MX2013001858A - Composiciones y métodos para mejorar el beneficio terapéutico de los compuestos quimicos administrados de manera suboptima que incluyen hexitoles substituidos tal como dianhidrogalactitol y diacetildianhidrogalactitol. - Google Patents

Composiciones y métodos para mejorar el beneficio terapéutico de los compuestos quimicos administrados de manera suboptima que incluyen hexitoles substituidos tal como dianhidrogalactitol y diacetildianhidrogalactitol.

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Abstract

La presente invención describe métodos y composiciones para mejorar la eficacia terapéutica de agentes terapéuticos previamente limitados por rendimiento terapéutico subóptimo por ya sea la mejora de eficiencia como monoterapia o reducción de efectos secundarios. Dichos métodos y composiciones son aplicables particularmente a los hexiotoles sustituidos como dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MEJORAR EL BENEFICIO TERAPEUTICO DE LOS COMPUESTOS QUIMICOS ADMINISTRADOS DE MANERA SUBÓPTIMA, QUE INCLUYEN HEXITOLES SUSTITUIDOS TAL COMO DIANIDROGALACTITOL Y DIACETILDIANIDROGALACTITOL .
Referencias Cruzadas Esta solicitud reivindica la prioridad de: (1) solicitud provisional de Estados Unidos serie N° 61/401, 705 por Dennis M. Brown, F.D., presentada el 18 de agosto de 2010 y titulada "Composiciones y Métodos para Mejorar el Beneficio Terapéutico de Compuestos Químicos Administrados De manera subóptima que Incluyen Hexitoles Sustituidos tal como dianidrogalactitol para el Tratamiento de Estados de Enfermedad Hiperproliferativas Benignas y Neoplásicas" ; (2) Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie N° 61/401,706 por Dennis M. Brown, F.D., presentada el 18 de agosto de 2010 y titulada "Composiciones y Métodos para Mejorar el Beneficio Terapéutico de los Compuestos Químicos De manera subóptima Administrados que Incluyen Hexitoles Sustituidos tal como Diacetildianidrogalactitol para el Tratamiento de Estados de Enfermedad Hiperproliferativas Benignas y Neoplásicas" , (3) Solicitud Provisional de Estados Unidos N° de serie 61/401,707 por Dennis . Brown, F.D., presentada el 18 de agosto de 2010 y ¦ titulada "Composiciones y Métodos para Mejorar el Beneficio Terapéutico de los Compuestos Químicos De manera subóptima Administrados, que Incluyen Hexitoles Sustituidos tal como Diacetildianidrogalactitol para la Condición de las Condiciones Hiperproliferativas Benignas y Neoplásicas", (4) Solicitud Provisional de Estados Unidos de Serie N° 61/401,709 por Dennis M. Brown, F.D., presentada el 18 de agosto de 2010 y titulada "Composiciones y Métodos para Mejorar el Beneficio Terapéutico de los Compuestos Químicos De manera subóptima Administrados, que Incluyen Hexitoles Sustituidos tal como Diacetildianidrogalactitol para la Condición de Condiciones Hiperproliferativas Benignas Y Neoplásicas" y (5) Solicitud Provisional de Estados Unidos Serie N° 61/401,712 por Dennis M. Brown, F.D., presentada el 18 de agosto de 2010 y titulada "Composiciones Y Métodos para Mejorar el Beneficio Terapéutico de los Compuestos Químicos Administrados De manera subóptima que Incluyen Hexitoles Sustituidos Tal Como Diacetildianidrogalactitol para la Condición de Benigno y Condiciones Neoplásicas Hiperproliferativas" , todas las cuales se incorporan en el presente en su totalidad por referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo general de las enfermedades hiperproliferativas que incluyen la oncología con un enfoque en los métodos y composiciones novedosos para la utilidad mejorada de los agentes químicos, compuestos, y formas de dosificación previamente limitado por el rendimiento terapéutica humana subóptimo incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol, así como otras clases de agentes químicos.
Antecedentes de la Invención La búsqueda e identificación de los curas para muchas enfermedades peligrosas para la vida que atormentan a los humanos todavía permanece un proceso empírico y en ocasiones casuales. Mientras que muchos avances se han hecho a partir de la investigación científica básica, para la mejora del manejo del paciente práctica, aún existe una tremenda frustración en el descubrimiento racional y exitoso de terapias útiles en particular para enfermedades mortales como el cáncer, enfermedades inflamatorias, infecciones y otras condiciones.
Desde que la "guerra contra el cáncer" inició a principios de 1970 por el Instituto Nacional de Cáncer Estadounidense (NCI, por sus siglas en inglés) Institutos Nacionales de Salud (NIH) , una amplia variedad de estrategias y programas se han creado e implementado para prevenir, diagnosticar, tratar y curar el cáncer. Uno de los programas más antiguos y discutibles con más éxito ha sido la síntesis y examinación de pequeñas entidades químicas (<1500 MW) para la actividad biológica contra el cáncer. Este programa fue organizado para mejorar y agilizar el avance de los acontecimientos de síntesis química y la examinación biológica a los estudios preclínicos para la progresión lógica en ensayos clínicos en humanos con la esperanza de encontrar curas para los diferentes tipos de tumores malignos que amenazan la vida. •La síntesis y examinación de cientos de miles de compuestos químicos procedentes de fuentes industriales y académicas, además de la examinación de los productos naturales y extractos de los procariotas, animales invertebrados, colecciones de plantas y otras fuentes de todo el mundo ha sido y sigue siendo un enfoque importante para la identificación de nuevas estructuras de plomo como medicamentos potenciales nuevos y útiles. Esto es en adición a otros programas incluyendo bioterapéuticos destinados a estimular el sistema inmunológico humano con vacunas, anticuerpos terapéuticos, citocinas, linfoquinas, inhibidores de desarrollo de vasos sanguíneos del tumor (angiogénesis) o de genes y terapias antisentido para alterar la constitución genética de las células cancerosas y otros modificadores de respuesta biológica.
El trabajo apoyado por el NCI, otras agencias gubernamentales, tanto nacionales como extranjeras en los laboratorios de investigación y desarrollo académico o industrial ha dado lugar a un extraordinario cuerpo de la información biológica, química y clínica. Además, se han creado grandes bibliotecas químicas, así como altamente caracterizado in vitro y en sistemas de detección biológica in vivo que se han utilizado con éxito. Sin embargo, de las decenas de miles de millones de dólares gastados en los últimos treinta años apoyando estos programas tanto preclínica- y ¦ clínicamente, sólo un pequeño número de compuestos han sido identificados' o hasta descubrir que se han traducido en el desarrollo exitoso de productos terapéuticos útiles. Sin embargo, los sistemas biológicos tanto in vitro como in vivo y los "árboles de decisión" que se utilizan para justificar más estudios de animales que se dirijan a estudios clínicos se han sido validados. Éstos programas, modelos biológicos, protocolos de ensayos clínicos, y otra información desarrollada por este trabajo siguen siendo fundamentales para el descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Por desgracia, muchos de los compuestos que han cumplido satisfactoriamente las pruebas preclínicas y los requisitos reglamentarios federales para la evaluación clínica fueron ya sea no exitosos o decepcionantes en ensayos clínicos humanos. Muchos · compuestos se encontraron que tienen efectos secundarios adversos o idiosincrásicos que fueron descubiertos durante los estudios de escalada de dosis de Fase I clínica humana utilizados para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y el perfil de efectos secundarios. En algunos casos, estas toxicidades o la magnitud de su toxicidad no fueron identificadas o predichas en los estudios toxicológicos preclínicos. En otros casos, los agentes químicos donde los estudios in vitro e in vivo sugirieron una actividad potencialmente única contra un tipo de tumor particular, la trayectoria objeto o biológica molecular no fueron exisotos en la objeto molecular o vía biológica no tuvieron éxito en ensayos clínicos de Fase II en humanos donde la examinación específica de las indicaciones de cáncer particular/tipos se evaluaron en los ensayos clínicos aprobados IRB sancionados del gobierno (por ejemplo, la FDA de E.U.). Además, hay casos donde los agentes nuevos potenciales se evaluaron en las pruebas clínicas de Fase III aleatorias donde un beneficio clínico significativo no se pudo demostrar, estos casos también han sido la causa de gran frustración y decepción. Por último, una serie de compuestos han alcanzado comercialización, pero su utilidad clínica último ha sido limitado por su escasa eficacia como monoterapia (<25% las tasas de respuesta) y efectos secundarios limitantes de dosis adversos (Grado III y IV) (por ejemplo, la mielosupresión, la neurotoxicidad, cardiotoxicidad, toxicidades gastrointestinales, u otros efectos secundarios significativos).
En muchos casos, después del gran tiempo y los gastos de desarrollo y mover un compuesto en investigación en ensayos clínicos en humanos y donde se ha producido el fracaso clínico, la tendencia ha sido la de volver al laboratorio para crear un mejor análogo, buscar agentes con estructuras diferentes pero potencialmente mecanismos relacionados de acción, o probar otras modificaciones de la fármaco. En algunos casos, se han hecho esfuerzos para tratar ensayos clínicos adicionales de Fase I o II en un intento de hacer una cierta mejora con el perfil de efectos secundarios o efecto terapéutico en pacientes seleccionados o indicaciones de cáncer. En muchos de esos casos,, los resultados no se dan cuenta de una mejora suficientemente importante como para justificar un desarrollo clínico adicional · hacia el registro del producto. Incluso para los productos comercializados, su uso final es todavía limitado por el rendimiento óptimo.
Con tan pocos agentes terapéuticos aprobados para los pacientes de cáncer y la modalidad de que el cáncer es una ' colección " de enfermedades con ; una multiplicidad de etiologías y que una respuesta de un paciente y la supervivencia de la intervención terapéutica es compleja con muchos factores que juegan un papel en el éxito o fracaso de tratamiento incluyendo la indicación de la enfermedad, la etapa de la invasión y esparcimiento metástasico, el sexo del paciente, edad, condicionejs de salud, terapias previas u otras enfermedades, '< los marcadores genéticos que pueden promover o retardar la eficacia terapéutica, y otros factores, la oportunidad , para las curaciones en el corto plazo sigue siendo difícil de alcanzar. Por otra parte, la incidencia de cáncer continúa aumentando con un aumento aproximado del 4% previsto para 2003 en los Estados Unidos por la Sociedad Americana del Cáncer de tal manera que más de 1.3 millones de nuevos casos de cáncer se estiman. Además, con los avances en el diagnóstico como la mamografía para el cáncer de mama y pruebas de PSA para el cáncer de próstata, más pacientes están siendo diagnosticados a una edad más joven. Por difícil de tratar el cáncer, las opciones de tratamiento de un paciente a menudo se agotan rápidamente resultando en una desesperada necesidad de los regímenes de tratamiento adicionales. Incluso para el más limitado de poblaciones de pacientes, las oportunidades de tratamiento adicionales serían de considerable valor. Esta invención se centra en las composiciones y procedimientos de la invención para mejorar el beneficio terapéutico de los compuestos químicos administrados de manera subóptima incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol .
La literatura relevante incluye Foye, W.O., "Agentes Quimioterapéuticos del Cáncer", Sociedad Química Americana, 1995, y Dorr, R.T., y Von Hoff, D.D., "Manual para la Quimioterapia del Cáncer", Appleton y Lange, 1994.
Por lo tanto, hay una necesidad de composiciones y métodos que mejoran el beneficio terapéutico de los compuestos químicos administrados de manera subóptima y las composiciones terapéuticas.
Breve Descripción: de la Invención Esta invención satisface las necesidades descritas anteriormente para las composiciones y métodos que mejoran el beneficio terapéutico de los compuestos químicos administrados de manera subóptima y las composiciones terapéuticas. Específicamente, esta invención se refiere a composiciones y métodos novedosos para mejorar la utilidad de los agentes químicos con un rendimiento subóptimo en pacientes que sufren de cáncer. La invención describe nuevas mejoras, ingredientes farmacéuticos, formas farmacéuticas, excipientes, disolventes, diluyentes, sistemas de administración de medicamentos, conservantes, administraciones de medicamentos más precisos, una mejor determinación de dosis y horarios, control de toxicidad y mejoramiento, técnicas o agentes para evitar o reducir la toxicidad, técnicas y herramientas para identificar/predecir aquellos pacientes que puedan tener un mejor resultado con un agente terapéutico por el uso de la determinación del fenotipo o genotipo mediante el uso de equipos de diagnóstico o farmacocinético o el metabolismo de los enfoques de monitoreo. La invención también se refiere al uso de los sistemas de administración de fármacos, nuevos profármacos, los conjugados de polímero, nuevas vías de administración, otros agentes para potenciar la actividad de los compuestos o inhibir la reparación de los efectos celulares subóptimas o daños subletal o para "empujar" la célula en fases celulares más destructivas, tales como la apoptosis. En algunos casos, el uso de estos agentes terapéuticos subóptimos en conjunción con la radiación o de otro agentes guimioterapéuticos convencionales o agentes bioterapéuticos tales como anticuerpos, vacunas, citocinas, linfoquinas, genes y terapias antisentido, u otros agentes quimioterapéuticos o bioterapéuticos, sería proporcionar nuevos enfoques y una mejora significativa.
En las composiciones y procedimientos de la invención, el término terapia subóptima incluye agentes donde toxicidad de Fase I impidió evaluación clínica humana adicional. También incluye a los agentes de los ensayos de fase II donde respuestas de tumor con importante o limitadas (<25% tasa de respuesta) se identificaron. Además, la terapia subóptima incluye aquellos agentes, el tema de los ensayos clínicos de fase III cuyo resultado era médica o estadísticamente no significativo para justificar la presentación regulatoria o aprobación de agencias gubernamentales para la comercialización o agentes comercializados cuyo rendimiento clínico (es decir, las tasas de respuesta) como monoterapia son menos del 25%, o cuyos efectos secundarios son lo suficientemente graves como para limitar la amplia utilidad. Los agentes con actividad clínica subóptima incluyen, pero no se limitan a los siguientes: hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol , Avastin (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib) , dasatinib, nilotinib, Provenge ( sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) e Iressa (gefitinib) . Más específicamente, los métodos y composiciones de la invención también se centran en las mejoras de hexitoles sustituidos incluyendo dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol.
Un aspecto de la invención es un método para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia de fármacos administrados de manera subóptima, que comprende las etapas de: (i) identificar al menos un factor o parámetro asociado con la eficacia y/o la ocurrencia de efectos secundarios de la terapia de fármacos; y (ii) modificar el factor o parámetro para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia con medicamentos .
En este método, el factor o parámetro se puede seleccionar del grupo que consiste de: (i) modificación de dosis; (ii) vía de administración; (iii) programa de administración; (iv) indicaciones para su uso; (v) selección del estado de la enfermedad; (vi) otras indicaciones; (vii) selección del paciente; (viii) paciente/fenotipo de la enfermedad; (ix) paciente/genotipo de la enfermedad; (x) preparación del pre/post tratamiento (xi) manejo de la toxicidad; (xii) monitoreo farmacocinético/farmacodinámico; (xiii) combinaciones de fármacos; (xiv) quimiosensibilización; (xv) quimiopotenciación; (xvi) manejo del paciente después del tratamiento; (xvii) medicina alternativa/apoyo terapéutico; xviii ) mejoras en los productos de fármacos a granel ; ix) sistemas de diluyente; xx) sistemas de disolventes; xxi ) excipientes ; xxii ) formas de dosificación; xxiii ) equipos de dosificación y envasado; xxiv) sistemas de administración de fármacos; XXV ) formas conjugadas de fármacos; xxvi ) análogos de compuestos; xxvii ) profármacos ; xxvii ) múltiples sistemas de fármacos; xxviii ) mejora bioterapéutica; xix) modulación de la resistencia bioterapéutica; (xxx) mejora de la radioterapia; (xxxi) nuevos mecanismos de acción, y (xxxii) agentes terapéuticos de población celular de objeto selectivo.
La terapia de fármaco se puede administrar para tratar una enfermedad hiperproliferativa, tal como cáncer.
Por lo general, la terapia de fármacos administrados de manera subóptima comprende la administración de un hexitol sustituido. En una alternativa, preferentemente, el hexitol sustituido se selecciona del grupo que consiste en dianidrogalactitol y un derivado del mismo. En esta alternativa, ; más preferiblemente, el hexitol sustituido es dianidrogalactitol. En otra alternativa, preferentemente, el hexitol sustituido se selecciona del grupo que consiste en diacetildianidrogalactitol y un derivado del mismo. En esta alternativa, más preferiblemente, el hexitol sustituido es diacetildianidrogalactitol.
En otra alternativa, la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de Avastin (bevacizumab) , ' Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib) , dasatinib, nilotinib, Provenge ( sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , e Iressa (gefitinib) .
Las siguientes alternativas describen el uso de dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, o, en algunos casos, como se establece a continuación,' un derivado de cualquiera de dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol, junto con una modificación de un factor o parámetro como se describió anteriormente para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia con medicamentos.
Cuando la · mejora se hace por modificación de dosis, la modificación de dosis puede ser una modificación seleccionada entre el grupo que consiste de: (a) infusión i.v. continua durante horas a días; (b) administración cada dos semanas; (c) dosis mayor que 5 mg/m2/día; (d) escalada progresiva de la dosificación de 1 mg/m2/día sobre la base de la tolerancia del paciente; (e) uso de la cafeína para modular el metabolismo; (f) uso de isonazid para modular el metabolismo; (g) incremento seleccionado e intermitente de la administración de la dosis; (h) administración ' de dosis única y múltiple que aumentan de 5 mg/m2/día a través de bolo; (i) dosis orales por debajo de las de 30 mg/m2 y; (j) dosis orales por arriba de 130 mg/m2.
Cuando la mejora se hace por vía de administración, vía de administración puede ser una vía de administración seleccionada del grupo que consiste de: (a) administración tópica; (b) administración intravesical para el cáncer de vej iga; (c) administración oral; (d) suministro oral de liberación lenta; (e) administración intratecal; (f) administración intraarterial; (g) infusión continua; e (h) infusión intermitente.
Cuando la mejora se hace por el programa de administración, el programa de administración puede ser un programa de administración seleccionado del grupo que consiste de: (a) administración diaria; (b) administración semanal; (c) administración semanal durante tres semanas; (d) administración cada dos semanas; (e) administración cada dos semanas durante tres semanas, con un periodo de descanso de 1-2 semanas; (f) administración de dosis de refuerzo intermitente; y (g) administración diaria durante una semana para múltiples semanas.
Cuando la mejora se hace por la indicación de uso, la indicación para uso puede ser una indicación para el uso seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso para el tratamiento de leucemias; (b) uso para el tratamiento de síndrome mielodisplástico; (c) uso para el tratamiento de enfermedades angiogénicas ; (d) uso para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna; (e) uso para el tratamiento de la psoriasis; (f) uso para el tratamiento de gota; (g) uso para el tratamiento de rechazos de trasplante ; (h) uso para la prevención de restenosis en enfermedad cardiovascular; (i), uso para el tratamiento de fungoides de micosis ; (j) uso en el trasplante de la médula ósea; (k) uso como un agente anti-infectivo; . (1) uso para el tratamiento de SIDA; y (m.) uso para el tratamiento de linfoma.
Cuando la mejora se hace por la selección de la etapa de la enfermedad, la selección del estado de la enfermedad puede ser seleccionada del grupo que consiste de: (a) uso para el tratamiento de cáncer de colon de etapa de pólipos localizados; (b) uso para la leucoplasia en la cavidad oral; (c) uso para la inhibición de la angiogénesis para prevenir o limitar la diseminación metastásica de un tumor maligno; y (d) uso para el tratamiento de VIH con una terapia seleccionada del grupo gue consiste ; de azidotimidina (AZT) , dideoxiadenosina (DDI) , e inhibidores de la transcriptasa inversa.
Cuando la mejora se hace por otras indicaciones, las otras indicaciones se pueden seleccionar del grupo que consiste de: (a) uso como un agente anti-infeccioso; (b) uso como un agente antiviral; (c) uso como un agente antibacteriano; (d) uso como un agente para el tratamiento de un derrame pleural; (e) uso como un agente antifúngico; (f) uso como un agente anti-parasitario; (g) uso como' un agente para el tratamiento de eccema; (h) uso como un agente para el tratamiento del herpes zoster (herpes); (i) uso como un agente para el tratamiento dé los condilomas; (j) uso como un agente para el tratamiento del HPV, y (k) uso como un agente para tratar el HSV.
Cuando la mejora se hace por selección del paciente, la selección del paciente se puede llevar a j cabo por un criterio seleccionado del grupo que consiste de: (a) seleccionar a los pacientes con un estado de enfermedad caracterizado por un alto nivel de una enzima metabólica seleccionada entre el grupo que consiste de la histona desacetilasa y ornitina descarboxilasa; (b) seleccionar a los pacientes con una susceptibilidad baja o alta a un estado seleccionado del grupo que consiste de trombocitopenia y neutropenia; (c) selección de pacientes intolerantes de toxicidades Gl; y (D) seleccionar a los pacientes que se caracterizan por sobre-o sub-expresión de un gen seleccionado del grupo que consiste de c-Jun, un GPCR, una proteína de transducción de la señal, VEGF, un gen específico de la próstata, y una proteína quinasa.
Cuando la mejora se hace por análisis de paciente o el fenotipo de la enfermedad, el análisis de la paciente o la enfermedad fenotipo se puede llevar a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico o una prueba diagnóstica para confirmar fenotipo particular de un paciente; (ii) uso de un método para la medición de un marcador seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa, VEGF, una proteina que es un producto génico de un gen especifico de la próstata, una proteina que es un producto génico de jun, y una proteina quinasa; (iii) dosificación del compuesto sustituto; y (iv) pre-prueba de dosis bajas para el estado enzimático..
Cuando la mejora se hace por análisis de genotipo paciente o la enfermedad, el análisis de genotipo de la enfermedad del paciente o se puede llevar a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica- de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o una • prueba diagnóstica para confirmar genotipo particular de un paciente; (b) uso de un chip genético; (c) uso de análisis de la expresión génica; (d) uso de análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) , y (e) medición del nivel de un metabolito o una enzima metabólica.
Cuando la mejora se hace por la preparación del pre/post tratamiento, la preparación del pre/post tratamiento se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) uso de la colchicina o un análogo del mismo; (b) uso de un uricosúrico; (c) uso de uricasa; (d) uso no oral de nicotinamida; (e) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida; (f) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (g) uso de la. cafeína; (h) uso de leucovorina de rescate; (i) control de infecciones, y (g) uso de un agenté anti-hipertensivo .
Cuando la mejora se hace por el manejo de la toxicidad, el manejo de la toxicidad se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) uso de la colchicina o un análogo del mismo; (b) uso de un uricosúrico; (c) uso de uricasa; (d) uso no oral de nicotinamida; (e) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida; (f) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (g) uso de la cafeína; (h) uso de leucovorina de rescate; (i) uso de alopurinol de liberación sostenida; (j) uso no-oral de alopurinol; (k) uso de trasplantes de médula ósea; (1) uso de un estimulante de células sanguíneas; (m) uso de sangre o infusiones de plaquetas; (n) administración de un agente seleccionado del grupo que consiste de filgrastim (Neupogen®) , G-CSF, y GM-CSF; (o) aplicación de una técnica de tratamiento del dolor; (p) administración de un agente antiinflamatorio; (q) administración de líquidos; (r) administración de un corticosteroide ; (s) administración de una medicación de control de la insulina; (t) administración de un antipirético; (u) administración de un tratamiento antináuseas ; (v) administración de un tratamiento contra la diarrea; (w) administración de n-acetilcisteína; y (x) administración de un antihistamínico .
Cuando la mejora se hace por monitoreo farmacodinámico/farmacocinético, el monitoreo farmacocinético/farmacodinámico puede ser realizado por un método seleccionado' del grupo que consiste de: (a) múltiples determinaciones de los niveles de plasma de la sangre; y (b) múltiplés determinaciones de por lo menos un metabolito en la sangre o en la orina.
Cuando la vía del progreso hecho por la combinación de fármacos, la combinación del fármaco se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a uso con inhibidores de la topoisomerasa; (b uso de nucleósidos fraudulentos; (c uso con los nucleótidos fraudulentos; (d uso con los inhibidores de timidilato sintetasa ; (e uso con inhibidores de la transducción de señales ; (f uso con análogos de cisplatino o de platino; (g uso con agentes alquilantes; (h uso con agentes anti-tubulina; (i uso de antimetabolitos ; (j uso con berberina; (k uso con apigenina; (1 uso de amonafida; (m uso de alcaloides de la vinca; (n uso con 5-fluorouracilo; (o uso de la cúrcuma; (p) uso de inhibidores de NF-TCB; (q) uso con ácido rosmarinico; (r) empleo con mitoguazona ; y (s) uso con tetrandrina.
Cuando la mejora se hace por quimiosensibilización, la quimiosensibilización puede comprender el uso de dianidrogaláctitol como quimiosensibilizador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: inhibidores de la topoisomerasa; nucleósidos fraudulentos; nucleótidos fraudulentos; inhibidores de timidilato sintetasa; inhibidores de la transducción de señales; análogos de cisplatino o platine- agentes alquilantes; agentes anti-tubulina; antimetabolitos ; berberina; apigenina; amonafida; alcaloides de la vinca; 5-fluorouracilo; curcumina; inhibidores de NF-icB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina.
Cuando la mejora se hace por quimiopotenciación, la quimiopotenciación puede comprender el uso de dianidrogalactitol como un quimiopotenciador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa (e) inhibidores de la transducción de señales; (f ) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; ( i ) antimetabolitos ; ( j ) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina. I Cuando la mejora se hace por el manejo de posttratamiento, el manejo de post-tratamiento se puede seleccionar- del grupo que consiste de: (a) terapia asociada con el tratamiento del dolor; (b) administración de un antiemético; (c) tratamiento · contra las náuseas; (d) administración de un agente ánti-inflamatorio; (e) administración de un agente antipirético;, y (f) administración de un estimulante inmunológico .
Cuando la mejora ' se hace por la medicina alternativa/apoyo terapéutico, la medicina alternativa apoyo/terapéutico se pueden seleccionar del grupo que consiste de: (a) hipnosis; (b) acupuntura; (c) meditación; (d) medicamento a base de hierbas creado sintéticamente, o a través de extracción, y (e) kinesiologia aplicada.
Cuando la mejora se hace por una mejora del producto a granel de fármacos, la mejora del producto a granel fármaco se puede seleccionar del grupo que consiste de : (a) formación de la sal; (b) preparación como una estructura cristalina homogénea; (c) preparación como un isómero puro; (d) mayor pureza; (e) preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (f) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un diluyente, el diluyente se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO); (c) n-metilformamida (NMF) (d) D F; (e) etanol ; (f) alcohol bencílico (g) agua que contiene dextrosa para inyección; (h) cremofor ; (i) ciclodextrina; y (j) PEG.
Cuando la mejora se hace por un sistema de disolvente, el sistema disolvente se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO) ; (c) n-metilformamida (NMF) (d) DMF; (e) etanol; (f) alcohol bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección; (h) cremofor; (i) cíclodextrina; y (j) PEG.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un excipiente, el excipiente se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) manitol; (b) albúmina; (c) EDTA; (d) bisulfito de sodio; (e) alcohol bencílico; (f) tampón de carbonato; y (g) tampón de fosfato.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de una forma de dosificación, la forma de dosificación se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) tabletas; (b) cápsulas; (c) geles tópicos; (d) cremas tópicas; (e) parches; ¡ (f) y supositorios; (g) rellenos de dosis liofilizadas . ! Cuando la mejora se- hace mediante el usó de equipos de dosificación y envasado, los equipos de dosificación y el empaquetado pueden ser seleccionados de entre el grupo que consiste en el uso de ampolletas de color ámbar para proteger de la luz y el uso de tapones con recubrimientos especializados para mejorar el tiempo de conservación la estabilidad de la vida.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de administración de fármacos, el sistema de administración de fármaco se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) nanocristales ; (b) polímeros biodegradables; (c) liposomas, (d) geles inyectables de liberación lenta, y (e) microesferas .
Cuando la mejora se hace mediante el uso de una forma conjugada de fármaco, la forma conjugada de fármaco se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) sistema de polímero; (b) polilactidas ; (c) poliglicólidos; (d) aminoácidos; (e) péptidos; y (f) enlazadores multivalentes .
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un análogo de compuesto, el compuesto análogo se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (b) adición de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y la capacidad de unión; y (c) alteración de la forma de sal.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de profármaco, el profármaco se puede seleccionar del grupo que consiste de: (a) uso de ésteres sensibles a enzimas; (b) uso de dímeros; (c) uso de bases de Schiff; (d) uso de complejos de piridoxal; y (e) uso de complejos de cafeína.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de múltiples fármacos, el sistema múltiple de fármacos puede emplear un mecanismo seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso de inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos; (b) uso de inhibidores específicos de resistencia a los medicamentos; (c) uso de inhibidores específicos de enzimas selectivas; (d) uso de inhibidores de la transducción de señales; (e) uso de la inhibición de la reparación, y (f) uso- de inhibidores de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
Cuando la mejora se hace por el uso de la mejora bioterapéutica , la mejora bioterapéutica se puede realizar mediante el uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de: (a) citocinas; (b) linfocinas; (c) anticuerpos terapéuticos; (d) terapias antisentido; (e) terapias génicas; (f) ribozimas; y (g) interferencia de ARN.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de modulación de la resistencia bioterapéutica, la modulación de la resistencia bioterapéutica puede comprender el uso contra tumores resistentes a un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de: (a) modificadores de la respuesta biológica; (b) citocinas; -(c) linfocinas; (d) anticuerpos terapéuticos; ¦ (e) terapias antisentido; (f) terapias génicas; (g) ribozimas; y (h) interferencia de ARN.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de la terapia de radiación mejora, la mejora de la terapia de radiación se puede realizar mediante el uso de un agente o técnica seleccionada del grupo que consiste de: " (a) sensibilizadores de células hipóxicas; (b) sensibilizadores/protectores de radiación; (c) fotosensibilizadores ; (d) inhibidores de la reparación de la radiación; (e) sustancias agotadoras tiol; (f) agentes basados en vaso; (g) inhibidores de la reparación del ADN; (h) semillas radiactivas; (i) radionucleidos ; (j) radiomarcado anticuerpos; y (k) braquiterapia .
Cuando la mejora se hace mediante el uso de nuevos mecanismos de acción, el nuevo mecanismo de acción puede ser una interacción terapéutica con un objetivo o mecanismo seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la polimerasa ribosa poli-ADP; (b) agentes que afectan a la vasculatura o vasodilatación; (c) agentes dirigidos oncogénicos; (d) inhibidores de la transducción de señales; (e) inhibición del EGFR; (f) inhibición de la quinasa de la proteina c; (g) regulación baja de fosfolipasa C; (h) regulación baja jun; (i) genes de histonas; (j) VEGT; (k) descarboxilasa de ornitina; (1) ubiquitina c; (m) jun d; (n) v-j un; (o) GPCR; (p) proteina quinase A; (q) proteínas quinasas distintas de la proteína quinasa A; (r) genes específicos de próstata; (s) telomerasa ; y (t) histona desacetilasa .
Cuando la mejora se hace mediante el uso de agentes terapéuticos selectivos de destino de la población de células, el uso del objeto terapéutico selectivos población de células puede ser un uso seleccionado del grupo que consiste de:' (a) uso contra las células sensibles a la radiación; (b) uso contra las células resistentes a la radiación ; (c) uso contra las células agotadas de energía; y (d) uso contra las células endoteliales .
Otro aspecto de la presente invención es una composición para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia dé fármaco administrado subóptima que comprenden una alternativa seleccionado del grupo que consiste de: (i) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico modificado o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado, en el que el agente terapéutico modificado o el derivado del agente terapéutico, análogo o profármaco del agente terapéutico o modificado posee aumento de la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (ii) composición que comprende: (a) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado; y (b) al menos un agente terapéutico adicional, agente terapéutico sujetos a quimiosensibilización, agente terapéutico sujetos a quimiopotenciación, diluyente, excipiente, sistema de disolvente, o sistema de administración de fármacos, en el que la composición posee aumentó la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (iii) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se incorpora en una forma de dosificación, en el que el agente terapéutico, el agente terapéutico modificado, o el derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado incorporado en la forma de dosificación posee aumento de la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (iv) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se incorpora en un equipo de dosificación y envasado, en el que el agente terapéutico, agente terapéutico modificado, o el agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificados incorporados en el equipo de dosificación y envasado posee aumentaron la eficacia terapéutica o redujeron los efectos secundarios en comparación con un agente terapéutico no modificado; y (V) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se somete a una mejora del producto a granel de fármacos, en el que el agente terapéutico, agente terapéutico modificado, o el derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado sujetos a la mejora del producto a granel de fármacos posee aumentaron la eficacia terapéutica o redujeron los efectos secundarios en comparación con un agente terapéutico no modificado.
Típicamente, la composición posee aumento de la eficacia o efectos secundarios reducidos para la terapia del cáncer. Típicamente, el agente terapéutico no modificado es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol .
En una alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender una combinación de fármacos que comprende: (i) dianidrogalactitol; y (ii) agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos;' (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (0) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; . (r) mitoguazona ; y (s) tetrandrina.
En otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender una combinación de fármacos que comprende: . (i) diacetildianidrogalactitol; y (ii) agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; (1) antimetabolitos ; ( j ) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (0) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina.
En otra alternativa, la composición puede comprender: (1) dianidrogalactitol ; y (ii)- agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina'; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (0) curcumina; (p) inhibidores de NF-TB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina; en donde el dianidrogalactitol actúa como un quimiosensibilizador .
En otra alternativa, la composición puede comprender: (1) diacetildianidrogalactitol ; y (ii) agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización seleccionado del grupo que consiste de : (a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos ; (c) nucleótidos fraudulentos ; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti -tubulina ; (i) antimetabolítos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (0) curcumina; (p) inhibidores de NF-KB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina; en donde el diacetildianidrogalactitol actúa como un quimiosensibilizador .
En otra alternativa, la composición comprende: (1) dianidrogalactitol ; y (ii) agente terapéutico sujeto a quimiopotenciación seleccionada del grupo que consiste de: (A) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; ' (0) curcumina; (p). inhibidores de NF-TB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; (s) tetrandrina; y (t) bioterapéuticos ; en donde el dianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador .
En otra alternativa, la composición comprende: (1) diacetildianidrogalactitol ; y (ii)- agente terapéutico sujeto a quimiopotenciación selecciona de entre el grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina ; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona ; (s) tetrandrina ; y (t) bioterapéuticos ; en donde - el diacetildianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador.
En otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es 'dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se somete a una mejora del producto fármaco a granel, en el qué la mejora del producto a granel fármaco se selecciona del grupo que consiste de: (a) formación de la sal; (b) preparación como una estructura cristalina homogénea ; (c) preparación como un isómero puro; (d) mayor pureza; (e) preparación con un menor contenido! de disolvente residual, y | (f) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un diluyente, en el que el diluyente se selecciona del grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimétilsulfóxido (DMSO); ¡ (c) N-metilformamida (NMF) 1 ¦ (d) DMF; (e) etanol; (f) alcohol bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección; (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y (j) PEG.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y; la composición comprende un sistema disolvente, en el que el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO); (c) N-metilformamida (NMF) ; (d) D F; (e) etano.l; (f) alcohol bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y (j) PEG.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o ¦ diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un excipiente, en la que el excipiente se selecciona de entre el (a) manitol; (b) albúmina; (d) EDTA; (d) bisulfito de sodio; (e) alcohol bencílico; (f) tampón de carbonato; y (g) tampón de fosfato.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el ? dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol i se incorpora en una forma de dosificación seleccionado! del grupo que consiste de: ¡ (a) tabletas; (b) cápsulas; (c) geles tópicos; (d) cremas tópicas; (e) parches; (f) supositorios; y (g). rellenos de dosis liofilizadas .
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se incorpora en un equipo de dosificación y envasado seleccionado del grupo que consiste en ampolletas de Color ámbar para proteger de la luz y tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad no perecedera.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y' la composición comprende un sistema de suministro de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) nanocristales ; (b) polímeros biodegradables; (c) liposomas; (d) geles inyectables de liberación lenta, y (e) microesferas .
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol está presente en la composición en forma de un conjugado de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) sistema de polímero; (b) polilactidas ; (c) poliglicólidos; (d) aminoácidos; (e) péptidos; y (f) enlazadores multivalentes .
En otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es un dianidrogalactitol modificado o un diacetildianidrogalactitol modificado y la modificación se sélecciona del grupo que consiste en. (a) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (b) adición de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y la capacidad de unión; y (c) alteración de la forma de sal.
En otra alternativa de una composición de acuerdo i con la presente invención, ' el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y: el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol es en la forma de un sistema de profármaco, en el que el sistema de profármaco se selecciona del grupo gue consiste de: (a) uso de ésteres sensibles a enzimas; (b) uso de dimeros; (c) uso de bases de Schiff; (d) uso de complejos de piridoxal; y (e) uso de complejos de cafeína.
En todavía otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende además al menos un agente terapéutico adicional para formar un sistema de múltiples fármacos, en el que el al menos un agente terapéutico adicional es seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidor de resistencia a múltiples fármacos; (b) inhibidor específico de la resistencia a los medicamentos; í (c) inhibidor específico de una enzima selectiva; (d) inhibidor de la transducción de señales; (e) inhibidor de una enzima de reparación; y (f) inhibidor de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
Los métodos análogos de uso, composiciones, y las mejoras también se aplican a otros agentes terapéuticos administrados de manera subóptima, incluyendo, pero no limitado a, Avastin · (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib), dasatinib, nilotinib, Provenge (sipuleucel- T) , Tarceva (erlotinib) , y Iressa (gefitinib) .
Descripción Detallada de la Invención Esta invención se refiere a composiciones y métodos novedosos para mejorar la utilidad de los agentes químicos, incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol con un rendimiento subóptimo para los pacientes con cáncer, así como agentes terapéuticos adicionales o agentes capaces de aplicación terapéutica, incluyendo, pero no otros, Avastin (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib) , dasatinib, nilotinib, Provenge ( sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , Iressa (gefitinib) , la curcumina, la berberina y tetrandrina. La invención describe el novedoso desarrollo de mejores ingredientes farmacéuticos, formas de dosificación, excipientes, disolventes, diluyentes, sistemas de administración de fármacos, conservantes, administraciones de fármacos más precisos, determinación de la dosis mejorada y los horarios, la supervisión y mejoramiento de toxicidad, técnicas o agentes para evitar o reducir la toxicidad, técnicas y herramientas para identificar / predecir aquellos pacientes que puedan tener un mejor resultado con un agente terapéutico por el uso de la determinación de fenotipo o genotipo mediante el uso de equipos de diagnóstico o enfoques de monitoreo farmacocinéticos o de metabolismo, el uso de los sistemas de administración de fármacos, nuevos profármacos, conjugados de polímero, novedosas vías de administración, otros agentes para potenciar la actividad de los compuestos o inhibir la reparación de los efectos celulares subóptimas o daños sub-letales o de "empujar "la célula en las fases celulares más destructivas como apoptosis. En algunos casos, los ejemplos de la invención incluyen el uso de estos agentes terapéuticos sub-óptimos en relación con la radiación u otros agentes quimioterapéuticos convencionales o agentes bioterapéuticos tales como anticuerpos, vacunas, citocinas, linfoquinas, genes y terapias antisentido, u otros agentes quimioterapéuticos o bioterapéutico .
Por definición, el término "terapia subóptima" incluye agentes donde la toxicidad de Fase I impidió evaluación clínica humana adicional. También incluye a los agentes de los ensayos de fase II, donde limitan o no se identificaron respuestas tumorales significativas. Además, i también incluye a los agentes, el tema de los ensayos clínicos de fase III, cuyo resultado fue médica o estadísticamente no significativo para justificar la presentación o aprobación por los organismos reguladores para la comercialización o agentes comercializados cuya respuesta las- tasas como monoterapia son menos del 25% o cuyos efectos secundarios son lo suficientemente graves como para . limitar la utilidad general. Los agentes con actividad subóptima incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, ¦ Avastin (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib), dasatinib, nilotinib, Provenge (sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , e Iressa (gefitinib) . Más específicamente, los métodos y composiciones de la invención también se centran en las mejoras de hexitoles sustituidas incluyendo dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol.
(I) Terapéutica Subóptims En general, los ejemplos de compuestos con actividad terapéutica subóptima incluyen, pero no se limitan a, compuestos de las siguientes clases: agentes ADN/enlace de ácido nucléico/reactivos, inhibidores de topoisomerasa, agentes anti-tubulina, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores de la síntesis de proteínas, inhibidores de enzimas de transcripción de ADN, agentes intercalantes ARN/ADN, aglomerantes del surco menor del ADN,. fármacos que bloquean la acción de hormonas de esteroides, agentes fotoquímicamente activos, agentes modificadores inmunológicos, citotoxinas selectivas de hipoxia, sensibilizadores - y protectores de radiación química, ácidos nucleicos antisentido, agentes terapéuticos de oligonucleótidos y polinucleótidos , agéntes modificadores inmunes, antibióticos antitumorales, bioterapéuticos , agentes biológicos tales como vacunas contra el cáncer, terapias de anticuerpos, citocinas, linfocinas, terapias génicas, terapias de ácidos nucleicos, y terapias celulares. En algunos casos, un compuesto puede estar comprendido en más de una de estas clases; tales compuestos están también dentro del alcance de la invención .
En algunos casos, los compuestos o composiciones pueden ser de uso clínico actual para una o más indicaciones, pero todavía se considera subóptima para otra indicación, tal como un tipo diferente de malignidad, ya sea en términos del tipo de células que participan en la malignidad o en términos de la etapa de la malignidad. Tales compuestos o composiciones están dentro del alcance de la invención. ¡ Los ejemplos específicos incluyen: i fluoropirimidinas ; tiopurinas, · inhibidores de nuclecpsido difosfato reductasa; análogos de 21 -desoxirribonucleótidos, nucleósidos, análogos . de ácido fólico; metotrexato; 6- diazo-5-oxo-norleucina, L-asparaginasa ; N- ( fosfoacétil ) ácido L-aspártico, mostaza nitrogenada, mecloretamina, clorambucilo, melfalán, ciclofosfamida-, estramustina, complejos de platino; nitrosoureas ; BCNU; oblea BCNU I (Gliadel) ; CCNU, estreptozotocina, sulfonatos de alquilo, busulfán; clomesona; triazenilimidazolas y triazenos relacionados; mitozolomida ; temozolomida (Temodar) ; aziridinas; tris ( 1-aziridinil ) fosfina, sulfuro; aziridinilfosfines; 3 , 6-diaziridinil-2 , 5-bis (carboetoxiamino) -1 , -benzoquinona (diaziquona) (AZQ); análogos AZQ; bendamustina (Treanada) ; procarbazina; hexametilamina ; inhibidores de la topoisomerasa I, incluyendo camptotecina y análogos de camptotecina, inhibidores de la topoisomerasa II, incluyendo antraciclinas, doxorrubicina, epirubicina, etopósido, agentes intercalantes de ADN; amsacrina; CI-921 ((9-[[2- metoxi-4- (metilsulfonil ) amino] fenil] amino] -N, 5-dimetil-4-¦ acridinacarboxamida 2-hidroxietanosulfonato (1:1)), : 1'- análogos de carbamato de amsacrina; 9-amino-acridina-4- carboxamidas ; acridina carboxamida; tricíclico carboxamidas ; 1-nitroacridina; derivados de acridina; diacridinas; triacridinas; podofilotoxinas ; elipticina; i merbarona benzisoquinolinediones; etopósido, tenipósido; aminoantraquinonas; inhibidores de enzimas de transcripción ADN, inhibidores de transcripción, inhibidores de la replicación, inhibidores de la replicación del 'ARN, inhibidores de la polimerasa de ARN o ADN; rifamicinas actinomicinas , compuestos de unión al surco menor del ADN bisbenzimide (Hoechst 33258); mitomicinas; CC-1065 mitomicinas; cloromicinas ; olivomicinas ; ftalanilidas antramicinas , agentes antimicóticos, alcaloides de la vinca, como la vinblastina y la vincristina y análogos y análogos; navelbina, colchicina y análogos; bleomiciha y análogos; estramustina, ' inhibidores de la aromatasa, el tamoxifeno, antagonistas de LHRH y análogos porfímero; hematoporfirinas, miméticos de oxigeno de electrones afines; nitroaromáticos ; nitroheterociclicos; nitroimidazoles , tirapazamina, mitomicinas; menadiona y análogos; naftoquinonas ; aziridoquinones, óxidos de amina, N-óxidos, complejos metálicos; agentes bioreductivos, agentes alquilantes bioreductivo; sensibilizadores de radiación; protectores de radiación, agentes antisentido; agentes antigeno; inhibidores del factor de transcripción; complejos de ODN; ribozimas; doble cadena de ARN, antibióticos antitumorales; acivicin;. aclararubicina; acodazol; acronicina; adozelesina; alanosina; alopurinol; altretamina, aminoglutetimida; amonafida, amsacrina; andrógenos; anguidina; glicinato de afidicolina; asaley; 5-azacitidina; 5-aza-2 ' -desoxicitidina; azatioprina; Antifol de Baker; ß-2 ' -deoxitioguanosina; bisantreno HC1; sulfato de bleomicina, busulfán; butionina sulfoximina (BSO) ; B A 773U82, BW 502U83 HCI, B 7U85 mesilato; caracemida; carbetimero, carboplatino, carmustina, clorambucilo; cloroquinoxalina sulfonamida ; clorozotocina ; cromomicina A3, cisplatino, la cladribina,. carboplatino, oxaliplatino, compuestos rodamina, corticosteroides, irinotecan (CPT-11); cristanol; ciclocitidina; ciclofosfamida, citarabina; citembena; maleato dabis, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina HCI; deazauridina; dexrazoxano; diacetildianidrogalactitol (DADAG) , dianidrogalactitol (DAG) ; didemnina B; dietilditiocarbamato; diglicoaldehido; dihidro-5-azacitidina; doxorrubicina ; equinomicina; edatrexato; edelfosina; eflornitina; elsamitrucina; epirubicina; esorubicina; fosfato de estramustina, los estrógenos; etanidazol; etiofos; fadrazola; fazarabina; fenretinida; finasterida; ácido acético flavona; floxuridina, fosfato de fludarabina; 5-fluorouracilo; flutamida; nitrato de galio; gemcitabina; acetato de goserelina; hepsulfam; bisacetamida hexametileno; sulfato de hidrazina; 4-hidroxiandrostenodiona; hidroxiurea; idarubicina HC1; ifosfamida; 4-ipomeanol; iproplatino; isotretinoína; acetato de leuprolida; levamisol; daunorrubicina liposomal; doxorrubicina liposómal; lomustina; lonidamina; maitansina; clorhidrato mecloetamina; menogaril, 6-mercaptopurina, mesna, N-metilformamida, mifepristona mitoguazona ; mitomicina C; mitotano, clorhidrato de mitoxantrona; nabilona; nafoxidina ¦ neocarzinostatina; acetato de octreotida; ormaplatino; oxaliplatino; paclitaxe; pala; pentostat ina; piperazinadiona; pipobromán; pirarrubicina; piritrexim; clorhidrato piroxantrona ; plicamicina ; porfimero sódico; predimustina; procarbazina; progestinas; pirazofurina; razoxana; sargramostim; semustina; espirogermanio; estreptonigrina ; estreptozocina ; sulofenur; suramina sodio; tamoxifeno; taxotere; tegafur; tenipósido; tereftalamidina; teroxirona; tioguanina; tiotepa; timidina; tiazofurina; topotecán; tormifeno; tretinoina; clorhidrato trifluoroperazina ; trifluridina ; trimetrexato; mostaza de uracilo; sulfato de vinblastina ; sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; vinzolidina; Yoshi 864; zorubicina; 2-cloro-21 deoxiadenosina ; 3-deazauridina ; 4-nitroestrona; ribósido 6-raetilmercaptopurina; 9-aminocamptoteeina; nitrocamptotecina; acodazol HC1; ADR-529; ICRF-^187; amasacrina; aminotiadiazol ; ADTA; amonafida; FR901228 antibiótico; glicinato afidicolina; AZT; bizelesina; brefeldins; wortmannins ; cantharidins ; bromodeoxiuridinas; briostatina; BSO; CAI; caracemida; clorosulfaquinoxalina sulfonamida; ciclocitidina HCI; ciclodisona; ciclopentenilcitosina; desoxiespergualina; DHAC; didemnina B; didesoxi-ß -fluorouracilo; didesoxiadenosina, dideoxiinosina; dihidrotriazina fluoruro benceno sulfonilo; dolastatina 10; ecteinascidina 743; etanidazol; etiofos (WR-2721) ; fazarabina;¦ flavopiridol , fosfato de fludarabina; fostriecin; genisteina; genistina; 6 "-0- malonilgenistina, 6"-0-acetilgenistina; daidzeina; daidzina; 6"-0-malonildaidzina; 6"-0-acetilgenistina; gliciteina, glicitina, 6"-0-malonilglicitina; 6-0-: acetilglicitina; hepsulfam; HMBA; yododesoxiuridina; ipomeanol; ??G-272; leucovorina cálcica; levamisol; menogaril; merbarona; misonidazol; mitoguazona; HC1 mitoxantrona; mitozolomida; 06-bencilguanina; PALA; pancratistatina; penclomedina; pentametilmelamina HC1; isetionato de pentamidina; pentostatin ; alcohol perilico; filantosida; pibenzimola HC1; piroxantrona; diazohidroxida pirazina; pirazoloacridina'; quinocarmicinas, rebeccamicinas ; rizoxina; semustina; (metil CCNU) , suramina sodio; Nexavar; Gleevec, dasatinib (Sprycell) ; decitabine, 5-azacitidina (Vidaza) ; homoharringtonina (HHT, omacetaxina) ; Taxol; temozolomida (Temodar) ; tereftalamidina-; teroxirona; tioguanina; timidina; tiazofurina; TMCA, topotecan, 5-fluorouracilo, inhibidores de ras; inhibidores de la farnesilación; bromodesoxiuridina, compuestos de tetraciclina; trióxido de i arsénico; combretastatinas ; 2-metoxiestradiol ; talidomida y análogos; derivados cefalotaxina; stributirin; fosfato triciribina; trimetrexato; UCN-01, 7-hidroxistaurosporina; uridina; licurium; ritrosulfan; artemisinina, artesunato; lonidamina; bromomannitol; pipobromán; fenesterin; diazohidroxida pirazina; tereftalamidina; Bufalin; FMDC; colchicina; tiocolchicina; análogos colchicina, análogos de LHRH, la curcumina, berberina, tetrandrina; paclitáxel; GBG; Nexavar (sorafenib), nilotinib, Provenge (sipuleucel-T) ; Tarceva (erlotinib) , Iressa (gefitinib) , y terapias de anticuerpos tales como Avastin, Herceptin, Rituxan y Erbitux.
En particular, la invención está dirigida a galactitoles , galactitoles sustituidos, y derivados de los mismos, incluyendo dianidrogalactitol y diacetildianidrogalactitol .
La estructura de dianidrogalactitol se muestra en la Fórmula (I), a continuación.
También dentro del alcance de la invención son derivados de dianidrogalactitol que, por ejemplo, tienen el hidrógeno de los grupos hidroxilo sustituidos con alquilo inferior, tiene el hidrógeno unido al anillo de epóxido sustituido con alquilo inferior, o tiene los grupos metilo unidos a los mismos átomos de carbono que llevan los grupos hidroxilo sustituidos con alquilo inferior o sustituido con, por ejemplo, grupos halo.
La estructura de diacetildianidrogalactitol se muestra en la Fórmula (II) .
(II) También dentro del alcance de la invención son derivados de diacetildianidrogalactitol que, por ejemplo, tienen los grupos metilo que son parte de las fracciones de acetilo sustituido con alquilo inferior, tiene el hidrógeno unido al anillo epóxido reemplazado con alquilo inferior, o tiene los grupos metilo unidos a los mismos átomos de carbono que llevan los grupos acetilo sustituido con alquilo inferior o sustituido, por ejemplo, con grupos halo.
En otra alternativa, la invención se refiere a un agente con actividad subóptima seleccionado del grupo que consiste de: Avastin (bevacizumab) , Rituxan (rituximab), Nexavar ' ( sorafenib) , dasatinib, nilotinib, Provenge (sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , e Iressa (gefitinib) .
Avastin (bevacizumab) es un anticuerpo monoclonal humanizado (de ratón) que se une a VEGF-A y es un inhibidor de la angiogénesis . Ha sido aprobado o sugerido para su uso en combinación con la quimioterapia estándar para el cáncer de colon metastásico. y el cáncer de pulmón no de células pequeñas. Se ha sugerido gue podría ser de utilidad en el cáncer de mama metastásico, aunque se revocó la aprobación de la FDA para esta indicación específica. Bevacizumab también se ha tratado en la degeneración macular, y los estudios clínicos -también están llevando a cabo para bevacizumab en el cáncer no metastásico de mama, carcinoma de células renales, el glioblastoma multiforme, el cáncer de ovario, cáncer de próstata hormono-refractario, cáncer de hígado no resecable no metastásico y metastásico o resecable cáncer de páncreas localmente avanzado.
Rituxan (rituximab) es un anticuerpo monoclonal guimérico de ratón/humano que se une a CD20, que es un marcador que se encuentra principalmente en la superficie de las células B. Rituximab se utiliza en el tratamiento de muchas leucemias y linfomas, sino que también se utiliza para tratar el rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes. Se está utilizando en la artritis reumatoide, particularmente en combinación con metotrexato, y se ¡está utilizando en cierta medida en la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, anemias autoinmunes tales 'como anemia hemolitica autoinmune, aplasia pura de células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Evans, vasculitis tales como la granulomatosis de Wegéner, pénfigo, penfigoide, diabetes mellitus Tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y tiroides asociado opththalmopati . ! Nexavar (sorafenib) tiene - la estructura química 4- [4- [ [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] carbamoilamino] fenoxi] -Af/-metil-piridina-2-carboxamida y es un inhibidor de la varias quinasas de proteínas de tirosina (VEGFR y PDGFR) y Raf. Sorafenib se dirige a la trayectoria de quinasa MAP (trayectoria Raf/Mek/Erk) . Es utilizado o sugerido para su uso en el cáncer renal avanzado, carcinoma hepatocelülar, cáncer de tiroides no responde, y glioblastoma recurrente.
El dasatinib es un multi-BRC/ABL oral y un inhibidor de quinasa tirosina de la familia Src que tiene la estructura química N- ( 2-cloro-6-metilfenil ) -2- [ [6- [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil ] -5-tiazolecarboxamida monohidrato. Actualmente se utiliza para tratar la leucemia mieloide crónica y leucemia linfoblástica aguda de Filadelfia cromosoma positivo, y se está evaluando para el tratamiento de muchos otros tipos de cáncer.
Nilotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa que inhibe la BCR-ABL, KIT, LCK, EPHA3 , EPHA8 , DDR1 , DDR2 , PDGFRB, MAPK11 y quinasas ZAK y tiene la estructura química 4-metil-N- [3- ( 4-m'etil-lH-imidazol-l-il ) -5- ( trifluorometil ) fenil] -3- [ (4-piridi.n-3-ilpirimidin-2-il) amino] benzamida. Actualmente se utiliza para tratar la leucemia mieloide crónica resistente a los medicamentos.
Provenge ( sipuleucel-T ) es una vacuna contra el cáncer terapéutico que es una subunidad de la proteína. Se está probando actualmente para el cáncer de próstata metastásico, asintomática, refractario a las hormonas.
Tarceva (erlotinib) es un inhibidor de EGFR que tiene la estructura química de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-amina y se utiliza para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas, y otros tipos de cáncer.
Iressa (gefitinib) es también un inhibidor de EGFR que tiene la estructura química N- ( 3-cloro-4-flüoro-fenil) -7-metoxi-6- ( 3-morfolin-4-ilpropoxi ) quinazolin-4-amina. Iressa también es eficaz en pacientes que tienen una mutación de EGFR. Iressa se considera particularmente eficaz en el tratamiento de algunos tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, incluyendo adenocarcinoma .
(II) Modificación de dosis Las mejoras' para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o . diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones a lá vez que se administra el compuesto, el uso de la dosis de agentes modificadores que controlan la tasa de metabolismo del compuesto, agentes de protección de tejido normal, y otras alteraciones. Los ejemplos generales incluyen:" variaciones de los horarios de infusión (por ejemplo, bolo iv frente a infusión continua), el uso ¦ de linfocinas (por · ejemplo, G-CSF, GM-CSF, EPO) para aumentar el : recuento de leucocitos para mejorar la respuesta inmune o para la prevención de la anemia causada por agentes de mielosupresora o el uso de agentes de rescate tales como leucovorina para el 5-FU o tiosulfato para el tratamiento con cisplatino. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: infusión i.v. continua durante horas o días, administración cada dos semanas, las dosis mayores de 5 mg/m2/día, escalada progresiva de la dosis de 1 mg/m2/día en base a la tolerancia del paciente, las dosis inferiores a 1 mg/m2 por mayor de 14 días, el uso de cafeína para modular el metabolismo, el uso de isoniazida para modular el metabolismo, la administración de dosis impulsar seleccionados e intermitente; bolo único y múltiples dosis que aumentan de 5mg/m2, o dosis orales por debajo de 30 o por encima de 130 mg/m2.
(III) Via de Adminis ración Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones en la ruta por la que se administra el compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el cambio de ruta oral a la administración intravenosa y viceversa, o el uso de rutas especializadas, tales como subcutánea, intramuscular, intraarterial , intraperitoneal, intralesional, intralinfática, intratumoral, intratecal, intravesicular , intracraneal. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: tópico; intravesicular para el cáncer de vejiga, la administración oral, la administración oral de liberación lenta, intratecal, intraarterial, infusión continua, o infusión intermitente.
(IV) Calendario de Administración Las mejoras paralas quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales 'como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones a la vez que se administra el compuesto. Los ejemplos generales incluyen: cambiar de una administración mensual a una dosificación o variaciones de la programación semanal o diaria. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: diario, semanal durante tres semanas, cada semana durante dos semanas, cada dos semanas, dos veces por semana durante tres semanas, con un período de descanso de 1-2 semanas, la administración intermitente de dosis de refuerzo; al: día durante una semana y luego una vez por semana durante varias semanas.
(V) Indicaciones para el Uso Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por las alteraciones en los tipos de la enfermedad, la etapa clínica de la enfermedad que se administra el compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el uso de agentes de tumores sólidos para las leucemias y viceversa, el uso de agentes antitumorales para el tratamiento de enfermedad hiperproliferativa benignas tal como la psoriasis o la hipertrofia benigna de la próstata. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: utilizar para el tratamiento de leucemias (aguda y crónica, ALL CLL, < CML CLL) , síndrome mielodisplásico ( DS) ; enfermedades angiogénicas ; hipertrofia benigna de la próstata; la psoriasis; gota; condiciones autoinraunes, la prevención del rechazo de trasplantes, la prevención de la restenosis en cardiovascular enfermedad, micosis fungoide, el uso en el trasplante de médula ósea, como un antiinfecciosoy el tratamiento para el SIDA, el tratamiento para el linfoma.
(VI) Etapas de la Enfermedad Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones en la etapa de la enfermedad en el diagnóstico/progresión de la que se administra el compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el uso de la quimioterapia para la enfermedad local irresecable, el uso profiláctico para prevenir la diseminación metastásica o inhibir la progresión de la enfermedad o la conversión a estadios más malignos. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales : como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso para el tratamiento de pólipos de cáncer de colón en estado localizado; leucoplasia en la cavidad oral; inhibición de la angiogénesis . para prevenir o limitar la diseminación metastásica ; contra el VIH con AZT, DDI, inhibidores de la transcriptasa inversa.
(VII) Otras Indicaciones Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se realizan utilizando el compuesto de enfermedades y afecciones no malignas. Los ejemplos generales incluyen: condiciones premalignas , las condiciones hiperproliferativas benignas, el tratamiento de las infecciones, parásitos, de uso para aliviar el dolor, el control de los derrames pleurales. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: su uso como antiinfecciosos, antivirales, antibacterianos, derrames pleurales, antifúngicos, antiparasitarios, eczema, herpes zóster, condiloma, anti HPV, anti HSV.
(VIII) Selección de Pacientes Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por alteraciones en el tipo de paciente que mejor tolerar o beneficiarse de la utilización del compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el uso de las dosis pediátricas para pacientes de edad avanzada, las dosis alteradas en, los pacientes obesos, la explotación de los estados de enfermedad co-mórbida, como la diabetes, la cirrosis, u otras condiciones que pueden explotar exclusivamente una característica del compuesto. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: los pacientes con enfermedades que cursan niveles elevados de enzimas metabólicas, deacetilasa de histonas, las proteínas quinasas, ornitina descarboxilasa, pacientes con enfermedades que cursan con niveles bajos de enzimas metabólicas, deacetilasa de histonas, las proteínas quinasas, ornitina descarboxilasa, pacientes con bajo o alto susceptibilidad a trombocitopenia , neutropenia, los pacientes intolerantes a toxicidades Gl, sobre o sub-expresión de jun, de GPCR y proteínas de transducción de señales, VEGF, genes específicos de próstata, proteínas quinasas o la telomerasa.
(IX) Paciente/Fenotipo de la Enfermedad Las mejoras para las quimioterapias subóptiimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen mediante la identificación más precisa de la capacidad del paciente para tolerar, metabolizar y explotar el uso, del compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el uso de herramientas de diagnóstico y equipos para caracterizar mejor la capacidad de un paciente para procesar/metabolizar un agente quimioterapéutico o su susceptibilidad a la toxicidad causada por fenotipos del sistema celulares especializados potenciales, metabólicos, del órgano: ejemplos inventivos específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: herramientas de diagnóstico, técnicas, equipos y ensayos para confirmar fenotipo particular de un paciente y para la medición de enzimas del metabolismo y metabolitos, desacetilasa histona, proteínas quinasas, ornitina descarboxilasa, VEGF, genes específicos de próstata, proteínas quinasas, la telomerasa, GPCR Jun, dosificación compuesto sustituto o dosis bajas de medicamentos pre-prueba para el estado enzimático.
(X) Genotipo del Paciente/Enfermedad Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por ensayo y análisis de genotipo de un paciente para características únicas que pueden ser de valor ,para predecir la eficacia, toxicidad, metabolismo, u otros factores que afectan a la eficacia terapéutica del fármaco. Los ejemplos generales incluyen: muestras de biopsias de tumores o tejidos normales (por ejemplo, las células blancas de la sangre) que también pueden ser tomados y analizados para adaptar específicamente o vigilar el uso de un medicamento en particular en contra de un gen objeto; estudios de los patrones de expresión de genes tumorales únicos o; análisis de SNP (polimorfismos de nucleótido único), para mejorar la eficacia o para evitar toxicidades particulares de tejidos normales sensibles a fármacos. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: herramientas de diagnóstico, técnicas, equipos y ensayos para confirmar el genotipo particular de un paciente; chips y análisis de la expresión de genes/proteínas; evaluación Polimorfismos de Nucleótido Único (SNP, por sus siglas en inglés) ; SNP de la histona deacetilasa, ornitina descarboxilasa, GPCR, quinasas de proteínas, telomerasa, jun : identificación y la medición de los enzimas del metabolismo y metabolito's .
(XI) Preparación del Pre/Post-Tratamiento Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por preparación especializada de un paciente antes o después de que el uso de un agente quimioterapéutico . Los ejemplos generales incluyen: inducción o inhibición de enzimas que metabolizan, la protección especifica de los tejidos normales sensibles o sistemas de órganos. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso.de colchicina o análogos, el uso de diuréticos como probenecid, el uso de uricasa, el uso no-oral de la nicotinamida, formas de liberación sostenida de la nicotinamida, el uso de inhibidores de la poliADP ribosa polimerasa, el uso de la cafeína; rescate de leucovorina, infección control; antihipertensivos .
(XII) Manejo de Toxicidad Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se realizan mediante el uso de medicamentos o procedimientos adicionales para prevenir o reducir los efectos secundarios o toxicidades potenciales. Los ejemplos generales incluyen: el uso de antieméticos, agentes de apoyo, hematológicos contra las náuseas para limitar o prevenir la neutropenia, anemia, trombocitopenia, vitaminas, antidepresivos, tratamientos para la disfunción sexual, y otras técnicas de apoyo. Los ejemplos específicos de la invención para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalact itol incluyen: el uso de colchicina o análogos, uso de diuréticos como probenecid, uso de uricasa, uso no-oral de la nicotinamida, formas de liberación sostenida de la nicotinamida, uso de inhibidores de la poli ADP-ribosa poümerasa, uso de la cafeína; leucovorina de rescate, uso de liberación sostenida alopurinol, uso no-oral de alopurinol; estimulantes trasplante de médula ósea, sangre, infusiones de plaquetas, Neupogen, G-CSF, GM-CSF, manejo del dolor, antiinflamatorios, fluidos, corticosteroides , medicamentos de control de la insulina, antipiréticos, tratamientos contra las náuseas, el tratamiento contra la diarrea, N-acetilcisteína, antihistamínicos .
(XIII) Monitoreo Farmacocinético/Farmacodinámico Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por el uso de monitoreo de los niveles de fármaco después de la dosificación en un esfuerzo por maximizar el nivel de fármaco en plasma de un paciente, para controlar la generación de metabolitos tóxicos, el monitoreo de los medicamentos auxiliares que podría ser beneficioso o perjudicial en términos de interacciones entre fármacos. Los ejemplos generales incluyen: monitoreo de aglutinante de proteína de plasma de fármaco y monitoreo de otras variables farmacocinéticas o farmacodinámicas . Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: ¦ múltiples determinaciones de los niveles de fármaco en plasma; múltiples determinaciones de los metabolitos en la sangre o en la orina.
(XIV) Combinación de Medicamentos Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se realizan mediante la explotación de combinaciones únicas de fármacos que pueden proporcionar más que un aditivo o mejora sinérgica en la eficacia o el manejo de los efectos secundarios. Los ejemplos generales incluyen: agentes alquilantes con antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa con agentes antitubulina . Los ejemplos específicos de la invención para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: en combinación con inhibidores de la topoisomerasa, el uso con nucleósidos fraudulentos; uso con nucleótidos fraudulentos; uso con inhibidores de timidilato sintetasa; uso con inhibidores de la transducción de señales; utilizan con análogos de cisplatino o de platino; utilizar con agentes alquilantes tales como la nitrosoüreas (BCNU, obleas Gliadel, CCNU) bendamustina (Treanda) ; uso con agentes anti-tubulina; uso con antimetabolitos ; uso con berberina; ¦ aptgenin; amonafida; colchicina y análogos; genisteína; etopósido; citarabina; campotecinas ; alcaloides de la -vinca, inhibidores de la topoisomerasa; 5-fluorouracilo; curcumina; inhibidores de NF- ?; ácido rosmarínico; mitoguazona; tetrandrina; o utilizar en combinación con terapias biológicas tales como anticuerpos tales como Avastin, Rituxan, Herceptin, Erbitux.
(XV) Quimiosensibilización Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol -o diacetildianidrogalactitol . están hechas mediante la explotación de ellos como quimiosensibilizadores en que se observa ninguna actividad medible cuando se usan solos, sino en combinación con otros agentes terapéuticos se observa un mayor que el aditivo o sinérgico en la mejora de la eficacia. Los ejemplos generales incluyen: misonidazola con agentes alquilantes, o tirapazamina con cisplatino. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: como quimiosensibilizador en combinación con inhibidores de la topoisomerasa, el uso con nucleósidos fraudulentos; uso con nucleótidos fraudulentos; uso con inhibidores de timidilató sintetasa; utilizar con inhibidores de la transducción de señales; uso con análogos de cisplatino o de platino; uso con agentes alquilantes, tales como BCNU, obleas Gliadel CCNU, bendamustina (Treanda) Temozoloimide (Temodar) ; uso con agentes anti-tubulina; uso con antimetabolitos ; utilizar con berberina; apigenina; amonafida; colchicina y análogos; genisteína, etopósido, citarabina; camptotecinas, alcaloides de la vinca, inhibidores de la topoisomerasa, 5-fluorouracilo, la curcumina, inhibidores de NF-TCB, ácido rosmarínico, mitoguazona, o tetrandrina.
(XVI) Quimiopotenciación Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol están hechos mediante la explotación de ellos como j quimiopotenciadores donde se observa actividad terapéutica mínima solo, sino en combinación con otros agentes terapéuticos de fármacos una única se observa más que aditivo o sinérgico en la mejora de la eficacia. Los ejemplos generales incluyen: amonafida con cisplatino o 5-FU . Los ejemplos específicos de la invención para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol , o diacetildianidrogalactitol incluyen: como un quimiopotenciador en combinación con inhibidores dé la topoisomerasa, el uso con nucleósidos fraudulentos; uso con inhibidores · de timidilato sintetasa.; utilizar con inhibidores de la transducción de señales; uso con análogos de cisplatino o de platino; uso con agentes alquilantes tales como BCNU, Obleas BCNU, Gliadel, bendamustina (Treanda) ; uso con agentes anti-tubulina; uso con antimetabolitos ; uso con berberina; apigenina; amonafida; colchicina y análogos; genisteína; etopósido; citarabina; camptotecinas ; alcaloides de la vinca, inhibidores de la topoisomerasa, 5-fluorouracilo, la curcumina, ?? NF-inhibidores, ácido rosmarínico, mitoguazona, o tetrandrina.
(XVII) Manejo de Pacientes Post-Tratamiento Las mejoras para las quimioterapias subópt incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por fármacos, tratamientos y diagnósticos que permitan el máximo beneficio para los pacientes tratados con un compuesto. Los ejemplos generales incluyen: el manejo del dolor, apoyo nutricional, antieméticos, terapias contra las náuseas, la terapia anti-anemia, anti-inflamatorios . Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: su uso con terapias asociadas manejo del dolor, apoyo nutricional, antieméticos, terapias contra las náuseas, la terapia ánti-anemia, antiinflamatorios: antipiréticos, inmunoestimulantes .
(XVIII) Medicina Alternativa / Apoyo Terapéutico Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetyidtanhidrogaiactitol se hacen por el uso de agentes terapéuticos no aprobados / o métodos para mejorar la eficacia o reducir los efectos secundarios no convencionales. Los ejemplos generales incluyen: la hipnosis, la acupuntura, la meditación, los medicamentos y extractos de hierbas, la kinesiología aplicada, la oración. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: la hipnosis, , la acupuntura, la meditación, medicamentos a base de hierbas creados sintéticamente, o a través de extracción incluyendo inhibidores de NF-?? (tales como partenolida, la curcumina, ácido rosmarinico) ; anti-inflamatorios naturales (incluyendo reina, partenolida) ; inmunoestimulantes (tales como las que se encuentran en Echinacea) ; antimicrobianos (por ejemplo, berberina) ; flavonoides, isoflavonas, y flavonas (tales como apigenenina, genisteina, genistina, 6 "-O-malonilgenis'tina, 6"-0-acetilgenistina, daidzeina, daidzina, 6 "-O-malonildaidzina, 6" - 0-acetilgenistina, gliciteina, glicitina, 6 "-O-malonilglicitina, y 6-0-acetilglicitina ) ; Kinesiologia aplicada.
(XIX) Mejoras del Producto de Fármacos A Granel Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por alteraciones en la sustancia a granel farmacéutica. Los ejemplos generales incluyen: formación de la sal, la estructura cristalina homogénea, isómeros puros. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: formación de la sal; estructura cristalina homogénea; isómeros puros; pureza incrementada; disolventes residuales más bajos y metales pesados .
(XX) Sistemas Diluyentes Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones en los diluyentes utilizados para solubilizar y entregar/presentar el compuesto para la administración. Los ejemplos generales incluyen: Cremofor-EL, ciclodextrinas para compuestos solubles en agua pobres. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de emulsiones; dimetil sulfóxido (DMS'O), N-metilformamida (NMF) , dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA); etanol, alcohol bencílico; agua que contiene dextrosa para inyección; Cremofor; ciclodextrinas; PEG.
(XXI) Sistemas Solventes Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales , como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol están hechas por alteraciones en los disolventes utilizados o requeridos para solubilizar un compuesto para la administración o para dilución adicional. Los ejemplos generales incluyen: etanol, dimetilacetamida (DMA). Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de emulsiones; DMSO; NMF, DMF, DMA, etanol, alcohol bencílico, agua1 que contiene dextrosa para inyección; Cremofor; PEG.
(XXII) Excipientes Las mejoras para la quimioterapia óptimos incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones de los materiales / excipientes, agentes tampón, oa conservantes necesarios para estabilizar y presentar un compuesto químico para una buena administración. Los ejemplos generales incluyen: manitol, albúmina, EDTA, bisulfito de sodio, alcohol bencílico. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de manitol, albúmina, EDTA, bisulfito de sodio', alcohol bencílico, tampones de carbonatos, tampones de fosfato.
(XXIII) Presentaciones Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol están hechos por alteraciones en las formas de dosificación posibles del compuesto depende de vía de administración, la duración del efecto, los niveles de plasma requeridos1, la exposición a los tejidos normales de efectos secundarios y enzimas que metabolizan. Los ejemplos generales incluyen: comprimidos, cápsulas, geles tópicos, cremas, parches, supositorios. Los ejemplos de la invención específicos para los hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol ó diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de tabletas, cápsulas, geles tópicos, cremas, parches, supositorios; dosificación liofilizada llena.
(XXIV) Equipos de Dosificación y Empaquetado Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol están hechos por alteraciones en las formas de dosificación, sistemas de envase / cierre, la exactitud de la mezcla y la preparación y presentación de dosificación. Los ejemplos generales incluyen: ampolletas de color ámbar para proteger de la luz, tapones con recubrimientos especializados. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de frascos de color ámbar para protegerlo de la luz; tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad de su vida útil.
(XXV) Sistemas de Suministro de Fármacos Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por el uso de sistemas de suministro para mejorar los atributos potenciales de un producto farmacéutico tal como la comodidad, la duración del efecto, la reducción de las toxicidades. Los- ejemplos generales incluyen: nanocristales, polímeros biodegradables , liposomas, geles inyectables de liberación lenta, microesferas . Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de nanocristales; polímeros bioerosionables ; liposomas; geles inyectables de liberación lenta; microesferas .
(XXVI) Formas de Fármacos Conjugadas Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol son hechas por alteraciones en la molécula parental con covalentes, iónicos o de hidrógeno, restos de unión directa para alterar la eficacia, toxicidad, farmacocinética, metabolismo, o vía de administración. Los ejemplos generales incluyen: sistemas de polímeros tales como polietilenglicoles, polilactidas , poliglicólidos, aminoácidos, péptidos, o enlazadores multivalentes . Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de sistemas de polímeros tales como polietilenglicoles; polilactidas, poliglicólidos; aminoácidos; péptidos; enlazadores multivalentes .
(XXVII) Compuestos Análogos Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por alteraciones a la estructura principal de una molécula con funcionalidades químicas adicionales que pueden alterar la eficacia, o reducir la toxicidad, comportamiento farmacológico, vía de administración, u otro fáctor relevante para la eficacia terapéutica. Los ejemplos generales incluyen: alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir lipofilia, funcionalidades químicas adicionales para alterar la reactividad, afinidad electrónica, capacidad de unión, formas de sal. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos . tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; funcionalidades químicas adicionales para alterar la reactividad; afinidad electrónica; capacidad de unión; formas de sal.
(XXVIII) Profármacos Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol- o diacetildianidrogalactitol son hechas por alteraciones en la molécula de tal manera que mejora el rendimiento farmacéutica se obtiene con una variante de la molécula activa en la que después de la introducción en el cuerpo de una porción de la molécula se escinde para revelar la molécula activa preferida. Los ejemplos generales incluyen: ésteres sensibles a enzimas, dímeros, bases de Schiff. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de ésteres sensibles a enzimas; dímeros, bases de Schiff, complejos piridoxal, complejos cafeína.
(XXIX) Múltiples Sistemas de Fármacos Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se realizan mediante el uso de compuestos adicionales, agéntes biológicos que cuando se administra en la forma adecuada, un efecto único y beneficioso puede ser realizado., Los ejemplos generales incluyen: inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos, los inhibidores' específicos de resistencia a fármacos, inhibidores específicos de enzimas selectivos, inhibidores de la transducción de señales, la inhibición de la reparación. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso de los inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos; inhibidores específicos de resistencia a fármacos, los inhibidores específicos de enzimas selectivos, inhibidores de transducción de señales, la inhibición de reparación, inhibidores de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
(XXX) Mejora Bioterapéutica Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se hacen por su uso en combinación ! como sensibilizadores/potenciadores con modificadores de la respuesta biológica. Los ejemplos generales incluyen: utilizar en combinación como sensibilizadores/potenciadores con modificadores de la respuesta biológica, citocinas, linfoquinas, anticuerpos terapéuticos, terapias antisentido, terapias génicas. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales ' como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con modificadores de la respuesta- biológica, citocinas, linfoquinas, anticuerpos terapéuticos, terapias antisentido, como Avastin, Herceptin, Rituxan y Erbitux, terapias genéticas; ribozimas; la interferencia de ARN.
(XXXI) Modulación de Resistencia Bioterapéutica Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se realizan mediante la explotación de su uso selectivo para superar el desarrollo o la resistencia completa a la utilización eficiente de fármacos. Los ejemplos generales incluyen: tumores resistentes a los efectos de los modificadores de la respuesta biológica, citocinas, linfoquinas, anticuerpos terapéuticos, terapias antisentido, terapias génicas. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol incluyen: el uso contra tumores resistentes a los efectos de los modificadores dé la respuesta biológica; citocinas; linfoquinas, anticuerpos terapéuticos, terapias antisentido, terapias tales como Avastin, Rituxan, Herceptin, Erbitux, terapias génicas, ribozimas, ARN de interferencia.
(XXXII) Mejora de Radioterapia Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol están hechos mediante la explotación de su uso en combinación con radiación ionizante, fototerapias, terapias de calor o terapias generados radiofrecuencia. Los ejemplos generales incluyen: sensibilizadores de células hipóxicas, sensibilizadores/protectores de radiación, fotosensibilizadores , inhibidores de la reparación de la radiación. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianhidrogaiactitol incluyen: el uso de sensibilizadores de células hipóxicas, sensibilizadores/protectores de radiación; fotosensibilizantes , inhibidores de reparación ' de I radiación; agotamiento tiol; agentes basados en vascj, el uso de semillas radioactivas, radionucleidos, anticuerpos j marcados radiactivamente, braquiterapia .
(XXXIII) Nuevos Mecanismos De Acción Mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales | como dianidrogalacti.tol o diacetildianhidrogaiactitol se hacen mediante la optimización de . su utilidad mediante la determinación de los diferentes mecanismos de acción, objetivos biológicos de un compuesto para una mayor comprensión y precisión para explotar mejor la utilidad de la molécula. Los ejemplos generales incluyen: Gleevec para la leucemia mieloide crónica (CML, por sus siglas en inglés), el trióxido de arsénico para la leucemia promielocitica aguda (APL, por sus siglas en inglés)1, el ácido retinoico para el APL. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales 1 como dianidrogalactitol o diacetildianhidrogaiactitol incluyen: el uso de los inhibidores de la polimerasa ribosa poli^ADP; agentes que vasculatura efecto, vasodilatación, agentes oncogénicos específicos, inhibidores de transducción de señales, la inhibición de EGFR, proteína quinasa C de inhibición; fosfolipasa C baja regulación; regulación baja jun; los genes de histonas; VEGF, ornitina descarboxilasa, jun D, v-jun; GPCRs, la prpteina quinasa A, la telomerasa, genes específicos de próstata, proteínas quinasas; histona deacetilasa.
(XXXIV) Terapias de Población Celular de Objetivo Selectivo Las mejoras para las quimioterapias subóptimas incluyendo hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianhidrogaiactitol se realiza mediante la identificación más precisa y la exposición del compuesto a esas poblaciones de células seleccionadas, donde, el efecto- del compuesto puede ser explotado al máximo. Los ejemplos generales incluyen: la tirapazamina y mitomicina C para las células hipóxicas, alcaloides de la vinca para las células que entran en mitosis. Los ejemplos de la invención específicos para hexitoles sustituidos tales como dianidrogalactitol o diacetildianhidrogaiactitol incluyen: el uso contra las células sensibles a la radiación, las células resistentes a la radiación, las células agotadas de energía, o las células endoteliales .
Por . consiguiente, un aspecto de la presente invención es un método para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia de fármaco administrado subóptima, que comprende las etapas de: (1) identificar al menos un factor o parámetro asociado con la eficacia y/o la ocurrencia de efectos secundarios de la terapia de fármacos; y ¡ (2) modificar el factor o parámetro para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia con medicamentos. 1 Por lo general, el factor o parámetro. se selecciona del grupo que consiste de:. (1) modificación de dosis; (2) vía de administración; (3) programa de administración; (4) indicaciones para su uso; (5) Selección de estado de la enfermedad; (6) otras indicaciones; (7) selección del paciente; (8) paciente/fenotipo de la enfermedad; (9) paciente/genotipo de la enfermedad; (10) preparación del pre/post-tratamiento (11) Manejo de la toxicidad; (12) monitoreo farmacocinético/farmacodinámicb (13) combinaciones de fármacos; ' (14) guimiosensibilización; (15) guimiopotenciación; (16) después del tratamiento el tratamiento, del paciente; ¡ ,11 medicina alternativa/apoyo terapéutico; 18 mejoras en los productos de fármacos a granel ; (19) sistemas de diluyente; (20) sistemas de disolventes; (21) excipientes; (22) formas de dosificación; (23)¦ equipos de dosificación y envasado; (24) sistemas de administración de fármacos; ; (25) formas conjugadas de fármacos; (26) compuestos análogos; (27) profármacos; ¦ (28) múltiples sistemas de fármacos; (29) mejora bioterapéutica; (30) modulación resistencia bioterapéutica; (31) mejora de la terapia de radiación; (32) nuevos mecanismos de acción, y (33) objetivo selectivos de la terapéutica población celular.
Por lo general, la enfermedad hiperproliferativo es cáncer. Los métodos según la presente invención son aplicables a muchas formas de cáncer, incluyendo, pero no limitado a: (A) cáncer de mama, incluyendo: (1) carcinoma ductal, incluyendo el carcinoma ductal in situ (CDIS, por sus siglas en inglés) (comedocarcinoma, cribiforme, papilar, micropapilar) , carcinoma ductal infiltrante (IDC, por sus siglas en inglés) , carcinoma tubular, mucinoso (coloide) carcinoma, carcinoma papilar, carcinoma metaplásico, y carcinoma inflamatorio; (2) carcinoma lobulillar, incluyendo el carcinoma lobular in situ (CLIS) y el carcinoma lobular invasivo, y ( 3) enfermedad de Paget del pezón; (B) cánceres del sistema reproductivo femenino, incluyendo: (1) cánceres del cuello del útero, incluyendo la neoplasia intraepitelial cervical (grado I), neoplasia intraepitelial de cuello uterino (grado II), la neoplasia intraepitelial cervical (grado' III) (carcinoma de células escamosas in situ) , queratinizante carcinoma escamoso techo, nonkeratinizing · carcinoma ' de células escamosas, el carcinoma verrugoso, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma in situ, el tipo endocervical adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma de células claras, carcinoma adenoescamoso, carcinoma adenoide quistico, carcinoma de células pequeñas, y carcinoma indiferenciado; (2) tipos de cáncer de cuerpo uterino, incluyendo el carcinoma endometrioide, adenocarcinoma, adenocanthoma (adenocarcinoma con metaplasia escamosa) , el carcinoma adenoescamoso (adenocarcinoma mixto y carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma de células claras, adenocarcinoma de células escamosas, y adenocarcinoma sin diferenciar; (3) cáncér de ovario, incluyendo cistoadenoma seroso, cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenoma mucinoso, cistoadenocarcinoma mucinoso, tumor endometrioide , adenocarcinoma endometrioide, tumor de células claras, cistadenocarcinoma células claras y el tumor no clasificados; (4) tipos de cáncer de la vagina, incluyendo el carcinoma de células escamosas y el adenocarcinoma, y (5) cánceres de vulva, incluyendo la neoplasia intraepitelial vulvar (grado I), neoplasia intraepitelial vulvar (grado II), neoplasia intraepitelial vulvar (grado III) (carcinoma de células escamosas in situ) ; carcinoma de células escamosas, carcinoma verrugoso, la enfermedad de la vulva de Páget, adenocarcinoma (NOS) , carcinoma de células básales (NOS) , y carcinoma de la glándula de Bartholin, (C) cánceres del sistema reproductor masculino, incluyendo: (1) cánceres de pene, incluyendo el carcinoma de células escamosas; (2) tipos de cáncer de la próstata, incluyendo el adenocarcinoma, sarcoma, y el carcinoma de células de transición de la próstata; (3) tipos de cáncer de los testículos, incluyendo tumor seminomatoso, tumor no seminomatoso, teratoma, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino, y coriocarcinoma; (D) cánceres del sistema cardíaco, ¦ incluyendo el sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (e) cánceres del sistema respiratorio, incluyendo el carcinoma de células escamosas de la laringe, mesotelioma pleural primaria, y carcinoma de células escamosas de la faringe; (F) cánceres de pulmón, incluyendo carcinoma de células escamosas (carcinoma, epidermoide) , las variantes de carcinom de células escamosas, carcinoma de células fusiformes, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de otras células, el carcinoma de tipo de célula intermedia, el carcinoma de células de avena combinado, adenocarcinoma, adenocarcinoma acinar, adenocarcinoma papilar, carcinoma bronquiolo-alveolar, el' carcinoma sólido con formación de moco, carcinoma de células grandes, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células claras, y el sarcoma; (G) cánceres del tracto gastrointestinal tracto, incluyendo: (1) ; cánceres de la ampolla de Vater, incluyendo adenocarcinoma primario, tumor carcinoide, y linfoma; (2) tipos de cáncer del canal anal, incluyendo el adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y el melanoma; (3) tipos de cáncer de la extrahepática conductos biliares, incluyendo el carcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma, tipo intestinal, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinom de células claras, carcinoma de células en anillo de segnet, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, de células pequeñas (avena) carcinoma, carcinoma indiferenciado, carcinoma de (NOS) , el sarcoma, y tumor carcinoide; : (4) tipos de cáncer de colon y el recto, incluyendo adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma, adenocarcinoma mucinoso (tipo de coloide; carcinoma de mayor que 50% mucinoso) , células en anillo de sello carcinoma (mayor que 50% de células en anillo de sello) , de células escamosas (epidermoide) , carcinoma adenoescamoso, de células pequeñas (células en avena) , carcinoma indiferenciado, carcinoma de (NOS), el sarcoma, linfoma, y tumores carcinoides ; (5) cánceres el esófago, incluyendo el carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, el leiomiosarcoma y el linfoma, (6) cáncer de la vesícula biliar, incluyendo adenocarcinoma, adenocarcinoma tipo intestinal, adenosquamous carcinoma, carcinoma in situ, carcinoma (NOS) , adenocarcinoma' de células claras, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma papilar, ' carcinoma de células en anillo de sello, de células pequeñas (células de avena), carcinoma, carcinoma de células escamosas y el carcinoma indiferenciado; (7) cáncer del labio y la cavidad oral, incluyendo el carcinoma de células escamosas, (8) cáncer de hígado, incluyendo hepatoma (carcinoma hepatocelular ) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, y hemangioma; (9) cánceres del páncreas exocrino, incluyendo carcinoma. de los conductos de células, carcinoma de células gigantes pleomórfico, carcinoma de células gigantes, tipo osteoclastoid, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, mucinoso (coloide) carcinoma, cistoadenocarcinoma, carcinoma de células acináres, carcinoma . papilar , de células pequeñas (células en avena), carcinoma de células mixtas escrito, el carcinoma (NOS), carcinoma indiferenciado, tumores de células endocrinas que surgen en los islotes de Langerhans, y carcinoide; (10) cánceres, de - las glándulas salivales, incluyendo carcinoma acinar (acinar) celular, carcinoma adenoide quistico (cilindroma) , adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de adenoma pleomórfico (tumor mixto maligno) , carcinoma mucoepidermoide (grado bien diferenciado o baja) y el carcinoma mucoepidermoide (grado pobremente diferenciado o alto) , (11) cánceres de estómago, incluyendo el adenocarcinoma, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma tubular, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, linfoma, sarcoma, y tumores carcinoides ; cánceres y (12) del intestino delgado, incluyendo adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, y fibroma; (H) cánceres del sistema urinario, incluyendo: (1) cánceres de riñon, incluyendo el carcinoma de células renales, carcinoma de conductos colectores de Bellini, adenocarcinoma, carcinoma papilar, carcinoma tubular, carcinoma de células granulares, carcinoma de células claras (hipernefroma) , sarcoma del riñon, y nefroblastoma; (2) tipos de cáncer de la pelvis renal y el uréter, incluyendo carcinoma de células de transición, carcinoma de células transicionales papilar, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y; (3) tipos de cáncer de la uretra, incluyendo ¦ el carcinoma de células de transición, carcinoma de células escamosas, y el adenocarcinoma, y (4) cánceres, de la vejiga urinaria, incluyendo el carcinoma en, carcinoma in situ urotelial de células de transición, carcinoma de células transicionales papilar, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, no diferenciado; (I) cánceres de músculo, hueso, y tejido blando, incluyendo: (1) cánceres de hueso, incluyendo: (a) formación de huesos: osteosarcoma; (b) formadoras de cartílago: condrosarcoma y condrosarcoma mesenquimal; (c) tumor de células Diant, malignos; (d) del sarcoma de Ewing; (e) tumores vasculares: hemangioendotelioma, hemangiopericitoma, y el angiosarcoma; (f) tumores del tejido conectivo: fibrosarcoma, liposarcoma, mesenquimoma maligno, y el sarcoma indiferenciado, y (g) otros tumores: cordoma y adamantinoma de huesos largos; (2) cánceres tejidos blandos, incluyendo: sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, sarcoma epitelioide, extraesquelético condrosarcoma, fibrosarcoma, ! leiomiosarcoma, liposarcoma, histiocitoma fibroso maligno, i hemangiopericitoma maligno, mesenchymoma maligno schwannoma maligno, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y el sarcoma (NOS) , (3) cánceres del sistema nervioso, incluyendo el cáncer del cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, í xantomas, osteítis deformante) , cánceres de las meninges (meningioma, ¦ meningiosarcoma, gliomatosis ) , cánceres! del cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma . (pilealoma) , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, ' retinoblastoma , tumores congénitos), y los cánceres de la médula espinal neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), (4) cánceres hematológicos, incluyendo leucemia mieloide (aguda y crónica) , leucemia limfloblastic aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , la enfermedad de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (linfoma maligno),1 (5) cánceres del sistema endocrino, incluyendo: (a) tipos de I cáncer de la glándula tiroides, incluyendo el carcinoma papilar (incluyendo aquellos con focos folicular), carcinoma folicular, carcinoma medular, y carcinoma indiferenciado (anaplásico) , y (b) neuroblastómas, incluyendo simpaticoblastoma, simpaticogonioma, ganglioneuroma maligno, gangliosimpaticoblastoma, ! y ganglioneuroma ; (6) cánceres de la piel, incluyendo el carcinoma de células escamosas, variantes de células í fusiformes de carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma de desarrollo de sudor ,o de la glándula sebácea, y malignos melanoma, (7) cáncer de ojo, incluyendo: (a) tipos de cáncer de la conjuntiva, incluyendo el carcinoma de la conjuntiva, (b) tipos de cáncer de los párpados, incluyendo el carcinoma de células básales, el carcinoma de células escamosas, melanoma! del párpado, y carcinoma de . células sebáceas; (c) cáncere;s de la .glándula lagrimal, incluyendo el adenocarcinoma^ el carcinoma adenoide quistico, 'carcinoma en adenoma pleomórfico, el carcinoma mucoepidermoide y el carcinoma de células escamosas; (d) cánceres de la úvea, incluyendo melanoma -de células fusiformes, el melanoma de células mixtas, y células' de melanoma epitelioide; (e) cánceres de la órbita, incluyendo el sarcoma de la órbita, tumor de tejido blando, y el sarcoma de hueso, y (f) del retinoblastoma . En particular, los métodos de acuerdo con la presente invención y composiciones adecuadas para uso de acuerdo con esos métodos son aplicables para bajar los astrocitomas de grado y otros tumores del sistema nervioso central primarios además de glioblastoma multiforme (GBM) , asi como a la metástasis en el sistema nervioso central de otros tumores, incluyendo tumores sólidos y tumores hematológicos (por ejemplo, de mama, de pulmón, de vejiga, y del intestino tumores, leucemias, y linfomas), además de i no pequeñas de cáncer de pulmón de células de células escamosas. Además, los métodos de acuerdo con la presente invención y las composiciones adecuados para uso de acuerdo con esos métodos son aplicables al melanoma, linfoma de mama (ambos de Hodgkins y no-Hodgkins ) , cáncer colorrectal, leucemia linfoblástica aguda, y - para reducir la incidencia de sistema nervioso- central la leucemia, el cáncer de células no pequeñas de pulmón, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de vejiga, y hemangiopericitoma metastásico.
En · una alternativa, preferentemente, el hexitol sustituido se selecciona- del grupo que consiste de dianidrogalactitol y un derivado del mismo. En esta alternativa, más preferiblemente, el hexitol sustituido es dianidrogalactitol. En otra alternativa, preferentemente, el hexitol sustituido se selecciona del grupo que consiste en diacetildianidrogalactitol y un derivado del mismo. En esta alternativa, más preferiblemente, el hexitol sustituido es diacetildianidrogalactitol . Los derivados de dianidrogalactitol y de diacetildianidrogalactitol se han descrito anteriormente.
Las siguientes mejoras se aplican ya sea a todo dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, o derivados de cualquiera de los dos o dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol, como se indica con respecto a la mejora especifica descrita a continuación.
Cuando la mejora es modificación de dosis, la modificación de dosis puede ser, pero no se limita a, al menos una modificación de dosis seleccionada del grupo que consiste de: (a) infusión i.v. continua durante horas a días; ¦ (b) administración cada dos semanas; (c) mayor dosis de 5 mg/m2/día; (d) escalada progresiva de la dosificación de 1 mg/m2/día sobre la base de la tolerancia del paciente; (e) uso de la cafeína para modular el metabolismo; (f) uso de isonazid para modular el metabolismo; (g) seleccionada e intermitente refuerzo de la administración de la dosis; (h) administración de dosis únicas y múltiples de escalada 5mg/m2/día mediante bolo; (i) dosis orales de por debajo de 30 mg/m2; y (j) dosis orales por arriba del30 mg/m2.
Cuando la ¦ mejora se hace por vía de administración, vía de administración puede ser, pero no se limita a, al menos una vía de administración seleccionada del grupo que consiste de: (a) administración tópica; (b) administración intravesical para el cáncer de vejiga; ', (c) administración oral; (d) suministro oral de liberación lenta; ¡ (e) administración intratecal; (f) administración intraarterial ; \ (g) infusión continua; y (h) infusión intermitente.
Cuando la mejora se hace por el horario de administración, el programa de administración puede j ser, pero no se limita a, por lo menos un programa de administración seleccionado del grupo que consiste de: ! i (a) administración diaria; ' (b) administración semanal; (c) administración semanal durante tres semanas; (d) administración cada dos semanas; (e) administración cada dos semanas durante tres semanas, con un periodo de descanso de 1-2 semanas; (f) administración de dosis de refuerzo intermitente; y (g) administración diaria durante una semana para múltiples semanas.
Cuando la mejora se hace por indicación de uso, la indicación para su uso puede ser, pero no se limitan a, por lo menos una indicación para el uso seleccionado del grupo que consiste en. (a) uso para el tratamiento de leucemias; (b) uso para el tratamiento de síndrome mielodisplástico; I (c) uso para el. tratamiento de enfermedades angiogénicas ; (d) uso para el tratamiento de hiperpíasia prostética benigna; (e) uso para el tratamiento de la psoriasis; ? (f) uso para el tratamiento de gota; (g) uso para el tratamiento de rechazos de trasplante; (h) uso para la prevención de restenosis en enfermedad cardiovascular; (i) uso para el tratamiento de fungoides de micosis; (j) uso en el trasplante de la médula ósea; (k) uso como un agente anti-infectivo; (1) uso para el tratamiento de SIDA; y (m) uso para el tratamiento de linfoma.
' Cuando la mejora se hace por la selección de la etapa de la enfermedad, la selección del estado de la enfermedad puede ser, pero no se limita a, al menos' una selección del estado de la enfermedad seleccionado del grupo que consiste de: j (a) uso para el tratamiento de pólipos de cáncer de colon en estado localizado; (b) uso para la leucoplasia en la cavidad oral; (c) uso para la inhibición de la angiogénesis para prevenir o limitar la diseminación metastásica de un tumor maligno; y '(d) , uso para el tratamiento de VIH con una terapia seleccionada del grupo que consiste ¦ de azidotimidina (AZT) , dideoxiadenosina (DDI) e inhibidores de la transcriptasa inversa.
Cuando la mejora se hace por otras indicaciones, las otras indicaciones pueden ser, pero no se limitan, a por lo menos otra indicación seleccionada del grupo que consiste de: (a) uso como un agente anti-infeccioso; (b) uso como un agente antiviral; (c) uso como un agente antibacteriano; (d) uso como un agente para el tratamiento de un derrame pleural; (e) uso como un agente antifúngico; (f) uso como un agente anti-parasitario; (g) uso como un agente para el tratamiento de eccema; (h) uso como un agente para el tratamiento del herpes zoster (herpes) ; (i) uso como un agente para el tratamiento de los condilornas; (j) uso como un agente para tratar el virus' del papiloma humano (VF) , y (k) uso como un agente para tratar el virus del herpes simple (VHS) .
Cuando la mejora se hace por selección del paciente, la selección del paciente puede ser, pero no se limita a, una selección del paciente llevado a cabo por un criterio seleccionado del grupo que consiste de: (a) seleccionar a los pacientes con un estado de enfermedad caracterizado por un' alto nivel de una enzima metabólica seleccionada entre el grupo que consiste de la histona desacetilasa y ornitina descarboxilasa; (b) seleccionar a los pacientes con una susceptibilidad baja o alta a un estado seleccionado del grupo que consiste de trombocitopenia y neutropenia; (c) selección de pacientes intolerantes de toxicidades Gl; y (d) seleccionar a los pacientes que se caracterizan por sobre-o sub-expresión de un gen seleccionado del grupo que consiste de c-Jun, un GPCR, una proteina de transducción de la señal, VEGF, un gen especifico de la próstata, y una proteina quinasa.
El c-Jun proto-oncogén celular codifica > una proteina que, en combinación con c-Fos, forma la AP-1 factor de transcripción de la respuesta temprana. Este proto-oncogén juega un papel clave en la transcripción e interactúa con un gran número de proteínas que afectan a la transcripción y la expresión génica. También está implicado en la proliferación y la apoptosis de las células' que forman parte de un número de tejidos, incluyendo las células del endometrio y las células epiteliales glandulares. Receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son receptores de transducción de señal importante.! La superfamilia de receptores acoplados a proteína G incluye un gran número de receptores. Estos receptores son proteínas integrales de membrana que se caracterizan por secuencias de aminoácidos que contienen siete dominios hidrofóbicos, predijeron para representar la transmembrana que abarca las regiones de las proteínas. Se encuentran en una amplia gama de organismos y están involucrados en la transmisión de señales al interior de las células como resultado de su interacción con las proteínas G heterotriméricas . Responden a una amplia gama de agentes que incluyen análogos de lipidos, derivados de aminoácidos, moléculas pequeñas, tales como epinefrina y la dopamina, y diversos estímulos sensoriales. Las propiedades de muchos GPCR conocido se resumen en S. Watson & S. Arkinstall, "El G-proteína relacionada Receptor Datos Book" (Academic Press, Londres, 1994), que se incorpora al presente por referencia. Receptores GPCR incluyen, pero no se limitan a, receptores de acetilcolina, receptores ß-adrenérgicos, receptores P3-adrenérgicos, receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) , receptores de dopamina, receptores de adenosina, receptores de angiotensina de tipo II, receptores de bradiquinina, receptores de calcitonina, calcitonina de genes receptores relacionados, receptores de cannabinoides, los ¦ receptores de colecistoquinina, receptores de quimioquinas, receptores de citocinas, receptores de gastrina, . receptores de endotelina, receptores de ácido ?-aminobutirico (GABA) , receptores de galanina, receptores de glucagón, los receptores de glutamato, receptores de hormonas, receptores de choriogonadotrofin luteinizante, receptores de hormona estimulante del folículo, receptores de hormonas estimulantes de la tiroides, los receptores de la hormona liberadora de gonadotrofina, los receptores de los leucotrienos , los receptores del neuropéptido Y, los receptores de opioides, receptores de la hormona paratiroides, los receptores del factor de activación de plaquetas, prostanoides (Prostaglandina) receptores, los receptores de somatostatina, hormona de liberación de los receptores de hormonas, receptores de oxitocina y vasopresina .
Cuando la mejora se hace por análisis de paciente o ¿1 fenotipo de la enfermedad, el análisis del paciente o del fenotipo de la enfermedad puede ser, pero no se limita a, un método de análisis de paciente o la enfermedad fenotipo llevado a cabo por un método seleccionado del grupo que que consiste de:. (a) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o una prueba diagnóstica para confirmar fenotipo particular de un paciente; (b) uso de un método para la. medición de un marcador seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa, VEGF, una proteina que es un producto génico de un gen especifico de la próstata, una proteina que es un producto génico de jün, y una proteina quinasa; (c) dosificación compuesto sustituto; y (d) baja dosis pre-prueba para el estado enzimático .
Cuando la mejora se hace por análisis de genotipo paciente o la enfermedad, el análisis de genotipo paciente o enfermedad puede ser, pero no se limita a, un método de análisis de paciente o la enfermedad genotipo llevado a cabo por un método seleccionado del grupo que que consiste de : (a) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o; una prueba diagnóstica para confirmar genotipo particular de un paciente; (b) uso de un chip genético; (c) uso de análisis de la expresión génica; (d) uso de análisis de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) , y (e) . medición- del nivel de un metabolito o una-enzima metabólica. | El uso de.chips de genes se describe en A. J. Lee & S. Ramaswamy,' "Microconj untos de ADN en Discubrimiento Biológico y Cuidado al Paciente" en Fundamentos dé la Medicina Genómica y Personalizada (G.S. Ginsburg y HF Willard, eds . , Academic Press, Amsterdam, 2010), cap. 7, pp 73-88, que se incorpora al presente por referencia.
Cuando el método es el uso de análisis de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) , el análisis de SNP se puede llevar a cabo en un gen seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, la descarboxilasa de ornitina, VEGF, un gen especifico de la próstata, c-Jun, y una proteína quinasa. El uso de análisis de SNP se describe en S. Levy y Y.-H. Rogers, "Secuenciación De DNA Para La Detección De La Variación Del Genoma Humano" . en Fundamentos de la Medicina Genómica y Personalizada (G.S. Ginsburg y HF Willard, eds., Academic Press, Amsterdam, 2010) , cap. 3, ?? 27 -37 , incorporado en el presente por referencia .
Aún otras técnicas genómicas, tales : como análidis de variación del número de copia y análisis de la metilación del ADN se pueden emplear. Análisis de la variación del número de copia se describe en C. Lee et al., " Variación del Número de Copia y Salud Humana" en Fundamentos de la Medicina- Genómica y Personalizada ( G . S . Ginsburg y HF Willard, eds . , Academic Press, Amsterdam, 201T), cap. 5, páginas 46-59, que. se incorpora al presente por referencia. El análisis de la metilación del ADN se describe en S. Cottrell et al, "Análisis De La Metilación De ADN.: Proporcionar Nuevos Conocimientos Sobre Las Enfermedades Humanas" en Fundamentos de la Medicina Genómica y Personalizada (G.S. Ginsburg y HF Willard, éds . , Academic Press, Amsterdam, 2010), cap. 6, pp 60-72, incorporado en el presente por referencia.
Cuando la mejora se hace mediante la preparación pre/post-tratamiento, la preparación pre/post-tratamiento puede ser, pero no está limitado a, un método de preparación pre/post tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso de la colchicina o un análogo del mismo; (b) uso de un uricosúrico; (c) uso de uricasa; (d) uso no oral de nicotinamida; (e) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida; (f) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (g) uso de la cafeína; (h) uso de leucovorina de rescate; (i) control de infecciones, y (j) uso de un agente anti-hipertensivo.
Los uricosúricos incluyen, pero no se limitan a, probenecid, benzbromarona, y sulfinpirazona . Un uricosúrico particularmente preferido es probenecid. Uricosúricos, incluyendo probenecid, pueden · tener también actividad diurética.
Los inhibidores de la polimerasa poli-ADP ribosa se describen en G.J. Southan y C. Szabo, "poli (ADP-ribosa) Inhibidores," Curr. Med. Chem. 10: 321-240 (2003), incorporado en el presente por esta referencia, e incluyen nicotinamida, 3-aminobenzamida, sustituido 3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -onas y isoquinolin-1 (2H)-onas, bencimidazolas, indolas, ftalazin-1 (2H)-onas, quinazolinonas , isoindolinonas, fenanthridinones , y otros compuestos.
La leucovorina de rescate comprende la administración de ácido folínico (leucovorina) a : los pacientes en los que se ha administrado metotrexato,. La leucovorina es una forma reducida de ácido fólico que no pasa por la dihidrofolato reductasa y restaura la función hematopoyética . La leucovorina puede administrarse ya sea por vía intravenosa o por vía oral.
En una alternativa, en el que el tratamiento de pre/post es el uso de un uricosúrico, la uricosúrico se probenecid o un análogo del mismo.
Cuando la mejora se hace por el manejo de la toxicidad, el manejo de toxicidad puede ser, pero no se limita a, un método dé manejo de toxicidad seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso de la colchicina o un análogo del mismo, (b) uso de un uricosúrico; (c) uso de uricasa; (d) uso ño oral de nicotinamida; (e) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida; (f) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (g) uso de la cafeína; (h) uso de leucovorina de rescate; (i) uso de alopurinol de liberación sostenida; (j) uso no-oral de alopurinol; (k) uso de trasplantes de médula ósea; (1) uso de un estimulante de células sanguíneas; (m) uso de sangre o infusiones de plaquetas; (n) administración de un agente seleccionado^ del grupo que consiste de filgrastim (Neupogen®) , G-CSF, y GM-CSF, (o) aplicación de una técnica de tratamiento del dolor; (p) administración de un agente antiinflamatorio; (q) administración de líquidos; (r) administración de un corticosteroide ; (s) la administración de una medicación de control de la insulina; (t) administración de un antipirético; (u) administración de un tratamiento antináuseas; (v) administración de un tratamiento contra la diarrea; (w) administración de N-acetilcisteína; y (x) administración de un antihistamínico .
El filgrastim es un factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) analógica producida por tecnología de ADN recombinante que se utiliza para estimular la proliferación y la diferenciación de granulocitos y se utiliza para tratar la neutropenia; G-CSF se puede utilizar factor estimulante y estimula las células madre para producir los granulocitos (eosinófilos, neutrófilos y basófilos) y los monocitos; su i administración es útil para prevenir o tratar la infecdión.
Los agentes anti-inflamatorios son bien conocidos en la técnica e incluyen corticosteroides y agentes ánti- i inflamatorios no esteroideos (AINE) . Los corticosteroides con actividad anti-inflamatoria incluyen, pero no se limitan a, hidrocortisona, cortisona, dipropionatd de beclometasona, betametasona, dexametasona, prednisona, metilprednisolona, triamcinolona, acetónido de fluocinolona, y fludrocortisona . Los - agentes anti-inflamatorios no esteroides incluyen, pero no se limitan a, ácido acetilsalicílico (aspirina) , salicilato de sódio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsaiazina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, tolmetina, diclofenaco, ketorolaco, el ibuprofeno, el naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofin, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecóxib, celecoxib, etodolac, nimesulida, aceclofenaco, alclofénac, alminoprofeno., amfenaco, ampiroxicam, apazona, araprcpfen, azapropazona bendazac, benoxaprofeno, bencidamina, bermoprofeno, benzpiperilon, bromfenac, ácido buclóxico, bumadizone, butibufeno, carprofeno, cimicoxib, cinmetacina, cinnoxicam, clidanaco, clofezone, clonixin, clopirac, darbufelone, deracoxib, droxicam, eltenac, ácido enfenámico, epirizol, esflurbiprofen, etenzamida, etofenamato, etoricoxib, felbinaco, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclózico, fenclozine, fendosal, fentiazaco, feprazona, filenadol, flobufen, florifenina, flosulida, flubichin metanosulfonato, ácido flufenámico, flufenisal, flunixina, flunoxaprofen, fluprofeno, fluproquazone, furofenac, ibufenaco, imrecoxib, indoprofeno, isofezolac, isoxepaco, isoxicam, licofelone, lobuprofen, lomoxicam, lonazolac, loxaprofen, lumaricóxib, mabuprofen, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, morazona, nepafanac, ácido niflúmico nitrofenac, nitroflurbiprofen, nitronaproxen, orpanoxin, oxaceprol, oxindanac, oxpinaco, oxifenbutazona, pamicógrel, parcetasal, parecoxib, parsalmida, pelubiprofen, pemedolac, fenilbutazona, pirazolac, pirprofeno, pranoprofeno, salicina, salicilamida, ácido salicilsalicilico, satigrel, sudoxicam, suprofen, talmetacin, talniflumato, Tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxicam, tepoxalin, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilmacoxib, tinoridina, tiopinaco, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, triflusal, tropesin, ácido ursólico, valdecoxib, ximoprofen, zaltoprofeno, zidometacina, y zomepirac, y las sales, solvatos, análogos, congéneres, bioisósteros, productos de hidrólisis, ' metabolitos y precursores, y profármacos de los mismos. ¡ El uso clínico de los cort icosteroides se describe en B. Schimmer y K.L. Parker, "La Hormona Adrenocorticotrópica, Esferoides Adrenocorticales Y Sus Análogos Sintéticos, Inhibidores De La Síntesis Y Acciones De Las Hormonas De La Corteza Suprarrenal" en Bases Farmacológicas De La Terapéutica De Goodman & Gilman (L.L. Brunton, ed., 11a ed., McGraw-Hill, New York, 2006), cap. 59, páginas 1587 a 1612, que se incorpora al presente por referencia.
Los tratamientos . anti-náuseas incluyen, pero no se limitan a, ondansetrón, metoclopramida, prometazina, ciclizina, hioscina, dronabinol, dimenhidririato, difenhidramina, hidroxizina, Medizine, dolasetrón, granisetrón, palonosetrón, ramosetron, domperidona, haloperidol, clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, betametasona, dexametasona, lorazepam y tietilperazina .
Los tratamientos anti-diarreicas incluyen, pero no se limitan a, difenoxilato, difenoxina, loperamida, codeína, racecadotrilo, octreoside, y berberina.
N-acetilcisteína es un antioxidante y mucolítico que también proporciona azufre biológicamente accesible.
Cuando la mejora se hace por monitoreo farmacodinámico farmacocinético, monitoreo de farmacocinética/farmacodinámica puede ser, pero no se ¦limita a un método seleccionado del grupo que consiste de: (a) múltiples determinaciones de los niveles de plasma de la sangre; y (b) múltiples determinaciones de por lo menos un metabolito en la sangre o en la orina.
Por lo general, · la determinación de los niveles de plasma sanguíneo o la determinación de por lo menos un metabolito en la sangre o en la orina se lleva a cabo por inmunoensayos . Los métodos para realizar inmunoensayos son bien conocidos en la técnica, e incluyen radioinmunoensayo, ELISA (ensayo de inmunoabsorción ligado a- enzimas), inmunoensayo competitivo, inmunoensayo empleando tiras de prueba de flujo lateral, y otros métodos de ensayo.
Cuando' la vía del progreso hecho por la combinación de fármacos, la combinación de fármaco puede ser, pero no se limita a, una combinación de fármacos seleccionados del grupo que consiste de: (a) uso con inhibidores de la topoisomerasa; (b) uso de nucleósidos fraudulentos; (c) uso con los nucleótidos fraudulentos; (d) uso ¦ con los inhibidores de timidilato sintetasa; (e) uso con inhibidores de la transducción de señales; (f ) uso con análogos de cisplatino o de (g) uso con agentes alquilantes; (h) uso con agentes anti-tubulina; (i) uso de antimetabolitos ; (j) uso con berberina; (k) uso con apigenina; (1) uso de amonafida; (m) uso de alcaloides de la vinca; (n) uso con 5-fluorouracilo; (o) uso de la cúrcuma; (P) uso de inhibidores de NF-TCB; (q) uso con ácido rosmarinico; (r) empleo con mitoguazona ; y (s) uso con tetrandrina.
Los inhibidores de la topoisomerasa pero no están limitados a, irinotecan, topotecan, camptotecina, lamellarina D, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, la doxorubicina, y ICRF-193.
Los nucleósidos fraudulentos incluyen, pero no se limitan a, citosina arabinósido, gemcitabina, fludarábina y; otros nucleósidos fraudulentos se conocen en la técnica.
Los nucleótidos fraudulentos incluyen, pero no se limitan a, tenofovir disoproxil fumarato y adefovir dipivoxil; otros nucleótidos fraudulentos son conocidos en i I la técnica.
Los inhibidores de timidilato sintetasa incluyen, pero no se limitan a, ZD9331, GS7094L, fluorourácilo pemetrexed raltitrexed nolatrexed, y BGC 945.
Los inhibidores de la transducción de señales se describen en AV Lee et al, "Nuevos Mecanismos De Acción Inhibidora De La Transducción De Señales: Regulación Baja De Quinasa Tiroseno Receptor Y Bloqueo De Transactivación De Señal" Clin. Cáncer Res. 9: 516s (2003), que se incorpora en el presente en su totalidad por esta referencia . ' Los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirone, Boehringer Mannheim BBR-2207, bendamustina, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, América Ciahamid CL-286558, Sanofi CI-233, ciplatate, Degussa D-19-384 de Sumitomo DACHP (Myr) 2, difenilespiromustina, diplatino citostático, Erba distamicina derivados, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de sodio de estramustina, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, melfalán, mitolactol , Nippon Kayaku NK^121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK & F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol, j tal i como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7,446,122 por Chao et al., que se incorpora en el presente por esta referencia.
Los agentes anti-tubulina incluyen, pero nb se limitan a, alcaloides de la vinca, taxanos, podofilotoxina, halicondrina B, y homohalichondrin B. ; Los antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a: metotrexato, pemetrexed, 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, y pentostaiina, alanosina, AG2037 (Pfizer) , 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol , brequinar sodio, carmófur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, citarabina fosfato estearato, citarabina, conjugados, Lilli DATHF, Merrill-Dow DDFC, desazaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, N- ( 2 ' -furanidil ) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilli LI-188011, Lilli LI-264618, methobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de la proteina tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina.
La berberina tiene actividad antibiótica y previene y suprime la expresión de citocinas pro-inflamatorias y E-selectina, asi como el aumento dé la expresión de adiponectina .
La flavona apigenina es una que puede revertir los efectos adversos de la ciclosporina y tiene actividad quimioprotector, ya sea solo o derivatizado con un azúcar.
La amonafida es. un inhibidor de la topoisomerasa y intercalador de ADN que tiene actividad anti-neoplásica .
La curcumina se cree que tienen efectos anti-neoplásicos, anti-inflamatorios, antioxidantes, antiisquémica, anti-artriticas, y propiedades anti-amiloide y también tiene actividad hepatoprotectora..
Los inhibidores de NF-TCB incluyen, pero no se limitan a, el bortezomib.
El ácido rosmarinico es un antioxidante fenólico de origen natural que también tiene actividad antiinflamatoria .
La itoguazone es un inhibidor de la biosintesis de poliamina a través inhibición competitiva de la S-adenosilmetionina descarboxilasa .
La tetrandrina tiene la estructura química 6,6 '-tetrametoxi, 7,12-2, 2'-dimetil-l ß-berbaman y es un bloqueador del canal de calcio, que tiene propiedades antiinflamatorias, inmunológicas, y antialérgico efectos, así como un efecto anti-arrítmico similar a la de la quinidina. Se ha aislado a partir de Stefania tetranda y otras hierbas asiáticas'.
En una alternativa, cuando la combinación de fármacos es el uso con un agente de alquilación, el agente i de alquilación se puede seleccionar del grupo que consiste de BCNU, obleas. BCNU (Gliadel), y CCNU.
Cuando la mejora se hace por quimiosensibilización, la quimiosensibilización puede comprender, pero no se limitan a, el uso' de dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol como quimiosensibilizador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina ; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona ; y (s) tetrandrina.
Cuando la mejora se hace por quimiopotenciación, la quimiopotenciación puede comprender, pero no se limitan a, el uso de dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol como un quimiopotenciador en combinación con un agente' seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; (i) antimetabolitos ; (j) berberina; (k) apigenina; (1) araonafida; (m) alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (P) inhibidores de NF-??; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina.
En una alternativa, cuando la quimiopotenciación implica quimiopotenciación de un agente alquilante por la actividad de dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol. El agente de alquilación se puede ' seleccionar del grupo que consiste de BCNU, obleas BCNU (Gliadel), CCNU, bendamustina (Treanda) , y temozolimide (Temodar) .
Cuando la mejora se hace por el manejo posttratamiento, el manejo post-tratamiento puede ser, pero no está limitado a,, un método seleccionado del grupo que consiste de: (a) terapia asociada con el tratamiento del dolor; (b) administración de un antiemético; (c) tratamiento contra las náuseas; (d) administración de un agente antiinflamatorio; (e) administración de un agente antipirético; y (f) administración de un estimulante inmunológico .
Cuando . la mejora se hace por la medicina alternativa/apoyo post-tratamiento, la medicina/el apoyo al post-tratamiento alternativo puede ser, pero no está limitado a, un método seleccionado del grupo que consiste de : (a) hipnosis; (b) acupuntura; (c) meditación; (d) medicamento a base de hierbas creado sintéticamente, o a través de extracción, y (e) kinesiologia aplicada.
En una alternativa, cuando el método es un medicamento a base de hierbas creado sintéticamente, o a través de la extracción, el medicamento a base de hierbas creado sintéticamente, · o a través de la extracción puede ser seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidor de NF-icB; (b) antiinflamatorio natural; (c) inmunoestimulante ; (d) agente antimicrobiano, y (e) flavonoide, isoflavona, o flavona.
Cuando el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un inhibidor de NF- ?, el inhibidor de NF-TCB se puede seleccionar del grupo que consiste de partenolida, curcumina, y el ácido rosmarínico. Cuando el medicamento a base de- hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un anti-inflamatorio natural, el antiinflamatorio natural se puede seleccionar del grupo' que consiste de reina y partenolida. Cuando el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un inmunoestimulante, el inmunoestimulante puede ser un producto que se encuentra en o aislado de Echinacea. Cuando la medicina herbal creado sintéticamente, o mediante la extracción es un anti-microbiana, antimicrobiana puede ser berberina. Cuando el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un flavonoide o flavona, los flavonoides, isoflavonas, o flavona se puede seleccionar del grupo que consiste de apigenina, genisteina, apigenenina, genistéina, genistina, 6"-0-malonilgenistina, 6"-0-acetilgenistina, daidzeina, daidzina, 6"-0-malonildaidzina, 6"-0-acetilgenistina , gliciteina, glicitina, 6"-0-malonilglicitina, y 6-0-acetilglicitina .
Cuando la mejora se hace por una mejora: del producto a granel de fármacos, la mejora del producto a granel de fármacos puede ser, pero no se limita a, una mejora del producto fármaco a granel seleccionado del grupo i que consiste de: !. (a) formación de la sal; (b) preparación como una estructura cristalina homogénea; (c) preparación como un isómero puro; (d) mayor pureza; (e) preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (f) preparación con un menor contenido de metal pesado residual..
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un diluyente, el diluyente puede ser, pero no se limita a, un diluyente seleccionado del grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO); (c) N-metilformamida (NMF) (d) DMF; (e) etanol; (f) alcohol bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección; (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y (j) PEG..
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema disolvente, el sistema disolvente puede ser, pero no se limita a, un sistema disolvente seleccionado del grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO); (c) N-metilformamida (NMF) ¡ (d) D F; (e) etanol; (f) alcohol bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y (j) PEG.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un excipiente, el excipiente puede ser, pero no se limita a, un excipiente seleccionado del grupo que consiste de: (a) manitol; (b) albúmina; (c) EDTA; (d) bisulfito de sodio; (e) alcohol bencílico; (f) tampón de carbonato; y (g) tampón de fosfato. | Cuando la mejora se hace mediante el uso dé una forma de dosificación, la forma de dosificación puede ¡ ser, pero no se limita a, una forma de dosificación seleccionado del grupo que consiste de : · (a) tabletas; (b) cápsulas; (c) geles tópicos; (d) cremas tópicas; (e) parches; (f) supositorios; y (g) rellenos de dosis liofilizada. j La formulación de composiciones farmacéuticas en forma de tabletas, cápsulas, y los geles tópicos, cremas tópicas o supositorios es bien conocido en la técnica y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Publicación de la Solicitud N° 2004/0023290 por Griffin et al., incorporados al presente por referencia.
La formulación de composiciones farmacéuticas como los parches, tales como parches transdérmicos es i bien conocido en la técnica y se describe, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 7, 728, 042 a Eros et al., que se incorpora en el presente por esta referencia.
La relleno de dosis liofilizada también es bien conocida en la técnica. Un método general para la preparación de tales rellenos de dosis liofilizada, aplicable a dianidrogalactitol y derivados de los mismos y para diacetildianidrogalactitol y derivados de los mismos, comprende las siguientes etapas: (1) Se disuelve el fármaco en agua para inyección previamente enfriado hasta por debajo de 10°C.
Diluir hasta el volumen final con agua fría para inyección para dar una 40 mg / mi de solución. (2) Filtrar la solución a granel a través de un filtro de 0.2-µp? en un contenedor de recepción en condiciones asépticas. La formulación y la filtración deben ser completadas en 1 hora. (3) Relleno nominal 1.0 mL de solución filtrada en ampolletas de vidrio esterilizadas en un rango objetivo controlado en condiciones asépticas. (4) Después del llenado, se colocan todas las ampolletas con tapones de goma insertados en la posición "liofilización" y cargado en el liofilizador preenfriado. Para el liofilizador, temperatura del estante se fija en 5°C y se mantuvo durante 1 hora; temperatura del estante se ajusta entonces a -5 C y se mantuvo durante una hora, y el condensador, ajustado a -60°C, encendido. (5) ampolletas se congelaron a 30°C o por debajo y se mantuvieron durante no menos de 3 horas, típicamente 4 horas. (6) vacio se enciende entonces, la temperatura de los estantes se ajustó a -5°C, y el secado primario se lleva a cabo durante 8 horas, la temperatura del estante se ajusta de nuevo a -5°C y el secado se lleva a cabo durante al menos 5 horas . ¡ (7) secado secundario se inició después de que el condensador (fijada en -60°C).y de vacio están encendidos. En el secado secundario, la temperatura del estante se controla a 5°C durante 1 a 3 horas, típicamente 1,5 horas, luego a 25°C durante 1 a 3 horas, típicamente 1,5 horás, y finalmente a 35-40°C durante al menos 5 horas, típicamente durante 9 horas, o hasta que el producto esté completamente seco. . (8) Romper el vacío con gas inerte filtrada (por ejemplo, nitrógeno). Se tapan las ampolletas en el liofilizador . (9) Las ampolletas se retiraron de la cámara del liofilizador y se sellaron con sellos de aluminio de retiro. Todas las ampolletas se inspeccionan visualmente y se marcaron con etiquetas aprobadas.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de equipos de dosificación y envasado, los equipos de dosificación y envasado pueden ser, pero no se limitan a, la dosis equipos y envases seleccionados de entre el grupo que consiste en el uso de ampolletas de color ámbar ' para proteger de la luz y el uso de tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad no perecedera. i Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de administración de fármacos, el sistema de administración de fármacos puede ser, pero no se limita a, un sistema de administración de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) nanocristales; (b) polímeros biodegradables ; ¡ i (c) liposomas; (d) geles inyectables de liberación lenta, y (e) microesferas .
Los nanocristales se describen- en la Patente de Estados Unidos N° 7,101,576 a Hovey y col., Que se incorpora en el presente por esta referencia.
Los polímeros bioerosionables se describen en la Patente de Estados Unidos N° 7,318,931 de Okumu et al., Incorporada en el presente por referencia. Un polímero bioerosionable se descompone cuando se coloca dentro de un organismo, tal como se mide por una disminución en el peso molecular del polímero con el tiempo. Los pesos moleculares de los polímeros pueden ser determinados por una variedad de métodos, incluyendo cromatografía de exclusión de tamaño (SEC) , y en general se expresan como promedios de peso o promedios numéricos. Un polímero es biodegradable si, cuando se encuentra en solución salina tamponada con fosfato (PBS) f 7.4 y una temperatura de 37°C, su peso molecular promedio en peso se reduce en al menos el 25% durante un período de 6 meses, tal como se mide mediante SEC. Polímeros bioerosionables. útiles incluyen poliéstéres, tales como poli (caprolactona) , poli (ácido glicólico) , poli (ácido láctico), y poli (hidroxibutriato) ; polianhídridos , tales como poli (anhídrido adípico) y poli (anhídrido maleico) ; polidioxanona ; poliaminas, poliamidas, poliuretanos , poliesteramidas ; poliortoéstéres; poliacetales , policetales , policarbonátos, poliortocarbonatos ; polifosfacenos ; poli (ácido málico) , poli (aminoácidos) ; polivinilpirrolidona; poli (metil vinil éter); poli (oxalato de alquileno) ; poli (succinato de alquileno),- polihidroxicelulosa ; quitina, quitosano, y copolímeros y mezclas dé los mismos.
Los liposomas son bien conocidos como vehículos de administración de fármacos. La preparación de liposomas se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea N° EP 1332755 por Weng y col., Que se incorpora en el presente por esta referencia.
Los geles inyectables de liberación lenta son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en B. Jeong et al., "Liberación Del Fármaco Desde Hidrogel Termosensible Inyectable Biodegradable De Copolímeros De Tres Bloques PEG-PLGA-PEG, " J. Liberación Controlada 63: I 155-163 (2000) .
El uso de microesferas para la administración de fármacos se conoce en la técnica y se describe, ! por ejemplo,. en H. Okada y H. Taguchi, . "Microesferas Biodegradables En Fármaco De Suministro," Sistemas j del Portador de Fármaco Ter. Rev. Crit. 12: 1-99 (1995), que se incorpora al presente por referencia.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de una forma conjugada de fármaco, la forma conjugada del fármaco puede ser, pero no se limita a, una forma conjugado de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) sistema de polímero; (b) polilactidas; (c) poliglicólidos ; (d) aminoácidos; (e) péptidos; y (f) enlazadores multivalentes .
Los conjugados polilactida son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en R. Tong !& C. Cheng, "Síntesis Controlada De Conjugados De Camptotecina- l Polilactida Y Nanoconj ugados , " Química Bioconj ugada i 21: 111-121 (2010), incorporada por esta referencia.
Los poliglicólidos conjugados también son ¡bien conocidos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente PCT N°' WO 2003/070823 por Elmaleh et al., que se incorpora en el presente por esta referencia.
Los enlazadores multivalentes son conocidos én la técnica y se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente estadounidense N° de publicación 2007/0207952 por Silva et al., que se incorpora en el presente por esta referencia-. Por ejemplo, enlazadores multivalentes pueden contener un grupo tiófila para la reacción con una cisteina reactiva, y múltiples, grupos nucleófilos (tales como NH o OH) o grupos eleCtrófilos (tales como ésteres activados) que . permiten la unión de una pluralidad de re'stos biológicamente activos para el enlazador.
Los reactivos adecuados para la reticulación muchas combinaciones de grupos funcionales son conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos electrófilos pueden reaccionar con muchos grupos funcionales, incluyendo los presentes en las proteínas o polipéptidos . Varias combinaciones de aminoácidos y reactivos electrófilos son conocidos en la técnica y se pueden utilizar. Por ejemplo, cisteina N-terminal, que contienen grupos tiol, pueden reaccionar con halógenos o maleimidas. Los grupos tiol se sabe que tienen reactividad con un gran número de agentes de acoplamiento, tales como haluros de alquilo, derivados de haloacetilo, maleimidas, aziridinas, derivados ; de acriloilo, agentes arilantes tales como haluros de arilo, y otros. Estos se describen en GT Hermanson, "Técnicas Bioconj ugadas" (Academic Press, San Diego, 1996), pp 146-150, incorporados al presente por referencia. La reactividad de los residuos de cisteina puede ser optimizada mediante la selección apropiada de los residuos de aminoácidos vecinos. Por ejemplo, un residuo de histidina adyacente al residuo de cisteina aumentará la reactividad del residuo de cisteina. Otras combinaciones de aminoácidos reactivos y reactivos electrófilos son conocidos en la técnica. Por ejemplo, maleimidas pueden reaccionar con grupos amino, tales como el grupo e-amifto de la cadena lateral de la lisina, en particular en los rangos de f más altos. Los haluros de arilo también pueden reaccionar con dichos grupos amino. Los derivados haloacetilo pueden reaccionar con los imidazolilo nitrógenos secundarios de la cadena de histidina, el grupo tioéter de la cadena lateral de la metionina, y la. Épsilon. Grupo-amino de la cadena lateral de la lisina. Muchos otros reactivos electrófilos son conocidos que reaccionará con el grupo e-amino de la cadena lateral de lisina, incluyendo, pero no limitado a, isotiocianátos, isocianatos, azidas de acilo, ésteres de ! N-hidroxisuccinimida, cloruros de sulfonilo, epóxidos, oxiranos, carbonatos, imidoésteres , carbodiimidas , y anhídridos. Estos se describen en G. T. Hermanson, "Técnicas Bioconj ugadas" (Academic Press, San Diego, 1996) , pp 137-146, que se incorpora al presente por referencia.
Adicionalmente, reactivos electrófilos son conocidos que va I a reaccionar con cadenas laterales de carboxilato, tales como los de aspartato y glutamato, tales como diazoalcanos i y ' compuestos diazoacetil, carbonydilmidazole, ! y carbodiimidas . Estos se describen en GT Hermanson, "Técnicas Bioconj ugadas" (Academic Press, San Diego, 1996), pp 152-154, . incorporados al presente por referencia. Además, reactivos electrófilos son conocidos j que reaccionará con los grupos hidroxilo, tales como los de las cadenas laterales de serina y treonina, incluyendo derivados reactivos haloalcano. Estos se describen en G. T. Hermanson, "Técnicas Bioconj ugadas , " (Academic Press, San Diego, 1996), pp 154-158, que se incorpora al presenté por referencia. En otra modalidad alternativa, las posiciones relativas de electrófilo y nucleófilo (es decir, una molécula reactiva con un electrófilo) se invierten de modo que la proteína tiene un residuo de aminoácido con un grupo electrofilico que es reactivo con un nucleófilo y la molécula de direccionamiento incluye en ella un grupo nucleófilo. Esto incluye la reacción de aldehidos' (el electrófilo) con hidroxilamina (el nucleófilo) , descrito anteriormente, pero es más general que la reacción; otros grupos pueden ser utilizados como electrófilo y nucleófilo. Los grupos adecuados son bien conocidos en química orgánica y no necesitan ser descritos con más detalle.
Las combinaciones adicionales de grupos reactivos para la reticulación son conocidos en la técnica.; Por ejemplo, los grupos amino se pueden hacer reaccionar con isotiocianatos , isocianatos, azidas de acilo, N-hidroxisuccinimida (NHS) ésteres, cloruros de sulfonilo, aldehidos, glioxales, epóxidos, oxiranos, carbonatos, agentes alquilantes, imidoésteres, carbodiimidas > y anhídridos. Los grupos tiol se pueden hacer reaccionar con derivados de haloacetilo o haluro de alquilo, maleimidas, aziridinas, derivados de acriloílo, agentes de acilación, u otros grupos tiol por medio de la oxidación y la formación de disulfuros mixtos. Los grupos carboxi pueden reaccionar con diazoalcanos , compuestos diazoacetilo, carbonildiimidazol, carbodiimidas .
Los grupos hidroxilo se pueden hacer reaccionar con epóxidos, oxiranos, carbonildiimidazol, N, carbonato de disuccinimidilo, 1 -N-hidroxisuccinimidilo cloroformiato, peryodato (por oxidación) , halógenos, alquilo o isocianatos. Grupos aldehidos y cetonas pueden reaccionar con hidracinas, reactivos que forman las bases de Schiff, y otros grupos en las reacciones de aminación reductora o reacciones de condensación de annich. Todavía Otras reacciones adecuadas para reacciones de reticulación son conocidos en la técnica. Tales reactivos de reticulación y las reacciones se describen en GT Hermanson, "Técnicas Bioconjugadas" (Academic Press, San Diego, 1996) , que se incorpora al presente por referencia.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un análogo de compuesto, el compuesto análogo puede ser, pero no se limita a, un análogo de compuesto seleccionado del grupo que consiste de: (a) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (b) adición . de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste" de reactividad, afinidad electrónica, y la capacidad de unión; y (c) alteración de la forma de sal.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de profármaco, el sistema de profármaco puede ser, pero no se limita a, un sistema de profármaco seleccionado del grupo que consiste de: a) uso de ésteres sensibles a enzimas; b) uso de dímeros ; c) uso de bases de Schiff; d) uso de complejos de piridoxal; y e) uso de complejos de cafeína. i El uso de los sistemas de profármaco se describe en T. Jarvinen et al., "Diseño y Aplicaciones farmacéuticas de profármacos" en Fármaco Discovery Manual (SC Gad, ed., iley-Interscience, Hoboken, NJ, 2005), cap. 17, páginas i 733-796, que se incorpora al presente por referencia. Esta publicación describe el uso de ésteres sensibles a enzimas como profármacos. El uso de dimeros de profármacos como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7,879,896 a Allegretti et al., Incorporada en el presente por referencia. El uso .de péptidos en profármacos se describe en S. Prasad et al., "La entrega de múltiples péptidos contra el cáncer como un profármaco individual Uso de lisil-lisina como ' un enlazador Facile, " J. Peptide Sci. 13: 458-467 (2007), que se' incorpora al presente : por referencia. El uso de bases de Schiff como profármacos se describe en la Patente de Estados Unidos N° 7,619,005 de Epstein et al., que se incorpora en el presente por esta referencia. El uso de complejos de cafeína como profármacos se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6,443,898 de Unger et al., que se incorpora en el presente por esta referencia .
Cuando la mejora se hace mediante el uso de un sistema de múltiples fármacos, el sistema de múltiples fármacos puede ser, pero no se limita a, un sistema de múltiples fármacos seleccionado del grupo que consiste de: (a) uso de inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos; ; (b) uso de inhibidores específicos de resistencia a los medicamentos; (c) uso de inhibidores específicos de enzimas selectivas; (d) uso de ' inhibidores de la transducción de señales; (e) uso de la inhibición de la reparación, y (f) uso de inhibidores, de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
¦ Los inhibidores de la resistencia a múltiples i fármacos se describen- en la Patente de Estados Unidos N° 6011, 069 de Inornata et al., Incorporado en el presenté por referencia.
Los inhibidores ' específicos de resistencia a fármacos se describen en Hideshima T. et al.", El Inhibidor de Proteasoma PS-341 Inhibe el Crecimiento, Induce Apoptosis, y Elimina Resistencia a los Medicamentos En Células De Mieloma Múltiple Humanos" Cáncer Res. 61:. 3071-3076 (2001), que se incorpora al presente por referencia.
La inhibición de reparación se describe en NM Martin, "Inhibición De ADN De Reparación Y La Terapia Del Cáncer," J. Fotochem. Fotobiol. B 63: 162-170 (2001), que se incorpora al presente por referencia.
Cuando la mejora se hace por mejora bioterapéutica, la mejora bioterapéutica se puede realiizar I mediante el uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con un agente terapéutico o técnica que puede ser, pero no se limitan a, un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste ' de : (A) citocinas; (b) linfocinas; (c) anticuerpos terapéuticos; (d) terapias antisentido; (e) terapias génicas; (f) ribozimas; y (g) interferencia de ARN.
Las terapias anti.sentido se describen, por ejemplo, en B. Weiss et al., "ARN Antisentido Para El Estudio De La Terapia Génica Y Los Procesos Biológicos De Modulación," célula-Mot. Vida Ciencia 55: 334-358 (999), que se incorpora al presente por referencia.
Las ribozimas se describen, por ejemplo, en S.
Pascólo, "Terapias Basadas en el ARN" en Manual de Descrubrimiento de Fármacos (SC Gad, ed., Wiley- Interscience , Hoboken, NJ, 2005), ch.27, pp 1273 -1278, que se incorpora al presente por referencia.
Se describe la interferencia de ARN, por ejemplo, en S. Pascólo, "Terapias basadas en el ARN" en Fármaco Discovery Manual (Gad SC, ed., Wiley-Interscience , Hobóken, NJ, 2005), ch.27, pp 1278-1283, que se incorpora al presente por referencia.
Cuando la mejora es bioterapéutico uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con un anticuerpo terapéutico, el anticuerpo terapéutico puede ser, pero no · está limitado a, un anticuerpo terapéutico seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab (Avastin) , rituximab (Rituxan) , trastuzumab (Herceptin) y cetuximab (Erbitux) .
Cuando la mejora se hace- mediante el usó de modulación de¦ la resistencia bioterapéutica, la modulación de la resistencia bioterapéutica puede ser, pero no se limita . al uso contra tumores resistentes a un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de : (a) modificadores de la respuesta biológica (b) citocinas; (c) linfocinas; ! (d) anticuerpos terapéuticos; (e) terapias antisentido; (f) terapias génicas; (g) ribozimas; y (h) interferencia de ARN.
Cuando la modulación de la resistencia bioterapéutica es el uso contra tumores resistentes aj los anticuerpos terapéuticos, el anticuerpo terapéutico puede t ser, pero, no se limita a, un anticuerpo . terapéutico seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab (Avastin) , rituximab (Rituxan) , trastuzumab (Herceptiri) , y cetuximab (Erbitux) .
Cuando la mejora se hace por la mejora dé la terapia de radiación, la mejora de la terapia de radiación puede ser, pero no se limita a, un agente de mejora de la i terapia de radiación o la técnica seleccionada del grupo que consiste de : ¡ (a) sensibilizador-es de células hipóxicas; '(b) sensibilizadores/protectores de radiación; (c) fotosensibilizadores ; (d) inhibidores de la reparación de la radiación; (e) sustancias agotadoras tiol; (f) agentes basados en vaso; ! (g) inhibidores de la reparación del ADN; (h) semillas radiactivas; I (i) radionucleidos CO; (j) radiomarcado anticuerpos; y (k) braquiterapia.
Los sensibilizadores de células hipóxicas se describen en CC Ling et al., "El Efecto De Sensibilizadores De Células Hipóxicas A Diferentes Niveles De Dosis De Irradiación", Res radiación. 109: 396-406 (1987), que se incorpora al presente por referencia. Sensibilizadores de radiación se describen en T. S. Lawrence, "Sensibilizadores De Radiación Y Terapias Dirigidas:" Oncología 17 (Suplemento 13) 23-28 (2003), incorporados al presenté por referéncia. Protectores de radiación se describen en S. B. Vuyyuri. et al., "Evaluación De La D-Metionina Comó Un Protector De La Radiación Oral Novedosa De Prevención De La Mucositis," Clin.. Cáncer Res. 14: 2161-2170 (2008), que se incorpora al presente por referencia. Fotosensibilizadores se describen en RR Allison & CH Sibata, "Fotosensibilizadores De Terapia Fotodinámica Oncológica: Revisión Clínica," Ter. Fotodinámica de Fotodiagnóstico 7: 61-75 (2010), que se incorpora al presente por referencia. Inhibidores de la reparación de la radiación y los inhibidores de la reparación del ADN se describen en Hi'ngorani M. et al., "Evaluación De La Reparación De La Daño En El ADN Inducida Por Radiación Mejora La Expresión De Vectores Adenovirales Defectuosos De Replicación, " Cáncer Res. 68: 9771-9778 (2008), que se incorpora al presente por referencia. Sustancias agotadoras del tiol se describen en K.D. Held et al., "Sensibilización Postirradiation de Células de Mamífero Por El Dimetilfumarato del Agente de Tiol Agotador, " Res radiación . 127: 75-80 (1991), que se incorpora al presente por referencia. Agentes basados en vaso se describen en Seynhaeve AL et al., "Factor De Necrosis Tumoral a Distribución Homogénea Media De Los Liposomas En Melánoma Murino Que Contribuye A Una Mejor Respuesta Del Tumor", Cáncer Res. 67: 9.455-9.462 (2007).
Cuando la' mejora es por el uso de un nuevo mecanismo de acción, . el nuevo mecanismo de acción puede ser, pero no se limita a, un nuevo mecanismo de acción que es una interacción terapéutica con un objetivo o mecanismo seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la polimerasa ribosa (b) agentes que afectan a la vasculatura- o vasodilatación,· (c) . agentes dirigidos oncogénicos ; (d) inhibidores de la transducción de señales; (e) inhibición del EGFR; (f) inhibición de la quinasa de la proteína C; (g) fosfolipasa C regulación a la baja; (h) regulación baja jun; (i) genes de histonas; (j) VEGF; (k) descarboxilasa de ornitina; (1) ubiquitina C; (m) Salida D; (n) v-Jun; (o) GPCR, (P) proteína quinasa A; (q) proteínas quinasas distintas de la proteína quinasa A; (r) genes específicos de próstata; (S) la telomerasa; y (t) la histona deacetilasa.
La inhibición de EGFR se describe en G. Giaccone y J.A. . Rodríguez, "Inhibidores de EGFR: ¿Qué hemos aprendido desde el tratamiento del cáncer de pulmón, " Nat . Clin. Pract . Qncol. 11: 554-561 (2005), que se incorpora al presente por referencia. "Inhibidores de Quinasa de Proteína C" se describe en H. C. Swannie y S.B. Kaye, "Inhibidores de la Proteína Quinasa C", Curr. Qncol. Rep. 4 : 37-46 (2002), que se incorpora al presente por referencia. La regulación baja de Fosfolipasa C se describe en A.M. Martelli et al., "Señalamiento de Fosfolipasa en Núcleo de Células Amigas: Regulación Baja de Fosfolipasa C ß se Relaciona con la Diferenciación Celular" Cáncer Res . 54: 2536-2540 (1994), que se incorpora al presente por referencia. La regulación baja de Jun (específicamente, c-Jun) se describe en A.A.P. Zada et al, "Regulación Baja De La Expresión De C-Jun Y Moléculas Reguladoras De Ciclo Celular En Células De Leucemia Mieloide Aguda En La Ligadura de CD44," Oncogene 22:. 2296-2308 (2003), qu.e se incorpora al presente por referencia. El papel de los genes de histonas como un objetivo para la intervención terapéutica se describe en B. Calabretta et al., "Expresión Alterada De Genes Específicos De Gl En Células Humanas Malignas Mieloides, " Proc. Nati. Acad. Ciencia. E.U.; 83: i 1495-1498 (1986). El papel de VEGF como un objetivo para la I intervención terapéutica se describe en A. Zielke et ¡al., "La Angiogénesis Mediada Por VEGE De Feocromocitomas l Humanas Está Asociada. A La Malignidad E Inhibida ¡ Por Anticuerpos Anti-VEGF En Tumores Experimentales", Cirugía 132:.. 1056-1063 (2002), incorporado en el presente por esta referencia.- El papel de la ornitina descarboxilasa como un objetivo para la intervención' terapéutica se describé . en J.A. . Nilsson et . al, " Descarboxilasa Ornitina Objeto En Limfomagenesis Inducida de Myc Previene La Formación. Del Tumor," Cáncer Cell 7:. 433-444 (2005), incorporado en el presente por esta referencia. El papel de la ubiquitina C como un objetivo para la intervención terapéutica se describe en C. Aghajanian et al., "Un ensayo de Fase |l de los Inhibidor PS341 Del Proteasoma Novedosa En ; las Malignidades de Tumores Sólidos Avanzados", Clin. Cáncer Res . 8: 2505-2511 (2002), que se incorpora al presente por referencia. El papel de Jun D como un objetivo pará la intervención terapéutica se describe en MM Caffarelj et. al., "JunD está Implicado en el Efecto Antiproliferativo de A9-Tetrahidrocannibinol En Células Del Cáncer De Mama Humanos ", Oncogene 27:. 5033-5044 (2008), incorporados al presente por referencia. El papel de v-Jun como un objetivo para la intervención .terapéutica se describe en Gao, Ú. et al., "Efectos Diferenciales Y Antagonista De V-Jun Y C-Jun, " Cáncer Res. 56: 4229 hasta 4235 (1996), que se incorpora al presente por referencia. El papel dé la proteína quinasa A como un objetivo para la intervención terapéutica se describe en el PC Gordge et al., ' "La Elevación De La Proteína Quinasa A Y Proteína Quinasa ,C En Maligno Comparado Con El Tejido Normal De Mama", Eur .. J. Cáncer 12: 2120-2126 (1996), incorporado en el presente por esta referencia. El papel de la telomerasa como una objeto para la intervención terapéutica se describe en EK Parkinson et al., "La Telomerasa Como Una Novedosa Y Objeto Selectivo Potencialmente Para La Quimioterapia Del Cáncer, " Ann. Med. 35: 466-475 (2003), incorporados al presente por referencia. El papel de la histona desacetilasa como un objetivo para la intervención terapéutica se describe en A. Melnick y Licht JD, "Histona Desacetilasas Como Objetivos Terapéuticos En Enfermedades Hematológicas Malignas," Curr. Qpin. Hematol. 9: 322-332 (2002), que se incorpora al presente por referencia.
Cuando la mejora se hace mediante el uso de j agentes terapéuticos selectivos de destino de la población de células, el uso de agentes terapéuticos de pobl ción j celular con objetivo selectivo puede ser, pero no se limita a, un uso seleccionado del grupo que consiste en. j (a) uso contra las células sensibles a la radiación; 1 (b) uso contra las células ' resistentes á la radiación; (c) uso contra las células agotadas de energi|a; y (d) uso contra las células endoteliales .
Cómo se ha descrito anteriormente, la presente invención también abarca- métodos y composiciones (para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarias de la terapia de fármaco administrado subóptima de agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, pero no limitado a, Avastin ' (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib) , dasatinib, nilotinib, Provenge (sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , y Iressa (gefitinib) .
Avastin (bevacizumab) tiene una serie de efectos secundarios asociados con la interferencia con: la angiogénesis, incluyendo la hipertensión y aumento ; del riesgo de hemorragia. Esto sugiere un posible uso, con antihipertensivos , la ' administración de plaquetas, o agentes para mejorar la cicatrización de heridas.
Rituxan (rituximab) tiene efectos secundarios que incluyen paro cardíaco, infecciones, incluyendo infecciones virales y reactivación de la hepatitis B, multifocal progresiva encefalopatía, y el síndrome de lisis tumoral. Esto sugiere un posible uso de antivirales, antibióticos probenecid (para tratar la hiperuricemia) .
Nexavar (sorafenib) tiene efectos secundarios que incluyen erupciones, cutáneas, reacciones en la piel, diarrea, y la hipertensión. Esto- sugiere un posible uso con antihipertensivos o agentes anti-inflamatorios .
El dasatinib tiene efectos secundarios que incluyen neutropenia, miélosupresión, derrames pleurales, dolor de cabeza, diarrea, y edema periférico. Esto sugiere un posible uso con agentes anti-inflamatorios o agentes que promueven la función inmune. El' dasatinib tiene la propiedad de que los pacientes con la mutación T315L en BCR ABL muestran resistencia a dasatinib. Esto sugiere el análisis genotípico de los pacientes a los que podría ser administrada con dasatinib.
El nilotinib tiene efectos secundarios que ¦ incluyen posibles complicaciones del corazón.
El nilotinib también tiene la propiedad de que los pacientes con la mutación T315L de BCR / ABL muestran resistencia a nilotinib. Esto sugiere el análisis genotípico de los pacientes a los que podría ser administrada nilotinib.
Provenge ( sipuleucel-T) tiene efectos secundarios que incluyen escalofríos, fiebre, fatiga, náuseas, dolor de cabeza, y los eventos cardiovasculares raros. Esto sugiere un posible uso con agentes anti-inflamatorios, agentes anti-náuseas, y antieméticos.
Tarceva (erlotinib) tiene efectos secundarios que incluyen erupción, diarrea, pérdida de apetito, fatiga y neumonitis intersticial. Esto sugiere un posible uso con agentes antiinflamatorios y agentes antidiarreicos . Tarceva sólo funciona con los pacientes que tienen una mutación EGFR, lo que sugiere el análisis genotípico de las patentes a las que Tarceva - podría . ser administrado. Además, Tarceva se ha encontrado que es un potente inhibidor de la mutante JAK2V617F de la tirosina quinasa JAK2, .y esta mutación se ha constatado que existe en la mayoría de los pacientes con policitemia vera y muchos pacientes con otros trastornos mieloproliferativos , incluyendo la mielofibrosis idiopática y trombocitemia esencial.
Iressa (gefitinib) es también un inhibidor de EGFR, y por lo tanto su mecanismo de acción es similar a Tarceva. Del mismo modo, esto funciona con los pacientes que tienen una mutación de EGFR. Este medicamento se utiliza sobre todo en algunos tipos de cáncer de pulmón no de células pequeñas, incluyendo adenocarcinoma . Los efectos secundarios incluyen acné, diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, estomatitis, enfermedad pulmonar intersticial, y otros efectos. Una vez más, esto sugiere utilizar; con i agentes anti-inflamatorios, agentes anti-diarrea,: y antieméticos .
Otro aspecto de la presente invención es una composición para mejorar la eficacia y/o reducir ! los efectos secundarios de la terapia de fármaco administrado subóptima que comprenden una alternativa seleccionado del grupo que consiste de: , (i) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico modificado o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de ¦ un agente terapéutico o modificado, en el que el agente terapéutico modificado o el derivado del agente terapéutico, análogo o profármaco del agente terapéutico o modificado posee aumento de la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (ii) composición que comprende: (a) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado; y (b) al menos un agente terapéutico adicional, agente terapéutico sujetos a quimiosensibilización, agente terapéutico sujetos a quimiopotenciación, diluyente, excipiente, sistema de disolvente, o sistema de administración de fármacos, en el que la composición posee aumento de la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (iii) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se incorpora en una forma de dosificación, en el que el agente terapéutico, el agente terapéutico modificado, ó el derivado, análogo, o un profármaco de un. agente terapéutico o agente1 terapéutico modificado incorporado¦ en la forma de dosificación posee aumento de la eficacia terapéutica o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (iv) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se incorpora en un equipo de dosificación y envasado, en el que el agente terapéutico, agente terapéutico modificado, o el agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificados incorporados en el equipó de dosificación y envasado posee aumentaron la eficacia terapéutica o. reducir los efectos secundarios ¡ en comparación con un agente terapéutico no modificado; y (v) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un agente terapéutico derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o modificado que se somete a una mejora del producto a granel de fármacos, en el que el agente terapéutico, agente terapéutico modificado, o el derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado sujetos a la mejora del producto a granel de fármacos posee aumentaron la eficacia terapéutica o reducir los efectos secundarios en comparación con un agente terapéutico no modificado.
. Típicamente,- la composición posee aumento de la eficacia o efectos secundarios reducidos para la terapia del cáncer. Típicamente, el agente terapéutico no modificado es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol , como se describió anteriormente. Alternativamente, el agente terapéutico no modificado se puede seleccionar del grupo que consiste de Avastin (bevacizumab) , Rituxan (rituximab) , Nexavar (sorafenib), dasatinib, nilotinib, Provenge (sipuleucel-T) , Tarceva (erlotinib) , e Iressa (gefitinib) .
En una alternativa, la composición comprende una combinación de fármacos que comprende: i) dianidrogalactitol; y 1 agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: ¡ a) inhibidores de la topoisomerasa; i b) nucleósidos fraudulentos; c) nucleótidos fraudulentos; d) inhibidores de timidilato sintetasa; e ) inhibidores de la transducción de señales; f ) análogos de cisplatino o de platino; g) agentes alquilantes; h) agentes a'nti -tubulina; i ) antimetabolitos ; j ) berberina; k) apigenina; i 1) amonafida; m) , alcaloides de la vinca; n) 5-fluorouracilo; o) curcumina; P) inhibidores de NF-TB; q) ácido rosmarinico; r ) mitoguazona ; y ' s ) tetrandrina .
En otra alternativa de una composición de acuerdo con la presente invención, la composición puede comprender una combinación de fármacos que comprende: (i) diacetildianidrogalactitol; y (?) agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción- de señales; (f ) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; ( i ) antimetab.olitos ; ( j ) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y ( s ) tetrandrina .
En ' estas alternativas, cuando el agente terapéutico adicional es un agente alquilante, el agente de alquilación puede ser, pero no está limitado a, un agente alquilante seleccionado del grupo que consiste de BCNU, obleas BCNU, CCNU, bendamustina (Treanda) , y temozolimide (Temodar) . ' En otra alternativa, la composición comprende: (i) dianidrogalactitol ; y (ii) agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización seleccionado del grupo que consiste en. 1 a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; c) nucleótidos fraudulentos; d) inhibidores de timidilato sintetasa; e) inhibidores de la transducción de señales; f ) análogos de cisplatino o de platino; g) agentes alquilantes; h) agentes anti-tubulina; i) antimetabolitos ; j ) berberina; k) apigenina; (1) amonafida; m) , alcaloides de la vinca; n) 5-fluorouracilo; o) curcumina; p) inhibidores de NF-TB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; y (s) tetrandrina; en donde el dianidrogalactitol actúa como un quimiosensibilizador . ; En otra alternativa, La composición puede comprender: (i) diacetildi.anidrogalactitol; y (ii) agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización seleccionado del grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa ; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos ; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f ) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti -tubulina; ( ) antimetabolítos ; ( i ) berberina; (k) apigenina ; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona ; y (s) tetrandrina; en donde el diacetildianidrogalactitol actúa Icomo un quimiosensibilizador .
En todavía otra alternativa, composición comprende : (i) dianidrogalactitol ; y .(ü) agente terapéutico suj eto quimiopotenciación selecciona de entre el grupo que consiste de : (a inhibidores de la topoisomerasa; (b nucleósidos fraudulentos; ((cc) nucleótidos fraudulentos; (d inhibidores de timidilato sintetasa; (e inhibidores de la transducción de señales; (f análogos de cisplatino o de platino; (g agentes alquilantes; (h agentes anti-tubulina; (i antimetabolítos ; (j berberina; (k apigenina ; (1 araonafida ; ((mm) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; (0) curcumina; Í (p) inhibidores de NF-TCB; ; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona; (s) tetrandrina; y (t)' bioterapéuticos ; en donde el dianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador .
En otra alternativa, la composición comprende: (1) diacetildianidrogalactitol ; y (ii) agente terapéutico sujeto a quimiopotenciación selecciona de entre el grupo que consiste de: (a) inhibidores de la topoisomerasa; (b) nucleósidos fraudulentos; (c) nucleótidos fraudulentos; (d) inhibidores de timidilato sintetasa; (e) inhibidores de la transducción de señales; (f) análogos de cisplatino o de platino; (g) agentes alquilantes; (h) agentes anti-tubulina; (i) antimetabolitos ; ( j ) berberina; (k) apigenina; (1) amonafida; (m) , alcaloides de la vinca; (n) 5-fluorouracilo; . (o) curcumina; (p) inhibidores de NF-TCB; (q) ácido rosmarinico; (r) mitoguazona ; (s) tetrandrina; y. (t) bioterapéuticos ; en donde el diacetildianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador .
En estas .alternativas, en el que el agente terapéutico adicional es un bioterapéutico, el bioterapéutico puede ser, pero no está limitado a, un bioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de Avastin, Herceptin, Rituxan, y Erbitux.
En otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se somete a una mejora del producto a granel de fármacos, en el que la mejora del producto fármaco a granel se selecciona del grupo que consiste de: ta) formación de la sal; (b) preparación como una estructura cristalina homogénea; (c) preparación como un isómero puro; (d) mayor pureza; (e) preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (f) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
En todavía otra alternativa, el agente terapéutico · es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un diluyente, en el que el diluyente se selecciona del. grupo que consiste de: (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO) ; (c) N-metilformamida (NMF) (d) DMF; (e) etanol; (f) alcohol bencílico; (f) agua que contiene dextrosa para inyección (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y (j) PEG.
En todavía otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un sistema disolvente, en el que el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste de (a) emulsión; (b) dimetilsulfóxido (DMSO) ; ! (c) N-metilformamida (NMF) (d) D F; ; (e) etanol ; (f) alcohol .bencílico; (g) agua que contiene dextrosa para inyección; (h) Cremofor; (i) ciclodextrina; y. (j) PEG .
En. otra alternativa, el agente terapéutico dianidrogalactitol¦ o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un excipiente, en la que el excipiente se selecciona del grupo que consiste de: (a) manitol; (b) albúmina; (c) EDTA; (d) bisulfito de sodio; (e) alcohol bencílico; (f) tampón de carbonato; y (g) tampón de fosfato.
En todavía otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol se incorpora en una forma de dosificación seleccionado del grupo que consiste de: (a) tabletas; (b) cápsulas; (c) geles tópicos;, (d) cremas tópicas; (e) parches; (f) y supositorios; (g) rellenos de dosis liofilizadas .
En otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o . diacetildianidrogalactitol se incorpora en un equipo de ¦ dosificación y envasado seleccionado del grupo que consiste en ampolletas de color ámbar para proteger de la luz y tapones con recubrimientos especializados para mejorar la vida útil la estabilidad:.
En todavía otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un sistema de suministro de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) nanocristales; (b) polímeros biodegradables ; (c) liposomas; (d) geles inyectables de liberación lenta, y (e) microesferas .
En todavía otra alternativa, el agente I terapéutico es dianidrogalactitol 1 o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol está presente en la composición en forma de un conjugado de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (a) sistema de polímero; (b) polilacticos; (c) poliglic.ólidos; (d) aminoácidos; (e) péptidos; y •(f) enlazadores multivalentes .
En otra alternativa, el agente terapéutico es una modificación dianidrogalactitol o ! un diacetildianidrogalactitol modificado y la modificación se selecciona del grupo que consiste de: (a) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (b) adición de · una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y la capacidad de unión; y (c) alteración de la forma de sal.
En todavía otra alternativa, el agente terapéutico es dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol y el dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol es en la forma de un sistema de profármaco, en el que el sistema de . profármaco se selecciona del grupo que consiste de: (a) uso de ésteres sensibles a enzimas; (b) uso de diméros; (c) uso de bases.de Schiff; (d) uso de complejos de piridoxal; y (e) uso¦ de complejos de cafeína.
En otra alternativa, ' el agente terapéutico es dianidrogalactitol. o diacetildianidrogalactitol y . la composición comprende además al menos un agente terapéutico adicional para formar un sistema múltiple de fármacos, en la que el al menos un agente" terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste de: (a) inhibidor de resistencia a múltiples fármacos; (b) inhibidor específico de la resistencia a los medicamentos; (c) inhibidor específico de una enzima selectiva; (d) inhibidor de la transducción de señales; (e) inhibidor de una enzima de reparación; y (f) inhibidor de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
Cuando una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención incluye un profármaco, profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden identificar usando técnicas de rutina conocidas ert la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al, J. Farm. Ci . , 86 (7), .765-767; Bagshawe, Fármaco Dev.' Res., 34, 220-230 (1995). Bodor, Avances en la Res. De Fármacos, 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Diseño de Profármacos (Elsevier Press 1985) ; Larsen,. Diseño y Aplicación de profármacos, . Diseño y Desarrolló de Fármacos (Krogsgaard-Larsen et' al., éds . , Harwood Academic Publishers, .1991); Dear et al, J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000); · Spraul y otros, J. Análisis Farmacéutico y Biomédico, 10, 601-605 (1992); Y Prox y otros, Xenobiol, 3, 103-112 (1992) .
Cuando el compuesto farmacológicamente activo en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención posee un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico, o ambos, uno suficientemente ácido y uno suficientemente básico, estos grupo o grupos pueden por consiguiente, reaccionar con cualquiera de un número de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por reacción de el compuesto farmacológicamente activo con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales, incluyendo ? los sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1, 4-dioatos, hexino-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidroxibenzoátos, metoxibenzoatos , ftalatos, - sulfonatos¿ xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ß-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metano-sulfonatos , propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftalenó-2-sulfonatos , y mandelatos. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales básicos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicilico, un ácido piranosidilico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspárticp o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales ácidos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la- técnica, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (un hidróxido de primaria, secundaria o terciaria) metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
En el caso de agentes que son sólidos,, se entiende por los técnicos en la materia que los compuestos de la invención y las sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales están destinadas a estar dentro del alcance de la presente invención y especificó fórmulas.
La cantidad de un agente farmacológicamente activo dado que se incluye en una dosis unitaria de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención variará dependiendo de factores tales comó el compuesto particular, estado de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso) del sujetp en necesidad de tratamiento, pero sin embargo puede ' ser determinada rutinariamente por un técnico en la materia. Típicamente, tales composiciones farmacéuticas que incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz del agente farmacológicamente activo y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. Típicamente, estas composiciones se preparan en forma de dosificación unitaria adecuada para vía de administración elegida, tal como la administración oral o administración parenteral. Un agente farmacológicamente activo como se describe anteriormente puede ser administrado en forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente farmacológicamente activo tal como un ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar la mezcla, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. El vehículo farmacéutico empleado puede ser un sólido o un líquido. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, . agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similar. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Del mismo modo, el vehículo o diluyente puede incluir un tiempo de retardo o el material de liberación conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares.
Una variedad de formas farmacéuticas se puede emplear. Por lo tanto, si' se usa un vehículo sólido, la preparación se puede comprimir, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulo o en la forma de un troche o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o ampolleta o líquido no suspensión acuosa.
Para obtener una forma de dosificación soluble en agua estable, una sal farmacéutica aceptable de un agente farmacológicamente activo como se describe anteriormente se disuelve en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0.3 M de ácido succinico o ácido cítrico. Si una forma de sal soluble, no :está disponible, el agente puede disolverse en un co-disolvente adecuado o combinaciones de co-disolventes. Los ejemplos de co-disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol, propilenglicol , polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de 0-60% del volumen total. En una modalidad ejemplar, un compuesto de Fórmula I se disuelve en D SO y se diluye con agua. La composición también puede estar en la forma dé una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.
Se apreciará que las dosificaciones reales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán según el complejo particular que se usa¿ la composición particular formulada, el modo de administráción y el sitio particular, el huésped y la enfermedad y/o condición que se está tratando. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta deseada terapéutico para un tema en particular, composición, y modo de administración, sin ser tóxico para el sujeto. El nivel de dosificación seleccionado depende de una variedad de factores farmacocinéticos incluyendo la actividad del agente terapéutico particular, vía de administración^ el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular que está siendo empleada, la severidad de la condición, otras consideraciones de salud que afecta el sujeto, y el estado de. la función renal del sujeto y el hígado. También depende de la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales, utilizados en combinación con el agente terapéutico empleado en particular, así como la edad,' peso, condición, salud general e historial médico previo del sujeto a tratar, y factores similares. Los métodos para la determinación de las dosis óptimas se describen en la técnica, por ejemplo, Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia, ack Publishing Co., 20a ed, 2000. Las dosificaciones óptimas para un conjunto dado de condiciones pueden : ser determinadas por los técnicos en la materia usando pruebas de determinación de dosis convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para la administración oral, una dosis diaria ejemplar generalmente empleada es desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. En algunas modalidades, la dosis diaria es de aproximadamente 1 a 3000 mg/kg de peso corporal.
Las dosis diarias típicas en un paciente puede estar en cualquier lugar entre aproximadamente 500 mg a aproximadamente 3000 mg, administrada una o dos veces al día, por ejemplo, 3000 mg se puede administrar dos veces al día para una dosis total de 6000 mg. En una modalidad., la dosis es de entre aproximadamente 1000 a aproximadamente 3000 mg. En otra modalidad, la dosis es de entre aproximadamente 1500 .a aproximadamente 2800 mg. En otras modalidades, la dosis es de entre aproximadamente 2000 a aproximadamente 3000 mg.
Las concentraciones en plasma de los sujetos puede ser de entre aproximadamente 100 µ? a aproximadamente 1000 µ?. En algunas modalidades, la concentración plasmática puede estar entre aproximadamente 200 µ a aproximadamente 800 µ?. En otras modalidades, la concentración es de aproximadamente 300 µ? a aproximadamente 600 µ?. En aún otras modalidades, la concentración plasmática puede estar entre aproximadamente 400 µ a aproximadamente 800 µ?. La administración de profármacos se dosifica típicamente a niveles de peso, que son químicamente equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente activa.
Las composiciones de la invención pueden ser fabricadas utilizando técnicas generalmente conocidas ¡para la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, por técnicas convencionales tales como mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que .pueden seleccionarse de excipientes y auxiliares qué facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
La formulación apropiada depende de vía de administración elegida. Para la inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosa, los penetrantes apropiados para la barrera a ser permeada se utilizan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Por administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones, I soluciones, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente) moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas- tales como azúcares, incluidas la lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones de celulosa, ; por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metil celulosa, hidroxipropilmetil-celulósa, sodio carboximetilcelulosa, o polivmilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones concentradas de azúcar se ' pueden usar, que pueden contener opcionalmente goma árabe, polivinil pirrolidona, gel de Carbopol, polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Los colorantes o pigmentos pueden añadirse a los comprimidos o 1 recubrimientos de las grageas para identificación o para i caracterizar diferentes combinaciones de los agentes activos .
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por via oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, asi como cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco' o estearato de magnesio, y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes activos pueden estar disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas o suspensiones. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales jcomo oleato de etilo o triglicéridos . Las suspensiones1 de inyección acuosas pueden . contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de' sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o moduladores adecuados que aumentan la solubilidad o dispersabilidad de la composición para permitir la preparación de soluciones muy concentradas, o puede contener agentes de suspensión o dispersión. ! Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el agente farmacológicamente activo 1 con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluidas la lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, . preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmétil-celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden añadir moduladores de desintegración, tales como la pirrolidona de polivínilo reticulada, agar, o ácido alginico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Otros ingredientes tales como estabilizadores, por ejemplo, antioxidantes tales como citrato de sodio, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, agentes reductores, ácido ascórbicp, vitamina E, bisulfito de sodio, hidroxitolueno . butilado, ???, acetilcisteina, monotioglicerol , fenil-a-naftilamina, o lecitina se pueden utilizar. Además, los quelantes tales como EDTA se pueden utilizar. Otros ingredientes gue ' son convencionales en la zona de composiciones y formulaciones farmacéuticas, tales como lubricantes de tabletas o pastillas, agentes colorantes, ni saborizantes , pueden ser utilizados. Además, se pueden usar excipientes o vehículos farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir, pero no están necesariamente limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. Otros excipientes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier y/o todos los disolventes, incluyendo disolventes acuosos y no acuosos, medios de dispersión, recubrimientos, antibacterianos ; y/o antifúngicos, agentes isotónicos y/o agentes retardantes de la absorción, y/o similares. El uso de tales medios y/o agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la .técnica. Excepto en la medida en1 que cualquier medio convencional, vehículo o agente sea incompatible con el ingrediente o ingredientes activos, se contempla su uso en una composición de acuerdo con la presente invención. Ingredientes activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones,1 en particular ' como se describe anteriormente. Para la administración de cualquiera de los compuestos utilizados en la presente invención, las preparaciones deben cumplir esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y estándares de pureza como se requiere por la Oficina de la FDA de biologías Normas o por otras organizaciones reguladoras que regulan el medicamento.
Para la administración por vía intranasal o por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se administran convenientemente en la forma de una presentación de pulverización de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el, uso de un propulsor' adecuado, por ejemplo, diclorodiflúorornetaño, tricloroflúorornetaño, diclorotetrafluoroetano dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando j una j válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y. similares pueden . formularse conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa 6 almidón.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones ?· emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales . como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos én forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los agentes activos pueden prepararse como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden¦ contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación' de soluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua' estéril libré de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales 'como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos se pueden formular también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
? Un vehículo farmacéutico ejemplar para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un miscible en aguade polímero orgánico, y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede ser un sistema co-disolventé VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80 y 65% p/y de polietilenglicol 300, lleva a volumen en etanol absoluto. El sistema de c'o-disolvente VPD (VPD: 5 ) contiene VPD diluido 1: 1 con una dextrosa al 5% en solución de agua. Este sistema co-disolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce por sí mismo baja toxicidad tras la administración sistémica.
Naturalmente, las proporciones de un sistema co-solvente pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes co-disolventes puede variar: por ejemplo, otros tensioactivos no polares de baja toxicidad pueden usarse en lugar de polisorbato 80; el tamaño de la fracción de polietilenglicol puede ser variado; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, pirrolidona de polivinilo, y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituirse por dextrosa.
Alternativamente, otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos se puede emplear. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos o portadores de administración para fármacos hidrófobos. Ciertos disolventes orgánicos tales ¡como dimetilsulfóxido también pueden emplearse, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos ' que contienen el agente terapéutico. Diversos materiales de liberación sostenida han sido establecidos y ' son conocidos por los técnicos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberan los compuestos durante unas pocas semanas hasta más de' 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de proteínas se pueden emplear.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos o en fase gel adecuados. Los ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles .
Una composición farmacéutica se puede administrar por una variedad de métodos conocidos en la técnica. Las rutas y/o modos de administración varian dependiendo de los i resultados deseados. Dependiendo de vía de administración, el agente farmacológicamente activo se puede recubrir en un material para proteger la composición de focalización u otro agente terapéutico a partir de la acción de ácidos y otros compuestos que puedan inactivar el agente. La práctica farmacéutica convencional se puede emplear para proporcionar, formulaciones o composiciones adecuadas para la administración de tales composiciones farmacéuticas a los sujetos. Cualquier ruta adecuada de administración se puede emplear, por ejemplo, pero no limitado a, la administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, transcutánea, subcutánea, intramuscular, intrauretral , u oral. Dependiendo de la gravedad de la neoplasia u otra enfermedad, trastorno, o condición a ser tratada, asi como otras condiciones que afectan al sujeto a ser tratado, ya sea la administración sistémica o localizada de la composición farmacéutica se puede utilizar en el curso del tratamiento. La composición farmacéutica como se describe anteriormente puede administrarse junto con agentes terapéuticos adicionales destinados a tratar una enfermedad o condición en particular, que pueden ser la misma enfermedad o condición que la composición farmacéutica está destinada a tratar, que puede ser una enfermedad o condición relacionada con, o que incluso puede ser una enfermedad no relacionada o condición.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos y practicados de forma rutinaria en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: La Ciencia y la Práctica de la Farmacia,. Mack Publishing Co., 20a ed, 2000, y la versión sistemas de liberación sostenida y controlada, JR Robinson, ed, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978. Las composiciones farmacéuticas se fabrican preferiblemente bajo condiciones GMP. Las formulaciones para la administración ¦ parenteral pueden, por ejemplo, contener excipientes, agua estéril, ' o solución salina, polialquilenglicoles tales como poliet ilenglicol , aceites de origen vegetal, o naftalenos hidrogenados. Biocompatible, los polímeros biodegradables de lactida, copolimeros de lactida/glicolida, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden ser utilizados para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para las moléculas de la invención incluyen partículas de etileno-' acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o puede, ser ? soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietileno-9-laurilo, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para la administración o geles.
Las composiciones farmacéuticas según la presente í invención son generalmente administradas a los sujetojs en múltiples ocasiones. Los intervalos entre las dosis individuales pueden ser semanales, mensuales o anuales.; Los intervalos también pueden ser irregulares como se indica por .la respuesta terapéutica o de otros parámetros !bien i conocidos en la técnica. Alternativamente, la composición farmacéutica puede administrarse como una formulación de liberación sostenida, en cuyo caso se requiere j una administración menos frecuente. La dosis y frecuencia varían dependiendo de la vida media en el tema del agente farmacológicamente activo incluido en una composición farmacéutica. La dosis y frecuencia de administración pueden variar dependiendo de si el tratamiento1 es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, una dosificación relativamente baja se administra a intervalos relativamente infrecuentes durante un largo período de tiempo. Algunos sujetos pueden continuar recibiendo tratamiento para el resto de sus vidas. En las aplicaciones terapéuticas, una dosis relativamente alta a intervalos relativamente cortos a veces es necesario hasta I ? la progresión de la enfermedad se reduce o termina, y preferiblemente hasta que el sujeto muestra mejora ial o completa de los síntomas de la enfermedad. A pa de entonces, el sujeto se. puede administrar un régimen profiláctico. ; Para los fines de la presente solicitud; el tratamiento puede ser monitorizada mediante la observación de uno o más de los síntomas asociados con la mejora de la enfermedad, trastorno, o condición que se está tratando, o mediante la observación de uno o más de los parámetros clínicos asociados con la mejora de la la enfermedad, trastorno o afección que se - trata, . como se ha descrito anteriormente.
Las formulaciones de liberación sostenida o las formulaciones de liberación controlada son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la formulación de liberación sostenida o de liberación controlada puede ser (1) matriz orales de liberación sostenida o de formulación de liberación controlada, (2) formulación de comprimidos de liberación sostenida o de liberación controlada oral de varias capas, (3) multiparticulado orales de liberación sostenida o formulación de liberación controlada, ¡ (4) liberación sostenida osmótica oral o formulación' de liberación controlada, (5) formulación oral masticable de liberación sostenida o de liberación controlada, o' (6) I formulación de parche de liberación sostenida o de liberación controlada dérmica.
Se describen los principios farmacocinéticos de liberación controlada de fármacos, por ejemplo, en el B.M. Silber et al., . "Bases Farmacocinética/Farmacodinámicá De Suministro De Fármaco Controlado En Suministro De Fármaco Controlado: Fundamentos- Y Aplicaciones (J.R. Robinson &; VHL Lee, eds, 2 a edición, Marcel Dekker, New York, 1987.), Capitulo 5, páginas 213 a 251, que se incorpora al pres.ente por referencia.
Un técnico en la materia puede preparar i fácilmente formulaciones para la liberación controlada o de liberación sostenida que comprende un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la presente invención mediante la modificación de las formulaciones descritas anteriormente, ' tales como de acuerdo con los principios descritos en la VHK Li et al, "Influencia De Las Propiedades De Las Fármacos Y Vias De Administración De Medicamentos En El Diseño De Sistemas De Liberación Controlada Y Sostenida" en Suministro de Fármaco Controlado: Fundamentos y Aplicaciones (J.R. Robinson & VHL Lee, eds, 2 a edición, Marcel Dekker, Nueva York., 1987), cap. ' 1, pp 3-94, que se incorpora al presente por referencia. Este proceso de preparación típicamente toma en cuenta las propiedades fisicoquímicas del agente I [ farmacológicamente activo, tales como la solubilidad acuosa, coeficiente de partición, tamaño molecular!, la estabilidad, y la unión no especifica a las proteínas y otras macromolé.culas biológicas. Este proceso! de preparación . también tiene . en cuenta los . factores biológicos, tales como la absorción, distribución, metabolismo duración de la acción, la posible existencia de efectos secundarios, y el margen de seguridad, parla el . j agente farmacológicamente activo. En consecuencia, j una persona con experiencia ordinaria en la técnica podría modificar las formulaciones en una formulación que tiene las propiedades deseables descritas anteriormente para una aplicación particular. i La patente estadounidense N° 6,573,292 , por Nardella, patente de Estados Unidos N° 6,921,722! por Nardella, patente de Estados Unidos N° 7,314,886 de Chao et al., y la patente de Estados Unidos N° 7,446,122 por ! Chao et al., que dan a conocer métodos de uso de diversos agentes farmacológicamente activos y composiciones farmacéuticas en el tratamiento de un número! de enfermedades y condiciones, incluyendo el cáncer, y¡ los métodos de determinación de la eficacia terapéutica de tales agentes farmacológicamente activos y composiciones farmacéuticas, son incorporados en el presente por | esta referencia.
Ventajas de la Invención La presente invención proporciona métodos más eficaces y eficientes de la utilización de fármacos terapéuticos que han sido previamente evaluados para el tratamiento de un número de enfermedades y condiciones, en especial desórdenes hiperproliferativos, pero cuyas evaluaciones dio lugar a una conclusión prematura de la falta de eficacia suficiente o de aparición de efectos i secundarios suficientes . para impedir el uso del fármaco terapéutica. Tales métodos más eficaces y eficientes de fármacos terapéuticas mejorarán la eficacia, prevenir o reducir la aparición de efectos secundarios significativos, e identificarán las categorías de pacientes y situaciones, en que dichos fármacos se pueden emplear eficazmente. Estos medicamentos theréapeutic incluyen, pero no se limitan a, y dianidrogalactitol diacetildianidrogalactitol .
Los procedimientos de acuerdo con la presente invención poseen la aplicabilidad industrial para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un número de enfermedades y condiciones, especialmente enfermedades hiperproliferativas, y poseen aplicabilidad industrial en forma de composiciones farmacéuticas.
Las invenciones ilustrativamente descritas en el presente pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, que no describen específicamente en el presente. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc., se leerán expansivamente y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en el presente se han utilizado como términos de descripción y no de limitación, ¦ y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir ningún equivalente de la futura mostradas y descritas o cualquier parte de1 los mismos, y se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo. tanto, se debe entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y la variación de las invenciones descritas en el presente pueden ser recurridas por los técnicos en la materia, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de las invenciones descritas en el presente. Las invenciones se han descrito en términos generales y genéricamente en el presente. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que caen dentro del alcance de la descripción genérica forman también parte de estas invenciones. Esto incluye la descripción genérica de cada invención con una condición o limitación negativa eliminando cualquier tema del género, independientemente de si o no los materiales extirpados residían específicamente en el mismo.
Además, donde las características o aspectos de la invención se describen en términos del grupo de Markush, los versados en la técnica reconocerán que la invención también es así descrita en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. Está también debe entenderse que la ¦ descripción anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. Muchas modalidades serán evidentes para los que revisan la técnica de la descripción anterior. El alcance de la invención debe por lo tanto, determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino que debe · determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que tales reivindicaciones tienen derecho. Las descripciones de todos los artículos y referencias, incluyendo las publicaciones de patentes, se incorporan en el presente por referencia.

Claims (194)

REIVINDICACIONES
1. Un método para mejorar la eficacia , y/o reducir los efectos secundarios de la terapia de fármaco de manera subóptima administrada, que comprende las etapas de: (a) identificar al menos un factor o parámetro asociado con la eficacia y/o ocurrencia de efectos secundarios de la terapia de fármacos; y (b) modificando el factor o parámetro para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia de fármacos; en donde ' la terapia de fármaco administradlo de manera subóptima comprende la administración de un hexitol sustituido.
2. El método de conformidad con ; la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona el factor o parámetro del grupo que consiste de: (a) modificación de dosis; (b) vía de administración; (c) programa de administración, (d) indicaciones para su uso; (e) selección de estado de la enfermedad, (f) otras indicaciones; (g) selección del paciente; fenotipo del paciente/enfermedad, genotipo del paciente/enfermedad; preparación del pre/post-tratamiento manejo de toxicidad; \ monitoreo de farmacocinética/farmacodinámica combinaciones de fármacos; quimiosensibilización; quimiopotenciación; manejo del paciente post-tratamiento; medicina alternativa/apoyo terapéutico, mejoras en los productos de fármacos granel ; s) sistemas de diluyentes; t) sistemas de disolventes, u) excipientes; v) formas de dosificación; w) equipos' de dosificación y empaquetado; x) sistemas de administración de fármacos; y) formas conjugadas de fármacos; z) análogos de compuestos, aa) profármacos; ab) múltiples sistemas de fármacos; ac) mejora bioterapéutica; ad) modulación de la resistencia bioterapéutica; ae) mejora de terapia de radiación; (af) nuevos mecanismos de acción, y (ag) terapéutica de población celular objeto selectiva .
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la terapia de fármaco se administra para el¦ tratamiento de una enfermedad hiperproliferativa .
4 El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la enfermedad hiperproliferativa es cáncer.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona el hexitol sustituido del grupo que consiste ! de dianidrogalactitol y un derivado del mismo.
6. El método de conformidad con la reivindicación ' 5, caracterizado porque el hexitol sustituido es dianidrogalactitol.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona el hexitol sustituido del grupo que consiste de diacetildianidrogalactitol y un derivado del mismo.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el hexitol sustituido es diacetildianidrogalactitol.
9. El método de conformidad con ; la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por modificación de dosis, y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la modificación de dosis es una modificación seleccionada del grupo | que consiste de: i (i) infusión i.v. continua de horas a días; (ii) administración cada dos semanas; (iii) dosis superiores a 5 mg/m2/dia; (iv) escalada progresiva de la dosificación de 1 mg/m2/día basado en la tolerancia del paciente; t (v) uso de la cafeína para modular el metabolismo, (vi) uso de isonazid para modular el metabolismo; (vil) refuerzo seleccionado e intermitente de la administración de la dosificación; (viii) administración de dosis únicas y múltiple que aumenta de 5 mg/m2/día mediante el bolo; (ix) dosis orales de por debajo de 30 mg/m2; y (x) dosis orales por arriba de 130 mg/m2.
11. El método de conformidad con 1 la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por modificación de dosis y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la modificación de dosis es una modificación seleccionada entre el grupo que consiste de: (i) infusión i.v. continua durante horas a días; (ii) administración cada dqs semanas; (iii) dosis superiores a 5 mg/m2/día; (iv). escalada progresiva de la dosificación de 1 mg/m2/día basado en la tolerancia del paciente; (v) uso de · la cafeína para modular el metabolismo, (vi) uso de' isonazid para modular el metabolismo; (vii) refuerzo seleccionado e intermitente refuerzo de la administración de la dosificación; (viii) administración de dosis únicas y múltiples que aumentan de 5 mg/m2/día mediante bolo; (ix) dosis orales de por debajo de 30 mg/m2; y (x) dosis orales por arriba de 130 mg/m2.
13. , El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por vía de administración y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de dianidrogalactitol . ?
14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona la ruta de administración del grupo que consiste de: (i) administración tópica; (ii) administración intravesical para el cáncer de vejiga; (iii) administración oral; (iv) . suministro oral de liberación lenta;. (v) administración intratecal; (vi) administración intraarterial ; (vii) infusión' continua, e (ix) infusión intermitente. '
15. El método de conformidad con la reivindicación ' 2 , caracterizado porque la mejora se hace por la ruta de administración y en donde la terapia de fármaco administrado' de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona la ruta de administración del grupo que consiste de: (i) administración tópica; (ii) administración intravesical para el cáncer de vejiga; (iii) administración oral; (iv) suministro oral de liberación lenta, (v) administración intratecal; (vi) administración intraarterial; (vii) infusión continua, y (ix) infusión intermitente.
17. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se 'hace por el programa de administración y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
18. El método de conformidad con ; la reivindicación 17, caracterizado porque el programa de administración es seleccionado del grupo que consiste de: (i) administración diaria; (ii) administración semanal; (iii) administración semanal durante tres semanas ; (iv) administración cada dos semanas; (v) administración cada dos semanas durante ! tres semanas con un periodo de descanso de 1-2 semanas (vi) administración de dosis de refuerzo intermitente; y (vii) administración diaria durante una semana para múltiples ' semanas .
19. El método de conformidad con : la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el programa de administración y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
20. El método de conformidad con , la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona el programa de administración del grupo que consiste de: (i) administración diaria; (ii-) administración semanal; (iii) administración semanal durante tres semanas; (iv) administración cada dos semanas; (v) administración cada dos semanas durante tres semanas con un periodo de descanso de 1-2 semanas (vi) administración de dosis de refuerzo intermitente; y (vii) administración diaria durante una semana para múltiples semanas.
21. El método de conformidad con ¦ la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por la indicación para el uso y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
22. El método ' de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la indicación para su uso se selecciona entre el grupo que consiste de: (i) uso para el tratamiento de las leucemias; (ii) uso para el tratamiento del síndrome mielodisplásico; (iii) uso para el tratamiento de enfermedades angiogénicas ; (iv) uso para el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna; (v) uso para el tratamiento de la psoriasis; (vi) uso para el tratamiento de la gota; (vii) uso para el tratamiento de rechazos de trasplante; (viii). uso para la prevención de la reestenosis en enfermedades cardiovasculares, (ix) uso para el tratamiento de micosis fungoide; (x) uso en el trasplante de médula ósea; (xi) uso como un agente anti-infeccioso; (xii) uso para el tratamiento del SIDA; y (xiii) uso para el tratamiento de linfoma.
23. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por la indicación para su uso y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalact itol .
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque se selecciona la indicación para su uso del grupo que consiste de: (i) uso para el tratamiento de las leucemias; (ii) uso para el tratamiento de síndrome mielodisplásico; : (iii) uso para el tratamiento de enfermedades angiogénicas; (iv) uso para el tratamiénto de la hiperplasia prostética benigna; (v) uso para el tratamiento de la psoriasis, · (vi) uso para el tratamiento de la gota; (vii) uso para el tratamiento de rechazos de trasplante; (viii) uso para la prevención de la reestenosis en la enfermedad cardiovascular, (ix) uso para el . tratamiento de la micosis fungoide; (x) uso en el trasplante de médula ósea; (xi) uso como un agente anti-infeccioso; (xii) uso para el tratamiento del SIDA; y (xiii) uso para el tratamiento de linfoma.
25. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por la selección de la etapa de la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
26. El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la selección del estado de la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de: (i) uso para el tratamiento de cáncer de colon de estado de pólipos localizados, (ii)' uso para la leucoplasia en la cavidad oral; (iii) uso para la' inhibición de la angiogénesis para prevenir o limitar la diseminación metastásica de un tumor maligno; y (iv) uso para el tratamiento de VIH con una terapia. seleccionada del grupo que consiste de azidotimidina¦ (AZT) , dideoxiadenosina (DDI), y los inhibidores de la transcriptasa inversa.
27. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por la selección de la etapa de la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque se selecciona la selección del estado de la enfermedad del grupo que consiste de: (i) uso para el tratamiento de cáncer de colon en estado de pólipos localizados, (ii) uso de la leucoplasia en la cavidad (iii) uso para la inhibición de la angiogénesis para prevenir o limitar la diseminación metastásica de un tumor maligno; y (iv) uso para el tratamiento de VIH con' una terapia seleccionada del grupo que consiste de azidotimidina (AZT), didéoxiadenosina (DDI) , y los inhibidores de la transcriptasa inversa.
29. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque, la mejora se hace por otras indicaciones y en donde ' la terapia de fármaco administrado - de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el otro tipo de indicación se selecciona del grupo que consiste de: (i) uso como un agente anti-infeccioso, (ii) uso como un agente antiviral; (iii) uso como un agente antibacteriano; (iv) uso como un agente para el tratamiento de efusión pleural; (v) uso como un agente antifúngico; (vi) uso como un agente anti-parasitario; (vii) uso como un agente para el tratamiento de eccema; ? (viii) uso como un agente para el tratamiento del herpes zoster (herpes) , (ix) uso como un agente para el tratamiento de l los condilomas; \ (x) uso como un agente para. el tratamiento de VF; y (xi) uso como un agente para tratar el VHS .
31. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por otras indicaciones y en donde la terapia de fármaco administrado ' de manera subóptima comprende i la administración de diacetildianidrogalactitol.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la otra indicación se se selecciona del grupo que consiste de: (i) uso como un agente anti-infeccioso, (ii) uso como un agente antiviral; (iii) uso como un agente antibacteriano; (iv) uso como un agente para el tratamiento de efusión pleural; (v) uso como un agente antifúngico; (vi) uso como un agente anti-parasitario; (vii) uso como un agente para el tratamiento de eccema; (viii) uso como un agente para el tratamiento del herpes zoster (herpes) , (ix) uso como un agente para el tratamiento de í los condilomas; (x) uso como un agente para el tratamiento de VF; y (xi) uso como un agente para tratar el VHS .
33. El método de conformidad con ; la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por selección del paciente y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrqgálactitol .
34.. El método de conformidad .con la reivindicación 33, caracterizado porque la selección del paciente se lleva a cabo por un criterio seleccionado del ¦ grupo que consiste de: (i) selección del paciente con un estado de enfermedad caracterizado por un alto nivel de una enzima metabólica seleccionada entre el grupo que consiste de la histona desacetilasa y ornitina descarboxilasa; (ii) seleccionar a los pacientes con una susceptibilidad baja o alta a un estado seleccionado del grupo que consiste de trombocitopenia y neutropenxa; (iii) selección de los pacientes intolerantes de toxicidades GI; y (iv) seleccionar a los pacientes que se caracterizan por la sobre-o sub-expresión de un > gen seleccionado del grupo que consiste de c-Jun, un GPCR, una proteina de transducción de la señal, VEGF, un 1 gen específico de la próstata, y una proteína quinasa.
35. El método .de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se 'hace por selección del paciente y en dónde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende ! la administración de diacetildianidrogalactitol .
. 36. El método de conformidad con 1 la reivindicación 35, caracterizado porque la selección del paciente se lleva a cabo por un criterio seleccionado del grupo que consiste de: (i) selección del paciente con un estado de enfermedad caracterizado por un alto nivel de una enzima metabólica seleccionada entre el grupo que consiste dé la histona desacetilasa y ornitina descarboxilasa; (ii) selección del paciente con una sensibilidad alta o baja a un estado seleccionado del grupo que consiste de trombocitopenia y neutropenia; (iii) selección de pacientes intolerantes de toxicidades GI; y (iv) seleccionar a los pacientes que'' se caracterizan por la sobre-o sub-expresión de un gen seleccionado del grupo que consiste de c-Jun, un GPCR, i una proteina de transducción de la señal, VEGF, un gen específico de la próstata, y una proteína quinasa.
37. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por análisis de paciente o fenotipo de la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima .comprende la administración de dianhidrogaiactitol .
38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el análisis del paciente o del fenotipo de la enfermedad se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de una herramienta de diagnóstico, ! una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o una prueba diagnóstica para confirmar fenotipo particular de un paciente; (ii) uso de un método para la medición de un marcador seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa, VEGF, una proteína que es un producto génico de un gen específico de la próstata, una proteína que es un producto génico de jun, y una proteína quinasa; (iii) dosificación de compuesto sustituto; y (iv) pre-prueba de dosis baja para el estado enzimático .
39. El método de conformidad co la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por análisis de paciente o el fenotipo de la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
40. El método . de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el análisis de la paciente o la enfermedad fenotipo se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o una prueba diagnóstica para confirmar fenotipo particular de un paciente; (ii) uso de un método para la medición de un marcador seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa, VEGF, una proteina que es un producto génico de un gen especifico de la próstata, una proteina que es un producto génico de jun, y una proteina quinasa; (iii) dosificación de compuesto sustituto; y (iv) pre-prueba de dosis baja para el estado enzimático.
41. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por análisis de genotipo paciente o la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración > de dianidrogalactitol .
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el análisis de genotipo del paciente o la enfermedad se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de diagnóstico, un equipo de diagnóstico, o una prueba diagnóstica para confirmar genotipo particular de un paciente; (ii) uso de un chip genético; ¦ (iii) uso de' análisis de la expresión génica; (iv) uso de análisis de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés), y (v) medición del nivel de un metabolito o una enzima metabólica.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el método es el uso de un solo análisis de polimorfismo de nucleótido (SNP) y el análisis de SNP se lleva a cabo en un gen seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa , VEGF, un gen especifico de la próstata, c-Jun, y una proteina quinasa. i
44. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por análisis de genotipo paciente o la enfermedad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
45. El' método de conformidad con la reivindicación .44,. caracterizado porque el análisis de genotipo del paciente o la enfermedad se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de una herramienta de diagnóstico, una técnica de .diagnóstico, un equipo diagnóstico, o una prueba diagnóstica para¦ confirmar un genotipo particular dé un paciente, (ii) uso de un chip de gen; (iii) uso de análisis de la expresión génica; (iv) uso de análisis de los polimorfismos dé un solo nucleótido (SNP), y (v) medición del nivel de un metabolito o una enzima metabólica.
46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el método es el uso de un solo análisis de polimorfismo de nucleótido (SNP) y el análisis de SNP se lleva a cabo en un gen seleccionado del grupo que consiste de la histona desacetilasa, ornitina descarboxilasa, VEGF, un gen específico de la próstata, c-Jun, y una proteína quinasa.
47. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se ; hace por preparación del pre/post tratamiento y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalact itol .
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la preparación del pre/post tratamiento se selecciona entre el grupo¦ que consiste de: (i) uso de colchicina o un análogo del mismo,: (ii) uso de un uricosúrico; (iii) uso de uricasa; (iv) uso no oral de nicotinamida; (v) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida, (vi) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (vii) uso de la cafeína; (viii) uso de rescate de leucovorina; (ix) control de infecciones; y (x) uso de un agente anti-hipertensivo .
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el post/pre tratamiento es el uso de un uricosúrico y en donde el uricosúrico es probenecid o un análogo del mismo.
50. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por preparación del pre/post tratamiento y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
51. El método de conformidad con ; la reivindicación 50, caracterizado porque se selecciona la preparación del pre/post tratamiento del grupo que consiste de: (i) uso de colchicina o un análogo del mismo; ¦ (ii) uso de un uricosúrico; (iii) uso de uricasa; (iv) uso no oral de nicotinamida; (v) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida, (vi) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (vii) uso de la cafeína; ! (viii) uso de rescate de leucovorina; (ix) control de infecciones; y (X) uso de un agente anti-hipertensivo.
52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el tratamiento pre/post es el uso de un uricosúrico y en donde el uricosúrico es probenecid o un análogo del mismo.
53. El método de conformidad con ' la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el manejo de .la toxicidad y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el manejo de la toxicidad es seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso de colc icina o un análogo del mismo, (ii) us.o de un uricosúrico; (iii) uso de uricasa; (iv) uso no oral de nicotinamida; (v) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida, (vi) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (vii) uso de la cafeína; (viii) uso de leucovorina de rescate; (ix) uso de alopurinol de liberación sostenida; (x) uso no oral de alopurinol; (xi) uso de trasplantes de médula ósea; (xii) uso de un estimulante de células sanguíneas; i (xiii) uso de sangre o infusiones de plaquetas; (xiv) administración de un agente seleccionado del grupo que consiste de filgrastim (Neupogen®) , G-CSF y i GM-CSF; I (xv) aplicación de una técnica de manejo del dolor; (xvi) administración de' un agente antiinflamatorio; ; (xvii) administración de fluidos; (xyiii) administración de un corticosteroide; (xix) administración de una medicación de control de insulina, (xx) administración de un antipirético; (xxi) administración de un tratamiento antináuseas; (xxii) administración de un tratamiento anti-diarreicas; (xxiii) administración de N-acetilcisteina; y (xxiv) administración de un antihistaminico .
55. El método de conformidad con ; la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el manejo de la toxicidad y en donde la terapia de fármaco administrado' de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol.
56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el manejo de la toxicidad se selecciona del grupo que consiste de: (i) uso de colchicina o un análogo del mismo; (ii) uso de un uricosúrico, .(iii) uso de uricasa; (iv) uso' no oral de nicotinamida; (v) uso de una forma de liberación sostenida de la nicotinamida, ' (vi) uso de un inhibidor de la polimerasa ribosa poli-ADP; (vii) uso de la cafeína; (viii) uso de leucovorina de rescate; ' (ix) uso de alopurinol de liberación sostenida; (x) uso no oral de alopurinol; (Xi) uso de trasplantes de médula ósea; (xii) uso de un estimulante de células sanguíneas; (xiii) uso de sangre o infusiones de plaquetas; (xiv) administración de un agente seleccionado del grupo que consiste de fligrastim (Neupogen ®) , G-CSF, y GM-CSF; (xv) aplicación de una técnica de manejo del dolor; (xvi) administración de un agente antiinflamatorio; (xvii) administración de fluidos; (Xviii) administración de un corticosteroide (xix) administración de una medicación de control •de la insulina, (xx) administración de un antipirético; (xxi) administración de un tratamiento contra las náuseas; (xxii) administración de un tratamiento anti- diarreicas; (xxiii) administración de N-acetilcisteina; y (xxiv) administración de un antihistaminico . ¡
57. El método de conformidad con la. reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se ;hace por el manejo farmacocinético/farmacodinámico y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diahidrogalactitol .
58. El método de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque el monitoreo de farmacocinética/farmacodinámica se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) múltiples determinaciones de los niveles de plasma de la sangre; y (ii) múltiples determinaciones de por lo menos un metabolito en la sangre u orina.
59. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por monitoreo farmacocinético/farmacodinámico y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el monitoreo farmacocinético/farmacodinámico se lleva a cabo mediante un método seleccionado del grupo que consiste de: (i) múltiples determinaciones de los niveles de plasma de la sangre; y (ii) múltiples determinaciones de por lo menos un metabolito en la sangre o ürifle.
61. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por combinación de fármacos y en . donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque se selecciona la combinación de fármacos del grupo que consiste de: (i) uso con inhibidores de la topoisomerasa, (ii) uso con nucleósidos fraudulentos; (iii) uso con nucleótidos fraudulentos; (iv) uso con los inhibidores de timidilato sintetasa; (v) uso de inhibidores de transducción de y, (vi) uso con análogos de cisplatino o de platino, (vii) uso con agentes alquilantes; (viii) . uso con agentes anti-tubulina; (ix) uso con antimetabolitos ; (x) uso con berberina; '. (xi) uso con apigenina; (xii) uso con amonafida; (xiii) uso de alcaloides de la vinca; (xiv) uso con 5-flu'orouracilo; (xv) .uso con la curcumina; (xvi) uso de inhibidores de NF-TCB, (xvii) uso de ácido rosmarinico, (xviii) uso con mitoguazona y (xix) uso con tétrandrina.
63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque la combinación de fármacos es el uso con agentes alquilantes, y el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste de BCNU, obleas BCNU (Gliadel) , y CCNU.
6 . El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por combinación de fármacos y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol . |
65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque la combinación del fármaco se selecciona del grupo que consiste de: (i) uso con inhibidores de la topoisomerasa, ! (ii) uso con¦ nucleósidos fraudulentos; (iii) uso con nucleótidos' fraudulentos; (iv) uso con inhibidores de timidilato sintetasa; (v) uso con inhibidores de la transducción de señales; (vi) uso con análogos de cisplatino o de platino; (vii) uso con agentes alquilantes; (viii) uso con agentes anti-tubulina; (ix) uso con antimetabolitos ; (x) uso con berberina; (xi) uso con apigenina; (xii) uso con amonafida; (xiii) uso de alcaloides de la vinca; (xiv) uso con 5-fluorouracilo; (xv) uso con la curcumina; (xvi) uso de inhibidores de NF-KB, (xvii) uso de ácido rosmarinico, (xviii) uso con mitoguazona y (xix) uso con tetrandrina.
66. El método de conformidad con la reivindicación 65, . caracterizado porque la combinación de fármacos se utilizan con agentes alquilantes, y el agente j alquilante se selecciona del grupo que consiste en BCNU, obleas BCNU (Gliadel) y CCNU.
67. El método de conformidad con ¡ la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por quimioseñsibilización y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la quimioseñsibilización' comprende el uso de dianidrogalactitol como quimiosensibilizador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa; (v) inhibidores de la transducción de señales; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo; (xv) cúrcuma; (xvi) inhibidores de NF-TCB, (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazo'na y (xix) tetrandrina.
69. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por quimiosensibilización y en donde la terapia de fármaco administrado - de . manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol. :
' 70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque la quimiosensibilización comprende el uso de diacetildianidrogalactitol como quimiosensibilizador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa ; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa, (v) inhibidores de la transducción de señal; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo ; (xv) curcumina; (xvi) inhibidores de NF-KB; (xvii) ácido rosmarínico, (xviii) mitoguazona y (xix) tetrandrina.
71. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por quimiopotenciación y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la quimiopotenciación comprende el uso de dianidrogalactitol como un quimiopotenciador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa, (v) inhibidores de la transducción de señal; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii.) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo; 1 (xv) curcumina; (xvi) inhibidores de NF-TCB, ' (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitogúazona y (xix) tetrandrina.
73. Él método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el agente es un agente alquilante, y el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste de: (i) BCNU; (ii) obleas BCNU; (iii) CCNU; (iv) bendamustina (Treanda) ; y (v) temozolimide (Temodar) .
74. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por quimiopotenciación y en donde la terapia de fármaco administrado de manera. subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
75. El método de' conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque la quimiopotenciación comprende el uso de diacetildianidrogalactitol como un quimiopotenciador en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste- de : (i) inhibidores de la topoisomerasa; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa; (v) inhibidores de la transducción de señales; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubun; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo; (xv) curcumina; (xvi) inhibidores NF-KB, (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazona y (xix) tetrandrina.
76. El método " de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el . agente es un agente alquilante, y el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste de:. ( i ) BCNU'; (ii) obleas BCNU; (iii) CCNU; (iv) bendamustina (Treanda) ; y (v) temozolimide (Temodar) .
77. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el manejo de post-tratamiento y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque se selecciona el manejo del post-tratamiento del' grupo que consiste de: (i) terapia asociada con el tratamiento del dolor; (ii) administración de un anti-emético; (iii) tratamiento contra las náuseas; (iv) administración de un agente ?1:?- inflamatorio; (v) administración de un agente antipirético; y (vi) administración de un estimulante inmunológico .
79. El método de conformidad con ; la. reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el manejo de post-tratamiento y . en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de diacetildianidrogalactitol . i
80. El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado porque el manejo de posttratamiento se selecciona del grupo que consiste de: (i) terapia asociada con el tratamiento i del dolor; (ii) administración de un anti-emético; (iii) tratamiento contra las náuseas; (iv) administración de un agente antiinflamatorio; (v) administración de un agente antipirético, y (vi) administración de un estimulante inmunológico.
81. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por la medicina alternativa/apoyo terapéutico y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol o diacetildianidrogalactitol .
82. El método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque se selecciona' la medicina alternativa/apoyo terapéutico del grupo que consiste de: (a) .hipnosis; '(b) acupuntura, (c) meditación;- (d) medicamento de hierbas creado sintéticamente, o a través de extracción; .y (e) kinesiologia aplicada.
83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la medicina alternativa/apoyo terapéutico es un medicamento de hierbas a base de hierbas creado sintéticamente, o a través de extracción, y el medicamento a base de hierbas creado sintéticamente, o a través de la extracción se selecciona del grupo que consiste de: (i) inhibidor de NF-TCB; (ii) anti-inflamatorio natural, (iii) inmunoestimulante; (iv) agente antimicrobiano, y (v) flavonoide, isoflavona, o flavona.
84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un inhibidor de NF-KB, y el inhibidor de NF-KB se selecciona del grupo que 'consiste en partenolida, curcumina, y el ácido rosmarinico.
85. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el medicamento a base de hierbas creado' sintéticamente, o a través de la extracción es un antiihflamatorio natural, y el antiinflamatorio natural se selecciona del grupo que consiste de reina y partenolida.
.86. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un inmunoestimulante, y el inmunoestimulante es un producto que se encuentra o aislado de Echinacea.
87. El método de conformidad con ' la reivindicación 83, caracterizado porque el medicamento herbal creado sintéticamente, o mediante la extracción es un anti-microbiana y anti-microbiana es berberina.
88. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque el medicamento a base de hierbas creado ya sea sintéticamente o por medio de extracción es un flavonoicl, isofiavone, o flavona, ¡y el flavonoide o flavona se selecciona del grupo que consiste en apigenenina, genisteina, . genistina, . 6 "-0-malonilgenistina, 6 "-O-acetilgenistina, daidzéina, daidzina, 6"-0-malonildaidzina, 6 ' ' -O-acetilgenistina, gliciteina, glicitina, 6 "-O-malonilglicitina, y 6-0 acetiiglicitina .
89. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace pór una mejora del producto a granel dé fármacos y en donde la' terapia de fármaco . administrado de manera subóptima comprende la administración de · dianidrogalactitol .
90. El método de conformidad ' con la reivindicación 89, caracterizado porque se selecciona la mejora del producto a granel de fármacos del grupo ' que consiste de: (i) formación de la sal; (ii) preparación como una estructura cristalina homogénea; (iii) preparación como un isómero puro; (iv) aumento de pureza; (v) ' preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (vi) preparación con un menor contenido de métal pesado residual.
91. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por una mejora del producto a granel de fármacos y en donde la . terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración- de diacetildianidrogalactitol .
92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la. mejora del producto fármaco a granel se selecciona del grupo ¡ que consiste de: (i) formación de la sal; (ii) preparación como una estructura cristalina homogénea; (iii) preparación" como un isómero puro; (iv) aumento de pureza; (v)' preparación con - un menor contenido de disolvente residual, y (vi) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
93. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un diluyente y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende1 la administración de dianidrogalactitol .
94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el diluyente se selecciona a partir del grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (DMSO) , . (iii) N-metilformamida (NMF) (iv) DMF; ( v) . etanol ; 1 (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y ¦ (x) PEG.
95. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un diluyente y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
96. El método de conformidad con ', la reivindicación 95, caracterizado porque el diluyente se selecciona a partir del grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (DMSO) , (iii) N-metilformamida (NMF) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y (x) PEG.
97. El · método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de disolventes y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (DMSO) , (iii) N-metilformamida (N F) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y (x) PEG.
99. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de disolventes y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitbl .
100. El método de conformidad con la reivindicación 99, caracterizado porque el sistema disolvente se selecciona de entre- el grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetilsulfóxido (DMSO), (iii) N-metilformamida (N F) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y (x) PEG. '
101. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un excipiente y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
102. El método de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste de: (i) manitol, (ii) albúmina; (iii) EDTA; (iv) bisulfito de sodio; .(v) alcohol bencílico; (vi) tampón de carbonato; y (vii) tampón de fosfato.
103. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un excipiente y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
104. ?1 método de conformidad- con la reivindicación 103, caracterizado porque el excipiente se selecciona' a partir del grupo que consiste de: (i) manitol, (ii) albúmina; (iii) EDTA; .(iv) bisulfito' de sodio; (v) alcohol bencílico; (vi) tampón de carbonato; y (vii) tampón de fosfato.
105. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de una forma de dosificación y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
106. El método de conformidad con la i reivindicación 105, donde se selecciona la forma de dosificación de entre el. grupo que consiste de: ' (i) comprimidos; (ii) cápsulas, · (iii) geles tópicos; (iv) cremas tópicas, (v) parches; (vi) supositorios; y . , (vii) rellenos de dosis liofilizada.
107. ' El método ¦ de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de una forma de dosificación y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
108. El método de conformidad con la reivindicación 107, donde se selecciona la forma de dosificación de entre el grupo que consiste de: (i) tabletas; (ii) cápsulas, (iii) geles tópicos; (iv) cremas tópicas, (v) parches; (vi) supositorios; y (vii) rellenos de dosis liofilizada.
109. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de equipos de dosificación y envasado y en donde la terapia de fármaco administrado de manera I subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
110. El . método de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque los equipos de dosificación y envasado se seleccionan entre el grupo que consiste en el uso de ampolletas de color ámbar para proteger de la luz y el uso' de- tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad no perecedera.
111. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de equipos de dosificación y envasado y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima ' comprende administración de diacetildianidrogalactitol .
112. El método de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque los equipos de dosificación y envasado se seleccionan entre el grupo que consiste en el uso de ampolletas de ' color ámbar para proteger de la luz y el uso de tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad no perecedera.
113. El método de conformidad con la I reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se ¡hace mediante el uso de un sistema de administración de fármacos y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de dianidrogalactitol .
114. El método de conformidad con la reivindicación 113, caracterizado porque el sistema de administración de fármaco se selecciona entre el grupo que consiste de: (I) nanocristales; (Ii) polímeros bioerosionables , • (iii) liposomas; (Iv) geles inyectables de liberación lenta, yi i (V) microesferas .
115. El método . de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de administración de fármacos y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
116. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el sistema de administración de fármaco se selecciona entre el grupo que consiste de: (i) nanocristales; (ii) polímeros bioerosionables, (iii) liposomas; (iv) geles inyectables de liberación lenta, y (v) microesferas .
117. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de una forma conjugada del fármaco y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de dianidrogalactitol .
118. El método de conformidad con : la reivindicación 11, caracterizado porque la forma conjugada de fármaco es seleccionado del grupo que consiste de: (i) sistema de polímero; (ii) polilactidas ; (iii) poliglicólidos; (iv) aminoácidos, (v) péptidos; (vi) enlazadores multivalentes .
119. El método de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque la forma conjugada de fármaco es un sistema de polímero, y el sistema de polímero es un polietilenglicol .
120. El método de' conformidad con ; la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de una forma conjugada del fármaco y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de diacetildianidrogalactitol .
121. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque se selecciona la forma conjugada de fármaco del grupo que consiste de: (i) sistema de polímero, (ii) polilactidas ; (iii) poliglicólidos ; (iv) aminoácidos; (v) péptidos; y (vi) enlazadores multivalentes .
122. El método de conformidad con la reivindicación 121,. caracterizado porque la forma conjugada de fármaco es un . sistema de polímero y el sistema, de polímero es un polietilenglicol .
123. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un análogo de compuesto y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende administración de dianidrogalactitol .
124. El método de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque el análogo compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (i) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (ii) adición de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y capacidad de enlace, y (iii) alteración de la forma de sal.
125. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un análogo de compuesto y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
126. El método- de . conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el análogo compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (i) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (ii) adición de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y capacidad de enlace, y (iii) alteración de la forma de sal.
127. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de profármaco y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
128. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque el sistema de profármaco se selecciona del grupo que consiste de: j (i), el uso de ásteres sensibles a enzimas, (ii) uso de dimeros; (iii) uso de bases de Schiff; (iv) uso de complejos de piridoxal; y (v) uso de complejos de cafeína.
129. El método . de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de profármaco y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
130. El método de conformidad . con la reivindicación 129, caracterizado porque el sistema de profármaco se selecciona del grupo que consiste de: (i) uso de ásteres sensibles a enzimas; (ii) uso de dimeros; (iii) uso de bases de Schiff; (iv) uso de complejos de piridoxal; y (v) uso de complejos de cafeína.
131. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de múltiples fármacos y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de I dianidrogalactitol . ¡
132. El método de conformidad con la reivindicación 131, caracterizado porque el sistema de múltiples fármacos emplea un mecanismo seleccionado de: (i) uso de inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos; (ii) uso de inhibidores específicos ; de resistencia a los medicamentos; (iii) uso de inhibidores específicos de enzimas selectivas; * (iv) uso de inhibidores de la transducción de señales; (v) uso de la inhibición de la reparación, y (vi) uso de inhibidores de la topoisomerasa: con efectos secundarios sin interferencias.
133. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de un sistema de múltiples fármacos y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
134. El método de conformidad con la reivindicación 133, caracterizado porque el sistema de múltiples fármacos emplea un mecanismo seleccionado de: (i) uso de inhibidores de la resistencia a múltiples fármacos; (ii) uso de . inhibidores específicos ! de resistencia a los medicamentos; . (iii) uso de inhibidores específicos de encimas selectivas; (iv) uso de inhibidores de la transduccióñ de señales ; (v) uso de la inhibición de la reparación, y (vi) uso de inhibidores de la topoisomerasa con efectos secundarios sin interferencias.
• 135. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de mejora bioterapéutica y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
136. El método de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque la mejora bioterapéutica se lleva a cabo por el uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de : (i) citocinas; (ii) linfocinas; (iii) anticuerpos terapéuticos; ¡ (iv) terapias antisentido; (v) terapias génicas; (vi) ribozimas; y 1 (vii) interferencia de ARN.
137. El método de conformidad con , la reivindicación 136, caracterizado porque la mejora bioterapéutica se lleva a cabo por el uso en combinación con un anticuerpo terapéutico, y el anticuerpo terapéutico se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab (Avastin) , rituximab (Rituxan) , trastuzumab (Herceptin) , y cetuximab (Erbitux) . . 1
138. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el uso de la mejora bioterapéutica y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
139. El método de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque la mejora bioterapéutica se lleva a cabo por el uso en combinación como sensibilizadores/potenciadores con un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de : (i) citocinas; (ii) linfocinas; (iii) anticuerpos terapéuticos; (iv) terapias antisentido; (v)' terapia génica; (vi) ribozimas; y (vii) interferencia de ARN .
140. El método de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque la mejora bioterapéutica se lleva a cabo por el. uso en combinación con un anticuerpo terapéutico, y el anticuerpo terapéutico se selecciona del grupo que consiste de bevacizumab (Avastin)', rituximab (Rituxan) , trastuzumab (Herceptin) , y cetuximab (Erbitux) .
141. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de modulación de la resistencia bioterapéutica y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
142. El método de conformidad con la reivindicación 141, caracterizado porque la modulación de la resistencia bioterapéutica comprende el uso contra tumores resistentes a un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de: (i) modificadores de la respuesta biológica; (ii) citocinas; (iii) linfocinas; (iv) anticuerpos terapéuticos, (v) terapias antisentido, ' (vi) terapias genéticas; (vii) ribozimas; e (viii) interferencia de ARN.
143. El- método de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado porque la modulación de la resistencia bioterapéutica comprende el uso contra tumores resistentes a un anticuerpo terapéutico, y el anticuerpo terapéutico se selecciona del grupo que consiste de Avastin, Rituxan, Herceptin, y Erbitux.
144. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante. el uso de modulación de la resistencia bioterapéutica y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
145. El método de conformidad con la reivindicación 144, caracterizado porque la modulación de resistencia bioterapéutica comprende el uso contra tumores resistentes a un agente terapéutico o técnica seleccionada del grupo que consiste de: (i) modificadores de la respuesta biológica; (ii) citocinas;
I (iii) linfocinas (iv) anticuerpos terapéuticos, (v) terapias antisentido, (vi) terapias genéticas; (vii) ribozimas; e (viii) interferencia de ARN. ¡ 146. El método de conformidad con | la reivindicación 145, caracterizado¦ porque la modulacióh de la resistencia bioterapéutica comprende el uso contra tumores resistentes a un anticuerpo terapéutico, y el anticuerpo terapéutico se selecciona del grupo que consiste de Avastin, Rituxan, Herceptin, y Erbitux.
147. El método · de conformidad con 1 la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se 'hace mediante el uso de mej.ora de la terapia de radiación y en. donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración , de dianidrogalactitol .
148. El método de conformidad con la reivindicación 147, caracterizado porque la mejora dé la terapia de radiación se lleva a cabo mediante el uso de un agente o una técnica seleccionada del grupo que consiste de: (i) sensibilizadores de células hipóxicas; : (ii) sensibilizadores/protectores de radiación; (iii) fotosensibilizadores ; (iv) inhibidores de la reparación de radiación, (v) agotadores tiol; (vi) agentes basados en vaso; (vii) inhibidores de reparación del ADN ! (viii) semillas radiactivas; (ix) radionucleidos ; (x) anticuerpos marcados radiactivamente, y (xi) braquiterapia . ¡
149. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace por el uso de la mejora de terapia de radiación y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la' administración de diacetildianidrogalactitól .
150. El método de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque la mejora de terapia de radiación se lleva a cabo mediante el uso de un agente o técnica seleccionada del grupo que consiste de: (i) sensibilizadores de células hipóxicas; (ii) sensibilizadores/protectores de radiación, (iii) fotosensibilizadores ; (iv) inhibidores de reparación de radiación, (v) agotadores tiol; (vi) agentes basados en vaso; (vii) inhibidores de reparación del ADN i (viii) semillas radiactivas; (ix) radionucleidos ; (x) anticuerpos marcados radiactivamente, y (xi) braquiterapia .
151. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de nuevos mecanismos de acción y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
152. El método de. conformidad con la reivindicación 151, caracterizado porque el nuevo mecanismo de acción es una interacción terapéutica con un objetivo o mecanismo seleccionado del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la polimerasa ribosa poli-ADP; (ii) . agentes que afectan a la vasculatura o vasodílatación, (iii) agentes dirigidos oncogénicos; (iv) inhibidores de la transducción de señales; (v) inhibición del EGFR; (vi) inhibición de la proteina quinasa C; (vii) regulación baja de fosfolipasa C; (viii) regulación baja de Jun; (ix) genes de histonas; (x) VEGF; (xi) ornitina descarboxilasa, (xii) ubiquitina C; (xiii) jun D; (xiv) v-jun; (xv) GPCR; . I (xvi) proteína quinasa A; (xvii) proteínas quinasas exceptuando la proteína quinasa A; (xviii) genes específicos de próstata; (xix) telomerasa, e .(xx) histona desacetilasa .
153. El método de . conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se ;hace ¦ mediante el uso de mecanismos novedosos de acción y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende . la administración de dia'cetildianidrogalactitol .
154. El método de conformidad con la reivindicación 153, caracterizado porque el nuevo mecanismo de acción es una interacción terapéutica con un objetivo o mecanismo seleccionado del grupo que consiste: (i) inhibidores de la polimerasa ribosa poli-ADP; (ii) agentes que afectan a la vasculatura o vasodilatación, (iii) agentes dirigidos oncogénicos; (iv) inhibidores de la transducción de señales; (v) inhibición del EGFR; (vi) inhibición de la proteina quinasa C (vii) regulación baja fosfolipasa C; (viii) regulación baja de Jun; (ix) genes de histonas; (x) VEGF; (xi) ornitina descarboxilasa, (xii) ubiquitina C; (xiii) jun D; (xiv) v-jun; (xv) GPCR; (xvi) proteina quinasa' A; · (xvii) proteínas quinasas exceptuando la proteína quinasa A; (xviii) genes específicos de próstata; (xix) télomerasa, e (xx) histona desacetilasa .
155. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de agentes terapéuticos de población celular con objetivo selectivo y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de dianidrogalactitol .
156. El método de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque el uso de agentes terapéuticos de población celular con objetivo selectivo es un uso seleccionado del grupo que consiste de: , (i) uso contra las células sensibles á la radiación, (ii) uso contra las células resistentes a la radiación; (iii) uso contra las células agotadas de energía; y (iv) uso contra las células endotelial.
157. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la mejora se hace mediante el uso de agentes terapéuticos de población celular con objetivo selectivo y en donde la terapia de fármaco administrado de manera subóptima comprende la administración de diacetildianidrogalactitol .
158. El método dé conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque el uso de agentes terapéuticos de población celular con objetivo selectivo es un uso seleccionado del grupo que consiste de: (i) uso contra las células sensibles a la radiación; (ii) uso contra las células resistentes a la radiación; " (iii) uso contra las células agotadas de energía; y (iv) uso contra las células endoteliales . t
159. Una composición para mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de la terapia de fármaco j administrado subóptima que comprenden una alternativa seleccionado del grupo que consiste de: (a) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico modificado o un derivado, análogo o profármaco de un agente terapéutico o un agente terapéutico modificado, en donde el agente terapéutico modificado o el derivado, análogo o profármaco del agente terapéutico o agente terapéutico modificado posee eficacia terapéutica aumentada o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (b) composición que comprende: (i) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado o un derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o un agente terapéutico modificado; y (ii) al menos un agente terapéutico adicional, agente terapéutico sujetos a quimiosensibilización, agente terapéutico sujetos a quimiopotenciación, diluyente, excipiente, sistema de disolvente, o sistema de administración de fármacos, en donde la composición posee eficacia terapéutica incrementada o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (c) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o un derivado, análogo, o profármaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado que se incorpora en una forma de dosificación, caracterizado porque el agente terapéutico, agente terapéutico modificado o el derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado incorporados en la forma de dosificación posee eficacia . terapéutica incrementada o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; (d) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o un agente terapéutico modificado que se incorpora en un equipo de dosificación y envasado, caracterizado porque el agente terapéutico, agente terapéutico modificado, o el derivado, análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o el agente terapéutico modificado incorporados en el equipo de dosificación y envasado posee eficacia terapéutica incrementada o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; y (e) cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, un agente terapéutico modificado, o el derivado,' análogo, o un profármaco de un agente terapéutico o un agente terapéutico modificado que se somete a1 una mejora del producto a granel de fármacos, en donde el agente terapéutico, el agente terapéutico modificado, o el derivado, análogo, o un profarmaco de un agente terapéutico o agente terapéutico modificado sujetos a la mejora' del producto a granel de fármacos posee eficacia terapéutica incrementada o efectos secundarios reducidos en comparación con un agente terapéutico no modificado; , en donde el agente terapéutico o agente terapéutico modificado es un hexitol sustituido.
160. La composición de conformidad con, · la reivindicación 159, caracterizado porque la composición posee eficacia incrementada o efectos secundarios reducidos para la terapia del cáncer.
161. La composición de conformidad con la reivindicación 160, caracterizado porque el agente terapéutico no modificado es dianidrogalactitol .
162. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico no modificado es diacetildianidrogalactitol .
163. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque la composición comprende una combinación de fármacos que comprende: (a) dianidrogalactitol; y (b) agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa ; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa; (v) . inhibidores de la transducción de señales; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; . (xiv) ' 5-fluorouracilo; (xv) curcumina; (xvi) inhibidores de NF-TCB, (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazona y (xix) tetrandrina.
164. La composición de conformidad con la reivindicación 163, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un agente alquilante, y el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste de BCNU, obleas BCNU, CCNU, bendamustina (Treanda) , y temozolimide (Temodar) . 1
165. La composición de conformidad con! la reivindicación 159, caracterizado porque . la composición comprende una combinación de fármacos que comprende: (a) diacetildianidrogalactitol ; y (b) agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de:. (i) inhibidores de la topoisomerasa ; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos 'fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa, (v) inhibidores de la transducción de señal; (vi) análogos de cisplatino o de platino; (vii) agentes alquilantes; | (viii) agentes ' anti-tubulina ; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo; (xv) curcumina; i (xvi) inhibidores de NF-TCB, (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazona y (xix) tetrandrina.
166. La composición de conformidad con, la reivindicación 165,. caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un agente de alquilante, y el agente alquilante se¦ selecciona del grupo que consiste de BCNU-, ' obleas BCNU, CCNU, bendamustina (Treanda) , y temozolimide (Temodar) .
167. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque la composición comprende :' (a) dianidrógalactitol ; y | (b) agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización' seleccionada del grupo que consiste de : (i) inhibidores de la topoisomerasa ; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa; (v) inhibidores de la transducción de señales; (vi) análogos de cisplatino o platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina ; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; ' (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de. inca; (xiv) 5-fluorouracilo; (xv) cúrcuma; (xvi) inhibidores de NF-TCB, (xvii) ácido rosmarinico, 1 (xviii) mitoguazona; y (xix) tetrandrina; en donde el " dianidrogalactitol actúa como un l quimiosensibilizador .
168. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque la composición comprende: (a) diaceti dianidrogalactitol ; y (b) agente terapéutico sujeto a quimiosensibilización selecciona del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa; (v) inhibidores de la transducción de señales; (vi) análogos de cisplatino o platino; (vii) agentes alquilantes, (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; ; (x) berberina; j (xi) apigenina; (xii) amonafida;. (xi-ii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fiuorouraci (xv) cúrcuma; (xvi) inhibidores de NF-KB, : (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazona y (xix) tetrandrina ; en donde el diacetildianidrogalactitol actúa como un quimiosensibilizador .
169. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque la composición comprende : (a) dianidrogalactitol ; y (b) agente terapéutico sujeto a la quimiopotenciación selecciona del grupo que consiste de: (i) inhibidores de la topoisomerasa ; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa, (v) inhibidores de la transducción de señal; i (vi) análogos de cisplatino o platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ; (x) berberina; (xi) apigenina; (xii) amonafida; '· (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracilo; (xv) .curcumina; (xvi) inhibidores de NF-TB, (xvii) ácido ' osmarinico, (xviii) mitoguazona; (xix) tetrandrina; y (xx) bioterapéuticos . en ' donde dianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador .
170. La composición de conformidad con , la reivindicación 169, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un bioterapéutico y el bioterapéutico es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de Avastin, Herceptin, Rituxan, y Erbitux.
171. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque la composición comprende : (a) diacetildianidrogalactitol ; y (b) agente terapéutico sujeto a quimiopotenciación selecciona del grupo que consiste de!: (i) inhibidores de la topoisomerasa; (ii) nucleósidos fraudulentos; (iii) nucleótidos fraudulentos; (iv) inhibidores de timidilato sintetasa, (v) inhibidores de la transducción de señal; (vi) análogos de cisplatino o platino; (vii) agentes alquilantes; (viii) agentes anti-tubulina; (ix) antimetabolitos ;' (x) berberína; (xi) apigenina; (xii) amonafida; (xiii) alcaloides de la vinca; (xiv) 5-fluorouracil ; (xv) curcumina; (xvi) inhibidores NE-KB, (xvii) ácido rosmarinico, (xviii) mitoguazona; (xix) tetrandrina; y (xx) bioterapéuticos en donde diacetildianidrogalactitol actúa como un quimiopotenciador . t
172. La composición de conformidad con, la reivindicación 171, caracterizado porque el agente terapéutico adicional es un bioterapéutico y el bioterapéutico es un anticuerpo seleccionado del grupo, que consiste de Avastin, Herceptin, .Rituxan, y Erbitux.
173. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol. y el dianidrogalactitol se somete a una mejora del producto a granel de fármacos, caracterizado porque la mejora del producto a granel de fármacos se selecciona de entre el grupo que consiste de: (i) formación de la sal; (ii) preparación como una estructura cristalina homogénea; ¡ (iii) preparación como un isómero puro; (iv) aumento de pureza; (v) preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (vi) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
174. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es ' diacetildianidrogalactitol y la diacetildianidrogalactitol se somete a una mejora del producto a granel de fármacos, caracterizado porque la mejora del producto a granel fármaco se selecciona' del grupo que consiste de: (i) formación de la sal; (ii) preparación como . una estructura cristalina homogénea.; (iii) preparación como un isómero puro; (iv) aumento de pureza; (y) preparación con un menor contenido de disolvente residual, y (vi) preparación con un menor contenido de metal pesado residual.
175. La composición de conformidad con la reivindicación 159,. caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y la composición comprende un diluyente, en donde el diluyente se selecciona del grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (D SO), (iii) N-metilformamida (NMF) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y (x) PEG.
176. La composición de conformidad con, la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un diluyente,. caracterizado porque el diluyente se selecciona del grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido .(DMSO), (iii) N-metilformamida (NMF) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) -alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrina; y (x) PEG..
177. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y la composición comprende un sistema disolvente, caracterizado porque el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (DMSO); (iii) N-metilformamida (NMF) ! ? ? (iv) DMF; I (?) etanol; j (vi) alcohol bencílico; ! (vii) agua que. contiene dextrosa para inyección, (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrína; 'y
(X) PEG. : 178. La composición de conformidad con; la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un ' sistema disolvente, caracterizado porqué el sistema disolvente se selecciona de entre el grupo , que consiste de: (i) emulsión; (ii) dimetil sulfóxido (D SO), (iii) N-metilformamida (NMF) (iv) DMF; (v) etanol; (vi) alcohol bencílico; (vii) agua que contiene dextrosa para inyección; (viii) Cremofor; (ix) ciclodextrína; y ' (x) PEG.
179. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianhidrogaactitol y la composición comprende un excipiente, en donde el excipiente, se selecciona del grupo que consiste de: (i) manitol; (ii) albúmina; (iii) EDTA; (iv) bisulfito de sodio; (v) alcohol bencílico; - (vi) tampón de carbonato; y (vii) tampón de fosfato.
"180. La composición de conformidad con la reivindicación 159, ' caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un excipiente, en donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste de: (i) manitol; (ii) albúmina; (iii) EDTA; - (iv) bisulfito de sodio; (v) alcohol bencílico; (vi) tampón de carbonato; y (vii) tampón de fosfato.
181. La composición de conformidad con la" reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y el dianidrogalactitol se incorpora en una forma de dosificación seleccionado del grupo que consiste de: (i) comprimidos; (ii) cápsulas, (iii) geles tópicos; (iv) cremas tópicas, (v) parches; (vi) supositorios; y (vii) rellenos de dosis liofilizada.
182. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la diacetildianidrogalactitol se incorpora en una forma de dosificación seleccionado del grupo' que consiste de: (i) tabletas; (ii) cápsulas, (iii) geles tópicos; (iv) cremas tópicas, (v) parches; (vi) supositorios; y ' (vii) rellenos de dosis liofilizada.
183. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado' porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y el dianidrogalactitol se incorpora en un equipo de dosificación y envasado seleccionado del grupo que consiste en ampolletas de color ámbar para proteger de la luz y tapones con recubrimientos i especializados para mejorar la estabilidad no perecedera.
184. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la diacetildianidrogalactitol se incorpora en un equipo de dosificación y envasado seleccionado del grupo que consiste en ampolletas de color ámbar para proteger de la luz y tapones con recubrimientos especializados para mejorar la estabilidad no perecedera.
185. La- composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico " es dianidrogalactitol y la composición comprende un sistema de administración de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (i) nanocristales ; (ii) polímeros bioerosionables, (iii) liposomas; (iv) geles inyectables de liberación lenta; y (v) microesferas .
186. La composición de conformidad con la reivindicación' 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la composición comprende un sistema de administración de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (i) nanocristales ; (ii) polímeros bioerosionables , (iii) liposomas; . ' (iv) geles inyectables de liberación lenta; y (v) microesferas .
187. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y el dianidrogalactitol está presente en la composición en una forma conjugada de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (i) sistema de polímero; (ii) polilactidas; (iii) poliglicólidos ; (iv) aminoácidos; (v) péptidos; y (vi) enlazadores multivalentes .
188. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la diacetildianidrogalactitol está presente en la composición en forma conjugada de fármaco seleccionado del grupo que consiste de: (i) sistema de polímero; (ii) polilactidas; (iii) poliglicólidos, (iv) aminoácidos; (v) péptidos; y í (vi) enlazadores multivalentes .
189. La . composición de conformidad con , la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es un dianidrogalactitol modificado y la modificación se selecciona del grupo que consiste de: (i) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia;. (ii) adición de ' una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica; y capacidad de enlace; y (iii) alteración de la forma de sal.
190. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es un diacetildianidrogalactitol modificado y la modificación se selecciona del grupo que consiste de: (i) alteración de las cadenas laterales para aumentar o disminuir la lipofilia; (ii) adición de una funcionalidad química adicional para alterar una propiedad seleccionada del grupo que consiste de reactividad, afinidad electrónica, y capacidad de enlace, y (iii) alteración de la forma de sal.
191. La composición de conformidad con j la reivindicación 159, caracterizado porque el agente i terapéutico es dianidrogalactitol y el dianidrogalactitol es en la forma de un sistema de profármaco, caracterizado porque el sistema de profármaco se selecciona del grupo! que consiste de: j (i) uso de esteres sensibles a enzimas; (ii) uso de dimeros; (iii) uso de bases de Schiff; (iv) uso de complejos de piridoxal; y (v) uso de complejos. de cafeína.
192. La composición de conformidad con J la reivindicación 159, caracterizado porque el agente i terapéutico es diacetildianidrogalactitol y : la diacétildianidrogalactitol es en la forma de un sistema de profármaco, caracterizado porque el sistema de profármaco se selecciona del grupo que consiste de: | i (i) uso de ésteres sensibles a enzimas; (ii) uso de dimeros; (iii) uso de bases de Schiff; ¡ (iv) uso de complejos pindoxal; y (v) uso de" complejos de cafeína. ¡
193. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es dianidrogalactitol y la composición comprende además al menos un agente terapéutico adicional para formar un sistema de múltiples fármacos, en donde al menos un agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste de: (i) inhibidor de resistencia a múltiples fármacos; ii) inhibidor especifico de resistencia a los fármacos; (iii) inhibidor especifico de una enzima selectiva; (iv) inhibidor de la tránsducción de señales; (v) inhibidor de una enzima de reparación; e (vi) inhibidor de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan.
194. La composición de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el agente terapéutico es diacetildianidrogalactitol y la composición comprende además al menos un agente terapéutico adicional para formar un sistema de múltiples fármacos, caracterizado porque al menos un agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste de: (i) inhibidor de resistencia a múltiples fármacos; (ii) inhibidor especifico de la resistencia a los fármacos; (iii) inhibidor especifico de una enzima selectiva; (iv) inhibidor de la transduccion de señales; (v) inhibidor.de una enzima de reparación; y '< (vi) inhibidor de la topoisomerasa con efectos secundarios que no se solapan. -
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