MX2014012804A - Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para usarse en el tratamiento de la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de la proteina cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2) para usarse en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) o a las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X, R1, R2 y R3 y A son como se definieron aquí. También se describen métodos de fabricación de los compuestos y el uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor de LRRK2, tales como la enfermedad de Parkinson. (ver Fórmula).

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL AMINOPIRIMIDINA COMO MODULADORES DE LA PROTEINA CINASA 2 DE REPETICION RICA EN LEUCINA (LRRK2) PARA USARSE EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Campo de la Invención Esta invención se refiere a los compuestos que modulan la función de LRRK2 y son útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por LRRK2 y las condiciones tales como la enfermedad de Parkinson.
Antecedentes de la Invención Las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia de los cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington afectan a millones de individuos. La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema motriz progresivo, crónico, que aflige aproximadamente a una de cada 1000 personas, con la enfermedad hereditaria de Parkinson que se toma en cuenta para el 5-10 % de la totalidad de los pacientes. La enfermedad de Parkinson es provocada por la pérdida progresiva de las neuronas y dopamina en el mesencéfalo, dejando a los pacientes con una capacidad deteriorada para dirigir y controlar sus movimientos . Los síntomas de la enfermedad de Parkinson primaria son temblores, rigidez, las movimientos se vuelven lentos, y un balance deteriorado. Muchos pacientes con la enfermedad de Parkinson también experimentan otros síntomas tales como REF.251698 cambios emocionales, pérdida de la memoria, problemas con el habla, y trastornos del sueño.
El gen que codifica la proteína cinasa 2 de repetición rica en leucina (LRRK2, por sus siglas en inglés) ha sido identificado en asociación con la enfermedad hereditaria de Parkinson (Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol . 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). Los estudios in vitro muestran que la mutación asociada con la enfermedad de Parkinson condujo a una actividad de la cinasa de LRRK2 incrementada y redujo la velocidad de hidrólisis de GTP comparado con la del tipo silvestre (Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007, pp . 3658-3670. Los anticuerpos de anti-LRRK2 han sido utilizados para etiquetar los cuerpos de Lewy del tallo cerebral asociados con la enfermedad de Parkinson y los anticuerpos corticales asociados con la demencia de los cuerpos de Lewy sugiere que LRRK2 puede desempeñar un papel importante en la formación de los cuerpos de Lewy y la patogénesis asociada con estas enfermedades (Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi : 10.1186/1750-1326-1-17) . LRRK2 también ha sido identificada como un gen asociado potencialmente con una susceptibilidad incrementada a la enfermedad de Crohn y una susceptibilidad a la lepra (Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp .2609-2618.
LRRK2 también ha sido asociada con la transición de REF .251698 la alteración cognitiva leve hasta la enfermedad de Alzheimer (W02007/149789) ; la discinesia inducida por L-dopa (Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol . 26, 2007, pp. 171-177; los trastornos del SNC asociados la diferenciación de las células progenitores neuronales (Milosevic et al., Neurodegen. , Vol. 4, 2009, p. 25); los cánceres tales como los del riñon, de mama, de la próstata, de la sangre y de los pulmones y la leucemia mielogenosa aguda (W02011/038572) ; los carcinomas renales papilares y de la tiroides (Looyenga et al., www.pnas . org/cgi/doi/10.1073/pnas .1012500108; mieloma múltiple (Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); esclerosis lateral amiotrófica (Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7) ; artritis reumatoide (Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183); y espondilitis anquilosante (Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, el001195, pp. 1-5).
En consecuencia, los compuestos y composiciones efectivas para modular la actividad de LRRK2 pueden proveer un tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson y la demencia por cuerpos de Lewie, para los trastornos del SNC tales como la enfermedad de Parkinson y la discinesia inducida por L-dopa, para los cánceres tales como los del riñon, de mama, de la próstata, de la sangre, papilares y de los pulmones y la leucemia mielogenosa aguda, y para enfermedades inflamatorias tales como la lepra, enfermedad de Crohn, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide, y la espondilitis anquilosante. Particularmente, existe la necesidad de compuestos con afinidad hacia LRRK2 que sean selectivos para LRRK2 sobre otras cinasas, tales como JAK2 , los cuales pueden proveer fármacos efectivos para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos tales como PD.
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona los compuestos de la fórmula I : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde : X es: -NRa- ; o -0- en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci-6; R1 es: alquilo de Ci-e; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; halo-alquilo de C1-6,- alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; hidroxi-alquilo de Ci-ß; amino-alquilo de C1-6; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C\-&; cicloalquilo de C2-6 opcionalmente substituido una o más veces con alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6,- en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con alquilo de Ci-6; heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de Ci-6 substituido opcionalmente una o más veces con R5; o X y R1 juntos forman alquilo de i-ß; alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R ; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-ß; en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico de tres a seis elementos substituidos opcionalmente una o más veces con R5 R2 es: alquilo de C1-6; halo; alcoxi de Ci-e; ciano; alquinilo de C2-6; alquenilo de C2-6; halo-alquilo de Ci-ß; halo-alcoxi de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; -ORb en donde Rb es alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -C(0)-Rc en donde Rc es alquilo de C1-6; alcoxi de Ci-S; amino, o heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; R3 es : hidrógeno, alquilo de Ci-6; halo; ciano; halo-alquilo de Ci-s; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; alcoxi de C1-6; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; hidroxi -alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -Y-C(0)-Rd; Y es alquenileno de C2-6 o un enlace; Rd es alquilo de Ci-e; alcoxi de Ci-ß; amino, alquilo de Ci-6-amino, di-alquilo de Ci-6-amino, halo-alquilo de C1-6-amino; di-halo-alquilo de Ci-6-amino; halo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; ciano-alquilo de C1-6; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Ci-6, amino-alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de Ci- en donde la porción heterociclilo está substituida opcionalmente una o más veces con Recada R4 es independientemente: alquilo de Ci-6,- halo-alquilo de Ci-6,- alcoxi de Ci-6,- oxo; ciano; halo; o -Y-C (O) -Recada R5 es independientemente: alquilo de Ci-e; halo-alquilo de C1-6; halo; oxo; alcoxi de Ci-ß; alquilsulfonilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; ciano; -Y-C(0)-Rd; heterociclilo, heterociclilo-alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6 cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6; o cicloalquilsulfonilo de C3-6; A es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis elementos que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y el cual puede estar substituido una o más veces con R6; y cada R6 es independientemente: oxo ; alquilo de Ci-e; halo-alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci^; alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-e; ciano; ciano-alquilo de C1-6; -Y-C(0) -Rd; cicloalquilo de C3-6; heterociclilo; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-e .
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos de uso de los compuestos, y métodos de preparación de los compuestos .
Descripción Detallada de la Invención Definiciones A menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta Solicitud, incluyendo la especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. Se debe señalar que, cuando se utilice en la especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
"Alquilo" significa la porción de hidrocarburos saturada, lineal o ramificada, monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene desde uno hasta doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo de alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo de Ci-6. Los ejemplos de los grupos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y semejantes.
"Alquenilo" significa un radical de hidrocarburos monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburos monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace, por ejemplo, etenilo, propenilo, y semejantes.
"Alquinilo" significa un radical de hidrocarburos monovalente, lineal, de dos a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburos monovalente, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, y semejantes.
"Alquileno" significa un radical de hidrocarburos divalente, saturado, lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburos divalente, saturado, ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2 , 2 -dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y semejantes.
"Alcoxi" y "alquiloxi", los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan una porción de la fórmula -0R, en donde R es una porción de alquilo como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, isopropoxi, y semejantes.
"Alcoxialquilo" significa una porción de la fórmula Ra-0-Rb-, en donde Ra es alquilo y Rb es alquileno como se definieron aquí. Los grupos de alcoxialquilo ejemplares incluyen, a manera de ejemplo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, l-metil-2 -metoxietilo, 1- (2 -metoxietil ) -3-metoxipropilo, y 1- (2 -metoxietil ) -3-metoxipropilo .
"Alcoxialcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definieron aquí.
"Alquilcarbonilo" significa una porción de la fórmula -C(0)-R, en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R, en donde R es alcoxi como se definió aquí.
"Alquilcarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definieron aquí.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa un grupo de la fórmula -R-C(0)-R, en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definieron aquí.
"Alcoxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -R' , en donde R es alquileno y R' es alcoxi como se definieron aquí.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C(0) -OH, en donde R es alquileno como se definió aquí.
"Alquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (O) -NHR' , en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definieron aquí.
"Dialquilaminocarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-C (0) -NR' R' ' , en donde R es alquileno y R' y R' ' son alquilo como se definieron aquí.
"Alquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-NHR' , en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definieron aquí.
"Dialquilaminoalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-NR'R', en donde R es alquileno y R' y R' ' son alquilo como se definieron aquí.
"Alquilsulfonilo" significa una porción de la fórmula -SO2-R, en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Alquilsulfonilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -SO2-R' ' , en donde R' es alquileno y R' ' es alquilo como se definieron aquí.
"Alquilsulfonilalcoxi" significa una porción de la fórmula -O-R-SO2-R' , en donde R es alquileno y R' es alquilo como se definieron aquí.
"Amino" significa una porción de la fórmula -NRR' en donde R y R' cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo como se definieron aquí. "Amino" incluye así "alquilamino" (en donde uno de R y R' es alquilo y el otro es hidrógeno y "dialquilamino" (en donde R y R' ambos son alquilo.
"Aminocarbonilo" significa un grupo de la fórmula -C(0)-R en donde R es amino como se definió aquí.
"Alcoxiamino" significa una porción de la fórmula -NR-OR' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo como se definió aquí.
"Alquilsulfañilo" significa una porción de la fórmula -SR en donde R es alquilo como se definió aquí.
"Aminoalquilo" significa un grupo -R-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se definieron aquí. "Aminoalquilo" incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, y semejantes. La porción de "aminoalquilo" puede ser substituida una vez o dos veces con alquilo para proveer el "alquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" respectivamente . "Alquilaminoalquilo" incluye metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y semejantes. "Dialquilaminoalquilo" incluye dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo, y semejantes.
"Aminoalcoxi" significa un grupo -OR-R' en donde R' es amino y R es alquileno como se definieron aquí.
"Alquilsulfonilamido" significa una porción de la fórmula -NR'S02-R en donde R es alquilo y R' es hidrógeno o alquilo.
"Aminocarboniloxialquilo" o "carbamilalquilo" significa un grupo de la formula -R-O-C (O) -NR' R' ' en donde R es alquileno y R' , R' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo como se definieron aquí.
"Alquinilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es alquinilo como se definieron aquí.
"Arilo" significa una porción de hidrocarburos, aromática, cíclica, monovalente, que consiste de un anillo aromático mono, bi o tricíclico. El grupo arilo puede ser substituido opcionalmente como se describió aquí. Los ejemplos de las porciones de arilo incluyen, pero no están limitadas a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, y semejantes, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno está substituido opcionalmente.
"Arilalquilo" y "Aralquilo", los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un radical -RaRb en donde Ra es un grupo de alquileno y Rb es un grupo arilo como se definieron aquí; por ejemplo, fenilalquilos tales como el bencilo,- feniletilo, 3- (3-clorofenil) -2-metilpentilo y semejantes, son ejemplos de arilalquilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -SO2- en donde R es arilo como se definió aquí.
"Ariloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R en donde R es arilo como se definió aquí.
"Aralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' ' en donde R es alquileno y R' es arilo como se definió aquí .
"Carboxi" o "hidroxicarbonilo" , los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un grupo de la fórmula -C(0) -OH.
"Cianoalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -R' ' , en donde R' es alquileno como se definió aquí, y R' ' es ciano o nitrilo.
"Cicloalquilo" significa una porción carbocíclica saturada monovalente que consiste de anillos mono o bicíclicos. El cicloalquilo particular está substituido o no substituido con alquilo. Cicloalquilo puede estar substituido opcionalmente con uno o más substituyentes , en donde cada substituyente es independientemente hidroxi, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, monoalquilamino, o dialquilamino, a menos que se indique específicamente de otra manera. Los ejemplos de las porciones de cicloalquilo incluyen pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes, incluyendo los derivados de (cicloalquenilo) parcialmente insaturados de los mismos .
"Cicloalquilalquilo" significa una porción de la fórmula -R' -R' ' , en donde R' es alquileno y R' ' es cicloalquilo como se definieron aquí.
"Cicloalquilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -O-R-R' en donde R es alquileno y R' es cicloalquilo como se definieron aquí.
"Heteroalquilo" significa un radical alquilo como se definió aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno han sido reemplazados con un substituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste de -0Ra, -NRbRc, y -S(0)nRd (en donde n es un número entero desde 0 hasta 2), con el entendimiento de que el punto de fijación del radical heteroalquilo es por medio de un átomo de carbono, en donde Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, y cuando n es 1 o 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2-hidroxietilo, 3 -hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2 , 3 -dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2 , 3 -dihidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2 -aminoetilo, 3 -aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, y semejantes .
"Heteroarilo" significa un radical monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, 0, o S, los átomos del anillo restantes son C, con el entendimiento de que el punto de fijación del radical heteroarilo estará sobre un anillo aromático. El anillo de heteroarilo puede ser substituido opcionalmente como se definió aquí. Los ejemplos de las porciones de heteroarilo incluyen, pero no están limitadas a, imidazolilo substituido opcionalmente, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzcoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y semejantes, incluyendo los derivados parcialmente hidrogenados de los mismos, cada uno substituido opcionalmente .
"Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" significa un grupo de la fórmula -R- ' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se definieron aquí.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo de la fórmula -SO2-R en donde R es heteroarilo como se definió aquí.
"Heteroariloxi" significa un grupo de la fórmula -O-R en donde R es heteroarilo como se definió aquí.
"Heteroaralquiloxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-R' ' en donde R es alquileno y R' es heteroarilo como se definieron aquí.
Los términos "halo" , "halógeno" y "haluro" , que pueden ser utilizados intercambiablemente, se refieren a un substituyente de fluoro, cloro, bromo, o yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se definió aquí en el cual uno más hidrógenos han sido reemplazados con el mismo halógeno o un halógeno diferente. Los haloalquilos ejemplares incluyen -CH2Cl, -CH2CF3/ -CH2CCI3, perfluoroalquilo (por ejemplo, -CF3) , y semejantes.
"Haloalcoxi" signi f ica una porción de la fórmula -OR , en donde R es una porción de haloalquilo como se def inió aquí . Un haloalcoxi ej emplar es el dif luorometoxi .
"Heterocicloamino" signi f ica un anillo saturado en donde al menos un átomo del anillo es N , NH o N-alqui lo y los átomos del anillo restantes forman un grupo alqui leno .
"Heterocicl ilo" signif ica una porción saturada monovalente , que consiste de uno a tres ani l lo, que incorporan uno , dos , o tres o cuatro heteroátomos (elegidos de nitrógeno, oxígeno o azufre) . El anillo de heterociclilo puede estar substituido opcionalmente como se definió aquí . Los ejemplos de las porciones de heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, piperidinilo opcionalmente substituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y semejantes .
"Heterocicl ilalquilo" signif ica una porción de la fórmula -R-R' en donde R es alqui leno y R' es heterocicl ilo como se def inieron aquí .
"Heterocicliloxi" significa una porción de la fórmula -0R en donde R es heterociclilo como se definió aquí.
"Heterociclilalcoxi" significa una porción de la fórmula -OR-R' en donde R es alquileno y R' es heterociclilo como se definieron aquí.
"Hidroxialcoxi" significa una porción de la fórmula -0R en donde R es hidroxialquilo como se definió aquí.
"Hidroxialquilamino" significa una porción de la fórmula -NR-R' en donde R es hidrógeno o alquilo y R' es hidroxialquilo como se definieron aquí.
"Hidroxialquilaminoalquilo" significa una porción de la fórmula -R- R'-R" en donde R es alquileno, R' es hidrógeno o alquilo, y R" es hidroxialquilo como se definieron aquí.
"Hidroxicarbonilalquilo" o "carboxialquilo" significan un grupo de la fórmula -R- (CO) -OH en donde R es alquileno como se definió aquí.
"Hidroxicarbonilalcoxi" significa un grupo de la fórmula -0-R-C(0)-OH en donde R es alquileno como se definió aquí.
"Hidroxialquiloxicarbonilalquilo" o "hidroxialcoxicarbonilalquilo" significan un grupo de la fórmula -R-C (O) -0-R-OH en donde cada R es alquileno y puede ser el mismo o diferente.
"Hidroxialquilo" significa una porción alquilo como se definió aquí, substituida con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, siempre que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil) -3-hidroxipropilo.
"Hidroxicicloalquilo" significa una porción de cicloalquilo como se definió aquí en donde uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el radical de cicloalquilo han sido reemplazados con un substituyente de hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 2, 3, o 4 -hidroxiciclohexilo, y semejantes.
"Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" , los cuales pueden ser utilizados intercambiablemente, significan un alquilo como se definió aquí que está substituido al menos una vez con hidroxi y al menos una vez con alcoxi. "Alcoxi hidroxialquilo" e "hidroxi alcoxialquilo" abarcan así, por ejemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-l-ilo y seme j antes .
"Urea" o "ureido" significa un grupo de la fórmula -NR' -C(0) -NR' 'R' ' ' en donde R' , R' ' y R' ' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo.
"Carbamato" significa un grupo de la fórmula -O-C (O) -NR' R' ' en donde R' y R' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo.
"Carboxi" significa un grupo de la fórmula -0-C(0)- OH.
"Sulfonamido" significa un grupo de la fórmula -S02-NR'R'' en donde R' , R' ' y R' ' ' cada uno independientemente son hidrógeno o alquilo.
"Opcionalmente substituido", cuando se utilice en asociación con "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo", significa un arilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo el cual está substituido opcionalmente de manera independiente con una a cuatro substituyentes, por ejemplo uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR, -SO2R (en donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo) , -(CR'R' ')n-COOR (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o (CR' R' ' ) n-C0NRaRb (en donde n es un número entero desde 0 hasta 5, R' y R' ' son independientemente hidrógeno o alquilo, y Ra y Rb son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) . Ciertos substituyentes opcionales particulares para "arilo", "fenilo", "heteroarilo", "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino y alquiolsulfonilo . En una modalidad, los substituyentes son metilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, amino y metanosulfonilo .
"Grupo saliente" significa el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo desplazable bajo las condiciones de la reacción de substitución. Los ejemplos de los grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , tales como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi substituido opcionalmente , isopropiloxi , aciloxi, y semejantes.
"Modulador" significa una molécula que interactúa con un objetivo. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, agonistas, antagonistas, y semejantes, como se definieron aquí.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede no ser necesario que ocurra, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre.
"Enfermedad" y "Estado de Enfermedad" significan cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan que el solvente es inerte bajo las condiciones de la reacción que son descritas en conjunción con las mismas, incluyendo por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol , dioxano, piridina, y semejantes. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica, y no indeseable biológicamente ni de otra manera e incluye aquellos que son aceptables para el uso veterinario así como el uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan las sales que son farmacéuticamente aceptables, como se definieron aquí, y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original .
Se debe entender que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición del solvente (solvatos) o las formas de los cristales (polimorfos) como se definieron aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Grupo protector" o "grupo de protección" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional , de tal modo que una reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención están basados en los grupos protectores para bloquear los átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" son utilizados intercambiablemente aquí y se refieren a aquellos grupos orgánicos propuestos para proteger el átomo de nitrógeno contra las reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no están loimitados a, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) , y semejantes. El experto en el arte sabrá como elegir un grupo por la facilidad de remoción y por la capacidad para soportar las siguientes reacciones.
"Solvatos" significan formas de adiciones de solventes que contienen cantidades del solvente ya sea estequiométricas o no estequiométricas . Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de las moléculas del solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es el agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos son formados por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las substancias en las cuales el agua retiene su estado molecular como H2O, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos .
"Enfermedad de Parkinson" significa un trastorno degenerativo del sistema nervioso central que deteriora las experiencias motrices, la voz, y/o la función cognitiva. Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir, por ejemplo, la rigidez muscular, los temblores, el alentamiento del movimiento físico (bradicinesia) y la pérdida de movimiento físico (acinesia) .
"Enfermedad por los cuerpos de Lewie (Lewy) " también llamada "demencia por los cuerpos de Lewie", "enfermedad por los cuerpos de Lewie difusos", la "enfermedad de los cuerpos de Lewie corticales" , significan un trastorno neurodegenerativo caracterizado anatómicamente por la presencia de los cuerpos de Lewie en el cerebro.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos significan cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo, pero sin estar limitado a, seres humanos, primates no humanos tales como los chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como el ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, y cerdos, animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo los roedores, tales como las ratas, los ratones y los conejillos de indias; y semejantes. Los ejemplos de los no mamíferos incluyen, pero no están limitados a los pájaros, y semejantes. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando es administrado a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad efectiva terapéuticamente" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que es tratado, la severidad de la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de administración, el juicio del especialista médico o veterinario que proporciones la atención, y otros factores.
Los términos "aquellos definidos anteriormente" y "aquellos definidos aquí" cuando hacen referencia a una variable, incorporan para referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones particulares, si es que existe alguna.
"Tratamiento" o "medicación" de un estado de enfermedad incluye, inter alia, la inhibición del estado de enfermedad, es decir , detener el desarrol lo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos, y/o el alivio del estado de la enfermedad, es decir, que provoca la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos .
Los términos "tratamiento" , "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieren a una reacción química, significan agregar o mezclar dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no conducir necesariamente de manera directa a partir de la combinación de dos reactivos los cuales fueron agregados inicialmente , es decir, pueden existir uno o más compuestos intermediarios los cuales son producidos en la mezcla, lo cual conduce finalmente a la formación del producto indicado y/o deseado .
Nomenclatura y Estructuras En general , la nomenclatura util izada en esta Sol icitud está basada en AUTONOM™ v. 4 . 0 , un sistema computarizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC . Las estructuras química mostradas aquí fueron preparadas uti l izando la versión 2 . 2 de ISIS® . Cualquier valencia abierta que aparezca sobre un átomo de carbono , oxígeno , azuf re o nitrógeno en las estructuras de aquí indican la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique de otra manera . En donde un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno es mostrado con una valencia abierta sobre un átomo de nitrógeno, y las variables tales como Ra, Rb o Rc son mostradas sobre el anillo de heteroarilo, tales variables pueden ser unidas o fijadas al nitrógeno con la valencia abierta. En donde existen uno o más centros quirales en una estructura pero ninguna estereoquímica específica es mostrada para los centros quirales, ambos enantiómeros asociados con cada uno de tales centros quirales están abarcadas por la estructura. En donde una estructura mostrada aquí puede existir en formas tautoméricas múltiples, la totalidad de tales tautómeros están propuestos para abarcar todos los isótopos que están presentes de manera natural de tales átomos. Así, por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados aquí se entiende que incluyen el deuterio y el tritio, y los átomos de carbono se entiende que incluyen los isótopos de C13 y C14. Compuestos de la Invención La invención proporciona los compuestos de la fórmula I : una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en donde : X es: -NRa- o -0 - en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci- 6 ; R1 es: alquilo de Ci-e ; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; halo-alquilo de Ci - 6 ; alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-ß ; hidroxi -alquilo de Ci-6; amino-alquilo de C1-6 alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido una o más veces con alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-ß ; en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con alquilo de Ci-6; heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de C1-6 substituido opcionalmente una o más veces con R5; o X y R1 juntos forman alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6; en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico de tres a seis elementos substituidos opcionalmente una o más veces con R5; R2 es: alquilo de C1-6; halo; alcoxi de Ci-6; ciano; alquinilo de C2-6; alquenilo de C2-6; halo-alquilo de Ci-e; halo-alcoxi de Ci-ß ; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6- alquilo de Ci-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; -0Rb en donde Rb es alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -C(0)-Rc en donde Rc es alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-ß; amino, o heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; R3 es: hidrógeno, alquilo de C1-6; halo; ciano; halo-alquilo de Ci-ß; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; alcoxi de Ci-6; alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -Y-C(0) -Rd; Y es alquenileno de C2-6 o un enlace; Rd es alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-6; amino, alquilo de Ci-6-amino, di-alquilo de Ci-6-amino, halo-alquilo de C1-6-amino; di-halo-alquilo de Ci-6-amino; halo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, hidroxi , alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6; ciano-alquilo de Ci-s; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C1-6, amino-alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de Ci-6 en donde la porción heterociclilo está substituida opcionalmente una o más veces con R5; cada R4 es independientemente: alquilo de Ci-6; halo-alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; oxo; ciano; halo; o -Y-C(0) -Rd; cada R5 es independientemente: alquilo de Ci-e; halo-alquilo de Ci-6; halo; oxo; alcoxi de Ci-e; alquilsulfonilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6; ciano; -Y-C(0)-Rd; heterociclilo, heterociclilo-alquilo de Ci-e; cicloalquilo de C3-6; cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-ß; o cicloalquilsulfonilo de C3-6; A es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis elementos que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de O, N y S, y el cual puede estar substituido una o más veces con R6; y cada R6 es independientemente: oxo; alquilo de Ci-6,-halo-alquilo de Ci-S; alcoxi de Ci-6; alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-e; ciano; ciano-alquilo de Ci-6; -Y-C(0)-Rd; cicloalquilo de C3-6; heterociclilo; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es NH, R1 es metilo y R2 es CF3.
En ciertas modalidades, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es NH, R1 es etilo y R2 es CF3.
En ciertas modalidades, la invención proporciona los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde X es NH, R1 es ciclopropilo y R2 es CF3.
En ciertas modalidades la invención provee los compuestos de la fórmula IIA o de la fórmula IIB: o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptables; en donde X, R1, R2, R3 y A son como se definieron aquí.
En ciertas modalidades, los compuestos son de la fórmula IIA.
En ciertas modalidades, los compuestos son de la fórmula IIB.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X es -NRa- o -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, X es -NRa.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X es -0- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X es -NH- o -0- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X es -NH- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X es -O- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Ra es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Ra es alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es alquilo de Ci-6/ alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; halo-alquilo de Ci-6,- alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6; hidroxi-alquilo de C1-6; amino-alquilo de Ci-e; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6; heterociclilo o heterociclilo-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es alquilo de Ci-6; halo-alquilo de C1-6; alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6,- amino-alquilo de Ci-e; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Ci-ß ; cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci -6 .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es alquilo de Ci-s ; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de Ci-6,- o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci- 6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es alquilo de Ci-ß; halo-alquilo de Ci -6 ; alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci- 6 ; amino-alquilo de C1-6; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C1-6; tetrahidrofuranilo; tetrahidrofuranilo-alquilo de C1-6; oxetanilo; u oxetan-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es alquilo de C1-6; halo-alquilo de Ci-6,- alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; amino-alquilo de Ci-ß ; o alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es alquilo de C1-6 o halo-alquilo de Cl-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , R1 es halo-alquilo de Ci-6 .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es amino-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Cl-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está opcionalmente substituida con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es heterociclilo o heterociclilo-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB en donde R1 es heterociclilo o heterociclilo-alquilo de C1-6, tal heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno substituido opcionalmente como se definió aquí.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es heterociclilo o heterociclilo- alquilo de Ci-6, tal heterociclilo puede ser tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno substituido opcionalmente como se definió aquí .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es tetrahidrofuranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es tetrahidropiranilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es tetrahidrofuranilo-alquilo de Ci-6 u oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es tetrahidrofuranilo-alquilo de Ci-6 - En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es oxetan-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es: metilo; etilo; n-propilo, isopropilo; isobutilo; 3 , 3 -dimetilpropilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; 2,2-difluoroetilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo; etilo; n-propilo, isopropilo; isobutilo; 3, 3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo ; ciclopentilmetilo ; ciclopropiletilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; 2 , 2 -difluoroetilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo; etilo; n-propilo, isopropilo; isobutilo; 3, 3-dimetilpropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopentilmetilo; metoxietilo; oxetanilo; tetrahidropiranilo; o tetrahidrofuranilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: 2 , 2 -difluoroetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo; etilo; n-propilo, isopropilo; o isobutilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo; etilo o ciclopropilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo o etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R1 es: etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es: ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; ciclohexilo; ciclopropilmetilo ; ciclobutilmetilo; ciclopentilmetilo; o ciclopropiletilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es: ciclopentilo; ciclohexilo; o ciclopentilmetilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 es: ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados pueden formar un anillo heterocíclico de tres a seis elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados pueden formar un anillo heterocíclico de tres elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados pueden formar un anillo heterocíclico de cuatro elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados pueden formar un anillo heterocíclico de cinco elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados pueden formar un anillo heterocíclico de seis elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X y R1 juntos forman alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de Ci-6,- o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X y R1 juntos forman alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X y R1 juntos forman cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, X y R1 juntos forman cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es: alquilo de C1-6; halo; alcoxi de C1-6,- ciano; alquinilo de C2-6; alquenilo de C2-6 halo-alquilo de C1-6; halo-alcoxi de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente con alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6~alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de Ci-6; -0Rb en donde Rb es alquilo de Ci-ß ; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente con alquilo de Ci-ß o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci- 6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6; o -C(0 ) -R .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , R2 es: halo; alcoxi de Ci-6; halo-alquilo de C1-6; halo-alcoxi de C1-6; cicloalquilo de C3-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de Ci- 6 ; tetrahidrofuranilo ; tetrahidrofuranilo-alquilo de Ci-e ; oxetanilo; u oxetan-alquilo de C1-6 · En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , R2 es: halo; alcoxi de Ci-s; halo-alquilo de Ci-6,- ciano; alquinilo de C2-6; alquenilo de C2-6; cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , R2 es: halo; alcoxi de Ci-e ; halo-alquilo de Ci-6,- ciano; cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , R2 es: halo; alcoxi de C1-6; halo- alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es: halo; halo-alquilo de Ci-e o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es: fluoro; bromo; cloro; yodo; trifluorometilo; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es: cloro; trifluorometilo; o ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es: halo; o halo-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es alcoxi de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es halo-alcoxi de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es halo-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es cicloalquilo de C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de Cl-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es tetrahidrofuranilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es tetrahidrofuranilo-alquilo de Cl-6 · En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es oxetanilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es oxetan-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es fluoro, cloro o bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es fluoro.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es bromo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es yodo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R2 es trifluorometilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula I IA o la fórmula IIB, R2 es metoxi .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es alquinilo de C2-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es alquenilo de C2-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R2 es -0Rb en donde Rb es alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente con alquilo de C1-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, R2 es -C(0) - Rc en donde Rc es alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, amino, o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula I IA o la fórmula I IB , R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6; halo; ciano; halo-alquilo de Ci -e ; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; alcoxi de C1-6; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; hidroxi-alquilo de C1-6 cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-e; halo- alquilo de Ci-6; cicloalquilo de C3-6; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6; o cicloalquilo de C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-ß; halo; o cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno o alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es alquilo de C1-6 · En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es halo-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidroxi -alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente con alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es -C(0)-Rc en donde Rc es alquilo de C1-6; alcoxi de C1-6; amino, o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es -C(0)-Rc en donde Rc es heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB en donde Rc es heterociclilo, tal heterociclilo puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB en donde Rc es heterociclilo, tal heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es: hidrógeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo; cloro; o morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es hidrógeno; metilo; isopropilo; ciclopropilo o cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es cloro.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es morfolin-4-il-carbonilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es 2-fluoro-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido una o más veces, o una o dos veces, con R4.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces, o una o dos veces, con R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R3 es -Y-C(0)-Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es un enlace.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es alquileno de C2-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es isopropilidino .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es metileno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es etileno.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es -C(CH3)2-.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es -CH2- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es -CH(CH3)-.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es -CH2-C (CH3) 2- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Y es -C (CH3) 2-CH2- .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, amino, o heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es amino.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es halo-alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es hidroxi -alquilo de Cí e.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es ciano-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Cl-6 · En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es amino-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido una o más veces con R4.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es heterociclilo-alquilo de Ci-6 en donde la porción de heterociclilo está substituida opcionalmente una o más veces con R5.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es 1-metil-ciclopropilo; metilamino; dimetilamino; pirrolidin-l-ilo; metoxi; ciclopropil-metilo; etilo; 2 , 2 , 2-trifluoro-etilo; tere-butilo; o isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es 1-metil-ciclopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es metilamino.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es dimetilamino.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es pirrolidin-l-ilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es metoxi.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es ciclopropil-metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, Rd es etilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es 2 , 2 , 2-trifluoro-etilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es tere-butilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es isopropilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es heterociclilo o heterociclil-alquilo de Ci-6, tal heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo, cada uno substituido opcionalmente una o más veces, o una o dos veces, con R5 como se definió aquí.
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es heterociclilo, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1 , 3] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno que está substituido o no substituido una o más veces con R5 .
En ciertas modalidades de la fórmula I , la fórmula HA o la fórmula I IB , Rd es heterociclilo-alquilo de Ci-6, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo, cada uno que está substituido o no substituido una o más veces con R5.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es alquilo de Ci-6,- halo-alquilo de Ci-6; alcoxi de Ci-6; o halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es alquilo de Ci-6; halo-alquilo de CI-G; o halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es halo-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es Y-C(0)-Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R4 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, cada R5 es independientemente alquilo de Ci-6; halo-alquilo de C1-5; halo; alquilsulfonilo de i-&; alcoxi de Ci-e-alquilo de i-e; ciano; heterociclilo; o cicloalquilsulfonilo de C3-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es independientemente alquilo de Ci-6; halo-alquilo de C1-6; o halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es halo-alquilo de Ci-6- En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es alquilsulfonilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es -Y-C(0)-Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R5 es heterociclilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es cicloalquilsulfonilo de C3-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituido opcionalmente una o más veces con R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es oxo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es alcoxi de Ci-s .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es heterociclil -alquilo de C1-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es cicloalquilo de ^-e- En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R5 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de Cl-6 · En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, en donde R5 es heterociclilo, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [ 1 , 3 ] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, en donde R5 es heterociclil -alquilo de C1-6, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1 , 3] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A es un anillo de cinco elementos.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A es un anillo de seis elementos .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A está saturado.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A está insaturado.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A es carbocíclico .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A contiene un heteroátomo O.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A contiene un heteroátomo N.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A contiene un heteroátomo S.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, el anillo A está substituido al menos una vez con un grupo R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, el anillo A está substituido al menos una vez con un grupo R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, el anillo A está substituido una, dos o tres veces con un grupo R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, el anillo A está substituido una, dos, tres o cuatro veces con un grupo R6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es oxo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es metilo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es halo-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es halo.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es alquilo de Ci-6-sulfonilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es alcoxi de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula HA o la fórmula IIB, R6 es alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es ciano.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es ciano-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es -Y-C(0)-Rd.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es cicloalquilo de C3-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, R6 es heterociclilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB en donde R6 es heterociclilo, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, en donde R6 es cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo, tal cicloalquilo de 3- 6 o heterociclilo puede ser unido al anillo A ya sea; (a) por un enlace sencillo hasta un átomo del anillo A; (b) por dos enlaces al mismo átomo de carbono del anillo A, en una relación geminal (es decir, el anillo A y el heterociclilo o cicloalquilo de C3-6 fijado al mismo forma un "espiro" bicíclico) ,· o (c) por dos enlaces que se conectan cada uno a los átomos de carbono adyacentes del anillo A en una relación vecinal (es decir, el anillo A y el heterociclilo o cicloalquilo de C3-6 fijado al mismo son "fusionados") .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, en donde R6 es cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo, ta cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo es unido al anillo A por un enlace sencillo a un átomo del anillo A.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, en donde R6 es cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo, tal cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo es unido al anillo A por dos enlaces al mismo átomo de carbono del anillo A, en una relación vecinal (es decir, el anillo A y el heterociclilo o cicloalquilo de C3-6 fijados al mismo, forman un "espiro" bicíclico.
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, en donde R6 es cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo, tal cicloalquilo de C3-6 o heterociclilo es unido al anillo A por dos enlaces que conectan cada uno a los átomos de carbono adyacentes del anillo A, en una relación vecinal (es decir, el anillo A y el heterociclilo o cicloalquilo de C3-6 fijados al mismo son "fusionados") .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB en donde R6 es heterociclilo, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1 , 3] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo .
En ciertas modalidades de la fórmula I, la fórmula IIA o la fórmula IIB, en donde R6 es heterociclil-alquilo de Ci-6, tal porción de heterociclilo puede ser piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo, [1, 3] dioxolanilo o tetrahidrotiopiranilo.
En ciertas modalidades la invención provee los compuestos de la fórmula III: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: uno de Z1 y Z2 es -0- o -NR7- y el otro es -C(R7)2-; o tanto Z1 como Z2 son -C(R7)2-; cada R7 es independientemente hidrógeno; o alquilo de Ci-6; o dos de R7 junto con el átomo o átomos a los cuales los mismos son fijados, pueden formar un anillo insaturado de cuatro a siete elementos que es carbocíclico o el cual incluye un heteroátomo seleccionado de 0, N y S; y R1, R2 y R3 son como se definieron aquí.
En ciertas modalidades de la formula III, Z1 es -0-y Z2 es -C(R7)2.
En ciertas modalidades de la formula III, Z1 es -NR7- y Z2 es -C(R7)2.
En ciertas modalidades de la formula III, Z2 es -0-y Z1 es -C(R7)2.
En ciertas modalidades de la formula III, Z2 es -NR7- y Z1 es -C(R7)2.
En ciertas modalidades de la formula III, Z1 y Z2 son -C(R7)2- En ciertas modalidades de la formula III, al menos uno de R7 es alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la formula III, uno o dos de R7 son alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la formula III, uno o dos o tres de R7 son alquilo de Ci-6.
En ciertas modalidades de la formula III, dos de R7 junto con el átomo o átomos a los cuales los mismos son fijados forman un anillo insaturado de cuatro a siete elementos que es carbocíclico o que incluye un heteroátomo seleccionado de 0, N y S.
En ciertas modalidades de la formula III, dos de R7 junto con el átomo o átomos a los cuales los mismos son fijados forman un anillo carbocíclico insaturado de cuatro a siete elementos.
En ciertas modalidades de la formula III, dos de R7 junto con el átomo o átomos a los cuales los mismos son fijados forman un anillo insaturado de cuatro a siete elementos que incluye un heteroátomo seleccionado de 0, N y S .
En las modalidades de la fórmula III en donde dos de R7 forman un anillo, tales grupos de R7 pueden ser ya sea: (a) unidos al mismo átomo de carbono del anillo A, en una relación geminal (es decir, el anillo A y el anillo formado por los grupos R7 fijados al mismo forman un "espiro" bicíclico) ; (b) unidos a los átomos adyacentes del anillo A en una relación vecinal (es decir, el anillo A y el anillo formado por los grupos R7 fijados al mismo son "fusionados"); o (c) unidos a átomos no adyacentes separados del anillo A.
En las modalidades de la fórmula III en donde dos de R7 forman un anillo, tales grupos de R7 están unidos al mismo átomo de carbono del anillo A, en una relación geminal (es decir, el anillo A y el anillo formado por los grupos R7 fijados al mismo forman un "espiro" bicíclico) .
En las modalidades de la fórmula III en donde dos de R7 forman un anillo, tales grupos de R7 están unidos a los átomos adyacentes del anillo A, en una relación vecinal (es decir, el anillo A y el anillo formado por los grupos R7 fijados al mismo son fusionados) .
En las modalidades de la fórmula III en donde dos de R7 forman un anillo, tales R7 son unidos a los átomos no adyacentes separados del anillo A.
La invención también provee un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por, o asociada de otra manera con el receptor de LRRK2 , el método comprende la administración a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
La enfermedad puede ser una enfermedad neurodegenerativa tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la demencia por cuerpos de Lewie .
La enfermedad puede ser un trastorno del SNC tal como la enfermedad de Alzheimer o discinesia inducida por L-Dopa .
La enfermedad puede ser un cáncer o trastorno proliferativo tal como cáncer del riñon, de mama, de la próstata, de la sangre, papilar o del pulmón, leucemia mielogenosa aguda, o mielomas múltiples.
La enfermedad puede ser una enfermedad inflamatoria tal como la lepra, la enfermedad de Crohn, la esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide, o la espondilitis anquilosante.
La invención también provee un método para mejorar la memoria cognitiva, el método comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención.
Una modalidad de la invención provee un compuesto como se describió aquí para su uso como una substancia terapéuticamente activa.
Una modalidad de la invención provee un compuesto como se describió aquí para su uso como una substancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
Una modalidad de la invención provee el uso de un compuesto como se describió aquí en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
Los compuestos representativos de acuerdo con los métodos de la invención son mostrados en los ejemplos experimentales posteriores.
Síntesis Los compuestos de la presente invención se pueden hacer por una variedad de métodos mostrados en los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos posteriormente .
Las materias primas y los reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente están ya sea disponibles de los proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Co. , o son preparados por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte siguiendo los procedimientos descritos en las referencias tales como Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y Suplementarios; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción son solamente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados, y varias modificaciones para estos esquemas de reacción sintéticos se pueden hacer y serán sugeridos para un experto en el arte que se haya referido a la descripción contenida en esta Solicitud.
Las materias primas y los compuestos intermediarios de los esquemas de reacción sintéticos pueden ser aislados y purificados si se desea utilizando las técnicas convencionales, incluyendo pero sin estar limitado a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y semejantes. Tales materiales pueden ser caracterizados utilizando los medios convencionales, incluyendo las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas aquí pueden ser llevadas a cabo bajo una atmósfera inerte a presión atmosférica en un intervalo de la temperatura de la reacción desde aproximadamente -78 °C hasta aproximadamente 150 °C, por ejemplo, desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 125 °C, o convenientemente a aproximadamente la temperatura ambiente (o ambiental) , por ejemplo, aproximadamente 20 °C.
El esquema de reacción A que se da enseguida, ilustra el procedimiento sintético que se puede utilizar para preparar los compuestos específicos de la fórmula I, en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron aquí.
Esquema de Reacción A En la etapa 1 del Esquema de Reacción A, el compuesto de dicloropirimidina a se hace reaccionar con el reactivo b para dar el compuesto de pirimidina c. La reacción de la etapa 1 se puede llevar a cabo bajo condiciones de un solvente polar. En las modalidades de la invención en donde X es -O- (el reactivo b es un alcohol) , la reacción de la etapa 1 puede ser llevada a cabo en la presencia de una base.
Después de la etapa 1, una de las etapas 2a o 2b se lleva a cabo. En la etapa 2a, el compuesto de pirimidina c padece la reacción con el compuesto de 4 -amino-pirazol di para proveer un compuesto de aminopirimidina de la fórmula lia. En la etapa 2b, el compuesto de pirimidina c se hace reaccionar con 5 -amino-pirazol d_2 para dar un compuesto de aminopirimidina de la fórmula Ilb. La reacción de las etapas 2a y 2b se puede llevar a cabo en un solvente prótico polar y en la presencia de un ácido tal como HC1.
Son posibles muchas variaciones sobre el procedimiento del Esquema de Reacción A y serán sugeridas por sí mismas para aquellos expertos en el arte. Los detalles específicos para producir los compuestos de la invención se describen en los Ejemplos posteriores.
Administración y Composición Farmacéutica La invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de los isómeros o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención serán administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para los agentes que sirven para utilidades semejantes. Los intervalos de dosificación adecuados son típicamente 1-500 mg diariamente, por ejemplo 1-100 mg diariamente, y en algunas modalidades 1-30 mg diariamente, dependiendo de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad que va a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administración, la indicación hacia la cual la administración es dirigida, y las preferencias y la experiencia del especialista médico involucrado. Una persona con experiencia ordinaria en el arte del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin experimentación indebida y confiando en el conocimiento del personal y la descripción de esta Solicitud, de averiguar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellos adecuados para administración oral (incluyendo bucal o sub-lingual) , rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Una manera particular de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que pueda ser ajustado de acuerdo con el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos de la invención, junto con uno o más adyuvantes, portadores, o diluyentes, pueden ser colocados en la forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden estar comprendidas de ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo conmensurado con el intervalo de dosificación diaria propuesto para ser empleado. Las composiciones farmacéuticas pueden ser empleadas como sólidos, tales como las tabletas o cápsulas rellenas, los semisólidos, los polvos, las formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como las soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires, o cápsulas rellenas para uso oral; o en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Las formulaciones que contienen aproximadamente un (1) miligramo del ingrediente activo o, más ampliamente, aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente cien (100) miligramos, por tableta, son en consecuencia formas de dosificación unitaria representativas.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptable como el componente activo. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más substancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes de desintegración de la tableta, o un material de encapsulación. En los polvos, el portador generalmente es un sólido finamente dividido el cual es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo generalmente es mezclado con el portador que tiene la capacidad de aglutinación necesaria en las proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseables. Los polvos y las tabletas pueden contener desde aproximadamente uno (1) hasta aproximadamente setenta (70) por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados incluyen pero no están limitados al carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sólida, una cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y semejantes. El término "preparación" está propuesto para incluir la formulación del compuesto activo con el material de encapsulación como el portador, para proveer una cápsula en la cual el componente activo, con o sin los portadores, está rodeado por un portador, el cual está en asociación con el mismo. De manera semejante, los sellos y pastillas están incluidos. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las pildoras, los sellos, y los comprimidos pueden ser como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Las otras formas adecuadas para administración oral incluyen las preparaciones de la forma líquida incluyendo las emulsiones, jarabes, elíxires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparaciones de la forma sólida, las cuales están propuestas para ser convertidas brevemente antes de su uso a preparaciones de la forma líquida. Las emulsiones pueden ser preparadas en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooletato de sorbitán, o acacia. Las soluciones acuosas pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en agua y agregando los colorantes, sabores, estabilizadores, y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas pueden ser preparadas por la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tales como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones, y emulsiones, y pueden contener, además del componente activo, colorantes, sabores, estabilizadores, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesadores, agentes solubilizantes y semejantes.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo la inyección en el bolo o infusión continua) y pueden ser presentados en la forma de dosificación unitaria en las ámpulas, jeringas pre-llenadas, la infusión en un volumen pequeño o en los recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo las soluciones en el polietilenglicol , acuosas. Los ejemplos de los portadores aceitosos o no acuosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen propilenglicol , polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de olivo), y los ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, el oleato de etilo) , y puede contener agentes formuladores tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en una forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización a partir de la solución para constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden ser formulados, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o aceitosa o una base aceitosa y en general también contendrá uno o más agentes emulsionantes, agentes de estabilización, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como una gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración como supositorios. Una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao es fundida primero y el componente activo es dispersado homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida entonces en moldes dimensionados convenientemente, se deja que se enfríen, y se solidifican.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o soluciones de rociado contienen además del ingrediente activo, portadores tales como los que se sabe en el arte que van ser apropiados.
Los compuestos objetivo pueden ser formulados para administración nasal. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a la cavidad nasal por los medios convencionales, por ejemplo, con un frasco gotero, una pipeta, o aerosol. Las formulaciones también pueden ser provistas en una forma de una sola dosis o en forma de dosis múltiples. En este último caso de un frasco gotero o pipeta, esto puede ser logrado por el paciente que administra un volumen predeterminado, apropiado, de la solución o suspensión. En el caso de un aerosol, esto puede ser logrado por ejemplo, por medio de una bomba de rociado para suministro por atomización.
Los compuestos de la invención pueden ser formulados para la administración del aerosol, particularmente al tracto respiratorio y que incluyen la administración intranasal . El compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de cinco (5) micrones o menor. Tal tamaño de partícula pueden ser obtenido por los medios conocidos en el arte, por ejemplo, por micronización . El ingrediente activo es provisto en un empaque presurizado con un propulsor adecuado tal como un clorofluorocarburo (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede ser controlada por una válvula de dosificación. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser provistos en una forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en la forma de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o empaques en forma de ampollas a partir de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
Cuando se desee, las formulaciones pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos adaptados para la administración para la liberación sostenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser formulados en dispositivos de suministro del fármaco transdérmico o subcutáneo. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es necesaria y cuando el cumplimiento por el paciente de un régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos en los sistemas de suministro transdérmico son fijados frecuentemente a un soporte sólido adhesivo para la piel . El compuesto de interés también puede ser combinado con un mejorador de la penetración, por ejemplo, Azone (1-dodecilazacicloheptan-2 -ona) . Los sistemas de suministro de liberación sostenida son insertados subcutáneamente en la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos encapsulan el compuesto en una membrana soluble en lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable , por ejemplo, el ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en las formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como las tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello, o la propia pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en la forma empacada .
Otros portadores farmacéuticos adecuados y sus formulaciones son descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19/a. edición, Easton, Pennsylvania . Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención son descritas posteriormente .
Utilidad Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de las enfermedades o condiciones mediadas por LRRK2 , incluyendo las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia por cuerpos de Lewy y la enfermedad de Huntington, y para la mejora de la memoria cognitiva generalmente en sujetos que tengan la necesidad del mismo.
E emplos Las siguientes preparaciones y ejemplos son provistos para hacer posible para aquellos expertos en el arte entender más claramente y practicar la presente invención, pero solamente como de manera ilustrativa y representativa de la misma.
A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas incluyendo los puntos de fusión (es decir, MP, por sus siglas en inglés) son en grados Celsius (°C) . Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede no resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que fueron agregados inicialmente , es decir, pueden existir uno o más compuestos intermediarios los cuales son producidos en la mezcla que por último conduce a la formación del producto indicado y/o deseado. Las siguientes abreviaturas pueden ser utilizadas en las Preparaciones y Ejemplos.
Abreviaturas AcOH Ácido acético AIBN 2,2' -Azobis (2-metilpropionitrilo) Atm Atmósfera (B0C)20 dicarbonato de di-ter-butilo dba tris (dibencilidenacetona) DCM Diclorometano/Cloruro de metileno DIAD Azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilaminopiridina DME 1 , 2 -Dimetoxietano DMF N, -Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DPFP 1,1' -Bis (difenilfosfino) ferroceno Et20 Eter dietílico EtOH Etano/Alcohol etílico EtOAc Acetato de etilo HATU Hexafluorofosfato metanaminio de 2-(lH-7- Azabenzotriazol-1- il) -1,1,3, 3 -tetrametilo HBTU Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' tetrametiluronio HOBT 1- Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alta resolución RP HPLC Cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa i-PrOH isopropanol/alcohol isopropílico LCMS Cromatografía Líquida/Espectroscopia de Masa MeOH Metanol/alcohol metílico MW Microondas NBS N-Bromosuccinimida NMP l-Metil-2-pirrolidinona PSI Libras por pulgada cuadrada RT Temperatura ambiente SFC Cromatografía de fluido supercrítico TBDMS terc-Butildimetilsililo TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada Xphos 2 -Diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triisopropilbifenilo Cromatografía Liquida-Espectrometría de Masa Método A La LC-MS fue efectuada sobre un aparato Agilent 1200 Series LC acoplado a un espectrómetro de masa de cuadrupolo Agilent 6140 utilizando una columna SD-C18 de Agilent (1.8 µ??, 2.1 x 30 mm) con un gradiente lineal de 3-95 % de acetonitrilo/agua (con 0.05 % de ácido trifluoroacético en cada fase móvil) dentro del transcurso de 8.5 minutos y se mantiene al 85 % durante 2.5 minutos.
Cromatografía Liquida-Espectrometría de Masa Método B La LC-MS fue efectuada sobre un aparato aters 2795 Alliance HT HPLC con un Detector de la Red de Diodos Waters 2996 acoplado a un espectrómetro de masa de cuadrupolo único de Micromass ZQ, utilizando una columna Phenomenex Luna C18 (2) (5 um, 100 x 4.6 mm más un cartucho protector) con un gradiente lineal de 5-95 % de acetonitrilo/agua (con 0.1 % de ácido fórmico en cada fase móvil) dentro del transcurso de 3.5 minutos y se mantiene al 95 % durante 2.0 minutos.
Cromatografía Liquida-Espectrometría de Masa Método C La LC-MS fue efectuada sobre un aparato Waters 2795 Alliance HT HPLC con un Detector de la Red de Diodos Waters 2996 acoplado a un espectrómetro de masa de cuadrupolo único de Micromass ZQ, utilizando una columna Waters Xterra MS C18 (5 um, 100 x 4.6 mm más un cartucho protector) que es mantenido inicialmente al 5 % de acetonitrilo/agua (con 10 mM de bicarbonato de amonio en la fase móvil acuosa) durante 5 minutos, seguido por un gradiente lineal de 5-95 % de acetonitrilo/agua dentro del transcurso de 3.5 minutos y luego se mantiene al 95 % durante 1.5 minutos.
Métodos Analíticos La espectroscopia de resonancia magnética nuclear 1H (RMN) se llevó a cabo utilizando un instrumento Bruker que opera en 400 o 500 MHz utilizando el solvente establecido alrededor de la temperatura ambiente a menos que se establezca de otra manera. En todos los casos, los datos de RMN fueron consistentes con las estructuras propuestas. Los cambios químicos característicos (d) están dados en partes por millón utilizando las abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; br, amplio. En donde la cromatografía de capa delgada (TLC) ha sido utilizada, se refiere a TLC en gel de sílice en placas MK6F de 60Á, Rf es la distancia recorrida por el compuesto dividido entre la distancia recorrida por el solvente sobre la placa de TLC. La cromatografía por desorción súbita se refiere a cromatografía en gel de sílice y se lleva a cabo utilizando un SP4 o un sistema Isolana 4 MPLC (fabricado por Biotage) ; cartuchos de gel de sílice pre-empacados (provistos por Biotage) ; o utilizando cromatografía en columna de vidrio convencional. Preparación del Compuesto En donde la preparación de las materias primas no es descrita, estas están disponibles comercialmente, son conocidas en la literatura, o se pueden obtener fácilmente por aquellos expertos en el arte utilizando los procedimientos estándares. En donde se establezca que los comuestos fueron preparados de manera análoga a los ejemplos previos o compuestos intermediarios, se apreciará por la persona experta que el tiempo de la reacción, el número de equivalentes de los reactivos y la temperatura, pueden ser modificados para cada reacción específica y que puede ser necesario o deseable emplear diferentes técnicas de purificación o de trabajo. En donde las reacciones son llevadas a cabo utilizando irradiación con microondas, el horno de microondas utilizado es un Initiator 60 suministrado por Biotage. La potencia real suministrada varía durante el curso de la reacción para mantener una temperatura constante.
Los compuestos hechos en los siguientes ejemplos son resumidos en las Tablas posteriores, las cuales muestran los valores de afinidad para LRRK2 (Ki, micromolar) para los compuestos representativos junto con el método LCMS (M) , el tiempo de retención de LC (RT) en minutos, y los valores m/z del espectro de masa (peso molecular) .
Compuesto intermediario 1 : 2-Cloro-N-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-4 -amina A una solución enfriada (-10 °C) de 2 , 4-dicloro-5 trifluorometilpirimidina (20 g, 0.089 mol) en metanol (100 mi) se agrega trietilamina (12.5 mi, 0.089 mol) y una solución 2 M de metilamina en metanol (45 mi) . La reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La reacción se concentró entonces y se redisolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con NaHCÜ3 saturada, salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna (5-25 % de EtOAc en heptano) para dar la 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-4 -amina (8.6 g, 45 %) . RMN-1!. (DMSO) d 8.37 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 2.90 (s, 3H) .
Los compuestos intermediarios adicionales preparados utilizando métodos semejantes como se describió aneriormente , son listados en la Tabla 1 que se da enseguida.
Tabla 1 Compuesto intermediario 5 : 6 , 6-dimetil-6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-3-amina Etapa 1 - 1- (benzoiloxi) -2-metipropan-2-ol A una solución del 2 , 2-dimetiloxirano (15.0 mi, 168 mmol) y fenilmetanol (4.8 mi) en tolueno (40 mi) se agrega NaOH acuoso al 50 % (12 mi) . La mezcla se agita a 100 °C durante 30 h. Se agrega agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SÜ4, y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto del título (9.36 g, 99 %) . N-XH (500 MHz, CDC13) d 7.30 - 7.38 (m, 5H) , 4.58 (s, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 2.05 (s, 1H) , 1.23 (s, 6H) .
Etapa 2 - ( (2 -metil -2 -prop-2 - iniloxi ) ropoxi ) metil) benceno A una mezcla de NaH (5.0 g) en THF (50 mi) a 0 °C se agrega el 1- (benzoiloxi) -2-metipropan-2-ol (9.36 g, 51.9 mmol) por goteo. Después de ser agitado a temperatura ambiente durante 0.5 h, se agrega lentamente el 3-bromoprop-1-ino (12.4 g, 104 mmol) a 0 °C. La mezcla fue agitada entonces a reflujo toda la noche. La reacción se apaga por la adición de NH4CI . La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo (30 mi x 3) . Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2SÜ , y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1) para dar el compuesto del título (9.72 g, 86 %) como un aceite amarillo claro. RIVLN-!H (500 MHz , CDCI3) 57.34 - 7.35 (m, 5H) , 4.56 (s, 2H) , 4.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.34 (t, J = 2.0 Hz, 1H) , 1.25 (s, 6H) .
Etapa 3 - 3- ( (1-benciloxi) -2-metilpropan-2-iloxi)metil) -1H-pirazol Una mezcla de ( (2-metil-2-prop-2-iniloxi ) ropoxi) metil) benceno (1.00 g, 4.58 mmol) y (diazometil) trimetilsilano (2.29 mi) se agita a 135 °C bajo irradiación con microondas durante 1 h. La remoción del solvente produjo el compuesto del título (1.19 g, 80 %) . LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+.
Etapa 4 - 2- ( (lH-pirazol-3-il) metoxi) -2-metilpropan-l-ol Una mezcla del 3- ( (1-benciloxi) -2 -metilpropan-2-iloxi)metil) -lH-pirazol (5.5 g, 21 mmol) y 10% Pd(OH)2/C (2.2 g) en EtOH (100 mi) se agita a 100 °C bajo H2 (4 atm) durante 12 h. El material insoluble se retira por filtración y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título (3.0 g, 83 %) . LC-MS (ESI) : m/z = 171.1 (M+H)+.
Etapa 5 - 2- ( (4 -bromo- lH-pirazol-3-il ) metoxi) -2 -metilpropan-l-ol A una solución del 2- ( (lH-pirazol-3-il) metoxi) -2-metilpropan-l-ol (3.00 g, 17.6 mmol) eb acetonitrilo (30 mi) se agrega NBS (3.54 g, 19.4 mmol) en una porción. Después de ser agitada toda la noche, la mezcla se concentra. El residuo se purifica por Combiflash de fase inversa para dar el compuesto del título (1.8 g, 41 %) . LC-MS (ESI): m/z = 249.1 (M+H) + .
Etapa 6 - nitrato de 2-metil-2- ( (4-nitro-lH-pirazol-5-il ) metoxi ) propilo A un recipiente de enfriamiento (0 °C) con el 2-( (4 -bromo-lH-pirazol-3 -il) metoxi ) -2-metilpropan-l-ol se agrega ácido nítrico fumante (3.0 mi). Después de ser agitado durante 1 h a 0 °C la reacción se apaga con hielo. La mezcla se extrae con acetato de etilo (25 mi x 3) . Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título (260 mg, 52 %, 69 % de pureza) . LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+.
Etapa 7 - 6 , 6 -dimetil-3 -nitro-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1,4] oxazina A una solución en enfriamiento (0 °C) del nitrato de 2 -metil-2 - ( (4 -nitro-lH-pirazol-5-il) metoxi ) propilo (580 mg, 1.12 mmol) en DMF (15 mi) se agrega NaH (89.0 mg, 2.23 mmol) . La mezcla se agita toda la noche. Esta reacción se apaga por la adición de hielo y la mezcla se extrae con acetato de etilo (30 mi x 3) . Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre a2S04, y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (20/1 hasta 5/1) para dar el compuesto del título (43.5 mg, 20 %) . LC-MS (ESI): m/z = 198.3 (M+H)+.
Etapa £3 - 6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1 , 4] oxazin-3 -amina A una solución en enfriamiento (0 °C) de la 6,6-dimetil-3 -nitro-6 , 7 -dihidro-4H- irazólo [5,1-c] [1,4] oxazina (35.0 mg, 0.177 mmol) en THF/MeOH (3 ml/3 mi) se agrega Ni de Raney (100 mg) e hidrato de hidracina (1 mi) . Después de ser agitado durante 16 h, el material insoluble se retira por filtración. El filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (26 mg, 89 %) . LC-MS (ESI): m/z = 168.1 (M+H) + .
Compuesto intermediario 6 : 4 , 5-dimeti-4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-3-amina Etapa 1 - 4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2 - il) -lH-pirazol una solución del 4-nitro-lH-pirazol (5650 mg, 50.00 mmol) y PTSA (860 mg, 5.00 mmol) en DCM (50 mi) a 0 °C se agrega una solución de DHP (5040 mg, 60.00 mmol) en DCM (10 mi) por goteo. Después de ser agitado a temperatura ambiente durante 20 h, la mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto del título (8.5 g, 86 %) . LC-MS (ESI): m/z = 198 (M+H)+.
Etapa 2 - 5-cloro-4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol una solución del 4 -nitro- 1- (tetrahidro-2H-piran 2-il) -lH-pirazol (7880 mg, 40.00 mmol) en THF (100 mi) a -70 °C se agrega LHMDS (1 N en THF, 44 mi) bajo N2 durante 40 minutos. Después de ser agitado a -30 °C durante 30 minutos, la mezcla se enfría a -70 °C nuevamente. Una solución de C2CI6 (10.5 g, 44.0 mmol) en THF (60 mi) se agrega a esta temperatura. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. La reacción se apaga con H2O (2 mi) . Después de la concentración, el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/ acetato de etilo (8/1) para dar el compuesto del título (7.5 g, 81 %) como un sólido amarillo. LC- S (ESI): m/z = 232 (M+H)+.
Etapa 3 - 5- (1-etoxivinil) -4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -1H-pirazol Una mezcla de 5-cloro-4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol (6.93 g, 30.0 mmol) , tributil- (1-etoxivinil) estañato (11.9 g, 33.0 mmol), y Pd(PPh3)4 (1.74 g, 1.50 mmol) en dioxano (100 mi) se somete a reflujo bajo N2 durante 20 h. Después de enfriamiento gradual, se agrega KF (1.0 g) . El material insoluble se retira por filtración y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (10/1) para dar el compuesto del título (6.5 g, 80 %) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) : m/z = 268 (M+H)+.
Etapa 4 - 1- (4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) etanona A una solución del 5- (1-etoxivinil) -4-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol (2.67 g, 10.0 mmol) en metanol (20 mi) se agrega HC1 2 N/metanol (10 mi) . La mezcla se agita durante 10 h. Después de la concentración, el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (5/1) para dar el compuesto del título (1.5 g, 63 %) como un aceite. LC-MS (ESI) : m/z = 240 (M+H) +.
Etapa 5 - 2- (metil (1- (4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) etil) amino) etanol Una mezcla de 1- (4-nitro-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) etanona (1.2 g, 5.0 mmol) , 2-(metilamino) etanol (450 mg, 6.00 mmol), NaBH3CN (630 mg, 10.0 mmol), y ZnCl2 (68 mg, 0.50 mmol) en metanol (20 mi) se somete a reflujo durante 2 h. Después del enfriamiento gradual, la mezcla se concentra. El residuo se purifica por Combiflash de fase inversa para dar el compuesto del título (820 mg, 88 %) como un sólido amarillo. LC-MS (ESI) : m/z = 299 (M+H)+.
Etapa 6 - 2- (metil (1- (4-nitro-lH-pirazol-5-il) etil) amino) etanol Una solución del 2- (metil (1- (4-nitro-l- (tetrahidro- 2H-piran-2-il) -lH-pirazol-5-il) etil) amino) etanol (750 mg, 2-50 mmol) y SOBr2 (1.04 g, 5.00 mmol) en tolueno (10 mi) se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración el residuo se purifica por Combiflash de fase inversa para dar el compuesto del título (460 mg, 85 %) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z = 215 (M+H)+.
Etapa 7 - 4 , 5-dimetil-3-nitro-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [5 , 1-c] irazina A una solución del 2- (metil (1- (4-nitro-lH-pirazol-5-il) etil) amino) etanol (430 mg, 2.00 mmol) y PPh3 (786 mg, 3.00 mmol) en THF (10 mi) a 0 °C se agrega DIAD (606 mg, 3.00 mmol) . Después de ser agitada a 50 °C durante 2 h, la mezcla se concentra. El residuo se purifica por Combiflash de fase inversa para dar el compuesto del título (260 mg, 66 %) como un sólido blanco. LC-MS (ESI): m/z = 197 ( +H)+.
Etapa 8 4 , 5-dimeti -4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1,5- a] irazin-3 -amina A unan solución de la 4 , 5-dimetil-3-nitro-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidropirazolo [5, 1-c] irazina (260 mg, 1.30 mmol) en metanol (5 mi) se agrega Ni de Raney (50 mg) e hidrato de hidrazina (2 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Las substancias insolubles se retiran por filtración y se concentra el filtrado para dar el compuesto del título (200 mg, 91 %) como un sólido blanco. LC-MS (ESI) : m/z = 167 (M+H)+.
Compuesto intermediario 7: (6R) -4 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-4H- pirazolo[5,l-c] [1,4] oxazin-3 -amina Etapa 1 - ( (2R) -2- (but-3-in-2-iloxi) propoxi) metil) benceno A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en peso en aceite mineral) (1380 mg, 34.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi) enfriado a 0 °C se agrega el (2R) - l-benciloxipropan-2-ol (5.00 g, 30.1 mmol) por goteo. La solución se agita a 0 °C durante 1 h luego se agrega por goteo metanosulfonato de l-metilprop-2-inilo (4780 mg, 32.3 mmol) y la mezcla de la reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La mezcla de la reacción se apaga por la adición de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrae con EtOAc. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo sin refinar se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (0-20 % EtOAc en Heptano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (2.36 g, 36 %, mezcla de diastereómeros) .
Etapa 2 - 5- (1- (( (R) -1- (benciloxi) propan-2-il) oxi) etil) -1H-pirazol A un vial para microondas que contiene el [(2R)-2- (l-metilprop-2-iniloxi) propoxi) metil) benceno (1000 mg, 4.58 mmol) se agrega (trimetilsilil) diazometano (2.0 mol/1 en hexanos) (2.9 mi, 5.73 mmol) . Se tapa el vial y se calienta a 135 °C en el horno de microondas durante 40 minutos. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo, se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (0-100 % EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.04 g, 87 %, mezcla de diastereómeros) . LC-MS (ESI): m/z = 261.2 (M+H)+.
Etapa 3 - (2R) -2- (1- (lH-pirazol-5-il) etoxi)propan-l-ol A un recipiente de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo que contiene el 5- [1- [ (IR) -2-benciloxi) -1-metil-etoxi] etil] -lH-pirazol (1040 mg, 4.00 mmol) se agrega etanol (35 mi) luego hidróxido de paladio sobre carbón (20 % en peso) (281 mg, 0.40 mmol) . El nitrógeno se burbujeó primero a través de la solución, seguido por burbujeo de hidrógeno durante 5 minutos cada uno. Luego se calienta la solución a reflujo (80 °C) toda la noche. La mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite, eluyendo con diclorometano . El filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (674 mg, 99 %, mezcla de diastereómeros) . LC-MS (ESI): m/z = 171.1 (M+H)+.
Etapa 4 - nitrato de (2R) -2- (1- (4-nitro-lH-pirazol-5-il) etoxi)propilo A una solución del (2R) -2- (1- (lH-pirazol-5-il) etoxi)propan-l-ol (674 mg, 3.96 mmol) en ácido sulfúrico (15.0 mi, 276 mmol) se agrega ácido nítrico fumante (15.0 mi) por goteo. La mezcla de la reacción se agita a 0 °C y se deja que se caliente lentamente a temperatura ambiente toda la noche. Se apaga por vertido en 100 mi de agua enfriada con hielo y se agrega lentamente el carbonato de sodio sólido en porciones (Precaución: ¡reacción vigorosa!) hasta que se apagó todo el ácido. La mezcla de la reacción se vierte en un embudo de separación y se extrae con EtOAc . Las substancias orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacio para dar el compuesto del título como un aceite anaranjado oscuro (952 mg, 92 %, mezcla de diastereómeros) .
Etapa 5 - (6R) -4, 6-dimetil-3-nitro-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , l-c] [l,4]oxazina A una solución del nitrato de ( [2R) -2 - [1- (4 -nitro-lH-pirazol-5-il) etoxi] ropilo] (952 mg, 3.66 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mi, 387 mmol) enfriado a 0 °C se agrega hidruro de sodio al 60 % en aceite (1.76 mg, 4.39 mmol) . La mezcla de la reacción se deja que se caliente lentamente a temperatura ambiente y se extrae con EtOAc. Las substancias orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El residuo se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (0-100 % EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título (408 mg, 57 %, mezcla de diastereómeros) . LC-MS (ESI) : m/z = 198.0 (M+H)+.
Etapa 6 - (6R) -4 , 6 -dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazin-3-amina A un recipiente de fondo redondo se agrega la (6R) -4 , 6-dimetil-3 -ni tro- 6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [l,4]oxazina (408 mg, 2.07 mmol) . El recipiente se purga con nitrógeno y se agrega etanol (35 mi, 575 mmol) seguido por paladio al 10 % sobre carbón (220 mg, 0.21 mmol) . Un matraz balón de hidrógeno fue agregado y se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla de la reacción durante 5 minutos. La mezcla de la reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente luego se diluye con diclorometano, se filtra a través de celite, se eluye con diclorometano y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título (344 mg, 99 %, mezcla de diastereómeros) . LC-MS (ESI) : m/z = 168.1 (M+H)+.
Compuesto intermediario 8: (6S) -4 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pi razólo [5,1-c] [1,4] oxazin-3 -amina La (6S) -4, 6-dimetil-6, 7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-3 -amina se prepara de una manera análoga a aquella de la (6R) -4,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l-c] [1,4] oxazin-3 -amina a partir del (2S) -l-benciloxipropan-2-ol.
Compuesto intermediario 9: 5,6-dihidro-4H-pirrolo[l,2-b]pirazol-3-amina Etapa 1 - 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [1 , 2-b] [1 , 2 , 3] oxadiazol-7-io-3-olato A una solución de L-prolina (1000 mg, 8.69 mmol) y nitrito de sodio (845 mg, 12.2 mmol) en agua (2.00 mi) enfriado a 0 °C se agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado (1.0 mi, 11.6 mmol) . La mezcla de la reacción se deja que se caliente a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La mezcla de la reacción se diluye con agua y se extrae con MTBE, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo. El residuo sin refinar fue recibido entonces en tolueno (4.00 mi) y se enfría a 0 °C. Luego se agrega el anhídrido trifluoroacético (1.81 mi, 13.0 mmol) y la reacción se agita toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo, se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (0-10 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un aceite café (0.807 g, 74 %) . RMN-^-H (400 MHz, CDC13) d 4.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.96 - 2.86 (m, 2H) , 2.85 - 2.73 (m, 2H) . LC-MS (ESI): m/z = 127.0 (M+H)+.
Etapa 2 - 5 , 6 -dihidro-4H-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-3 -carboxilato de etilo Una mezcla de 5, 6 -dihidro-4H-pirrolo [1, 2-b] [1, 2 , 3] oxadiazol-7-io-3-olato (355.4 mg, 2.82 mmol) y propionato de etilo (0.87 mi, 8.46 mmol) en xileno (10 mi) en un recipiente de fondo redondo equipado con un condensador, se calienta a 125 °C toda la noche. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo, se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna (0-100 % de EtOAc en heptano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (161 mg, 32 %, regioisómero más polar) . RMN-1!! (400 MHz , CDC13) d 7.90 (s, 1H) , 4.27 (q, J = 7.1 Hz , 2H) , 4.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.70 - 2.60 (m, 2H) , 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LC-MS (ESI): m/z = 181.1 (M+H)+. Etapa 3 - ácido 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [1 , 2-b] pirazol-3-carboxílico A un vial que contiene 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [1 , 2-b] irazol-3-carboxilato de etilo (171 mg, 0.95 mmol) se agrega agua (5 mi) seguido por hidróxido de potasio (266.20 mg, 4.74 mmol) . El vial se tapa con una tapa recubierta con teflón y se calienta a 80 °C durante 3 h. El producto fue acidificado con HCl concentrado y se concentra in vacuo. El residuo sin refinar se recibe en EtOAc y se filtra. El filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (89 mg, 62 %) . R N-1H (400 MHz, CDCI3) d 7.18 (s, 1H) , 4.05 (t, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.84 - 2.75 (m, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.63 - 2.49 (m, 2H) . RM -¾ (400 MHz, CDCI3) d 12.06 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 4.12 - 4.06 (m, 2H) , 3.00 - 2.92 (m, 2H) , 2.61 - 2.52 (m, 2H) .
Etapa 4 - (5, 6 -dihidro-4H-pirrolo [1, 2-b] pirazol-3 -il) carbamato de bencilo A una solución del ácido 5 , 6 -dihidro-4H-pirrolo [1 , 2-b] irazol-3 -carboxílico (24.2 mg, 0.159 mmol) en dioxano (2.0 mi) y alcohol bencílico (0.0333 mi, 0.318 mmol) se agrega N, -diisopropiletilamina (0.0834 mi, 0.477 mmol) y azida de difenilfosforilo (0.0354 mi, 0.159 mmol). Luego se calienta la mezcla a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de la reacción se concentra in vacuo y se purifica por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título con un subproducto no identificado. Este material fue utilizado directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5 - 5 , 6 -dihidro-4H-pirrolo [1 , 2 -b] pirazol-3 -amina A una solución del N- (5 , 6-dihidro-4H-pi rolo [1,2-b] irazol-3-il) carbamato de bencilo (42.8 mg, 0.166 mmol) en etanol (5 mi, 82.2 mmol) se agrega paladio sobre carbón activado (10 % en peso) (17.7 mg, 0.0166 mmol). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos luego se burbujea hidrógeno a través de la solución durante 5 minutos. La reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de la reacción se filtra a través de celite, eluyendo con DCM, y se concentra in vacuo. El residuo se adsorbe sobre sílice y se purifica por cromatografía en columna por desorción súbita (0-10 % eOH en DCM) para dar el compuesto del título (7.8 mg, 39 % durante 2 etapas). RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 7.18 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 2.84 - 2.75 (m, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 2.63 - 2.49 (m, 2H) .
Compuesto intermediario 10j 5-metil-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] irazin-3 -amina Etapa 1 - 2- (metil ( (4-nitro-lH-pirazol-5-il) metil) amino) etanol A una solución de (4-nitro-lH-pirazol-5-il) metanol (550 mg, 3.85 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.40 g, 4.23 mmol) en DCM seco (30 mi) a 0 °C se agrega una solución de trifenilfosfina (1.12 g, 4.23 mmol) en DCM (10 mi), por goteo durante un período de 20 minutos. Después de la agitación de la mezcla a 0 °C durante 1 h, se agrega N-metiletanolamina (0.34 mi, 4.23 mmol) seguido por DIPEA (0.85 mi, 4.81 mmol) . Después de agitación en un baño de agua fría (-10 °C) durante 1 h, la mezcla se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, se eluye con DCM/10 % de MeOH/NH3 (100/0 hasta 0/100) , para dar el producto del título como un aceite ámbar (0.79 g, 100 %) . RMN-1H (400 MHz, CDCl3) d 8.14 (s, 1H) , 4.11 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 3.49 (s, 1H) , 2.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 2.46 (s, 3H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 201 (M+H)+.
Etapa 2 - 5-metil-3 -nitro-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5-a] irazina A una solución del 2- (metil ( (4-nitro-lH-pirazol-5-il) metil) amino) etanol (0.79 g, 3.95 mmol) y trifenilfosfina (3.1 g, 11.85 mmol) en THF seco (25 mi) a 0 °C se agrega azodicarboxilato de dietilo (1.86 mi , 11.85 mmol) por goteo durante 5 minutos. La mezcla se deja agitar y se calienta a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo (50 mi) y agua (30 mi) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 30 mi) . Se agrega HCl acuoso 2 M y las capas se separan. La fase acuosa se basifica con hidróxido de sodio 2 M y se extrae con DCM. La fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica sobre un cartucho SCX eluyendo con metanol luego con NHb/MeOH 7N para dar el compuesto del título como un sólido color blanco mate (122 mg, 17 %) . RMN-!H (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 4.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 4.01 (s, 2H) , 2.94 (t, J = 5.5 Hz , 2H) , 2.57 (s, 3H) . LC-MS: m/z = 183 (M+H)+.
Etapa 3 - 5-metil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolol [1 , 5-a] pirazin-3 -amina A una solución de la 5-metil-3-nitro-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropirazolo [1 , 5 -a] irazina (122 mg, 0.67 mmol) en etanol (10 mi) se agrega paladio sobre carbón (25 mg, 10 % en peso) . La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (2.81 kg/cm2 (40 psi) ) durante 3 h. Se filtra la mezcla a través de un cartucho de celite y el filtrado se concentra para dar el compuesto del título como una goma verde oscura (120 mg, cuant . ) . RMN-1!! (400 MHz , CDC13) d 7.16 (s, 1H) , 4.13 (t, J = 5.7 Hz , 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.48 (s, 2H) , 2.86 (t, J = 5.7 Hz , 2H) , 2.52 (s, 3H) : LC-MS (ESCI) : m/z = 153 (M+H) + .
Compuesto intermediario 11 : 1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4 -nitro-lH-pirazol A una mezcla del 4 -nitropirazol (904 mg, 8 mmol) y carbonato de potasio (3.3 g, 24 mmol) en DMF (10 mi) se agrega (2-bromoetoxi) (terc-butil) dimetilsilano (0.6 mi, 2.9 mmol) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 2 h. Se agrega (2-bromoetoxi) (terc-butil) dimetilsilano adicional (1.4 mi, 6.7 mmol) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 4 h. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se reparte entre DCM (10 mi) y agua (10 mi) . La fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto del título (2.15 g, 99 %) como un sólido blanco.
RM -^ (400 MHz, CDCl3) d 8.20 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 4.24 (t, J = 4.9 Hz, 2H) , 3.95 (t, J = 4.9 Hz , 2H) , 0.84 (s, 9H) , -0.04 (S, 6H) . LC-MS (ESCI): m/z = 272 (M+H)+.
Compuesto intermediario 12: 6 ' , 7 ' -dihidroespiro [oxetano- 1 , 4 ' -pi azólo [5,1-c] [1,4] oxazin] -3 ' -amina Etapa 1 3- (1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4-nitro-lH-pirazol-5-il) oxetan-3-ol A una solución del 1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4-nitro-lH-pirazol (542 mg, 2 mmol) en THF (2 mi) a -78 °C se agrega bis (trimetilsilil) amida de litio (8 mi, 1 M, en THF, 8 mmol) por goteo durante 10 minutos. La mezcla se deja agitar a -78 °C durante 25 minutos y luego se deja que se caliente lentamente hasta -45 °C. La mezcla se volvió a enfriar entonces a -78 °C y se agrega por goteo la oxetan-3-ona (187 mg, 2.6 mmol) en THF (2.5 mi). La mezcla se deja agitar a -78 °C durante 1 hora y luego se apaga por la adición de la solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mi) . La mezcla se deja que se caliente a la temperatura ambiente y luego se agrega DCM (20 mi) . La fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto del título (338 mg, 49 %) como un sólido de color blanco mate. ???-? (400 MHz, CDC13) d 8.16 (s, 1H) , 5.18-5.15 (m, 2H) , 4.93-4.90 (m, 2H) , 4.35 (s, 1H) , 4.03 (s, 4H) , 0.83 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 344 (M+H)+.
Etapa 2 - 3- (1- (2- (hidroxietil) -4-nitro-lH-pirazol-5-il) oxetan-3-ol A una solución del 3- (1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4-nitro-lH-pirazol-5-il) oxetan-3-ol (338 mg, 0.98 mmol) en THF (6 mi) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (3 mi, 1 M en THF, 3 nmol) . La mezcla se de a que se agite a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregan la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 mi) y DCM (10 mi) y la fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo/MeOH al 10 % en DCM (100/0/0 hasta 0/100/0 hasta 0/0/100) para dar el compuesto del título (171 mg, 76 %) como un sólido color blanco mate. RMN-1H (400 MHz, CDC13) d 8.14 (s, 1H) , 5.14-5.11 (m, 2H) , 4.92-4.89 (m, 2H) , 4.11-4.03 (m, 4H) , 3.49 (s, 1H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 230 (M+H)+.
Etapa 3 = 3 ' -nitro-6 ' , T -dihidroespiro [oxetan-3, 4 ' -pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazina] A una solución del 3- (1- (2- (hidroxietil) -4-nitro-lH-pirazol-5-il) oxetan-3-ol (160 mg, 0.7 mmol) en DCM (7 mi) se agrega DMAP (1 mg, 0.01 mmol) , seguido por una solución de cloruro de tosilo (153 mg, 0.8 mmol) en DCM (1 mi) . La mezcla se enfría a 0 °C y luego se agrega trietilamina (0.44 mi, 3.5 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se agrega agua (10 mi) . La fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en THF (5 mi) y se agrega hidruro de sodio (28 mg, al 60 % en aceite, 0.7 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 8 h. Se agregan agua (50 mi) y DCM (50 mi) y la fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto del título (86 mg, 58 %) como un sólido color blanco mate. RMN-!H (400 MHz, CDC13) d 8.18 (s, 1H) , 5.31 (d, J = 7.1 Hz , 2H) , 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.25 (dd app, J = 5.5, 4.7 Hz , 2H) , 4.14 (dd app, J 5.5, 4.7 Hz, 2H) . LC-MS (ESI): m/z = 212 (M+H)+.
Etapa 4 - 6 ' , 7 ' -dihidroespiro [oxetan-3 , 4 ' -pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazina] -3 ' -amina A una solución de la 3' -nitro-6' ,7' -dihidroespiro [oxetan-3,4' -pirazolo [5, 1-c] [1,4] oxazina] (86 mg, 0.41 mmol) en una mezcla de etanol (10 mi) y acetato de etilo (5 mi) se agrega paladio sobre carbón (25 mg, 10 % en peso) . La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (2.14 kg/cm2 (30 psi) ) durante 6 h. La mezcla se filtra a través de celite y el celite se lavó con etanol . El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título (73 mg, 98 %) como un aceite amarillo. R N-!H (400 MHz , CDCl3) d 7.20 (s, 1H) , 4.98-4.91 (m, 4H) , 4.10-4.06 (m, 2H) , 4.01-3.97 (m, 2H) , 3.33 (br s, 2H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 182 (M+H)+.
Compuesto intermediario 13: 4 , 4-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazólo [5,1-c] [1,4] oxazina-3 -amina Etapa 1 - 2- (1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4-nitro-lH-pirazol-5-il) propan-2-ol A una solución del 1- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4 -nitro-lH-pirazol (1 g, 3.68 mmol) en THF (4 mi) a -78 °C se agrega bis (trimetilsilil) amida de litio (14.7 mi, 1 M, en THF, 14.7 mmol) por goteo durante 10 minutos. La mezcla se deja agitar a -78 °C durante 25 minutos y luego se deja que se caliente lentamente a -45 °C. La mezcla se vuelve a enfriar entonces a -78 °C y se agrega por goteo acetona (0.35 mi, 4.8 mmol) en THF (5 mi) . La mezcla se deja agitar a -78 °C durante 1 h y luego se apaga por la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (10 mi) . La mezcla se deja que se caliente a temperatura ambiente y luego se agrega DCM (20 mi) . La fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) y luego se eluye nuevamente con iso-hexano/éter dietílico (100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto del título (LC-MS (ESCI) : m/z = 330 (M+H)+) como una mezcla con el l- (2- (terc-butildimetilsililoxi) etil) -4-nitro-lH-pirazol .
Etapa 2 2- (1- (2 -hidroxietil ) -4-nitro-lH-pirazol-5-il ) ropan-2 -ol La mezcla del producto de la etapa 1 se disuelve en THF (20 mi) y se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (10 mi, 1 M en THF, 10 mmol) . La mezcla se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 h. Se agregan la solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (10 mi) y DCM (10 mi) y la fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH al 10 % en DCM (100/0 hasta 0/100) , para dar el compuesto del título (LC-MS (ESCI) : m/z = 216 (M+H)+) como una mezcla con el 2- (4-nitro-lH-pirazol-l-il)etanol.
Etapa 3 = , -dimetil-3-nitro-6, 7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [l,4]oxazina La mezcla del producto de la etapa 2 se disuelve en DCM (35 mi) se agrega DMAP (6 mg, 0.05 mmol) , seguido por una solución de cloruro de tosilo (801 mg, 4.2 mmol) en DCM (5 mi) . La mezcla se enfría a 0 °C y luego se agrega trietilamina (2.6 mi, 18.4 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h y luego se agrega agua (50 mi) . La fase orgánica se hace pasar a través de la frita hidrofóbica y el solvente se remueve in vacuo. El residuo se disuelve en THF (200 mi) y se agrega hidruro de sodio (147 mg, al 60 % en aceite, 3.68 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se agrega agua (200 mi) y DCM (200 mi) y la fase orgánica se hace pasar a través de una frita hidrofóbica. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con iso-hexano/acetato de etilo (100/0 hasta 0/100) para dar el compuesto del título (52 mg, 7 % de las tres etapas) como un sólido amarillo. R N-^-H (400 MHz, CDC13) d 8.13 (s, 1H) , 4.21-4.17 (m, 2H) , 4.13-4.09 (m, 2H) , 1.75 (s, 6H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 198 (M+H)+.
Etapa 4 - 4 , 4-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1 , 4] oxazin-3-amina A una solución de la 4 , 4-dimetil-3-nitro-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [l,4]oxazina (52 mg, 0.26 mmol) en una mezcla de etanol (10 mi) y acetato de etilo (5 mi) se agrega paladio sobre carbón (25 mg, 10 % en peso) . La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se agita bajo una atmosfera de hidrógeno (2.14 kg/cm2 (30 psi) ) durante 18 h. La mezcla se filtra a través de celite y el celite se lavó con etanol. El solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del título (44 mg, cuant . ) como un sólido de color blanco mate. RMN-1!! (400 MHz, CDC13) d 7.13 (s, 1H) , 4.06 (s, 4H) , 2.62 (br s, 2H) , 1.57 (s, 6H) . LC-MS (ESCI) : m/z = 168 ( +H)+.
Compuesto intermediario 13: 6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5 , 1-c] [1 , 4] oxazin-2-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2011/112995.
Compuesto intermediario 14 : 5 -metil-4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5-a] pirazin-2-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 2012/020008.
Compuesto intermediario: l-metil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol [1, 2-b] irazolo-7-amina Etapa 1 - 7-nitro-2 , 3 -dihidro-lH- imidazol [1 , 2-b] pirazol El 7-nitro-2 , 3 -dihidro-lH-imidazol [1, 2-b] pirazol se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en WO2004/039814.
Etapa 2 - l-metil-7-nitro-2,3-dihidro-lH-imidazol [1, 2-b] irazol A una solución del 7-nitro-2, 3-dihidro-lH-imidazol [1, 2-b] pirazol (140 mg, 0.91 mmol) en THF (10 mi) se agrega hidruro de sodio (110 mg, 2.73 mmol) . La mezcla resultante se agita durante 30 minutos y luego se agrega yodometano (0.125 mi, 2 mmol) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 36 h y luego se apaga con agua (10 mi) . El THF se remueve bajo presión reducida y luego el residuo se recibe en DCM y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con DCM (x 3) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran in vacuo para dar el compuesto del título (150 mg, 99 %) . RM -^ (400 MHz , CDC13) d 7.82 (s, 1H) , 4.19 (t, J = 7.2 Hz , 2H) , 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.34 (s, 3H) .
Etapa 3 - l-metil-2, 3 -dihidro- 1H- imidazol [1, 2-b] irazol-7-amina A una solución del l-metil-7 -nitro-2 , 3 -dihidro- 1H-imidazol [1, 2-b]pirazol (150 mg, 0.89 mmol) en etanol (15 mi) se agrega paladio sobre carbono (20 mg, 10 % en peso) . La mezcla se desgasifica con nitrógeno y se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 h. La mezcla de la reacción se filtra a través de celite y el celite se lava con metanol . El solvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título (120 mg, 98 %) . RM -1H (400 MHz, CDC13) d 7.27 (s, 1H) , 4.05 (t, J = 7.6 Hz , 2H) , 3.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.22 (br s, 2H) .
Ejemplo 1: N2- (6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1, 4] oxazin-3- il) -N4-metil-5- (trifluorometil)pirimidin-2>4-diamina Un vial para microondas equipado con un agitador magnético se carga con 6,6-dimetil-6,7-dihidro-4H-pirazolo[5,l-c] [1, 4] oxazin-3- amina (13 mg, 0.078 mmol) , 2-cloro-N-metil-5-trif luorometil)pirimidin- 4-amina (20 mg, 0.095 ttmol) , y t-BuOH (0.5 mi) . La mezcla se calienta a 100 °C bajo irradiación con microondas durante 15 min. Después de la concentración, el residuo se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (9.5 mg, 36 %) . RMN^H (500 MHz, CDCl3) d 8.09 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 5.18 (s, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H) , 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 3H) , 1.63 (s, 6H) . LC-MS (Método B) : m/z = 343.3 (M+H)+, 4.77 min, 98.2% pureza.
Ejemplo 2: N4-metil-N2- (l-metil-2 , 3-dihidro-lH-imidazol [1, 2- b] irazol-7-il) -5- ( trif luoromet il ) irimidin- 2 , 4 -diamina Una mezcla de la l-metil-2 , 3 -dihidro- 1H- pirazolo [1, 5-a] imidazol-7-amina (91 mg, 0.66 mmol) , 2-cloro-N-metil-5- (trifluorometil) irimidin-4 -amina (90 mg, 0.44 mmol), carbonato de cesio (287 mg, 0.88 mmol), acetato de paladio (2 mg, 0.009) y Brettphos (7 mg, 0.013 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mi) se desgasifica por burbujeo con nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min. El tubo de la reacción se sella y la mezcla se calienta a 100 °C durante 18 h. La mezcla se enfría, se diluye con acetato de etilo (5 mi) y se lava con agua (2 x 5 mi) . Los lavados acuosos fueron combinados y se extraen con EtOAc (5 mi) . Los extractos orgánicos se combinan y se filtran a través de una frita hidrofóbica. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (19 mg, 14 %) . RMN-1H (400 Hz , CDCl3) d 8.64f (br s, 1H) , 8.32* (br s, 1 H) , 8.05 (s, 1 H) , 7.30† (br s, 1 H) , 7.11* (br s, 1 H) , 6.91 (s, 1 H) , 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 3.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.69 (s, 3H) † y * se refieren a diferentes rotámeros (asignados arbitrariamente). LC-MS (Método C) : m/z = 314 (M+H)+, 2.78 min, 98.7 % de pureza.
Los compuestos hechos utilizando los procedimientos anteriores son mostrados en la Tabla 2 posterior, junto con espectrometría de masa de resolución baja (M+H) , RMN del protón, y los datos de Ki (micromolar) de LRRK2 para los compuestos seleccionados determinados a partir del ensayo descrito posteriormente. Tabla 2 Ejemplo 31: Ensayo de aglutinación de Lanthascreen de LRRK2 In Vi tro Este ensayo se utilizó para determinar una potencia del compuesto en la actividad de inhibición de LRRK2 por la determinación de los valores de Kiapp, IC50, o de la inhibición porcentual. Se incubaron conjuntamente el compuesto de prueba y el trazador 236 de Cinasa de Alexa Fluor®, con el anticuerpo de Eu-anti-GST, en placas de LRRK2 poco profundas y "proxiplates F" negras de 384 pocilios.
La aglutinación del "trazador" de Alexa Fluor® a una cinasa es detectada por la adición de un anticuerpo de anti-GST etiquetado con Eu. La aglutinación del trazador y el anticuerpo a una cinasa conduce a un grado elevado de FRET, mientras que el desplazamiento del trazador con un inhibidor de cinasa condujo a una pérdida de FRET.
Las condiciones y los materiales del ensayo utilizados fueron como sigue.
Condiciones del ensayo final GST-LRRK2 G2019S 10 nM Eu-anti-GST-anticuerpo 2nM Trazador 236 de cinasa 8.5 nM Tiempo de reacción de la cinasa: 1 hora Temperatura: ambiental Volumen total : 15 µ? DMSO 1 % Materiales Proxiplates F negras, poco profundas, de 384 pocilios, Perkin Elmer cat # 6008260 Cinasa: LRRK G2019S, Invitrogen cat. # PV 882 (LOTE 567054A) . Anticuerpo anti-GST etiquetado con Eu Invitrogen cat. # PV5594 Trazador 236 de Cinasa de Alexa Fluor®. Invitrogen cat. # PV5592 TRIS-HC1 Sigma cat. # T3253 EGTA Sigma cat # E3889 Brij-35: Sigma cat # B4184 (30 % p/v) DMSO Sigma cat # D8418 MgCl2 Sigma cat # 9272 Amortiguador de la Reacción: Ü20/Tris 50 mM, pH 7.4/MgCl2 10 mM/EGTA 1 mM/Brij 35 al 0.01% Preparación de las placas para los compuestos: Los compuestos de prueba se diluyen en serie (material en almacenamiento 10 mM) 1:3.16 (20 ul + 43.2 ul) en una curva de 12 puntos al 100 % de DMSO. Cada uno se diluye a una concentración de 1:33.3 (3 ul +97 ul) en el amortiguador de la reacción. Se transfieren 5 ul a la placa de ensayo. Concentración de prueba superior final 100 uM.
Preparación del Material en Blanco y Total En el amortiguador de la reacción, se agregan 5 ul del DMSO (3 %) a los pocilios en blanco y totales y se agregan 5 ul del anticuerpo de anti-GST etiquetado con Eu (6 nM) a los pocilios en blanco. Se agregan 5 ul de LRRK2 (30 nM) /anticuerpo anti-GST etiquetado con Eu (6 nM) y se mezclan con el compuesto y en todas los pocilios.
Procedimiento de ensayo: Agregue 5 ul del trazador de cinasa (25.5 nM) a todas los pocilios. Se incuban las placas a temperatura ambiente durante 1 hora sobre un agitador de placas (agitación suave) . Se leen sobre un protocolo HTRF de un lector EnVision de Perkin Elmer.
Manejo de los Datos Calcule la relación: (665/620 ) *10000. Reste los valores del fondo promedio de todos los puntos de los datos. Calcule el % de control para cada valor de prueba. Grafique el % de control contra la concentración del compuesto. Calcule el valor Ki (ajuste de la curva xlf it - Ecuación de Morrison) . Los resultados expresados como Ki en µ?. Ecuación para Ki : Y=V0* (1- ( ( (x+Ki* (l+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) ~2- (4*Et*x) ) ~0.5) / (2*Et) ) ) En donde Et = 4nM kd (Trazador) = 8.5 nM Concentración del trazador (S) = 8.5 nM Ejemplo 32 - Ensayo de LRRK2 in vitro Este ensayo fue utilizado para determinar una potencia del compuesto en la actividad inhibidora de LRRK2 por la determinación de los valores de Ki^p, IC5o o de inhibición porcentual. En una placa de polipropileno, se incuban conjuntamente el LRRK2, el substrato del péptido etiquetado fluorescentemente, ATP y el compuesto de prueba. Utilizando un LabChip 3000 (Caliper Life Sciences) , después de la reacción el substrato fue separado por electrofóresis capilar en dos poblaciones: fosforilada y no fosforilada. Las cantidades relativas de cada uno fueron cuantificadas por la intensidad de la fluorescencia. Se determina la Ki de LRRK2 de acuerdo con la ecuación: Y=V0* (1- ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) / (2*Et) - ( ( (x+Ki* (1+S/Km) +Et) "2- (4*Et*x) ) ?0.5) / (2*Et) ) ) Los valores de Ki en la Tabla 4 y en cualquier otra parte de aquí son mostradas en µ?.
Las condiciones de ensayo y los materiales utilizados fueron como sigue: Condiciones de Ensayo Finales: LRRK2 G2019S en 5 mM MgCl2: 5.2 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 G2019S en 1 mM MgCl2 : 11 nM (Invitrogen lote # 567054A) LRRK2 del tipo silvestre en 5 mM MgCl2- 15 nM (Invitrogen lote # 500607F) LRRK2 12020T en 5 mM MgCl2 : 25 nM (Invitrogen lote # 43594) Substrato: 1 µ? ATP: 130 µ? Tiempo de reacción de la cinasa: 2 horas Temperatura: ambiental Volumen total: 20 µ? G2019S en 5 mM MgCl2 : 130 µ? G2019S en 1 mM MgCl2 : 1 µ? Tipo Silvestre en 5 mM MgCl2: 80 µ? 12020T en 5 mM MgCl2: 14 µ? Materiales : Soporte Sólido: Placa de 384 pocilios de polipropileno en un volumen de 50 µ?, negra (MatriCal cat . # MP101-1-PP) Cinasa: LRRK2 G2019S (Invitrogen cat. # PV4882) LRRK2 tipo silvestre (Invitrogen cat. # PV4874) Substrato : 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2 Placa sin aglutinación: placas de polipropileno con fondo de V claras, de 384 pocilios (Greiner cat # 781280) ATP: ATP 10 mM (Señalización de la célula cat. # 9804) .
Tritón X-100: Tritón X-100.
Brij-35: Brij-35 (Pierce cat. # 20150) Reactivo de recubrimiento #3: Reactivo de recubrimiento #3 (Caliper) DMSO: DMSO (Sigma cat. # 34869-100ML) .
Amortiguador de la Reacción H2O/25 mM Tris, pH 8.0/5 mM Completo: MgCl2/2 mM Solución de detención: H2O/IOO mM HEPES, pH 7.2/0.015 % Brij -35/0.1 % Reactivo de Recubrimiento #3/1:200 Reactivo de Recubrimiento #8/10 mM EDTA/5 % DMSO.
Preparación de la Placa del Compuesto: Para disoluciones en serie, se agregan 34.6 µ? de DMSO a las columnas 3-24. Para los controles del ensayo, se agregan 37.5 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2 de las hileras A y P. a, d y 50 µ? 25 µ? G-028831 (Staurosporine) fueron agregados a las columnas 1 y 2, hilera B. Para las muestras: para empezar a 100 µ?, 37.5 µ? DMSO se agregan a las columnas 1 y 2, luego 12.5 µ? del compuesto 10 mM; para empezar a 10 µ?, se agregan 78 µ? de DMSO a las columnas 1 y 2, luego 2 µ? del compuesto 10 mM; y para empezar a 1 µ?, 25 µ? del compuesto (2 µ? del comp. 10 mM + 798 µ? DMSO) se agregan a las columnas vacías 1 y 2. Se utilizó un instrumento Precisión para efectuar disoluciones en serie 1:3.16 ( "PLK_BM_serial_halflog" ) .
Preparación ATP: La ATP se diluye hasta 282.1 µ? en el Amortiguador de la Cinasa Completo (la concentración final fue de 130 µ?) . Preparación Total y en Blanco: En el Amortiguador de la Reacción Completo, el substrato se diluye hasta 4 µ?. Se combinaron iguales volúmenes del Amortiguador de la Reacción Completo y el substrato 4 µ? para obtener el blanco. Se combinaron iguales volúmenes del Amortiguador de la Reacción Completo y el substrato 4 µ? y a la solución combinada se agrega la concentración de LRRK2 final 2X.
Procedimiento de Ensayo: A una placa de polipropileno de 50 µ? , se agregan 5 µ?/amortiguador del pocilio/substrato manualmente a los pocilios en blanco. Se utilizó un aparato Biomek FX para empezar la reacción de cinasa ("PLK SAR 23 ATP"). Los siguientes fueron agregados a los pocilios apropiados: 2 µ? del compuesto + 23 µ? de ATP; 5 µ?/compuesto del pocillo/ATP en la Placa de Ensayo; 5 µ?/cinasa del pocilio/substrato en la Placa de Ensayo; La placa fue incubada durante 2 horas en la oscuridad. Se utilizó Biomek FX para detener la reacción de la cinasa ("Detención de PLK"), y se agregan 10 µ?/pocillo de la solución de detención a la Placa de Ensayo. Los resultados fueron leídos sobre el aparato LabChip 3000.
Protocolo de Lab Chip 3000: El aparato LabChip 3000 fue corrido utilizando la "LRRK2 IC50" de trabajo con los siguientes ajustes del trabajo: Presión: -0.01 kg/cm2 (-1.4 psi) Voltaje corriente abajo: -500 V Voltaje corriente arriba: -2350 V Tiempo de sorción del del amortiguador post-muestreo 75 segundos Tiempo de sorción del Amortiguador post-teñido: 75 segundos Tiempo de retardo final: 200 segundos.
Ejemplo 33: Modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson La enfermedad de Parkinson puede ser replicada en los ratones y en los primates por la administración de la 1-metil-4-fenil tetrahidropiridina (MPTP) , una neurotoxina dopaminérgica nigrostriatal selectiva que produce una pérdida de los marcadores terminales de los nervios de la dopamina estriatal (DA) . Los compuestos de la invención pueden ser evaluados para verificar la eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson utilizando la neurodegeneación inducida por MPTP siguiendo generalmente el protocolo descrito por Saporito et al., J. Phar acology (1999) vol . 288, pp. 421-427.
Brevemente, el MPTP se disuelve en PBS a concentraciones de 2-4 mg/ml, y a los ratones (machos C57 que pesan 20-25 g) se les suministra una inyección subcutánea de 20 a 40 mg/kg. Los compuestos de la invención son solubilizados con hidroxiestearato de polietilenglicol y se disuelve en PBS. A los ratones se les administran 10 ml/kg de la solución del compuesto por inyección subcutánea 4 a 6 horas antes de la administración de MPTP, y luego diariamente durante 7 días. El día de la última inyección, los ratones son sacrificados y el mesencéfalo se bloqueó y se post-fijó en paraformaldehído. Los tejidos estriados son disecados libremente, pesados, y almacenados a -70 °C.
Los tejidos estriados son evaluados para verificar el contenido de dopamina y sus metabolitos de ácido dihidroxifenilacético y ácido homovainíllico, por HPLC con detección electroquímica como se describe por Sonsalla et al., J.Pharmacol . Exp. Ther. (1987) Vol . 242, p . 850-857. Los tejidos estriados también pueden ser evaluados utilizando el ensayo de tirosina hidroxilasa de Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp . 405-411 por la medición de la evolución del 14CC>2 asociado con la conversión mediada por tirosina hidroxilasa de la tirosina etiquetada con respecto a L-dopa. Los tejidos estriados pueden ser evaluados adicionalmente utilizando el ensayo B de monoamina oxidasa como se describe por White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, y por la verificación de la absorción de dopamina como se describe por Saporito et al., (1992) Vol. 260, pp. 1400-1409.
Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, se debe entender por aquellos expertos en el arte que se pueden hacer varios cambios y los equivalentes pueden ser substituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdadero de la invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación, material, composición de materia, etapa o etapas de proceso, particulares, al espíritu y alcance verdadero de la presente invención. La totalidad de tales modificaciones están propuestas para estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas al presente.
Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la inv nción .

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: X es: -NRa-; o -0- en donde Ra es hidrógeno o alquilo de Ci-6; R1 es: alquilo de Ci-6 alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; halo-alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; hidroxi-alquilo de C1-6; amino-alquilo de Ci-ß; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Ci-e; cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido una o más veces con alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con alquilo de Ci-6; heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de C1-6 substituido opcionalmente una o más veces con R5; o X y R1 juntos forman alquilo de C1-6; alcoxi de Ci- 6-alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4 ; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6; en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o R1 y Ra junto con los átomos a los cuales los mismos están fijados forman un anillo heterocíclico de tres a seis elementos substituidos opcionalmente una o más veces con R5; R2 es: alquilo de Ci-ß; halo; alcoxi de Ci-ß; ciano; alquinilo de C2-6; alquenilo de C2-6; halo-alquilo de C1-6; halo-alcoxi de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-5 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; -ORb en donde Rb es alquilo de Ci-ß; cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -C(0)-R en donde Rc es alquilo de C1-6; alcoxi de C1-6; amino, o heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; R3 es: hidrógeno, alquilo de Ci-e; halo; ciano; halo-alquilo de Ci-ß; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; alcoxi de Ci-6,- alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-ß; hidroxi -alquilo de Ci-6,- cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4; o -Y-C(0) -Rd; Y es alquenileno de C2-6 o un enlace; Rd es alquilo de C1-6; alcoxi de C1-6; amino, alquilo de Ci-6-amino, di-alquilo de Ci-6-amino, halo-alquilo de C1-6-amino; di-halo-alquilo de Ci-6-amino; halo-alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-6, hidroxi, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-e; ciano-alquilo de C1-6; alquilsulfonilo de Ci-6-alquilo de Ci-6, amino-alquilo de Ci-6,- cicloalquilo de C3-6 substituido opcionalmente una o más veces con R4; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-6 en donde la porción de cicloalquilo de C3-6 está substituida opcionalmente una o más veces con R4,-heterociclilo substituido opcionalmente una o más veces con R5; o heterociclilo-alquilo de Ci-6 en donde la porción heterociclilo está substituida opcionalmente una o más veces con R5 ; cada R4 es independientemente: alquilo de Ci-ß; halo-alquilo de Ci-e; alcoxi de C1-6; oxo; ciano; halo; o -Y-C(0)-Rd; cada R5 es independientemente: alquilo de Ci-e; halo-alquilo de Ci-ß; halo; oxo; alcoxi de Ci-e; alquilsulfonilo de C1-6; alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6; ciano; -Y-C(0) -Rd; heterociclilo, heterociclilo-alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6; cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-ß; o cicloalquilsulfonilo de C3-6; A es un anillo carbocíclico saturado o insaturado de cinco o seis elementos que puede contener opcionalmente un heteroátomo seleccionado de 0, N y S, y el cual puede estar substituido una o más veces con R6; y cada R6 es independientemente: oxo; alquilo de Ci-6; halo-alquilo de Ci-ß; alcoxi de Ci-ß; alcoxi de Ci-e-alquilo de Ci-6; ciano; ciano-alquilo de Ci-e; -Y-C(0)-Rd; cicloalquilo de C3-6; heterociclilo; o cicloalquilo de C3-6-alquilo de Ci-6.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -NH- .
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 es metilo, etilo o ciclopropilo .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2 es halo; halo-alquilo de C1-6 o ciano.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R3 es hidrógeno o alquilo de C1-6.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es alquilo de Ci-s; halo-alquilo de C1-6 o halo.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R5 es alquilo de Ci-6; halo-alquilo de Ci-ß o halo.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el anillo A es un anillo de cinco elementos.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el anillo A es un anillo de seis elementos.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el anillo A está saturado.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el anillo A es carbocíclico .
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el anillo A contiene un heteroátomo seleccionado de 0, N y S.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el anillo A está substituido al menos una vez con un grupo R6.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque R6 es alquilo de Ci-6.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque es de la fórmula IIA o de la fórmula IIB:
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula III: en donde : uno de Z1 y Z2 es -O- o -NR7- y el otro es -C(R7)2-; o tanto Z1 como Z2 son -C(R7)2-; o dos de R7 junto con el átomo o átomos a los cuales los mismos son fijados, pueden formar un anillo insaturado de cuatro a siete elementos que es carbocíclico o el cual incluye un heteroátomo seleccionado de 0, N y S y R1, R2 y R3 son de conformidad con la reivindicación 1.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque al menos uno de R7 es alquilo de Ci-6.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: N4 -metil-N2 - (4,5,6, 7-tetrahidropirazolo [5,1-c] iridin-3-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2, 4-diamina; N2- (6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] oxazin-3 - il) -N4 -etil -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina; (S) -N2- (4 , 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina; (R) -N2- (4 , 5-dimetil -4 , 5,6, 7-tetrahidropirazolo [1,5-a] irazin-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina; (S) -N2- (4 , 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolo [1,5-a]pirazin-3-il) -N4-etil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina; (R) -N2- (4 , 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidropirazolo [1,5-a] pirazin-3-il) -N4 -etil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina; (S) -N4-ciclopropil-N2- (4 , 5 -dimetil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidropi azólo [l,5-a]pirazin-3-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina; (R) -N4-ciclopropil-N2- (4, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo [1, 5 -a] pirazin-3-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina; N4-metil-5- (trifluorometil) -N2- (4, 7, 7-trimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazólo [5, 1-c] [1,4] oxazin-3 -il ) pirimidin-2 , 4 -diamina ; N4-etil-N2- (4-metil-6, 7-dihidro-4H-pirazólo [5, 1-c] [1,4] oxazin-3-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina ,- N4-metil-N2- (4-metil-6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1,4] oxazin-3-il) -5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina N2- (6, 7-dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1, 4] oxazin-3-il ) -N4 -metil -5 - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina ; N2- (4 , 6-dimetil-6 , 7 -dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1,4] oxazin-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (6, 6-dimetil-6, 7 -dihidro-4H-pirazolo [5, 1-c] [1,4] oxazin-3-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4-diamina; N2- (5, 6-dihidro-4H-pirrolo [1, 2 -b] irazol-3 -il) -N4-metil - 5 - (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina; N4 -metil-N2- (l-metil-2 , 3 -dihidro-lH- imidazo [1,2-b] pirazol-7-il) -5- (trifluorometil ) irimidin-2 , 4-diamina; N2 -metil-N4- (5-metil-4 ,5,6, 7 -tetrahidropirazolo-[1 , 5-a] irazin-3-il) -5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4-diamina; N2- (6 ' , 7 ' -dihidroespiro [oxetano-3, 4 ' -pirazolo [5,1- c] [1,4] oxazin] -3 ' -il) -N4-metil-5- (trifluorometil ) pirimidin-2 , 4 -diamina ; N2- (4, 4-dimetil-6 , 7-dihidro-4H-pirazolo [5,1-c] [1,4] oxazin-3 -il ) -N4 -metil-5- (trifluorometil) irimidin-2 , 4 -diamina; N4-metil-N2- ( 5-metil-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidropirazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -5-trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina; y N2- (6 , 7-dihidro-4H-pirazólo [5,1-c] [1,4] oxazin-2-il) -N4-metil-5- (trifluorometil) pirimidin-2 , 4 -diamina .
19. Una composición, caracterizada porque comprende : (a) un portador farmacéuticamente aceptable; y (b) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
20. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para usarse como una substancia terapéuticamente activa.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para usarse como una substancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
23. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Parkinson.
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