2 Análisis de Tamaño de Partícula El trans-clomifeno se caracterizó por tamaño usando un instrumento adaptado para medir el diámetro de volumen esférico equivalente, tal como un analizador de tamaño de partículas por difracción láser Malvern Mastersizer 2000 o instrumento equivalente. Después de que se caracterizó para el tamaño, el trans-clomifeno luego se molió, en caso necesario, preferiblemente usando un molino de púas bajo condiciones adecuadas de velocidad de rotación del molino y velocidad de alimentación, para poner el valor del tamaño de partícula dentro de los límites mencionados anteriormente de acuerdo con la invención. La eficiencia de la molienda se verificó mediante el muestreo usando un analizador de tamaño de partículas por difracción láser Malvern Mastersizer 2000 y el tamaño de partícula final se verificó de una manera similar.

El trans-clomifeno en su forma particulada dentro de los límites mencionados anteriormente de acuerdo con la invención luego se puede mezclar con un excipiente o portador como sea necesario y, por ejemplo usado para llenar cápsulas. Debido a que las partículas antes o después de la molienda son de forma irregular, es necesario caracterizarlas mediante la medición de una propiedad de las partículas relacionadas con la propiedad de la muestra poseída por una partícula esférica teórica. A las partículas, por lo tanto, se les asigna un "diámetro esférico equivalente".

Los valores encontrados de la caracterización de un gran número de partículas "desconocidas" se pueden graficar de frecuencia contra diámetro. Esto da una curva característica que representa la distribución del tamaño de la muestra, es decir, porcentaje acumulativo bajo la curva de distribución de tamaños. Los valores de esta se pueden leer directamente o graficar en papel de probabilidad logarítmica para dar una línea recta apropiada. El diámetro medio de volumen esférico equivalente es el valor de tamaño inferior de 50%. El diámetro medio de volumen esférico equivalente encontrado es, por lo tanto, una representación estadística de una partícula teórica que tiene la misma propiedad que la partícula "desconocida". Lo siguiente es una descripción a modo de ejemplo.

Se analizó el tamaño de partícula de citrato de trans-clomifeno del Ejemplo 1. El índice de refracción del citrato de trans-clomifeno se midió microscópicamente usando el método de línea Becke como se describe en McCrone W.C. et al., Polarized Light Microscopy, McCrone Research Institute, Chicago, 1984, páginas 126-127. El índice de refracción de la muestra se estimó que es 1.62 usando este método. 0.1% (p/v) de lecitina en Isopar G™, 0.1% (p/v) de Span™ 85 (trioleato de sorbitán) en hexano, y 0.01% (p/v) de Tween® 20 (polisorbato 20) en agua se evaluaron como dispersantes para el citrato de trans-clomifeno. Las muestras se suspendieron fácilmente en cada uno de los dos dispersantes orgánicos y se asentaron de la suspensión lentamente. La disolución parcial se observó en la muestra suspendida en dispersante acuoso, de este modo 0.01% (p/v) de Tween® 20 en agua fue inadecuado. Las muestras dispersadas en los dispersantes a base de Isopar G™ y a base de hexano se examinaron microscópicamente. La morfología y composición de la muestra fueron similares, revelando hojas y agujas cristalinas entre 10 y 150 mm de longitud, y las diferencias en la aglomeración fueron menores, con algunos aglomerados blandos mayores que 400 mm observados.0.1% (p/v) de Span™ 85 en hexano se seleccionó para análisis adicional.

La absorción de la muestra, o el componente imaginario del índice de refracción, es una medida de la cantidad de luz absorbida por la muestra y es un parámetro importante en el cálculo de una distribución de tamaño de partícula de un patrón de dispersión medido. La absorción de la muestra no se puede medir experimentalmente de modo que se debe estimar usando "ensayo y error", usando un patrón de dispersión para un compuesto particular. Una medición del tamaño de partícula inicial se recolectó usando los siguientes parámetros y las distribuciones de tamaño de partícula se calcularon de los datos de dispersión usando varios valores de absorción de muestra: El residual ponderado es una medida de la bondad de ajuste entre los datos medidos y un modelo matemático que permite la conversión de esos datos en una distribución de tamaño de partícula. Un índice de absorción de muestra de 0.01 produjo el mejor ajuste y se eligió para todos los análisis de tamaño de partícula subsiguientes.

Las mediciones repetidas de tamaño de partícula de la muestra dispersada en 0.1% (p/v) de Span™ 85 en hexano se recolectaron mientras se recirculó durante el transcurso de aproximadamente cinco minutos con una velocidad de la bomba de 1000 rpm. El tamaño de partículas (dlO, d50, d90) se gráfico contra el tiempo de recirculación. Los valores tanto para dlO como d50 cayeron dentro de un rango estrecho de la duración. La disminución de d90 principalmente ocurrió durante los primeros 90 segundos con una disminución gradual despues. Esta disminución de d90 sugirió que los aglomerados se dispersaron dentro de 90 segundos y algo de desgaste puedo haber ocurrido con recirculación más larga de modo que se seleccionó un tiempo de recirculación de 90 segundos para análisis adicional.

Las mediciones repetidas de tamaño de partícula de la muestra se recolectaron mientras se recirculó durante 90 segundos con el aumento de velocidades de la bomba para examinar el efecto de la velocidad de la bomba en el tamaño de partícula. Las diferencias de dlO y d50 fueron pequeñas, pero el d90 mostró un aumento de tamaño de partícula con una velocidad de la bomba de 1500 rpm pero sin aumento adicional a 2000 rpm. Se seleccionó una velocidad de la bomba de 1500 rpm para optimizar tanto la dispersión de aglomerados como la suspensión de las partículas más grandes y para minimizar el desgaste de las hojas y agujas.

La muestra suspendida se recuperó de la dispersión celular después de la medición de tamaño de partículas con una velocidad de la bomba de 1500 rpm y se examinó microscópicamente. Las partículas primarias fueron razonablemente bien dispersos y las microfotografías fueron consistentes con las obtenidas antes de la recirculación con números y tamaños similares de hojas y agujas que sugieren que el desgaste se ha minimizado.

La repetibilidad del método se evaluó haciendo cinco mediciones repetidas usando las condiciones finales del método. Las desviaciones estándar relativas para el dio, d50 y d90 fueron 2.60%, 3.42% y 10.70% respectivamente. Todas cayeron dentro de la recomendación de la USP de <30%, <10% y £15% para el dlO, d50 y d90 respectivamente.

Se recolectó una medición del tamaño de partícula de cada muestra de citrato de trans-clomifeno usando las condiciones finales del método. Tres de los lotes compartieron una distribución similar de tamaño de partícula bimodal mientras que un lote contuvo un tercer modo que consiste de partículas mucho más grandes. El lote restante fue bimodal pero reflejó tamaños de partículas mucho más grandes que las distribuciones de los tres lotes anteriores con distribuciones bimodales.

Las fotomicrografías de cada lote de citrato de trans-clomifeno dispersado en 0.1% (p/v) de Span™ 85 en hexano se recolectaron después de la medición del tamaño de partículas usando las condiciones finales del método. Los resultados fueron consistentes con los resultados de tamaño de partículas.

Los tres lotes que comparten una distribución de tamaño de partículas similar también compartieron una morfología similar que consiste principalmente de hojas y agujas de 10-150 mm de longitud y unas pocas partículas ecuantes de <10 pm. Las condiciones finales para determinar el tamaño de partícula fueron: La determinación del índice de refracción se realizó usando un microscopio Leica DM LP. Un polarizador de sub-etapa único se utilizó para ver las muestras. Las muestras se colocaron en un portaobjetos de vidrio, un cubreobjetos se colocó sobre la muestra, y se añadió una gota de aceite de índice de refracción Cargill certificado. Se observó el movimiento de la línea Becke mientras se desenfocó la muestra.

La microscopía de luz polarizada se realizó con un microscopio Leica DM LP equipado con una cámara de color Spot Insight. La luz polarizada cruzada se utilizó con un compensador rojo de primer orden. Se utilizó un objetivo de IOc, 20x o 4Ox para ver la muestra. Las imágenes se adquirieron a temperatura ambiente usando el software Spot Advanced (v.4.5.9).

Los datos de tamaño de partícula se adquirieron usando un Malvern Instruments MS2000 equipado con una unidad de dispersión Hydro 2000mR. Los datos se recolectaron y analizaron usando software Mastersizer 2000 v. 5.60 usando mediciones basadas en volumen. Las perlas de vidrio rastreables por NIST se usaron como estándar de referencia.

El tamaño de partícula de citrato de trans- clomifeno usando las condiciones finales del método se reproduce a continuación: a. 10% del volumen total de partículas es menor que el tamaño de partícula indicado b. 50% del volumen total de partículas es menor que el tamaño de partícula indicado c. 90% del volumen total de partículas es menor que el tamaño de partícula indicado La distribución de tamaño de partícula de trans- clo ifeno del Lote No.32305 se reproduce a continuación: Se espera que el trans-clomifeno con la distribución de tamaño de partícula de la invención proporcione un perfil de absorción in vivo/biodisponibilidad consistente y mejorado en comparación con el trans-clomifeno que tiene una distribución de tamaño de partícula fuera del rango especificado. Además de asegurar el suministro consistente de trans-clomifeno al, y absorción del, tracto gastrointestinal, la distribución de tamaño de partícula especificado proporciona un mejor control durante el proceso de fabricación. El control del tamaño de partícula también minimiza las variaciones en la cantidad de agua requerida para causar la granulación deseada.

El trans-clomifeno con la distribución de tamaño de partícula de la invención, solo o en combinación con otro agente activo, generalmente se administrará en una formulación conveniente. Las siguientes formulaciones son sólo ilustrativas y no pretenden limitar el alcance de la invención.

EJEMPLO 3 Formulaciones Se prepararon cápsulas de gelatina que comprenden trans-clomifeno usando lo siguiente: El trans-clomifeno, en forma de cristal, se mezcló con 1/3 de la celulosa microcristalina total y se pasó a través de un tamiz de malla para asegurar una buena distribución de los materiales. Los 2/3 restantes de la celulosa microcristalina luego se pasaron a través de un tamiz de malla y se mezclaron con la mezcla de polvo. La mezcla resultante luego se molió a través de una máquina de molienda adecuada (por ejemplo, un molino de Cornil®). Se añadió estearato de magnesio, previamente pasado a través de un tamiz de malla, y se mezcló con los gránulos resultantes. Después de un análisis de uniformidad, la mezcla resultante se encapsuló en cápsulas de gelatina. Una formulación de cápsula de gelatina preferida (tamaño 3) es como sigue: Las cápsulas de combinación que comprenden trans- clomifeno y un agente activo adicional (por ejemplo, un inhibidor de aromatasa o testosterona oral) se pueden preparar de acuerdo con los métodos anteriores: Alternativamente, los comprimidos que contienen cada una 5.0 a 100 mg de trans-clomifeno se pueden producir como sigue: Para las formulaciones de comprimidos, el trans- clomifeno, almidón y celulosa se pasaron a través de un tamiz de malla (por ejemplo, No.45) y se mezclaron completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con el polvo resultante el cual luego se pasó a través de un tamiz de malla (por ejemplo, No. 14). Los gránulos producidos se secaron a 50-60°C y se pasaron a través de un tamiz de malla (por ejemplo, No. 18). El estearato de magnesio y talco, previamente pasados a través de un tamiz (por ejemplo, NO.6) luego se añadieron a los gránulos que, después del mezclado, se comprimieron en una máquina de comprimidos para producir comprimidos.

Alternativamente, las suspensiones que contienen cada una entre 1.0 y 100 mg de trans-clomifeno por 5 mi de dosis se producen como sigue: Para las suspensiones, el trans-clomifeno se pasó a través de un tamiz de malla (por ejemplo, No.45) y se mezcló con la carboximetil celulosa de sodio y jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido benzoico, sabor, y color se diluyeron con algo de agua y se añadieron, con agitación. Luego se añadió suficiente agua para producir el volumen requerido.

Alternativamente, los supositorios se pueden preparar como sigue: Para los supositorios, el trans-clo ifeno se pasó por un tamiz de malla (por ejemplo, No.60) y se suspendió en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor necesario. La mezcla luego se vertió en un molde de supositorios y se dejó enfriar.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. El compuesto trans-clomifeno y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque el compuesto está en forma particulada, las partículas tienen un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 30 mieras, al menos aproximadamente 90% de las partículas tienen un tamaño de menos de aproximadamente 50 mieras.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 mieras.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es una forma cristalina no solvatada.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto es citrato de trans-clomifeno.

5. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende o se formula usando el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

6. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto es citrato de trans-clomifeno.

7. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizada porque la formulación es una cápsula.

8. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg de citrato de trans-clomifeno.

9. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque comprende 12.5 mg, 25 mg o 50 mg de citrato de trans-clomifeno.

10. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, caracterizada porque comprende además celulosa microcristalina y/o estearato de magnesio.

11. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque cada cápsula comprende aproximadamente 12.5 mg de citrato de trans-clomifeno, aproximadamente 85.5 mg de celulosa microcristalina y aproximadamente 2.0 mg de estearato de magnesio.

12. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizada para uso en el tratamiento de hipogonadismo secundario en un varón humano o para el tratamiento de un trastorno asociado con el mismo.

13. La formulación farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el trastorno asociado con hipogonadismo secundario se selecciona de reducción de la masa muscular, reducción de la densidad ósea, reducción de la libido, oligospermia y azoospermia.

14. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizada para uso en el tratamiento de la infertilidad en una mujer humana.

15. La formulación farmacéutica para uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque que la formulación se administra a una mujer anovulatoria como una dosis diaria durante un período de cinco días consecutivos.

16. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-11, caracterizada para uso en un método para tratar y/o prevenir la diabetes tipo 2 en un varón humano.

17. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-11, caracterizada para tratar o prevenir el cáncer de mama en una mujer humana.

18. La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-11, caracterizada para el tratamiento de cáncer endometrial, uterino o de ovarios en una mujer humana. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona trans-clomifeno y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde el trans-clomifeno está en forma particulada que tiene un rango de tamaño específico. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden o se formulan usando trans-clomifeno o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables que tienen un rango de tamaño especificado y su uso en el tratamiento de trastornos incluyendo hipogonadismo secundario, diabetes tipo 2, colesterol elevado, triglicéridos elevados, emaciación, lipodistrofia, infertilidad femenina y masculina, hipertrofia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios y cáncer endometrial.