MX2013001762A - Nuevos compuestos azoicos ciclicos. - Google Patents

Abstract

La invención, proporciona nuevos compuestos de la fórmula general (I) (ver Fórmula) en donde, R1, R2 y n, son tal y como se describen aquí, composiciones que incluyen los compuestos, y procedimientos para utilizar los compuestos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS AZOICOS CICLICOS Descripción de la invención La presente invención, se refiere a compuestos orgánicos, de utilidad para la terapia o la profilaxis de un mamífero, de una forma particular, a la lipasa sensible a hormonas (HLS) para el tratamiento de la diabetes, del síndrome metabólico y de la obesidad.

La presente invención, proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) en donde, R1 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo pirazinilo pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo ó ésta se selecciona de entre imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo pirazinilo pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionado se entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, Ref. 238488 cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloal-quilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo e hidroxihaloalquilo ; R2 es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l,2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, ciclo-alcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, halo-alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo y benciloxi; n es cero, 1, 2 ó 3; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

El rol interpretativo del tejido adiposo blanco (WAT, por sus siglas en inglés) , es el de suministrar energía, cuando ésta se necesita, por parte de otros tejidos. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco, es el depósito primario de almacenaje de energía, que acumula las reservas calóricas en forma de triacilglicerol (TAG, por sus siglas en inglés) , durantes los períodos de exceso de energía. La liberación de ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) a partir de TAG, se estimula mediante las catecolaminas y se regula mediante hormonas tales como la insulina, el glucagón, y la epinefrina. La enzima más importante, en, el WAT, la cual se cree que es la responsable de la hidrólisis regulada por hormonas de los triglicéridos , es la lipasa sensible a hormonas (HSL, por sus siglas en inglés) .

La desregularización de la lipólisis de adipocitos, la cual tiene como resultado una elevada circulación de ácidos grasos no esterificados (NEFA, por sus siglas en inglés) , se asocia con la obesidad y los com-morbilidades , incluyendo el desarrollo de la diabetes del tipo 2. Los sujetos obesos o insulino-dependientes , tienen unos depósitos con unos niveles incrementados de tejido adiposo en las visceras. Estos depósitos, contienen elevados niveles de proteína HSL y exhiben una actividad lipolítica mejoradas, ya que, éstos, son resistentes a la supresión mediatizada por insulina de la lipólisis. Esto tiene como resultado unos niveles incrementados en plasma, de los ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) , lo cual exacerba la resistencia a la insulina, debido a la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, tales como el hígado, el páncreas y el músculo. Así, de este modo, los niveles elevados en plasma de FFA, debido a una actividad incrementada de HSL, contribuye a la resistencia a la insulina, y la empeora, en individuos obesos y diabéticos del tipo 2. La restauración de unos niveles exagerados de FFA y de triglicéridos en plasma, mediante la inhibición de la HSL, reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, tales como el hígado, el músculo y el páncreas, dando como resultado una producción de glucosa hepática disminuida, una oxidación incrementada de la oxidación de ácidos grasos en los músculos, y una mejora de las función de las células ß.

Un elevado nivel de los FFAs, se encuentra también asociado con un riesgo cardiovascular incrementado, incluyendo la aterosclerosis y la disfunción miocardíaca. Adicionalmente, además, una alta actividad lipolítica, y unos FFAs elevados, conducen a una resistencia a la insulina y una hipertensión incrementadas, en ratas hipertensas . Los FFA, se acumulan en el hígado, y conducen una producción incrementada de TAG, el cual se encuentran "empaquetado" en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, por sus siglas en inglés) , las cuales se segregan. Así, por lo tanto, la reducción de la actividad de la HSL, haría decrecer la liberación de los FFA hacia la sangre, limitando así, de este modo, el suministro de FFA al hígado, para la síntesis del TAG. Así, de este modo, los inhibidores de HSL, podrían tener unos efectos beneficiosos tales el tratamiento de enfermedades del hígado graso, no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) , y en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) .

Son objetos de la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados, y su uso como substancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la fabricación de tales tipos de compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen los citados compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de tales tipos de compuestos, sales o ésteres para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la aterosclerosis , la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocardíaca, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis no alcohólica, y el uso de tales tipos de compuestos, para producción de medicamentos, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la aterosclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocardíaca, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis no alcohólica.

El término "alquilo", sólo o en combinación, significa un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 a 8 átomos de carbono, de una forma particular, con 1 a 6 átomos de carbono, y de una forma adicionalmente particular, con 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de éstos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert . -butilo, n-pentilo, metilbutilo, dimetilpropilo, etilpropilo, n-hexilo, metilpentilo, dimetilbutilo, trimetilpropilo, y etimetilpropilo . Son ejemplos particulares de éste, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y dimetilpropilo. Son ejemplos particulares adicionales, metilo y propilo.

El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, y de una forma particular, con 3 a 6 átomos de carbono. Son ejemplos de éstos los ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Es un ejemplo particular el ciclopropilo.

El término "alquilciclolaquilo" , solo o en combinación, significa un cicloalquilo, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un alquilo. Son ejemplos de éstos, los metil-ciclopropilo, dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, dimetil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo, dimetil-ciclopropilo y dimetil-ciclopropilo.

El término "cicloalquilalquilo" , solo o en combinación, significa alquilo, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un cicloalquilo. Son ejemplos de éstos ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutil- metilo, ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentil-etilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, ciclooctilmetilo y ciclooctiletilo . Son ejemplos particulares, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo y ciclobutiletilo.

El término "cicloalquilalcoxi" , solo o en combinación, significa alcoxi, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran remplazados por cicloalquilo. Son ejemplos de éstos, ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi, ciclopentil-metoxi, ciclohexilmetoxi, cicloheptilmetoxi y ciclooctil-metoxi .

El término "cicloalquilalcoxialquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un cicloalquilalcoxi. Son ejemplos de éstos, ciclopropil-metoximetilo, ciclopropilmetoxietilo, ciclobutilmetoxi-metilo, ciclobutilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclopentilmetoxietilo, ciclohexilmetoximetilo, ciclohexil-metoxietilo, cicloheptilmetoximetilo, cicloheptilmetoxi-etilo, ciclooctilmetoximetilo y ciclooctilmetoxietilo .

El término "cicloalcoxi" , solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula cicloalquil-O- , en donde, el término cicloalquilo, tiene el significado proporcionado anteriormente, arriba. Son ejemplos de éstos, los ciclopropoxi , ciclobutoxi, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi y ciclooctiloxl.

El término "cicloalcoxialquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por cilcolalcoxi . Son ejemplos de éstos, los ciclopropoximetilo, ciclopropoxi-etilo, ciclobutoximetilo, ciclobutoxietilo, ciclopentiloxi-metilo, ciclopentiloxietilo, ciclohexiloximetilo, ciclo-hexiloxietilo, cicloheptiloximetilo, cicloheptiloxietilo, ciclooctiloximetilo y ciclooctiloxietilo.

El término "alquilcicloalquilalquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un alquilcicloalquilo . Son ejemplos de éstos, los metil-ciclopropilmetilo, dimetil-ciclopropilmetilo, metilciclo-propiletilo, dimetil-ciclopropiletilo, metil-ciclobutil-metilo, dimetil-ciclobutilmetilo, metil-ciclobutiletilo, dimetil-ciclobutiletilo, metil-cilopentilmetilo, dimetil-cilopentilmetilo , metil-ciclopentiletilo, dimetil-ciclo-pentiletilo, metil-ciclohexilmetilo, dimetil-ciclohexil-metilo, metil-ciclohexiletilo, dimetil-ciclohexiletilo, metil-cicloheptilmetilo, dimetil-cicloheptilmetilo, metil-cicloheptiletilo, dimetil-cicloheptiletilo, metil-ciclo-octilmetilo, dimetil-ciclooctilmetilo, metil-ciclooctiletilo y dimetil-ciclooctiletilo.

El término "halocicloalquilo" , solo o en combinación, significa un cicloalquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por halógeno, de una forma particular, por flúor. Son ejemplos de halocicloalquilo, los fluorociclopropilo, difluorociclo-propilo, fluorociclobutilo ó difluorociclobutilo .

El término "halocicloalquilalquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un halocicloalquilo. Son ejemplos de halocicloalquilo, los fluorociclopropilmetilo, fluorociclopropiletilo, difluoro-ciclopropilmetilo, difluorociclopropiletilo, fluorociclo-butilmetilo, fluorociclobutiletilo, difluorociclobutilmetil ó difluorociclobutiletilo .

Los términos "halógeno" y "halo", solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo y yodo. Son ejemplos particulares de éstos, el bromo y el yodo.

El término "haloalquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un halógeno, de una forma particular, por flúor. Son ejemplos de haloalquilo, los fluorometilo, difluorometilo, trifluoro-metilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo ó pentafluoroetilo . Un ejemplo particular de éste, es el trifluorometilo .

El término "hidroxi", solo o en combinación, significa el grupo -OH.

El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un hidroxi. Son ejemplos de hidroxialquilo, los hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y el dihidroxipropilo . Son ejemplos particulares de éste, el hidroxietilo y el hidroximetilpropilo.

El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde, el término alquilo, tiene el significado proporcionado anteriormente, arriba. Son ejemplos de éste, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec . -butoxi y tert . -butoxi . Son ejemplos particulares de éste, metoxi.

El término "alcoxialquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazado por un alcoxi. Son ejemplos de éste, los metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo y etoxipropilo.

El término "haloalcoxi" , solo o en combinación, significa un alcoxi, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran remplazados por halógeno, de una forma particular, por flúor. Los ejemplos de haloalcoxi, son fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi , trifluoro-etoxi, trifluorometiletoxi , trifluorodimetiletoxi , ó penta- fluoroetoxi. Los ejemplos particulares de éste, son trifluorometoxi y trifluorometiletoxi .

El término "hidroxialcoxi" , solo o en combinación, significa un alcoxi, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un hidroxi . Los ejemplos de hidroxialcoxi, son hidroxietoxi , hidroxipropoxi , hidroximetilpropoxi y dihidroxipropoxi .

El término "alcoxialcoxi" , solo o en combinación, significa un alcoxi de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un alcoxi. Los ejemplos de éstos, son metoximetoxi, etoximetoxi, metoximetoxi, etoxietoxi, metoxipropoxi y etoxipropoxi.

El término "alcoxialcoxialquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un alcoxialcoxi.

Los ejemplos de éstos, son metoximetoximetilo, etoximetoximetilo, metoxietoximetilo, etoxietoximetilo, metoxipropoximetilo, etoxipropoximetilo, metoximetoxietilo, etoximetoxietilo, metoxietoxietilo, etoxietoxietilo, metoxi-propoxietilo y etoxipropoxietilo.

El término "hidroxihaloalquilo" , solo o en combinación, significa un alquilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, en donde, uno o más hidrógenos del alquilo, se encuentran reemplazado por un hidroxi , y en donde, uno o más átomos del alquilo se encuentran reemplazados por halógeno, en donde, los términos hiroxi y halógeno, tienen los significados proporcionados anteriormente, arriba. Los ejemplos de hidroxihaloalquilo, son hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo .

El término "grupo protector" se refiere a grupos, los cuales se utilizan para bloquear la reactividad de los grupos funcionales tales como los grupos amino o los grupos hidroxi . Los ejemplos de los grupos protectores, son el tert . -butoxicarbonilo (Boc) , el benciloxicarbonilo (Cbz) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) ó el bencilo (Bn) . Un grupo protector particular, es el bencilo (Bn) .

La segmentación de grupos protectores, puede realizarse utilizando procedimientos standard, los cuales son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, tal como la hidrogenación o en presencia de un ácido, como por ejemplo, HC1 ó TFA, o una base, como por ejemplo, la trietilamina .

El término "sales farmacéu icamente aceptables" , se refiere a aquéllas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o ácidos libres, los cuales no sean no deseables desde el punto de vista biológico o desde otro punto de vista. Las sales, se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y por el estilo, de una forma preferible, el ácido clorhídrico, y los ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido maléico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido el ácido p-toluenosulfónico, el ácido salicílico, la N-acetilcisteína y por el estilo. Adicionalmente, además, estas sales, pueden prepararse a partir de la adición de una base orgánica o una base inorgánica, al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstas, las sales de sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y por el estilo. Las sales derivadas de ácidos orgánicos, incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a las sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, aminas sustituidas, incluyendo a las aminas de origen natural, a las aminas cíclicas y a las resinas básicas intercambiadoras de iones, tales como las resinas de isopropilamina, de trimetilamina, de dietilamina, de trietilamina, de tripropilamina, de etanolamina, de lisina, de arginina, de N-etilpiperidina, de piperidina y de poliimina y por el estilo. Los compuestos de la fórmula I, pueden también encontrarse presentes, en forma de iones híbridos o bipolares. Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I, son las sales consistentes en clorhidratos.

Los compuestos de la fórmula I, pueden también solvatarse, como por ejemplo, hidratarse. La solvatación, puede efectuarse durante el transcurso de los procesos de fabricación, o pueden tener lugar, por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de compuesto, inicialmente, anhidro, de la fórmula (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables", incluye, también, a solvatos fisiológicamente aceptables.

"Esteres farmacéuticamente aceptables, significa que, los compuestos de la fórmula general (I) , pueden derivatizarse en los grupos funcionales, para proporcionar derivados que son capaces de la conversión, de vuelta, a los compuestos progenitores, in vivo. Los ejemplos de tales tipos de compuestos, incluyen a los derivados de ésteres, fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como los ésteres de metoximetilo, los ásteres de metiltiometilo, y los ésteres de pivaloximetilo . Adicionalmente, además, cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , similares a los ésteres metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los compuestos progenitores de la fórmula general (I) , in vivo, se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.

Los compuestos de la fórmula (I) , pueden contener varios centros asimétricos, y pueden encontrarse presentes en forma de enantiómeros óptimamente puros, mezclas de enantiómeros como tales, como por ejemplo, racematos, diasteroisómeros óptimamente puros, mezclas de diasteroisómeros, racematos diasteroisoméricos , o mezclas de racematos diasteroisoméricos .

Según la conversión de Cahn-Ingold-Prelog, los átomos de carbono asimétricos, pueden encontrarse en la configuración "R" ó "S" .

Es también una modalidad de la presente invención, los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , de la forma que se describen anteriormente, arriba, y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos, de una forma particular, los compuestos de la fórmula (I) , de la forma que se describen anteriormente, arriba, y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, de una forma particular, los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , de la forma que se describen anteriormente, arriba.

Una modalidad adicional de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R1, es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l,2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo- 1 , 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, ciclo-alquilalquilo, cicloalquilalcoxi , cicloalquilalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquil-alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxi-alcoxi, alcoxialcoxialquilo e hidroxihaloalquilo .

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R1, es fenilo, sustituido con uno a tres haloalcoxi.

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R1, es trifluorometoxifenilo ó 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metiletoxifenilo .

Una modalidad adicional de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l, 2 -dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo, pirazini-lo, pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2 -dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustitu-yentes, independientemente seleccionados de entre alquilo, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilal-quilo, cicloalquilalcoxi , cicloalquilalcoxialquilo, ciclo-alcoxi , cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halo-cicloalquilo , halocicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxi-haloalquilo y benciloxi.

La presente invención, se refiere, también, a compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es fenilo, piridinilo ó 2-oxo-l, 2 -dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo y 2-oxo-1, 2 -dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y benciloxi.

Una modalidad alternativa de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I), según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es piridinilo ó 2-oxo-l , 2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre piridinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran independientemente seleccionados de entre alquilo e hidroxi .

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es piridinilo substituido con hidroxi ó 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo sustituido con alquilo.

Una modalidad adicional de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es 2 -hidroxipiridinilo l-metil-2 -oxo-1 , 2-dihidro-piridinilo ó 2 -oxo-l-propil-1, 2-dihidro-piridinilo .

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I), según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es 2 -hidroxipiridinilo .

Una modalidad adicional de presentación de la presente invención, son los compuestos en concordancia con la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, R2, es l-metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo ó 2-oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridinilo .

La presente invención, se refiere, también, a compuestos de la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, en donde, n, es cero.

Son ejemplos particulares de la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, seleccionados de entre 8- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi- fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (2-Fluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [ , 5] decan-l-ona; 8- (3 -Trifluorometoxi-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2,8 -diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (2 -Cloro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2 , 6-Difluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2,8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Metoxi-fenil) -2- (4- trifluorometoxi-fenil) -2,8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Metoxi-5-metil-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Metoxi-piridin-3-il) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-fluoro-5-metilpiridin-3-il) -2- (4- (trifluorome-toxi) -fenil) -2 , 8-diazaspiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (l-metil-2-oxo-l, 2 -dihidropiridin-3 - il ) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -2 , 8-diazaspiro [ , 5] decan-l-ona; 8- (2-Oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8 -diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2,8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-5-metil-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-piridin-3-il) -2- (4 -trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (6-Benciloxi-piridin-2-il) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (6-Hidroxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) - 2 , 8-diaza-espiro [ , 5] decan-l-ona; 8- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- [4- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8-diaza-espiro [4,5] -decan-l-ona; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Otros ejemplos particulares de los compuestos de la fórmula (I) , según se describen anteriormente, arriba, se seleccionan de entre 8- (2-Oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- (4-tri-fluorometoxi -fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- [4- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8 -diaza-espiro [4,5] -decan-l-ona; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Los procedimientos para la fabricación de compuestos de la fórmula (I) , tal y como se describen anteriormente, arriba, son un objeto de la presente invención.

La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, puede llevarse a cabo mediante rutas secuenciales o convergentes o sintéticas. Las síntesis de la invención, se muestran en los siguientes esquemas generales. Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes, son conocidos, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. En caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diasteroisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diasteroisómeros, puede prepararse mediante los procedimientos descritos aquí, en este documento, o que son conocidos, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización. Los sustituyentes y los índices utilizados en la descripción de los procedimientos, la cual se facilita a continuación, tienen los significados aquí proporcionados.

Los compuestos de la fórmula (I) , son fácilmente accesibles, según se subraya en el Esquema de reacción 1, mediante una reacción de aminación catalizada por un metal de transición, como por ejemplo, una reacción de aminación, catalizada mediante paladio, la cual es conocida, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, o que se mencionan en Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046 - 2067.

Esquema de reacción 1 X es halógeno, de una forma preferible, Br ó Así, de este modo, los compuesto de la fórmula (I) , pueden prepararse procediendo a hacer reaccionar compuestos de la fórmula general (II) , con un compuesto de la fórmula general (III) , en donde, X, es halógeno, de una forma particular, yodo ó bromo, en presencia de un complejo de paladio, ale como la tris (dibenciliden-acetona) dipaladio) 0 , y rae 2 , 21 -bis (difenilfosfañil) -1, 11 -binaftilo (rac-BINAP) , como catalizadores, y NafcOBu, como base, en un disolvente apropiado, tal como el tolueno, a una temperatura elevada. 3 De una modalidad alternativa, los compuestos de la fórmula (I) , pueden prepararse mediante reacciones de desplazamiento nücleofílico (Esquema de reacción 2) . Así, de este modo, los compuestos apropiadamente activados de la fórmula (II) , se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general (II) , en donde, X, es halógeno, particularmente, cloro ó flúor, en presencia de una base, tal como NaH, en DMF.

Esquema de reacción 2 » ? W? X es halógeno, de una forma preferible, Cl ó F Los compuestos de la fórmula general (II) , son fácilmente accesibles, en un procedimiento por etapas, según se especifica en el esquema 3. Así, por ejemplo, un compuesto apropiadamente protegido de la fórmula (IV) , tal como un éster etílico del acido l-bencil-piperidin-4 -carboxílico, comercialmente accesible en el mercado, se somete a alguilación, mediante un tratamiento con una base apropiada, tal como la diisopropilamida de litio, en un disolvente apropiado, tal como el THF, seguido por la adición de 1-bromo-2-metoxietano ó l-cloro-2-metoxietano, como el electrofilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (V) . La formación subsiguiente de un compuesto de la fórmula general (VII) , puede lograrse mediante un tratamiento de los compuestos de la fórmula general (V) , con una amina de la fórmula general (VI) , y cloruro de dimetilamonio, en un disolvente, tal como el tolueno, a la temperatura de reflujo. De una forma alternativa, puede utilizarse dioxano, como disolvente, y trimetilaluminio, como reactivo orgánico. Las desprotección subsiguiente, proporciona los compuestos de la fórmula general (II) .

Esquema de reacción 3 X es halóaeno. Dreferiblemente. Cl ó Br Alquilo es, por ejemplo, metilo ó etilo Prot, es un grupo protector, por ejemplo, Bn Es también una modalidad de presentación de la presente invención, un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), de la forma se define anteriormente, arriba, el cual comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) , en presencia de un compuesto de la fórmula ( (I) ; De una modalidad particular, en presencia de una base, de una forma particular, hidruro sódico ó tBuONa, en presencia, o no, de un complejo de paladio, como catalizador, de una forma particular, tris (dibenciliden-acetona) dipaladio- (0) ó rae 2 , 2 ' -bis (difenilfosfañil) -1, 11 -binaftilo (rac-BINAP) , en presencia de un disolvente, de una forma particular, tolueno ó DMF, a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes que van desde la temperatura de ambiente hasta la temperatura de reflujo, en donde, R1, R2 y n, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, y X, es halógeno, de una forma particular, yodo ó bromo.

Los intermediarios particulares, se seleccionan de entre 8-Bencil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 2- (4-Trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona,· y 2- [4- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletoxi) -fenil] -2,8- diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona.

Un objeto adicional de la presente invención, comprende un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, cuando éste se fabrica según -uno cualquiera de los procedimientos descritos.

Asimismo, además, es un objeto de la presente invención, un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para su uso como substancia terapéuticamente activa.

Del mismo modo, es un objeto de la presente invención, una composición farmacéutica, que comprende un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, y un soporte o portador terapéuticamente inerte .

Es también un objeto de la presente invención, el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, las cuales están causadas por trastornos o desórdenes asociados con, por ejemplo, la enzima lipasa sensible a hormonas.

La presente invención, se refiere, también, al uso de un compuesto de la fórmula (I), tal y como se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la obesidad.

Es también una modalidad de presentación de la presente invención, el uso de un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la las enfermedades cardiovasculares, de la disfunción miocardíaca, de la inflamación, de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y de la esteatohepatitis no alcohólica .

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.

Una modalidad adicionalmente particular de presentación de la presente invención, es el uso de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes del tipo II.

La presente invención, se refiere, también, al uso de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la obesidad.

Es también una modalidad de presentación de la presente invención, el uso de un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la las enfermedades cardiovasculares, de la disfunción miocardíaca, de la inflamación, de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y de la esteatohepatitis no alcohólica.

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, es el uso de un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes .

Una modalidad adicional de presentación de la presente invención, es el uso de un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes del tipo II.

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, es un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la obesidad.

Asimismo, también, es una modalidad particular de presentación de la presente invención, un compuesto de la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la las enfermedades cardiovasculares, de la disfunción miocardíaca, de la inflamación, de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y de la esteatohepatitis no alcohólica.

Una modalidad adicionalmente particular de presentación de la presente invención, es un compuesto en concordancia con la fórmula (I), según se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.

Asimismo, también, una modalidad particular de presentación de la presente invención, es un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , según se describe anteriormente, arriba, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes del tipo II.

Asimismo, también, es un objeto de la presente invención, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemia, de la aterosclerosis o de la obesidad, procedimiento éste, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba.

Es también una modalidad de presentación de la presente invención, un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de la las enfermedades cardiovasculares, de la disfunción miocardíaca, de la inflamación, de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, o de la esteatohepatitis no alcohólica, procedimiento éste, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba.

Una modalidad particular de presentación de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, procedimiento éste, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba.

Una modalidad adicionalmente particular de presentación de la presente invención, es un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes del tipo II, procedimiento éste, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto en concordancia con la fórmula (I) , tal y como se describe anteriormente, arriba.

Procedimientos de ensayo Producción de lipasa sensible a hormonas-His6 de longitud total . 1) Clonación: se procedió a preparar cDNA, a partir de poliA+RNA del cerebro humano, comercialmente disponible en el mercado, en el solapado de PCR, para generar HSL ORF, con 3'-His6 tag. Este inserto de longitud total, se clonó en el vector pFast-BAC, y se verificó la secuencia de DNA de varios clones individuales. Se procedió a utilizar DNA de longitud total-, con el 3'His6 tag, para transformar la cepa de E.coli DH10BAC. El DNA bacmídico resultante, se utilizó para generar un stock (pié) de baculovirus titulado, para la generación de proteínas. Las secuencia de la HSL codificada, conforma la entrada de Swissprot Q05469, con el terminal C adicional HIs6-tag. 2) Purificación de la proteína: Cultivo: 5.5 1, células High 5 que expresan la HSL-His6 humana de longitud total, 48 horas, con un contenido de 25 µ? de E-64. Recuento de células: 1.78 x 1010 células/ml, 90% viable.

Se procedió a descongelar las células. Sobre hielo, las células, se suspendieron en Tampón Base, con un contenido del 10% de glicerina, 25 m Tris-Cl, 300 mM NaCl, 10 mM imidazol, 10 mM 2-mercaptoetanol, 2 g pepstatina/ml , 2 g leupeptina/ml , 2 g antipaina/ml , pH 8.0 a una temperatura de 4°C, en un volumen final de 475 mi, con 3.75 x 107 células/ml. Se procedió a realizar el saneamiento, a 3 x 30. segundos, se añadió Lubrol PX, a una concentración final del 0.2%, seguido de agitación, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, a una temperatura de 4°C y de centrifugación, a 25k x g, 60 minutos, 4°C. Las proteínas solubles, se mezclaron con 60 mi de agarosa Ni-NTA equilibrada (Qiagen 30210) , seguido de un volteo, final sobre final, a modo de agitación, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, a una temperatura de 4°C, centrifugación a 1000 revoluciones por minuto, y dejando fraguar la resina, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos. Se procedió a retirar el sobrenadante, se lavó la resina en el vaso de centrifugado, utilizando 5 volúmenes de Tampón Base, que contenía un 2% de Luprol PX. Se procedió a realizar otra vez la centrifugación y, a continuación, el sobrenadante, se desechó. La resina, se vertió sobre una membrana de 0.8 /m, en una unidad de filtro desechable (de usar y tirar) (Nalge 450-0080) , y se lavó con 5 volúmenes de Tampón Base, que contenía un 2% de Luprol PX. Ésta se lavó, a continuación, con 30 volúmenes de Tampón Base, que contenía 60 mM de imidazol, pH 7.5, a una temperatura de 4°C. La proteína, se eluyó con 5 volúmenes de 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 200 mM imidazol, 10 mM 2-mercaptoetanol , pH 7.5 a una temperatura de 4°C, procediendo a voltear la resina con el tampón, final sobre final (a modo de agitación) , durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 4°C. La resina, se capturó en una unidad de filtro de membrana de 0.2 µp?, desechable (de usar y tirar) , (Millipore SCGP U02 RE) y, el eluído, se recolectó en el depósito. El eluído, se concentró, utilizando un dispositivo de filtro centrifugante (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) , a 20 mi. Se procedió, a continuación, a dializarlo, durante el transcurso de toda la noche, a una temperatura de 4°C, dos veces, en 2 1 de glicerina al 10%, 25 mM Tris-Cl, 300 mM NaCl, 0.2 mM EDTA, 0.2 mM DTT, pH 7.5, a una temperatura de 4°C. La proteína, se filtró, utilizando una unidad de filtro de membrana de 0.2s pm, desechable (de usar y tirar) , (Millipore SCGP00525) . La concentración de proteína, se calculó a partir de la absorbancia, a 280 nm, utilizando un 280 = 0.67 cm-1 mg-1. El rendimiento productivo, fue de 235 mg, en total. La proteína, se almacenó a una temperatura de -80°C.

Ensayo de inhibición de la enzima lipasa sensible a hormonas (HSL, por sus siglas en inglés) , humana: Se procedió a medir la actividad de la enzima HSL, mediante un ensayo calorimétrico, utilizando tributirato de 2 , 3 -dimercapto-1-propanos (Aldrich, St. Louis, MO) , como substrato. De una forma típica, se procedió a preparar tributirato de 2 , 3 -dimercapto-l-propanol 1.5 mM (DMPT) en 100 mM MOPS, pH 7.2, 0.2 mg/ml BSA exento de ácidos grados, mediante sonificación (exposición a ultrasonidos) , a una temperatura de 4°C, hasta la obtención de una suspensión homogénea. Los compuestos de ensayo (2 mM stock en DMSO) , se diluyeron, a un valor de 3 veces, en serie, en DMSO: las soluciones de los compuestos, se diluyeron, a un valor de 24 veces, en una solución que contenía 1.5 mM DMPT, y se procedió a añadir 18 µ? por pozo, a las microplacas de 384 pozos (Corning Costar) . Se añadieron doce microlitros por pozo, de HSL humana (15 g/ml) y, la mezcla de reacción, se incubó, a una temperatura de 37°C, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos. Se procedió a añadir seis microlitros de 12 mM ácido ditio-bis- (2-nitrobenzoico) (DTNB) in DMSO más 1.2% SDS y 0.6% Tritón X-100 y, la mezcla, se incubó la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La producción del producto, se controló mediante absorbancia de lectura, a 405 nm, en un lector del tipo Envision Reader (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT) .

Ensayo celular: Se procedió a utilizar el siguiente ensayo, para medir el efecto de los compuestos, para inhibir la lipolisis en células intactas (adipocitos) .

Se implantaron células de de preadipocitos 3T3-L1, en placas de 96 pozos, a una densidad de 20,000 células /pozo, en 200 µ? de medio de crecimiento (DMEM / 10% suero de ternero/ lx antibiótico - antimicótico) , hasta la confluencia. Después de un transcurso de tiempo de 48 horas de post- confluencia, el medio, se retiró y, las células, se diferenciaron en adipocitos, con medio de diferenciación (DMEM / 10% FBS / lx Antibiótico - antimicótico PLUS: 1 µ? de Inhibidor de fosfodiestearas IBMX (3 -Isobutil-1-metilxantina) , 1 µ? Dexametasona, 1 µ? Rosiglitazona, 10 ug/ml Insulina). Las células, se incubaron en el citado medio, durante un transcurso de tiempo de 3 días y, el medio, se cambió a medio de post-diferenciación (DMEM / 10% FBS PLUS: 10 µg/ mi Insulina) y las células, se incubaron, durante un transcurso de tiempo adicional de 3 días. El medio, se cambió, entonces, al medio de mantenimiento (DMEM / 10% FBS) . Las células, se alimentaron cada 3 días, con el medio de mantenimiento, hasta su agotamiento. El ensayo de lipolisis, puede realizarse en el día 9 - 14, después de la iniciación de la diferenciación en las placas de 96 pozos.

En ensayo de lipólisis, se realizó del siguiente modo, los adipocitos, se lavaron 2x con 200 µ? de tampón bicarbonatado del tipo "Krebs Ringer Bicarbonate Hepes buffer" (KRBH) / 3% BSA. Los compuestos de ensayo, se encontraban a 10 mM en DMSO, y se diluyeron, inicialmente , a 5 mM en DMSO. Éstos se diluyeron, a continuación, en series, a un valor de 5 veces, en DMSO (5 mM a 320 mM) . Cada compuesto, se diluyó, á continuación, en un valor de 200 veces, en KRBH / 3% BSA (0.5% DMSO final). Las soluciones resultantes, eran de una gama correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que iban desde 25 µ? hasta 1.6 pM final. Se procedió a añadir ciento cincuenta µ? de los compuestos diluidos, a cada pozo (por triplicado), y las células, se pre - incubaron , durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 37°C. Se procedió a añadir Forskolin (50 µ?? final) , a los pozos y, las células, se recolectaron en una nueva placa de 96 hoyos, para el análisis de glicerina. La cantidad de glicerina producida, se determinó utilizando un equipo, a modo de "kit" , de determinación de glicerina (Sigma) .

Los compuestos de la fórmula (I) , y las sales o esteres de éstos, farmacéuticamente aceptables, según se han descrito anteriormente, arriba, tienen unos valores IC50, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 0.0001 µ? y 1000 µ?, teniendo, los compuestos particulares, unos valores IC50, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 0.001 µ? y 500 µ?, y teniendo, los compuestos adicionalmente particulares, unos valores IC50, correspondientes a un valor comprendido dentro de unos márgenes situados entre 0,001 µ? y 5 µ?. Estos resultados, han sido obtenidos, utilizando el ensayo de inhibición de la enzima HSL, anteriormente descrito, arriba (µ significa microMolar) .

Los compuestos de la fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos (como por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse internamente, tal como oralmente (como por ejemplo, en forma de tabletas, de tabletas recubiertas, de grageas, de cápsulas de gelatina dura y de cápsulas de gelatina blanda, de soluciones, de emulsiones o de suspensiones) , nasalmente (como por ejemplo, en forma de sprays nasales) o rectalmente (como por ejemplo, en forma de supositorios) . No obstante, la administración, puede también realizarse parenteralmente, tal como en forma intramuscular o en forma intravenosa (como por ejemplo, en forma de soluciones de inyección) .

Los compuestos de la fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, de tabletas recubiertas, de grageas, y de cápsulas de gelatina dura. Pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o los derivados de éstos, el talco, el ácido esteáricos y sus sales, etc. por ejemplo, como tales tipos de adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los adyuvantes apropiados, para cápsulas de gelatina blanda, son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las substancias semi-sólidas y los polioles líquidos, etc.

Los adyuvantes apropiados, para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Los adyuvantes apropiados, para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, etc.

Los adyuvantes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, loa aceites naturales o solidificados, las ceras, las grasas, los polioles semi-sólidos o los polioles líquidos, etc.

Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéu-ticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, substancias incrementantes de la viscosidad, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes (condimentos) , sales para la variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes, o antioxidantes. Éstos pueden también contener, todavía, otras substancias terapéuticamente valiosas.

En concordancia con la presente invención, los compuestos de la fórmula (I) , y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemia, de la aterosclerosis , de la obesidad, de las enfermedades cardiovasculares, de la disfunción miocardíaca, de la inflamación, de la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y de la esteatohepatitis no alcohólica. La dosificación, puede variar dentro de unos amplios limites, y ésta se ajustará, por supuesto, a los requerimientos individuales, en cada caso particular. De una forma general, para el caso de la administración oral, debería ser apropiada, una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, de una forma preferible, una dosis diaria de aproximadamente 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (como por ejemplo, 300 mg por persona), dividida en, preferiblemente, 1 - 3 dosis individuales, las cuales pueden consistir, por ejemplo, en las mismas cantidades. Quedará claro, no obstante, el hecho de que, el límite superior, puede excederse, cuando se muestre que ello es indicado.

La invención, se ilustra, en la parte que sigue de este documento, por mediación de ejemplos, los cuales no tienen un carácter limitativo.

En caso de que, los ejemplos comparativos, se obtengan como una mezcla de enant iómeros , los enantiómeros puros, pueden separarse, mediante procedimientos que se encuentran descritos aquí, en este documento, o mediante procedimientos que son conocidos por partes de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía quiral o mediante cristalización.

Ejemplos Ejemplo 1 8- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -2- ( trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona Etapa A: Ester etílico del ácido l-bencil-4- (2-metoxi-etil) -piperidin-carboxílico A una solución de diisopropilamina (5.68 mi, 0.040 mol) en 100 mi de THF a una temperatura de -78 °C, se le añadió nBuli (solución 1.6 M en hexano, 25.9 mi, 0.041 mol) mediante procedimiento de goteo. La mezcla de reacción, se calentó, a una temperatura de -5°C, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se procedió a añadir, mediante procedimiento de goteo, una solución de éster etílico del ácido l-bencilpiperidin-4 -carboxílico (5.00 g, 0.020 mol) en THF (20 mi), y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de 3 horas, seguido de la adición de una solución l-bromo-2-raetoxi-etano (3.82 g, 0.040 mol) en THF (20 mi) a una temperatura de -5°C. Se dejó, a continuación, que la mezcla de reacción, se calentara a la temperatura ambiente y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se interrumpió, extinguiéndola con agua, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un residuo de color marrón, el cual se diluyo con acetato de etilo y se extrajo con HC1 1N. Se procedió, a continuación, a combinar las capas acuosas, éstas se basifiraron (con NaOH 1N) , y se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas, se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar un residuo crudo, el cual se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (1:1 AcOEt/heptano) para proporcionar el éster etílico del ácido l-bencil-4- (2-metoxietil) -piperidin-4-carboxílico (5.2 g, 84%) como un aceite de color amarillo. MS (ESI) : 306.3 (MH+) .

Etapa B: 8-Bencil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona A una solución de éster etílico del ácido l-bencil-4- (2-metoxietil) -piperidin-4 -carboxílico (5.2 g, 0.017" mol) y 4- (trifluorometoxi) anilina (4.57 mi, 0.034 mol) en tolueno (200 mi) bajo atmósfera de argón, a la temperatura ambiente, se le añadió cloruro de dimetilaluminio (una solución 0.9 M en heptano, 37 mi, 0.034 mol) y, la mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente y se interrumpió, extinguiéndola con una solución saturada, acuosa de Na2S04 y, la mezcla, se filtró a través de Celite® y se evaporó bajo la acción de presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) (1:3 AcOEt/heptano) , para proporcionar la 8-bencil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona, como un sólido de color blanco. MS (ESI) : 405. (MH+) .

Etapa C: 2- (4 -Trifluorometoxi - fenil) -2 , 8-diaza-espiro- [4,5] decan-l-ona Se procedió a agitar una mezcla de 8-bencil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (3.14 g, 0.007 mol), ácido acético (5 mi) y catalizador de Pearlman (0.43 mg) en MeOH (40 mi), a la temperatura ambiente, bajo presión atmosférica, de H2, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Se procedió a retirar el catalizador mediante filtrado y, el filtrado, se evaporó, para proporcionar un resido crudo, el cual se trituró con éter dietílico (50 mi) , para proporcionar 2- (4 -trifluórometoxi-fenil) -2 , 8 -diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; sal del ácido acético, como un sólido de color blanco (1.43 g, 49%). MS (ESI): 315.1 (MH+) .

La sal del ácido acético, se pudo liberar del siguiente modo: El residuo resultante, se disolvió en agua y, la solución, se basificó mediante NaOH 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se evaporaron, bajo la acción de presión reducida, para proporcionar 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona, como un sólido blanquecino. MS (ESI): 315.1(MH+).

Etapa D: 8- (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -2- (4-tri luorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona Se procedió a cargar un tubo sellado, con 4-bromo-3-fluorobenzotrifluoruro (40 mg, 0.16 mmol) , 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (50 mg, 0.16 mmol), tert . -butoxido de sodio (17 mg, 0.18 mmol), tris-(dibenciliden-acetona) dipaladio- ( 0 ) (15 mg, 0.02 mmol), BINAP (5 mg, 0.01 mmol) y tolueno (2), bajo atmósfera de argón. El tubo sellado, se cerró, y se sumergió en un baño de aceite, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 15 horas. La mezcla de reacción, se dejó enfriar a la temperatura ambiente, se diluyó en acetato de etilo, se filtró, y se concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar un residuo crudo, el cual se purificó mediante cromatografía flash para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (50 mg, 66%) . MS (ESI) : 477.1 (MH+) .

Ejemplo 2 8- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1 etapa D a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro[4 , 5] decan-l-ona (descrita en el ejemplo 1 etapa C) y 2-bromo-l-fluoro-4-trifluorometil-benceno. Sólido de color amarillo. MS (ESI): 477.1 (Mrf") .

Ejemplo 3 8- (2-Fluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-1-ona (descrita en ejemplo 1 etapa C) y 2-bromofluorobenceno. Sólido de color blanco. MS (ESI): 409.2 (MH+) .

Ejemplo 4 8- (3 -Trifluorometoxi-fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y l-bromo-3-trifluoro-metoxi-benceno . Sólido de color amarillo. MS (ESI): 475,1 (MH+) .

Ejemplo 5 8- (2-Cloro-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-1-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 2-bromoclorobenceno . Sólido de color amarillo. MS (ESI): 425.1 (MH+) .

Ejemplo 6 8- (2 , 6-Difluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-1-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan- 1-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y l-bromo-2,6-difluorobenceno . Sólido de color blanco. MS (ESI): 427.1 (MH+) .

Ejemplo 7 (2 -Metoxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [ , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 2 -bromoanisol . Sólido de color amarillo. S (ESI): 421.0 (MH+) .

Ejemplo 8 8- (2-Metoxi-5-metil-fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 2-bromo-4-metilanisol . Sólido de color amarillo. MS (ESI): 435.3 (MH+) .

Ejemplo 9 8- (2-Metoxi-piridin-3-il) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 3-bromo-2-metoxipiridina. Sólido de color amarillo. MS (ESI): 422.1 (MH+) .

Ejemplo 10 8- (2-fluoro-5-metilpiridin-3 -il) -2- (4- (trifluorometoxi) fen.il) -2 , 8 -diazaspiro [4,5] decan-1-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-1-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 3-bromo-2-fluoro-5-metilpiridina . Sólido de color amarillo. MS (ESI): 424.1 (MH+) .

Ejemplo 11 8- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -2- (4- (trifluorometoxi) fenil) -2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-1-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-1-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 3-bromo-l-metil-lH-piridin-2-ona . Sólido de color amarillo. MS (ESI): 422.1 (MH+) .

Ejemplo 12 8- (2-0xo-l-propil-l , 2 -dihidro-piridin-3 -il) -2- (4-trl luorometoxi-fenil) -2, 8 -diaza-espiro [4 , 5] decan-1-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 1, etapa C) y 3 -bromo-1-propil-lH-piridin-2-ona. Sólido de aspecto blanquecino. MS (ESI): 450.2 (MH+) .

Ejemplo 13 8- (2-Hidroxi-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona A una solución de 8- (2-metoxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 7, 16 mg, 0.04 mmol) en DCM (1 mi) a una temperatura de -78°C se le añadió tribromuro de boro (1M, 110 µ?, 0.12 mmol), mediante procedimiento de goteo. La mezcla de reacción, se calentó, a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reacción, se interrumpió, mediante la extinción con NaHC03 saturado, y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se evaporaron, bajo la acción de presión reducida, para proporcionar el compuesto de epígrafe, como un sólido de color blanco (9 mg, 61%). MS (ESI) : 407.4 (MH+) .

Ejemplo 14 8- (2-Hidroxi-5-metil-fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi- enil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 13, a partir de una mezcla de 8- (2-metoxi-5-metil-fenil) -2- ( -trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 8) y tribromuro de boro. Sólido de color amarillo. MS (ESI): 421.1 (MH+) .

Ejemplo 15 8- (2-Hidroxi-piridin-3-il) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2,8 -diaza-espiro [4,5] decan-l-ona A una solución de 8- (2-metoxi-piridin-3-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (descrita en ejemplo 9, 40 mg, 0.095 mmol) en acetonitrilo (2 mi) a una temperatura de 0 °C, se le añadió Nal (28.5 mg, 0.19 mmol) . Se procedió a añadir TMSC1 (24 µ?, 0.19 mmol) y, la mezcla, se agitó y dejó calentar a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (1 mi) , una solución acuosa, al 38%, de bisulfito sódico (0.5 mi), salmuera y EtOAc (10 mi) y, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Las fases, se separaron, y la fase acuosa, se extrajo con EtOAc adicional. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron (Na2S04) , se filtraron, y se evaporaron, bajo la acción de presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como a un sólido de color verde claro (25 mg, 65%). MS (ESI): 408.3 (MH+) .

E emplo 16 8- (6-Benciloxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona una suspensión de NaH (9mg, 0.24 mmol) en DMF (1 mi) a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución de 2-(4-tifluorometoxi-fenil) -2, 8 -diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona (descrita en el ejemplo 1, etapa C, 50 mg, 0.16 mmol) y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Se procedió a añadir una solución de 2-benciloxi-6-fluoro-piridina (39 mg, 0.19 mmol) en D F (0.5 mi) y, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, HCl 1N y, otra vez, con salmuera. Se procedió a secar la fase orgánica (Na2S04) , se filtró, y ésta se evaporó bajo la acción de presión reducida, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo (58 mg, 73%) . MS (ESI) : 498.2 ( H+) .

Ejemplo 17 8- (6-Hidroxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona A una solución de 8- (6-benciloxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona (58 mg, 0.12 mmol) en metanol (2 mi), se le añadió paladio (0) (4 mg) . La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, bajo la acción de presión reducida de H2, durante un transcurso de tiempo de 4 horas y, a continuación, se filtró. El filtrado, se concentró bajo la acción del vacío y, el residuo crudo, se purificó mediante cromatografía de columna flash (de evaporación instantánea) para proporcionar el compuesto de epígrafe (11 mg, 23%) como un sólido de color blanco. MS (ESI): 408.3 (MH+) .

Ejemplo 18 8- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il)-2-[4-((S)-2,2, 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2,8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona El compuesto del epígrafe, se preparó de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa D, a partir de una mezcla de 2- [4- ( (S) -2,2,2-trifluoro-l-metiletoxi) -fenil] -2,8-diaza-espiro [4 , 5]decan-l-ona (preparada de una forma análoga a la del ejemplo 1, etapa B-C, a partir del éster etílico del ácido l-bencil-4- (2-metoxietil) -piperidin-4 -carboxílico y 4 -( (S) - 2 , 2 , 2 -trifluoro-l-metil-etoxi) -fenilamina) y 3-bromo-l-metil-lH-piridin-2-ona. Sólido de color verde claro. MS (ESI) : 450.1 (MH+) Ejemplo A Un compuesto de la fórmula (I) , puede utilizarse, de una forma en sí misma conocida, como ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente composición: Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de la fórmula (I) , puede utilizarse, de una forma en sí misma conocida, como ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco .5 mg Estearato magnésico 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque, R1, es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinil ó 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo ó ésta se selecciona de entre imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo pirazinilo pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halociclo-alquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo e hidroxi-haloalquilo; R2, es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinil ó 2-oxo-l,2-dihidro-piridinilo, 6 ésta se selecciona de entre imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, fenilo, piridinilo pirazinilo pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, ciclo-alquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquil-alcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalcoxi, cicloalcoxi-alquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halo-cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidrox-ialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxihaloalquilo y benciloxi ; N, es cero, 1, 2 ó 3; y sales de éstos farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, R1, es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l , 2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil- alquilo, cicloalquilalcoxi , cicloalquilalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquil-alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi , alcoxi-alcoxi, alcoxialcoxialquilo e hidroxihaloalquilo .

3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es fenilo substituido con uno a tres haloalcoxi.

4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es trifluorometoxi-fenilo ó 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etoxifenilo.

5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo ó 2-oxo-l,2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquil-alquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo, ciclo-alcoxi, cicloalcoxialquilo, alquilcicloalquilalquilo, halocicloalquilo, halocicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialcoxialquilo, hidroxi- haloalquilo y benciloxi.

6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es fenilo, piridinilo ó 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, ó ésta se selecciona de entre fenilo, piridinilo y 2-oxo-1 , 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes , independientemente seleccionados de entre alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi y benciloxi.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es piridinilo ó 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo ó éstas se seleccionan de entre piridinilo y 2-oxo-l, 2-dihidro-piridinilo, los cuales se encuentran sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados de entre alquilo e hidroxi.

8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R2 es 2-hidroxipiridinilo, l-metil-2 -oxo- 1 , 2 -dihidro-piridinilo ó 2-oxo-l-propil-1 , 2-dihidro-piridinilo.

9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque n es cero.

10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque es seleccionado de entre 8- (2 -Fluoro-4-trifluorometil- fenil) -2- (4-trifluoro-metoxi- fenil) -2,8 -diaza-espiro [4,5] decan- 1-ona; 8- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -2- (4 -trifluoro-metoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2 -Fluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2,8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (3-Trifluorometoxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2 -Cloro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2, 6-Difluoro-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Metoxi-fenil) -2- ( -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (2- etoxi-5-metil-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) - 2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (2-Metoxi-piridin-3-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona ; 8- (2-fluoro-5-metilpiridin-3-il) -2- (4- (trifluoro-metoxi) fenil) -2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (l-metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) -2- (4- (tri-fluorometoxi) fenil) -2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (2-Oxo-l-propil-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- (4-tri-fluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-fenil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2,8- diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-5-metil-fenil) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-piridin-3-il) -2- (4-trifluorometoxi- fenil) -2, 8-diaza-espiro [4, 5] decan-l-ona; 8- (6-Benciloxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (6-Hidroxi-piridin-2-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4,5] decan-l-ona; 8- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- [4- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8 -diaza-espiro [4,5] -decan-l-ona; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque es seleccionado de entre 8- (2-Oxo-l-propil-l,2-dihidro-piridin-3-il) -2- (4-tri-fluorometoxi-fenil) -2 , 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; 8- (2-Hidroxi-fenil) -2- (4 -trifluorometoxi-fenil) -2, 8-diaza-espiro [4 , 5] decan-l-ona; y 8- (l-Metil-2-oxo-l, 2-dihidro-piridin-3-il) -2- [4- ( (S) -2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi) -fenil] -2 , 8 -diaza-espiro1[4 , 5] -decan-l-ona; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

12. Proceso, para preparar un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) , en presencia de un compuesto de la fórmula (III) : en donde, R1, R2 y n, son tal y como se han definido anteriormente, arriba, y X, es halógeno.

13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque éste se fabrica de acuerdo al proceso de la reivindicación 12.

14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse como substancia farmacéuticamente activa.

15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador o soporte terapéuticamente inerte.

16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabólico, de la dislipidemina, de la aterosclerosis o de la obesidad.

17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabolico, de la dislipidemina, de la aterosclerosis o de la obesidad.

18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, del síndrome metabolico, de la dislipidemina, de la aterosclerosis o- de la obesidad .