MX2013010297A - Derivados de isoxazol. - Google Patents

Derivados de isoxazol.

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MX2013010297A
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Noelle Gauvry
Steve Nanchen
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Abstract

La invención se relaciona con nuevos compuestos isoxazolina de la fórmula (ver Fórmula) en donde las variables tienen el significado como se indica en las reivindicaciones; en forma libre y en forma de sal; y opcionalmente los enantiómeros e isómeros geométricos de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles en el control de parásitos, en particular ectoparásitos, en y sobre vertebrados.

Description

DERIVADOS DE ISOXAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con isoxazolinas novedo'sas, sus óxidos N, óxidos S y sales, procesos para su fabricación, su uso en el control de ectoparásitos, especialmente insectos y ácaros, en animales diferentes a los humanos, especialmente ganado productivo y animales domésticos, y adicionalmente composiciones pesticidas que contienen uno o más de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Publicación de Patente PCT O 2007/075459 describe derivados isoxazolina de la fórmula (A) como insecticidas de planta en donde, entre otros, cada uno de Al, A2 y B1-B3 son C(R3), A3 es N, Rl es haloalquilo y Q es un radical heterociclico .
Los compuestos se utilizan principalmente en el control de plagas invertebradas en ambientes agronómicos. Muchos productos están comercialmente disponibles para e$tos propósitos, pero la necesidad continúa de nuevos compuestos que sean más efectivos, que tengan menos costes, menos tóxicos, seguros ambientalmente o que tengan diferentes modos de acción. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los derivados novedosos con una cadena lateral heterociclica modificada tienen propiedades superiores en el control de plagas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un compuesto de la que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, óxidos S y sales de los mismos, y composiciones1 que los contienen y su uso para controlar parásitos, en donde X es S(0)m, 0 o NR5' y XI y X2 son cada uno independiente del otro CR3 o N, m es un entero de 0 a 2; R5' es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo Cl-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalqüilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-÷C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, amino, N-mono o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano, nitro o no sustituido o halógeno-, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alcoxi C1-^C6-, haloalcoxi C1-C6-, amino-, ciano- o fenilo sustituido por nitro, piridilo o pirimidilo; B y B' son cada uno independientemente un grupo CR2' Bl, B2 y B3 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CR2' y N; cada R2' es independientemente del otro H o R2; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, N-mono o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano (-CN) o nitro (-N02); Rl es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2r-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilciclo-alquilo C4-C7 1 o cicloalquilalquilo G4-C7, cada uno sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; R4 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano o nitro; R5 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno o ciano; o R5 y X2 junto con los átomos C intermedios forman un anillo carbociclico dé 5 o 6 miembros; o R5 y XI junto con los átomos C intermedios forman un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros; R6 es H; alquilo C1-C6, que es sustituido o no sustituido por alcoxi C1-C4, ciano, fenilo, etenilo o etinilo; alquilcarbonilo C2-C7; haloalquilcarbonilo C2-C7; o alcoxicarbonilo C2-C7; Z es alquilo C1-C6, un grupo -C(0)-Q, un grupo -C(S)>-Q o un grupo -S(0)t-Q; t es 1 o 2; Q es alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; alquiltio C1-C6; haloalquiltio C1-C6; NR7R8; C(0)0R7; C(0)R7; alquilo C1-C6 que es sustituido o no sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Cl-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo> Cl-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo Cl-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, NHC(0)R7, alcoxicarbonilo Cl<-C6, sulfonamido, N-mono- o N,N, di-alquilsufonamido Cl^-C4, C(0)NR7R8, alcanoilo C2-C6, no sustituido o alquilo C1-C2-, haloalquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalcoxi C1-C2-, halógeno-, ciano- o alcoxicarbonilo Cl-C4-arilo C6^-C10 sustituido, o no sustituido o alquilo C1-C2-, haloalquilo Cl-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalcoxi C1-C2-, halógeno-, ciano- o alcoxicarbonilo Cl-C4-heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C6 que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; arilo C6-C10 no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo Cl-C4; o heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo Cl-C4; y R7 y R8 son cada uno independiente del otro H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, no sustituido o alquilo C1-C4 sustituido cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
Esta invención también proporciona una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I), un óxido N o una sal del mismo, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de un tensoactivo, un diluyente sólido y un diluyente liquido.
En una realización, esta invención también proporciona una composición para controlar los parásitos, en particular ectoparásitos, que comprende una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un óxido N, óxido S o una sal del mismo, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de un tensoactivo,1 un diluyente sólido y un diluyente liquido, dicha composición opcionalmente comprende adicionalmente una cantidad biológicamente efectiva de por lo menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional.
Esta invención proporciona adicionalmente la composición descrita anteriormente en la forma de una composición de cebo en donde el diluyente sólido y/o el diluyente liquido comprenden uno o más materiales de alimento, dicha composición opcionalmente comprende un factor quimiotác.tico y/o un humectante.
Esta invención proporciona adicionalmente un dispositivo trampa para controlar los parásitos, en particular ectoparásitos, que comprende dicha composición de cebo y una carcasa adaptada para recibir dicha composición de cebo, en donde la carcasa tiene por lo menos un tamaño de abertura para permitir pasar a los parásitos a través de la abertura. Ya que la plaga de invertebrados puede tener acceso a dicha composición de cebo desde una ubicación fuera de la carcasa, y en donde la carcasa se adapta adicionalmente para ser puesta en o cerca al locus de actividad conocida o potencial para la plaga de parásitos.
Esta invención también proporciona un método para controlar parásitos que comprende poner en contacto los parásitos o su ambiente con una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un óxido N, óxido S o una sal del mismo, (por ejemplo, como composición descrita aquí) . Esta invención también se relaciona con tal método en donde los parásitos o su ambiente se ponen en contacto con una composición que comprende una cantidad biológicamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un óxido N, óxido S o una sal del. mismo, y por lo menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste de un tensoactivo, un diluyente sólido y un diluyente liquido, dicha composición opcionalmente comprende adicionalmente una cantidad biológicamente efectiva de por lo menos un compuesto o agente biológicamente activo adicional. , Esta invención también proporciona una composición para proteger un animal de una plaga parasítica que comprende una cantidad parasíticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) un óxido N o una sal del mismo, y por lo menos un portador. La presente invención proporciona adicionalmente la composición descrita anteriormente en una forma para administración oral. Esta invención también proporciona' un método para proteger un animal de una plaga parasítica que comprende administrar al animal una cantidad parasíticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), un óxido N o , una sal del mismo.
DETALLES DE LA INVENCIÓN En la descripción anterior, el término "alquilo", utilizado solo o en palabras compuestas tal como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena recta o ramificada, tal como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los diferentes isómeros butilo, pentilo o hexilo.
El radical (alq) denota, por ejemplo, alquileno de cadena recta o ramificada C1-C6, por ejemplo metileno, 1,1- o 1,2-etileno o propileno de cadena recta o ramificada, butileno, pentileno o hexileno. (alq) es preferiblemente ! alquileno C1-C4 de cadena recta o ramificada, ; más preferiblemente alquileno C1-C2, más preferiblemente metileno, o 1,2-etileno y en particular metileno.
"Alquenilo" incluye alquenos de cadena recta o ramificada tal como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y los diferentes isómeros butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos tal' como 1,2-propadienilo y 2 , 4-hexadienilo . ! "Alquinilo" incluye alquinos de cadena recta' o ramificada tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los diferentes isómeros butinilo, pentinilo y hexinilo. i "Alquinilo" también puede incluir unidades estructurales comprendidas de múltiples enlaces triples tal como 2,5-hexadiinilo.
"Alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, , n-propiloxi, isopropiloxi y los diferentes isómeros butóxi, pentoxi y hexiloxi. "Alquiltio" incluye unidades estructurales alquiltio de cadena recta o ramificada tal como metiltio, etiltio, y los diferentes isómeros propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio.
"Alquilsulfinilo" incluye ambos enantiomeros de un grupo alquilsulfinilo. Ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH3S(0)-, CH3CH2S(0)-, CH3CH2CH2S (O) -, (CH3 ) 2CHS (0) - y los diferentes isómeros butilsulfinilo, pentilsulfinilo y hexilsulfinilo .
Ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH3S(0)2-, CH3CH2S (0) 2-, CH3CH2CH2S (O) 2-, (CH3 ) 2CHS (O) 2-, y los diferentes isómeros butilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo .
"N-alquilamino" , "N, N-di-alquiamino" , y similares, se definen análogamente a los ejemplos anteriores.
"Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "alquilcicloalquilo" denota la sustitución alquilo en una unidad estructural cicloalquilo e incluye, por ejemplo, etilciclopropilo, i-propilciclobutilo, 3-metilciclopentilo y 4-metilciclohexilo . El término "cicloalquilalquilo" denota la sustitución cicloalquilo en una unidad estructural alquilo. Ejemplos de "cicloalquilalquilo" incluyen ciclopropilmetilo, ciclopentiletilo, y otras unidades estructurales cicloalquilo unidos a- la alquilo de cadena recta o grupos ramificados.
El término "halógeno", solo o en las palabras compuesto tal como "haloalquilo" , incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, cuando se utiliza en las palabras del compuesto tal como "haloalquilo", dicho alquilo se puede sustituir parcialmente o completamente con átomos de halógeno que pueden ser iguales ' o diferentes. Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F3C-, C1CH2-, CF3CH2- y CF3CC12-. Los términos "halocicloalquilo" , "haloalcoxi" , "haloalquiltio" , y similares, se definen análogamente al término "haloalquilo". Ejemplos de "haloalcoxi" incluyen CF30-, CC13CH20-, HCF2CH2CH20- y CF3CH20-. Ejemplos de "haloalquiltio" incluyen CC13S-, CF3S-, CC13CH2S- y C1CH2CH2CH2S- . Ejemplos , de "haloalquilsulfinilo" incluyen CF3S(0)-, CC13S(0)-, CF3CH2S(0)- y CF3CF2S(0)-. Ejemplos de "haloalquilsulfonilo" incluyen CF3S(0)2-, CC13S(0)2-, CF3CH2S(0)2- y CF3CF2S (O) 2- .
"Alquilcarbonilo" denota una alquilo de cadena recta o unidades estructurales ramificadas unidas . a una unidad estructural C(=0). Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen CH3C(=0)-, CH3CH2CH2C (=0) - y (CH3) 2CHC (=0) - . Ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH30C(=0)-, CH3CH20C (-0) , CH3CH2CH20C (=0) -, (CH3) 2CH0C (=0) - y los diferentes isómeros butoxi- o pentoxicarbonilo, por ejemplo tert . -butoxicarbonilo (Boc) . j i El número total de átomos de carbono en un grupo sustituido se indica por el prefijo "Ci-Cj" en donde i y j son enteros. Por ejemplo, alquilsulfonilo C1-C4 designa metilsulfonilo a través de butilsulfonilo; C2-alcoxialquilo designa CH30CH2; C3-alcoxialquilo designa, por ejemplo, CH3CH(OCH3), CH30CH2CH2 o CH3CH20CH2; y C4-alcoxialquilo designa los diversos isómeros de un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi que contiene un total de cuatro átomos de carbono, ejemplos que incluye CH3CH2CH20CH2 y CH3CH20CH2CH2- .
Cuando se sustituye un compuesto con un sustituyente! que lleva un subscripto que indica el número de dichos sustituyentes pueden exceder 1, dichos sustituyentes (cuando exceden 1) se seleccionan independientemente del grupo de sustituyentes definidos, por ejemplo, (R2)n, n es 1 o 2.
"Aromático" indica que cada uno de los átomos del anillo está esencialmente en el mismo plano y tiene ap-orbital perpendicular al plano del anillo, y en el que los electrones n (4n + 2), en donde n es un entero positivo, se asocian¡ con el anillo para cumplir con la regla Huckel.
Los términos "anillo heterociclico" , "heterociclo" o "heterociclilo" denota un anillo en el que por lo menos un átomo forma la estructura principal del anillo no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre. Típicamente un anillo heterociclico no contiene más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. A menos que se indique otra cosa, un anillo heterocíclico puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado ring. Cuando un anillo heterocíclico completamente insaturado satisface la regla Hückel, entonces dicho anillo también se denomina un "anillo heteroaromático" , "anillo heterocíclico aromático". A menos que se indique otra cosa, los anillos heterocíclicos y sistemas de anillo se pueden unir a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante' el reemplazo de un hidrógeno en dicho carbono o nitrógeno.
Cuando Q es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, este se une al resto de la fórmula (I) a cualquier átomo del anillo de carbono o nitrógeno disponible, a menos que se describa otra cosa.
Cada R2 es independientemente del otro preferiblemente halógeno, haloalquilo C1-C6, halo-alcoxi C1-C6 o ciano, más preferiblemente halógeno, CF3, 0CF3 o ciano, especialmente halógeno, por ejemplo cloro o flúor, y en particular cloro.
B y B' son cada uno independientemente preferiblemente un radical CH o CR2, en donde R2¦ es halógeno, en particular cada radical CH.
Bl, B2 y B3 son cada uno independiente del ótro preferiblemente un grupo CR2' , en donde R2' es H o R2, y para R2 aplican los significados y preferencias dadas anteriormente. Una realización preferida se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) , en donde uno de los radicales Bl, B2 y B3 es CH y los dos otros son cada uno independientemente un radical CR2, en donde R2 es halógeno, por ejemplo cloro o flúor, y en particular¦ cloro; dentro de esta realización se prefiere particularmente, que B2 es CH y Bl y B3 son cada uno independientemente CC1 o CF. Otra realización preferida se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), ' en donde todos los tres radicales Bl, B2 y B3 son cada uno independientemente un radical CR2, en donde R2 es halógeno, por ejemplo cloro o flúor, y en particular cada cloro .
R4 es preferiblemente halógeno, alcoxi C1-C2, ciano o nitro, más preferiblemente halógeno, ciano o nitro, y en particular halógeno.
Rl es preferiblemente alquilo C1-C6 opcionalménte sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4, más preferiblemente alquilo CÍ-C3 opcionalménte sustituido con halógeno, aún más preferiblemente halo-alquilo C1-C3, especialmente preferiblemente alquilo C1-C2 sustituido con F, y en particular CF3.
Cada R3 es independientemente del- otro preferiblemente H, halógeno, Cl-C4-alquil, haloalquilo C1-C4, cicloalqúilo C3-C6, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, N-mono o N,N-di- alquilamino C1-C6, ciano o nitro, más preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, ciclopropilo, alcoxi C1-C2, cianó o nitro, aún más preferiblemente H, halógeno, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano o nitro, y en particular H o alquilo C1-C2.
De acuerdo con una realización preferida adicional de la invención, R3 es fenilo, piridilo o pirimidilo, que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo CI7-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, ciano o nitro; preferiblemente fenilo, piridilo o pirimidilo que es sustituido o no sustituido por flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, amino, ciano o nitro; y en particular fenilo que es sustituido o no sustituido por cloro, flúor, metilo o trifluorometilo .
XI o X2 son cada uno independientemente preferiblemente un grupo CR3, en donde para R3 aplica los significados y preferencias dadas anteriormente. XI o X2 son cada uno independientemente más preferiblemente a radical CR3, ¡ en donde R3 es H o alquilo C1-C2. XI es particularmente preferiblemente CH y X2 es particularmente preferiblemente C (alquilo C1-C2), especialmente C(CH3). ; i R5' es preferiblemente H o alquilo C1-C2. m es, por ejemplo 0, 1 o 2, en particular 0. i X es preferiblemente S(0)m o 0 , en donde para m aplica los significados y preferencias dadas anteriormente, en particular S o 0, y especialmente S. Un significado particularmente preferido adicional de X es 0.
De acuerdo con una realización de la invención X es S(0)m o 0, m es 0, 1 o 2, uno de XI y X2 es CR3 y el otro es N o independientemente el otro CR3, y R3 es H o alquilo Cl-C2.
Preferiblemente X es S o 0, y XI y X2 son cada ; uno independientemente un radical CR3, en donde para R3 aplica los significados y preferencias dadas anteriormente. ; Más preferiblemente, X es S o 0, XI es CH, y X2 es CR3, en dónde para R3 aplica los significados y preferencias dadas anteriormente. Más preferiblemente X es S, XI es CH y X2 es C (alquilo C1-C2) o en particular C(CH3). También 'muy preferiblemente X es 0, XI es CH y X2 es C (alquilo C1-C2) o en particular C(CH3).
R5 es preferiblemente H o alquilo C1-C2 o ciano, más preferiblemente H o metilo, y en particular H.
De acuerdo con una realización adicional de la invención, R5, XI o X2 y los átomos C intermedios forman un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado. Los compuestos de esta realización son, por ejemplo, de la fórmula o en donde las variables cada una tienen el significados y preferencias como se indicó anteriormente y adelante.
R6 es preferiblemente H, alquilo C1-C4, cianometilo, bencilo, propenilo o propinilo, en particular H.
Z es preferiblemente un grupo -C(0)-Q o un grupo -S(0)t-Q, en particular un grupo -C(0)-Q, en donde t es un entero de 0, 1 o 2, en particular 2, y para Q en cada uno aplica i los significados y preferencias dadas anteriormente como sé da adelante.
Q como alcoxi es preferiblemente alcoxi C1-C4, en particular metoxi, etoxi o n- o isopropoxi.
Q como haloalcoxi es preferiblemente haloalquilo Cl^-C2, en particular 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi o trifluoro-metoxi .
Q como alquiltio es preferiblemente metiltio o etiltío.
Q como haloalquiltio es preferiblemente trifluorometiltio. , Q como radical -NR7R8 es preferiblemente, N-mono- o N,N- di- alquilamino C1-C4, N- halo alquilamino C1-C2, N- cicloalquilamino C3-C6 o N-alquilo C1-C2, , N-cicloalquilamino C3-C6, en particular N-mono- o N, -di-alquilamino C1-C2 o N-cicloalquilamino C3-C6.
Si Q es alquilo C1-C6 sustituido por arilo C6-C10, dicho arilo es, por ejemplo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, en particular fenilo. El arilo C6-C10 es cada uno no sustituido o ¦ sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo C1-C4. Un sustituyente arilo preferido del radical alquilo C1-C6 Q es fenilo, que es sustituido por 1 a i 3, en particular 1 o 2, sustituyentes iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo, Cl- i C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano y alcoxicarbonilo C1-C .
Si Q es alquilo C1-C6 sustituido por heterociclilo de 4 a 6 miembros, dicho heterociclilo es, por ejemplo, un radical de anillo heteroaromático o heteroalifático que no se sustituye o se sustituye adicionalmente .
Los sustituyentes preferidos del heterociclilo son, por ejemplo, halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, al'coxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano y alcoxicarbonilo C1-C4.
Un sustituyente heterociclilo adecuado del radical alquilo C1-C6 Q es, por ejemplo, un radical heteroaromático de 5- o 6 miembros que tiene de 1 a 4 ,' preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, que es adicionalmente no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes como se definió anteriormente para anillos heterociclicos que incluyen las preferencias dadas anteriormente. El radical heteroaromático es preferiblemente sustituido por 0 a 3, en particular 0,' 1 o 2 sustituyentes del grupo como definido anteriormente.
Ejemplos de un sustituyente heteroaromático de 5 o 6 miembros del radical Q alquilo C1-C6 Q incluyen un radical tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo que es sustituido o no sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo ClrC4. Especialmente los sustituyentes heteroaromáticos preferidos del radical alquilo C1-C6 Q son 2-, 3- o 4-piridilo, 2- ó 4-pirimidinilo, 2-tiazolilo o 2-tienilo.
Un sustituyente heterociclico adecuado adicional del radical alquilo C1-C6 Q es, por ejemplo, un anillo heteroalifático de 4- a 6 miembros del anillo que tiene de 1 a 4, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, que es. adicionalmente no sustituido o sustituido por uno o más ¦ sustituyentes como se definió anteriormente para los anillos heterociclicos que incluye las preferencias dadas.
Ejemplos de sustituyentes de anillo heteroalifáticos del radical Q alquilo C1-C6 incluyen un tietanilo, por ejemplo tietan-3-ilo, oxo-tietanilo, dioxo-tietanilo, oxetanilo, . por ejemplo el radical oxetan-3-ilo, azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tianílo, dioxanilo o dioxolanolo que es cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.
Los sustituyentes heteroalifáticos preferidos del radical Q alquilo C1-C6 incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4, asi como también dioxanilo o dioxolanilo ,y en particular pirrolidina-l-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tian-4-ilo, 1, 3-dioxan-2-ilo y 1,3-dioxolan-2-ilo, en particular tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, tian-4-ilo y 1,3-dioxolan-2-ilo .
Q como alquilo opcionalmente sustituido es preferiblemente alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, que es cada uno no sustituido o sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C2, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C2, alquilsulfinilo C1-C4, haloalquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo ClfC4, haloalquilsulfonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxolanilo. Especialmente los radicales alquilo preferidos Q son alquilo C1-C4, de cadena recta o ramificada o alquilo C1-C4 que es sustituido por -cicloalquilo C3-C4, halógeno, ciano, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2, alquilsulfinilo C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxolanilo. Particularmente los radicales Q alquilo preferidos i son alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, -haloalquilo Cl-C4 o alquilo C1-C2- que se sustituye por ciano, alcoxi C1-C2, alquiltio C1-C2, alquilsulfonilo C1-C2 haloalquil-carbonilamino C1-C2 o 1 , 3-dioxolan-2-ilo .
Q como alquilo es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada especialmente preferido, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio 01-02-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo ClfC2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino Cl-C2-alquilo C1-C2 o 2- (1, 3-dioxolan-2il) -propilo.
Un radical alquenilo preferido Q es alquenilo C2-C3, en particular 2-propenilo. Un radical alquinilo preferido ¿) es alquinilo C2-C3, en particular 2-propinilo.
Un radical cicloalquilo preferido Q es preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil o ciclohexilo, que es en cada caso no sustituido o sustituido, por ejemplo mediante alquilo C1-C2 o halógeno, en particular por uno o más grupos metilo. Q como cicloalquilo C3-C6 es preferiblemente ciclopropilo o ciclobutilo.
Si Q denota arilo C6-C10, aplican los significados y preferencias como se dio anteriormente para el sustituyénte arilo C6-C10 del radical Q alquilo C1-C6.
Si Q denota heterociclilo, aplican los significados y preferencias como se dio anteriormente para el sustituyénte heterociclico del radical Q alquilo C1-C6.
Q es preferiblemente alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, que es cada uno no sustituido o sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi 01-^04, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxolanilo; metil-cicloalquilo C3-C6 sustituido o , no sustituido; fenilo, que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; 1 , 3-dioxan-2-ilo o 1 , 3-dioxolan-2-ilo; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.
Q es en particular alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, halo-alquilo Cl-¡-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2- alquilo C1-C2, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo o 2- (1, 3-dioxolan-2il) -n-propilo.
Si Z es un grupo -S(0)t-Q, t es preferiblemente un entero 2; adicionalmente, aplican todos los significados y preferencias dadas para Q. De acuerdo con una realización preferida, Z es un grupo -S(0)t-Q, t es 2 y Q es alquilo Cl-C4, en particular metilo o etilo.
De acuerdo con una realización preferida de la invención proporciona un compuesto de la fórmula geométricos, óxidos N, óxidos S y sales de los mismos, en donde para R2, X, XI, X2 y Z cada uno aplica los significados y preferencias dadas anteriormente, y n es un entero de ¡ 0 a 4, preferiblemente de 1 a 3, y en particular de 2 o 3.
En particular, n es un entero de 1 a 3; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste , de halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y ciano; X es S(0)m, O o NR5' ; m es un entero de 0 a 2; R5' es H o alquilo C1-C2; uno de XI y X2 es CR3 ' y el otro es o independientemente CR3' ; R3' es H o alquilo C1-C2; Z es un grupo -S (0) 2-alquilo C1-C2 o un grupo -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, que es cada uno| no sustituido o sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1^C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C2,¦ haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxanilo; metil-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; fenilo, que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1TC2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que es cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.
De acuerdo con una realización particularmente preferida de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, y sales de los mismos, en donde los radicales R2 son cada uno independiente del otro H, halógeno1 o trifluorometilo, sujeto a la condición que por lo menos 2 radicales R2 ? no son H ; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, haloalquilo 01-^03, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2 , ' haloalquil-carbonilamino Cl-C2-alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2- ( 1 , 3-dioxolan-2il) -n-propilo.
Particularmente los miembros preferidos de esta realización son N- { 5- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofen-3-ilmetil } -propionamida; N-{5-[5-(3,4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-ilmetil } -propionamida; { 2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il ] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il ] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; { 2-metil-5- [ 5- (3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -tiofen-3-ilmetil }-amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; y { 2-metil-5- [ 5- (3, , 5-tricloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -tiofen-3- 1 ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico . i De acuerdo con una realización particularmente preferida adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (Ic) que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, y sales de los mismos, en donde los radicales R2 ? son cada uno independiente del otro H, halógeno o trifluorometilo, sujeto a la condición que por lo menos 2 radicales R2 no son H ; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, ciclopropilo, cicle-butilo, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino Cl-C2-alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2- ( 1 , 3-dioxolan-2il) -n-propilo.
Particularmente los miembros preferidos de ésta realización son N-{ 5- [5- (3, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-furan-3-ilmetil } -propionamida; i N-{5-[5-(3,4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil- , 5- ! dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-furan-3-ilmetil } -propionamida; { 2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-di-, hidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxílico; { 2-metil-5- [5-(3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; {2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol- 3-il] -furan-3-ilmetil} -amida de ácido tetrahidro-furah-3-carboxilico; y {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico .
Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más estereoisómeros . Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. Un experto en la técnica apreciará que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos beneficiosos que se enriquecen con relación a los otros estereoisómeros o cuando se separan de los otros estereoisómeros. Adicionalmente, el experto sabe cómo separar, enriquecer, y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. Los compuestos de la invención pueden estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o como una forma ópticamente activa.
Un experto en la técnica apreciará que no todo los anillos heterociclicos que contienen nitrógeno pueden formar óxidos N debido a que el nitrógeno requiere un solo par disponible para oxidación; un experto en la técnica reconocerá aquellos anillos heterociclicos que contienen nitrógeno pueden formar óxidos N. Un experto en la técnica también reconocerá que las aminas terciaras pueden formar óxidos N. Los métodos sintéticos para la preparación de óxidos N de anillos heterociclicos y aminas terciarias < son muy conocidos por un experto en la técnica que incluye la oxidación de anillos heterociclicos y aminas terciarias: con peroxiácidos tal como ácido peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA) , peróxido de hidrógeno, alquil hidroperóxidos tales como t-butil hidroperóxido, perborato de sodio, y dioxiranos tal como dimetil dioxirano. Estos métodos para la preparación de óxidos N se han descrito extensamente y revisado en la literatura. La fabricación de óxidos S adecuados se puede realizar en una forma análoga utilizando, por ejemplo, el mismo tipo de oxidantes como se mencionó anteriormente para los óxidos N.
Un experto en la técnica reconoce que debido al ambiente y bajo condiciones fisiológicas las sales de los compuestos químicos están en equilibrio con sus formas de no sal correspondientes, las sales comparten la utilidad biológica de las formas de no sal. Así una amplia variedad de sales de los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el control de plagas invertebradas (es decir son veterinariamente o agrícolamente adecuados) . Las sales de' los compuestos de la fórmula (I) ¦ incluyen sales de adición ácida con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácido bromhídrico, clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, láctico, maleico, malónico, oxálico, propiónico, salicílico, tartárico, 4-toluenosulfónico o ácidos valéricos. Cuando un compuesto de la fórmula ¡ (I) contiene una unidad estructural ácida tal como un ácido carboxilico o fenol, las sales también incluyen aquellas formadas con bases orgánicas o inorgánicas tales Como piridina, trietilamina o amoniaco, o amidas, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o bario. De acuerdo con lo anterior, la presente invención comprende compuestos seleccionados de la fórmula (I), óxidos N y sales veterinariamente aceptables y agricolamente adecuadas de los mismos.
' Los compuestos de la presente invención se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula (III), en donde Z es alquilo C1-C6 o un radical C(0)-Q o S(Ó)t-Q, LG es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, hidroxi o alcoxi C1-C4, y las variables adicionales se definen como se describió anteriormente, y, si R6 es hidrógeno, opcionalmente se hace reaccionar adicionalmente el compuesto, de la fórmula d' ) con un compuesto de la fórmula R6-LG' (iv) , en donde R6 es como se definió anteriormente con la excepción de H, y LG' es un grupo saliente, por ejemplo halógeno. Las reacciones de los compuestos de la fórmula (II) y (III) por una parte y de la fórmula (?') y (IV) por otra parte cada una se pueden realizar mediante métodos conocidos per se, por ejemplo, de los textos de Química Orgánica.
Una ruta sintética adicional para la fabricación de los compuestos de la fórmula (I' ) en donde Z es un radical C(0)Q comprende someter un compuesto de la fórmula Con una aminación reductora promovida por trietilsilano con un compuesto de la fórmula en donde Q es como se definió anteriormente. La reacción de los compuestos de la fórmula (V) y (VI) tiene lugar por ejemplo, a temperatura elevada en un solvente inerte tal como tolueno o similares en la presencia de un ácido fuerte, por ejemplo ácido trifluoroacético . Las condiciones de reacbión típicas se pueden encontrar en Tetrahedron Letters 1999, 2295. ! I Los compuestos de la fórmula (V) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula i en donde ( a l q ) es, por ejemplo, a lqui lo C1-C8 de cadena recta o ramificada, al convertir dicho compuesto al aldehido respectivo de la fórmula (V). Puede ser aconsejable primero reducir el compuesto de la fórmula (VII) al alcohol ! respectivo (~CH2-0H) y luego oxidar dicho alcohol al aldehido t de la fórmula (V), por ejemplo, con Mn02.
Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden a partir de un compuesto de la fórmula 1 (VIII) en donde Y es un halógeno, en particular bromo o yodo. La reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) tiene lugar, por ejemplo, medio intercambio de halógeno de litio o al convertir compuesto (VIII) en un reactivo Grignard y reacción adicional con alquilcianoformiato o C02 y tratamiento adicional con un alcohol (alk)-OH.
Otro proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (VII) incluye la alcoxicarbonilación de un yoduro o arilbromuro de la fórmula anterior .(VIII) , en donde Y es Br o I, con un alcohol (alq)-OH y monóxido de carbono. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un catalizador de paladio bajo atmósfera CO. Muchos catalizadores son útiles para este tipo de transformación; un catalizador típico es tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0). Los solventes tal como 1 , 2. dimetoxietano, N, N-dimetilacetamida o tolueno son adecuados. El método se puede conducir sobre un amplio rango de temperaturas, por ejemplo de aproximadamente 25° C a aproximadamente 150° C, especialmente de 60 a 110° C.
Los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) también se pueden preparar, por ejemplo, mediante la cicloadición de un compuesto de la fórmula Con un óxido de nitrilo derivado de una oxima dé fórmula (Xa) o (Xb) en donde B, B' , B1-B3, Rl, X, XI, X2, Y y (alq) cada , uno tiene el significado dado anteriormente, para producir; un compuesto de la fórmula (VII) o (VIII), respectivamente.
La reacción típicamente procede a través del intermedio de un cloruro hidroxamilo generado in situ. En un procedimiento típico un reactivo de cloración tal como hipoclorito de sodio, N-clorosuccinimida, o cloramina-T1 se combina con la oxima en la presencia del estireno. Dependiendo de las condiciones, pueden ser necesarias jlas bases amina tal como piridina o trietilamina . La reacción se puede hacer correr en una amplia variedad de solventes , que incluye tetrahidrofurano, éter de dietilo, cloruro de metileno, dioxano, y tolueno con temperaturas óptimas que varían de temperatura a la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula (IX) se conocen, por ejemplo, de la patente WO 2007/079162 o se pueden preparar en analogía a los métodos descritos allí. De forma similar, ! los compuestos de la fórmula (Xa) y (Xb) se conocen o se pueden preparar mediante métodos conocidos per se.
Los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) , respectivamente, también se pueden preparar mediante un proceso en analogía de la patente WO2009/025983, en donde un compuesto de la fórmula (Xla) adelante se pone en contacto con hidroxilamina y una base para formar un isoxazol de la fórmula (XI) ! en donde B1-B3, Rl, R2 X, XI, X2 y n cada uno tiene el significado dado anteriormente y es un radical -C(0)-0(álq) o Y. La reacción se puede realizar como se describe en la patente WO2009/025983 en las páginas 29-31. Adicionalmente, las rutas sintéticas para preparar el intermedio de: la fórmula (Xla) se describen de forma similar en la patente O2009/025983 en las páginas 31-34.
Los compuestos de la fórmula (II) anterior se pueden preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula (VIII) anterior, en donde Y es halógeno, en particular i Br, mediante conversión adecuada del grupo halógeno Y a un grupo ciano Y y su reducción posterior a un grupo amino -CH2NH2.
Otra ruta sintética para la preparación de los compuestos de la formulación (II), en donde R5 y R6 son hidrógeno comprende hacer reaccionar un aldehido del compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula.
El compuesto resultante luego se desprotege por los métodos conocidos per se en la literatura, por ejemplo con un ácido fuerte como ácido trifluroacético para formar una amina de la fórmula (II) en donde R5 y R6 son hidrógeno.
Una ruta sintética adicional para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) comprende someter un aldehido del compuesto de la fórmula (V) a una reacción Grignard con un compuesto R5MgHal, en donde R5 es como se definió anteriormente y Hal es halógeno, en particular bromo, y convertir el grupo OH en el compuesto resultante de la fórmula Al compuesto amino respectivo por métodos conocidos per se , La reacción de un aldehido del compuesto de la fórmula (V) en un medio de cianuro inorgánico, por ejemplo KCN, amoniaco acuoso y cloruro de amonio produce un compuesto' de la fórmula (XII) anterior, en donde R5 es ciano, que a su |vez se puede convertir adicionalmente al grupo aminometilo correspondiente.
Los compuestos de la fórmula (III) anterior se conocen y están comercialmente disponibles en parte o se pueden preparar de acuerdo con procesos bien conocidos en ' la i técnica. ' Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son ingredientes activos valiosos para uso en el control de plagas. Estos son particularmente adecuados en el control de ectoparásitos y a un cierto grado también para controlar endoparásitos sobre y en animales y en el campo de la higiene, mientras que es bien tolerado por los vertebrados tal como animales de sangre caliente y peces.
Se entiende que los animales en el contexto de la invención incluyen vertebrados. El término vertebrado en este contexto se entiende que comprenden, por ejemplo peces, anfibios, reptiles, aves, y mamíferos que incluyen humanos. Un grupo preferido de vertebrados de acuerdo con la invención comprende animales de sangre caliente que incluye animales de granja, tal como ganado, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves de corral tal como pollos, pavos, gallinetas y gansos, animales con pelaje tal como visón, zorros, chinchillas, conejos y similares, así como también animales de compañía tal como hurones, conejillos de indias, ratas, hámster, gatos y perros, y también humanos. Un grupo adicional de vertebrados preferidos de acuerdo con la invención comprende peces que incluyen salmones. ¡ En el contexto de la presente invención, se entiende que los ectoparásitos son en particular insectos, ácaros (ácaros y garrapatas), y crustáceos (piojo de mar). Estos incluyen insectos de los siguientes órdenes: Lepidóptera, Coleóptera, Homóptera, Hemiptera, Heteróptera, Díptera, Dictyoptera, Tisanóptera, Ortóptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophaga, Thysanura, Isoptera, Psocoptera y Hymenoptera. Sin embargo, los ectoparásitos que se pueden mencionar en particular son aquellos que causan problemas a humanos o animales y que llevan patógenos, por ejemplo moscas tal como Musca domestica, Musca vetustissima, Musca autumnalis, Fahnia canicularis, Sarcophaga carnaria, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Chrysomyia cloropyga, Dermatobia hominis, Cochliomyia hominivorax, Gasterophilus intestinalis, Oestrus ovis, moscas que pican tal como Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Stomoxis calcitrans, mosca del caballo (Tabánidos) con las subfamilias de Tabanidae tal como Haematopota spp. (por ejemplo Haematopota pluvialis) y Tabanus spp, ^por ejemplo Tabanus nigrovittatus ) y Chrysopsinae tal como Chrysops spp. (por ejemplo Chrysops caecutiens) ; Hipoboscidas tal como Melophagus ovinus (piojo de la oveja); moscas tsetsé, tal como Glossinia spp, ; otros insectos que pican como mosquitos, tal como Ceratopogonidae (mosquitos picadores) , Simuliidae (moscas negras) , Psychodidae (moscas de arena) ; pero también insectos hematófagos, por ejemplo mosquitos, tal como Anopheles spp, Aedes spp y Culex spp, pulgas, tal como Ctenocephalides felis y Ctenocephalides Í canis (pulgas de perros y gatos) , Xenopsylla cheopis, Pulex irritans, Ceratophyllus gallinae, Dermatophilus penetrans, piojos hematófagos (Anoplura) tal como Linognathus spp, Haematopinus spp, Solenopotes spp, Pediculus humanis; pero también piojos masticadores (Mallophaga) tal como Bovicola (Damalinia) ovis, Bovicola (Damalinia) bovis y otros Bovicola spp. Los ectoparásitos también incluyen miembros del orden Acariña, tal como ácaros (por ejemplo Chorioptes bovis, Cheyletiella spp., Dermanyssus gallinae, Ortnithonyssus spp., Demodex canis, Sarcoptes scabiei, 'Psoroptes ovis, y Psorergates spp. y garrapatas. Los representativos conocidos de garrapatas son, por ejemplo, Boophilus, Amblyomma, Anocentor, Dermacentor, Haemaphysalis , Hyalomma, Ixodes, Rhipicentor, argaropus, Rhipicephalus, Argas, Otobius y' Ornithodoros y similares, que infestan preferiblemente ; los i 1 vertebrados, por ejemplo animales de sangre caliente que i 1 incluye animales de granja, tal como ganado, caballos, cerdos, ovejas y cabras, aves . de corral tal como polios, pavos, gallinetas y gansos, animales que tienen pelaje ttal como visón, lobos, chinchillas, conejos y similares, asi como también animales de compañía tal como hurones, conejillos de indias, ratas, hámster, gatos y perros, pero también humanos y peces. ; Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención también son activos contra todas o etapas; de desarrollo individuales de plagas de animales que muestran sensibilidad normal, asi como también aquellos que muestran resistencia a parasiticidas ampliamente utilizados. Esto es especialmente verdadero para insectos resistentes y miembros del orden Acariña. El efecto insecticida, ovicida y/o acaricida de las sustancias activas de la invención se puede manifestar directamente, es decir mata las plagas inmediatamente o después que ha transcurrido algún tiempo, por ejemplo cuando ocurre formación de moho, o al destruir sus huevos, o indirectamente, por ejemplo reducir el número de huevos puestos y/o el índice de eclosión, la buena eficacia que corresponde a un índice pesticida (mortalidad) de por lo menos 50 a 60 %.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar contra plagas de higiene, especialmente del orden í Díptera de las familias Muscidae, Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Ortóptera, Dictyoptera (por ejemplo la familia Blattidae (cucarachas) , tal como Blatella germánica, Blatta orientalis, Periplaneta americana)! y Himenóptera (por ejemplo las familias Formicidae (hormigas) y Vespidae (avispas) .
De forma sorprendente, los compuestos de la fórmula (I) también son efectivos contra ectoparásitos de peces, especialmente la sub-clase de Copepoda (por ejemplo el orden de Siphonostomatoida (piojo de mar) , mientras es bien tolerado por el pez.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden utilizar contra plagas de higiene, especialmente del orden Díptera de las familias Sarcophagidae, Anophilidae y Culicidae; los órdenes Ortóptera, Dictyoptera (por ejemplo la familia Blattidae) y Himenóptera (por ejemplo la familia Formicidae) .
Los compuestos de la fórmula (I) también tienen eficácia sostenible en ácaros parasíticos e insectos de plantas. Eri el caso de ácaros araña del orden Ácarosna, estos son efectivos contra huevos, ninfas y adultos de Tetranychidae (Tetranychus spp. y Panonychus spp.) .
Estos tienen alta actividad contra insectos ¡que succionan del orden Homóp'tera, especialmente contra plagas de las familias Aphididae, Delphacidae, Cicadellidae, Psyllidae, Locci-dae, Diaspididae y Eriophydidae (por ejemplo ácaros de frutos cítricos) ; los órdenes Hemíptera, Heteróptera y Tisanóptera, y en los insectos que comen plantas de ¡los órdenes Lepidóptera, Coleóptera, Díptera y Ortóptera. Estos son de forma similar adecuados como un insecticida para el í suelo contra plagas en el suelo.
Los compuestos de la fórmula (I) son por lo tanto efectivos contra todas las etapas de desarrollo de insectos que succionan y insectos que comen en cultivos tal como cereales, algodón, arroz, maíz, soja, papas, vegetales, frutos, tabaco, lúpulo, cítricos, aguacate y otros cultivos.
Los compuestos de la fórmula I también son efectivos contra nematodos de planta de las especies Meloidogyne, Heterodera, Pratylenchus , Ditylenchus, Radopholus, Rizoglyphus etc.
Ciertos compuestos de la fórmula (I) también parecen ser efectivos contra ciertas especies de helmintos. Los helmintos son comercialmente importantes debido a que estos provocan enfermedades serias en mamíferos y aves de corral, por ejemplo en ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, burros, camellos, perros, gatos, conejos, conejillos de indias, hámster, pollos, pavos, gallinetas y otras aves de granja, así como también aves exóticas. Los nemátodos típicos $on: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, ' Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophago-stonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus , Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris, Parascaris y Dirofilaria. Los tremátodos incluyen, en particular, la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepática.
La buena actividad pesticida de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención corresponde á un índice de mortalidad de por lo menos 50-60 % de las plagas mencionadas, más preferiblemente en un índice de mortalidad sobre 90 %, más preferiblemente a 95-100 %. Los compuestos de la fórmula (I) se emplean preferiblemente internamente y externamente en forma no modificada o preferiblemente junto con los adyuvantes convencionalmente utilizados en la técnica de la formulación y por lo tanto se pueden procesar en una forma conocida para dar, por ejemplo, formulaciones líquidas (por ejemplo unción dorsal puntual, unción dorsal continua, rociado, emulsiones, suspensiones, soluciones, concentrados emulsificables, concentrados de solución) , formulaciones semi-sólidas (por ejemplo cremas, ungüentos, pastas, geles, preparaciones liposómicas) y preparaciones sólidas (por ejemplo comprimidos de aditivos alimenticios que incluye ; por i ejemplo cápsulas, polvos que incluye polvos solubles, I gránulos, o inmersión del ingrediente activo en sustancias poliméricas, como implantes y micropartículas) . Con las composiciones, los métodos de aplicación se seleccionan de acuerdo con los objetivos pretendidos y las circunstancias que prevalecen. 1 La formulación, es decir las preparaciones que contienen el ingrediente activo de la fórmula (I), o combinaciones de estos ingredientes activos con otros ingredientes activos, y opcionalmente un adyuvante sólido, semi-sólido o liquido, se producen en una forma conocida per se, por ejemplo al mezclar intimamente, amasar o dispersar los ingredientes activos con las composiciones de excipientes, por lo que la compatibilidad fisiológica de los excipientes de formulación se puede tomar en consideración.
Los solventes en cuestión pueden -ser: alcoholes (alifáticos y aromáticos) , tal como alcohol bencílico, etanol, propanol, isopropanol o butanol, alcoholes grasos, tal como alcohol oleilo y glicoles y sus éteres u ásteres, tal como glicerina, propilenglicol , dipropilenglicol éter, etilenglicol , etilenglicol monometil "o -etil éter y butil dioxitol, carbonatos, tal como carbonato de propileno, cetonas, tal como ciclohexanona, isoforona o alcohol diacetanol y polietilenglicoles, tal como PEG 300. Adicionalmente, las composiciones pueden comprender solventes polares fuertes, tal como N-metil-2-pirrolidona, dimétil sulfóxido o dimetilformamida, o agua, ésteres de ácido graso, tal como etil oleato o isopropilpalmitato, aceites vegetales, tal como aceite de colza, ricino, coco, o soja, mono-, di-, triglicéridos .sintéticos como por ejemplo monoestearato; de glicerilo y triglicéridos de cadena media y también, si es apropiado, aceites de sílice. Los ingredientes mencionados también pueden servir como portador para formas de aplicación particuladas .
Como ingredientes de construcción de la estructura resp. de ungüento base se pueden utilizar los siguientes excipientes: Sustancias a base de petróleo, tal como Vaselina o parafinas, bases hechas de grasa de lana, como por ejemplo alcoholes de lanolina o lanolina, polietilenglicoles como por ejemplo macrogoles y bases de lipido como por ejemplo fosfolipidos o triglicéridos , tal como aceites vegetales hidrogenados.
El uso de emulsificantes, agentes humectantes y agentes i de rociado también se puede requerir, en general, lecitinas como lecitina de soja, sales de ácidos grasos con metales alcalinos y alcalinotérreos, alquil sulfatos como cetolestearil sulfato de sodio, colatos, alcoholes grasos como alcohol cetilo, esteróles como colestesterol, éstere$ de ácido graso polioxietileno sorbitán como polisorbato 20, ésteres de ácido graso sorbitán como sorbitán mono laureato, ésteres de ácido graso y éteres de alcohol graso de polioxietileno como poloxil oleil éter, copolimeros de bloque de polioxipropileno y polioxietileno como por ejemplo Pluronic™, ésteres de sacarosa como diestearato de sacarosa, ésteres de ácido graso poliglicerilo como oleato poliglicérol y ésteres de ácido graso como por ejemplo oleato de etilo o isopropilmiristato .
Las formulaciones, también pueden incluir agentes gelificantes y endurecedores, como por ejemplo derivados de ácido poliacrilico, éteres de celulosa, alcoholes polivinilicos , povidonas y dióxido de sílice fino disperso.
Como agentes poliméricos con propiedades de liberación controlada, se pueden aplicar derivados hechos mediante por ejemplo ácido poliláctico, ácido coglicólico poliláctíco, poli ortoéster, carbonato de polietileno, poli anhídridos y almidón y matrices con base en PVC.
La adición de los mej oradores de penetración como cetonas, sulfóxidos, amidas, ésteres de ácidos grasos y pueden ser necesarios los alcoholes grasos.
También se pueden agregar conservantes como ácido sórbico, alcohol bencílico y parabenos, y antioxidantes como por ejemplo alfa tocoferol. ¡ El ingrediente activo o combinaciones del ingrediente activo también se pueden aplicar en cápsulas, como cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina blanda. j Los aglutinantes para los comprimidos y bolos pueden 'ser sustancias naturales poliméricas químicamente modificadas que son solubles en agua o en alcohol, tal como almidón, celulosa o derivados de proteína (por ejemplo metil celulosa, carboximetil celulosa, etilhidroxietil celulosa, proteínas tal como zeina, gelatina y similares) , asi como también polímeros sintéticos, tal como alcohol polivinílico, povitiona etc. Los comprimidos también contienen rellenos (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.); lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) , deslizantes (por ejemplo dióxido de sílice coloidal) y desintegrantes (por ejemplo derivados de celulosa) y recubrimientos resistentes al ácido, como por ejemplo ésteres de ácido acrílico.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención se pueden utilizar solos o en combinación con otros biocidas. Estos se pueden combinar con pesticidas' que tiene la misma esfera de actividad por ejemplo para aumentar la actividad, o con sustancias que tienen otra esfera de actividad por ejemplo para ampliar el rango de actividad. También puede ser sensible para agregar los así llamados repelentes. Por ejemplo, en el caso de un compuesto de la fórmula (I) tiene una eficacia particular como adulticidaj es decir debido a que es efectivo en particular contra la etapa de adulto de los ' parásitos objetivo, la adición de un pesticida que en su lugar ataca las etapas juveniles de los parásitos puede ser muy ventajoso, o vice versa. En ésta forma, se cubrirá la mayor parte de aquellos parásitos ; que producen gran daño económico. Más aún, esta acción contribuirá sustancialmente a evitar la formación de resistencia. Muchas combinaciones también pueden conducir a efectos sinérgicos, es decir la cantidad total de ingrediente activo se puede reducir, que es deseable desde un puntó de vista ecológico. Los grupos preferidos de patrones de combinación y especialmente los patrones de combinación preferidos se denominan en lo sucesivo, por lo que las combinaciones pueden tener uno o más de estos patrones además de un compuesto de la fórmula (I) .
Los patrones adecuados en la mezcla pueden ser biocidas, por ejemplo insecticidas y acaricidas con un mecanismo variante de actividad, que se denominan en lo sucesivo y se conocen por la persona experta en la técnica durante un largo tiempo, por ejemplo inhibidores de la síntesis de chitina, reguladores de crecimiento; ingredientes activos que actúan como hormonas juveniles; ingredientes activos que actúan Como adulticidas; insecticidas de banda ancha, acaricidas y nematicidas de banda ancha; y también los antihelmínticos bien conocidos y sustancias que destierran insectos , y/o ácaros, dichos repelentes o aislantes. Ejemplos no limitantes de insecticidas y acaricidas adecuados se mencionan en la patente WO 2009/071500, compuestos Nos. 1-284 en las páginas 18-21. Ejemplos no limitantes de antihelmínticos adecuados se mencionan en la patente WO 2009/071500, compuestos (Al) (A31) en la página 21. Ejemplos no limitantes de repelentes y aislantes adecuados se mencionan en la patente < WO 2009/071500, compuestos (Rl) -(R3) en la página 21 y 22. Ejemplos no limitantes de sinergistas adecuados se mencionan en WO 2009/071500, compuestos (SI) -(S3) en la página 22.
Los dichos patrones en la mezcla se conocen mejor por los especialistas en este campo. La mayor parte se describen en diversas ediciones de the Pesticide Manual, The British Crop Protection Council, London, y otros en las diversas ediciones de The Merck Index, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey, USA o en literatura de patente.
Como una consecuencia de los detalles anteriores,1 un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con una preparación de combinación para el control de parásitos en vertebrados, en particular en animales de sangre caliente . o en peces, caracterizado porque contiene, además de, un compuesto de la fórmula (I), por lo menos un ingrediente activo adicional que tiene la misma o diferente esfera de actividad y por lo menos un portador fisiológicamente aceptable. La presente invención no se restringe ' a combinaciones de dos veces.
Como regla, las composiciones insecticidas y acaridida de acuerdo con la invención contienen 0.1 a 99- % en peso, especialmente 0.1 a 95- % en peso de uno o más ingredientes activos de la fórmula (I), 99.9 a 1- % en peso, especialmente 99.8 a 5- % en peso de una mezcla liquida o sólida, que incluye 0 a 25- % en peso, especialmente 0.1 a 25- % en peso de un tensoactivo.
La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que se va a tratar puede tener lugar tópicamente, peroralmente, parenteralmente o subcutáneamente, la composición está presente, por ejemplo, en la forma de soluciones, emulsiones, suspensiones, (pociones) , polvos, comprimidos, bolos, cápsulas, golosinas masticables, collares, etiquetas de oreja y formulaciones de unción dorsal puntual.
Las formulaciones tópicas preferidas se entiende qué se refieren para una solución lista para uso en forma de , una formulación de unción dorsal puntual, de unción dorsal continua o rociado después que consiste de una dispersión o suspoemulsión o una combinación de ingrediente activo y auxiliares de rociado. El método de expresión de unción dorsal puntual o de unción dorsal continua se entiende que se refiere al concentrado listo para uso que se va aplicar tópicamente y localmente en el animal. Se pretende que ésta clasificación de formulación se aplique directamente a un área relativamente pequeña del animal, preferiblemente en la espalda y el trasero del animal o en uno o varios puntos junto a la línea de la espalda y el trasero. Esto se aplica como un bajo volumen de aproximadamente 0.05 a 1 mi por kg, preferiblemente aproximadamente 0.1 mi por kg, con un volumen total de 0.1 a 100 mi por animal, preferiblemente limitado a un máximo de aproximadamente 50 mi. Sin embargo, es evidente que el volumen total se ha adaptado al animal que está en necesidad de tratamiento y claramente será diferente, por ejemplo, en gatos jóvenes y en ganado. Estas formulaciones de unción dorsal continua y de unción dorsal puntual se designan para rociar todo alrededor del animal que da protección o tratamiento a casi cualquier parte del animal. Aún cuando la administración se lleva a cabo al aplicar un hisopo o rociado de la formulación de unción dorsal continua o de unción dorsal puntual a un área relativamente pequeña del pellejo, uno observa que la sustancia activa se dispersa casi automáticamente sobre amplias áreas del pelaje a la naturaleza de rociado de los componentes en la formulación y asistido por los movimientos del animal.
Las formulaciones de unción dorsal continua o de unción dorsal puntual contienen de forma adecuada portadores, que promueven la dispersión rápida sobre la superficie de la piel o en el pellejo del animal anfitrión, y son de manera general con respecto como aceites de rociado. Los portadores adecuados son por ejemplo soluciones de aceite; soluciones alcohólicas y isopropanólicas tal como soluciones de 2-octildodecanol o alcohol oleilo; soluciones en ésteres de ácidos monocarboxilicos, tal como isopropil miristato, isopropil palmitato, oxalato de ácido láurico, oleil éster de ácido oleico, decil éster de ácido oleico, hexil laurato, oleil oleato, decil oleato, ésteres de ácido cáprico de alcoholes grasos saturados de C12-C18 de cadena larga; soluciones de ésteres de ácidos dicarboxilicos, tal como dibutil ftalato, diisopropil isoftalato, diisopropil éster de ácido adipico, di-n-butil adipato o también soluciones1 de ésteres de ácidos alifáticos, por ejemplo g.licoles. Puede ser ventajoso para un agente dispersante estar adicionalmente presente, tal como uno conocido de la industria farmacéutica o cosmética. Ejemplos son 2-pirrolidona, 2- (N-alquil) pirrolidona, acetona, polietilenglicol y los éteres y ésteres de los mismos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos. ! Las soluciones de aceite incluyen por ejemplo aceites vegetales tal como aceite de oliva, aceite de nuez, aceite de sésamo, aceite de pino, aceite de semilla de lino o aceite de ricino. Los aceites vegetales también pueden estar presentes i en forma epoxidizadas . También se pueden utilizar parafinás y aceites de sílice.
Una formulación de unción dorsal continua o de unción dorsal puntual de manera general contiene 1 a 98.9 % en peso de un compuesto de la fórmula (I), 0.1 a 80 % en peso del agente dispersante y 1 a 98.9 % en peso de solvente.
El método de unción dorsal continua o de unción dorsal puntual es especialmente ventajoso para uso en animales de manada tal como ganado, caballos, ovejas o cerdos, en los, que es difícil o consume tiempo para tratar todos los animales o mediante inyección. Debido a su simplicidad, este método; por supuesto también se puede utilizar para todos los otros animales, que incluyen animales domésticos individual o mascotas, y se favores enormemente por los cuidadores de : los animales, cuando esto se puede llevar frecuentemente sin la presencia especialista del veterinario.
Aunque se prefiere formular productos comerciales como concentrados, el usuario final frecuentemente utilizará formulaciones diluidas. Sin embargo, esto depende del modo de i administración. Los productos oralmente administrados se utilizan frecuentemente en forma diluida o como aditivos alimenticios, aunque formulaciones comerciales de unción dorsal continua y de unción dorsal puntual son concentrádos normalmente listos para uso.
Tales composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, agentes anti-espumantes, reguladores de viscosidad, agentes de unión o agentes de pegajosidad, asi como también otros ingredientes activos, con el fin de lograr efectos especiales.
Las composiciones insecticidas y acaricidas de este tipo, que se utilizan por el usuario final, de forma similar forman un constituyente de la presente invención.
En cada uno de los procesos de acuerdo con la invención para el control de plagas o en cada una de las composiciones para el control de plagas de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de la fórmula (I) se pueden utilizar en todas sus configuraciones estéricas o mezclas de las mismás.
La invención también incluye un método para proteger profilácticamente animales, especialmente ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmintos parasíticos, que. se caracteriza porque los ingredientes activos de la fórmula (I) o las formulaciones del ingrediente activo preparadas se administran a los animales como un aditivo para el alimento, o a las bebidas o también en forma líquida o sólida, oralmente o mediante inyección o parenteralmente; La invención también incluye los compuestos de la fórmula- (I) de acuerdo con la invención para uso en uno de dichos procesos.
Los siguientes ejemplos sirven únicamente para ilustrar la invención sin restringirla, el término ingrediente activo representa cualquier sustancia como se describe en los ejemplos de preparación.
En particular, se hacen las formulaciones preferidas como sigue: (% = por ciento en peso) Ejemplos de formulación 1. Granulado a) b) (i) ingrediente activo 5 % 10 % caolín 94 % ácido silícico altamente dispersado 1 % atapulgita 90 % El ingrediente activo se disuelve en cloruro , de metileno, se rocía en el portador y el solvente se concentra posteriormente mediante evaporación bajo vacío. Los gránulos de este tipo se pueden mezclar con el alimento del animal., (ii) ingrediente activo 3 % polietilenglicol (pm 200) 3 % caolín 94 % (pm = peso molecular) El ingrediente activo finalmente molido se aplica uniformemente en un mezclador al caolín que se ha humectado con polietilenglicol . De esta forma, se obtienen gránulos recubiertos libres de polvo. 2. Comprimidos o bolos I ingrediente activo 33.00 % metilcelulosa 0.80 % ácido silícico, altamente dispersó 0.80 % almidón de maíz 8.40 % II lactosa, crist. 22.50 % almidón de maíz 17.00 % celulosa microcrist. 16.50 % estearato de magnesio 1.00 % I Se agita metil celulosa en agua. Después qué el material se ha hinchado, el ácido silícico se agita y la mezcla se suspende homogéneamente. El ingrediente activo y el almidón de maíz se mezclan. La suspensión acuosa se trabaja en esta mezcla y se amasa hasta una masa. La masa resultante se granula a través de un tamiz 12 M y se seca.
II todos los 4 excipientes se mezclan vigorosamente.
III las mezclas preliminares obtenidas de acuerdo con I y II se mezclan y se comprimen en tabletas o bolos. 3. Inyectables A. Vehículo aceitoso (liberación lenta) (i) ingrediente activo 0.1-1.0 g Aceite de nuez ad 100 mi (ii) ingrediente activo 0.1-1.0 g Aceite de sésamo ad 100 mi Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del aceite mientras se agita y, si se reguiere, con calentamiento gentil, después de enfriar al volumen deseado y filtrar estéril a través de una membrana adecuada con un tamaño de poro de 0.22-µp?.
?· Solvente miscible en agua (índice promedio, de liberación) (i) ingrediente activo 0.1-1.0 g 4-hidroximetil-l, 3-dioxolano (glicerol formal) 40 g 1 , 2-propanediol ad 100 mi (ii) ingrediente activo 0.1-1.0 g glicerol dimetil cetal 40 9 1, 2-propanediol ad 100 mi Preparación: El ingrediente activo se disuelve en parte del solvente mientras se agita, se hace al volumen deseado y se filtra estéril a través de un filtro de membrana adecuado con un tamaño de poro de 0.22 µp?.
C. Solubilizado acuoso (liberación rápida) (i) ingrediente activo 0,1-1,0 g Aceite de ricino polietoxilado (40 unidades de óxido de etileno) 10 g 1 , 2-propanediol 20 g Alcohol bencílico 1 g agua en inyec. ad 100 mi (ii) ingrediente activo 0.1-1.0 g onooleato de sorbitán polietoxilatado (20 unidades de óxido de etileno) 8 g 4-hidroximetil-l, 3-dioxolano (glicerol formal) 20 g Alcohol bencílico 1 g agua en inyec. ad 100 mi Preparación: El ingrediente activo se disuelve en ¡ los solventes y el tensoactivo, y se hace con agua hasta el volumen deseado. La filtración estéril a través del filtro de membrana apropiado de 0.22 µ?t? de tamaño de poro. 4. Vertido (i) ingrediente activo 5 g isopropil miristato 10 g , isopropanol - ad 100 mi 1 (ii) ingrediente activo 2 g hexil laurato 5 g triglicérido de cadena media 15 g etanol ad 100 mi (iii) ingrediente activo 2 g oleil oleato 5 g N-metil-pirrolidona 40 g isopropanol ad 100 mi 5. Unción dorsal puntual (i) ingrediente activo 0-15 g dietilenglicol monoetiléter ad 100 mi (ii) ingrediente activo 10-15 g octil palmitato 10 g isopropanol ad 100 mi (iii) ingrediente activo 10-15 g isopropanol 20 g alcohol bencílico ad 100 6. Rociado (i) ingrediente activo 1 g isopropanol 40 g carbonato de propileno ad 100 mi (ii) ingrediente activo 1 g propilenglicol 10 g isopropanol ad 100 mi Los sistemas acuosos también se pueden utilizar preferiblemente para aplicación oral y/o intraruminal .
Las composiciones también pueden contener aditivos adicionales, tales como estabilizantes, por ejemplo cuando se epoxidan en forma apropiada los aceites vegetales (aceité de coco epoxidizado, aceite de semilla de colza, o aceite de soja); antiespumantes , por ejemplo aceite de sílice, conservantes, reguladores de viscosidad, aglutinantes, agentes de pegajosidad, así como también fertilizantes u otros ingredientes activos para lograr efectos especiales.
Las sustancias o aditivos biológicamente activos adicionales, que son neutros hacia los compuestos de la fórmula (I) y no tiene un efecto perjudicial en el animal anfitrión que se va a tratar, así como también sales minerales o vitaminas, también se pueden agregar a las composiciones descritas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. La letra 'h' permanece para hora. Se conocen los materiales de partida y parcialmente comercialmente disponibles o se pueden producir en analogía a los métodos conocidos per se.
El análisis de las muestras purificadas en cada caso se hace utilizando un sistema de Autopurificación Waters (HPLC/MS) con una columna de fase inversa utilizandoj el I método A ?·? descrito adelante. Las muestras se caracterizan j por el tiempo de retención y m/z. Los tiempos de retención dados anteriormente se relacionan en cada caso con el usd de un sistema de solvente que comprende dos solventes I diferentes, solvente A: H20 + 0.01 % de HCOOH, y solventé B: CH3CN + 0.01 % de HCOOH). 1 Método A: columna Daisogel SP-120-ODS-AP 5 ? µp?, 150X3 mm) de Bischoff, Leonberg, Alemania, índice de flujo de 2.00 mL/min con un gradiente dependiente de tiempo como se da en la Tabla: · Método B: columna Waters XTerra MS C18 5 µp?, 50X4.6 i I mm (Waters), índice de flujo de 3.00 mL/min con un gradi nte dependiente de tiempo como se da en la Tabla: i Ejemplo 1 Preparación de N- { 5- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-ilmetil } -propionamida (compuesto 1.6 en la Tabla 1) Etapa A: Se agrega bromo (9.7 mi) a una solución dé 2-acetil-5-metiltiofeno (26.6 g) y NaOAc (17.2 g) en agua (100 mi) a temperatura ambiente. Después de 12 horas a temperatura ambiente la reacción se detiene con una solución acuosa 1M de tiosulfato de sodio (100 mi) y se extrae tres veces con acetato de etilo (250 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para producir l-¡-(4-bromo-5-metil-tiofen-2-il) -etanona (41.8 g) como un aceite marrón. El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.
Etapa B: Se agrega LiH (3.2 g) a una solución de l-(3,5-dicloro-fenil) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (56 g) y 1- ( 4-bromó-5-metil-tiofen-2-il) -etanona (41 g) en THF seco (500 mi) . Después de 5h a 60° C bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega tert-butilmetiléter (500 mi) a la mezcla de reacción. La reacción se detiene lentamente con agua (500 mi) a 5o C y se extrae adicionalmente dos veces con tert-butilmetiléter (500 mi) . Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo para producir 1- (4-bromo-5-metil-tiofen-2-il) -3- (3, 5-dicloro-fenil ) -4,4, 4 -trifluoro-3-hidroxi-butan-1-ona (110-g, 77 % de pureza) como un aceite marrón.¡ El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.
Etapa C: Se agregan trietilamina (53 mi) y anhídrido trifluoroacético (38 mi) a una solución de - ( 4-bromo-5-metil-tiofen-2-il) -3- (3, 5-dicloro-fenil) -4,4, 4 -trifluoro-3-hidroxi-butan-l-ona (110-g, 77 % de pureza) a 0o C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la reacción se detiene con agua (200 mi) y una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente con · dos veces diclorometano . Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan sobre gS04 y se concentran in vacuo para producir 1- (4-bromo-5-metil-tiofen-2-il) -3- (3, 5-dicloro-fenil ) -4 , 4 , -trifluoro-but-2-en-l-ona (95-g, 71 % de pureza) como un aceite marrón. El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.
Etapa D: Se agregan clorhidrato de hidroxilamina (13 g) y NaOH (18 g) a una solución de 1- ( 4-bromo-5-metil-tiofeñ-2- il) -3- (3, 5-dicloro-fenil) -4, 4 , 4-trifluoro-but-2-en-l-ona (84- g, 71 % de pureza) en EtOH (1000 mi) a temperatura ambiente.
Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezclá de reacción se concentra in vacuo, se diluye con éter de dietilo y agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente dos veces con éter de dietilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre gS04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (1800 g) eluyendo con una mezcla de heptano y diclorometano (4:1) para producir 3- (4-bromo-5-metil-tiofen-2-il) -5- (3, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol (471 g) como cristales marrón claro. i Etapa E: Se agrega tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (1.2 g) a una solución de Zn(CN)2 (1.2 g) y 3- ( 4-bromo-5-metil-tiofen-2-il ) -5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil 4 , 5-dihidro-isoxazol (4.6 g) en DMF (12 mi). Después de lh a 120° C en el microondas, la reacción se detiene con agua '(150 mi) y acetato de etilo (100 mi) y se filtra sobre celita. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan,; se lavan con una solución acuosa saturada de NaCl, se sécan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir 5- [5- (3,5- 55 dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (2.2 g) como un cristal beigé.
Etapa F: Se agrega Complejo dimetil sulfuro de borano (0.73 mi) a una solución de 5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (2.8 g) en THF (21 mi) en reflujo. Después de 30 minutos en reflujo, la reacción se enfria a temperatura ambiente. Se agrega HC1 (,6.2-mi, 1.25 en MeOH) y la mezcla de reacción se pone en reflujo durante 30 minutos. La mezcla luego se concentra in vacuo para producir C- { 5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-il } -metilamina como una espuma marrón (2.9 g). El producto crudo se utiliza sin purificación adicional.
Etapa -G: Se agrega cloruro de propionilo (0.17 mi) a. una solución de C- { 5- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-il } -metilamina (816 mg) y DIPEA (1 mi) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la reacción se detiene con agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo y mediante cristalización en una mezcla de éter de dietilo/éter petróleo para producir N-{ 5- [5- (3, 5-diclóro- fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] tiofen-3-ilmetil } -propionamida (compuesto 1.6, 122 mg) pomo í cristales blancos. MS (HPLC/MS) : 465 (MH+) . Tiempo) de retención: 1.96 min. ! i Ejemplo 2 Preparación de 3-ciano-N- { 5- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofen-3- ilmetil } -propionamida (Compuesto 1.39 en la Tabla 1) j Se agregan ácido 3-cianopropiónico (104 mg) y PyBOP '(400 mg) a una solución de DIPEA (0.36 mi) y C- { 5- [ 5- ( 3 , 5-diclpro- í fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofen-3-il } -metilamina (286-mg, Ejemplo 1, etapa F) J en diclorometano (5 mi) . Después de 4 horas a temperatura I ambiente, la reacción se detiene con agua. La fase acuosa se separa y se extrae adicionalmente dos veces I con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04 y se concentran in vacuo. El producto crud , se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir 3-cian¿-N- I I { 5- [ 5- ( 3·, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro- I I isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-ilmetil } -propionamida i I (compuesto 1.39, 67 mg) como una resina beige. MS (HPLC/MS) : 491 (MH+) . Tiempo de retención: 1.90 min. j Ejemplo 3 I Preparación de {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil)! -5- trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico (Compuesto 2.3 en la Tabla 2) Etapa A: Se agrega oxicloruro fosforoso (33 mi) en forma de gotas a una solución de metil éster de ácido 2-metil-furan-3-carboxilico (25.0 g) en DMF (75 mi) bajo nitrógeno a 0o C. Después de 3 h 30 a 40° C, la mezcla de reacción se vierte lentamente en agua a 0o C y NaOH 5 N se agrega completamente. La mezcla se extrae tres veces con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de éter de dietilo y acetato de etilo (3:1) para producir metil éster de ácido 5-formil-2-metil-furan-3-carboxílico (22.36 g) como un sólido amarillo. MS (HPLC/MS) : 169 (MH+) .
Etapa B: Se agrega bromuro metilmagnesio (370.5 mi, 1.4M en THF) durante 30 minutos a una solución de metil éster de ácido 5-formil-2-metil-furan-3-carboxílico (87.2 g) en THF (1200 mi) bajo nitrógeno a 0o C. Después de 1 hora a 0o C, la reacción se detiene con una solución acuosa saturada de NM4C1 en agua. La mezcla se agita 1 hora , a 0o C y luego se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para producir metil éster de ácido 5- (1-hidroxi-etil) -2-metil-furan-3-carboxílico (94.5 g) como un sólido amarillo. El producto crudo obtenido se utiliza sin purificación adicional. MS (HPLC/ S) : 185 (MH+) .
Etapa C: Se agrega en forma de porciones dióxido de manganeso (669 g) a una solución de metil éster de ácido 5- ( 1-hidroxi-etil) -2-metil-furan-3-carboxilico (94.5 g) en diclorometano (1000 mi). Después de 72 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través . de una almohadilla de gel de sílice y la torta de filtro se lava varias veces con acetato de etilo. El filtrado se concentra in vacuo para producir metil éster de ácido 5-acetil-2-met.il-furan-3-carboxílico (78 g) como un sólido amarillo. El producto crudo obtenido se utiliza sin purificación adicional. MS (HPLC/MS): 183 (MH+) .
Etapa D: Se agrega n-BuLi (16.5 mi, 2.5 M en hexáno) durante 20 minutos a una solución de 5-bromo-l, 2, 3-triclóro-benceno (10.2 g) en éter de dietilo (150 mi) bajo nitrógeno a -78° C. Después de 20 minutos a -78° C, una solución de trifluoroacetato de etilo (5.15 mi) en éter de dietilo (50 mi) se agrega durante 15 minutos a la mezcla de reacción.
Después de 40 minutos a -78° C, la mezcla de reacción se i calienta lentamente a temperatura ambiente y luego se detiene con una solución acuosa saturada de NH4C1. La fase acuosa se extrae tres veces con éter de dietilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica mediante destilación por vacio para producir 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (3 , 4 , 5-tricloro-fenil) -etanona (9.20 g) como un sólido amarillo.
Etapa E: Se agrega LiH (1.76 g) a una solución de 2,2,2-trifluoro-1- (3, 4, 5-tricloro-fenil ) -etanona (35.33 g) y metil éster de ácido 5-acetil-2-metil-furan-3-carboxílico (20 g) en THF (300 mi) . Después de ,1-hora 30 a 60° C se agrega MTBE (450 mi) y la mezcla de reacción se vierte en agua (750 mi) a 0o C. La fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo para producir 62.3 g de metil éster de ácido 2-metil-5-[4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (3, 4, 5-tricloro-fenil ) -butiril] -furan-3-carboxílico . El producto crudo se utiliza , sin purificación adicional. MS (HPLC/MS) : 459 ( H+) .
Etapa F: Se agrega en forma de gotas anhídrido trifluoroacético (21.5 mi) a una solución de metil éster de ácido 2-metil-5- [4,4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- (3,4, 5-tricl;oro-fenil) -butiril] -furan-3-carboxílico (50.5 g) y trietilámina (30.6 mi) en diclorometano (700 mi). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y la fase acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con una solución saturada de NaHC03, con' agua y con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (95:5)^ para producir metil éster de ácido (E/Z) -2-metil-5- [4,4, 4-trifluoro-3- (3,4, 5-tricloro-fenil ) -but-2-enoil] -furan-3-carboxílico (29.1 g) como un sólido amarillo. S (HPLC/MS) : 441 (MH+) .
Etapa G: Se agregan monohidrato de hidróxido de cesio (33.2 g) y clorhidrato de hidroxilamina (9.16 g) a una solución de metil éster de ácido (E/Z ) -2-metil-5- [4 , 4 , 4-trifluoro-3- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -but-2-enoil ] -furan-3-carboxílico (29.1 g) en diclorometano (650 mi) a 0o C. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se detiene con agua. La fase orgánica se separa y se lava dos veces con HC1 2 , se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (1400 g) eluyendo con una mezcla de heptano y acetato de etilo (95:5 a 90:10) para producir metil éster de ácido 2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5- ; dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-carboxílico (8.69 g) como un sólido blanco. MS (HPLC/MS): 456 (MH+) .
Etapa H: Se agrega hidruro diisobutilaluminio (DIBAL-H, 21.9 mi, 1M en tolueno) a una solución de metil éster de ácido 2-metil-5- [5- (3, , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-carboxilico (5.0 g) en éter de dietilo (100 mi) bajo nitrógeno a -5o C. Después de 15 min a -5° C, se retira el baño frió. Después de 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se detiene con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se separa y se lava con una solución saturada de NaHC03 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre Na2S04 y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir { 2-metil-5- [ 5- ( 3 , 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-il} -metánol (3.88 g) como una espuma blanca. MS (HPLC/MS) : 428 (MH+) .
Etapa I: Se agrega en forma de porciones dióxido, de manganeso (9.64 g) a una solución de { 2-metil-5- [5- (3, , 5-tricloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-il } -metanol (3.88 g) en diclorometano (100 mi). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y la torta de filtro se lava con diclorometano. El filtrado se concentra in vacuo para producir 2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] - furan-3-carbaldehído (3.16 g) como una espuma blanca. El producto crudo obtenido se utiliza sin purificación adicional. MS (HPLC/MS) : 426 (MH+) .
Etapa J: Una mezcla de 2-metil-5- [ 5- ( 3, 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-carbaldehido (2.15 g) , tert-butilcarbamato (1.80 g) , ácido trifluoroacético (0.78 mi) y trietilsilano (2.48 mi) en acetonitrilo (23 mi) se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de diluir con acetato de etilo, la mezcla de reacción se detiene con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae una, vez con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHC03 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre MgS04 y. se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir tert-butil éster de ácido {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil } -carbámico (2.10 g, compuesto 2.4 en la Tabla 2) como una espuma amarilla clara.' MS (HPLC/MS) : 527 (MH+) .
Etapa K: Se agrega ácido trifluoroacético (6.0 mi) a 1 una solución de tert-butil éster de ácido { 2-metil-5- [ 5- ( 3 , , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil } -carbámico (2.05 g) en diclorometano (20 mi).
Después de 45 min a temperatura ambiente, una solución acuosa de NaOH (2M) se agrega hasta que se alcanza pH = 12 y la mezcla de reacción se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo para producir C- { 2-metil-5- [ 5- (3 , 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-il } -metilamina (1.64 g, compuesto 2.5 en la Tabla 2) como: una espuma amarilla clara. El producto crudo obtenido se utiliza sin purificación adicional. S (HPLC/MS) : 410 (MH+) . Tiempo de retención: 1.27 min.
Etapa L: Se agregan ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico (81 mg) , PyBOP (268 mg) y DIPEA (0.244 mi) a una solución de C- { 2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-il } -metilamina (200 mg) en diclorometano (4 mi) . Después de 24 horas a temperatura ambiente, la reacción se detiene' con agua. La mezcla! de reacción se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de NaHC03 y con una solución acuosa saturada de NaCl, se secan sobre Na2S04 y se concentran in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico { 2-meti1-5- [5-(3,4,5-tricloro- fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3- ilmetil } -amida (189 mg, compuesto 2.3 en la Tabla 2) como una espuma blanca. MS (HPLC/MS) : 525 (MH+) . Tiempo de retención: 1.97 min.
Ejemplo 4 Preparación de { 2-metil-5- [5- (3, 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil j -amida de ácido ciclopropanocarboxilico (Compuesto 2.2 en la Tabla 2) i Una mezcla de 2-metil-5- [ 5- ( 3 , 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-carbaldehido (250 mg, Ejemplo 3, etapa I), amida dde ácido ciclopropanocarboxilico (160 mg) , ácido trifluoroacético (0.142 mi) y trietilsilano (0.301 mi) en tolueno (4 mi) se pone en reflujo durante la noche. Después de 23 horas la mezcla de reacción se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica en un HPLC semi-preparativo para producir {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil }-amida de ácido ciclopropanocarboxilico (251 mg, compuesto 2.2 en la Tabla 2) como una espuma amarillenta. MS (HPLC/MS): 495 (MH+) . Tiempo de retención: 2.02 min.
Las sustancias mencionadas en la siguiente Tabla 1 se preparan análogamente a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de la fórmula ' en donde el significado de las variables se da en la Tabla 1.
Se obtienen los siguientes datos físicos de acuerdo con el proceso de caracterización HPLC/MS descrito anteriormente. Los valores del punto de fusión se indican en ° C.
Tabla 1: I i 1 Las sustancias mencionadas en a la siguiente Tabla 2 se preparan análogamente a los métodos descritos anteriormente. Los compuestos son de la fórmula en donde el significado de las variables se da en la Tabla 2. i Se obtienen los siguientes datos físicos de acuerdo con el proceso de caracterización HPLC/MS descrito anteriormente. Los valores del punto de fusión se indican en ° C.
Tabla 2: 5 15 Ejemplos biológicos: 1. Actividad in vitro contra Ctenocephalides felis (Pulga de gato) .
Una población de adultos mezclada de pulgas de pone en una placa de 96 pozos formateada de forma adecuada que le permite a las pulgas tener acceso y alimentarse en sangre tratada por medio de un sistema de alimentación artificial. Las pulgas se alimentan en sangre tratada durante 24 horas, después de lo cual se registra el efecto del compuesto. La actividad insecticida se determina sobre la base del número de moscas muertas recuperadas del sistema de alimentación. En esta prueba los siguientes ejemplos muestran más de 80 % (EC80) de eficacia a 100 ppm: Compuesto 1.1-1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.12, 1.18, 1.20, 1.21, 1.26, 1.28, 1.30, 1.32, 1.36-1.39, 1.44, 1.51, 1.55-1.58, 2.1-2.22 y 2.24-2.28. 2. Actividad in vitro contra Rhipicephalus sanguineus (garrapatas de perro) .
Se utiliza una población de garrapatas adultas limpia para sembrar una placa de 96 pozos formateada de manera adecuada que contiene la sustancias de prueba que se van a evaluar para actividad antiparasitica . Cada compuesto1 se prueba mediante dilución serial con el fin de determinar su dosis mínima efectiva (MED). Las garrapatas se dejan1 en contacto con el compuesto de prueba durante 10 minutos y luego se incuban a 28° C y 80 % de humedad relativa durante 7 días, durante lo cual se monitorea el efecto del compuesto de prueba. Se confirma la actividad acaricida si mueren ¡las garrapatas adultas. En esta prueba los siguientes ejemplos muestran más de 80 % (EC80) de eficacia a 640 ppm: 1.1-1.3, 1.5, 1.6, 1.8, 1.12, 1.28, 1.30, 1.32, 1.36-1.39, 1.44, l.!55- 1.58, 2.1-2.4, 2.6-2.22 y 2.24-2.27. 3. Actividad in vivo contra ninfas Rhipicephalus sanguineus en Jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus ) (por aplicación oral) Un día antes de tratamiento, se infestan jerbos con ninfas de R. sanguineus. En el día 0, los animales se tratan oralmente mediante alimentación forzosa con el compuesto de prueba formulado en una dosis dada. Las garrapatas se dejan en los animales hasta saciedad completa. Siete días después de infestación se recolectan y se cuentan las ninfas que caen completamente llenas de sangre. Se expresa la eficacia en la muerte como una reducción del número de garrapatas en comparación con un grupo tratado placebo, utilizando la -fórmula de Abbot. En esta prueba los siguientes ejemplos muestran más de 90 % (EC90) de eficacia a 100 mg/kg: 1.2, 2.1. 4. Actividad in vivo contra ninfas Rhipicephalus sanguineus en Jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus) (aplicación por rociado) En el día 0, se tratan jerbos con el compuesto de prueba en una dosis dada mediante aplicación por rociado. En el , día +1 (+2), los animales se infestan con ninfas de1 R. i sanguineus. Las garrapatas se dejan en los animales hasta saciedad completa. Siete días después de infestación se recolectan y se cuentan las ninfas que caen com letamente llenas de sangre. La eficacia en la muerte se expresa como una reducción del número de garrapatas en comparación con un grupo tratado con placebo, utilizando la fórmula de Abbot. En esta prueba los siguientes ejemplos muestran más de 80 % (EC80) de eficacia a 10 mg/kg: 1.6, 1.36, 1.55, 1.56, 2.1, 2.7, 2.8, 2.11, 2.14 y 2.15. 5. Actividad in vivo contra Ctenocephalides felis (pulgas de gato) en Jerbos de Mongolia (Meriones unguiculatus ) (aplicación por rociado) En el día 0, se tratan jerbos con el compuesto de prueba en una dosis dada mediante aplicación por rociado o de unción dorsal puntual. En el día +1, los animales se infestan con una población adulta mezclada de pulgas de gato. Le evaluación de la eficacia se realiza 24h y 48h de infestación al contar los números de pulgas vivas recuperadas de los jerbos. La eficacia se expresa como comparación con un grupo tratado con placebo utilizando la fórmula de Abbot. En esta prueba los siguientes ejemplos muestran más de 80 % (EC80) de eficacia a 100 mg/kg: 1.44, 1.57, 2.1, 2.3, 2.9, 2.12 y 2.14.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION ¡ Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es
1. Un compuesto de la fórmula j (I) que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, óxidos S y sales de los mismos, en donde X es S(0)m, 0 o NR5' y XI y X2 son cada ; uno independiente del otro CR3 o N, j m es un entero de 0 a 2; R5' es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 o alcoxicarbonilo C1-C6; , i cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo| Cl-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio Cl- C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo Cl--C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, amino, N-mono o N, -di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano, nitro o no sustituido o halógeno-, alquilo C1-C6-, haloalquilo C1-C6-, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6-, amino-, ciano- o fenilo sustituido por nitro, piridilo o pirimidilo; B y B' son cada uno independientemente un grupo CR2' ; Bl, B2 y B3 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CR2' y N; cada R2' es independientemente del otro H o R2 ; cada R2 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, N-mono o N, N-di-alquilamino C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ciano (-CN) o nitro (-N02); Rl es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquilcicloalquilo C4-C7 ; o cicloalquilalquilo C4-C7, cada uno sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; R4 es halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, ciano o nitro; R5 es H, alquilo Cl-C'6, haloalquilo C1-C6, halógeho o ciano; o R5 y X2 junto con los átomos C intermedios forman un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros; o R5 y XI junto, con los átomos C intermedios forman un anillo carbociclico de 5 o 6 miembros; R6 es H; alquilo C1-C.6, que es sustituido o no sustituido por alcoxi C1-C4, ciano, fenilo, etenilo o etinilo; alquilcarbonilo C2-C7; haloalquilcarbonilo C2-C7; o alcoxicarbonilo C2-C7; Z es alquilo C1-C6, un grupo -C (0) -Q, un grupo -C(S)-Q o un grupo -S(0)t-Q; t es 1 o 2; Q es alcoxi C1-C6; haloalcoxi C1-C6; alquiltio C1-C6; haloalquiltio C1-C6; NR7R8; C(0)0R7; C(0)R7; alquilo C1-C6 que es sustituido o no sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi Cl-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, alquilsulfinilo Cl-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, . alquilsulfonilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, NHC(0)R7, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfonamido, N-mono- o N,N, di-alquilsufonamido C1-C4, C(0)NR7R8, alcanoilo C2-C6, no sustituido o alquilo C1-C2-, haloalquilo C1-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalcoxi C1-C2-, halógeno-, ciano- o alcoxicarbonilo Cl-C4-arilo C6-C10 sustituido, o no sustituido o alquilo C1-C2-, haloalquilo Cl-C2-, alcoxi C1-C2-, haloalcoxi C1-C2-, halógeno-, cianó- o alcoxicarbonilo Cl-C4-heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; cicloalquilo C3-C6 que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo C1-C2 o haloalquilo C1-C2; arilo C6-C10 no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo Cl-C4; o heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido o no sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2, haloalcoxi C1-C2, halógeno, ciano o alcoxicarbonilo Cl-C4; y R7 y R8 son cada uno independiente del otro H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, no sustituido o alquilo ¿1-C4 sustituido cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Bl, B2 y B3 son cada uno CR2' .
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X es S(0)m, uno de XI y X2 es CR3 y el otro es N o independientemente CR3, en donde R3 es cada 1 uno independientemente H o alquilo C1-C2, y m es un entero de 0 a 2.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Rl es haloalquilo C1-C3, en particular CF3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula (la) en donde R2, X, XI, X2 y Z son como se define en la reivindicación 1 y n es un entero de 1 a 3.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z es un grupo -C(0)-Q. '
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Q es alquilo C1-C4 de cadena recta- o ramificada, que es cada uno no sustituido o sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiltio C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxolanilo; metil-cicloalquilo C3-C6 sustituido b no sustituido; fenilo, que es sustituido o no sustituido ¡ por halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi Cl;-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, i que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo Cl*-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; 1, 3-dioxan-2-ilo o 1, 3-dioxolan-2-ilo; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, i tetrahidropiranilo o tianilo que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4. |
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de, las I reivindicaciones 1 a 6, en donde Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, ciclopropilo, ciclobutilo, halo-alquilo í C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo i C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino Cl-C2-alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo ó 2- (1, 3-dioxolan-2il) -n-propilo. i
9. Un compuesto de la fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 5, en donde n es un entero de 1 a 3; cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y ciano; X es S(0)m, O o NR5' ; m es un entero de 0 a 2; R5' es H o alquilo 1 C1-C2; uno de XI y X2 es CR3' y el otro es Ñ o independientemente CR3' ; R3' es H o alquilo C1-C2 Z es un I grupo -S (0) 2-alquilo C1-C2 o un grupo -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, que es cada uno] no sustituido o sustituido por cicloalquilo C3-C6, halógeno, ciano, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C2, alquiltio Cl†C4, haloalquiltio C1-C2, alquilsulfinilo C1-C4, alquilsulfonilo C1-C4, alquil-carbonilamino C1-C2, haloalquil-carbonilamino C1-C2 o dioxolanilo; metil-cicloalquilo C3-C6 sustituido o no sustituido; fenilo, que es sustituido o no sustituido por halógeno, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano o alcoxicarbonilo C1-C4; tienilo, furilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo o pirimidinilo, que son cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4; o pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o tianilo que es cada uno no sustituido o sustituido por alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 o alcoxicarbonilo C1-C4.
10. Un compuesto de la fórmula que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, y sales de los mismos, en donde los radicales R2 ? son cada uno independiente del otro H, halógeno' o trifluorometilo, sujeto a la condición que por lo menos 2 radicales R2 ' no son H ; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un radical -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o j ramificada, ciclopropilo, ciclobutil-, haloalquilo C1-C3, ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alquiltio Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino Cl-C2-alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2- ( 1, 3-dioxolan-2il) -n-propilo .
11. Un compuesto de la fórmula (Ib) de acuerdo con la reivindicación 10, que es N- { 5- [ 5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-tiofen-3-ilmetil } -propionamida; N-{5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il] -2-metil-tiofen-3-ilmeti1 } -propionamida ; {2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 5-di-hidro-isoxazol-3-il] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; { 2-metil-5- [5- (3, 4 , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; {2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil- , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico; o ; {2-metil-5- [5- (3, , 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -tiofen-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico .
12. Un compuesto de la fórmula que incluye todos los estereoisómeros y geométricos, óxidos N, y sales de los mismos, en donde los radicales' R2 ? i son cada uno independiente del otro H, halógeno o I trifluorometilo, sujeto a la condición que por lo menos 2 i radicales R2 no son H; R3 es hidrógeno o metilo; Z es un |. radical -C(0)-Q; y Q es alquilo C1-C4 de cadena recta o ramificada, ciclopropilo, ciclobutil-, haloalquilo C1-C3, ? ciano-alquilo C1-C2, alcoxi Cl-C2-alquilo C1-C2, alqui'ltio I Cl-C2-alquilo C1-C2, alquilsulfinilo Cl-C2-alquilo Cl!-C2, alquilsulfonilo Cl-C2-alquilo C1-C2, haloalquil-carbonilamino i 1 Cl-C2-alquilo C1-C2, tetrahidrofuranilo o 2- ( 1, 3-dioxolan-2il) -n-propilo. !
13. Un compuesto de la fórmula (Ic) de acuerdo con la reivindicación 12, que es I N-{ 5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5- I i dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-furan-3-ilmetil } -propionami'da ; I I N-{5-[5-(3,4, 5-tricloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5- j dihidro-isoxazol-3-il ] -2-metil-furan-3-ilmeti1 } -propionami'da; {2-metil-5- [5- (3, 5-dicloro-fenil) -5-trifluorometil-4 5-di-hidro-isoxazol-3-il] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; {2-metil-5- [5- (3, 4, 5-tricloro-fenil) -5-trifluorometil-4 , 5-di-hidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido ciclopropanocarboxilico; { 2-metil-5- [5- ( 3 , 5-dicloro-fenil ) -5-trifluorometil-4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; o ; { 2-metil-5- [5- (3, 4 , 5-tricloro-fenil ) -5-trifluorometil- 4 , 5-dihidro-isoxazol-3-il ] -furan-3-ilmetil } -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxilico .
14. Composición para el control de parásitos, que comprende como ingrediente activo por lo menos un compuésto de la fórmula (I) de acuerdo con una .cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, además de un portador y/o' un dispersante.
15. Método para controlar parásitos en y sobre vertebrados, que comprende aplicar a los animales una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos 1 un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (Ic) de acuerdo > con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
16. Uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en el control de parásitos. ¡
17. Uso de un compuesto de la fórmula (I), la), (Ib) o í (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en un proceso para controlar parásitos en y s.obre I vertebrados.
18. Uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) o (Ic) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 •I a 13 en la preparación de una composición farmacéutica contra parásitos en y sobre vertebrados. I
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