MX2014012179A - Metodos para mejorar la resistencia a la fatiga musculo esqueletica. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética que comprende administrar una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético. Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga, mejorar la resistencia física, o reducir la intolerancia al ejercicio en sujeto que padece de una condición asociada con fatiga o debilidad muscular, tal como insuficiencia cardíaca.

Description

MÉTODOS PARA MEJORAR LA RESISTENCIA A LA FATIGA MÚSCULO ESQUELÉTICA Esta solicitud reclama la prioridad para las solicitudes de los Estados Unidos Nos. 61/623,003, presentada el 4/11/2012, 61/646,842, presentada el 5/14/2012, 61/693,061, presentada el 8/24/2012, y 61/735,809, presentada el 12/11/2012, cada una de las cuales está incorporada mediante referencia en su totalidad.

La fatiga muscular con frecuencia es definida como una disminución reversible de la producción de fuerza durante la actividad. La fatiga muscular consistente en una compleja interacción entre la fatiga central y la periférica. La extensión de la fatiga muscular periférica depende de varios factores que incluyen tipo de fibra muscular y frecuencia de estimulación. La fuerza tetánica disminuye de manera frecuente una pequeña cantidad poco después de que inicia la estimulación del músculo, después la fuerza se reduce lentamente y finalmente hay una rápida disminución hasta una fracción de la fuerza inicial. En varios estudios en humanos, la fatiga parece estar solo parcialmente influenciada por potenciales de acción inadecuada activación de voltaje-sensor inadecuada del retículo sarcoplásmico (SR, por sus siglas en inglés), aunque más bien debido a cambios metabólicos dentro de las fibras musculares que alteran la función contráctil. Por tanto, durante la función muscular incrementada, se incrementa la temperatura del músculo, desciende el pH intracelular, se eleven las concentraciones de fosfato inorgánico (Pi) y ADP debido a la separación de ATP y fosfato de creatina, y aumentan las concentraciones de especies de oxígeno (ROS). Cada uno de estos factores reduce la tensión, velocidad de contracción y potencia de las fibras musculares de contracción rápida.

El Pi intracelular y los protones (H + ) inhiben directamente la fuerza de puente transversal muscular y, de manera importante, desplazan la relación de fuerza-pCa hacia la derecha. La relación fuerza-pCa reducida significa que se requieren mayores concentraciones de Ca2+ intracelular libre a fin de obtener una tensión determinada. El elevado contenido de ROS reduce también la sensibilidad de Ca2+ de miofibrillas de músculo esquelético de contracción rápida y desempeñan un rol en el fenómeno de la fatiga. Durante el inicio de la contracción muscular, la concentración de Ca2 se mantiene elevada y la fuerza pico no es alterada por la sensibilidad de calcio reducida. A medida que continúa la contracción muscular, Ca2+ desciende de manera transitoria y, debido a la sensibilidad de Ca2+ disminuida que fue inducida por Pi y H+ (y posiblemente ROS), la fuerza se reduce. Este es el fenómeno de la fatiga periférica. (Alien D.G. et al. Physiol Rev 88: 287-332, 2008; Fitts, J Appl Physiol 104:551-558, 2008; Alien, Appl Physiol. 2011 Aug ; 111 (2):358-66).

Además de la fatiga periférica que involuere cambios en o lejos de la articulación neuromuscular descrita con anterioridad, la fatiga muscular también puede ser influenciada por la fatiga central (S. C. Gandevia, Phsyiol. Rev., 81: 1726-1788, 2001). La fatiga central puede ser descrita como una reducción progresiva de la activación voluntaria del músculo durante el ejercicio e involuere una sensación consciente de fatiga y percepción de esfuerzo. Esta percepción de esfuerzo ha estado asociada con varias señales somatosensoriales, estado emocional, incomodidad, dolor, estrés térmico y sed (Noakes et al. Br J Sports Med. August; 38(4): 511— 514, 2004, J.W. Williamson, Exp Physiol 95: 1043-1048, 2010). Este mecanismo integrado funciona para preservar la integridad del sistema al iniciar la fatiga muscular a través de la inhibición de la recuperación muscular, y como un resultado, la resistencia voluntaria máxima puede estar por debajo de la fuerza muscular máxima real. La alteración en el esfuerzo percibido, como es posible en presencia de un activador de troponina esquelética, puede mitigar la fatiga.

Los medios para reducir la fatiga en ciertas situaciones tienen potencial terapéutico, especialmente en un número de escenarios de enfermedad, incluyendo insuficiencia cardíaca. La función muscular puede verse comprometida en la enfermedad a través de varios mecanismos. En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar nuevos compuestos que modulen la contractilidad músculo esquelética y de nuevos métodos para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética.

Breve Descripción Se proporcionan compuestos, composiciones y métodos para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética. En ciertas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético. En ciertas modalidades, la fatiga músculo esquelética es seleccionada a partir de fatiga central, fatiga periférica, y una combinación de ellas. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, el sujeto está padeciendo una condición seleccionada a partir de enfermedad arterial periférica, claudicación e isquemia muscular.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia física o reducir la intolerancia al ejercicio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelética.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, que comprenden poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético, en donde el activador de troponina de músculo esquelético incrementa una tensión sub-máxima en el músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, que comprende poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético, en donde el activador de troponina de músculo esquelético reduce el calcio intracelular requerido por el músculo esquelético para generar fuerza.

Se proporciona también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un paciente que padece de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético En ciertas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. De manera similar, los compuestos, composiciones y métodos descritos y/o discutidos en la presente pueden ser utilizados para mejorar la tolerancia al ejercicio.

Se proporcionan también métodos para tratar la intolerancia al ejercicio asociada con insuficiencia cardíaca en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia física de un paciente que padece de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para incrementar la función, actividad, eficiencia, sensibilidad al calcio, o el tiempo a la fatiga del músculo esqueletico de un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para mejorar la función músculo esquelética de un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética en un sujeto que necesita del mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético, en donde la mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto se determina a través de una prueba de elevación de talones bilateral.

En ciertas modalidades, la prueba de elevación de talones bilateral comprende: indicar al sujeto que realice elevaciones de talones en intervalos regulares; y medir uno o más parámetros seleccionados a partir de tiempo hasta el inicio de la claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo para fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta fatiga de claudicación máxima, y trabajo hasta fatiga de claudicación máxima, en donde un incremento en uno o más de los parámetros indica una mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto.

Se proporcionan también métodos para determinar la eficacia de un activador de troponina de músculo esquelético en el mejoramiento de la resistencia a la fatiga músculo esquelética en un sujeto, que comprende someter al sujeto a una prueba de elevación de talones bilateral.

En ciertas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, el activador de músculo esquelético de contracción rápida activa de manera selectiva el músculo esquelético de contracción rápida.

En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V(b) , V(a) , V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , X I ( b ) , X 11 (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), X! I (f) , Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, como se definen en la presente.

En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un compuesto de la Fórmula A o B, como se definen en la presente.

Otros aspectos y modalidades serán evidentes para aquellos con experiencia en la téenica a partir de la siguiente descripción detallada.

Breve Descripción de las Figuras La FIGURA 1 es una gráfica que muestra el efecto del activador de troponina de músculo esquelético Compuesto A sobre el desarrollo de la fuerza sub-máxima en un músculo flexor digitorum brevis de rata in vitro.

La FIGURA 2 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la fatiga en un músculo flexor digitorum brevis de rata in vitro.

La FIGURA 3 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre el tiempo de relajación en un músculo flexor digitorum brevis de rata in vitro. La gráfica superior es para el tiempo de relajación y la gráfica inferior es para la fuerza.

La FIGURA 4 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la fatiga en un músculo extensor digitorum longus de rata in situ. La línea superior es para el Compuesto A y la línea inferior para el vehículo.

La FIGURA 5 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre el tiempo a la fatiga en un músculo flexor digitorum brevis de rata después de la ligación de arteria femoral in vitro. La gráfica inferior es para FAL; la gráfica media es para FAL + < 0.5 mg/kg Compuesto A; la gráfica superior es para FAL + 1 mg/kg Compuesto A.

La FIGURA 6A es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la relación fuerza isométrica-frecuencia en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 6B es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la relación fuerza isocinética-frecuencia en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 6C es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la relación fuerza-velocidad en un músculo flexor plantar de rata in situ La FIGURA 6D es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la salida de energía en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 6E es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético en un músculo flexor plantar de rata in situ. La gráfica superior es para el vehículo; la gráfica inferior es para el Compuesto A (3 mg/kg).

La FIGURA 7A es una gráfica que muestra el efecto del activador de troponina de músculo esquelético Compuesto B sobre la relación de fuerza isométrica-frecuencia en un músculo flexor plantar de rata in situ. En cada frecuencia, la barra a la izquierda es para el vehículo y la barra de la derecha es para el Compuesto B.

La FIGURA 7B es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto B sobre la relación de fuerza isocinética-frecuencia en un músculo flexor plantar de rata in situ. En cada frecuencia, la barra a la izquierda es para el vehículo y la barra a la derecha es para Compuesto B.

La FIGURA 7C es una gráfica que muestra el efecto de la barra en el lado izquierdo es para el vehículo y la barra en el lado derecho es para el Compuesto B sobre la relación fuerza-velocidad en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 7D es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto B sobre la generación de potencia en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 7E es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto B sobre la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético en un músculo flexor plantar de rata in situ. La gráfica superior es para Compuesto B; la gráfica inferior es para el vehículo.

La FIGURA 7F es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto B sobre la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético a una frecuencia de estimulación calculada para proporcionar 50% de tensión cinética máxima en un músculo flexor plantar de rata in situ.

La FIGURA 8 es una gráfica que muestra el efecto de Compuesto A en la prueba de resistencia suspendiendo ratas sanas de una rejilla.

La FIGURA 9 es una gráfica que muestra el efecto de Compuesto A en la resistencia de carrera con Rotarod en ratas sanas.

La FIGURA 10A es una gráfica que muestra el efecto de Compuesto A sobre el tiempo de carrera en banda caminadora en ratas sanas.

La FIGURA 10B es una gráfica que muestra el efecto de Compuesto A sobre la distancia de carrera en banda caminadora en ratas sanas.

La FIGURA 11 muestra el aspecto lateral del tobillo sobre la pata dominante equipada con un goniómetro electro-mecánico para evaluar la posición angular de tobillo y el rango de movimiento en la prueba de talones bilateral.

La FIGURA 12 es una gráfica que muestra las concentraciones medias en plasma del Compuesto A en sujetos humanos durante el tiempo. Las concentraciones medias en plasma del Compuesto A mostraron incrementos de dosis relativamente proporcionales. La gráfica superior es para 750 mg; la gráfica media es para 500 mg; la gráfica inferior es para 375 mg. la gráfica para 0 mg queda entre las gráficas media e inferior.

La FIGURA 13A muestra gráficas que ilustran los resultados clínicos de tiempo hasta punto terminal de una prueba de elevación de talones en sujetos humanos.

La FIGURA 13B muestra gráficas que ¡lustran los resultados clínicos de repeticiones hasta punto terminal de una prueba de elevación de tobillos en sujetos humanos La FIGURA 13C muestra gráficas que ilustran los resultados clínicos de Timorke hasta punto terminal de una prueba de elevación de talones en sujetos humanos.

La FIGURA 14 muestra gráficas que ¡lustran la relación de medidas farmacodinámicas para las concentraciones en plasma del Compuesto A en una prueba de elevación de talones en sujetos humanos. El análisis PK/PD muestra una fuerte relación entre las concentraciones en plasma del Compuesto A y los resultados.

La FIGURA 15A es una gráfica que muestra los resultados de una prueba de caminata de 6 minutos con cambio corregido por placebo a partir de la línea de base mediante dosis de Compuesto A.

La FIGURA 15B es una gráfica que muestra los resultados de una prueba de caminata de 6 minutos con cambio corregido por placebo a partir de la línea de base mediante concentración en plasma del Compuesto A.

La FIGURA 16 muestra el efecto del Compuesto C sobre el tiempo de recorrido en una prueba de fatiga en Rotarod en ratas sanas.

La FIGURA 17 muestra la reducción fraccionaria porcentual determinada mediante ecocardiografía en un modelo de rata de insuficiencia cardíaca (ligado de la artería coronaria descendente anterior izquierda (LAD, por sus siglas en inglés)).

La FIGURA 18 muestra el efecto del Compuesto C en el tiempo de recorrido en una prueba de fatiga en Rotarod en un modelo de rata LAD de insuficiencia cardíaca.

La FIGURA 19 muestra el efecto que tiene el Compuesto C sobre la relación fuerza-frecuencia para fibras de músculo soleo sin piel en ratas con tratamiento simulado (panel superior) y ratas LAD (panel inferior).

La FIGURA 20 muestra el efecto que el tratamiento con Compuesto C o con vehículo tiene sobre la relación fuerza-frecuencia para fibras de músculo soleo sin piel en ratas con tratamiento simulado (paneles izquierdos) y ratas LAD (paneles derechos) contra la línea de base.

La FIGURA 21 muestra el cambio en la respuesta fuerza-frecuencia entre la línea de base y el tratamiento subsecuente con el Compuesto C en ratas con tratamiento simulado (panel superior) y ratas LAD (panel Inferior).

La FIGURA 22 muestra el efecto del Compuesto C sobre la relación entre la fuerza y la concentración de Ca2+ para fibras de músculo extensor digitorum longus (EDL, por sus siglas en inglés) sin piel a partir de ratas con tratamiento simulado y LAD. Las gráficas en el lado izquierdo son para tratamiento simulado + 3 pM Compuesto C y para LAD + 3 mM Compuesto C. Las gráficas del lado derecho son para tratamiento simulado y para LAD.

La FIGURA 23 muestra el efecto del Compuesto C sobre la relación entre fuerza y concentración de Ca2 + para fibra de músculo de diafragma sin piel a partir de ratas con tratamiento simulado y LAD. Las gráficas del lado izquierdo son para tratamiento simulado + 3 mM Compuesto C y para LAD + 3 mM Compuesto C. Las gráficas en el lado derecho son para tratamiento simulado y para LAD.

La FIGURA 24 muestra la relación fuerza de línea de base-frecuencia en fibras de músculo de diafragma a partir de ratas con tratamiento simulado y LAD.

La FIGURA 25 muestra el efecto de Compuesto C sobre la relación de fuerza-frecuencia en fibras de músculo de diafragma a partir de ratas con tratamiento simulado (panel superior) y LAD (panel inferior).

Descripción Detallada A traves de esta solicitud, a menos de que el contexto indique lo contrario, las referencias a un compuesto de una fórmula incluyen todos los subgrupos de la fórmula definida en la presente, que incluyen todas las sub-estructuras, sub-géneros, preferencias, modalidades, ejemplos y compuestos particulares descritos en la presente.

Las referencias a un compuesto de una fórmula y sub grupos de la misma incluyen formas iónicas, polimorfos, pseudopolimorfos, formas amorfas, solvatos, co-cristales, quelatos, isómeros, tautómeros, óxidos (por ejemplo, N-óxidos, S-óxidos), ésteres, profármacos, isótopos y/o formas protegidas de los mismos. “Forma cristalina”, “polimorfo” y “forma novedosa” se pueden usar de manera intercambiable en la presente, y están destinados a incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (que incluyen hidratos), co-cristales, polimorfos no solvatados (que incluyen anhídridos), polimorfos de conformación, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos de que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. En ciertas modalidades, las referencias a un compuesto de una fórmula y sub-grupos de la misma incluyen polimorfos, solvatos, co-cristales, isómeros, tautómeros y/u óxidos de los mismos. En ciertas modalidades, las referencias a un compuesto incluyen polimorfos, solvatos, y/o co-cristales del mismo. En ciertas modalidades, las referencias a un compuesto de una fórmula y sub-grupos de la misma incluyen isómeros, tautómeros y/u óxidos del mismo. En ciertas modalidades, las referencias a un compuesto de una fórmula y sub-grupos de la misma incluyen solvatos del mismo. De manera similar, el término “sales” incluye solvatos de sales de compuestos.

Mediante “opcional” u “opcionalmente” se representa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en las cuales no se presenta. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” comprende tanto “alquilo” como “alquilo sustituido” como se definen en la presente. Aquellos con experiencia en la téenica comprenderán, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no están destinados a introducir cualquier sustitución o patrones de sustitución que son estéricamente imprácticos, sintéticamente no-viable, y/o inherentemente inestable.

Cuando se proporciona un rango de valores (por ejemplo, C1-6 alquilo), cada valor dentro del rango así como todos los rangos que intervienen están incluidos. Por ejemplo, “C _e alquilo” incluye C-i , C2, C3, C4, C5, Ce, C 1. @ , C 2 - 6 > D 3. § , C4.6, C5-6, C,.5 C2-5 C3-5, C4.5, C i 4 , C 2 - 4 C3 , C1 3, C2-3. y Ci_2 3 I C| u i I O .

Cuando una porción es definida como opcionalmente sustituido, puede ser sustituido como si mismo o como parte de otra porción. Por ejemplo, si Rx está definido como “C -6 alquilo o OC-.s alquilo, en donde C-, 6 alquilo es opcionalmente sustituido con halógeno”, entonces ambos del grupo C -6 alquilo solo y el C1-6 alquilo que forma parte del grupo OCi-6 alquilo puede ser sustituido con halógeno.

“Alquilo” comprende cadena recta y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono, usualmente desde 1 hasta 20 átomos de carbono, por Ejemplo 1 hasta 8 átomos de carbono, tal como 1 hasta 6 átomos de carbono. Por Ejemplo Ci-C6 alquilo comprende tanto alquilo de cadena recta como ramificada desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Cuando se nombra un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, todas las versiones de cadena ramificada y recta que tienen ese número de carbonos están destinados a estar abarcados; por lo tanto, como ejemplo, “butilo” está destinado a incluir n-butilo, sec-butilo, isobutilo y t-butilo; “propilo” incluye n-propilo e isopropilo. “Alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo que tiene de uno a siete carbonos. En ciertas modalidades, “alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a seis carbonos. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, y similares. Alquileno es un sub-conjunto de alquilo, haciendo referencia a los mismos residuos como alquilo, aunque tienen dos puntos de unión. Los grupos alquileno usualmente tienen desde 2 hasta 20 átomos de carbono, por Ejemplo 2 hasta 8 átomos de carbono, tales como de 2 hasta 6 átomos de carbono. Por ejemplo, C0 alquileno indica un enlace covalente y alquileno es un grupo metileno.

“Haloalquilo” incluye cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 1 hasta 6 átomos de carbono) sustituidos con por lo menos un átomo de halógeno. En los casos en donde el grupo haloalquilo contiene más de un átomo de halógeno, los halógenos pueden ser los mismos (por ejemplo, diclorometilo) o diferentes (por ejemplo, clorofluorometilo). Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, aunque no se limitan a, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1.2-difluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1.2-dicloroetilo, pentacloroetilo, y pentafluoroetilo.

“Alquenilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada o recta no saturado que tiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono derivado por la remoción de una molécula de hidrógeno desde átomos de carbono adyacentes del alquilo padre. El grupo puede estar en la configuración cis o trans alrededor del (los) enlace(s) doble(s). Los grupos alquenilo comunes incluyen, aunque no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1 -en-1 -ilo, prop-1 -en-2-Mo, prop-2en-1 -ilo (alil), prop-2-en-2-ilo; butenilos tales como but-1 -en-1 -ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilprop-1 -en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-1 -ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dlen-1 -Ilo, buta-1 ,3dien-2-llo; y similares. En ciertas modalidades, un grupo alquenilo tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono y en otras modalidades, desde 2 hasta 6 átomos de carbono. “Alquenilo inferior” se refiere a grupos alquenilo que tienen de dos a seis carbonos.

“Alqumilo” se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada no saturado que tiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono derivado por la remoción de dos moléculas de hidrógeno desde átomos de carbono adyacentes del alquilo padre. Los grupos alquinilo comunes incluyen, aunque no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1 - i n - 1 -ilo, prop-2-in-1 -ilo; butinllos tales como but-1 - 1 n - 1 -lio, but-1 -in-3-ilo, but-3-in-1 -ilo; y similares. En ciertas modalidades, un grupo alquinilo tiene desde 2 a 20 átomos de carbono y en otras modalidades, desde 3 hasta 6 átomos de carbono “Alquinilo inferior” se refiere a grupos alquinilo que tienen de dos a seis carbonos.

“Cicloalquilo” indica un anillo carbocíclico no aromático, que usualmente tiene desde 3 hasta anillo de 7 átomos de carbono. El anillo puede ser saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, clclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo, así como grupos de anillo puente o cautivos tales como norbornano.

“Cicloalquenilo” indica un anillo carbocíclico no aromático, que contiene el número indicado de átomos de carbono (por ejemplo, 3 hasta 10, o 3 hasta 8, o 3 hasta 6 átomos de carbono de anillo) y por lo menos un enlace doble carbono-carbono derivado por la remoción de una molécula de hidrógeno desde átomos de carbono adyacentes del cicloalquílo correspondiente. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, biciclicos, tricíclicos). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, y ciclohexenilo, así como grupos de anillo puente o cautivos (por ejemplo, biciclo[2.2.2]octeno). Además, un anillo de un grupo cicloalquenilo policíclico puede ser aromático, a condición de que el grupo alquenilo policíclico esté unido a la estructura padre a través de un átomo de carbono no aromático. Por ejemplo, inden-1-ilo (en donde la porción es enlazada a la estructura padre a través de un átomo de carbono no aromático) es considerado un grupo cicloalquenilo, en tanto que inden-4-ilo (en donde la porción está enlazada a la estructura padre a través de un átomo de carbono aromático) no es considerado un grupo cicloalquenilo. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo policíclicos que constan de un grupo cicloalquenilo fusionado a un anillo aromático se describen a continuación.

El término “alcoxi” se refiere al grupo - O - a I q u i I o , que incluye desde 1 hasta 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas unidas a la estructura padre a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. “Alcoxi Inferior” se refiere a grupos alcoxi que contienen uno a seis carbonos El término “alcoxi sustituido” se refiere a alcoxi en donde el componente alquilo es sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)) en donde “alquilo sustituido” se refiere a alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno son remplazados por un sustltuyente seleccionado de manera independiente a partir de: -Ra, -ORb, amino opcionalmente sustituido (que incluye -N RcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -N RbC(NCN)NRbRc, y -NRcS02Ra), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CORb), alcoxlcarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -C02Rb), a inocarbonilo (tal como -CON RbRc) , -OCORb, -0C02Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP( 0)(0Rb)0Rc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SOR3), y sulfonilo (tal como -S02Ra y -S02NRbRc), en donde Ra es seleccionado a partir de C--C6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb es seleccionado a partir de H, C -C6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno y C -C alquilo opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido es no sustituido o sustituido de manera independiente con uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de C-,-C4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C1-C4 alquilo-, heteroari l-C -C4 alquilo-, ?1-?4 haloalquilo, -OC -C4 alquilo, -OCT-C, alquilfenilo, -C-,-C4 alquil-OH, -OC -C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -0?-04 a I q u i I - N H 2 , -N(C-,-C4 a I q u i I o ) (C ? - C4 alquilo), -NH(C -C alquilo), -N(C-,-C alquilo)(C-i-C alquilfenilo), -NH(q!-0 alquilfenilo), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo), -CO2H, -C(O)0Ci-C alquilo, -CON(CI-C alquilo)(C1-C4 alquilo), -CONH^-C, alquilo), -CONH2, -NHC(0)(CrC4 alquilo), - N H C (0)(f en i I o) , - N (C ·, -C4a Iq u i lo) C (O) (C , -C4a Iq u i lo) , -N(C·,-C alquilo)C(0)(fenilo), -C(0)Ci-C alquilo, -C(0)CrC4 alquilfenilo, -C(0)C -C4 haloalquilo, -0C(0)C--C alquilo, -S02(C1-C4 alquilo), -S02(fenilo), -S02(C1-C4 haloalquilo), -S02NH2, -S02NH(C1-C4 alquilo), -S02NH(fenilo), -NHS02(C -C4 alquilo), -NHS02(fenilo), y -NHS02(C1-C4 haloalquilo).

En ciertas modalidades, un grupo alcoxi sustituido es “ p o I i a I c o x i” o -O-(alquileno opcionalmente sustituido)-(alcoxi opcionalmente sustituido), e incluye grupos tales como -OCH2CH2OCH3, y residuos de éteres de glicol tales como polietilenglicol, y -0(CH2CH2O)XCH3, en donde x es un entero de 2-20, tal como 2-10, y por ejemplo, 2-5. Otro grupo alcoxi sustituido es hidroxialcoxi o -OCH2(CH2)yOH, en donde y es un entero de 1-10, tal como 1-4.

El término “alcoxicarbonilo” se refiere a un grupo de la fórmula (alcoxi)(C = 0)- unido a través del carbonil carbono en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Por tanto un grupo Ci-C6 alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un ligador carbonilo. “Alcoxicarbonilo inferior” se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior.

El término “alcoxicarbonilo sustituido’ se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)- en donde el grupo es unido a la estructura padre a través de la funcionalidad carbonilo y en donde sustituido se refiere a alquilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno son remplazados por un sustituyente seleccionado de manera independiente a partir de: -Ra, -ORb, amino opcionalmente sustituido (que incluye -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -N RbC(NCN)NRbRc, y -NRcS02Ra), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo), acilo opcionalmente sustituido (tal como -CORb) alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido (tal como -CO2Rb), aminocarbonilo (tal como -CON RbRc) , -OCORb, -OC02Ra, -OCONRbRc, -OCONRbRc, -OP( 0)(0Rb)0Rc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SORa), y sulfonilo (tal como -S02Ra y -S02NRbRc), en donde Ra es seleccionado a partir de CrC6 alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb es seleccionado a partir de H, C -C6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno y opcionalmente sustituido C-¡-C4 alquilo; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido es no sustituido o sustituido de manera independiente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados de modo independiente a partir de C -C alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C -C alquilo-, heteroaril-C1-C4 alquilo-, ?1-?4 haloalquilo, -OC1-C alquilo, -OC,-C4 alquilfenilo, -C--C4 alquil-OH, -OC -C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -C,-C4 a I q u i l-N H2 , -N(C1-C4 alquilo)(C1-C4 alquilo), -NH(C1-C4 alquilo), -N(C1-C4 alquilo)(C1-C4 alquilfenilo), -NH(CI-C4 alquilfenilo), ciano nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquiio, o heteroarilo), -CO2H, -C(O)0?1-?4 alquilo, -CON(C1-C4 a Iq ui I o) (C 1 -C4 alquilo), -CONH(C1-C4 alquilo), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquilo), -NHC(0)(fenilo), -N(Ct-C alquilo)C(0)(C -C4 alquilo), -N(C1-C4 alquilo)C(0)(fenilo), -C(0)C1-C4 alquilo, -C(0)C -C alquilfenilo, -C(0)C -C4 haloalquilo, -OC(0)C -C4 alquilo, -S02(C -C4 alquilo), -S02(fenilo), -S02(C -C4 haloalquilo), -S02NH2, -S02NH(C1-C4 alquilo), -S02NH(fenilo), -NHS02(C1-C4 alquilo), -NHS02(fenilo), haloalquilo).

"Arilo” comprende: anillos aromáticos carbocíclicos de 6-míembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillo bicíclico en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano, y tetralina; y sistemas de anillo tricíclico en donde por lo menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno.

Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 6 miembros fusionados a un anillo de heterocicloalquilo de 5- a 7-miembros que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. para dichos sistemas de anillo bicíclico fusionados en donde solamente uno de los anillos es un anillo aromático carbocíclico, el punto de unión puede estar en el anillo aromático carbocíclico o el anillo de heterocicloalquilo. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituido y que tienen las valencias libres en átomos de anillo son nombrados como radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados a partir de radicales hidrocarburo policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en “-H” mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir del átomo de carbono con la Valencia libre son nombrados mediante la adición “-ideno” al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unidos es denominado naftilideno. Sin embargo, arilo no comprende ni traslapa en ninguna manera con heteroarilo, definido por separado más adelante. Por tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático de heterocicloalquilo, el Sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se definió en la presente.

“Aralcoxi” se refiere al grupo -O-aralquilo. De manera similar, “heteroaralcoxi” se refiere al grupo -O-heteroaralquilo; “ariloxi” se refiere a -O-arilo; y “heteroariloxi” se refiere al grupo -O-heteroarilo.

“Aralquilo” se refiere a un residuo en el cual una porción arilo es fijada a la estructura padre a través de un residuo alquilo. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, fenilvinilo, fe n i I a I i I o y similares. “Heteroaralquilo” se refiere a un residuo en el cual una porción heteroarilo es fijada a la estructura padre a través de un residuo alquilo. Los ejemplos incluyen furanilmetilo, piridinilmetilo, pirimidiniletil y similares.

“Halógeno” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo o iodo. Dihaloarilo, dihaloalquilo, trihaloarilo, etcetera, se refieren a arilo y alquilo sustituido con una pluralidad de halógenos, aunque no necesariamente una pluralidad del mismo halógeno; por tanto 4-cloro-3-fluorofenilo está dentro del alcance de dihaloarilo.

“Heteroarilo” comprende: anillos monocíclicos, aromáticos de 5- a 7-miembros que contienen uno o más, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en ciertas modalidades, desde 1 hasta 3, heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono; anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, desde 1 hasta 4, o en ciertas modalidades, desde 1 hasta 3, heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono y en donde por lo menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y anillos heterocicloalquilo tricíclicos que contienen uno o más, por ejemplo, desde 1 hasta 5, o en ciertas modalidades, desde 1 hasta 4, heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, con los átomos de anillo restantes que son carbono y en donde por lo menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático.

Por ejemplo, heteroarilo incluye un anillo aromático de heterocicloalquilo de 5- a 7-miembros fusionado a un anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo de 5- a 7-miembros. Para dichos sistemas de anillo heteroarilo bicíclico, fusionados en donde solamente uno de los anillos contiene uno o más heteroátomos, el punto de unión puede estar en cualquier anillo Cuando el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, esos heteroátomos no están adyacentes entre si. En ciertas modalidades, el número total de átomos S y O en el grupo heteroarilo no es mayor a 2. En ciertas modalidades, el número total de átomos S y O en el heterociclo aromático no es mayor a 1. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, aunque no se limitan a, (como se numeraron a partir de la prioridad asignada de posición de enlace 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3, 5-pirimidinilo, 2,3-pirazolinilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo, tetrazolilo, tienilo, benzotiofenilo , furanilo, benzofuranilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridazinilo, triazolilo, qumolinilo, pirazolilo, y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo. Los radicales bivalentes derivados a partir de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en “-U” mediante la remoción de un átomo de hidrógeno desde el átomo con la valencia libre son nombrados mediante la adición de “-ideno” al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. El heteroarilo no comprende ni traslapa con arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo, como se define en la presente.

Heteroarilo sustituido incluye también sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-0 ), tales como N-óxidos de piridinilo.

Mediante “heterocicloalquilo" se representa un anillo no aromático, individual, usualmente con 3 a 7 átomos de anillo, que contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los heteroátomos anteriores. El anillo puede ser saturado o tener uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen por Ejemplo (como se numeraron a partir de la prioridad asignada de posición de enlace 1), 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 2-piperidilo, 3-piperidilo, 4-piperidilo, y 2,5-piperizinilo. Tambien están considerados los grupos morfolinilo, que incluyen 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en donde el oxígeno tiene asignada la prioridad 1). El heterocicloalquilo sustituido incluye también sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes oxo ( = 0) u óxido (-0 ), tales como N-oxide piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1 -oxo-1 -tiomorfolinilo y 1 ,1 - dioxo- - tiomorfolinilo.

“Heterocicloalquilo” incluye también sistemas de anillo bicíclico en donde un anillo no-aromático, usualmente con 3 a 7 átomos de anillo, contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados de manera independiente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, usualmente con 3 a 7 átomos de anillo, opcionalménte contiene 1-3 heterátomos seleccionados de modo independiente a partir de oxígeno, azufre, y nitrógeno y no es aromático.

“Heterocicloalquenilo” indica un anillo no-aromático que tiene el número indicado de átomos (por ejemplo, heterocicloalquilo de 3 a 10, o 3 a 7, miembros) conformado por uno o más heteroátomos (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionados a partir de N, O y S y con los átomos de anillo restantes que son carbono, y por lo menos un enlace doble derivado por la remoción de una molécula de hidrógeno a partir de átomos de carbono adyacentes, átomos de nitrógeno adyacentes o átomos de carbono y nitrógeno adyacentes del heterocicloalquilo correspondiente. Los grupos heterocicloalquenilo pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclico, tricíclico). Cuando el nitrógeno está presente en un anillo heterocicloalquenilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (es decir, NT-O ). Adicionalmente, cuando está presente azufre en un anillo heterocicloalquenilo, puede, cuando la naturaleza de los átomos y grupos adyacentes lo permite, existir en un estado oxidado (por ejemplo, S + -0 o -S02-). Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo incluyen dihidrofura nilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dihidrotiofenilo (por ejemplo, 2,3-dihidrotiofenilo, 2,5-dihidrotiofenilo), dihidropirrolilo (por ejemplo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolilo, 2 , 5-d i h id ro- 1 H-pi rro I i lo) , dihidroimidazolilo (por ejemplo, 2, 3-dihidro-1 H-imidazolilo, 4,5-dihidro-1 H-imidazolilo), piranilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3,6-dihidro-2H-piranilo), tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo) y dihidropiridina (por ejemplo, 1 ,2-dihidropiridina, 1 ,4-dihidropiridina). Además, un anillo de un grupo heterocicloalquenilo policíclico puede ser aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) , a condición de que el grupo heterocicloalquenilo policíclico esté enlazado a la estructura padre a través de un átomo de carbono o nitrógeno no aromático. Por ejemplo, un grupo 1.2-dihidroqumolin-1 -ilo (en donde la porción es enlazada a la estructura padre a través de un átomo de nitrógeno no aromático) se considera un grupo heterocicloalquenilo, en tanto que el grupo 1.2-dihidroquinolln-8-ilo (en donde la porción es enlazada a la estructura padre a través de un átomo de carbono aromático) no es considerado un grupo heterocicloalquenilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquenilo policíclicos que constan de un grupo heterocicloalquenilo fusionado a un anillo aromático se describen a continuación.

Los ejemplos de anillos policíclicos de un anilllo aromático (por ejemplo, arilo o heteroarilo) fusionado a un anillo no aromático (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo) incluyen indenilo, 2.3-dihidro-1 H-indenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, tetrahidroquinolinilo, 2.3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, indolinilo, isomdolinilo, 2.3-dihidro-1 H-indazolílo, 2,3-dihídro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, 1 ,3-dihidroisobenzofuranilo, 1.3-dihidrobenzo[c]isoxazolilo, 2.3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2.3-dihidrobenzo[d]oxazolilo, 2.3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, 1.3-dihidrobenzo[c]tiofenilo, 1.3-dih¡drobenzo[c]isotiazolilo, 2.3-dihidrobenzo[d]isot¡azolilo, 2.3-dihidrobenzo[d]tiazolilo, 5.6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazolilo, 4.5.6.7-tetrahidrobenzo[d]tiazol¡lo, 5.6-d¡hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol¡lo, 4.5.6.7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]pirid¡nilo, indolin-2-ona, ¡ndolin-3-ona, isomdolin-1 -ona, 1,2-dihidroindazol-3-ona, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, benzofuran-2(3H)-ona, benzofuran-3(2H)-ona, isobenzofuran-1(3H)-ona, benzo[c]isoxazol-3(1H)-ona, benzo[d]isoxazol-3(2H)-ona, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-2(3H)-ona, benzo[b]tiofen-3(2H)-ona, benzo[c]tiofen-1(3H)-ona, benzo[c]isotiazol-3(1H)-ona, benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona, benzo[d]tiazol-2(3H)-ona, 4,5-dihidropirrolo[3,4-d]t¡azol-6-ona, 1.2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona, qumolin-4(3H)-ona, quinazolin-4(3H)-ona, qu¡nazolin-2,4(1H,3H)-diona, quinoxalin-2(1H)-ona, quinoxal¡n-2 3(1H,4H)-diona, cinolin-4(3H)-ona, pir¡din-2(1H)-ona, pir¡míd¡n-2(1H)-ona, pirimidin-4(3H)-ona, piridazin-3(2H)-ona, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-ona, 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2(3H)-ona, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2(3H)-ona, 1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-2(3H)-ona, 1.2-dihidropirazolo[3,4-d]tiazol-3-ona y 4, 5-dihidropirrolo[3,4-d]tiazol-6-one. Como se discute en la presente, ya sea que cada anillo es considerado un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo es determinado por un átomo a traves del cual la porción es enlazada a la estructura padre.

“Isómeros” son diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. “ Estereoisómeros” son isómeros que difieren solamente en la manera en la que los átomos están colocados en el espacio. “Enantiómeros” son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término “( ±.)” es usado para designar una mezcla racémica cuando es apropiado. “Diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero éstos no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta es especificada de acuerdo con el sistema Cahn-I ngold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede ser especificada ya sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden ser designados ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levógiro) en la cual rotan la luz polarizada plana en la longitud de onda de la línea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o ( S ) - . La presente invención está destinada a incluir todos los isómeros posibles, que incluyen mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente puros (R)- y (S)- pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resueltos usando téenicas con encionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos de que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyen isómeros geométricos tanto E como Z.

La estereoquímica mostrada en las estructuras de meso compuestos cíclicos no es absoluta; en vez de ello la estereoquímica está destinada a indicar la colocación de los sustituyentes uno con relación al otro, por ejemplo, cis o trans. Por ejemplo, está destinada a designar un compuesto en donde los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo cíclobutilo están en una configuración cis entre ellos, en tanto que está destinado a designar a un compuesto en donde los sustituyentes flúor y piridilo en el anillo ciclobutilo en una configuración trans uno en relación con el otro.

Cuando un compuesto puede existir como uno o más meso isómeros, todos los meso isómeros posibles están destinados a quedar incluidos. Por ejemplo, el compuesto {[3-fluoro-1-(3-fluoro(2-piridil))ciclobutil]metil}pirimidin-2-ilamina está destinado a incluir ambos meso isómeros cis y trans y mezclas de los mismos. A menos de que se indique lo contrario, los compuestos descritos en la presente incluyen todos los meso isómeros posibles y mezclas de los mismos.

Los “tautómeros” son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten por medio de ta uto m eriza ci ó n . La “tautomerización” es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o de desplazamiento de protón, la cual es considerada un subconjunto de la química ácido-base. La “tautomerización prototrópica” o “tautomerización de desplazamiento de protón” involuere la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de enlace, con frecuencia el intercambio un enlace simple con un enlace doble adyacente. Cuando es posible la tautomerización (por Ejemplo en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Un Ejemplo de tautomerización es tautomerización ceto-enol. Un Ejemplo específico de tautomerización ceto-enol es la interconverción de tautómeros de pentan-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona. Otro Ejemplo de tautomerización es la tautomerización fenol-ceto. Un Ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconverción de tautómeros piridin-4-ol y p iri d i n-4 ( 1 H )-o n a Los compuestos de ciertas formulas descritas son tautoméricos.

Un grupo o átomo saliente es cualquier grupo o átomo que, bajo las condiciones de reacción, se separará desde el material de partida, promoviendo de este modo la reacción en un sitio especificado Los ejemplos adecuados de tales grupos a menos de que se especifique lo contrario son los átomos de halógeno, grupos mesiloxi, p-nitrobenzensulfoniloxi y tosiloxi.

El grupo protector tiene el significado convencionalmente asociado con el mismo en la síntesis orgánica, es decir un grupo que bloquea de manera selectiva uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de manera que se puede llevar a cabo una reacción química de modo selectivo en otro sitio de reacción no protegido y de manera que el grupo puede ser fácilmente removido después de que se completa la reacción. Se describe una variedad de grupos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in oganic Synthesis, Third Edition, John Wilcy & Sons, New York (1999). Por ejemplo, una forma protegida hidroxi es donde por lo menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector hidroxi. De igual manera, las aminas y otros grupos reactivos pueden ser protegidos de modo similar.

El término “vehículo farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye cualesquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antifungales, agentes ¡sotónicos y de retardo de absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la téenica. Excepto en cuanto a que cualquier medio o agentes convencionales sean incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas está considerado. Los ingredientes activos complementarios también pueden ser incorporados dentro de las composiciones.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos descritos en la presente y, las cuales no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos descritos en la presente son capaces de formar sales de adición de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a ellos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales es posible derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido m a le ico, ácido malón ico, ácido succínico, ácido fu má rico , ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfón ico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases orgánicas e inorgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales es posible derivar. las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares Las bases orgánicos a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de presencia natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, específicamente como isopropilamina, trimetilamina, dieti lamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. En ciertas modalidades, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable es seleccionada a partir de sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.

El término “solvato” se refiere a un compuesto en asociación física con una o más moléculas de un solvente farmacéuticamente aceptable. Se comprenderá que “un compuesto comprende el compuesto, y los solvatos de ese compuesto, así como mezclas de los mismos.

Un “quelato” se formó por medio de la coordinación de un compuesto para un ion metálico en dos (o más) puntos. El término “compuesto” está destinado a incluir quelatos de compuestos. De manera similar, “sales” incluye quelatos de sales y “solvatos” incluye quelatos de solvatos.

Un “complejo no-covalente” se formó a través de la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la formación de complejo puede ocurrir a través de las interacciones de van der Waals, enlace de hidrógeno, e interacciones electrostáticas (también llamadas enlace iónico). Dichos complejos no-covalentes están incluidos en el término “compuesto”.

El término “profármaco” se refiere a una sustancia administrada en una forma más o menos inactive que después es transformada (por ejemplo, a través de procesamiento metabólico del profármaco en el cuerpo) en un compuesto activo. El razonamiento detrás de la administración de un profármaco es optimizar la absorción, distribución, metabolismo, y/o excreción del fármaco. Los profármacos se pueden obtener mediante la elaboración de un derivado de un compuesto active que experimentará una transformación bajo las condiciones de uso (por ejemplo, dentro del cuerpo) para formar el compuesto activo. La transformación del profármaco al compuesto activo puede proceder efe manera espontánea (por ejemplo, mediante una reacción de hidrólisis) o puede ser catalizada o inducida por medio de otro agente (por ejemplo, una enzima, luz, ácido o base, y/o temperatura). El agente puede ser endógeno para las condiciones de uso (por Ejemplo una enzima presente en las células a las cuales se administra el profármaco, o las condiciones ácidas del estómago) o el agente puede ser suministrado de manera exógena. Los profármacos se pueden obtener al convertir uno o más grupos funcionales el compuesto activo en otro grupo funcional, el cual es convertido después al grupo funcional original cuando es administrado al cuerpo. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede ser convertido a un grupo sulfonato, fosfato, éster o carbonato, el cual a su vez puede ser hidrolizado in vivo de nuevo al grupo hidroxilo. De manera similar, un grupo funcional amino puede ser convertido, por ejemplo, en un grupo funcional amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, el cual puede ser hidrolizado in vivo de nuevo al grupo amino. Un grupo funcional carboxilo puede ser convertido, por ejemplo, en un grupo funcional éster (que incluye ésteres y tioésteres de sililo), amida o hidrazida, el cual puede ser hidrolizado in vivo de nuevo al grupo carboxilo. Los ejemplos de profármacos incluyen, aunque no se limitan a, derivados fosfato, acetato, formato y benzoato de grupos funcionales (como los grupos alcohol o amina) presentes en los compuestos descritos en la presente .

Los compuestos aquí descritos pueden ser formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2 H , 3 H , 11C, 13C y/o 14C. En ciertas modalidades, el compuesto contiene por lo menos un átomo deuterio. Dichas formas deuteradas se pueden elaborar, por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Dichos compuestos deuterados pueden mejorar la eficacia e incrementar la duración de acción de los compuestos descritos en la presente. Los compuestos sustituidos con deuterio pueden ser sintetizados mediante el uso de varios metodos, como aquellos descritos en: Dean, D., Recent Advances in the Synthesis y Applications of Radiolabeled Compuestos for Drug Discovery y Development, Curr. Pharm. Des., 2000; 6(10); Kabalka, G. et al., The Synthesis of Radiolabeled Compuestos vía oganometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E., Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1 -2), 9-32.

Los términos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo “sustituido”, a menos de que se defina expresamente lo contrario, se refieren de manera respectiva a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo en donde uno o más (tal como hasta 5, por ejemplo, hasta 3) átomos de hidrógeno son remplazados por un sustituyente seleccionado de modo independiente a partir de: -Ra, -ORb, opcionalmente amino sustituido (que incluye -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -NRbC(NRc)NRbRc, -NRbC(NCN)NRbRc, y -NRcS02Ra), halo, ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo, y heteroarilo), opcionalmente acilo sustituido (tal como -CORb), opcionalmente alcoxicarbonilo sustituido (tal como -C02Rb), aminocarbonilo (tal como -CONRbRc), -OCORb, -0C02Ra, -OCON RbRc, -OCONRbRc, -0P(0)(0Rb)0Rc, sulfanilo (tal como SRb), sulfinilo (tal como -SORa), y sulfonilo (tal como -S02Ra y -S02NRbRc), en donde Ra es seleccionado a partir de Ci-C6 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb es seleccionado a partir de hidrógeno, C -C3 alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquil opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno y C -C alquilo opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en donde cada grupo opcionalmente sustituido es no sustituido o sustituido de manera independiente con uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de ?1-?4 alquilo, arilo, heteroarilo, aril-C -C4 alquil-, heteroaril-Ci-C4 alquil-, C-,-C4 haloalquilo, -OCrC4 alquilo, -OC--C4 alquilfenilo, -Ci-C alquil-OH, -OC1-C4 haloalquilo, halo, -OH, -NH2, -C,-C4 a I q u i I - N H 2 , -N(C1-C alquil)(C1-C4 alquil), -NH(C1-C4 alquil), -N(CI-C4 alquil)(C,-C4 alquilfenil), -NH(C-,-C alquilfenil), ciano, nitro, oxo (como un sustituyente para cicloalquilo o heterocicloalquilo), -CO2H, -C(O)0C1-C4 alquilo, -0ON(0!-0 alquil)(Cn-C4 alquil), -CONH(C,-C4 alquil), -CONH2, -NHC(O)(C,-C4 alquil), -N H C (O) (fen i I ) , -N(C1-C4 alquil)C(0)(C1-C alquil), -N(C1-C4 alquil)C(0)(fenil), -C(0)CrC4 alquilo, -C(0)C1-C4 alquilfenilo, -C(0)C1-C4 haloalquilo, -0C(0)CrC4 alquilo, -S02(Ci-C4 alquil), -S02(fenil), -S02(C1-C4 haloalquil), -S02NH2, -S02NH(C--C alquil), -S02NH(fenil), -NHS02(C1-C4 alquil), -NHS02(fenil), y -NHS02(C -C4 haloalquil).

El término “sulfanilo” se refiere a los grupos: -S-(alquilo opcionalmente sustituido), -S-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), - S - ( a r i I o opcionalmente sustituido), -S-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) .

El término “sulfinilo” se refiere a los grupos: -S(O)-H, -S(0)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(amino opcionalmente sustituido), -S(0)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(0)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(0)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

El término “sulfonilo” se refiere a los grupos: -S(02)-H, -S(02)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(02)-(cicloalquilo opcionalmente sustituido), -S(02)-(amino opcionalmente sustituido), -S(02)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(02)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(02)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

El término “agente activo” es usado para indicar un compuesto que tiene actividad biológica. En ciertas modalidades, un “agente activo” es un compuesto que tiene utilidad terapéutica. En ciertas modalidades, el compuesto mejora por lo menos un aspecto de la función o actividad músculo esquelética, tal como potencia, fuerza músculo esquelética, resistencia músculo esquelética, consume de oxígeno, eficiencia, y/o sensibilidad al calcio.

Los compuestos incluyen también formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos solvatos hidratos polimorfos no solvatadas (que incluyen anhídridos), polimorfos de conformación, y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos “Forma cristalina”, “polimorfo” y “forma novedosa” pueden utilizarse de manera intercambiable en la presente, y están destinados a incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhídridos), polimorfos de conformación, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos de que se refiera a una forma cristalina o amorfa particular.

Las entidades químicas incluyen, aunque no se limitan a, compuestos de las formulas descritas, y todas las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos aquí citadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, complejos no-covalentes, profármacos, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, los términos “entidad química” y “entidades químicas” comprenden también sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, complejos no-covalentes, profármacos, y mezclas.

Los términos “paciente” y “sujeto” se refieren a un animal, como un mamífero, ave o pez. En ciertas modalidades, el paciente o sujeto es un mamífero. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, ratones, ratas, perros, gatos, cerdos, oveja, caballos, vacas y seres humanos. En ciertas modalidades, el paciente o sujeto es un ser humano, por Ejemplo un ser humano que ha sido o es el objeto de tratamiento, observación o experimento. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente pueden ser útiles tanto en terapia humana como en aplicaciones veterinarias.

Como se usa en la presente, “músculo esquelético” incluye tejido músculo esquelético así como componentes del mismo, tales como fibras músculo esqueléticas, los miofibrillas que comprenden las fibras músculo esqueléticas, el sarcómero esquelético que comprende las miofibrillas, y los diversos componentes del sarcómero esquelético descritos en la presente, que Incluyen miosina esquelética, actina, tropomioslna, troponina C, troponina I, troponina T y fragmentos y isoformas de las mismas. En ciertas modalidades, “músculo esquelético” incluye tejido músculo esquelético de contracción rápida así como componentes del mismo, tales como fibras de músculo esquelético de contracción rápida, las miofibrillas que comprenden las fibras de músculo esquelético de contracción rápida el sarcómero esquelético de contracción rápida que comprende las miofibrillas, y los diversos componentes del sarcómero esquelético de contracción rápida descritos en la presente, que incluyen miosina de músculo esquelético de contracción rápida, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, troponina T y fragmentos y isoformas de las mismas. El músculo esquelético no incluye músculo cardiaco o una combinación de componentes sarcoméricos que se presentan en dicha combinación en su totalidad en el músculo cardiaco.

Como se usa en la presente, el término “terapéutico” se refiere a la habilidad para modular la contractilidad del músculo esquelético de contracción rápida. Como se usa en la presente, “modulación” (y términos relacionados, tales como “modular”, “modulado”, “que modula”) se refiere a un cambio en la función o eficiencia de uno o más componentes del sarcómero de músculo esquelético de contracción rápida, que incluyen miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, y troponina T a partir del músculo esquelético de contracción rápida, que incluye fragmentos e isoformas de los mismos, como una respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en la presente, con relación a la actividad del sarcómero esquelético de contracción rápida en ausencia del compuesto. El cambio puede ser un incremento en la actividad (potenciación) o una reducción en la actividad (inhibición), y se puede deber a la interacción directa del compuesto con el sarcómero, o debido a la interacción del compuesto con uno o más de otros factores que a su vez afectan al sarcómero o uno o más de sus componentes. En ciertas modalidades, la modulación es una potenciación de la función o eficiencia de uno o más componentes del sarcómero músculo esquelético de contracción rápida, que incluye miosina, actina, tropomiosina, troponina C, troponina I, y troponina T a partir del músculo esquelético de contracción rápida, que incluye fragmentos e isoformas del mismo. La modulación puede ser mediada por cualquier mecanismo y en cualquier nivel fisiológico, por ejemplo a través de sensibilización del sarcómero esquelético de contracción rápida a la contracción en bajas concentraciones de Ca2 + . Como se usa en la presente, “eficiencia” o “eficiencia muscular” representa la relación emisión de trabajo mecánico al costo metabólico total.

El término “fatiga muscular” o “fatiga músculo esquelética” se refiere a una reducción en la capacidad contráctil después del uso repetido y representa una combinación de fatiga central (limitaciones del sistema nervioso central y periférico para mantener la actividad) y fatiga periférica (pérdida intrínseca de la función muscular tal como una reducida efectividad del vínculo excitación-contracción). En conjunto, esto resulta en desempeño muscular reducido bajo condiciones de fatiga. La resistencia disminuida a la fatiga es un síntoma común de múltiples enfermedades con una amplia variedad de causas. En este contexto, la fatiga constituye un factor principal en la calidad de vida en condiciones tales como ALS, COPD, esclerosis múltiple, infarto del miocardio, claudicación, miastenia grave, anemia, y síndrome de fatiga crónica.

El término “valor” refiere a un resultado numérico.

El término “parámetro” se refiere a un factor medióle. Las mediciones obtenidas a partir del acceso de un parámetro son los valores de parámetro. Los parámetros pueden incluir, por ejemplo, tiempo para el inicio de la claudicación, número de elevaciones de talones hasta el inicio de la claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo hasta fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima, y trabajo hasta fatiga de claudicación máxima.

El término “trabajo hasta el inicio de la claudicación” o “trabajo hasta fatiga de claudicación máxima” se refiere al trabajo realizado antes del inicio de la claudicación o la fatiga de claudicación máxima. El trabajo puede ser definido como el valor a partir de la fórmula: sinE * longitud de pie * masa corporal en donde Q es igual al grado de flexión plantar. El grado de flexión plantar se puede medir con la ayuda de instrumentos tales como un goniómetro, por ejemplo.

El término “cantidad terapéuticamente efectiva” o “cantidad efectiva” se refiere a aquella cantidad de un compuesto seleccionado a partir de las fórmulas descritas que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando es administrado a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y la condición de enfermedad que se va a tratar, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de enfermedad, el compuesto particular seleccionado a partir de las fórmulas descritas, el régimen de dosificación que se seguirá, duración de la administración, la manera de administración y similares, todo lo cual puede ser determinado fácilmente por alguien con experiencia ordinaria en la téenica.

“Tratamiento” o “que trata” significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, que incluye: (a)prevenir la enfermedad, es decir, evitar que se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; (b)inhlblr la enfermedad; (c)reducir o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (d)aliviar la enfermedad, es decir ocasionar la regresión de los síntomas clínicos.

Como se usa en la presente, “potencia” de un músculo significa el trabajo/tiempo de ciclo y puede ser escalado a partir de unidades de PoLo/tiempo de ciclo con base en las propiedades del músculo. La potencia puede ser modulada al cambiar, por ejemplo, los parámetros de activación durante los cambios de longitud cíclicos, que incluyen duración de la activación (fase de activación) y el período de activación (ciclo de trabajo.) “ATPasa” se refiere a una enzima que hidroliza ATP.

ATPasas incluye proteínas que comprenden motores moleculares tales como las miosinas.

Como se usan en la presente, “enlace selectivo” o “que enlaza de manera selectiva” se refiere a enlace preferencial a una proteína de objetivo en un tipo de músculo o fibra muscular en oposición a otros tipos. Por ejemplo, un compuesto se enlaza de manera selectiva a la troponina C de músculo esqueletico de contracción rápida si el compuesto se enlaza de manera preferencial a troponina C en el complejo troponina de una fibra muscular esquelética de contracción rápida o sarcómero en comparación con la troponina C en el complejo troponina de una fibra muscular o sarcómero muscular de contracción lenta o con troponina C en el complejo troponina de un sarcómero cardiaco.

Los compuestos descritos en la presente sensibilizan de manera selectiva al músculo esquelético de contracción rápida para calcio mediante enlace al complejo de troponina. Al incrementar la sensibilidad al calcio del complejo regulatorio troponina-tropomiosina, el cual es el sensor de calcio dentro del sarcómero que regula la interacción de generación de fuerza actina-miosina, los compuestos mejoran la generación de fuerza muscular. Como una consecuencia de esta actividad sobre el complejo troponina-tropomiosina, los compuestos amplifican la respuesta del músculo a la entrada neuromuscular y reduce también la susceptibilidad a la fatiga del músculo. Por tanto, los compuestos mejorarán la resistencia del músculo ante la fatiga en sujetos sanos así como sujetos que padecen de trastornos neuromusculares u otras condiciones marcadas por la debilidad muscular.

La fatiga músculo esquelética es un fenómeno complejo que, en términos generales, puede involucrar al sistema nervioso central, activación de neuronas motoras, despolarización de células musculares/propagación del potencial de acción, liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (SR), activación de troponina en los filamentos finos y el cielado transversal de miosina que interactúa con actina para generar fuerza. Comúnmente, en los seres humanos, se considera que la fatiga involucra de forma mínima al sistema nervioso central o a la unión neuromuscular, es decir la “fatiga central” aunque más bien involucra principalmente a los miocitos en sí. La fatiga con frecuencia es categorizada ya sea como fatiga de baja frecuencia debida a estimulación tetánica repetida o fatiga de alta frecuencia debida a la estimulación de alta frecuencia continua. La tensión declina lentamente durante una contracción voluntaria máxima sostenida (fatiga de baja frecuencia).

En la concentración músculo esquelética prolongada, las concentraciones de Pi y ADP se eleven debido a una separación de ATP y fosfato de creatina. En numerosos estudios, se ha demostrado que P¡ es un factor importante para reducir la función muscular (N.C. Millar y E. Homsher. J. Biol. Chem. Vol. 265, No. 33, Edición de Noviembre 25, pp. 20234-20240,1990; Alien D.G. et al. Physiol Rev 88:287-332. 2008). Debido a que Pi es liberado desde los puentes transversales de actin-miosina en una posición en el ciclo de Puente transversal asociado con la producción de fuerza, se supone que los niveles elevados de Pi aceleran la velocidad de separación de esta etapa y por tanto reducen la fuerza muscular (Takagi Y. et al. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 Diciembre 29; 359(1452):1913— 1920; Fitts et al. J Appl Physiol 104:551-558, 2008). Además de la fuerza reducida, Pi reduce la sensibilidad de Ca2+ de la troponina (H. Westerblad et al. Cellular mechanisms of fatigue in skeletal muscle. Am. J. Physiol. 261 (Cell Physiol. 30): CI95-C209, 1991). Por ejemplo, en el músculo psoas de conejo sin piel, ya que el Pi en el baño se incrementó desde 0.2 mM hasta 13.8 mM, la sensibilidad de Ca2+ hacia el desarrollo de tensión se redujo desde pCa = 6.81 hasta pCa = 6.42 y la inclinación Hill aumentó desde 2.5 hasta 4.74 (Millar 1990). En comparación con la baja temperatura (10-20°C), cuando se condujo el trabajo de fibra muscular sin piel en temperaturas cercanas a las fisiológicas (~30°C), los efectos negativos sobre la sensibilidad de Ca2+ en fibras músculo esqueléticas de contracción rápida se amplificaron. Por tanto, a menores concentraciones de Ca2 + (pCa>5.8), niveles elevados de Pi parecen reducir la fuerza de puente transversal e incrementan de manera significativa el nivel de Ca2+ libre requerido para la fuerza pico media-máxima (menor pCa50) (E . P. Debold et al. Am J Physiol Cell Physiol 290: C 1041 -C 1050, 2006). Además, Alien y colegas exploraron la reducción de Pi en la sensibilidad de Ca2+ de la contracción en músculos de ratón intactos (Alien, DG. et al. J. Appl Physiol 111: 358-366, 2011 ). En esos estudios, no solamente se incrementó el Pi a medida que decreció la fuerza muscular (como se midió a través de 31P-NMR) sino que también descendieron los niveles de calcio del miocito tetánico y del retículo sarcoplásmico (SR) en relación con la fuerza durante los protocolos de estimulación de la fatiga. Por tanto, durante la fatiga Pi reduce también la liberación de Ca2+ desde el SR (Alien 2008) y reduce también los niveles de calicó del SR, igualmente mediante la precipitación de Ca2+ (D. G. Alien y H. Westerblad 10urnal of Physiology (2001), 536.3, pp.657-665). En conjunto la reducción de la liberación de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, el desplazamiento a la derecha inducido por Pi de la relación de fuerza pCa y los efectos negativos directos de Pi sobre el cielado de puente transversal probablemente se combinen de manera sinérgica para reducir la fuerza muscular y la producción de fuerza. Debold y colegas (2006) dieron el ejemplo de que si se redujera el Ca2+ intracelular desde pCa 5.0 hasta 6.0 (el cual seria un descenso común en Ca2 + intracelular libre que se podría observar después de la estimulación prolongada de fibras musculares intactas) a temperatura fisiológica, y en presencia de 30 mM Pi (común en fibras fatigadas), la fuerza se reduciría en aproximadamente 90% en las fibras tipo II. Esta es la reducción en el desempeño muscular como una función del Ca2 + intracelular libre reducido y la sensibilidad de calcio reducida de las fibras músculo esqueléticas de contracción rápida que sugiere un rol potencial para que los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida mitiguen la fatiga.

Numerosos estudios han demostrado la importancia de la liberación de Ca2+ SR deteriorada dentro del mi oplasma para el desarrollo de la fatiga (D. G. Alien et al. 10urnal of Physiology (1989), 415 pp. 433-458; Alien et al. 1995 Exp. PhysioJ 80, 497-527; Favero 1999 J. Appl Phsyiol. 87: 471 -483). Los moduladores de liberación de Ca2+ han sido importantes para comprender los roles de la liberación de Ca2+ desde SR. En el músculo EDL de ratón 20 mM dantroleno (un relajante muscular que inhibe la liberación de Ca2+ a través de receptores RyR desde el SR) redujo la tensión tetánica inicial aunque eliminó el desarrollo de fatiga general (E. Germinarlo et al. J Appl Physiol 96:645-649, 2004). De manera inversa, la cafeína (la cual estimula la liberación de Ca2+ SR e incrementa las concentraciones de Ca2+ intracelular libre) incrementó la tensión EDL tetánica inicial aunque aceleró y acentuó la fatiga muscular hasta la estimulación de 60 Hz repetida durante 6 minutos (Germinarlo 2004). En contraste a los cambios producidos por dantroleno y cafeína sobre la fatiga en donde el nivel inicial de tensión tetánica ocasionada por los compuestos estuvo inversamente relacionada con la susceptibilidad a la fatiga muscular subsecuente, los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida como se describieron en la presente incrementan la tensión (sub-máxima) inicial y mejoran también la resistencia a la fatiga.

Otro aspecto importante de la liberación de Ca2 desde el SR es el potencial para activar la cadena ligera qumasa de miosina músculo esquelética dependiente de Ca2+/calmodulina (skMLCK) la cual fosforila subsecuentemente la cadena ligera reguladora (RLC) de miosina sarcomérica (H.L. Sweency et al. Am J Physiol Cell Physiol 264: C 1085-C 1095, 1993; J.T. Stull et al. Arch Biochem Biophys. 2011 June 15; 510(2): 120-128). La fosforilación de las cabezas de puente transversal de miosina aleja las cabezas de miosina del filamento grueso (Sweeney 1993) y mejora la actividad de ATPasa regulada por los filamentos finos para incrementar la sensibilidad de Ca2+ respecto a la generación de fuerza y velocidad del desarrollo de fuerza (D.T. Szczesna et al. J App! Physiol 92:1661 -1670, 2002). La estimulación repetitiva de músculo intacto y por tanto la fosforilación RLC, mejora el trabajo y la potencia muscular. La producción de fuerza que depende del historial infunde una “memoria” muscular cuando el músculo estriado recientemente ha estado activo. Junto con los cambios inducidos por el metabolismo en la función de puente transversal, la fosforilación RLC incrementa mecánicamente la sensibilidad de Ca2+ del sarcómero para mejorar la fuerza, el trabajo y la potencia muscular, particularmente durante la fatiga. Los estudios de la función del sarcómero indican que RLC incrementa las respuestas de fuerza en la activación Ca2+ sub-máxima, aunque no la activación máxima para desplazar la respuesta fuerza-pCa hacia la izquierda (H.L Sweeney et al. Am J Physiol Cell Physiol 250:C657— C660, 1986; Stull 2011). RLC parece incrementar el número de puentes transversales capaces de efectuar el cielado contra el filamento delgado en vez de incrementar la fuerza por puente transversal durante el ciclado. De esta manera, el perfil de la fosforilación RLC es similar al perfil definido por los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. Es decir, tanto la fosforilación RLC como los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida parecen incrementar el número de puentes transversales en ciclado, que desplazan hacia la izquierda la respuesta fuerza-pCa, incrementan la velocidad del desarrollo de fuerza y reducen la velocidad de relajación de las fibras músculo esqueléticas sin piel.

La fosforilación RLC puede mejorar la generación de fuerza, trabajo y potencia durante las contracciones sub-máximas in vivo (Stull 2011 ), un efecto que también ha sido demostrado para los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en el trabajo actual y en los estudios previos (Russell AJ et al., Nature Medicine, 2011;378:667-75). Tanto la fosforilación RLC como cada uno de los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida pueden mejorar la fuerza/potencia muscular de baja frecuencia para ayudar a preservar la función muscular bajo condiciones de fatiga.

La mayor parte de la energía utilizada por los miocitos puede ser explicada por medio de dos procesos ATP-dependientes, ciclado de puente transversal y ciclado Ca2+ a través de las membranas celulares. Bajo condiciones de reposo, SERCA1 es responsable de mantener una baja concentración de Ca2+ libre citosólico (<100 nM). En el músculo EDL de ratón, el consumo de ATP mediante SERCAs es responsable de aproximadamente el 50% de la velocidad metabólica en reposo (S.M. Norris et al. Am J Physiol Cell Physiol 298: C521 -C529, 2010). Los activadores de troponina de músculo esqueletico de contracción rápida reducen el requerimiento de Ca2 en el músculo para generación de tensión, es decir la misma cantidad e fuerza se puede generar con menos Ca2+ (Russell 2011). Un requerimiento reducido de activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida de Ca2 + citosólico libre para generar fuerza presagia una profunda disminución en el consume de SERCA ATP del miocito, resultando en sustanciales ahorros de energía y resistencia mejorada del músculo a la fatiga. Esta reducción en el requerimiento de Ca2+ para la generación de fuerza puede desempeñar un rol en la resistencia mejorada del músculo a la fatiga debido a los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida.

En la fatiga, el complicado programa de eventos moleculares actúa con frecuencia de manera sinérgica para reducir la contracción de sarcómero Ca2 + -acti idad (Debold 2006). Por tanto, la estimulación de fibra muscular repetitiva conduce al acoplamiento deteriorado de la despolarización tubular T para afectar la adecuada liberación Ca2+ SR, redujo el contenido de Ca2+ SR (debido quizás a la precipitación con Pi), reducida liberación de Ca2+ desde el SR debido a los efectores metabólicos negativos tales como ADP, Pi, Mg2+ y H + , reducida sensibilidad de troponina al Ca2 que resulta a partir de incrementados niveles de Pi, H+ y ROS (Westerblad 1991; Alien 2008) y fosforilación de RyR1 (S. Gehlert et al. PLoS One. 2012; 7(11 ):e49326), y reducida capacidad de generación de tensión de elementos contráctiles (Debold 2006). La liberación de ion de calcio desde el SR aislado se puede reducir hasta un 40% siguiendo el ejercicio prolongado o intense en seres humanos (Alien 2008). El incremento en la sensibilidad a Ca2+ del sarcómero producido por los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida resuelve estos importantes aspectos del manejo de Ca2+ en la fatigue muscular, en especial aquellos de la sensibilidad reducida de Ca2+ que resulta a partir de contracciones repetidas (Westerblad 1991). Al normalizar la sensibilidad de Ca2+ en la contracción del músculo, los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida reducen la susceptibilidad a la fatiga del músculo in vitro, in situ e in vivo. Por tanto, los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida son un enfoque terapéutico útil para mejorar la función muscular bajo condiciones de debilidad neuromuscular y para aliviar la fatiga.

Durante la contracción muscular, la relación fuerza-velocidad es hiperbólica en donde cargas mayores producen menores velocidades aunque mayor tensión. El efecto del entrenamiento de resistencia es incrementar la tensión isométrica máxima (P0) del músculo. Aunque el ejercicio no incrementa la velocidad sin carga máxima (V0), un músculo entrenado más fuerte puede mover una carga isotónicamente a una mayor velocidad. Otro aspecto de los perfiles generados por los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida es la similitud para el entrenamiento de resistencia. Por tanto, el entrenamiento de resistencia en hombres mayores condujo a un incremento del 45% en V0 en fibras tipo I del músculo vasto lateral y un incremento en la potencia de 25.5 hasta 41.1 uN*longitud de fibra/seg (Trappe et al. J. Appl. Phsyiol. 89:143-152, 2000). En las fibras tipo I del músculo vasto lateral, la relación fuerza-velocidad se movió hacia arriba después del ejercicio, similar a las curvas de fuerza-velocidad descritas en los estudios actuales en ratas después del tratamiento con activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. De igual manera, el entrenamiento de resistencia incrementó de modo progresivo la emisión de potencia en esos sujetos (Trappe 2000) de una manera que recuerda los incrementos de potencia descritos con el tratamiento de activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. El entrenamiento de ejercicio ha estado relacionado con las mejoras en el manejo de Ca2+ en el músculo esquelético (Ferreira Exp Biol Med 235:497-505, 2010) y el rendimiento en el ejercicio (G.C. Bogdanis. Frontiers in Physiol. May 2012, Vol. 3, Article 142, pp. 1-15).

Es notable que todas las condiciones que desplazan a la izquierda la curva fuerza-pCa tales como la fosforilación RLC de músculo esquelético, el entrenamiento por ejercicio o el enlace del activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida al complejo de troponina mejoran la susceptibilidad a la fatiga muscular. Las similitudes en el rendimiento muscular debidas a estas tres condiciones recalcan la importancia de la sensibilidad Ca2 + sarcomérico en el rendimiento muscular y la resistencia a la fatiga. Una diferencia de los intentos para mejorar el rendimiento muscular que involucran la activación AMPK (por ejemplo, entrenamiento por ejercicio o tratamiento con la molécula pequeña AICAR) que requieren alteraciones de largo plazo en la expresión de gen gene de numerosos objetivos, activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida tales como aquellos descritos rápidamente en la presente (es decir, en un lapso de minutos a horas) mejoran el desarrollo de fuerza sub-máxima y la susceptibilidad a la fatiga y son específicos para el complejo de troponina músculo esquelética. Esto permite una terapia farmacológica selectiva para mejorar la función músculo esquelética para una variedad de estados de enfermedad potenciales, en especial aquellos en donde la fatiga es un síntoma principal.

El desarrollo de la fatiga muscular con frecuencia se describe como una declinación en la fuerza máxima o la capacidad de potencia del músculo, lo que implica que las contracciones sub máximas son sostenibles después del inicio de la fatiga muscular. La fatiga muscular puede describir una reducción en la capacidad de fuerza muscular, puntos terminales reducidos para una actividad sostenida, agotamiento de la función contráctil o posiblemente una disminución en la función mental (R.M. Enoka y J. Duchateau. J Physiol 586.1 (2008) pp 11-23). El (los) mecanismo(s) involvucrado(s) en la fatiga depende(n) la tarea que esté(n) desarrollando y debe(n) incluir tanto la percepción de la fatiga como los mecanismos que definen la susceptibilidad a la fatiga muscular (Enoka et al. J. Biomech. 45:427-433, 2012). No solo están en juego los diferentes mecanismos de la fatiga en la contracción muscular isométrica vs. isotónica, sino incluso diferentes protocolos para las contracciones ¡sométricas pueden generar diferentes perfiles de fatiga. Por tanto, en voluntarios humanos a los que se pidió que empujaran su brazo hacia arriba contra un transductor de fuerza para mantener una fuerza de objetivo sub-máxima o realizar una tarea de torsión muscular neta idénticamente equiparable de soportar una carga inercial con los músculos flexores del codo, el perfil de fatiga fue drásticamente di fe rente (S.K. Hunter et al. J Neurophysiol 88:3087-3096, 2002). El tiempo de resistencia para mantener la tarea de fuerza (1402 seg) fue dos veces tan grande para la tarea de posición (702 seg) y tuvo un nivel menor de entrada de excitación e inhibición para las neuronas motoras en comparación con la tarea de posición en esos estudios. Los ajustes relacionados con la fatiga en el reclutamiento de la unidad motora, al parecer, influyen también en las sensaciones asociadas con las contracciones de fatiga, por ejemplo, hay una fuerte asociación entre la susceptibilidad a la fatiga y la percepción de esfuerzo (Enoka y Duchateau, 2008). Por lo tanto es importante no solamente definir los efectos potenciales de los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la función muscular in vitro o en modelos de animal inconsciente, sino explorar también los efectos sobre la capacidad de ejercicio y la fatiga en modelos de animal consciente de ejercicio estático y dinámico. Los efectos de los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida pueden ser evaluados en modelos de ejercicio dinámico en animales de laboratorio, tales como una prueba de Rotaroad con aceleración (O. Fanellie. Pharmacology. 1976; 14(1 ):52-7; N. Boyadjiev et al. 10urnal of Sports Science y Medicine (2007) 6, 423-428), una prueba de fatiga tipo resistencia en caminadora, o una prueba de tiempo de suspensión en re j illa de jaula, como se describen en la presente. Los efectos de los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida también pueden ser evaluados en estudios de ejercicio dinámico utilizando a seres humanos, por Ejemplo usando una prueba de elevación de talones bilateral, como se describe en la presente.

Se proporcionan métodos para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética en un sujeto que necesita de los mismos, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, el sujeto está padeciendo una condición seleccionada a partir de arteriopatía periférica, claudicación, e isquemia muscular.

Se proporcionan tambien métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, que comprenden poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético, en donde el activador de troponina de músculo esquelético incrementa la tensión sub-máxima en el músculo esquelético.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, que comprende poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético, en donde el activador de troponina de músculo esquelético reduce el calcio requerido por el músculo esquelético para generar fuerza.

Se proporcionan también métodos para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, que comprende poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético, en donde el activador de troponina de músculo esquelético incrementa la velocidad de desarrollo de fuerza en el músculo esquelético.

En ciertas modalidades descritas en la presente, el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida.

En ciertas modalidades, la mejora en la resistencia a la fatiga músculo esquelética en el sujeto es determinada por medio de una prueba de elevación de talones bilateral como se describió en la presente (véanse los Ejemplos 10 y 11 en la presente). En ciertas modalidades, la prueba de elevación de talones bilateral comprende instruir al sujeto para que realice elevaciones de talón en intervalos regulares y medir el valor de uno o más parámetros seleccionados a partir de (a) tiempo para el inicio de la claudicación, (b) número de elevaciones de talón hasta el inicio de la claudicación, (c) trabajo hasta el inicio de la claudicación, (d) tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima (e) número de elevaciones de talón hasta la fatiga de claudicación máxima, y (d) trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima, en donde un incremento en uno o más de los parámetros indica una mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto.

En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético es un compuesto de la Fórmula I , Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, Ci-6 alquilo, C .e haloalquilo, C(O)0Ra, C(O)NRbRc, oa, NRbRc, C6- o arilo y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 es seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.io a r i I o , heteroarilo de 5-10 miembros y NRbRc, en donde cada uno de los grupos C3 8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (C H2)nN RdC (O) Ra, (C H 2)n N RdC (O) O Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (C H 2)n N RdC (O) C (O)N RbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, ( C H2)nC (O) N RbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (C H2) nS02N RbRc, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, ( C H 2 ) n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nC6.10 arilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-e alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3_8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nC6- o arilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; R3 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C -6 alquilo, C -6 haloalquilo, C(0)ORa, C(0)NRbRc, o, NRbRc, C6.10 arilo y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 es seleccionado a partir de hidrógeno, C -6 alquilo, C -6 haloalquilo, C(O)Ra, C(O)0Ra, C(0)NRbRc y S02Ra; R5 y R6 son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo y C-,.6 haloalquilo; o de manera alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(O) N RbRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-e alquilo y Ci-e haloalquilo; R7 es seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6. o a r i I o y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, N RbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, N RdS02N RbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S) N RbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo, C _6 haloalquilo, C2 6 alquenilo, C2 6 alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo, C7-1i aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7.n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; R8 y R9, en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C _6 alquilo; X es seleccionado a partir de un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pC(O)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)p-, -(CH2)PS(CH2) q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(O)0(CH2)q-, -(CH2)p0C(0)(CH2)q-, -(C H2)pNRdC(0)(CH2)q-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2 ) q - , -(CH2)pNRdS02(CH2)q-, y -(CH2)pS02N Rd(CH2)q-; o de manera alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de 5-6 miembros que contiene de manera opcional uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene de manera opcional uno o más enlaces dobles, y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; Ra, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, Ci-6 alquilo, C _6 haloalquílo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7-n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 6 alqumilo, C3 8 cicloalquilo, C3 8 ci cloa Iq uen i I o , heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7-11 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; Rb y Rc, en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, C-.6 alquilo, C-i 6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo, C7-n aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)R9, C(O)0R9, C(0)NR'RJ y S02R9, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7- 1 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; Rd, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno y C .6 alquilo; Re, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, CN, OH, C _6 alcoxi, C1-6 alquilo y C -6 haloalquilo; Rf, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, CN, oh, OC(0)Rh, 0C(0)0Rh, OC (O) N R'RJ , NR'Rj, NRdC(0)Rh, NRdC(0)0Rh, N Rd C(O) N R'Rj , NRdC(0)C(0)NR'RJ, NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, NRdC(S)NR'RJ, NRdC(NRe)NR'R\ NRdS(O)Rh, NRdS02Rh, NRdS02NR'Rj, C(O)Rh, ¡ ¡ ' , S(0)Rh, S02Rh, S02NR'RJ, C I g alquilo, C^g haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2-e alqumilo, C3 8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7-n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-10 arilo, C 7. 1 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rk sustituyentes; o dos Rf sustituyentes se enlazan a un átomo de carbono individual, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un grupo seleccionado a partir de carbonilo, C3.8 cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R9, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de C -6 alquilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, naftilo, y C7-11 aralquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, C1-6 alcoxi, C .6 alquilo y Ci_6 haloalquilo; Rh, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, C -6 alquilo, 0?-6 haloalquilo, C 2. ø alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6. o arilo, C7- aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2 6 alquenllo, C2-s alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7- aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rk sustituyentes; R' y R\ en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, Ci.6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6_10 arilo, C7-1 aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)R9, y C(O)0R9, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo, C7- aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, C -6 alcoxi, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo; Rk, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, CN, OH, C1-6 alcoxi, NH2, NH(CI-6 alquil), N(C1-6 a I q u i I ) 2 , NHC(0)C .6 alquilo, NHC(0)C7., aralquilo, NHC(0)0C1-6 alquilo, NHC(0)0C7.n aralquilo, OC(0)C1-6 alquilo, 0C(0)C7-11 aralquilo, OC(0)OCi_6 alquilo, OC(0)OC -11 aralquilo, C(0)C1-6 alquilo, C(0)C -11 aralquilo, C(0)OC -6 alquilo, C(0)0C7.„ aralquilo, C _6 alquilo, C-, 6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, y C2_6 alquinilo, en donde cada sustituyente C -6 alquilo, C2.6 alquenilo, C - alqumilo, y C7-n aralquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de OH, 01-6 alcoxi, NH2, N H (C i_6 alquil), N(C1-6 a I q u i I )2 , NHC(O)C1-6 alquilo, NHC(O)C7-11 aralquilo, NHC(0)OC1-6 alquilo, y NHC(0)0C7-n aralquilo; o dos Rk sustituyentes se enlazan a un átomo de carbón individual, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un grupo carbonilo; m es O, 1 o 2; n, en cada aparición, es de manera independiente O, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y q es 0, 1 o 2.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, m es 0, es decir, un compuesto de la Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula II en donde R1 R2, R3, R4, R5, R6, R7 y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de I Fórmula I, m es 1, es decir, un compuesto de la Fórmula III, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula III en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es C1-6 alquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es de manera independiente C, 6 alquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula IV(a) o I V ( b ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IV(a) Fórmula IV(b) en donde R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman C3-s cicloalquilo, C3-s cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C i .6 alquilo y C -6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman C3 6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, Ci-6 alquilo y C1-6 haloalquilo En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(O)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C ? 6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, N RbR°, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, Ci-e alquilo y C,.6 haloalquilo, en donde el sustituyente y R7 están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclobutilo sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo y C1-e haloalquilo, en donde el sustituyente y R7 están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo ciclobutilo.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula V(a) o V(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula V(b) en donde Rm y Rn son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C-,.6 alquilo, y R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula V(a) o V(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el halógeno y R7 están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En ciertas modalidades de esos compuestos, el halógeno y R7 están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula V(a) o V(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el flúor y R7 están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo ciclobutilo En ciertas modalidades de esos compuestos, el flúor y R7 están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el cual se unen, forman heterocicloalquilo de 3-6 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C ? alquilo y C 6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, R5 y R6, junto con el átomo de carbono con el cual se unen, forman aziridina, azetidina, pirrolidina, oxirano, oxetano o tetrahidrofurano, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(O)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C (O) N RbRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C,.6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y Rs son de manera independiente C-,.6 alquilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, Ci-6 alquilo y Ci-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es metilo, o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros o heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)N RbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y R6 es de manera independiente C -6 alquilo, o R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRBRc, S(O)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C .6 alquilo y C-.6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II o III, cada uno de R5 y Rs es metilo, o R5 y R6, junto con el carbono al cual se unen, forman ciclobutilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, S ( O) Ra , S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es seleccionado a partir de C3 8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- 0 arilo y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, 0C(0)0Ra, OC(0)NRbRc, N RbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)ORa, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C (S) N RbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo, C .6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2 6 alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7- aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7- aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a) o V(b), R7 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, OC(0)ORa, 0C(0)NRbRc, N RbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, N RdC ( O) N RbRc, N RdC(0) C (O) N R bRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, N RdC (S ) N R bRc , N RdC ( N Re) N Rb Rc, NRdS(O)Ra, N RdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C (S) N RbR°, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C .6 alquilo, C -6 haloalquilo, C2 6 alquenilo, C2 6 alquinilo, C3_8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7-11 aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos 01-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C 3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7 n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la VI, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VI en donde r es 0, 1, 2, 3 o 4, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X y m son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula Vll(a) o Vll(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula Vll(a) Fórmula Vll(b) en donde r es 0, 1, 2, 3 o 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula VI 11 (a) Fórmula Vlll(b) en donde Rm y Rn son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C1-6 alquilo; r es 0, 1, 2, 3 o 4; y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es halógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), cada uno de Rm y Rn es flúor.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el halógeno y el anillo de fenilo están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Vlll(a) o Vlll(b), uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el flúor y el anillo fenilo están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el flúor y el anillo fenilo están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es seleccionado a partir de fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3 , 5-d if I u o rof en i I o , 4-fluorofenilo, 2-cl o rofe n i lo , 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2, 4-diclorofen i lo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2-(hidroximetil)fenilo, 3-(hidroximetil) fenilo, 4-(hidroximetil) fenilo, 2-(aminometil) fenilo, 3-(aminometil)fenilo, 4-(aminometil)fenilo, 2-fenol, 3-fenol, 4-fenol, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-difluorometoxifenilo, 3-difluorometoxifenilo, 4-difluorometoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-benzamina, 3-benzamida, 4-benzamida, N-mehtyl-2-benzamina, N-metil-3-benzamida, N-metil-4-benzamida, N,N-dimetil-2-benzamina, N,N-dimetil-3-benzamida, y N, N-dimetil-4-benzamida.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula , heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, 0C(O)0Ra, 0C(0)NRbRc, N RbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S) N RbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2 6 alquenilo, C2.6 alqumilo, C3.B cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o a r i I o , C7-n aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C- 6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o a r i I o , C7-11 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, OC(0)Ra, OC(0)ORa, OC(0)NRbRc, N RbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC(0)NRbRc, N RdC(0) C (O) N RbRc, NRdC(S)Ra, N RdC(S)ORa, N RdC (S) N RbRc, N RdC ( N Re) N RbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, N RdS02N RbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S)NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(Q)Ra, SQ2Ra, S02NRbRc, C .6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alqumilo, C 3 _ 8 cicloalquilo, C3_8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo, C7--n aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2 6 alquinilo, C3 8 cicloalquilo, C3 8 cicloaiquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo, C7-n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es seleccionado a partir de 2-piridilo 3 - p i r i d i I o y 4 - p i r i d i I o cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, OC(O)Ra, OC(0)ORa, 0C(0)NRbRc, N RbRc, N RdC(0) Ra, N RdC(0)0Ra, NRdC(0)NRbRc, N RdC (O) C(O) N RbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(O)Ra, NRdS02Ra, NRdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C(S) NRbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, C1-6 alquilo, C-_6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.6 cicloalquilo, C3.6 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-6 miembros heterocicloalquenilo de 3-6 miembros, fenilo, naftilo, C7-n aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C _ g alquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- 0 arilo, C7.n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula IX, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula IX en donde r es 0, 1, 2, 3 o 4, y R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, Rf, X y m son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos son de la Fórmula X(a) o X(b), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula X(a) Fórmula X(b) en donde r es 0, 1, 2, 3 o 4, y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades, los compuestos are of Fórmula Xl(a) o X I ( b ) , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: Fórmula X I ( b ) en donde Rm y Rn son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C1-6 alquilo; r es 0, 1, 2, 3 o 4; y R1, R2, R3, R4, R8, R9, Rf y X son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Xl(a) o X I ( b ) , cada uno de Rm y Rn es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Xl(a) o X I ( b ) , cada uno de Rm y Rn es halógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Xl(a) o X I ( b ) , cada uno de Rm y Rn es flúor.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Xl(a) o X I ( b ) , uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es halógeno. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el halógeno y el anillo piridilo están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el halógeno y el anillo piridilo están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula Xl(a) o X I ( b) , uno de Rm y Rn es hidrógeno y el otro es flúor. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el flúor y el anillo piridilo están en una configuración trans uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo. En ciertas modalidades de dichos compuestos, el flúor y el anillo piridilo están en una configuración cis uno con respecto al otro en el anillo de ciclobutilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es seleccionado a partir de pirid-2-ilo, 3-fluoro-pirid-2-ilo, 4-fluoro-pirid-2-ilo, 5-fluoro-pirid-2-ilo, 6-fluoro-pirid-2-ilo, 3-cloro-pirid-2-ilo, 4-cloro-pirid-2-ilo, 5-cloro-pirid-2-ilo, 6-cloro-pirid-2-ilo, 3-ciano-pirid-2-ilo, 4-ciano-pirid-2-ilo, 5-ciano-pirid-2-ilo, 6-ciano-pirid-2-ilo, 3-metil-pirid-2-ilo, 4-metil-pirid-2-ilo, 5-metil-pirid-2-ilo, 6-metil-pirid-2-ilo, 3-difluorometil-pirid-2 - i I o , 4-difluorometil-pirid-2-ilo, 5-difluorometil-pirid-2-ilo, 6-difluorometil-pirid-2-ilo, 3-trifluorometil-pirid-2-ilo, 4-trifluorometil-pirid-2-ilo, 5-trifluorometil-pirid-2-ilo, 6-trifluorometil-pirid-2-ilo, 3-hidroximetil-pirid-2-ilo, 4-hidroximetil-pirid-2-ilo, 5-hidroximetil-pirid-2-ilo, 6-hidroximetil-pirid-2-ilo, 3-aminometil-pirid-2-ilo, 4-aminometil-pirid-2-ilo, 5-aminometil-pirid-2-ilo, 6-aminometil-pirid-2 - i l o , 3-hidroxi-pirid-2-ilo, 4-hidroxi-pirid-2-ilo, 5-hidroxi-pirid-2-ilo, 6-hidroxi-pirid-2-ilo, 3-metoxi-pirid-2-ilo, 4-metoxi-pirid-2-ilo 5-metoxi-pirid-2-ilo, 6-metoxi-pirid-2-ilo, 3-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 5-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-2-ilo, 3-metiltio-pirid-2-ilo, 4-metiltio-pirid-2-ilo, 5-metiltio-pirid-2-ilo, 6-metiltio-pirid-2-ilo, 3-carboxamida-pirid-2-ilo, 4-carboxamida-pirid-2-ilo, 5- carboxamida-pirid-2-ilo, 6- carboxamida-pirid-2-il y 3-fluoro-6-metil-pirid-2-ilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a) o V(b), R7 es seleccionado a partir de pirid-3-ilo, 2-fluoro-pirid-3-ilo, 4-fluoro-pirid-3-ilo, 5-fluoro-pirid-3-ilo, 6-fluoro-pirid-3-ilo, 2-cloro-pirid-3-ilo, 4-cloro-pirid-3-ilo, 5-cloro-pirid-3-ilo, 6-cloro-pirid-3-ilo, 2-ciano-pirid-3-ilo, 4-ciano-pirid-3-ilo, 5-ciano-pirid-3-ilo, 6-ciano-pirid-3-ilo, 2-metil-pirid-3-ilo, 4-metil-pirid-3-ilo, 5-metil-pirid-3-ilo, 6-metil-pirid-3-ilo, 2-difluorometil-pirid-3 - i I o , 4-difluorometil-pirid-3-ilo, 5-difluorometil-pirid-3-ilo, 6-difluorometil-pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-3-ilo, 4-trifluorometil-pirid-3-ilo, 5-trifluorometil-pirid-3-ilo, 6-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2-hidroximetil-pirid-3-ilo, 4-hidroximetil-pirid-3-ilo, 5-hidroximetil-p i r i d - 3 - i I o , 6 - h i d r o x i m e t i I - p i r i d - 3 - i l o , 2-aminometil-pirid-3-ilo, 4-aminometil-pirid-3-ilo, 5-aminometil-pirid-3-ilo, 6-aminometil-pirid-3 - i I o , 2-hidroxi-pirid-3-ilo, 4-hidroxi-pir¡d-3-ilo, 5-hidroxi-pirid-3-ilo, 6-hidroxi-pirid-3-ilo, 2-metoxi-pirid-3-ilo, 4-metoxi-pirid-3-ilo, 5-metoxi-pirid-3-ilo, 6-metoxi-pirid-3-ilo, 2-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 4-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 5-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 6-difluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 4-trifluorometoxi-pirid-3-i lo, 5-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 6-trifluorometoxi-pirid-3-ilo, 2-meti ltio-pirid-3-ilo, 4-metiltio-pirid-3-ilo, 5-metiltio-pirid-3-ilo, 6-metiltio-pirid-3-ilo, 2-carboxam ida-pirid-3-ilo, 4-carboxamida-pirid-3-ilo, 5- carboxamida-pirid-3-il y 6- carboxamida-pirid-3-ilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V(b) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , V! l(b) , Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o X I ( b ) , X es seleccionado a partir de un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)pC(O)(CH2)p-, -(CH2)PS(CH2) q-, -(CH2)pNRd(CH2)p-, -(CH2)pC(O)0(CH2)p-, -(CH2)p0C(0)(CH2)q-, -(C H2)pNRdC(0)(CH2)p-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2 )q-, -(CH2)pNRdS02(CH2)q-, y -(CH2)pS02NRd(CH2)q-.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI 1(a), Vll(b), VI 11(a), VI 11(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o X I ( b ) , X es un enlace.

En ciertas modalidades, el compuesto es de la Fórmula XI I (a) , Xll(b), Xll(c), XI 1(d) , Xll(e), Xll(f), Xll(g), XI I (h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), X 11 ( I ) , Xll(m), Xll(n) o X 11 ( o ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: l Fórmula Xll(b) l Fórmula Xll(e) Fórmula Xll(h) - Fórmula Xll(k) Fórmula Xll(n) Fórmula Xll(o) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf, Rm, Rn, m y r son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, M, MI, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vil I (a) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) o X I (b) , X es -O- En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , IV(b), V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o X I ( b ) , X es seleccionado a partir de -CH2O- y -OCH2- En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, MI, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vil I (a) , Vlll(b), IX, X(a), X ( b) , XI (a) o Xl(b), X es -N Rd- En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX X(a), X(b), Xl(a) o X I ( b ) , X es seleccionado a partir de -CH2N Rd- y -N RdCH2- En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, , , , I Vll(a), Vll(b), VI 11 ( a ) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) o XI (b), X es seleccionado a partir de - N RdC(O)- y -C (O) N Rd- En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , 1 V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI 1(a), Vll(b), VI ll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) o X I ( b) , X es seleccionado a partir de - CH2NRdC(0)- y -C(0)NRdCH2-.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , IV(b), V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI 11 (a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b) , XI I (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i ) , Xll(j), Xll(k), XI I (I) , Xll(m), XII (n) o XI I (o) , R2 es seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io arilo y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, ( C H 2) n N RdC (O) N RbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, ( C H 2) n N Rd C ( S ) Ra , (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, , , (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C alquilo, C _6 haloalquilo, C2 6 alquenilo, C2 6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alquilo, C2 6 alquenilo, C2 6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n grupos heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, MI, I V ( a ) , I V(b) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI II (a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a), X I ( b) , XI I (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XII (o), R2 es fenil opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, (CH2)nOC(0)NRbRc, (CH2)nN RbRc, (CH2)nN RdC(0) Ra, (CH2)nNRdC(0)ORa, (C H 2)n N RdC(0) N RbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, ( C H2)„ N RdC (S ) Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (C H 2) n N RdC ( N Re) N RbRc, ( C H2) n N RdS (O) Ra , (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (C H 2) nC (O) Ra , (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C ? . ø alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C _6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vil (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , XI (a) , XI (b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), X 11 ( d ) , Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), X 11 (j ) , Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (C H2) n N RdC(0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (C H 2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, ( C H2) nC (S ) N Rb Rc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C, 6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2 6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; en donde por lo menos un sustituyente es enlazado en la posición meta.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), 1 V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vil 1(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i), Xll(j), Xll(k), XI 1(1), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de (CH2)nC(O)0Ra y (CH2)nC(O)NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (C H2)n N RdS (O) Ra , (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C i .6 alquilo, C -6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3-8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-e alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , IV(b), V(a), V(b), VI, VI I (a ) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , XI (a), XI (b), X 11 (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), XI 1(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), X 11 ( i) , X 11 (j ) , Xll(k), X 11 ( I ) , Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con un sutituyente seleccionado a partir de C(O)0H, C(O)NH2, C(0)0C1-6 alquilo, C(0)NHC1-6 alquilo y C(0)N(C1.6 a I q u i I ) 2 ; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, C1-6 alquilo y 01-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , XI (b) , Xll(a), Xll(b), XII (c) , Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XM(j), Xll(k), XI I (I), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en the meta position con un sustituyente seleccionado a partir de (CH2)nC(0)0Ra y (CH2)nC(0)NRBRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nN RbRc, (C H2) n RdC (O) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (C H 2)n N RdC (O) N RbRc (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (C H2)n N RdC( S) Ra , (C H2)n N RdC (S ) ORa , (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3-8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquMo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CHz)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C-_6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alqumilo, (CH2)nC3-8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VIII ( a ) , Vlll(b), IX, X(a) , X(b), Xl(a), X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), X 11 ( i ) , Xll(j), X 11 ( k) , Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado a partir de (CH2)nC(O)0Ra y (CH2)nC(0)NRtRc, y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, C1-6 alcoxi, CN, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , IV(b) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , X!(b), XI I (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), X 11 ( k) , XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido en la posición meta con un sustituyente seleccionado a partir de C(0)OH, C(0)NH2, 0(0)00,.6 alquilo, C(0)NHC1.6 alquilo y 0(O)N(01-6 a I q u i I ) 2 ; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, C -6 alcoxi, CN, 0,_6 alquilo y C1-6 haloalquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), VIII(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), XI 1(g) , Xll(h), XI I (i) , XI I (j) , Xll(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o XI I (o), R2 es fenilo sustituido con ( C H 2)n N RdC (O) Ra , en donde Ra es C-, 6 alquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NR°Rc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3 8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenílo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nN RbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, ( C H 2) nC ( S ) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C ? _ g alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2 6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), VI 11 (a) , -Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), X 11 ( m ) , Xll(n) o Xll(o), R2 es fenilo sustituido con (CH2)nNRdC(O)Ra, wherein Ra es seleccionado a partir de C^e alquilo, C1-6 alquil-OH y C -6 a I q u i I - N H 2 , cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (C H 2) nC (O) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C t . ø alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(O)Ra, (CH2)nNRdC(O)0Ra, (C H2) n N RdC (O) N RbR°, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C 1 _ 6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfemlo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C .6 alquilo, C2-s alquenilo, C2_6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , XI (a), Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XI I (o) , R2 es 3-benzamida, N-metil-3-benzamida, N,N-dimetil-3-benzamida, 4-fluoro-3-benzamida, N-metil-4-fluoro-3-benzamida, N,N-dimetil-4-fluoro-3-benzamida, ácido 3-benzóico, metil-3-benzoato, ácido 4-fluoro-3-benzóico y metil-4-fluoro-3-benzoato.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, lll, IV(a), I V(b) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), VI 11 (a) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a), XI (b), XI 1(a), Xll(b), Xll(c), XI 1(d), XI 1(e), Xll(f), Xll(g), XM(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (C H2)n0C(0) N RbRc, (CH2)nN RbRc, (CH2)nN RdC(0)Ra, (C H2) n N RdC ( O) O Ra, (CH2)nNRdC(0)NRBRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, ( C H2)nN RdC( N Re) N RbRc, (CH2)nN RdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (C H2)n N R^SOsN RbR°, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)„S02NRbRc, Ci-e alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, ( C H 2 ) n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2_6 alquinilo, (CH2)nC3 8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a), l V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), VIII (b), IX, X(a) , X(b), X I ( a ) , XI (b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i), Xll(j), Xll(k), XI !(l) , Xll(m), Xll(n) o XII(o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolMo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (C H2) n N RdC (O) O Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)N RbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-s alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, ( C H 2 ) n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a) , X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XI I (o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de (CH2)nC(O)0Ra y (CH2)nC(0)NRbRc; y opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes adicionales seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (C H 2) n N RdC(0) N RbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nN RdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(0)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (C H 2) n C (O) Ra , (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (C H2)nC(S)ORa, (C H 2) nC (S ) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C _ g alquilo, C -6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3_8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3 8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , IV(b) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , X I (a) , Xl(b), X 11 (a ) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0) NRbRc.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI 1(a), V! 1 ( b ) , VI 11 ( a ) , VI 11(b), IX, X(a), X(b), Xi (a), XI (b), XI I (a) . XJI(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), X 11 ( h) , XI I (i) , Xll(j), Xll(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, t r i a z o I i I o y tetrazo I i I o , cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(O)NRbRc.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , IV(b), V(a), V(b), VI, VI I (a ) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI ( b) , XI ! (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), X 11 ( h) , XI I (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a), Vll(b), VI 11 (a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , X I ( b) , Xll(a), XM(b), XII (c) , Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XII (i), X! I (j ) , Xll(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o XII (o), R2 es seleccionado a partir de furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nC(0)NH2.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I II, III, I V ( a ) I V(b) , V(a) V(b), VI, VI I (a ) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , XI (b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, triazilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(O)Ra, en donde Ra es C--6 alquilo o heteroclcloalquilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(0)C(0)NRbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (C H 2) n N RdC ( N Re) N RbRc, ( C H 2 ) n N RdS ( O ) Ra , (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, ( C H2) nC(S) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O) Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2 6 alqumilo, (CH2)nC3.8 clcloalquilo, (CH2)n heteroclcloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C--6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heteroclcloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), , Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), Xl(a), XI (b) , Xll(a) XI 1(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo y triazilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(O)Ra, en donde Ra es seleccionado a partir de C1-6 alquilo, C1-6 alquil-OH y C . a I q u i I - N H 2 , cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (C H 2) nOC (O) N RbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (C H2) p N RdC (O) N RBRC, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C ? .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3- cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfen¡lo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XI l (o) , R2 es seleccionado a partir de furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, triazolilo y tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con (CH2)nNRdC(0)Ra, en donde Ra es seleccionado a partir de alquilo, C1-6 alquil-OH y C .6 a I q u i I - N H 2 , cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (C H2) n N RdC(0) Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C1-6 alquilo, 01-6 haloalquilo, C2_5 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3.8 ci el oa I q u i I o , (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), VI 11 (a) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a), XI ( b) , XI ! (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), XI l (k) , Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(0)Ra, (CH2)nOC(0)ORa (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (C H2) n N RdC(0) Ra , (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (C H 2) n N RdC(0) C (O) N RbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (C H2) n N RdS(0) Ra , (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (C H2)nC(0) Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (C H2) nC (S) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02N RbRc, C .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2 6 alqumilo, (CH2)nC3_8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalqurlo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3 8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfen¡lo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vil I (a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , X I (a) , X I ( b) , XI I (a) . Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R2 es seleccionado a partir de 1 H-indazol-6-ilo, 1 H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-4-ilo, 3-amino(1H-indazol-5-ilo), 3-amino(1H-indazol-6-ilo), 3-amino(1H-indazol-7-ilo), 1 - m et i I ( 1 H-indazol-6-ilo), 3 - m et i I ( 1 H-indazol-6-ilo), 3-amino-1-metil(1H-indazol-5-ilo), 3-ciano(1H-indazol-5-llo), 3-carboxamida(1H-indazol-5-ilo), 3-carboxamidina(1H-indazol-5-ilo), 3-vinil(1 H-indazol-5-ilo), 3-etil(1H-indazol-5-¡lo), 3-acetamide(1 H-indazol-5-ilo), 3-metilsulfonylamine(1 H-indazol-5-ilo), 3-metoxicarboxamida(1 H-indazol-5-ilo), 3-metilamino(1 H-indazol-5-ilo), 3-dimetilamino(1H-indazol-5-ilo), 3-etilamino(1 H-indazol-5-ilo), 3-(2-aminoetil)amino(1 H-indazol-5-ilo), 3-(2-hidroxietil)amino(1H-indazol-5-ilo), 3-[(metiletil)amino](1H-indazol-5-ilo), 6-benzimidazol-5-ilo, 6-(2-metilbenzimidazol-5-ilo), 2-aminobenzimidazol-5-ilo, 2-hidroxibenzimidazol-5-ilo, 2-acetam¡debenzimidazol-5-ilo, 3-aminobenzo[3,4-d]isoxazol-5-ilo, 3-aminobenzo[d]isoxazol-6-ilo, 3-aminobenzo[d]isoxazol-7-ilo, 2-metilbenzoxazol-5-il y 2-metilbenzoxazol-6-ilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a ) , Vll(b), VI II (a) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b), Xll(a), XI I (b) , Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o XN(o), R2 es seleccionado a partir de heterocicloalquilo de 3-6 miembros y heterocicloalquenilo de 3-6 miembos, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, (CH2)n0C(0)NRbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nN RdC(0)Ra, (CH2)nNRdC(0)0Ra, (CH2)nNRdC(0)NRbRc, (C H 2) n RdC(0)C (O) N RbRc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (C H 2) nC (S ) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nSOzRa, (CH2)nS02NRbRc, C _6 alquilo, C -6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2 6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2 6 alquenilo, C2 6 alquinilo, (CH2)nC3_8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y ( C H 2 ) n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V(b) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a), Xl(b), X 11 (a ) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , XI I (j ) , Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XI I (o) , R2 es seleccionado a partir de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)nOC(O)Ra, (CH2)n0C(O)0Ra, , , , (CH2)nNRdC(NRe)NRbRc, (CH2)nNRdS(O)Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbR°, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)0Ra, (CH2)nC(0)NRbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (C H2) nC(S) N RbRc, (CH2)nC(NRe)NRbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(0)Ra, (CH2)nS02Ra, (CH2)nS02NRbRc, C .6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqumilo, (CH2)nC3 8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenílo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos Ci-6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alquinilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nfenilo, (CH2)nnaftilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a), I V(b), V(a), V(b), VI, Vil (a ) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, donde Rb y Rc son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a), I V ( b ) , V(a) , V(b), VI, VI 1(a), Vll(b), VI 11(a), V! 11(b), IX, X(a), X(b), en donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V(b) , V(a), V(b), VI, Vil (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X ( b) , XI (a) o XI (b) , X es -C(O)- y R2 es N RbR°, en donde Rb y Rc son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), IV(b), V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI 11 (a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) o XI (b) , X es -C(O)- y R2 es N RbRc, en donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y el otro es C -6 alquilo opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a) , V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI 11 (a) , Vlll(b), IX, , donde Rb y R° son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V(b) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI 11 (a) , Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) o Xl(b), X es -(CH2)P- y R2 es N RbRc, en donde uno de Rb y Rc es hidrógeno y ei otro es alquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles, y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades, el compuesto es de la Fórmula XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula XIII en donde A es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene opcionalmente uno o más enlaces dobles; t es 0, 1, 2, 3 o 4; y R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rf y m son como se definieron en la presente.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XIII, el anillo A junto con el anillo de pirimidina al cual se une forman un grupo seleccionado a partir de qumazolina, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,4-d]pirimidina, pirido[4,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pir¡m¡dina, 5,6,7,8-tetrahidroqumazolina, 5.6.7.8-tetrahidropirido[2,3-d]pirim¡dina, 5.6.7.8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡midina, 5.6.7.8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,2-d]pir¡midina, tieno[3,2-d]p¡rim¡d¡na, tiazolo[4,5-d]pir¡m¡d¡na, 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 7H-purina, t¡eno[2,3-d]p¡r¡midina, tiazolo[5,4-d]p¡rim¡d¡na, 7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡dina, 9H-purina, 1H-pirazolo[4,3-d]pirim¡dina, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina, 3H-[1,2,3]tríazolo[4,5-d]pirim¡dina, 6.7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na, 6.7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡r¡midina, 6.7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,2-d]pir¡m¡dina y 6.7-dihidro-5H-c¡clopenta[d]pirim¡dina, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula XIII, Anillo A junto con el anillo de pirimidina al cual se une forman un grupo seleccionado a partir de quinazolina, 5.6.7.8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina, 1H-pirazolo[3,4-d]pirim¡dina, tieno[2,3-d]pirimidina y tiazolo[5,4-d]pirimidina, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , X I (a) , X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), X! I (e) , Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XI 1 (j) , XII(k), XI 1(1) , Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, Ci-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C(O)0Ra, C(O)NRbRc, oa, N RbRc, C6.10 arilo y heteroarilo de 5-10 miembros.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vil (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, hidroxilo, C1-6 alcoxi, NH2, NHCi-e alquilo, y N(CI-6 a I q u i I ) 2.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V(b) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), VII I (a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , XI (b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI l (i), Xll(j), Xll(k), XI I ( I ) , Xll(m), Xll(n), XI I (o) o XIII, R1 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), VI 11 ( a ) , Vill(b), IX, X(a) , X(b) , Xl(a), XI (b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R1 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b) , XI (a) , XI (b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), X 11 (j ) , Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o). R3 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C(O)0Ra, C(O)NRbRc, oa, NRbRc, C6.io arilo y heteroarilo de 5-10 miembros.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), VII(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a), Xl(b), Xll(a), X 11 ( b) , XII(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), XI I (j ) , Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C1-6 alquilo, C .6 haloalquilo, hidroxilo, C -6 alcoxi, NH2, NHO,.6 alquilo, y N(C-,.6 a I q u i I ) 2 - En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a) , I V(b) , V(a), V(b), VI, VI I (a ) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b) , Xl(a), XI (b) , XI I (a) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), X 11 (f) , Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, CF3 y metilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), Xl(a), Xl(b), X 11 (a ) , Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), XI I (i) , Xll(j), XM(k), XI I (I) , Xll(m), Xll(n) o Xll(o), R3 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vll(a), Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), XI l(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o Xll(o), cada uno de R1 y R3 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V ( a ) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vil 1(a), Vlll(b), IX, X(a), X(b), XI (a) , XI (b), Xll(a), Xll(b), XII (c) , XM(d), XI 1(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), X 11(1) , Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R4 es seleccionado a partir de hidrógeno, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C(O)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc y S02Ra.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, I V(a) , I V ( b ) , V(a), V(b), VI, VI I (a) , Vll(b), Vlll(a), Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , Xl(b), Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), Xll(h), Xll(i), Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n), Xll(o) o XIII, R4 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV(a), I V ( b ) , V(a), V(b), VI, Vil (a), Vll(b), VI 11 ( a ) , Vlll(b), IX, X(a) , X(b), XI (a) , X I ( b) , Xll(a), Xll(b), Xll(c), Xll(d), Xll(e), Xll(f), Xll(g), XI I (h) , XII (i) , Xll(j), Xll(k), Xll(l), Xll(m), Xll(n) o XII (o), cada uno de R1, R3 y R4 es hidrógeno.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, III, I V(b) , V(b), VI, Vll(b), Vlll(b), IX, X(b), XI (b) , Xll(a), Xll(c), Xll(e), Xll(f), Xll(h), Xll(j), Xll(k), Xll(m), Xll(o) o XIII, R8 y R9, en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C -6 alquilo.

En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, III, I V ( b ) , V(b), VI, Vll(b), Vlll(b), IX, X(b), X I (b) , Xll(a), Xll(c), Xll(e), Xll(f), XI I (h) , Xll(j), X 11 ( k) , Xll(m), XI I (o) o XIII, R8 y R9, en cada aparición, cada uno es hidrógeno.

En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es 1-(2-((3-fluoro-1-(3-fluoropirid¡n-2-¡l)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoroplridin-2-il)ciclobutil)metilamino)piri midin-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto C) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es 3-(2-((-3-fluoro-1 -(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilam¡no)pinmidin-5-il)benzam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, un compuesto de la Fórmula I es 3-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutil)metilamino)pirimidin-5-il)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, el activado de troponina músculo esquelética es una entidad química seleccionada a partir de compuestos de la Fórmula A y compuestos de la Fórmula B: Fórmula A Fórmula B y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R11 y R14 son seleccionados de manera independiente a partir de hidrógeno, halo, hidroxi, acilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido amino, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, sulfonilo, sulfanilo sulfinilo, carboxi, opcionalmente sustituido alcoxicarbonilo, y ciano; y en la alternativa, R14 y R11, tomados en conjunto con cualesquiera átomos que intervienen, forman un sistema de anillo fusionado seleccionado a partir de arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido; y R12 es seleccionado a partir de alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; a condición de que R11 no es hex-1-enilo; y además a condición de que el compuesto de la Fórmula XIV o el compuesto de la Fórmula XV no es (S)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona ; 1,5,6-trimet¡l-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(3-nitrobencil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 5-(hidrox¡met¡l)-1 ,6-dimetil-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; o 1-(piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.

En ciertas modalidades, R12 es seleccionado a partir de alquilo inferior opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, R12 es seleccionado a partir de-heterocicloalquilo, cicloalquilo, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido opcionalmente sustituido con fenilo, hidroxi, alcoxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, R12 es seleccionado a partir de 1-(R)-feniletilo, 1 - ( S ) -fe n i I et i I o , bencilo, 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolinpentan-2-il isobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, ter-butilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1-metoxibutan-2-ilo, 1 -aminobutan-2-ilo, y 1 -morfolinbutan-2-ilo.

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, y -S-(alquilo inferior opcionalmente sustituido).

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, dialquilamino, amino sustituido con un grupo alquilo y con un grupo seleccionado a partir de acilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, y sulfonilo; pirazolilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alqumilo opcionalmente sustituido, alcoxi inferior opcionalmente sustituido, y -S-(alquilo inferior opcionalmente sustituido) .

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi inferior, amino opcionalmente sustituido, pirazolilo sustituido con alquilo inferior, -S - ( a I q u i I o inferior opcionalmente sustituido), alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con halo.

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi inferior, dialquilamino, amino sustituido con un grupo alquilo y con un grupo seleccionado a partir de acilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, y sulfonilo, pirazolilo sustituido con alquilo inferior, -S-(alquilo inferior opcionalmente sustituido), alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido con halo.

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, propilo, hexenilo, butenilo, propenilo, vinilo, etilo, metoxi, etoxi, metilsulfanilo, dimetilamino, y metilo sustituido con hasta tres grupos flúor.

En ciertas modalidades, R11 es seleccionado a partir de hidrógeno, bromo, cloro, flúor, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, dimetilamino, ¡sobuten- 1 -i lo , (Z)-propen- 1 -i lo , (E)-propen-l -ilo, propen-2-ilo, vinilo, etinilo, metoxi, etoxi, metilsulfanilo, y trifluorometilo.

En ciertas modalidades, R14 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, opcionalmente sustituido alquilo, alquenilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, sulfanilo, amino opcionalmente sustituido, y alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, R14 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, sulfanilo, opcionalmente sustituido amino, y alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, R14 es seleccionado a partir de hidrógeno, halo, acilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente sustituido, sulfanilo, y alcoxicarbonilo inferior.

En ciertas modalidades, R14 es seleccionado a partir de hidrógeno, bromo, cloro, flúor acetilo, metilo, etilo, vinilo, ciclohexen-1 -ilo, metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo, metilsulfanilo, y metoxicarbonilo.

En ciertas modalidades, R14 es hidrógeno.

En ciertas modalidades, R14 y R11, tomados en conjunto con cualesquiera átomos que intervienen, forman un sistema de anillo fusionado seleccionado a partir de arilo fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido, y heterocicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, R14 y R11 se toman juntos para formar un grupo benzo opcionalmente sustituido En ciertas modalidades, R14 y R11 se toman juntos para formar un grupo benzo. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esqueletico es una entidad química seleccionada a partir de compuestos de la Fórmula A y compuestos de la Fórmula B: Fórmula A Fórmula B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R11 es alquenilo o alqumilo; R14 es hidrógeno; y R12 es seleccionado a partir de 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolinpentan-2-il ¡sobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, ter-butilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -metoxibutan-2-ilo, 1 -aminobutan-2-ilo, y 1 -morfolinbutan-2-ilo; a condición de que R11 no sea hex-1-enilo.

En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula A es seleccionado a partir de 1-((1R)-1-met¡l-2-morfolin-4-iletil)-6-bromo¡midazo[4,5- b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-etinilimidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-metoxi¡m¡dazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(1,1-dimet¡l-2-morfolin-4-iletil)-6-bromoimidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-(1H-1,2,3-triazol-4-M)-1-(etilpropil)imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol ; 1-(etilpropil)-6-(trifluorometil)imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 1-[(1R)-1-(morfolin-4-¡lmet¡l)prop¡l]-6-etin¡l¡midazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-{2-[1-(et¡lpropil)-2-hidroxi¡midazo[4,5-e]pirazin-6-il]etinil}¡midazo[4,5-b]p¡razin-2-ol; 6-(dimetilamino)-1-(etilpropil)imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-etil-1-(etilpropil)imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (E)-1-(pentan-3-i!)-6-(prop-1-en¡l)-1H-imidazo[4,5-b]p¡raz¡n- 2-o I ; (E)-1-c¡clohex¡l-6-(prop-1-enil)-1H-¡midazo[4,5-b]p¡razin-2-ol ; (E)-1-ciclopropil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2-ol ; (E)-1-¡soprop¡l-6-(prop-1-en¡l)-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (E)-6-(prop-1-en¡l)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (R)-6-(metiltio)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]p¡raz¡n-2-ol; (R)-6-bromo-1-(1-hidroxibutan-2-M)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n- 2-o I ; (R)-6-bromo-1-(1-morfol¡nobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2-ol; (R)-6-bromo-1-(1-morfol¡nopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (R)-6-bromo-1-(1-feniletíl)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (R)-6-bromo-1-sec-but¡l-1H-imidazo[4 5-b]pirazin-2-ol; (S)-(2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-6-il)(4-metilpiperazin-1 -il)metanona; (S)-(2-hidrox¡-1-(1-feniletil)-1H-¡midazo[4,5-b]pirazin-6-il)(morfol¡no)metanona; (S)-(2-h¡drox¡-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)(piperidin-1-il)metanona; (S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; (S)-1-(1-fen¡letil)-1H-imidazo[4,5-b]qumoxalin-2-ol; (S)-1-(1-feniletil)-6-(piperid¡n-1-ilmetil)-1H-imidazo[4,5-b] pirazi h-2-o I ; (S)-1-(1-fenilet¡l)-6-propil-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-1-(1-feniletil)-6-vinil-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-1-(2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-6-il)etanona; (S)-2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-carbonitrilo; (S)-2-hidroxi-1-(1-fen¡letil)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-6-carboxamida; ácido (S)-2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- carboxílico; (S)-2-hidroxi-N,N-dimetil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-6-carboxam¡da; (S)-2-hidroxi-N-metil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin 6-carboxamida; (S)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-fenilet¡l)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2-ol; (S)-6-((dimetilamino)metil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-(2-metilprop-1-enil)-1-(1-fenMetil)-1H-¡midazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-(metilsulfonil)-1-(1-feniletil)-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-(metiltio)-1 - (1 -feniletil)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-(morfolinometil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-bromo-1-(1-hidroxibutan-2-M)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin 2 -o I ; (S)-6-bromo-1-(1-morfolinobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; (S)-6-bromo-1-(1-morfoMnopropan-2-il)-1H-im¡dazo[4,5-b] p i razm-2-ol ; (S)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-bromo-1 -sec-butil-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-ciclohexenM-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol ; (S)-6-ciclohexil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-etoxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-etil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-hexil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-isobutil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-6-metoxi-1-(1 -f e n i I et i I ) - 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (S)-metil 2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6 carboxilato; (S)-N,N-dietil-2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-carboxamida; (S)-N-bencil-2-hidroxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-carboxamida; (S,E)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-o I ; (S,Z)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-o I ; (S,Z)-6-(hex-2-enil)-1-(1-fenMetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2-o I ; (Z)-1-(pentan-3-il)-6-(prop-1-enM)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-o I ; (Z)-1-ciclohexil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol (Z)-1-ciclopropil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2- ol; (Z)-1-isopropil-6-(prop-1-enM)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; (Z)-6-(prop-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(1-aminobutan-2-il)-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1 - ( 1 - morfolinobutan-2-i I) - 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(2-hidroxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)etanona; 1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2,6-diol; 1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]qumoxaMn-2-ol; 1-(pentan-3-il)-5-vinil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(pentan-3-il)-6-(prop-1-inil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(pentan-3-il)-6-(tnfluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-bencil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-bencil-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-ciclohexil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-ciclopropil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-isopropil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 2-(6-bromo-2-hidroxi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-M)-1-morfol inobutan-1 - ona; ácido 2-(6-bromo-2-hidroxi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)butanóico; 2-(6-bromo-2-hidroxi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1-il)propan- 1 ,3-diol; ácido 2-hidroxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5 carboxílico; 2-hidroxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-carbonitrilo; 2-hidroxi-N,N-dimetil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida, 2-hidroxi-N-metil-1-(pentan-3-M)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; 5-(metiltio)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 5-bromo-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 5-etil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-(metilsulfinil)-1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2 ol ; 6-(metiltio)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-(metiltio)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-(1-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-(1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-(1-(dimetilamino)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-(1-(metilamino)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-(1-metoxibutan-2-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 6-bromo-1-(2-met¡l-1-morfolinopropan-2-il)-1H-¡midazo[4,5-bjpirazin-2-ol; 6-bromo-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 6-bromo-1-(pentan-3-il)-1H-¡midazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-ciclohexiMH-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-isopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-bromo-1-ter-butil-1H-im¡dazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 6-ciclopropil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-etinil-1-(pentan-3-¡l)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-metoxi-1-(pentan-3-M)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-metil-1-(pentan-3-M)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; metil 2-h¡droxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxilato; metil 4-(2-(6-bromo-2-hidroxi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1- M)butil)p¡perazin-1-carboxilato; 1-(etilpropil)-6-(1-metilpirazol-4-il)imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; 6-bromo-1-(propilbutil)imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1 - [(1 R)-3-metil-1 - (morfolin-4-ilmetrl)butil]-6-bromoimidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-vinilimidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-(1-metilvinil)imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 1-(etilpropil)-6-(metiletil)¡midazo[4,5-b]pirazin-2-ol; 6-cloro-1-(etilpropil)imidazo[4,5-b]piraz¡n-2-ol; y 6-(dimetilamino)-1-(etilpropil)imidazo[4,5-b]p¡razin-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula B es seleccionado a partir de los siguientes tautómeros de los compuestos de la Fórmula A: (R)-6-bromo-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-¡m¡dazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-metoxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-(1H-1 ,2,3-triazol - 4 - i I ) - 1 H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (R)-6-etinil-1-(1-morfolinobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6-((2-hidroxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6- il)etinil)-1-(pentan-3-il)-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(dimetilamino)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; 6-etil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (E)-1-(pentan-3-M)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (E)-1-ciclohexil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (E)-1-ciclopropil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (E)-1-isopropil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (E)-6-(prop-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-(metiltio)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (R)-6-bromo-1-(1-hidroxibutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (R)-6-bromo-1-(1-morfolinobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-bromo-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; ( R)-6- bromo - 1 - ( 1 - fe niletil)- 1 H-imid azo[4,5-b]pi razin-2(3H)-on a ; (R)-6-bromo-1-sec-butil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]qumoxalin-2(3H)-ona; (S)-1 -( 1 -feniletil)-6-(pi peridin - 1 - ilmetil) - 1 H-imidazo[4, 5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-6-(piperidine-1-carbonM)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-6-propil-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-2(3H)-ona; (S)-1-(1-feniletil)-6-vinil-1H-¡midazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona (S)-2-oxo-3-(1 -feniletil)-2, 3-dihídro-1 H-¡midazo[4,5-b]pirazin 5-carbonitrilo; (S)-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-d¡h¡dro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin 5-carboxamida; ácido (S)-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5 b]pirazin-5-carboxílico; (S)-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-((dimetilamino)met¡l)-1-(1-feniletil)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pírazin-2(3H)-ona; (S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-(2-metilprop-1-enil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b] p i ra zi n -2 ( 3 H ) - o n a ; (S)-6-(4-metilpiperazin-1-carbonil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-(metilsulfonil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S)-6-(metiltio)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S)-6-(morfolino-4-carbonM)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-(morfolinometil)-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-acetyl-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-bromo-1-(1-hidroxibutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S)-6-bromo-1-(1-morfolinobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-bromo-1-(1-morfolinopropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-bromo-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona ; (S)-6-bromo-1-sec-butil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-ciclohexenil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S)-6-ciclohexil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S)-6-etoxi-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona ; (S)-6-etil-1-(1-feniletM)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-6-hexil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona ; (S)-6-isobutil-1-(1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; (S)-6-metox¡-1-(1 -fe n i I et i I ) - 1 H-¡midazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (S)-metil 2-oxo-3-(1-fen¡letil)-2,3-dihidro-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-5-carboxilato; (S)-N,N-dietil-2-oxo-3-(1 -f e n i I et i I ) -2 , 3-d i h id ro- 1 H-¡m¡dazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; (S)-N,N-dímetil-2-oxo-3-(1-fenilet¡l)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; (S)-N-bencil-2-oxo-3-(1-feniletil)-2,3-dihidro-1H-¡midazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; (S)-N-metil-2-oxo-3-(1-fenilet¡l)-2,3-dihidro-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; (S,E)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S,Z)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (S,Z)-6-(hex-2-enil)-1-(1 -fe n ¡ leti l )- 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (Z)-1-(pentan-3-¡l)-6-(prop-1-enil)-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (Z)-1-ciclohexil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2 ( 3 H ) - o n a ; (Z)-1-c¡clopropil-6-(prop-1-en¡l)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2 ( 3 H ) - o n a ; (Z)-1-isopropil-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; (Z)-6-(prop-1-enil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(1-am inobutan-2-i l)-6-bromo-1H-i midazo [4,5- b] pira zin- 2(3H)-ona; 1-(1-morfolinobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]qumoxalin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-5-vinil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-(prop-1-inil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-bencil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-bencil-6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-ciclohexil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-ciclopropil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona 1-isopropil-6-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; ácido 2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin 1 -il)butanóico; ácido 2-oxo-1-(pentan-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5 b]pirazin-5-carboxilico; 2-oxo-3-(pentan-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5- carbonitrilo; 5-(metiltio)-1-(pentan-3-¡l)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]piraz¡n-2(3H)-ona; 5-acetyl-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]p¡raz¡n-2(3H)-ona; 5-bromo-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2(3H)-ona; 5-etil-1-(pentan-3-il)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]piraz¡n-2(3H)-ona; 6-(metMsulfinM)-1-((S)-1-feniletil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(metiltio)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-(metiltio)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-(4-(metilsulfonM)piperazin-1-M)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-(dimetilamino)butan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-(metilamino)butan-2-il)-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-metoxibutan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(1-morfolino-1-oxobutan-2-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6-broimo-1-(2-metil-1-morfolinopropan-2-il)-1H-¡m¡dazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(2-morfo moetil)-1H-im¡dazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-isopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-ter-butil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-ciclopropil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona ; 6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-hidroxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-metoxi-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 6-metil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; metil 2-oxo-1-(pentan-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxilato; metil 4-(2-(6-bromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-1 - il)butil)piperazin-1 - carboxilato; N,N-dimetil-2-oxo-1-(pentan-3-M)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-carboxamida; N-metil-2-oxo-1-(pentan-3-M)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-carboxamida; 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2(3H)-ona; 6-bromo-1-(heptan-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; (R)-6-bromo-1-(4-metil-1-morfo!inpentan-2-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-vinil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona; 1-(pentan-3-il)-6-(prop-1-en-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-ona; 6-isopropil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)- ona; 6-cloro-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piraz¡n-2(3H)-ona; y 6-(dimetilamino)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin- 2(3H)-one, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula A es 6-bromo-1 - (pentan-3-il) - 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula A es 6-et i n i I- 1 - ( penta h-3-i I)- 1 H -im id azo [4 , 5-b]pirazin-2-ol (Compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la Fórmula A pueden ser nombrados y numerados (por ejemplo, utilizando NamExpert™ disponible con Cheminnovation o la característica de nombrado automático de ChemDraw Ultra versión 10.0 de Cambridge Soft Corporation) como se describe a continuación. Por ejemplo, el compuesto: es decir, el compuesto de acuerdo con la Fórmula A en donde R11 es (E)-propen-l ilo, R12 es (S)-sec-fenetilo, y R14 es H, puede ser nombrado (S,E)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-2-ol.

De igual manera el compuesto: - es decir, el compuesto de acuerdo con la Fórmula A en donde R11 es (Z)-propen-l -ilo, R12 es 3-pentilo, y R14 es H, puede ser nombrado (Z)-1-(pentan-3-il)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol.

De manera similar, los compuestos pueden ser nombrados y numerados (por ejemplo, utilizando NamExpert™ disponible con Cheminnovation o la característica de nombrado automático de ChemDraw Ultra versión 10.0 de Cambridge Soft Corporation) como 'se describe a continmuación. Por Ejemplo el compuesto: es decir, el compuesto de acuerdo con la Fórmula B en donde R11 es (E)-propen-l -ilo, R12 es (S)-sec-fenetilo, y R14 es H, puede ser nombrado (S,E)-1-(1-feniletil)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.

De igual manera el compuesto: es decir, el compuesto de acuerdo con la Fórmula B en donde R11 es (Z)-propen- -ilo, R12 es 3-pentilo, y R14 es H, puede ser nombrado (Z)-1-(pentan-3-¡l)-6-(prop-1-enil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2(3H)-ona.

Los métodos para preparar los compuestos de la presente descripción están fácilmente disponibles en la téenica. WO 2011/133888 proporciona métodos de síntesis para las Fórmulas I-XIII La Patente de los Estados Unidos No. 7,956,056, por ejemplo, describe métodos de preparación de los compuestos de la Fórmula A y de la Fórmula B.

Está considerado también que los activadores de troponina músculo esquelética adecuados para los métodos de la presente descripción puedan ser los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 8,227,603, 8,063,082, 7,989,469, 7,956,056, 7,851,484, y 7,598,248, y las Publicaciones PCT Nos. WO/2013/010015, WO/2011 /0133922, WO/2011 /0133920, WO/201 1/133888, WO/201 1 /133882, WO/2009/099594 , y WO/2008/0 16648. Los contenidos de estas patentes y solicitudes de patente están incorporados dentro de la presente descripción mediante referencia en su totalidad.

Las entidades químicas descritas en la presente son útiles para mejorar la resistencia a la fatiga muscular en un sujeto que necesita de ellas. La mejora en la resistencia a la fatiga músculo esquelética en el sujeto se puede determinar a través de una prueba de elevación de talones bilateral, en donde la prueba de elevación de talones bilateral comprende realizar elevaciones de talones en intervalos regulares; monitorear los síntomas de claudicación; determinar el valor de uno o más parámetros seleccionados a partir de inicio de la claudicación, número de elevaciones de talones hasta el inicio de la claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima, y trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima; y en donde un incremento en uno o más parámetros indica una mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto. La prueba de elevación de talones bilateral puede ser realizada en cualquier momento posterior a la administración de un activador de troponina de músculo esquelético, por ejemplo, aproximadamente 1, 3, 6, 12, 24, o 48 o más horas después de la administración de la entidad química.

En ciertas modalidades, el parámetro es el tiempo hasta el inicio de la claudicación En ciertas modalidades, el parámetro es el número de elevaciones de talones hasta el inicio de la claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima, o trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima.

Las entidades químicas descritas en la presente son útiles para tratar a sujetos con padecimientos que incrementan la fatiga muscular. Esos padecimientos pueden incluir, por ejemplo, arteriopatía periférica, claudicación, e isquemia muscular En la arteriopatía periférica, la insuficiencia vascular resulte en flujo sanguíneo reducido hacia los tejidos corriente abajo de una obstrucción lo que conduce a la claudicación (dolor muscular durante las actividades tales como caminar o subir escaleras). Ya que la claudicación es el resultado del insuficiente suministro de flujo sanguíneo arterial para cubrir las demandas metabólicas de los músculos en funcionamiento lo que resulta en isquemia muscular y fatiga, se pueden utilizar los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida para mejorar la fatiga inducida por dicha insuficiencia vascular. Por tanto, en ciertas modalidades, el método comprende administrar a un sujeto que padece de arteriopatía periférica o claudicación una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético mejora la resistencia a la fatiga músculo esquelética en el sujeto que padece de arteriopatía periférica o claudicación.

Se proporcionan también métodos para mejorar la eficiencia del músculo esquelético de contracción rápida en un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente que se une de manera selectiva al complejo de troponina de la fibra o sarcómero del músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente activa las fibras o sarcómeros del músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, la administración de un activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente resulta en un incremento en la producción de potencia del músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, administración de un activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente resulta en sensibilidad incrementada de las fibras o sarcómeros del músculo esquelético de contracción rápida al Ion de calcio, en comparación con las fibras o sarcómeros de músculo esquelético de contracción rápida no tratados con el compuesto. En ciertas modalidades, la administración de un activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente resulta en una menor concentración de iones de calcio que ocasionan que la miosina del músculo esqueletico de contracción rápida se enlace a la actina. En ciertas modalidades, la administración de un activador de troponina de músculo esquelético como se describe en la presente resulta en que la fibra del músculo esquelético de contracción rápida genera la fuerza hasta un mayor grado en niveles sub-máximos de la activación muscular. En cualquiera de estas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético puede ser un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida.

Se proporciona también un método para incrementar el tiempo a la fatiga del músculo esquelético de contracción rápida en un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende poner en contacto las fibras del músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético que se enlaza de manera selectiva a los complejos de troponina de las fibras del músculo esquelético de contracción rápida. En ciertas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético se enlaza para formar complejos de ligando-troponina-ion de calcio que activan las fibras del músculo esquelético En ciertas modalidades, la formación de los complejos y/o activación de las fibras del músculo esquelético resulta en fuerza mejorada y/o tiempo incrementado a la fatiga en comparación con las fibras de músculo esquelético de contracción rápida no contactadas con una concentración similar de ion de calcio. En cualquiera de estas modalidades, el activador de troponina de músculo esquelético puede ser un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida.

Las entidades químicas descritas en la presente son administradas en una dosificación terapéuticamente efectiva, por ejemplo, una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para los estados de enfermedad descritos de manera previa En tanto que los niveles de dosificación humana aún deben ser optimizados para las entidades químicas descritas en la presente, en general, una dosis diaria varía desde aproximadamente 0.05 hasta 100 mg/kg de peso corporal; en ciertas modalidades, desde aproximadamente 0.10 hasta 10.0 mg/kg de peso corporal, y en ciertas modalidades, desde aproximadamente 0.15 hasta 1.0 mg/kg de peso corporal. Por tanto, para administración a una persona de 70 kg, en ciertas modalidades, el rango de dosificación podría ser desde aproximadamente 3.5 hasta 7000 mg por día; En ciertas modalidades, aproximadamente desde 7.0 to 750.0 mg por día, y en ciertas modalidades, aproximadamente desde 10.0 hasta 100 0 mg por día. La cantidad de la entidad química administrada dependerá, por supuesto del sujeto y del estado de enfermedad que se esté tratando, la severidad de la aflicción, la manera y programación de la administración y el criterio del médico tratante; por ejemplo, un rango de dosis probable para administración oral sería desde aproximadamente 70 hasta 700 mg por día, en tanto que para administración intravenosa un rango de dosis probable sería desde aproximadamente 70 hasta 750 mg por día dependiendo de la farmacocinético de compuesto. En ciertas modalidades, el rango de dosis es desde aproximadamente 200-750 mg por día, o aproximadamente 300-600 mg por día. Las cantidades de dosificación específica incluyen 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600 y 750 mg por día. En modalidades adicionales, la entidad química es administrada en una cantidad suficiente para mantener una concentración media en plasma por lo menos de aproximadamente 5 mg/ml durante 24 horas, o, de manera alternativa, 10 pg/ml, 12 pg/ml, 14 pg/ml, 16 pg/ml , o 20 pg/ml durante 24 horas.

La administración de entidades químicas descritas en la presente puede ser a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven para usos similares que incluyen, aunque no se limitan a, oral, sublingual, subcutáneo, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, o intraocular. En ciertas modalidades, se utiliza la administración oral o parenteral.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables incluyen formas de dosificación sólidas, semi-sólidas, líquidas y en aerosol, tales como, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles o similares. Las entidades químicas también pueden ser administradas en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, que incluyen inyecciones de depósito, bombas osmóticas, píldoras, parches transdérmicos (que incluyen electrotransporte), y similares, para administración prolongada y/o gradual, por impulsos a una velocidad predeterminada. En ciertas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitarias adecuadas para administración individual de una dosis precisa.

Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser administradas ya sea solas o de modo más común en combinación con un vehículo farmacéutico convencional, excipiente o similar (por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares). Si se desea, la composición farmacéutica puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes e m u I s if ica ntes , agentes de solubilización, agentes reguladores de pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina , monolaurato de sorbitan, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares). En general, dependiendo del modo de administración pretendido, la composición farmacéutica contendrá aproximadamente 0.005% hasta 95%; En ciertas modalidades aproximadamente 0 5% hasta 50% en peso de una entidad química. Se conocen métodos actuales para preparar dichas formas de dosificación, o serán evidentes, para aquellos con experiencia en esta téenica; por ejemplo, véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

En ciertas modalidades, las composiciones tomarán la forma de una píldora o tableta y por tanto la composición contendrá, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un aglutinante tal como almidón, goma acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, un polvo, “marume” solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos) es encapsulado en una cápsula de gelatina.

Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, ser preparadas al disolver, dispersar, etcetera, por lo menos una entidad química y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Se pueden preparar composiciones inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección. El porcentaje de entidades químicas contenidas en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como la actividad de las entidades químicas y las necesidades del sujeto. Sin embargo, se pueden emplear porcentajes de ingrediente activo de 0.01% a 10% en solución, y serán mayores si la composición es un sólido el cual es subsecuentemente diluido hasta los porcentajes anteriores. En ciertas modalidades, la composición comprenderá desde aproximadamente 0.2 hasta 2% del agente activo en solución.

Las composiciones farmacéuticas de las entidades químicas descritas en la presente también pueden ser administradas al tracto respiratorio como un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa. En tal caso, las partículas de la composición farmacéutica tienen diámetros menores a 50 mieras, En ciertas modalidades, menores a 10 mieras.

Los compuestos y composiciones descritos y/o discutidos en la presente pueden ser administrados solos o en combinación con otras terapias y/o agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de una enfermedad o padecimiento.

Los compuestos y composiciones descritos y/o discutidos en la presente se pueden combinar con una o más de otras terapias para tratar la insuficiencia cardíaca. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen digoxina, omecamtiv mecarbil, terapia de fármaco antiplaquetario como, aspirina, ticlopidina, y clopidogrel; terapia de beta bloqueador tal como metoprolol o carvedilol; inhibidores ACE (por Ejemplo inhibidores de enzima convertidora de angiotensina) tal como perindopril, captopril, enalapril, lisinopril, y ramipril; diuréticos tales como ácido etacrínico, torsemida, bumetanida, hidroclorotiazida, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, canreonato de potasio, amilorida, y triamtereno; bloqueadores de canal de calcio tales como amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, isradipino, efonidipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino, nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, pranidipino, verapamil, diltiazem, mibefradil, bepridil, fluspirileno, y fendilino; estatinas tales como atorvastati na , cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina; antagonistas de aldosterona tales como eplerenona, canrenona, prorenona, y mexrenona; y antagonistas de receptor de angiotensina II tales como losarían, candesartan, valsartan, irbesartan, telmisartan, perosartan, olmesartan, y azilsartan. Otras terapias adicionales adecuadas incluyen angioplastía, implantación de stent, o cirugía (por ejemplo, cirugía de derivación coronaria (bypass) o cirugía para remover una placa aterosclerótica).

Los agentes terapéuticos anteriores, cuando son empleados en combinación con los compuestos y composiciones descritos y/o discutidos en la presente, pueden ser utilizados, por ejemplo, en las cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference (PDR) o según lo determine de otro modo alguien con experiencia en la téenica.

Los agentes terapéuticos anteriores, cuando son empleados en combinación con los compuestos y composiciones descritos y/o discutidos en la presente pueden ser administrados de manera secuenclal, simultánea, o en varias combinaciones. Por ejemplo, la administración de composiciones de la descripción es “A” y el agente terapéutico es "B,” las combinaciones ilustrativos incluyen A/B/A, B/A/B, B/B/A, A/A/B, A/B/B, B/A/A, A/B/B/B, B/A/B/B, B/B/B/A, B/B/A/B, A/A/B/B, A/B/A/B, A/B/B/A, B/B/A/A, B/A/B/A, B/A/A/B, A/A/A/B, B/A/A/A, A/B/A/A, A/A/B/A, y similares.

Los siguientes ejemplos sirven para describir de modo más completo los compuestos descritos en los metodos. Se comprende que estos ejemplos no pretenden limitar el verdadero alcance de esta invención, sino que se presentan para fines ilustrativos.

Ejemplo 1: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la tensión isométrica en fibras musculares FDB de rata en vivo El activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida 6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ol (Compuesto A) sensibiliza de manera selectiva el músculo esquelético de contracción rápida para iones de calcio mediante enlace al complejo de troponina sarcomérico y reduciendo la velocidad de liberación de Ca2+ a partir de troponina C. En el nivel bioquímico, la adición de Compuesto A a las miofibrillas de músculo esquelético de contracción rápida resulta en un desplazamiento hacia la izquierda de la relación de miosina ATPasa para la concentración de Ca2 + . El Compuesto A tiene poco o ningún efecto en las miofibrillas desde el músculo esquelético de contracción lenta y cardíaco lo que ilustra su perfil selectivo para el músculo esquelético de contracción rápida. La calorimetría de titulación isotérmica ha confirmado de manera adicional una interacción directa del Compuesto A con la troponina de músculo esquelético de contracción rápida (KD = 40 nM). En las fibras de músculo vasto lateral humano al que se le “retiró la piel” químicamente a partir de biopsias de músculo (con las membranas de plasma que se hacen libremente permeables a Ca2 + ), el tratamiento de las fibras de contracción rápida con el Compuesto A desplaza hacia la izquierda de modo drástico la gráfica de la relación fuerza-calcio sin incrementar la fuerza máxima o la forma de la curva Las fibras de músculo esquelético sin piel a partir del músculo psoas de conejo muestran selectividad tipo-fibra similar y desplazamiento hacia la izquierda de la relación fuerza-calcio. El desplazamiento hacia la izquierda de la relación fuerza-calcio de las fibras musculares y un desplazamiento correspondiente en la relación de fuerza-frecuencia de los pares nervio-músculo in situ demuestran que el Compuesto A incrementa la fuerza muscular en las velocidades de estimulación de nervio sub máximas y sensibiliza el músculo esquelético de contracción rápida para Ca2+ (A.J. Russell et al. Nature Medicine, 2011;378:667-75).

Ratas macho adultas Sprague-Dawlcy (Charles River) entre 250 y 300g fueron anestesiadas con una mezcla de gas isoflurano y oxígeno y rápidamente sometidas a eutanasia mediante escisión cardiaca. Las extremidades posteriores fueron removidas rápidamente desde el tobillo y colocadas en solución de Krebs oxigenada a 4°C (composición: 1 mM NaH2P04, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 1 mM MgSO4, 137 mM NaCI, 11 mM glucosa y 1 mM NaHCO3).

Las patas fueron sujetadas con alfileres despues en solución reguladora de Krebs oxigenada fresca a temperatura ambiente y la piel de la planta de la pata removida con tijeras. En ratas, una pequeña ramificación del músculo digitorum brevis flexor principal (FDB) se extiende desde el talón de la pata hasta el dedo meñique. Éste fue disectado aparte con tijeras pequeñas y se cortaron los tendones en cada extremo del músculo. El músculo fue sujetado con alfileres en la solución de Krebs y se removió la fascia. Se fijó hilo de seda con un pequeño rizo y después anudado en el extreme de cada tendón, creando un rizo de seda en cada extreme del músculo.

Este fue anudado en el brazo de palanca fijo y el transductor de fuerza de un sistema de análisis 801A in vitro (Aurora Scientific, Ontario, Canadá) y perfundido con solución de Krebs a 30°C.

Se midió el efecto de 10 mM del Compuesto A sobre la relación fuerza/frecuencia. Como se muestra en la FIGURA 1, el Compuesto A incrementó el desarrollo de la fuerza sub-máxima del músculo FDB de rata in vitro (tensión específica media +/- S.D.; * p<0.05 vs. línea de base; n = 6).

Ejemplo 2: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético raída sobre la fatiga de tensión isométrica en fibras de músculo FDB de rata en vivo El protocolo de fatiga isométrica se basó en los estudios publicados (Germinarlo et al, 2004). Los músculos FDB de rata aislados fueron incubados a 4°C ya sea con solución reguladora de Krebs 0.1% DMSO o solución reguladora que contiene 5mM de Compuesto A durante 30 minutos. Los tejidos fueron transferidos después a un transductor de fuerza isométrica a 30°C con la misma concentración de DMSO o Compuesto A. los músculos fueron estimulados a través de electrodos de campo con voltaje supra máximos hasta aparición de tétanos (120 Hz de estimulación, 1 ms impulsos, 350 ms de duración) cada minuto y la longitud ajustada para lograr el desarrollo de tensión máxima (L0) que fue registrada. La frecuencia de estimulación fue ajustada para lograr 50% de fuerza máxima para cada tejido: La frecuencia de estimulación promedio requerida para lograr FMax 50% (media +/- sd) para 0 1% DMSO fue: 32.4 +/- 3.3 Hz, y para 5 mM de Compuesto A fue 20.5 +/- 4.9 Hz. Los músculos fueron estimulados después cada seis segundos durante 15 minutos con electrodos de campo (1 ms estimulo, 350 ms trenes) lo que produjo un rápido descenso en la fuerza desarrollada durante el curso de 900 segundos tanto para las fibras de control como las fibras con Compuesto A, con el grupo de control que muestra un descenso mayor y más rápido en la tensión que el grupo del Compuesto A. La FIGURA 2 muestra que la fuerza máxima promedio (Fmax) de las fibras de control desciende hasta 24.38±4.3% de la tensión inicial (11 8±1.9% de fMax) (gráfica inferior) en tanto que el Compuesto A solo descendió hasta 53.9±2.1% de la tensión inicial a 900 segundos (28.4±1.2% fMax) (gráfica superior).

Ejemplo 3: Efecto de un activador de troponína de músculo esquelético de contracción rápida sobre el tiempo de relajación de tensión isométrica en músculo EDL de rata in situ Al igual que en los estudios de músculo FDB in vitro, otro tipo de fibra muscular de contracción predominantemente rápida, el músculo digitorum longus extensor (EDL), fue estimulado para las contracciones en ratas inconscientes in situ. En estos estudios de músculo isométricos (medición de fuerza en longitud fija), se determinaron la fuerza, el tiempo hasta contracción pico, el tiempo hasta relajación media después de la cesación de estimulación (RT1/2) y la tensión de línea de base. Estos estudios tienen la ventaja de que el par nervio y músculo estuvo intacto y tuvieron el tipo de flujo sanguíneo típico para el músculo bajo investigación.

Las ratas fueron anestesiadas utilizando isoflurano y se removió la piel alrededor de la extremidad experimental El extremo distal del músculo EDL y su tendón asociado fueron aislados después. La rata fue colocada después en la plataforma de un aparato de análisis de músculo in-situ Aurora (806C), mantenida a temperatura corporal a través de un Sistema de agua circulante. La rodilla fue inmovilizada en un sujetador entre dos tornillos afilados y el tendón distal cortado y fijado al brazo de un transductor de fuerza (Aurora Scientific, Ontario, Canadá) utilizado sutura de seda. El músculo fue estimulado directamente a través del nervio peroneal. Para el aislamiento del nervio, se efectuó una incisión de 1 cm en la parte superior del muslo y el músculo gastroenemio circundante fue cortado para exponer una extensión de aproximadamente 5 mm del nervio peroneal. Esta fue disectada después del tejido conectivo circundante y un par de electrodos de aguja de acero inoxidable (0.10 mm) fue enganchado alrededor del nervio expuesto. Las propiedades contráctiles del músculo fueron evaluadas mediante la aplicación de una corriente eléctrica al nervio y registrado la fuerza generada por el músculo a través de un servomotor. La longitud del músculo fue ajustada para producir la fuerza isométrica máxima (L0) después de la estimulación sub-máxima (30 Hz, 1 ms pulsos, 350 ms duración de tren). Una vez que se ha establecido L0, el nervio fue estimulado cada 2 minutos con un tren de 30 Hz (1 ms estímulos, 350 ms duración) para el curso del experimento. Esta preparación fue estable durante 4-6 horas.

Una vez que se ajustó la longitud del músculo y se logró una fuerza de línea de base estable, las soluciones de Compuesto A (50% PEG300/1 0% EtOH/40% formulación de cavitron) fueron administradas a través de un catéter de arteria femoral como un bolo lento individual durante un período de 2 minutos. El escalamiento de dosis comúnmente se llevó a cabo hasta 10 mg/Kg con un volumen de dosificación máximo de 5 ml/Kg. El tratamiento con el Compuesto A resulta en un incremento en la fuerza sub-máxima sin incrementar la fuerza máxima, similar a los cambios en el desarrollo de fuerza observados en los músculos FDB in vitro. El tiempo de relajación in situ después de la infusión arterial de tirasemtiv reveló cambios proporcionales en el tiempo de relajación con fuerza de hasta una dosis de 10 mg/kg (FIGURA 3). Estos estudios confirmaron que el activador de troponina de músculo esquelético Compuesto A activó la fuerza del músculo esquelética sub-máxima in situ con un patrón de actividad similar para los estudios de fibras de músculo FDB in vitro y demostró un incremento correspondiente en el tiempo de relajación de aproximadamente 3.5-veces en dosis de 10 mg/kg.

Ejemplo 4: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la fatiga en músculo EDL de rata in situ Con la preparación de músculo EDL de rata in situ descrita en el Ejemplo 3, se utiliza un protocolo de fatiga en donde el músculo fue estimulado durante 600 segundos. En el músculo EDL de rata tratado con vehículo fue eléctricamente estimulado a través del nervio peroneal a 30 Hz Debido a que el Compuesto A reduce la frecuencia de estimulación necesaria para lograr la misma tensión isométrica, se redujo la frecuencia de estimulación de nervio peroneal en las ratas tratadas con Compuesto A (1mg/kg) para asegurar una producción de fuerza similar para niveles pre-dosis (la frecuencia de estimulación promedio de aproximadamente 26Hz fue utilizada para las ratas tratadas con el Compuesto A). El Compuesto A o vehículo fue suministrado a través de cánula duodenal. A fin de producir fatiga muscular, el músculo EDL fue estimulado con trenes eléctricos de 350 mseg cada 3 segundos durante diez minutos a una frecuencia que produce una fuerza inicial igual a 50% de la máxima (FMax50) como se determinó por medio de la relación fuerza- frecuencia para cada animal. Los resultados, como se resumen en la FIGURA 4, indican que el Compuesto A redujo la fatiga de músculo EDL de rata in situ.

Ejemplo 5: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la fatiga en músculo EDL de rata después de ligado de arteria femoral (FAL, por sus siglas en inglés) Con la preparación de músculo EDL de rata in situ descrita en el Ejemplo 3, se utiliza un protocolo de fatiga en donde el músculo fue estimulado durante 600 segundos. El músculo tratado con vehículo fue estimulado eléctricamente a 30 Hz en tanto que se redujo la frecuencia de estimulación en las ratas tratadas con el Compuesto A para asegurar producción de fuerza similar a los niveles de pre-dosis, antes del ligado de arteria femoral (frecuencia de estimulación promedio de 29 y 26Hz, para 0.5 mg/kg y 1mg/kg Compuesto A, respectivamente). Este protocolo generó una fatiga robusta y reproducible en el músculo EDL después del ligado de arteria femoral, con un incremento transitorio de hasta 136.0±6.8% de la fuerza inicial durante los primeros 90-100 segundos, después de un rápido descenso en la fuerza antes de la estabilización a aproximadamente 40% de la fuerza inicial. Se consideró que la elevación inicial en la tensión se debe a los incrementos Pi-inducidos en el Ca2+ intracelular libre debido a la inhibición del bombeo de Ca2 de retículo sarco(endo)plásmico-ATPasas (SERCAs) dentro del SR (Alien, Physiol Rev 88:287-332, 2008). Después del ligado de la arteria femoral (R.A. Challiss et al. Biochem J. 1986 Dic 1;240 (2):395-401) el Compuesto A fue administrado en solución (formulación 50% PEG300/10% EtOH/40% Cavltron) a través de un catéter de vena yugular como un bolo lento individual durante un período de 2 minutos.

Como se muestra en la FIGURA 5, el tratamiento con el Compuesto A produjo un incremento dependiente de dosis en el tiempo a la fatiga y la capacidad de generación de tensión en las ratas con FAL en comparación con los animales tratados con vehículo. Por tanto, el protocolo de fatiga en las ratas tratadas con el Compuesto A resulta en un mayor incremento hasta un incremento inicial más grande en fuerza hasta 156.3±10.4% de la fuerza inicial durante 160-170 segundos, en comparación con los animales tratados con vehículo. El tiempo para que la fuerza disminuya hasta 50% de la fuerza inicial se aumentó desde 259±30 segundos hasta 752±64 segundos (P<0.0001, prueba-T).

Ejemplo 6: Efecto de los activadores de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en la fuerza y potencia del flexor plantar de rata in situ Las ratas fueron anestesiadas utilizando isoflurano y se expuso el nervio ciático de la extremidad experimental. La rata fue colocada después en la plataforma de un equipo de análisis de músculo in-situ Aurora (806C), mantenido a temperatura corporal a través de un sistema de agua circulante. La rodilla fue inmovilizada en un sujetador entre dos tornillos afilados y la extremidad fue fijada de manera segura a la plataforma de un transductor de fuerza (Aurora Scientific, Ontario, Canadá) utilizando cinta adhesiva para laboratorio. El músculo fue estimulado directamente a través del nervio ciático. Para el aislamiento del nervio, se efectuó una incisión de 1 cm en la parte superior del muslo y el músculo sobrcyacente fue disectado para exponer una extensión de aproximadamente 5 mm del nervio ciático. Esta fue disectada después del tejido· conectivo circundante y un par de electrodos de aguja de acero inoxidable (0.10 mm) fue enganchado alrededor del nervio expuesto. La ramificación peroneal fue cortada para remover la inervación hasta los grupos del músculo extensor plantar. Las propiedades contráctiles del músculo fueron evaluadas mediante la aplicación de una corriente eléctrica al nervio y registrado la fuerza generada por el músculo a través de un servomotor. Las propiedades contráctiles isocinéticas fueron evaluadas como fuerza generada durante un movimiento pre-programado de la plataforma. Los movimientos de la plataforma tuvieron una magnitud de 0.7 radianes (40°C).

Las soluciones del Compuesto A (formulación 50% PEG300/1 0% EtOH/40% Cavitron) fueron administradas a través de un catéter de vena femoral como un bolo lento individual durante un período de 2 minutos, con un volumen de dosificación máximo de 5 ml/Kg. Durante el experimento, la sangre fue extraída a través de la vena de la cola para el análisis de concentración de compuesto. Al final de cada prueba, se registraron la longitud y el peso del músculo, y la fuerza medida normalizada para la masa del músculo (N/g).

Los resultados se resumieron en las FIGURAS 6A-6D. Como se muestra en la FIGURA 6A, la relación de frecuencia de fuerza ¡sométrica para músculos flexores plantares de rata se incrementó en el rango sub-máximo de una manera dependiente de dosis después de la administración del Compuesto A. Como se muestra en la FIGURA 6B, la relación de frecuencia de fuerza ¡socinética (a 3.1 radianes/s) se incrementó en el rango sub-máximo de una manera dependiente de dosis después de la administración del Compuesto A. Como se muestra en la FIGURA 6C, la relación fuerza-velocidad a 30Hz se incrementó a través de todas las velocidades de una manera dependiente de dosis y de velocidad. Como se muestra en la FIGURA 6D, la producción de fuerza que corresponde a las velocidades de fuerza en la FIGURA 6C exhibió un incremento dependiente de dosis, en tanto que se mantienen similares características de potencia máxima. La FIGURA 6E muestra la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético de 1 flexión por segundo a 3.1 radianes/s con desplazamiento de 0.7 radian y frecuencia de estimulación de 30Hz. El Compuesto A incrementó la generación de fuerza a través de la curva para generar un total de 55% mayor trabajo durante el período de 300 segundos, en tanto que se mantiene un perfil similar a aquel del vehículo.

Se repitió el mismo protocolo con un segundo activador de troponina de músculo esquelético, 1 -((1 R)-1-metilpropil)-6-cloro-7-pirazolil¡midazo[4,5-b]piridin-2-ol (Compuesto B). El Compuesto B y activadores de troponina músculo esquelética análogos se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,989,469. Los resultados se resumen en las FIGURAS 7A-7F. Como se muestra en la FIGURA 7A, la relación de frecuencia de fuerza isométrica para músculos flexores plantares de rata se incrementó en el rango sub máximo de una manera dependiente de dosis después de la administración de Compuesto B. Como se muestra en la FIGURA 7B, la relación de frecuencia de fuerza isocinética (a 3.1 radianes/s) se incrementó en el rango sub-máximo de una manera dependiente de dosis después de la administración del Compuesto B. Como se muestra en la FIGURA 7C, la relación fuerza-velocidad a 30Hz se incrementó a través de todas las velocidades de una manera dependiente de dosis y de velocidad. Como se muestra en la FIGURA 7D, la producción de fuerza que corresponde a las curvas de fuerza-velocidad en la FIGURA 7C exhibió un incremento dependiente de dosis, en tanto que se mantienen características de potencia máxima similares. La FIGURA 7E muestra la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético de 1 flexión por segundo a 3.1 radianes/s con desplazamiento de 0.7 radian y 30Hz de frecuencia de estimulación. El Compuesto B incrementó la generación de fuerza a través de toda la curva para generar un total de 105% mayor trabajo durante el período de 300 segundos, en tanto que se mantienen un perfil similar a aquel del vehículo. La FIGURA 7F muestra la generación de fuerza durante un protocolo de fatiga isocinético de 1 flexión por segundo a 3.1 radianes/s. desplazamiento de 0.7 radian y frecuencia de estimulación calculada para proporcionar 50% de tensión isocinética máxima. El Compuesto B mantuvo la generación de fuerza a través de la curva, casi al 50% de la frecuencia de estimulación de vehículo, para generar el mismo trabajo total durante el período de 300 segundos, en tanto que se mantiene un perfil similar a aquel del vehículo.

Ejemplo 7: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre el tiempo de colgado cabeza hacia abajo en ratas sanas Se evaluó la fatiga estática en ratas conscientes a través de la medición de la longitud de tiempo que las ratas hembra saludables colgarían con sus cabezas hacia abajo desde una rejilla de jaula. Las ratas fueron entrenadas para colgarse con la cabeza hacia abajo desde una rejilla de jaula y se registró el tiempo para caer hacia abajo en una almohadilla suave. Se registraron los tiempos de colgado de línea de base para cada animal (n = 24) durante un período de dos semanas. Las ratas fueron tratadas después con el Compuesto A (200 ppm) en la comida durante dos semanas en tanto que se monitorearon diariamente los tiempos de colgado. Finalmente, a las ratas se les retiró el Compuesto A de su comida durante cinco días en tanto que se registraron diariamente los tiempos de colgado.

El rendimiento de colgado en jaula promedio en las ratas durante el período de línea de base mostró una mejora significativa en su habilidad para colgar con la cabeza hacia abajo. Por tanto, el rendimiento de tiempo de colgado al final del período de línea de base fue significativamente mayor que al inicio del período de línea de base cuando se comparó el rendimiento individual (los tres días finales de la prueba de línea de base produjeron un incremento hasta 116 ± 4% medio ± sem, del rendimiento de línea de base para las ratas de control; 618 +/- 65 seg). Como se muestra en la FIGURA 8, las ratas alimentadas con alimento que contiene el Compuesto A (200 ppm) durante un período de dos semanas incrementaron su tiempo de colgado en rejilla desde 116% hasta160 ± 18% para los tres días finales promedio de la dosificación de Compuesto A en comparación con la línea de base (p<0.02 mediante prueba-T de pares; 899 +/- 157 segs). El retiro del Compuesto A durante cinco días condujo a una reducción en el rendimiento de tiempo de colgado en la mayoría de los animales, según se midió por medio de rendimiento normalizado (tres días finales promedio del período de cinco días = 124 ± 12%, p<0.001 mediante prueba-T de pares; 698 +/- 122 seg) .

Ejemplo 8: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la prueba de carrera en Rotarod en ratas sanas Se obtuvieron ratas hembra Sprague Dawlcy (210-260g) con Charles River Laboratories y fueron aclimatadas en la instalación de prueba durante un mínimo de seis días antes del inicio del estudio. Todas las ratas fueron entrenadas el día anterior a la administración del compuesto. El entrenamiento consistió en la colocación de las ratas en el tambor giratorio (barra), iniciando a una velocidad constante baja (10 RPM) Las ratas fueron aclimatadas para caminar en el tambor durante 5 minutos antes del descanso. Se inició una segunda sesión de entre na miento con una velocidad creciente desde 14-16 RPM despues de que todas las ratas en el grupo de experimento habían terminado la primera sesión de entrenamiento. Aquellas ratas que no corrieron durante el curso del entrenamiento fueron retiradas del experimento. En el día del experimento los animales recibieron la dosis treinta minutos antes del inicio de la prueba. La prueba inició con una sesión inicial de 5 minutos, por lo que los animales estuvieron corriendo a una velocidad creciente desde 14-16 RPM durante 5 minutos. Después las ratas estuvieron corriendo a una velocidad con aceleración constante desde 12 RPM hasta 25 RPM durante el curso de 10 minutos. Una vez que se habían alcanzado 25 RPM, se mantuvo una velocidad constante de 25 RPM durante 5 minutos adicionales. Se registró el tiempo hasta la caída, terminándose ta prueba a los 900 segundos.

El Compuesto A fue administrado a través de administración oral con sonda 30 minutos antes de la evaluación. Cada dosis fue formulada como una suspensión que contiene 0.2% Tween 80, 0.5% HPMC y agua. El volumen de dosis fue de 5 mL/kg. El vehículo (0.2% Tween 80, 0.5% HPMC y agua) fue administrado de manera similar. Se seleccionaron tratamientos de control con base en la asociación con el mejoramiento de la fatiga central (cafeína, Davis 2003), fatiga muscular (creatina, Boyadjiev, 2007) y fatiga central/muscular dual (fosfoserina, Fanelli 1976). Se administraron creatinina (300mg/kg), cafeína (10mg/kg) y fosfoserina (1000mg/kg) en agua mediante administración con sonda oral 60 min, 30 min y 24 horas antes de la prueba respectivamente.

Como se muestra en la FIGURA 9 y en el Cuadro 1 a continuación, las ratas a las que se administró el Compuesto A mostraron una dependencia de dosis incrementada en el tiempo de carrera en un Rotarod que acelera lentamente, con la dosis de 3 mg/kg que muestra más del doble del tiempo de carrera a la dosis máxima probada. Las ratas a las que se administró creatina, cafeína y fosfoserina (compuestos previamente mostrados para mejorar el rendimiento en otras pruebas de ejercicio) no mostraron diferencia significativa.

Cuadro 1 Ejemplo 9: Efecto de un activador de troponina de músculo esqueletico de contracción rápida sobre la prueba de Carrera en caminadora en ratas sanas Ratas macho Sprague Dawlcy (Charles River), de 10-12 semanas de edad, 250-400 g. las ratas fueron aclimatadas durante un mínimo de 2 días y se midió el peso semanalmente. Se evaluó la capacidad de resistencia de las ratas utilizando una prueba de ejercicio progresivo como se describió previamente (A. Aaker et al. J Cardiovasc Pharmacol 28: 353-362, 1996; B. Helwig et al. J Appl Physiol. 2003 Jun;94(6):2225-36). Después de la familiarización con la caminadora, las ratas estuvieron corriendo a una velocidad de caminadora de 30 metros por minuto (m/min) con una inclinación de 5%. Cada 15 minutes, se incrementó la velocidad de caminadora en 5 metros por minuto y las ratas continuaron el ejercicio hasta que alcanzaron el punto de fatiga y fueron incapaces de continuar el ejercicio (Figura 1 A ) . Se midió el tiempo de ejercicio en minutos mientras que se registró la distancia de ejercicio en metros. El Compuesto A fue administrado a través de sonda oral 2 horas antes de la evaluación. Cada dosis fue formulada como una suspensión que contiene 1% hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), 0.2% Tween 80, y Compuesto A micronizado, y el volumen de dosis fue de 5 ml/kg. El vehículo (0 2% Tween 80, 1% HPMC y agua) fue administrado de manera similar.

Dosis de 10 y 20 mg/kg del Compuesto A resultaron en un incremento en el tiempo de carrera en caminadora de 20% sobre la línea de base y 50% sobre el control de vehículo (FIGURA 10 A) Se observaron incrementos equivalentes en la distancia corrida (FIGURA 10B). Estos resultados se tabularon en el Cuadro 2 a continuación.

Cuadro 2 Ejemplo 10: Prueba de Elevación de Talones Concéntrica Bilateral Los pacientes con arteriopatía periférica (PAD) y claudicación experimentan síntomas reproducibles de dolor de extremidad durante el ejercicio de caminata. El síntoma de claudicación se debe al desajuste de ejercicio-isquemia inducida- perfusión de los músculos en las piernas. El dolor por claudicación es el experimentado de modo más común en los músculos de la pantorrilla, limitando tanto la distancia de caminata y la capacidad de ejercicio funcional. El rendimiento de ejercicio pico medido como tiempo de caminata máximo durante una prueba de caminadora graduada estandarizada es el estándar de referencia para evaluar la capacidad de ejercicio funcional en PAD y con frecuencia se utiliza como el punto terminal en las pruebas clínicas. Debido a las perturbaciones metabólicas y hemodinámicas locales en los pacientes con claudicación, se asumió que una prueba de elevaciones de talones bilateral repetida: 1) produciría los síntomas de dolor por claudicación en piernas y 2) proporcionaría una evaluación funcional para la resistencia muscular limitada por síntoma y la fatiga. Este experimento demuestra la utilidad y capacidad de repetición de una prueba de elevación de talones novedosa de la función muscular y el rendimiento de ejercicio limitado por claudicación en pacientes con PAD y claudicación.

Los objetivos del estudio incluyeron: 1) determinar las características de línea de base y la varianza de la prueba de elevación de talones bilateral entre los pacientes PAD; y 2) determinar la variación y los coeficientes de correlación intra-clase de los parámetros de prueba de elevación de talones entre tres mediciones de línea de base repetidas.

Como parte de un ensayo multicéntrico, se empleó la prueba de elevación de talones bilateral para evaluar la resistencia muscular limitada por síntoma y la fatiga en tres visitas, cada una con separación de 1 semana La instrumentación de prueba consistió en un goniómetro electro-mecánico, procesador de datos portátil, computadora personal, y software de recolección de datos automatizado. El aspecto lateral del tobillo en la pierna dominante se instrumentó con un goniómetro electro-mecánico para evaluar la posición angular del tobillo y rango de movimiento (Noraxon U.S.A., Inc., Scottsdale, AZ) (FIGURA 11). Se monitoreó y registró la flexión plantar de tobillo utilizando el procesador portátil de goniómetro conectado a un Sistema de recolección de datos basado en PC. Los pacientes fueron colocados de pie en una puerta clínica y se les indicó que realizaran elevaciones de talones a la frecuencia según se indicaba a través de una clave audible, medida (1 elevación de talones cada dos segundos - 0.5Hz). Los sujetos reportaron el inicio de los síntomas de claudicación, y la prueba se realizó hasta dolor de claudicación y fatiga intolerables/máximos. Se evaluaron el número total de elevaciones de talones, tiempo, y un índice calculado de trabajo realizado desde el inicio de la prueba hasta el inicio de la claudicación y para ejercicio máximo. Se calculó un índice de trabajo realizado: índice de Trabajo de Elevación de Talones (HRWI, por sus siglas en inglés) = (sin9 * longitud de pie) * masa corporal. El número de elevaciones de talones se definió como el número de elevaciones de talones que se logran o que exceden de 20 grados de flexión plantar de tobillo. Se empleó un modelo de efectos mezclados (efecto fijo de Visita e intercepciones aleatorias para pacientes) a fin de determinar el coeficiente intra-clase (ICC, por sus siglas en inglés) y evaluar las diferencias potenciales entre los medios de pre-tratam iento de las pruebas de elevación de talones repetidas.

Los datos demográficos y los coeficientes de correlación intra-clase del estudio se muestran en los cuadros siguientes.

Datos demográficos N = 61 ± SD a menos de que se anote Los resultados de la prueba de elevación de talones se tabularon a continuación.

‘Comparación de medias por mínimos cuadrados calculados a través del modelo de efectos mezclados para diferencias entre visitas.

Este estudio muestra que las elevaciones de talones bilaterales realizadas de acuerdo con un protocolo especificado produjeron el dolor de claudicación en los sujetos de prueba y proporcionaron una medición funcionalmente relevante, fácil de desplegar, y eficiente en cuanto a costo de la resistencia y fatiga de pantorrilla en pacientes con PAD. Los parámetros evaluados a partir de una prueba de elevación de talones concéntrica bilateral individual demostró la confiabilidad entre las mediciones de línea de base a través de un período de 3-semanas en pacientes con PAD y claudicación. Por tanto, prueba de elevación de talones concéntrica bilateral puede ser utilizada como una herramienta de diagnóstico para pacientes que sufren de enfermedades vasculares (tales como PAD y/o claudicación) y para determinar la eficacia de los fármacos (por ejemplo, activadores de troponina músculo esquelética) para tratar los síntomas de la enfermedad, que incluyen fatiga músculo esquelética.

Ejemplo 11: Uso de la prueba de elevación de talones bilateral para evaluar el efecto de activadores de troponina músculo esquelética en pacientes con claudicación Este estudio fue un estudio doble ciego, ale atorizado, con control de placebo, cruzado de 3 períodos, generador de hipótesis de Fase II en pacientes con arteriopatía periférica y claudicación. El objetivo principal del estudio fue demostrar un efecto de dosis individuales de un activador de troponina de músculo esquelético (Compuesto A) en mediciones de la función y susceptibilidad a la fatiga del músculo esquelético. Los objetivos secundarios incluyeron (a) evaluación y caracterización de la relación, si la hay, entre las dosis y las concentraciones en plasma de Compuesto A y sus efectos farmacodinámicos, y (b) evaluación de la seguridad y tolerabilidad del Compuesto A administrado como dosis individuales.

Los criterios de inclusión clave para el estudio incluyeron: I) Claudicación estable durante los últimos 6 meses (Etapa Fontaine II) en por lo menos una pantorrilla; 2) Arteriopatía periférica: índice tobillo-brazo en reposo < 0 90 por lo menos en una pierna en la cual el paciente experimenta claudicación; 3) Habilidad para realizar la prueba de elevación de talones bilateral hasta rendimiento muscular máximo limitado por claudicación a una frecuencia de contracción de una vez cada dos segundos; 4) Habilidad para completar una Prueba de Caminata de 6-Minutos.

Los criterios de exclusión clave para el estudio incluyeron: 1) isquemia de pierna de Etapa Fontaine lll-IV (dolor en reposo, necrosis de tejido o gangrena); 2) cirugía de pierna, cadera o rodillo en los 6 meses previos a la asignación aleatoria; 3) En los 3 meses previos a la asignación aleatoria: a) cualquier procedimiento de revascularización (coronaria o periferica); b) arritmias ventriculares que ponen en peligro la vida, angina inestable, accidente cerebrovascular, y/o infarto del miocardio; y c) insuficiencia cardíaca Clase NYHA III o IV; y 4) Análisis de Prueba de Elevación de Talones y Prueba de Caminata de 6-Minutos no limitada por claudicación.

Se administraron dosis individuales de 375 mg de Compuesto A, 750 mg de Compuesto A y placebo en orden aleatorio con un lavado de 6 a 10 días entre cada dosis. El protocolo fue enmendado después de 33 pacientes debido a los efectos adversos en dos pacientes a 750 mg; el resto recibió 500 mg de Compuesto A en lugar de 750 mg. Las evaluaciones incluyen 1) Prueba de Elevación de Talones Bilateral (como se describe más adelante) utilizando electrogoniometría a las 3 y 6 horas después de la dosificación, y 2) Prueba de Caminata de 6-Minutos a 4 horas después de la dosificación. Los resultados fueron analizados utilizando un ANCOVA de mediciones repetidas con tratamiento, secuencia, período, línea de base, y paciente en el modelo. En el caso de violaciones de la aceptación del modelo, se emplearon métodos no-paramétricos.

En la prueba de elevación de talones bilateral, el aspecto lateral del tobillo en la pierna dominante fue instrumentada con un goniómetro electromecánico conectado a un Sistema de recolección de datos con base en PC para monitorear y registrar la posición angular y rango de movimiento de tobillo (Noraxon U.S.A., Inc., Scottsdale, AZ). Se indicó a los pacientes que realizaran elevaciones de talones a la frecuencia según es indicada por medio de una señal audible medida (1 elevación de talones cada dos segundos ~ 0.5Hz) los pacientes reportaron el inicio de los síntomas de claudicación, y la prueba se realizó hasta dolor por claudicación y fatiga intolerable/máxima. Se evaluaron el número total de elevaciones de tobillos, tiempo, y un índice calculado de trabajo realizado desde el inicio de la prueba hasta el inicio de la claudicación y para ejercicio máximo. Se calculó un índice de trabajo realizado como sigue: índice de Trabajo de Elevación de Talones (HRWI) = (sinG * longitud de pie) * masa corporal.

La población de pacientes que participó en el estudio se describe en los cuadros siguientes.

Características Demográficas Rendimiento de Línea de Base en Medidas de Resultado Farmacodiná ico Los resultados del estudio farmacocinético se muestran en la FIGURA 12, la cual muestra las concentraciones medias en plasma de Compuesto A (± SD) durante el tiempo. Las concentraciones medias en plasma de Compuesto A mostraron incrementos relativamente proporcionales en dosis. Las concentraciones medias en plasma se mantuvieron dentro del rango farmacológicamente active a través del período de observación de 24-horas, incluso en la dosis de 375 mg.

Los resultados de la prueba de elevación de talones bilateral se muestran en las FIGURAS 13A-13C. La FIGURA 13A muestra el tiempo hasta el inicio de la claudicación o el final de la prueba (es decir, falla o dolor de claudicación intolerable) para cada una de las tres dosis del Compuesto A a 3 y 6 horas post-dosis. La FIGURA 13B muestra el número de repeticiones de elevación de talones completes hasta el inicio de la claudicación o el final de la prueba para cada una de las tres dosis del Compuesto A a 3 y 6 horas post-dosis. La FIGURA 13C muestra el trabajo realizado hasta el inicio de la claudicación y el final de la prueba para cada una de las tres dosis del Compuesto A a 3 y 6 horas post-dosis. Todos los valores son representados como mediana ± rango intercuartílico. (Símbolos: @ p < 0.10; # p < 0.05; * p < 0.01; + p < 0.002).

El análisis PK/PD muestra una fuerte relación entre las concentraciones en plasma de Compuesto A y el resultado (FIGURA 14). Las muestras farmacocinéticas se obtuvieron en el momento de cada Prueba de Elevación de Talones. Todas las concentraciones en plasma de Compuesto A medidas fueron divididas en concentraciones en plasma de Compuesto A tween y todos los resultados en los niveles de Significancia de Prueba de Elevación de Talones para comparaciones individuales para placebo están indicados en el cuadro en el panel inferior derecho. Los símbolos sobre las barras horizontales en cada gráfica en el Compuesto A indican el valor-p para la inclinación de la relación de concentración/respuesta.

La administración del Compuesto A estuvo asociada con una reducción dependiente de dosis y concentración en la distancia que los pacientes recorrieron durante una Prueba de Caminata de 6-Minutos (FIGURAS 15A-15B). Eb la FIGURA 15A, los valores exhibieron cambios medios LS corregidos con placebo a partir de la línea de base ± SEM; ** p <0.0001 para la respuesta de dosis general (indicada por la· barra horizontal sobre la figura) y para comparación de la dosis de 750 mg con el placebo. En la FIGURA 15B todas las concentraciones en plasma de Compuesto A medidas fueron divididas en cuartiles. El cambio medio corregido con placebo desde la línea de base ± SEM para el valor obtenido de manera simultánea de cada medida de resultado fue graficado en el punto medio de cada rango de concentración. p < 0.0001 para la respuesta de concentración general (indicada por la barra horizontal sobre la figura) y para comparación del rango de concentración más elevado para placebo; # p < 0.05 para comparación del segundo rango más elevado para placebo. Obsérvese que los cambios corregidos con placebo mostraron ser menores con relación a la distancia media de 1079 pies recorrida en la visita de análisis.

Los resultados de estos estudios indican que el activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida Compuesto A incrementó el rendimiento de la pantorrilla en pacientes con claudicación de pantorrilla como se evidenció por medio de la prueba de elevación de talones. Ambos incrementos en el rendimiento muscular y los eventos adversos parecieron relacionarse con el incremento de la dosis y la concentración en plasma de Compuesto A. el rendimiento en la Prueba de Caminata de 6-Minutos estuvo inversamente relacionado con la dosis y la concentración en plasma del Compuesto A. Los eventos adversos relacionados con la dosis, en particular mareo y otros relacionados con la caminata, pueden explicar este efecto negativo en la Caminata de 6-Minutos.

Ejemplo 12: Efecto de un activador de troponina de músculo esqueletico de contracción rápida sobre la fatiga muscular en ratas sanas El efecto del activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida 1-(2-(((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)ciclobutM)metilamino)pirimidin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto C) sobre la fatiga muscular en ratas sanas se determinó por medio de una prueba de tiempo de carrera en Rotarod. El Compuesto C fue administrado a ratas de prueba en las dosis entre 0.3 mg/kg y 100 mg/kg (~70 nM-28 mM). En el día de la evaluación, los animales empezaron corriendo a una velocidad creciente de 14-16 RPM durante 5 minutos Las ratas estuvieron corriendo después a una velocidad con aceleración constante desde 12 RPM hasta 25 RPM durante un lapso de 10 minutos. Se registró el tiempo para la caída, con la prueba que terminó a los 600 segundos. Se determinaron los niveles de plasma al final de los experimentos (no en Cmax). Se determine que los niveles de plasma para las dosis indicadas son los siguientes: Como se muestra en la FIGURA 16, se observaron incrementos significativos en el tiempo de carrera en este modelo de fatiga para las ratas tratadas con Compuesto A vs. los controles de vehículo entre 0.3 mg/kg y 100 mg/kg. Por tanto, el Compuesto A incrementa el tiempo de carrera en la prueba de fatiga en Rotarod en ratas sanas.

Ejemplo 13: Efecto de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en el modelo de insuficiencia cardíaca en rata Para determinar el efecto del Compuesto C en la función músculo esquelética en pacientes con insuficiencia cardíaca, se utilizó un modelo de insuficiencia cardíaca en rata. Se obtuvieron ratas hembra Sprague Dawlcy (<250g) con Charles River Laboratories a las que se les ligó la arteria coronaria descendente anterior izquierda antes del embarque (ratas LAD-HF). Se obtuvieron también controles con intervención simulada a partir de la misma preparación quirúrgica (controles con intervención simulada). Todas las ratas fueron sometidas a evaluación de función cardiaca después de un período de aclimatación de tres días para proporcionar los niveles de línea de base Los animales fueron evaluados en las semanas 4, 7 y 10 para observar el avance de la intolerancia al ejercicio por lo menos 3 días después de la ecocardiografía. Se evaluó el rendimiento de ejercicio utilizando el protocolo de fatiga en Rotarod descrito en el Ejemplo 11 (5 minutos de carrera aumentando desde 14-16 RPM, seguida por evaluación de tiempo de carrera durante un incremento de 10 minutos desde 12 hasta 25 RPM). Las ratas LAD-HF fueron seleccionadas con base en una reducción fraccional ventricular izquierda <25% y tiempo de carrera reducido en comparación con los controles con intervención simulada. Como se muestra en la FIGURA 17, el fenotipo de insuficiencia cardíaca de las ratas LAD-FIF se desarrolló durante varias semanas post-cirug ía. Las disminuciones en la reducción fraccional (determinada por ecocardiografía) fueron evidentes.

Los animales fueron asignados de una manera cruzada por lo que la mitad de los animales recibieron Compuesto C (10mg/kg PO) y la mitad recibieron vehículo (19.3% PEG: 80% (15%) captisol, p H 3 , 0.2% tween, 0.5%FIPMC) a través de una sonda oral 30 minutos antes de la evaluación en Rotarod en el Día 1 y después el tratamiento opuesto en el Día 2.

Como se muestra en la FIGURA 18, las ratas con intervención simulada tratadas con vehículo corrieron más que las ratas LAD-HF tratadas con vehículo (198 ± 26 segundos vs. 111 ± 32 segundos, p = 0.042, media ± S.E.). La FIGURA 18 muestra también que las ratas LAD-HF tratadas con Compuesto C incrementaron su tiempo de Carrera en Rotarod aproximadamente 2.5-veces en comparación con el tratamiento de vehículo (277 ± 32 segundos vs. 111 + 32 segundos, p = 0.0004 a partir de un modelo ANCOVA que controla la línea de base, cohorte de rata, día de tratamiento y secuencia). Por tanto, la administración del Compuesto C incrementó la resistencia a la fatiga en este modelo de rata de insuficiencia cardíaca.

Ejemplo 14: Efecto in vivo de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en un modelo de insuficiencia cardíaca en rata Se realizó una evaluación in situ de animales seleccionados a partir del Ejemplo 12 al final del estudio para evaluar las características funcionales de músculos extensores digitorum longus (EDL) en animales Sham y LAD. Se evaluaron los efectos con y sin Compuesto C (3mg/kg IV) Las ratas fueron colocadas bajo anestesia y se removió la piel alrededor de la para experimental. El extremo distante del músculo extensor digitorum longus (EDL) y su tendón asociado también fueron aislados. La rata fue colocada después en la plataforma de un equipo de análisis de músculo in situ Aurora en donde la rodilla fue inmovilizada y el tendón distal cortado y fijado al brazo de un transductor de fuerza. El músculo fue estimulado directamente a través de electrodos de aguja de acero que hacen contacto con el nervio peroneal. Las propiedades contráctiles del músculo fueron evaluadas mediante la aplicación de una corriente eléctrica al nervio y registrando la fuerza generada por el músculo a través de un servomotor. Se ajustó la longitud del músculo a fin de producir la fuerza isométrica máxima (L0) después de la estimulación sub-máxima (30 Hz, 1 ms impulsos, 350 ms duración de tren). Una vez que se había establecido L0, el nervio fue estimulado cada 2 minutos con un tren de 30 Hz (1 ms estímulos, 350 ms duración) para el curso del experimento.

Una vez que la preparación fue estable, se evaluó una relación de fuerza-frecuencia, después se inyectó el Compuesto C (3mg/kg IV) o el vehículo y se evaluó una segunda frecuencia de fuerza. Se fijó la frecuencia de estimulación a la que se produjo 50% de la fuerza máxima y se realizó un protocolo de estimulación de fatiga de 5 minutos de 1 tren por segundo durante 5 minutos.

Los resultados de este experimento mostraron poca diferencia entre los animales LAD-HF y con intervención simulada, en general. El Compuesto C incrementó la respuesta a la estimulación de baja frecuencia en ambos grupos, aunque el incremento fue ligeramente mayor en el grupo LAD-HF (FIGURA 19 y FIGURA 20). Cuando la tensión de línea de base su sustraída de las mediciones de segunda tensión en presencia del vehículo, fue evidente que la segunda relación de fuerza-frecuencia fue sustancialmente menor, probablemente debido a fatiga del músculo (FIGURA 21). Sin embargo, en presencia del Compuesto C, la segunda curva de fuerza-frecuencia se incrementó tanto en el músculo EDL con intervención simulada como el músculo EDL LAD-HF (FIGURA 21) La respuesta al Compuesto C fue mayor en el músculo de rata LAD-HF en comparación con los de intervención simulada.

Ejemplo 15: Efecto in vitro de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en fibras de músculo sin piel en un modelo de insuficiencia cardíaca en rata Procedimiento general para estudios de fibra sin piel: El tejido muscular para estudios de fibra sin piel in vitro fue preparado utilizando un protocolo adaptado con base en Lynch y Faulkner (Am J Physiol 275:C1548-54 (1998)). En resumen, un músculo de rata a partir de animales con intervención simulada y HF fue rápidamente disectado, lavado con solución salina fisiológica, y después incubado en la solución de desprendimiento de la piel (125 mM K-propionato, 20 mM imidazol, 5 mM EGTA, 2 mM MgCI2, 2 mM ATP, pH 7.0) complementado con 0.5% TritonX-100 (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) durante 30 minutos a 4°C. La solución reguladora fue cambiada después a una solución de almacenamiento (125 mM K-propionato, 20 mM imidazol, 5 mM EGTA, 2 mM MgCI2, 2 M ATP, glicerol 50%, pH 7.0) y almacenado a -20°C para uso posterior.

Para análisis de fibra sin piel, se disectaron fibras musculares sin piel a partir de segmentos más grandes de tejido en solución reguladora de pH de rigor a 4°C (20 pMfMOPS, 5 mM MgCI2, 120 mM acetato de potasio, 1 pM EGTA, pH 7.0). Fueron suspendidas después entre un transductor de fuerza 400A (Aurora Scientific, Ontario, Canadá) y un poste fijo y aseguradas con 2-4 ml de una solución al 5% de metilcelulosa en acetona. Las fibras fueron incubadas después a 10°C en una solución reguladora relajante (20 pM MOPS, 5.5 pM MgCI2, 132 pM acetato de potasio, 4.4 pM ATP, 22 pM fosfato de creatina, 1 mg/ml qumasa de creatina, 1 mM DTT, 44 ppm antiespuma, pH 7.0) y se ajustó la tensión de linea de base. La tensión fue generada en cada fibra al cambiar la solución reguladora de pH de fibra sobre la solución reguladora relajante complementada con 1 mM EGTA y una solución 15 mM de cloruro de calcio y se calculó utilizando el recurso de Internet (www.stanford.edu/~cpatton/webmaxc/webmaxcS.htm). Se agregó el Compuesto A a estas soluciones reguladoras a partir de una solución DMSO (concentración DMSO final =1%).

Los músculos EDL fuero recolectados a partir de animales con intervención simulada y HF como se describió con anterioridad. Como se muestra en la FIGURA 22, no hay diferencia en la relación fuerza-pCA entre fibras SHAM y HF EDL. Sin embargo, 3 pM Compuesto C ocasionó de manera significativa un desplazamiento hacia la izquierda en la relación fuerza-Ca2+ tanto en el músculo con intervención simulada como HF EDL.

Ejemplo 16: Efecto in vitro de troponina de músculo esquelético de contracción rápida en fibra de músculo de diafragma sin piel en un modelo de insuficiencia cardíaca en rata.

Se recolectaron músculos de diafragma a partir de ratas con intervención simulada y LAD-HF como se describió en el Ejemplo 14. Comparadas con los diafragmas de ratas con intervención simulada, las fibras de diafragma LAD-HF tuvieron una sensibilidad a Ca2+ significativamente menor. 3mM de Compuesto C incrementaron de manera importante la sensibilidad a Ca2+ tanto en las fibras de diafragma de ratas con intervención simulada como LAD-HF (FIGURA 23) Ejemplo 17: Efecto in vitro de un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida sobre la relación fuerza de diafragma-frecuencia en un modelo de insuficiencia cardíaca en rata Se midió la fuerza contráctil de diafragma mediante estimulación de campo eléctrico en un sistema de baño de órgano con base en un protocolo de operación estándar adaptado a partir del sitio Web Treat NMD (http:bwww treat-nmd.eu/downloads/file/sops/dmd/MDX/DMD _ M .1.2.002. pdf ) . E I diafragma y la última costilla flotante a partir de animales con intervención simulada y HF fueron extirpados, lavados en solución salina fisiológica y colocados en una cámara con camisas de agua de temperatura controlada (26-27°C) que contiene Solución Reguladora Krebs-Henseleit (118 mM NaCI, 10 mM glucosa, 4.6 mM KCI, 1.2 mM KH2P04, 1.2 m M MgSO4*7H2O, 24.8 mM NaHCO3, 2.5 mM CaCI2, 50mg/L tubocurarina, 50U/L insulina, pH:7.4) que fue aereada de manera continua con 95% 02 / 5 % 02. Despues de 10 minutos de equilibrio, tiras verticales que expanden la costilla flotante hacia el tendón central fueron cortadas desde los diafragmas. Se fijaron suturas de seda trenzadas en el tendón central y la costilla flotante y fijadas a un transductor de fuerza entre dos electrodos de platino. Las tiras de diafragma fueron fijadas a una longitud que produjo la tensión de contracción máxima (L0). El perfil de fuerza-frecuencia del músculo se obtuvo mediante la estimulación del músculo a frecuencias entre 10-150 Hz (Estimulador Grass, 800 ms duración de tren, 0.6 ms ancho de impulso). Se suspendió el Compuesto C en DMSO y se agregó directamente dentro del baño.

Como se muestra en la FIGURA 24, el músculo de diafragma LAD-HF produjo una fuerza significativamente menor en comparación con los diafragmas de intervención simulada. 30mM de Compuesto C incrementaron significativamente la fuerza tanto en diafragmas con intervención simulada (FIGURA 25, panel superior) como LAD-HF (FIGURA 25, panel inferior) a frecuencias sub-máximas de estimulación eléctrica. Por tanto, estos estudios indican que la creciente sensibilidad a Ca2+ del músculo de diafragma mediante la administración de un activador de troponina tal como el Compuesto C mejora la emisión de tensión en un diafragma debilitado.

En tanto que se han mostrado y descrito ciertas modalidades, es posible realizar varias modificaciones y sustituciones a las mismas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para fines de construcción de reivindicación, no se pretende que las reivindicaciones establecidas a continuación sean consideradas en modo alguno más restringidas que el lenguaje literal de las mismas, y por lo tanto no se pretende que las modalidades ilustrativas de la especificación sean contenidas en las reivindicaciones. En cohsecuencia, se comprende que la presente invención ha sido descrita a manera de ilustración y no hay limitaciones en el alcance de las reivindicaciones.

Claims (34)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar la resistencia a la fatiga músculo esquelética en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está padeciendo de una condición seleccionada a partir de arteriopatía periférica, claudicación, e isquemia muscular.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el sujeto está padeciendo insuficiencia cardíaca.

4. Un método para mejorar la resistencia a la fatiga en un músculo esquelético, El método que comprende poner en contacto el músculo esquelético con un activador de troponina de músculo esquelético.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético incrementa la tensión sub-máxima en el músculo esquelético.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético reduce el calcio intracelular requerido por el músculo esquelético para generar fuerza.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto es determinada por medio de una prueba de elevación de talones bilateral que comprende: indicar al sujeto que realice elevaciones de talones en intervalos regulares; y medir uno o más parámetros seleccionados a partir de tiempo para el inicio de la claudicación, número de elevaciones de talones hasta el inicio de claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima, y trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima, en donde un incremento en uno o más de los parámetros indica una mejora en la resistencia a la fatiga en el sujeto.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es tiempo hasta el inicio de la claudicación.

9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es número de elevaciones de talones hasta el inicio de la claudicación.

10. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es trabajo hasta el inicio de la claudicación.

11. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima.

12. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima.

13. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el parámetro es trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima.

14. Un método para tratar la intolerancia al ejercicio en un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

15. Un método para mejorar el rendimiento de resistencia física de un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

16. Un método para incrementar la función, actividad, eficiencia, sensibilidad al calcio, o tiempo a la fatiga de músculo esquelético de un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

17. Un método para mejorar la función de músculo esquelético de un paciente que sufre de insuficiencia cardíaca, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de troponina de músculo esquelético.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende administrar al sujeto una segunda terapia.

19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la segunda terapia es seleccionada a partir de un fármaco antiplaquetario, un diurético, un bloqueador de canal de calcio, un beta bloqueador, un inhibidor ACE, una estatina, un antagonista de receptor de angiotensina II, y un antagonista de aldosterona.

20 El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la segunda terapia es seleccionada a partir de digoxina, aspirina, ticlopidina, clopidogrel, metoprolol, carvedilol, eplerenona, y espironolactona.

21. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la segunda terapia es seleccionada a partir de angioplastía, implantación de stent, y cirugía.

22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético y la segunda terapia son administrados de manera simultánea al sujeto

23/ El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético y la segunda terapia son administrados de manera secuencial al sujeto.

24. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético es un activador de troponina de músculo esquelético de contracción rápida.

25. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético es seleccionado a partir de compuestos de la Fórmula A y la Fórmula B: . Fórmula A Fórmula B o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R11 es alquenilo o alqumilo; R14 es hidrógeno; y R12 es seleccionado a partir de 3-pentilo, 4-heptilo, 4-metil-1-morfolinpentan-2-il isobutilo, ciclohexilo, ciclopropilo, sec-butilo, ter-butilo, isopropilo, 1 -hidroxibutan-2ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 -metoxibutan-2-ilo, 1 -a m i n obuta p-2-i I o , y 1 -morfolinobutan-2-ilo; a condición de que R11 no sea hex-1-enilo.

26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético es 6-etinil-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]p¡razin-2-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque el activador de troponina de músculo esquelético es seleccionado a partir de compuestos de la Fórmula I: Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C(O)0Ra, C(O)NRbRc, oa, N RbRc, C6.10 a ri lo y heteroarilo de 5-10 miembros; R2 es seleccionado a partir de C3_8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heteroclcloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io a r i I o , heteroarilo de 5-10 miembros y NRbRc, en donde cada uno de los grupos C3 8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6. o a r i I o y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, (CH2)nORa, (CH2)n0C(0)Ra, (CH2)n0C(0)0Ra, (C H2)nOC (O) N RbRc, (CH2)nNRbRc, (CH2)nNRdC(0)Ra, (C H2) n N RbC (O) O Ra, (CH2)nNRaC(0)NRbR°, (C H 2)n N RdC (O) C (O) N Rb Rc, (CH2)nNRdC(S)Ra, (CH2)nNRdC(S)ORa, (CH2)nNRdC(S)NRbRc, ( C H 2)n N RdC ( N Re) N RbRc, (CH2)nN RdS(O) Ra, (CH2)nNRdS02Ra, (CH2)nNRdS02NRbRc, (CH2)nC(0)Ra, (CH2)nC(0)ORa, (CH2)nC(0) N RbRc, (CH2)nC(S)Ra, (CH2)nC(S)ORa, (CH2)nC(S)NRbRc, ( C H 2) nC( N Re) N RbRc, (CH2)nSRa, (CH2)nS(O)Ra, (CH2)„S02Ra (CH2)nS02NRbRc, C -6 alquilo, C -6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2.6 alqulnilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, ( C H 2 ) n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nC6_10 arilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alqumilo, (CH2)nC3.8 cicloalquilo, (CH2)n heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (CH2)nC6- o arilo y (CH2)n heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; R3 es seleccionado a partir de hidrógeno, halógeno, CN, C -6 alquilo, C^e haloalquilo, C(O)0Ra, C(O)NRbRc, oa, N RbRc, C6.10 arilo y heteroarilo de 5-10 miembros; R4 es seleccionado a partir de hidrógeno, C1-6 alquilo, C -6 haloalquilo, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc y S02Ra; R5 y R6 son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno, C1-6 alquilo y C1-6 haloalquilo; o de manera alternativa, R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un grupo seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros y heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(0)Ra, OC(0)ORa, N RbRc, C(0)Ra, C(0)ORa, C(0)N RbRc, S(0)Ra, S02Ra, S02NReRc, C1-6 alquilo y C1-s haloalquilo; R7 es seleccionado a partir de C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io a r i I o y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, oxo, oa, 0C(O)Ra, OC(0)ORa, 0C(0)NRbRc, NRbRc, NRdC(0)Ra, NRdC(0)0Ra, NRdC(0)NRbRc, NRdC(0)C(0)NRbRc, NRdC(S)Ra, NRdC(S)ORa, NRdC(S)NRbRc, NRdC(NRe)NRbRc, NRdS(0)Ra, NRdS02Ra, N RdS02NRbRc, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)NRbRc, C(S)Ra, C(S)ORa, C (S) N RbRc, C(NRe)NRbRc, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02NRbRc, alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alqumilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7.n aralquilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C -6 alquilo, C2_6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7_n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; R8 y R9, en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, halógeno y C1-6 alquilo; X es seleccionado a partir de un enlace, -(CH2)P-, -(CH2)pC(0)(CH2)q-, -(CH2)pO(CH2)q-, -(CH2)PS(CH2) q-, -(CH2)pNRd(CH2)q-, -(CH2)pC(0)0(CH2)q-, -(CH2)p0C(0)(CH2)q-, -(C H2)pNRdC(0)(CH2)q-, -(CH2)pC(0)NRd(CH2)q-, -(CH2)pNRdC(0)NRd(CH2 )q-, -(CH2)pNRdS02(CH2)q-, y -(CH2)pS02NRd(CH2)p-; o de manera alternativa, X, R2 y R3, junto con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un anillo de 5-6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, y que contiene de manera opcional uno o más enlaces dobles, y opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; Ra, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, C -6 haloalquilo, C 2 - 6 alquenilo, C2_6 alqumilo, C3.8 ci cloa Iq u i lo , C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-io a r i I o , C7-11 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3_8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o a r i I o , C .,, aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf sustituyentes; Rb y Rc, en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, C,_6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2_6 alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7-11 aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)R9, C(O)OR9, C(0)NR¡Rj y S02R9, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2 6 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6 10 arilo, C7-1 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rf s u stitu y e ntes ; Rd, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno y C -6 alquilo; Re, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, CN, OH, C1-6 alcoxi, Ci-6 alquilo y C ? . ø haloalquilo; Rf, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, CN, oh, 0C(O)Rh, 0C(O)0Rh, 0C(0)NRiRi, NR'R\ NRdC(0)R\ NRdC(0)0Rh, NRdC(0)NRiRi, NRdC(0)C(0)NR'Rj, NRdC(S)Rh, NRdC(S)ORh, N RdC(S)N R'Rj, NRdC(NRe)NR'R\ N RdS (O) Rh , NRdS02Rh, NRaS02NR,R, C(0)Rh, , ' , , , ' i , , S(O)Rh, S02Rh, S02NR'Rj, C-.6 alquilo, C-.6 haloalquilo, C2.6 alquenilo, C2 6 alqumilo, C3-s cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6.10 arilo, C7-11 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C1 6 alquilo, C2.6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3 8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C 6.1 o arilo, C7 31 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rk sustituyentes; o dos Rf sustituyentes enlazados a un átomo de carbón individual, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un grupo seleccionado a partir de carbonilo, C3 8 cicloalquilo y heterocicloalquilo de 3-8 miembros; R9, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, fenilo, naftilo, y C7-11 aralquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, C1-6 alcoxi, C i .6 alquilo y C1-6 haloalquilo; Rh, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C 2 - alquenilo, C2- alqumilo, C3 8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6 10 arilo, C7_n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los grupos C .6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-s alquinilo, C3.8 cicloalquilo, C3 8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6 10 arilo, C7.n aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 Rk sustituyentes; R' y R\ en cada aparición, son seleccionados cada uno de manera independiente a partir de hidrógeno, C-, 6 alquilo, C _6 haloalquilo, C2_6 alquenilo, C2-e alquinilo, C3_8 cicloalquilo, C3.8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6- o arilo, C7 n aralquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C(O)R9, y C(O)OR9, en donde cada uno de los grupos C1-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, C2.6 alquinilo, C3-8 cicloalquilo, C3-8 cicloalquenilo, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquenilo de 3-8 miembros, C6-10 arilo, C7- 1 aralquilo y heteroarilo de 5-10 miembros es opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, CN, OH, C .6 alcoxi, C-,.6 alquilo y C -e haloalquilo; Rk, en cada aparición, es seleccionado de manera independiente a partir de halógeno, CN, OH, C _6 alcoxi, NH2, NH(C1-6 alquil), N(C1-6 a Iq u i I ) 2 , NHC(O)C,.6 alquilo, NHC(O)C7- aralquilo, NHC(0)0C1.6 alquilo, NHC(0)0C7-1 aralquilo, 0C(0)Ct 6 alquilo, 0C(0)C7-n aralquilo, 00(0)00 .6 alquilo, 0C(0)0C7.n aralquilo, C(0)C1-6 alquilo, C(0)C7- aralquilo, 0(0)00 6 alquilo, C(0)0C7- aralquilo, C^e alquilo, 0,.6 haloalquilo, C2-6 alquenilo, y C2_6 alqumilo, en donde cada sustltuyente C .6 alquilo, C2.6 alquenilo, C 2.6 alquinilo, y 07.h aralquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados a partir de OH, C .6 alcoxi, NH2, NH(C 6 alquil), N(C .6 a I q u i I ) 2 , NHC(0)C .6 alquilo, NHC(0)C7.n aralquilo, NHC(0)0C .6 alquilo, y NHC(0)0C7.H aralquilo; o dos Rk sustituyentes enlazados a un átomo de carbón individual, junto con el átomo de carbono al cual se enlazan ambos, forman un grupo carbonilo; m es O, 1 o 2; n, en cada aparición, es independientemente O, 1 o 2; p es O, 1 o 2; y q es O, 1 o 2.

28. Un método para determinar la eficacia de un activador de troponina de músculo esquelético en un sujeto en el mejoramiento de la resistencia a la fatiga músculo esquelética, el método que comprende: administrar un activador de troponina de músculo esquelético al sujeto; indicar al sujeto que realice elevaciones de talones en intervalos regulares; y medir uno o más parámetros seleccionados a partir de tiempo para el inicio de la claudicación, número de elevaciones de talones hasta el inicio de claudicación, trabajo hasta el inicio de la claudicación, tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima, número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima, y trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima, en donde un incremento en uno o más de los parámetros Indica una mejora en la resistencia a la fatiga músculo esquelética en el sujeto

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el parámetro es tiempo para el inicio de la claudicación.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el parámetro es número de elevaciones de talones hasta el inicio de la claudicación.

31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el parámetro es trabajo hasta el inicio de la claudicación.

32. El método de conformidad con la reivindicación 28 caracterizado porque el parámetro es tiempo hasta la fatiga de claudicación máxima.

33. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el parámetro es número de elevaciones de talones hasta la fatiga de claudicación máxima.

34. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el parámetro es trabajo hasta la fatiga de claudicación máxima.