MX2013005014A - Antagonistas a2a como mejoradores de la funcion cognitiva y motora. - Google Patents
Antagonistas a2a como mejoradores de la funcion cognitiva y motora.Info
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Abstract
Los métodos se describen para inducir la mejora de la función cognitiva y motora en los pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson por la administración de una cantidad efectiva de un antagonista 2a Adenosina. El antagonista 2a Adenosina puede administrarse opcionalmente en combinación con un precursor de dopamina, como levodopa o un agonista receptor de dopamina.
Description
ANTAGONISTAS A2A COMO MEJORADORES DE LA FUNCION
COGN TIVA Y MOTORA
Campo
La presente descripción se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de j. los
I
síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativáj tal como la enfermedad de Parkinson. En particular, la presjjentte descripción se refiere a ácido-4-hidroxi-4-me|til-piperidina-l-carboxílico (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y su uso en el tratamiento dé la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades relacionadas .
Antecedentes ;¡
La enfermedad de Parkinson ' es una enfermedad incapacitante, progresiva que ocurre generalmente i¡ en personas mayores de 50 años. La incidencia de la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad y el riesgo acumuladó de por vida de un individuo que desarrolla la enfermedad e!s de aproximadamente 1 en 40. Si bien la enfermedad de Parkinson
1 se define principalmente por sus síntomas motares
incluyendo temblor pronunciado de las bradicinesia, rigidez y cambios posturales,
importantes alteraciones de comportamiento que pueden afectar gravemente a la calidad de vida del paciente (Jankovic,
368-376) .
Parkinson
ansiedad, psicosis y el deterioro cognitivo. Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una deficiencia dé la dopamina neurotransmxsora en el cerebro. La degeneración de la sustancia negra y la posterior interrupción de la¡i vía nigroestriatal se ha relacionado con los síntomas motjores mientras que la pérdida de dopamina en los ganglios básales, con la degeneración en las regiones estriado-negra, se ha asociado con el deterioro cognitivo y otros síntomas no motores. Es probable que varios otros sisttemas neurotransmisores también se interrumpan en los lóbulos frontales que contribuyen a la gama general de deteri!bros cognitivos descritos en la enfermedad de Parkinson. ·'
La Levodopa (L-dopa o ,'4-dihidroxifenilalanina) , un precursor inmediato la dopamina, es el medicamento más comúnmente prescrit ara el tratamiento de la enfermedad de Parkinso La biodisponibilidad de la levodopa es dependiente de la sis debido a la saturación de la vía de transporte activ Los
niveles plasmáticos de levodopa deben titularse cuidadosamente para cada paciente para lograr la actividad terapéutica óptima. Si la concentración de levodopa es demasiado baja en el plasma (y por lo tanto en el cerebro) el paciente puede experimentar un retorno de los síntomas de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, rigidez, temblor y bradicinesia) . Por otra parte, la fluctuación del motor puede llegar a ser un efecto secundario significativo si los niveles de fármaco en plasma son demasiado altos. Las fluctuaciones incontroladas en los niveles de levodopa en plasma pueden contribuir en gran medida a la incidencia de las fluctuaciones "encendído-apagado" (discinesias) .
Además, la levodopa es rápidamente decarboxilada a la dopamina por la descarboxilasa de aminoácidos L-aromática (AADC) en los tejidos periféricos. El metabolismo intestinal de levodopa es la fuente principal de la primera
1; pérdida de pase del fármaco, y sólo el 1% de la dbsis administrada es capaz de transportar a través de la barrera sangre-cerebro. Por esta razón, la levodopa está normalmente co-administrada con un fármaco diseñado para inhibir su descarboxilación periférica, tal como carbidopa o benserazida. La carbidopa y la benserazida no cruzan la barrera hematoencefálica en un grado significativo, y:¡ por lo tanto no inhiben la conversión necesaria de levodopa a dopamina en el cerebro.
Sigue existiendo una necesidad continua
terapias para el tratamiento de pacientes que
enfermedad de Parkinson y las enfermedades relacionadas, incluyendo los síntomas asociados con tales
neurodegenerativas. En particular, el tratami
síntomas no motores, que pueden afectar > 50% de li los pacientes con la enfermedad de Parkinson, es cada vezli más reconocida como un área de alta necesidad médica' no cubierta. La presente descripción satisface estas necesidades.
Breve Descripción
La presente descripción proporciona compueis1tos
I
que son composiciones antagonistas A2a que comprenden'i los compuestos, y métodos de uso de los compuestos, incluyendo en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por el receptor de adenosina. En particular, la presiente descripción proporciona métodos y composiciones paral el tratamiento de los síntomas asociados con las enfermedades neurodegenerativas mediante la administración de j¡ un antagonista A2a opcionalmente en combinación con ¡¡ un precursor de la dopamina o agonista receptor de dopamina Ü1!.
Por consiguiente, en un aspecto, la presente
j¡ descripción proporciona métodos para inhibir el receptor de ji adenosina comprende poner en contacto un receptor'! de
¡i
adenosina con una cantidad eficaz de o composición de la presente invención
la inhibición. Los métodos se pueden practicar ya sea in vi tro o in vivo, y se pueden utilizar como un enfoque terapéutico hacia el tratamiento y/o prevención de
asociadas con el receptor de adenosina. 1
En otro aspecto, la presente descripción' se refiere a un método para el tratamiento de los síntjjomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa en' un paciente. El método de la presente descripción compr ¡Iend.e i concomitantemente la administración al paciente de |¡ una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un
A2a con una cantidad terapéuticamente efectiva de' un precursor de la dopamina o una cantidad terapéuticamente i eficaz de un agonista del receptor de dopamina.|j. El antagonista A2a puede ser ácido 4-hidroxi-4-me'til- I
piperidina-l-carboxílico- (4-metoxi-7-morfolin-4-il- !¡ benzotiazol-2-il ) -amida, el precursor de la dopamina p'úede ser la levodopa, y el agonista del receptor
puede ser apomorfina, pramipexol,
cabergolina, ropinirol, o rotigotina. jj
La presente descripción también se refiere aj¡ una composición farmacéutica para el tratamiento de '· los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa'; y a una composición para uso en el tratamiento de los síntjomas
i
asociados a una enfermedad neurodegenerativa. |¡ Las
cantidad terapéuticamente eficaz de un precursor de la dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz del un agonista del receptor de dopamina. j¡
La presente descripción se refiere además al;j uso de una composición en la fabricación de un medicamento 'para
¡¡ el tratamiento de los síntomas asociados con una enferm'edad neurodegenerativa, en donde la composición comprende|| una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidrox¡i-4-metil-piperidina-l-carboxílico ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il- í! benzotiazol-2-il ) -amida con una cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de la dopamina o una cantjidad terapé ,uti.camente eficaz de un agonista del receptorlí; de dopamina. jj
La presente descripción también se refiere al ¡uso de una composición para el tratamiento de los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa, en dondje la composición comprende una- cantidad terapéuticamente efjicaz de ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílicojf (4- !l metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) amida con ¡una í cantidad terapéuticamente efectiva de un precursor de la dopamina o una cantidad terapéuticamente eficaz de'¡ un
agonista del receptor de dopamina.
También se proporcionan métodos de tratamiento de al menos un síntoma asociado con la enfermedad de
Parkinson, en la que al menos un síntoma puede ¡ ser trastorno o deterioro cognitivo, un síntoma motor, tales como temblores, rigidez muscular, rigidez en !: las
?
articulaciones, espasmo, bajo control muscular, dificultades con los movimientos, rigidez en los brazos, rigidez en las piernas, actividad locomotora reducida, ty la coordinación del movimiento, o cualquier combinación dé los mismos. Los métodos incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de cido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico- ( 4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida, opcionalmente en combinación'! con un precursor de la
agonista de receptor
También se
al menos un síntoma
al menos un síntoma
cognición, un síntoma del motor, , rigidez muscular, rigidez en las ,
bajo control muscular, dificultad en el movimiento, listeriosis ipsilateral, rigidez en los brazos, rigidez en las piernas, actividad locomotora reducida, y j , la coordinación del movimiento, o cualquier combinación dé; los
mismos. Los métodos incluyen administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida, opcionalmente en combinación con un precursor de la dopamina, tales como levodopa, o un agonista receptor de dopamina.
Breve Descripción de las Figuras
La Figura 1 ilustra el efecto del antagonista A2a (barras oscuras) en comparación con el placebo (barras de color claro) en el tiempo de reacción de tareas Avanzjar/No Avanzar y muestra que los tiempos de reacción son más rápidos con menos errores de los pacientes tratados con ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico (4-me'toxi-7 -morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida . ¡,
Descripción Detallada
Las descripciones de las diversas modalidades de la invención se presentan para fines de ilustración, ;y no pretenden ser exhaustivas o limitar la invención a las formas descritas . Los técnicos en la materia relevante pueden apreciar que muchas modificaciones y variaciones son posibles a la luz de las enseñanzas de modalidad.
A menos que se indique lo contrario, , los siguientes términos se utilizan en esta solicitud,
incluyendo la descripción y reivindicaciones, tienen las definiciones que figuran a continuación. Debe tenerse en cuenta que, tal como se utiliza en la descripción y> las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares ¡'un", "una" y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La definición de los términos de química estándar se pueden encontrar en las obras de referencia, como Carey y Sundberg (1992) "Química Orgánica Avanzada 3a ed. " Vols. A y B, Imprenta Plenum, Nueva York. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, los métodos convencionales de espectroscopia de masas, química de proteínas, bioquímica, materias de ADN recombinante y la farmacología, todos los cuales están dentro de' la experiencia de los técnicos en la materia. ;
El término "sales de adición de
farmacéuticamente aceptables" incluye sales con
inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ' fosfórico, ápido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ábido metano-sulfónico , ácido p-toluenosulfónico , y similares^
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la presente
1 descripción. 'i
El término "grupo protector" se refiere ja un
i durante el curso de una síntesis. Los ejemplos de grjupos protectores pueden encontrarse en Greene y Wuts, Grupos Protectores en Química Orgánica, 3aed., 1999, John Wilj'ey & Sons, Nueva York y Harrison et al., Compendio de Métodos
i1 I
Orgánicos Sintéticos, Vols. 1 8, 1971 1996, John iley & Sons, Nueva York. Los grupos protectores amino representativos incluyen, pero no se limitan a, forrrklo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), tere butoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ( "TMS " ) , 2 trimetilsilil etanosulfonilo ("SES") , tritiÜLo y grupos tritilo sustituidos, aliloxicarbonilo , j¡ 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), nijtro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grjupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, perb no
I! se limitan a, aquellos en los que el grupo hidroxilo es bien acilado (por ejemplo, ésteres, metilo y etilo, acejtato o grupos de propionato o ésteres de glicol) o alquiljádo, tales como éteres de bencilo y tritilo, así como éteres de
J
alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres : de
trialquilsililo (por ejemplo, TMS o grupos TIPPS) y éteres de alilo. ¡ i
Tal como se usa en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente, y, que cada uno abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no están limitados a, cualquier
?
miembro de la clase de los mamíferos: los seres humanos, primates no humanos como los chimpancés y otros simi|!os y i|. monos, animales de granja, tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos domésticos; animales tales ¡como
¡! . conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio
j I incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, perp no se. limitan a, pájaros, peces y similares. Los términos "sujeto" y "paciente" no denotan una edad o ¡¡sexo particular. j;
Tal como se utiliza en este documento, j | los i ¡ términos "tratar" o "tratamiento" se usan indistintamente y se refieren a (i) la postergación del desarrollo de una enfermedad y/o una reducción en la severidad de ei'stos síntomas que van a desarrollar o
o (ii) mejorar los síntomas exis
adicionales y mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas. El tratamiento puede! ser profiláctico (para prevenir o retrasar la aparición d'e la
enfermedad, o para prevenir la manifestación de síntomas
II' clínicos o subclínicos de la misma) o supresión o alivio terapéutico de los síntomas después de la manifestación de la enfermedad.
Los receptores de dopamina (D2) se co-
izan con los receptores 2a Adenosina (A2a) en el estriado iy el tálamo. La activación del receptor A2a por resultados adenosina endógenos en una baja regulación de la activ?idad del receptor D2 y una reducción en la función motoraJ' Los antagonistas del
la baja mejorando
en el receptor D2
Los antagonistas de adenosina estimulan también la actividad del sistema nervioso central (SNC) demostrado ser efectivos como mejoras cognitivas.
Chen, 2009, Neurofarmacología Actual 7 195-206. I¡ Los
,1 antagonistas selectivos de A2a tienen un potencial terapéutico en el tratamiento de varias formas de demeni!cia, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer y son útiles jicomo agentes neuroprotectores . jl
Los compuestos de la
usarse para inhibir o reducir
A2a. En estos contextos, la inh
actividad del receptor A2a se
de la actividad medida con re
control en el que las células o de los sujetos no se tratan con el compuesto de prueba. En aspectos particulares, la inhibición o reducción de la actividad medida es al menos un 10% de reducción o inhibición. Un técnico en la materia apreciará que la reducción o inhibición de la actiyidad medida de al menos 20%, 50%, 75%, 90% o 100%, o cualquier número en el medio, puede ser preferido para aplicaciones particulares .
La presente descripción proporciona métodos lepara tratar o aliviar los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa. La enfermedad neurodegenerativa de la presente descripción puede ser cualquiera de la enfermedad, trastorno, afección, enfermedad o cualquier enfermedad que causa degeneración, lesión, daño, deterioro o colapso de las neuronas, tales como las neuronas productoras de dopamina. La enfermedad neurodegenerativa incluye cualquiera de la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés) , la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en ingles) , enfermedad de Alzheimer variante de cuerpos de Lewy, esclerosis lateral amiotrófica, demencia, atrofia sistémica múltiple, enfermedad de inclusión intranuclear neuronal, y el síndrome de Tourette.:| En ciertos aspectos de la presente descripción, la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
Por el tratamiento de los síntomas de la
enfermedad neurodegenerativa, que se pretende |¡ que signifique cualquier manera para aliviar, mitigar, curar, sanar, reducir o mejorar los síntomas asociados edf. la enfermedad neurodegenerativa, y no debe limitarse 'a la total o completa desaparición de los síntomas. Para! los fines de la presente descripción, los síntomas son aquellos que se asocian generalmente con las enfermedades neurodegenerativas e incluyen trastorno o desmejoramiento cognitivo, temblores, rigidez muscular, rigidez en!¡ las articulaciones, espasmos, bajo control muscular, dificultad
?
de movimientos, listeriosis ipsilateral, rigidez en' los brazos, rigidez en las piernas, reducción de la actividad locomotora, coordinación del movimiento o una ión de estos síntomas. Por ejemplo, el uso del
la composición
la noción
carboxílico-amida mejor
inducida por levodopa. ';
En un aspecto de la presente descripción,!! lós métodos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un antagonista A2a para la mejora de la cognición en pacientes que sufren de la de
Parkinson. El antagonista A2a puede ser cualquiera conocido en la materia, tales como, por ejemplo, ácido 4-hidroJ¿i-4-
metil-piperidina-l-carboxílico- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il) -amida, como se describe en la Patente de E.U. Ns 7,368,446 a Flohr et al. |
El precursor de la dopamina utilizado para el propósito de la presente descripción puede ser en diversos aspectos de levodopa, también conocido comúnmente cornil, L- I!
3 , 4-dihidrofenilalanina, L-dopa o cualquier derivado! del
Patente de E.U. N2 3,838,008) , éster etílico levódopa
(LDEE, tal como se describe en la Patente de E.U-J Ñ2 6,696,600 ) o sales de los mismos. Las sales de derivados de levodopa incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente:
acetato, sal acónito, sal de ascorbato, sal benzosulf ori'ato, sal benzoato, sal de cmamato, sal de citrato, sal de embonato, sal de enantato, sal de fumarato, salji de glutamato, glicolato de sal, sal de lactato, sal! de maleato, sal de malonato, sal de mandelato
sulfonato de metano, sal de miristato, sal de
sal de ftalato, sal de salicilato, sal de sorbato, sal de estearato, sal de succinato, sal de succinato dihidr tó,
sal de tartrato, y similares. Tales sales se pueden ob ener siguiendo procedimientos conocidos en la materia. ¡
El agonista del receptor de dopamina usado ¡para
i el propósito de la presente descripción puede sei en diversos aspectos de apomorfina, pramipexol, bromocriptina, cabergolina, ropinirol, o rotigotina, o una de los mismos .
El antagonista A2a se puede administrar de forma concomitante con el precursor de la dopamina o agonistá del receptor de dopamina. Por la administración concomitánte,
i se pretende que cualquier forma de administración puede ser utilizado que permite la potenciación de tratamiento precursor de la dopamina inducida de los síntomas asociados con una enfermedad neurodegenerativa. Tal administración concomitante puede incluir cualquier forma ; de
¡i administración en la que el ácido-4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida y/o precursores de la dopamina se administran juntos, como en asociación en una composición farmacéutica, o por separado. Una administración separada de antagonista A2a y precursor de la dopamina o un agonista del receptor de dopamina se lleva a cabo preferiblemente dentro de un marco de tiempo que permite a cada unb de compuestos o una combinación de estos compuestos ¦para entrar en la circulación sanguínea, pase a través de
i
barrera hematoencefálica, y ejercer su/sus acción sobre el cerebro, donde la acción de un compuesto que potencia la acción de otro compuesto ( s ) . La administración concomitante. de por lo menos uno de
dehidroepiandrosterona-sulfato
terapéuticamente efectiva de un
puede ser realizado por cualquier vía de administración conocida en la materia anterior e incluye, pero no se
en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiiones
soluciones de inyección.' i
Los compuestos para uso en el tratamiento se pueden procesar con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de preparaciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se i
I
puede utilizar, por ejemplo, como tales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, c^ras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, y similares.
Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, ji los portadores pueden o no ser necesaria en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. > Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo,
Í
aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, adémás, contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidarttes . También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. \
Los medicamentos que contienen los compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo terapéuticamente inerte son también un objeto de la presente descripción, como es un proceso para su producción, que comprende poner uno o más de los compuestos y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente
1 valiosas, en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes .
De acuerdo con los presentes compuestos de revelación que son antagonistas A2a, así como sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la actividad antagonista del receptor de la adenosina, tales com'ó la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson(| la esquizofrenia, neuroprotección, ansiedad, dolor, deficiencias respiratorias, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia, isquemia, convulsiones, abuso! de sustancias, trastornos del sueño y los trastornos cognitivos. Además, los compuestos de la presente descripción pueden ser útiles como sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos , antiepilépticos, anticonvulsivos y agentes cardioprotectores y para: la producción de los correspondientes medicamentos.
En ciertos aspectos, la presente descripción se
deterioro cognitivo, y el motor trastornos. |¡ :
La dosificación puede variar dentro de amp'lios límites y, por supuesto, tendrá que ajustarse a ! los
¡i requisitos individuales en cada caso particular. En el ,caso de la administración oral, la dosificación para adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mgj¡ a
cuando se encuentre indicado.
l! .
I!
Mejora cognitiva sobre Enfermedades Neurodegenerativas |¡
En un aspecto de la presente descripción,jj se proporcionan métodos para tratar un sujeto en el qué un
I! antagonista A2a, o sales o solvatos del
administran en combinación con un precursor de
o un agonista de receptor de dopamina durante un perjíodo suficiente de tiempo necesario para el tratamiento. j¡
La mejora de la cognición se produce cuando ; los
cambios en la función neuronal de región
cambios en el comportamiento o en la
comportamiento.
Una mejora en la cognición del
de una enfermedad neurodegenerativa que
por ejemplo, mediante el us
funcionales/conductuales para evaluar sensoriomotora ¡y la función de reflejo de las habilidades motoras de;! los pacientes, tales como la postura, el equilibrio J¡ la
i comprensión o la marcha ; habilidades cognitivas; ! del habla, y/o la percepción sensorial, incluyendo la capacidad visual, el gusto, el olfato, y la propiocepción mejoran como resultado de la práctica de y composiciones de acuerdo con la presente
Los pacientes tratados con
y composiciones de la presente descripción pueden '·' ser
Clínica, Escala de Síntomas Positivos y Negativos!1 la Escala de Evaluación de Síntomas Negativos, Escala de Rango de Jóvenes con Manía, Subescala Cognitiva de
Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer, del
Médico Basada en la impresión del Cambio, Cuestionario: del Estado Mental Portátil Corto, Examinación del Estado Mini-
Mental Folstein, Escala de Rango ca,
Batería Automatizada de Prueba
de Cambridge, Prueba de Tipo de tarjeta de Wisconsin, Prueba
Prueba de Rendimiento Continuo. ?
i
Opcionalmente, la actividad cerebral tairibién puede evaluar al mismo tiempo el uso de una herramienjja de neuroimagen tales como imagen de resonancia magnética funcional (IRM) , o una exploración PET usandqi un radiofármaco , tal como [18F] fluorodopa o cualquier ligando de tomografía computarizado de emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés) dirigido a la enfermedad de Parkinson con el fin de proporcionar el estado dopaminérgico de la paciente. ; ?!
visualización de una serie de estímulos visuales, a la que el sujeto se instruyó para responder. En un caso típico, a i menudo referido como una prueba de "No Avanzar Avanzar" , los estímulos son de dos tipos (los estímulos "Avanzár" y "No Avanzar") , el sujeto se le pide que responda únicamente
al estímulo "Avanzar" y no responder o "pasar" cuando se presenta con el estímulo "No Avanzar" . Los datos obtenidos para cada estímulo presentado consisten en el tipo de estímulo, si los sujetos respondieron, y, de ser así, cuánto tiempo tomó para responder. La prueba|! de funcionamiento continuo ha estado en uso desde la década de 1950.
Las composiciones de la presente invención se pueden proporcionar para uso en uno o más procedimientos . Para el tratamiento con una composición farmacéutica: que comprende un antagonista A2a y un precursor de la dopamina o un agonista del receptor de dopamina para el uso en la mejora de los síntomas de deterioro cognitivo, las composiciones de la presente invención se pueden proporcionar en forma de paquetes para su uso en una o más dosis. Los paquetes incluyen una composición que comprende el agente o bien como concentrados (incluyendo composiciones liofilizadas ) , que pueden ser diluidas antes de su uso o se puede proporcionar a la concentración de uso, donde las ampolletas pueden incluir una o más dosis. Convenientemente, en los paquetes de dosis individuales pueden proporcionarse en ampolletas estériles de modo, que el medico puede emplear las ampolletas directamente, donde las ampolletas tendrán la cantidad deseada y : la concentración de los agentes. Cuando las ampolletas
contienen la formulación para su utilización directa, normalmente no habrá necesidad de otros reactivos paira su uso con el método. Los paquetes también pueden estar en la forma de un sistema transdérmico o transmucoso para aplicaciones únicas o múltiples. Las composiciones sujeto pueden estar contenidas, en material de embalaje, que comprende una etiqueta que indica que las composiciones objeto se pueden utilizar para tratar trastornos cognitivos en los seres humanos. ]
Ejemplos
A continuación se presentan ejemplos de modalidades específicas para llevar a cabo la prejsente descripción. Los ejemplos se ofrecen sólo con fines ilustrativos, y no pretenden limitar el alcance de la presente descripción en modo alguno. Se han hecho esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero algunos errores y desviaciones experimentales deben, por supuesto, ser permitido.
Ejemplo 1
Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Parkinson
Utilizando una Combinación de un Antagonista A2a y un Precursor de la Dopamina
Los pacientes con la enfermedad de Parkinsoril (EP) participaron en un estudio doble ciego, cruzado, ' pára evaluar el efecto de la co-administración de un antagonista A2 a con un precursor de la dopamina sobre la cognición! y la función motora. El antagonista A2a era ácido- 4-hidroxi- 4 -metil-piperidina-l-carboxílico ( 4-metoxi- 7-morfolin-4-il-benzotiazol- 2-il) -amida y el precursor de la dopamina1 fue levodopa.
semana de
(4-metoxi- 7-morfolin- 4-il-benzot.iazol- 2-il ) -amida : y
I
levodopa, 1 semana de lavado (sólo levodopa) j, : a continuación, 1 semana placebo más levodopa o el orden inverso. Se han establecido las
en cada paciente de acuerdo
habitual. El fármaco activo se
60 mg (N = 14 ) o propuesta de 20 mg (N = 12 ) de ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico- ( 4-metoxi- 7 -morfolin- 4-il-benzotiazól - 2-il ) -amida . Al final de i cada semana de tratamiento, los participantes completaron: las evaluaciones de motor, una prueba de ejecución continua (CPT, por sus siglas en inglés) , una prueba de Avanzar/No-Avanzar ( GNG , por sus siglas en inglés) y una prueba de 2 -Back de la noche a la mañana la retirada de levodopa |¡y dé
nuevo, tras la infusión intravenosa (II) de un ¡nivel subóptimo de la levodopa.
Los pacientes tratados con ácido
metil-piperidina-l-carboxílico (4-metoxi-7-morfolin-4- :j benzotiazol-2-il-il ) -amida y levodopa demostraron tiempos de reacción más rápido GNG (propuesta 60 mg: p <0.01; ¡20 mg dos veces: p = 0.05) , sin la menor precisión (p> 0.25) ?
(Figura 1) . La figura 1 muestra el cambio medio n el tiempo de reacción (mS) desde la pre- a la post- terapia L- Dopa (± SE). Los sujetos monitorizaron una pantal 'de
visualización, mientras que las letras mayúsculas individuales fueron presentadas uno a la vez intercaladas con el número "5". Los participantes recibieron instrucciones de presionar un botón de respuesta!! del objetivo en la ocurrencia de cada letra (es de una respuesta "Avanzar"), sino de retener una respuesta para el número 5 (es decir, un "No Avanzar" de respuesta) j. ,La frecuencia objeto fue manipulada de un modo bloqueado',' con dos niveles de frecuencia objetivo (83%: 17%
50% letras : 50% "5" s) .
No hubo efectos significativos de
las dosis de ácido 4-hidroxi-4-metil
carboxílico- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)¡-amida y levodopa en las pruebas 2-Back o CPT (todo¿| los valores p> 0.05) . Los participantes informaron de menos
somnolencia con ácido-4-hidroxi-4-metil-piperidijha-l-carboxílico (4-metoxi-7-morfolin-4-benzotiazol-2-il-il ) j-, amida 60 mg dos veces, antes y después de la levodopa (p <0.05), en comparación con el placebo, pero ninguna diferencia significativa con ácido- (4-hidroxi-4-rijstil-piperidina-1-carboxilico 4-metoxi-7-morfolinJ4-il-benzotiazol-2-il ) -amida de propuesta 20 mg (p> 0.05). jkabía un beneficio significativo del motor de ácido 4-hidroxi-4-meti1-piperidina-l-carboxilico- (4-metoxi-7-morfolin-4-il-
benzotiazol-2-il ) -amida de propuesta 60 mg y el efecto levodopa en el elemento de movimientos manuales de alternación rápida del UPDRS (p = 0.03). ¡¡
Estos resultados son consistentes con una curva respuesta a. la dosis para la interacción beneficiosa entre los antagonistas A2a y levodopa en el movimiento y la cognición en la EP. Por lo tanto, los antagonistas A2a y precursores de la dopamina pueden ser utilizados ¡ para mejorar la cognición y la función motora en pacientes que sufren de enfermedades neurodegenerativas. '
Será fácilmente evidente para una persona con experiencia ordinaria en la materia pertinente que ptras modificaciones y adaptaciones apropiadas a los métodos y
aplicaciones descritos en este documento son adecuados, y se pueden hacer sin alejarse del alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Si bien la invención se ha descrito en relación con ciertas modalidades, no se pretende limitar la invención a las formas particulares expuestas, sino por el contrario, se pretende cubrir ¡tales alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del objeto y el alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.
Todas las referencias, patentes expedidas, y solicitudes de patentes citadas en el cuerpo dé la descripción se incorporan por referencia en su totalidad, para todos los propósitos.
Claims (1)
- I I REIVINDICACIONES ¡ i' i 1. Un método para tratar un síntoma asojciado con la enfermedad de Parkinson en un paciente que sufre de la misma, el método que comprende: j administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista A2a en combinación con una cantidad terapéuticamente efecti a de un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista receptor de dopamina. ,j 2. El método de conformidad con !;i¡ la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista A2a es ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílicó- ( 4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida . 3. El método de la reivindicación 1, caracterizado de dopamina comprende levodopa o un derivado del mismo. ji 4. El método de conformidad con ''¡ la reivindicación 1, caracterizado porque el agonista de dopamina es apomorfina, pramipexola, bromocriptíina, cabergolina, ropinirola, rotigotina o una combinación de los mismos . i¡ 5. El método de conformidad con í!¡ ?: la reivindicación 3, caracterizado porque la levodopa p el 7-morfolina-4-il-benzotiazil-2-il) -amida . 12. El método de conformidad con |l la reivindicación 11, caracterizado porque el pacient'e es humano . 13. El método de conformidad con j¡ la reivindicación 11, caracterizado porque el paciente l¡está sufriendo de trastorno cognitivo debido a la enfermedad del 1 Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, depresión, envejecimiento, o combinación de los mismos. | 14. El método de conformidad con l¡ la reivindicación 11, que además comprende terapéuticamente efectiva de un precursor de cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista receptor de dopamina. |! 15. El método de conformidad con !1 la reivindicación 14, caracterizado porque el precursor de dopamina comprende levodopa o un derivado del mismo. ¡| benzotiazol-2-il) -amida. |¡ 17. El método de conformidad con '' la reivindicación 14, caracterizado porque el agoníista receptor de dopamina es amorfina, pramipexol, i bromocriptina, cabergolina, ropinirol, rotigotina, o!| una combinación del mismo. ji 18. Un método para mejorar la cognición en ún paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxílico- (4-metoxi-7-morfolin-4- ?-benzotiazol-2-il ) -amida y una cantidad terapéuticamente i; efectiva de levodopa. I] 19. El método de conformidad con j¡ la reivindicación 18, caracterizado porque el paciente! es humano. I1 20. Un método para tratar un síntoma asociado con el Parkinsonismo en un paciente que sufre del mismo:, el método que comprende: ^ administrar al paciente una cantidad terapéuticamente combinación con un precursor de dopamina o una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista receptor de dopamina. 21. El método de conformidad con !' la reivindicación 20, caracterizado porque el antagonista |¡A2a es ácido 4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-carboxllicoj† (4-metoxi-7-morfolina-4-il-benzotiazol-2-il ) -amida . \\ 22. El método de conformidad con la ¡i reivindicación 20, caracterizado porque el precursor- de dopamina comprende levodopa o un derivado del mismo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el agonista receptor de dopamina es apomorfina, pramipexola, bromocriptina, cabergolina, ropinirola, rotigotina o'¡ una combinación de los mismos . 24. El método de conformidad con > la reivindicación 22, caracterizado porque la levodopa o el derivado se utiliza concomítantemente con el antagonista A2a. 25'. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el antagonista; A2a se administra separadamente del precursor de dopamina o agonista receptor de dopamina. 26. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el paciente es un mamífero. 27. El método de conformidad con '' la reivindicación 26, caracterizado porque el mamífero es un humano, simio, felino, canino o ratón. 28. El método de conformidad con j la reivindicación 20, caracterizado porque el síntoma asociado con el Parkinsonismo es un síntoma motor. '; 29. El método de conformidad con ; la reivindicación 28, caracterizado porque el síntoma motor t¡ son temblores, rigidez muscular, rigidez articular, espasmo, bajo control muscular, dificultad de movimiento, listeriosis ipsilateral, rigidez en brazos, rigidez en piernas, actividad locomotora reducida, coordinación de movimiento o combinación de los mismos . 30. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el síntoma asociado con el Parkinsonismo es un trastorno cognitivo.
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