MX2013000664A - Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos. - Google Patents

Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.

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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos sintéticos bifuncionales que comprenden un primer compuesto inhibidor de quinasa asociada a rho (ROCK) y un segundo compuesto farmacéuticamente activo con actividad complementaria; los compuestos primero y segundo están unidos de manera covalente mediante un enlace biológicamente lábil. Esta invención también se refiere a métodos para el uso de tales compuestos bifuncionales para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones que son afectadas o pueden ser asistidas por la alteración de la integridad o reacomodo del citoesqueleto. De manera particular, esta invención se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como desórdenes en los que la presión intraocular es alta, por ejemplo, glaucoma primario de ángulo abierto, utilizando los compuestos bifuncionales.

Description

COMPUESTOS BIFUNCIONALES INHIBIDORES DE QUINASA DE RHO, COMPOSICIÓN Y USOS Campo Técnico Esta invención se refiere a compuestos sintéticos bifuncionales que comprenden un primer compuesto inhibidor de quinasa asociada a rho (ROCK) unido de manera covalente a un segundo compuesto farmacéuticamente activo, mediante un enlace biológicamente lábil. El segundo compuesto activo es pilocarpina, una prostaglandina, o un derivado de éstas. La invención también se refiere a métodos para el uso de tales compuestos bifuncionales para el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como desórdenes en los que la presión intraocular es alta, por ejemplo, glaucoma primario de ángulo abierto.
Antecedentes de la Invención La familia Rho de pequeñas proteínas de unión de GTP puede activarse mediante varios estímulos extracelulares tales como factores de crecimiento, hormonas y estrés mecánico y funcionan como un conmutador de señalización mediante el ciclo entre una forma unida a GDP inactiva y una forma unida a GTP activa para hacer surgir respuestas celulares. La quinasa de Rho (ROCK) funciona como un mediador clave corriente abajo de Rho y existe como dos isoformas (ROCK 1 y ROCK 2) que se expresan de manera ubicua. Las ROCKs son quinasas de serina/treonina que regulan la función de una cantidad de sustratos, incluyendo proteínas citoesqueléticas tales como la aducina, moesina, intercambiador 1 de Na+-H+ (NHE1), LIM-quinasa y vimentina, proteínas contráctiles tales como la subunidad de unión de fosfatasa de cadena ligera de miosina (MYPT-1), CPI-17, calponina y cadena ligera de miosina, microtúbulo asociado a proteínas tales como Tau y MAP-2, proteínas de asociación a cono de crecimiento neuronal tales como CRMP-2, proteínas de señalización tales como PTEN y factores de transcripción tales como factor de respuesta de suero (Loirand et al, Circ Res 98:322-334 (2006)). También se requiere la ROCK para la transformación celular inducida por RhoA. Como un intermediario clave de múltiples vías de señalización, la ROCK modula un arreglo diverso de fenómenos celulares que incluyen el reacomodo citoesquelético, la formación de fibra de estrés de actina, proliferación, quimiotáxis, citoquinesis, secreción de quimiocina y citosina, integridad de la unión celular epitelial o endotelial, apoptosis, activación transcripcional y contracción de músculo liso. Como resultado de estas acciones celulares, la ROCK modula muchos procesos fisiológicos tales como la vasoconstricción, broncoconstricción, remodelación de tejidos, inflamación, edema, agregación de plaquetas y desórdenes de proliferación.
Un ejemplo bien documentado de la actividad de la ROCK es en la contracción del músculo liso. En las células del músculo liso la ROCK media la sensibilización al calcio y la contracción del músculo liso. Agonistas (noradrenalina, acetilcolina, endotelina, etc.) que se unen a receptores acoplados a la proteína G producen contracción mediante el incremento tanto de la concentración de Ca2+ citosólico como de la sensibilidad al Ca2+ del aparato contráctil. El efecto de sensibilización al Ca de los agentes de constricción del músculo liso es atribuida a la fosforilación mediada por ROCK de la MYTP-1, la subunidad reguladora de la fosfatasa de cadena ligera de miosina (MLCP), la cual inhibe la actividad de la MLCP que resulta en fosforilación mejorada de la cadena ligera de miosina y la contracción del músculo liso (WO 2005/003101 A2, WO 2005/034866 A2).
Los inhibidores de ROCK tienen utilidad en el tratamiento de muchos desórdenes. Un ejemplo consiste en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como el glaucoma, conjuntivitis alérgica, degeneración y edema macular, y blefaritis.
El glaucoma es una enfermedad oftálmica que conduce a dañó visual irreversible. Es la cuarta causa más común de ceguera y la segunda causa más común de perdida visual en los Estados Unidos de América, y la causa más común de pérdida de vista irreversible entre los afro-americano. Hablando de manera general, la enfermedad se caracteriza por una neuropatía óptica progresiva causada cuando menos parcialmente por efectos nocivos que resultan de un aumento en la presión intraocular. En individuos normales, las presiones intraoculares varían de 12 a 20 mm de Hg, promediando aproximadamente 16 mm de Hg. Sin embargo, en individuos que padecen glaucoma primario de ángulo abierto, las presiones intraoculares generalmente suben por arriba de 22 a 30| mm de Hg. En el glaucoma agudo o de ángulo cerrado la presión intraocular puede llegar tal alto como los 70 mm de Hg llevando a la ceguera dentro de solo unos pocos días. Los tratamientos típicos para el glaucoma comprenden una variedad de planteamientos farmacéuticos para reducir la presión infraocular (PIO), pero cada uno tiene sus desventajas. Los beta-bloqueadores y los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la producción de humor acuoso, el cual se requiere para nutrir las lentes avasculares y las células endoteliales de la córnea. Las prostaglandinas afectan la ruta de salida uveaescleral, la cual solamente cuenta por el 10% de la instalación total del flujo de salida. No existen actualmente agentes terapéuticos aprobados comercialmente que actúen directamente sobre la red trabecular, el sitio del drenado del humor acuoso en donde la resistencia aumentada a la salida del humor acuoso es responsable de una PIO elevada.
La enfermedad oftálmica alérgica más común, la conjuntivitis alérgica (CA) se puede subdividir en aguda, estacional y perenne. La totalidad de los tres tipos resulta de la hipersensibilidad mediada por IgE Tipo I clásica (Abelson, MB., et. al. Surv Ophthalmol; 38(S):115, 1993). La conjuntivitis alérgica es una enfermedad ocular relativamente benigna de los adultos jóvenes (edad promedio de surgimiento a los 20 años de edad) que causa un sufrimiento significativo y el uso de las fuentes de asistencia médica, aunque no amenaza la vista. Se estima que la alergia ocular afecta al 20 por ciento de la población en una base anual, y la incidencia está aumentando (Abelson, MB et. al, Surv Ophthalmol, 38(S): 1 15, 1993). La CA impacta la productividad y si bien existe una variedad de agentes disponibles para el tratamiento de la CA, numerosos pacientes todavía carecen del control de los síntomas y algunos son efectos laterales indeseados que se toleran. Las encuestas muestran que 20% de los pacientes con CA no está totalmente satisfechos con sus medicamentos para la CA y casi el 50% sienten que reciben una atención insuficiente por parte de sus médicos (Mahr, et al, Allergy Asthma Proc, 28(4):404-9, 2007).
El edema macular es una condición que ocurre cuando vasos sanguíneos dañados (o recién formados) dejan fugar fluido sobre la mácula, una porción crítica de la retina para la agudeza visual, causando que se inflame y una visión borrosa. El edema macular es un problema común en la retinopatía diabética, en donde el daño a los vasos retínales causa edema. El edema también ocurre en la fase proliferativa de la retinopatía diabética, cuando los vasos recién formados dejan fugarse líquido dentro de cualquiera de los dos o en ambos de la mácula y/o el vitreo. El edema macular también es comúnmente problemático en la degeneración macular relacionada con la edad (forma húmeda), en donde capilares recién formados (angiogénesis) dejar fugarse fluido dentro de la macula. La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es una condición progresiva del ojo que afecta tanto como a 10 millones de Estadounidenses. La AMD es la causa número uno de la pérdida de visión y de ceguera legítima en adultos por arriba de los 60 años en los Estados Unidos de América. A medida que la población envejece, y los "baby boomers" se adentran en sus años sesentas y setentas, se hará prevalente una AMD virtualmente epidémica. La enfermedad afecta la macula del ojo, en donde ocurre la visión central más aguda. Aunque raramente resulta en ceguera completa, le priva al individuo de la visión periférica más exterior, dejándole solamente imágenes débiles o agujeros negros en el centro de su visión.
La blefaritis, también conocida como Enfermedad del Borde del Párpado (Lid Margin Disease, o LMD) es una inflamación no contagiosa de los parpados que se manifiesta a sí misma a través de descamación y exfoliación alrededor de las pestañas, producción en exceso de sebo y una liberación de descamación aceitosa, descarga mucopurulenta, y costras duras y apelmazadas alrededor de las pestañas. La acumulación de costras, liberación de desechos sobre las pestañas y los bordes de los parpados crean un ambiente ideal para el sobre-crecimiento de las bacterias estafilococos que se encuentran de manera natural en la piel de los parpados y aumenta la posibilidad de infección, reacción alérgica y lagrimeo. La blefaritis entorpece la producción de la capa lípida exterior y crítica de la película de lágrima que hace que la lágrima completa se evapore, resultando en la resequedad del ojo. Una cantidad de lágrima reducida no diluye de manera apropiada las bacterias y los irritantes, ni tampoco lava los productos inflamatorios lejos de las pestañas y de los bordes del parpado, de manera que se acumulan y conducen a una inflamación adicional que empeora el ciclo de la enfermedad, haciendo que se perpetúen unas con otras la blefaritis, disfunción de la glándula meibomiana y el ojo seco.
Debido a la necesidad del uso de múltiples agentes farmacéuticos para manejar las enfermedades oftálmicas, existe la necesidad de un único agente que combine la inhibición de la ROCK con actividad farmacológica anexa en una forma de dosis conveniente y que se tolere bien.
Compendio de la Invención La presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula III, el cual comprende un inhibidor de quinasa de rho unido de manera covalente a una prostaglandina o policarpina, o derivados de éstas. El enlace covalente es metabólicamente lábil, lo cual permiten que dicho compuesto se separe en sus partes constitutivas al ser administrado a un sujeto, proveyendo de esta forma un efecto aditivo o sinérgico de cada una de las partes constitutivas. La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención está dirigida adicionalmente a un método para prevenir o tratar enfermedades oftálmicas o condiciones asociadas con la relajación celular y/o cambios en las adhesiones célula-sustrato. La invención provee de manera particular un método para reducir la presión intraocular, incluyendo el tratamiento de glaucoma tal como el glaucoma primario de ángulo abierto. Los métodos comprenden los pasos de identificar un sujeto que requiere el tratamiento, y administrar al sujeto un compuesto de Fórmula III, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad.
El compuesto activo es entregado a un sujeto mediante administración sistémica o administración local.
Descripción Detallada de Modalidades Preferidas de la Invención Definiciones Cuando estén presentes, a menos que se especifique otra cosa, los siguientes términos se definen de manera general como, pero no se limitan a, lo siguiente: Los sustituyentes halo se toman a partir de fluoro, cloro, bromo y yodo.
"Alquilo" se refiere a grupos de 1 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, y más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, de manera inclusiva.
"Alquenilo" se refiere a grupos de 2 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada y que contengan cuando menos un doble enlace pero opcionalmente contienen más de un doble enlace.
"Alquinilo" se refiere a grupos de 2 a 12 átomos de carbono de manera inclusiva, ya sean de cadena recta o ramificada y que contengan cuando menos un triple enlace pero opcionalmente contienen más de un triple enlace, y adicionalmente contienen de manera opcional una o más fracciones ligadas con un doble enlace.
"Alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Alquenoxi" se refiere al grupo alquenilo-O- en donde el grupo alquenilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquenilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Alquinoxi" se refiere al grupo alquinilo-O- en donde el grupo alquinilo es como se definió anteriormente e incluye grupos alquinilo opcionalmente sustituidos también como se definió anteriormente.
"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono de manera inclusiva, que tiene un único anillo (por , ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, nafiilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a grupos arilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10, átomos de carbono inclusive en la fracción arilo. Tales grupos arilalquilo son ejemplificados por benzilo, fenetilo y similares.
"Arilalquenilo" se refiere a grupos arilo -alquenilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo.
"Arilalquinilo" se refiere a grupos arilo -alquinilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 hasta 12 átomos de carbono inclusive, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de un único anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantilo, y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos de desde 4 hasta 12 átomos de carbono inclusive, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados y cuando menos un punto de insaturación interna, que pueden estar opcionalmente sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo adecuados incluyen, a manera de ejemplo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclooct-3-enilo, y similares.
"Cicloalquilalquilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquilo- preferiblemente que tienen de 1 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquilo son ejemplificados por ciclopropilmetilo, ciclohexiletilo y similares.
"Cicloalquilalquenilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquenilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquenilo son ejemplificados por ciclohexiletenilo y similares.
"Cicloalquilalquinilo" se refiere a grupos cicloalquilo -alquinilo- preferiblemente que tienen de 2 a 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de carbono inclusive en la fracción cicloalquilo. Tales grupos cicloalquilalquinilo son ejemplificados por ciclopropiletinilo, y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalente de desde 1 hasta 10 átomos de carbono inclusive y de 1 a 4 heteroátomos inclusive, seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo).
"Heteroarilalquilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquilo- que preferiblemente tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo. Tales grupos heteroarilalquilo son ejemplificados por piridilmetilo y similares.
"Heteroarilalquenilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquenilo- que preferiblemente tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquenilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo.
"Heteroarilalquinilo" se refiere a grupos heteroarilo -alquinilo- que preferiblemente tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono inclusive en la fracción alquinilo y de 6 a 10 átomos inclusive en la fracción heteroarilo.
"Heterociclo" se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene un único anillo o múltiples anillos condensados, desde 1 hasta 8 átomos de carbono inclusive y desde 1 hasta 4 heteroátomos inclusive seleccionados de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo. Tales grupos heterocíclicos pueden tener un único anillo (por ejemplo, piperidinilo o tetrahidrofurilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolinilo, dihidrobenzofurano o quinuclidinilo). Los heterociclos preferidos incluyen piperidinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofurilo.
"Heterociclo-alquilo" se refiere a grupos heterociclo -alquilo- preferiblemente que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusiva en la fracción heterociclo. Tales grupos heterociclo-alquilo son ejemplificados por morfolinoetilo, pirrolidinilmetilo, y similares.
"Heterociclo-alquenilo" se refiere a grupos heterociclo-alquenilo- preferiblemente que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquenilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusive en la fracción heterociclo.
"Heterociclo-alquinilo" se refiere a grupos heterociclo-alquinilo- preferiblemente que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono de manera inclusiva en la fracción alquinilo y desde 6 hasta 10 átomos de manera inclusiva en la fracción heterociclo.
Los ejemplos de los heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, tiazol, oxazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, indolina y similares.
A menos que se especifique de otra manera, las posiciones ocupadas por el hidrógeno en los grupos precedentes pueden ser adicionalmente sustituidas con sustituyentes ejemplificados por, pero no limitándose a, hidroxi, oxo, nitro, metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, fluoro, cloro, bromo, iodo, halo, metilo, etilo, propilo, butilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilo sustituido, trifluorometilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tio, alquiltio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilamino, sulfonamido, sulfonamido sustituido, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, acilamino, amidino, amidoximo, hidroxamoilo, fenilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, piridilo, imidazolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquiloxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, heterociclo, (heterociclo)oxi, y (heterociclo)alquilo; y los heteroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno, y azufre. Se entiende que cuando existen valencias abiertas en estos sustituyentes, pueden ser adicionalmente sustituidas con grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y/o heterociclo, que en donde estas valencias abiertas existen en el carbono estas pueden adicionalmente ser sustituidas por halógeno y por sustituyentes unidos a oxígeno-, nitrógeno-, o azufre-, y en donde existe una multiplicidad de tales valencias abiertas, estos grupos pueden unirse para formar un anillo, ya sea mediante formación directa de un enlace o por la formación de enlaces a un nuevo heteroátomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno, o azufre. Además se debe de entender que las sustituciones anteriores pueden llevarse a cabo siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyente no introduzca inestabilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea de otra forma químicamente razonable.
El término "sustituyente que contiene un heteroátomo" se refiere a sustituyentes que contienen cuando menos un heteroátomo que no es de halógeno. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, hidroxi, oxo, nitro, metoxi, etoxi, alcoxi, alcoxi sustituido, trifluorometoxi, haloalcoxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, tio, alquiltio, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamido, carboxamido sustituido, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilamino, sulfonamido, sulfonamido sustituido, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, acilamino, amidino, amidoximo, hidroxamoilo, ariloxi, piridilo, imidazolilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, cicloalquiloxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, heterociclo, (heterociclo)oxi, y (heterociclo)alquilo; y los heteroátomos preferidos son oxígeno, nitrógeno, y azufre. Se entiende que en donde existen valencias abiertas en estos sustituyentes éstos puede adicionalmente ser sustituidas con grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y/o heterociclo, que en donde estas valencias abiertas existen en el carbono ellas pueden ser adicionalmente sustituidas por halógeno y por sustituyentes unidos a oxígeno-, nitrógeno-, o azufre-, y en donde existe una amplia multiplicidad de tales valencias abiertas, estos grupos se pueden unir para formar un anillo, ya sea por formación directa de un enlace o por la formación de enlaces a un nuevo heteroátomo, preferiblemente oxígeno, nitrógeno, o azufre. Además se deberá entender que las anteriores sustituciones pueden hacerse siempre que el reemplazo del hidrógeno con el sustituyente no introduzca inestabilidad inaceptable a las moléculas de la presente invención, y que sea de otra forma químicamente razonable.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" son sales que mantienen la actividad biológica deseada del compuesto madre y no imparten efectos toxicológicos indeseados. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables incluyen varios polimorfos así como también la forma amorfa de diferentes sales derivadas de adiciones de ácido o base. Las sales de adición de ácido pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos ilustrativos, pero no restrictivos, de tales ácidos incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, acético, propiónico, benzoico, naftoico, oxálico, succínico, maleico, fumárico, málico, adipico, láctico, tartárico, salicílico, metanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, benzensulfónico, camforsulfónico, y etanosulfónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden formarse con contraiónes de metal u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como magnesio o calcio; y sales de amonio o tetraalquil amonio, esto es, NX4+ (en donde X es Ci^).
Los "tautómeros" son compuestos que pueden existir en una o más formas, denominadas formas tautoméricas, las cuales pueden interconvertirse por vía de una migración de uno o más átomos de hidrógeno en el compuesto acompañada por un rearreglo en la posición de enlaces dobles adyacentes. Estas formas tautoméricas están en equilibrio unas con otras, y la posición de este equilibrio dependerá de la naturaleza exacta del estado físico del compuesto. Se entenderá que en donde son posibles las formas tautoméricas, la presente invención se refiere a todas las posibles formas tautoméricas.
Los "solvatos" son complejos de adición en los cuales un compuesto de la invención se combina con un co-disolvente farmacéuticamente aceptable en alguna proporción fija. Los co-disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, 1 -propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno(s), etilenglicol, diclorometano, 1,2-dicloroetano, N-metilformamida, ?,?-dimetilformamida, N-metilacetamida, piridina, dioxano, y dietil éter. Los hidratos son solvatos en los cuales el codisolvente es agua. Deberá entenderse que la definición de los compuestos de la invención abarca todos los posibles hidratos y solvatos, en cualquier proporción, que posean la actividad declarada.
"Una cantidad efectiva" es la cantidad efectiva para tratar una enfermedad mediante el mejoramiento de la condición patológica o la reducción de los síntomas de la enfermedad. "Una cantidad efectiva" es la cantidad efectiva para mejorar cuando menos uno de los parámetros importantes para la medición de la enfermedad.
Compuestos Inhibidores Bifuncionales de Quinasa de Rho La presente invención está dirigida a un compuesto bifuncional, en el cual un compuesto inhibidor de quinasa de rho está unido de manera covalente a un segundo compuesto farmacéuticamente activo. El compuesto inhibidor de ROCK y el segundo compuesto farmacéuticamente activo tienen actividades complementarias y tienen requerimientos de dosificación similares. El enlace covalente es metabólicamente lábil, lo cual permite que dicho compuesto se separe en el compuesto inhibidor de ROCK y el segundo compuesto luego de administrarse a un sujeto, de esta forma y con frecuencia proveyendo un efecto aditivo o sinérgico de cada ingrediente activo. El compuesto bifuncional es útil cuando la co-liberación de los dos agentes (inhibidor de quinasa de rho y el segundo fármaco) es ventajosa.
Debido a la necesidad de múltiples agentes farmacéuticos para el manejo de enfermedades oftálmicas, tales como el glaucoma, resulta ventajoso el contar con terapias que logren el efecto de múltiples planteamientos mecánicos en un solo agente. Un único agente terapéutico permite una mayor conformidad del paciente.
Los compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho útiles para esta invención incluyen compuestos de la Fórmula general I, tautómeros; hidratos, solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Fórmula I Los compuestos de la Fórmula I son los siguientes: Fórmula I Fármaco2(FG2)-Ligadura-Fármaco i (FG i ) en donde: Fármaco^FG!) es un compuesto inhibidor de quinasa de rho que contiene un grupo funcional FGi; Fármaco2(FG2) es un segundo fármaco que contiene un grupo funcional FG2. El Fármaco2 se selecciona a partir de agonistas F2a de prostaglandina y derivados de la pilocarpina de agonista muscarínico.
FGj y FG2 son grupos funcionales independientes en Fármaco i y Fármaco2, respectivamente. FGj es un grupo funcional capaz de participar en la formación de enlaces biológicamente lábiles, incluyendo hidroxilo, ácido carboxílico, amina primaria, amina secundaria, nitrógeno heterocíclico de amina terciaria, nitrógeno de heteroarilo, y sulfonamida primaria y secundaria.
FG2 es un ácido carboxílico o éster, -OC(O)-.
Ligadura es una unidad de conexión que forma enlaces biológicamente lábiles con FGi y FG2. La ligadura se selecciona a partir de los siguientes grupos específicos: 1. Ligadura- 1 : Ausente 2. Ligadura-2: 3. Ligadura-3: 4. Ligadura-4: en donde: Ai y A2 son de manera independiente hidrógeno, alquilo inferior (alquilo Ci-6), o arilalquilo, opcionalmente sustituido, y Ai y A2 están opcionalmente unidos para formar un anillo a través de un enlace directo o a través de un enlace a un átomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre; D es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, o (heterociclo)alquenilo, opcionalmente substituido.
Alguien capacitado en la técnica reconocerá que algunas combinaciones específicas de los grupos 1-4 de Ligaduras con grupos funcionales FGi y FG2 son más útiles en la formación de enlaces biológicamente lábiles que otros. Una combinación preferida es el uso de la Ligadura- 1 o Ligadura-2 en casos en los que FG2 es un ácido carboxílico, y FGi es un alcohol, permitiendo la formación de uno o más enlaces de éster.
Combinaciones Adicionales preferidas son el uso de la Ligadura-3 en el caso en donde tanto FGj como FG2 son ácidos carboxílicos que permiten la formación de dos enlaces de éster, o en el caso en donde FGj es una amina terciaria y FG2 es un ácido carboxílico que permite la formación de una ligadura éster-metileno-amonio. La Ligadura-3 también es útil en el caso en el que FGi es un nitrógeno no básico o ligeramente básico que posee un hidrógeno en un anillo heterocílico o de heteroarilo, tal como imidazol, pirazol, tetrazol, o en el caso en el que FGi es un grupo funcional con un nitrógeno que posee un hidrógeno moderadamente acídico, tal como una acilsulfonamida o sulfonil anilina.
Combinaciones adicionales preferidas son el uso de una Ligadura-4 en el caso en el que FGi es una amina primaria o secundaria.
Los grupos Ai, A2, y D se pueden seleccionar en una forma tal que se optimicen las propiedades farmacéuticas del compuesto resultante de Fórmula I. Específicamente, pueden hacerse modificaciones en estos grupos para modificar la lipofilicidad, hidrofilicidad, cristalinidad y otras propiedades del compuesto de Fórmula I. Estos cambios pueden utilizarse para optimizar la solubilidad de los compuestos, la formulación para su liberación, o la conversión en partículas susceptibles de ser respiradas. Además, estos cambios pueden ser empleados para ajustar la permeabilidad de estos compuestos con respecto a tejidos biológicos objetivo. Adicionalmente, pueden hacerse cambios estructurales en una forma tal que se optimice la velocidad a la cual el compuesto es convertido in vivo en sus dos componentes, esto es, dos subunidades terapéuticamente activas. En una aplicación de estos cambios estructurales, los grupos Ai, A2, y D se pueden seleccionar en una forma tal que se promueva la formación de micelas o vesículas que contengan el compuesto de Fórmula I formulado como forma de demorar la liberación de las subunidades componentes. Los cambios estructurales anteriormente referidos pueden hacerse sin modificar el valor terapéutico fundamental de las subunidades componentes.
Los grupos Ai y A2 preferidos son de manera independiente hidrógeno, metilo, y etilo. El grupo D preferido incluye fenilo, piridilo, (CFÍ2)jCHA3(CH2)j, y (CH2)¡C6H4(CH2)j, en donde i e j son de manera independiente 0-4 inclusive, y A3 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo.
De manera específica, en el grupo Ligadura-2, el grupo D que más se prefiere es CH2 o CHCH3. Para la Ligadura-3, el grupo D que más se prefiere es CH2, CH(CH3), (CH2)3, ( ¾)4, (CH2)5, y (CH2)2CHCH3. Para la Ligadura-4, el grupo Ai que más se prefiere es hidrógeno y el grupo A2 que más se prefiere es hidrógeno y metilo.
En una modalidad preferida de la invención, la fracción Fármaco i(FGi) de la Fórmula I es un compuesto inhibidor de la quinasa de rho como se describe en la Fórmula II de la publicación de los Estados Unidos de América número US2008/0214614A1. De manera específica, en esta modalidad, la fracción Fármaco i(FGi) es a compuesto de Fórmula II: Formula II en donde: Q es C=0, S02, o (CR4R5)n3; ni es 1, 2, o 3; n2 es lo 2; n3 es 0, 1, 2, o 3; en donde el anillo representado por es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, oxo, ORÓ, NR6R7, o SRÓ; R2 se selecciona a partir de los siguientes sistemas de heteroarilo, opcionalmente sustituidos: R2-l y R2-l son los preferidos; R3 - R7 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, o cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituidos.
Ar es un anillo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico, tal como fenilo o naftilo; X es de 1 a 3 sustituyentes en Ar, cada uno independientemente en la forma Y-Z, en la cual Z está unido a Ar; Y es uno o más sustituyentes en Z, y cada uno se selecciona de manera independiente de H, halógeno, OR8, NR8R9, N02, SR8, SORg, S02R8, S02NR8R9, NR8S02R9, OCF3, C02R8, CONR«R9, NRgC(=0)R9! NR8C(=0)OR9, OC(=0)NR8R9, NRgC(=O)NR9Ri0, heterociclo que contiene N, o heteroarilo que contiene N (tal como indazol y pirazol); Cada instancia de Z se selecciona de manera independiente a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalqüinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, o está ausente; Rs-Rio son o están, de forma independiente, ausentes, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalqüinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, o heterociclo; opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que contienen heteroátomo o halógeno, incluyendo pero no limitándose a ORn, COORu, NRnR.12, N02, SRU, SORM, S02Rn, SO2NR11R12, NRnS02Ri2, OCF3, CONRnRn, NRnC(=0)Ri2, NRnC(=0)ORi2, OC(=0)NRuRi2, o NRnC(=0)NR12R13; Con cualquier par de los grupos R8, R9 y Ri0 estando opcionalmente unidos con una ligadura seleccionada del grupo que consiste en enlace, -O-, -S-, -SO-, -S02-, y -NRi 1- para formar un anillo; y Rn-Ri3 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalqüinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, heterociclo, o están ausentes.
El grupo Z preferido es alquilo o está ausente.
El grupo Q preferido es (CR4 5)n3, y n3 es 1-3. El grupo Q que más se prefiere es CH2.
Los grupos R3, R4 y R5 preferidos son H.
Los grupos R8-Rio preferidos son H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclo opcionalmente sustituido por ORn, COORu, NRuR]2, S02NRnR]2, NRnS02R12 1 o está ausente; el grupo R8 que más se prefiere es H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterociclo.
Los grupos Rn-R-13 preferidos son H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, o heterociclo.
Una modalidad específica de la Fórmula I es un compuesto de Fórmula III: Fórmula III Fármaco2-Ligadura- en donde X2 y X3 son lo mismo que X y Zj es lo mismo que Z, como se definió anteriormente para la Fórmula II. Yj es -O-, C02, -NR8-, -S02NRg- (N está unido Zi), -NR8S02- (S está unido a Zi), -NR8CO- (C está unido a Zi), o heteroarilo que contiene N.
En la siguiente Tabla I se muestran compuestos preferidos de Fórmula II. En las siguientes estructuras, se omiten los hidrógenos de los dibujos por cuestiones de simplicidad. Los tautómeros dibujados representan todos los tautómeros posibles. Las estructuras son dibujadas para indicar la estereoquímica preferida; en donde pueden generarse estereoisómeros en estos compuestos, las estructuras so tomadas para que signifiquen cualquier estereoisómero posible solo o una mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción.
Tabla I. Compuestos Ejemplo de Fórmula II.
Los compuestos de esta invención están dirigidos de manera particular a compuestos de las Fórmulas I y III en los que Fármaco2 se selecciona partir de derivados de pilocarpina de agonista muscarínico (Fármaco2-l), o los agonistas (Fármaco2-2) de prostaglandina F2a, y FG2 es un ácido carbólico, que está unido a una Ligadura a través de COC¬ Los grupos W preferidos de Fármaco2-2 son W-1, W-2, W-3, W-4, y W-5, que se muestran a continuación.
En estos compuestos A4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o ariloalquilo, y W representa la funcionalidad que se conoce bien en la literatura de agonistas del receptor de prostaglandina F2a.
La policarpina (Fármaco2-l) es un alcaloide muscarinico que se obtiene a partir de las hojas de arbustos americanos tropicales del género Pilocarpus. Es el fármaco colinérgico más ampliamente utilizado para el tratamiento del glaucoma. Actúa mediante la estimulación de los receptores muscarínicos del músculo ciliar, lo cual ensancha el ángulo de la cámara anterior, resultando en una descarga aumentada de humor acuoso a través de la red trabecular.
Las prostaglandinas (Fármaco2-2) son mediadores conocidos de la inflamación y a dosis bajas; las prostaglandinas han demostrado que bajan la PIO. Lípidos hipotensores, conocidos como eicosanoides, incluyen los análogos de prostaglandinas latanoprost, travaprost y bimatoprost. Como un ejemplo, el latanoprost, el cual es un análogo de profármaco de éster de un análogo de prostaglandinaF2a, es un agonista del receptor prostanoide FP selectivo. El latanoprost reduce la PIO mediante el aumento de la descarga acuosa proveniente del ojo, a través de la vía uveoscleral. No se sabe como sucede esto, pero se cree que se une a los receptores del cuerpo ciliar y sobre regula las metaloproteinasas. Estas enzimas remodelan la matriz extracelular y hacen el área más permeable al humor acuoso, aumentando de esta manera la descarga.
Tabla 2. Compuesto Ejemplo de Fórmula III.
(Z)-2-(5-(((_^)-3-(isoquinolin-5-ilamino)piiTolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etil 7- ((lR,2 ?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato, Compuesto 1 (Z)-2-(5-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino^ 7- ((l ?,2J?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?,^-3-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)fe^^ enil)ciclopentil)hept-5-enoato, Compuesto 2 (Z)-2-(5-(((i¾)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etil 7-((li?,2i?,3i?,55)-2-((E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-l-enil)-3,5-dihidroxiciclopentil)hept-5- enoato, Compuesto 4 (5Z)-2-(5-(((i^)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)e 7- ((li?,2i?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((5,E)-3-hidroxi-5-fenilpent-l-enil)üclopentil)hep^^ enoato, Compuesto 5 (Z)-3 -(2-(5-((( ?)-3 -(isoquinolin-5 -ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)-2- metilfenoxi)acetoxi)propil 7-((l/?,2/?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((^)-3-hidroxi-5- fenilpentil)ciclopentil)hept-5 -enoato, Compuesto 6 (Z)-3-(2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetoxi)propil 7- ((li^,2i?,3/?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5 Compuesto 7 i (Z)- 1 -(N-(5-(((i?)-3 -(isoquinolin-5-ilamino)piiTolidin- 1 -il)metil)-2- metilfenil)etilsulfonamido)etil 7 (1?,2?.3?.5.¾ ,5-????????-2-((?) -???????-5- fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato, Compuesto 8 (Z)- 1 -(N-(3 -(((S)-3 -( 1 H-indazol-5 -ilamino)piperidin- 1 -il)metil)fenil)metilsulfonamido)etil 7-((l/?,2i?,3/?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((/?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-en^ Compuesto 9 (Z)- 1 -(6-(((#)-3 -(isoquinolin-5 -ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)- 1 H-indol- 1 -il)etil 7- ((li¾,2i?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato, Compuesto 10 (Z) - 1 -(6-(((?)-3 -( 1 H-indazol-5 -ilamino)piperidin- 1 -il)metil)- 1 H-indol- 1 -il)etil 7- ((l^,2^,3i¾,5S)-3,5-dihidroxi-2-((^)-3-hid Compuesto 11 (Z)- 1 -(3 -(((iS)-3 -( 1 H-indazol-5-ilamino)piperidin- 1 -il)metil)benzilcarbamoiloxi)etil 7- ((li?,2i?,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-(( ?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato, Compuesto 12 (25',3i?)-2-(5-(((-^)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)eti 2-etil- 4-( 1 -metil- 1 H-imidazol-4-il)-3 -(propioniloximetil)butanoato, Compuesto 13 Preparación de Compuestos de las Fórmulas I y III La presente invención adicionalmente está dirigida a procedimientos para la preparación de compuestos de la Fórmula I. En el Esquema 1 se describen planteamientos generales para la preparación de los compuestos de la fórmula, particularmente aquellos compuestos descritos por la Fórmula III. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que los materiales de arranque pueden ser modificados y que se pueden utilizar etapas adicionales para producir los compuestos que abarca la presente invención. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de ciertas funcionalidades para lograr algunas de las transformaciones arriba señaladas. En general, la necesidad de tales grupos de protección así como las condiciones necesarias para unir y retirar tales grupos resultarán claras para aquellos capacitados en la técnica de la síntesis orgánica.
Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que pueden utilizarse varias metodologías de síntesis para preparar profármacos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, por ejemplo, profármacos acilados, de los compuestos de esta invención.
Esquema 1 X2 i -*- Fármaco2(pS2)-Ligádura-(FG1)YrZ -Ar-Q k intermediario 1 Intermediario 2 Intermediario 3 Los compuestos de la forma general del Intermediario 1 se describen bien en la literatura. La reacción de estos intermediarios con una forma apropiadamente activada de la funcionalidad de unión provee compuestos de la forma del Intermediario 2. Estos compuestos intermediarios pueden ser hechos reaccionar con Fármaco2 (FG2) para aportar el compuesto Intermediario 3. En algunos casos, la reacción adicional del Intermediario 3 requerirá la activación de la funcionalidad en Q para proveer la forma activa del Intermediario 4. Este intermediario puede entonces ser acoplado con el resto de la molécula para proporcionar los compuestos de Fórmula III.
Aquellos capacitados en la técnica reconocerán que algunas operaciones de síntesis se beneficiarán de la protección de la funcionalidad en Fármaco2-2, como se muestra más adelante, y serán claras la elección y naturaleza del grupo de protección (PG) apropiado.
En una modalidad específica, la porción inhibidora de ROCK del Fármaco i posee un grupo hidroxilo para FGi. En estos casos, se prefieren grupos de unión de la forma de la Ligadura- 1 y la Ligadura-2. Los métodos generales para la preparación de compuestos de este tipo se muestran en el Esquema 2.
Esquema 2 Intermediario 5 En el caso de la Ligadura- 1, en donde el grupo de unión está ausente, el acoplamiento directo del Intermediario 5 de alcohol con el carboxilato del Fármaco2 produce el Intermediario 7 producto acoplado. Los métodos para llevar a cabo esta operación de acoplamiento se conocen bien por aquellas personas capacitadas en la técnica pertinente, e incluyen la esterificación por vía directa, la esterifícación mediada por agentes de acoplamiento tales como carbodiimidas, o la activación del ácido carboxílico, por ejemplo, como el haluro ácido, y el acoplamiento subsecuente. Alternativamente, la pareja del alcohol puede activarse, por ejemplo, utilizando la reacción de Mitsunobu, mediante la conversión a un haluro tal como el bromuro mostrado en el Intermediario 6, u otras formas activadas tales como un mesilato o tosilato, y estos intermediarios activados desplazados por el carboxilato, típicamente en la presencia de catálisis básica. Algunos de estos métodos resultarán en la inversión de la configuración estereoquímica en el centro del alcohol, sí este es un centro quiral en la molécula. Aquellos capacitados en la técnica reconocerán la ocurrencia de estas situaciones y como ajustar la química para obtener los productos deseados. La elaboración adicional del Intermediario 7 como se describe para el Esquema 1 provee el compuesto deseado de la Fórmula III.
En una variación del procedimiento de preparación anteriormente referido, el grupo de unión Ligadura-2 puede ser incorporado mediante el acoplamiento de la unidad de vinculación en la forma del Intermediario 8 ya sea con el Intermediario 5 o bien el Intermediario 6, como se describió con anterioridad, para proporcionar de esta forma el Intermediario 9. Este intermediario puede posteriormente ser acoplado al carboxilato de Fármaco2 como se describió anteriormente para aportar el Intermediario 10, el cual es convertido en una forma análoga a aquella que fue descrita anteriormente para el Intermediario 7 hacia el compuesto deseado de Fórmula III en el que el grupo de unión es la Ligadura-2.
En otra modalidad específica de la invención, la porción inhibidora de ROCK Fármacoi posee un grupo de ácido carboxílico para FGj. En estos casos, se prefieren los grupos de unión de la forma Ligadura-3. En el Esquema 3 se muestran métodos generales para la preparación de compuestos de este tipo.
Esquema 3 Intermediario 11 Intermediario 13 Intermediario 14 En este caso, el Intermediario 11, que posee el ácido carboxílico FGi del Fármaco i, es esterificado con el Intermediario 12 para producir el Intermediario 13. Pueden utilizarse cualesquiera métodos de esterificación descritos anteriormente para la Ligadura- 1 en el Esquema II para esta transformación. Subsecuentemente, la reacción del carboxilato de Fármaco2 con el Intermediario 13 en un desplazamiento nucleofílico del haluro proporciona el Intermediario 14 de diéster. La elaboración posterior del Intermediario 14 como se describió en el Esquema I proporciona el compuesto deseado de Fórmula III. Se reconocerá que son posibles muchas variaciones en el orden de las etapas y en la naturaleza de los métodos de acoplamiento utilizados para preparar el diéster en el Intermediario 14, varias de las cuales han sido descritas anteriormente para los casos en el esquema II, y que estos métodos son todos útiles en la preparación de intermediarios de este tipo.
En otra modalidad específica de la invención, la porción de inhibidor de ROCK del Fármaco i contiene un nitrógeno que posee un hidrógeno relativamente acídico como FGj. Ejemplos de tal funcionalidad incluyen átomos de nitrógeno de sulfonamida, particularmente sulfonamidas de aril amina, y los átomos de nitrógeno de muchos sistemas heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como indol o benzimidazol. En estos casos, se prefieren los grupos de unión de la forma Ligadura-3. En el Esquema 4 se muestran métodos generales para la preparación de compuestos de este tipo.
Esquema 4 Br C, Fármaco OH intermediario 15 Intermediario 16 Intermediario 18 En este caso, la reacción del carboxilato de Fármaco2 con un dihalocarbono tal como el Intermediario 15, típicamente bajo catálisis básica, provee el Intermediario 16 de éster de haloalquilo. El desplazamiento nucleofílico catalizado con base, del halógeno por el nitrógeno en el Intermediario 18, en el cual el hidrógeno relativamente acídico que tiene nitrógeno de FGi es representado esquemáticamente como (H ), provee el Intermediario 18 acoplado. La elaboración adicional del Intermediario 18 como se describe para el Esquema I proporciona el compuesto deseado de Fórmula III. El Intermediario 15 de bromoclorocarbono se utiliza aquí por ejemplo, y se reconocerá que existen muchas alternativas útiles para la preparación del Intermediario 16.
En otra modalidad específica de la invención, la porción inhibidora de ROCK Fármaco i posee un grupo funcional que contiene un nitrógeno nucleofílico, tal como una amina primaria o secundaria, para FGj. En estos casos se prefieren grupos de unión de la forma de la Ligadura-4. En el Esquema 5 se muestran métodos generales para la preparación de este tipo de compuestos.
Esquema 5 Intermediario 19 Intermediario 21 Intermediario 22 -— - *~ En el caso de Ligadura-4, el Intermediario 19, que ostenta el nitrógeno nucleofílico FGt de Fármaco i, mostrado aquí como una amina primaria para propósitos de ejemplificación, es acilado con el Intermediario 20 de cloroformato de haloalquilo, típicamente en la presencia de base, para aportar el Intermediario 21 producto de carbamato. El desplazamiento nucleofílico del halógeno en el Intermediario 21 por el carboxilato de Fármaco2, también típicamente en la presencia de base, proporciona el Intermediario 22 de carbamato de acetal. La elaboración adicional del Intermediario 22 como se describe en el Esquema I proporciona el compuesto deseado de Fórmula III.
Composición Farmacéutica y Usos La presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la Fórmula III, sales, solvatos, y/o hidratos de éstos, farmacéuticamente aceptables. El portador farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse por aquellos capacitados en la técnica usando criterios convencionales. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, geles, soluciones micelares, microemulsiones, emulsiones, suspensiones y soluciones de base acuosa y no acuosa. Los portadores farmacéuticamente aceptables también pueden contener ingredientes que incluyan, pero que no se limiten a, soluciones de electrolito salinas y acuosas; agentes osmóticos iónicos y no iónicos tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, glicerol y dextrosa; ajustadores y reguladores del pH tales como sales de hidróxido, hidronio, fosfato, citrato, acetato, borato y trometamina; antioxidantes tales como sales, ácidos y/o bases de bisulfito, sulfito, metabisulfito, tiosulfito, ácido ascórbico, acetil cisteína, cisteína, glutation, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, tocoferoles, y palmitato de ascorbilo; tensoactivos tales como fosfolípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidil inositiol); poloxámeros y ploxaminas, polisorbatos tales como polisorbato 80, polisorbato 60, y polisorbato 20, poliéteres tales como polietilen glicoles y polipropilen glicoles; polivinilos tales como alcohol de polivinilo y povidona; derivados de celulosa tales como la metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa y sus sales; derivados del petróleo tales como aceite mineral y petrolato blanco; grasas animales tales como lanolina, aceite de cacahuate, aceite de palma, aceite de soja, mono-, di- y tri-glicéridos; polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, y polisacáridos tales como los dextranos, y glucosaminoglicanos tales como el hialuronato de sodio. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser conservados contra contaminación bacteriana usando conservadores que se conocen bien en la técnica, estos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, ácido etilen diamina tetra-acético y sus sales, cloruro de benzatonio, clorohexidina, clorobutanol, metilparabeno, timerosal, y alcohol feniletilo, o pueden ser formulados como una formulación no conservada ya sea para un solo uso o múltiples usos.
En una modalidad de la invención, las composiciones se formulan como preparaciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 3-9, preferiblemente 4 a 8. Los compuestos de la invención están generalmente contenidos en estas formulaciones en una cantidad de cuando menos 0.001% en peso, por ejemplo, 0.001% a 5% en peso, preferiblemente aproximadamente 0.003% a aproximadamente 2% en peso, con una cantidad de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 1% en peso siendo las que más se prefieren. Para la administración tópica, una o dos gotas de estas formulaciones son suministradas a la superficie del ojo una a cuatro veces por día de acuerdo con el criterio rutinario de un médico capacitado.
En una modalidad de la invención, las composiciones se formulan como formulaciones farmacéuticas acuosas que comprenden cuando menos un compuesto de la Fórmula III en una cantidad de 0.001 - 2% peso/volumen, y un agente de tonicidad para mantener una tonicidad de entre 200 y 400 mOsm/kG, en donde el pH de la formulación es de 3-9.
En todavía otra modalidad, la formulación farmacéutica acuosa comprende cuando menos un compuesto de la Fórmula III en una cantidad de 0.001 - 2% peso/volumen, uno o más agentes de solubilización y/o de formación de complejos, 0.01-0.5% de conservador, 0.01-1% de agente quelante, y un agente de tonicidad para mantener una tonicidad de entre 200 y 400 mOsm/kG, en donde el pH de la formulación es de 4-8. La cantidad preferida del compuesto es 0.01-1% peso/volumen.
La administración de tales preparaciones oftálmicas puede ser hecha usando un frasco de una única dosis en donde la inclusión de un conservador puede evitarse. Alternativamente, la preparación oftálmica puede estar contenida en un recipiente con gotero oftálmico con intenciones de uso múltiple. En tal caso, el recipiente del producto de uso múltiple puede o no contener conservador, especialmente en el caso de que la formulación sea auto-conservada. Además, el recipiente con gotero está diseñado para entregar un cierto volumen fijo de preparación de producto en cada gota. El volumen de gota típica de tal preparación oftálmica variará desde 20 a 60 µ?, preferiblemente 25-55 xL, más preferiblemente 30-50 \iL, siendo 35-50 xL lo que más se prefiere.
El glaucoma es una enfermedad oftálmica que conduce a daño visual irreversible. El glaucoma primario de ángulo abierto se caracteriza por una resistencia anormalmente alta al drenado de fluido (humor acuoso) desde el ojo. La contractibilidad celular y los cambios en las adhesiones célula-célula y célula-trabéculos en la red trabecular son las determinantes principales de la resistencia al flujo. Los compuestos de la presente invención causan una perturbación farmacológica transitoria tanto de las adhesiones celulares como de la contractibilidad celular, principalmente a través de la disrupción de las estructuras citoesqueléticas asociadas con la actinomiosina y/o la modulación de sus interacciones con la membrana. La alteración de la contractibilidad de las células de la red trabecular conduce a una expansión de la superficie de drenado. La pérdida de la adhesión célula-célula y célula-trabéculos puede influir el flujo del fluido paracelular a través del canal de Schlemm o alterar la trayectoria de flujo del fluido a través del tejido yuxtacanicular de la red trabecular. Ambos mecanismos probablemente reducen la resistencia de la red trabecular al flujo de fluido y de esta manera reducen la presión intraocular en una forma terapéuticamente útil.
La regulación del citoesqueleto de actina es importante en la modulación del transporte de fluido. Los fármacos antimitóticos interfieren de manera notable con la respuesta antidiurética, implicando de manera poderosa que la integridad del citoesqueleto es esencial para esta función. Este papel del citoesqueleto en el control del transporte epitelial es un paso necesario en la translocación del canal de agua que contiene agregados de partículas y su entrega a la membrana apical. La reorganización dependiente de la osmolalidad del citoesqueleto y la expresión de proteínas específicas de estrés son componentes importantes de los sistemas reguladores involucrados en la adaptación de las células medulares para el estrés osmótico. Los compuestos de la presente invención son útiles en la dirección de la función epitelial y en la modulación del transporte de fluido, modulando de manera particular el transporte de fluido en la superficie ocular.
Los inhibidores de quinasa de proteína asociada con rho, debido a su modulación de la contractibilidad de músculo liso, son útiles en el tratamiento del vasoespasmo, especialmente el vasoespasmo retinal. La relajación de la vasculatura retinal aumenta las velocidades de perfusión proveyendo de esta manera un mecanismo neuroprotector (necrosis y apoptosis reducidas) en enfermedades retínales y retinopatías tales como el glaucoma, hipertensión ocular, degeneración macular relacionada con la edad o retinitis pigmentosa. Adicionalmente, estos inhibidores de quinasa regulan la permeabilidad endotelial vascular y como tales pueden jugar un papel vasoprotector para varios agentes aterogénicos.
La presente invención provee un método para reducir la presión infraocular, incluyendo el tratamiento del glaucoma tal como el glaucoma primario de ángulo abierto; un método para tratar la reducción del campo visual; un método para modular el transporte de fluido en la superficie ocular; un método para controlar el vasoespasmo; un método para aumentar la perfusión tisular; y un método de vasoprotección para agentes aterogénicos. El método comprende las etapas de identificar un sujeto que requiera el tratamiento, y administrar al sujeto un compuesto de la Fórmula I o la Fórmula III, en una cantidad efectiva para alterar el citoesqueleto de actina, tal como mediante la inhibición de las interacciones de la actinomiosina.
La presente invención también está dirigida a métodos para prevenir o tratar enfermedades oculares asociadas con inflamación excesiva, proliferación, remodelación, retracción de neurita, neurodegeneración de la cornea, vaso-permeabilidad y edema. De manera particular, esta invención se refiere a métodos para tratar enfermedades oculares tales como la conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular, y blefaritis. El método comprende la identificación de un sujeto que tenga necesidad del tratamiento, y la administración al sujeto de una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula III para tratar la enfermedad. El sujeto es un sujeto mamífero y preferiblemente es un sujeto humano.
En una modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención es administrada localmente al ojo (por ejemplo, tópicamente, intracameralmente, intravitreal, subretinal, subconjuntival, retrobulbar o a través de un implante) en la forma de formulaciones oftálmicas.
Los compuestos de la invención pueden estar combinados con conservadores, tensoactivos, mejoradores de la viscosidad, mejoradores de la penetración, bioadhesivos, antioxidantes, reguladores, cloruro de sodio y agua, oftalmológicamente aceptables, para formar una suspensión, emulsión, microemulsión, gel o solución acuosa o no acuosa, estéril y oftálmica para formar las composiciones de la invención.
Los compuestos activos descritos en la presente pueden ser administrados a los ojos de un paciente mediante cualquier medio adecuado, pero preferiblemente se administran mediante la administración de una suspensión líquida o de gel del compuesto activo en la forma de gotas, rocío o gel. Alternativamente, los compuestos activos pueden ser aplicados al ojo a través de liposomas. Además, los compuestos activos pueden infundirse en la película lagrimal mediante un sistema de bomba-catéter. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de un dispositivo continuo o de liberación selectiva, por ejemplo, membranas tales como, pero no limitadas a, aquellas empleadas en el sistema OcusertMR System (Alza Corp., Palo Alto, California). Como una modalidad adicional, los compuestos activos pueden estar contenidos dentro de, portados por, o unidos a, lentes de contacto que se colocan sobre el ojo. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de una compresa o esponja que puede aplicarse a la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención involucra el compuesto activo contenido dentro de un rocío líquido que puede ser aplicado a la superficie ocular. Otra modalidad de la presente invención involucra una inyección del compuesto activo directamente dentro de tejidos lagrimales o sobre la superficie del ojo.
Además de la administración tópica de los compuestos al ojo, los compuestos de la invención pueden ser administrados de manera sistémica por cualquier método que se conozca por las personas capacitadas para los propósitos descritos anteriormente.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no deben ser interpretados como limitantes de la invención en su alcance a los procedimientos específicos que se describen en ellos.
Ejemplos Ejemplo 1 3-(2-Iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído Se enfrió una solución de 3-(2-hidroxietoxi)-4-metilbenzaldehído en diclorometano a 5 °C, y se agregaron 2.2 equivalentes de piridina y 1.1 equivalentes de cloruro de -toluensulfonilo. Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente, y se agitó hasta que la reacción se completó según se determinó por análisis por HPLC. Se diluyó la mezcla con diclorometano adicional y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, posteriormente se evaporó hasta obtener un residuo.
El tosilato crudo obtenido arriba se disolvió en acetona, se trató con yoduro de sodio en exceso y con calentamiento. Se permitió que la reacción continuara hasta que el análisis con HPLC mostró que la conversión del yoduro ya estaba completa, después de lo cual se filtró la mezcla y se evaporó hasta obtener un residuo. La cromatografía en gel de sílice aportó el yoduro del título puro.
Ejemplo 2 7 (lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept- 5-enoato de ( )-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2i?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2- iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. Se monitoreó la reacción en cuanto a la conversión al éster mediante HPLC. Cuando se completó, la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster del título.
Ejemplo 3 7-((lR,2R3R,5.¾-3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-feniIpentil)ciclopenti 5-enoato de (Z)-2-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilainino)pirrolidiii-l-il)metil)-2- metilfenoxi)etilo Se trato una solución de (Z?)-N-(piirolidin-3-il)isoquinolin-5 -amina y una cantidad equimolar de 7-((l/?,2^,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo in THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. Se vigiló la reacción mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado como (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-l)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 4 7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-((R^E)-3-hidroxi-4-(3- (trifluorometil)fenoxi)but-l-enil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-2-(5-(((R)-3- (isoquinolin-5-iIamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etilo Se trató una solución de ácido (5Z)-7-((lR,2R,3i?,5S)-2-((R,E)-4-(3-(trifluorometil)fenoxi)-3-hidroxibut-l-enil)-3,5-dihidroxiciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2-iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y se calentó la mezcla a 50 °C. Se monitoreó la reacción en cuanto a la conversión al éster mediante HPLC. Cuando la reacción se había completado, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((l/?)2/?)3/?,55)-2-((/?,E)-4-(3-(trifluorometil)fenoxi)-3-hidroxibut-l-enil)-3,5-dihydroxiciclopentil)hept-5-enoato de (5Z)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo. Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-2)-(Ligadura-l)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 5 7-((lR,2R,3R)55)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil)hept-5-enoato de ( )- 2-(5-(((^)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidm Se trató una solución de ácido (5Z)-7-((li?,2i?,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2-iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCL acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((li?,27?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil)hept-5-enoato de (5Z)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo. Se trató una solución de ( ?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-4)-(Ligadura-l)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 6 7-((lR,2R,3R,5S)-2-((£ -3,3-difluoro-4-fenoxibut-l-enil)-3,5- dihidroxicíclopentil)hept-5-enoato de (2)-2-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5- ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etílo Se trató una solución de ácido (5Z)-7-((lR,2/?,3/?,55)-2-((E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-l-enil)-3,5-dihidroxiciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2-iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCL acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((l/?,2/?,3/?,55)-2-((E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-l-enil)-3,5-dihidroxiciclopentil)hept-5-enoato de (5Z)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo. Se trató una solución de (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-3)-(Ligadura-l)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 7 7-((lR,2R,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-((5^)-3-hidroxi-5-feniIpent-l- enil)ciclopentil)hept-5-enoato de (5Z)-2-(5-(((R)-3-(lH-indazol-5- ilamino)piperidin- 1 -il)metil)-2-metilfenoxi)etilo Se trató una solución de ácido (5Z)-7-((lR,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-((S,E)-3-hidroxi-5-fenilpent-l-enil)ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2-iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((lR,2/?,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-((5,E)-3-hidroxi-5-fenilpent-l-enil)ciclopentil)he enoato de (5Z)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo. Se trató una solución de N-(( ?)-piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-5)-(Ligadura-l)-(Fármaco) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 8 7-((lR,2R,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept- 5-enoato de (Z)-3-(2-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2- metilfenoxi)acetoxi)propüo Se trató una solución de ácido 2-(5-formil-2-metilfenoxi)acético en DMF con 1.5 equivalentes de diciclohexilcarbodiimida, 2 equivalentes de 3-bromopropanol, y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina a 0 °C, posteriormente se calentó a 50 °C. Se monitoreó la reacción en cuanto a la conversión hacia el bromoéster mediante HPLC. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el bromuro intermediario, 2-(5-foimil-2-metilfenoxi)acetato de 3-bromopropilo. Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2i?,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-(( ?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes del bromuro intermediario y 2 equivalentes of DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((lR,2R,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-((fl)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-3-(2-(5-forrnil-2-metilfenoxi)acetoiloxi)propilo. Se trató una solución de (7?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-2)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 9 7 (lR,2R R,5S)-3,5-dihidroxi-2 (R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept- 5-enoato de (2)-3-(2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l- il)metil)fenoxi)acetoxi)propilo Se trató una solución de ácido 2-(3-formilfenoxi)acéticó en DMF con 1.5 equivalentes de diciclohexilcarbodiimida, 2 equivalentes de 3-bromopropanol, y una cantidad catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina a 0 °C, posteriormente se calentó a 50 °C. La reacción se monitoreó en cuanto a la conversión al bromoéster mediante HPLC. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el bromuro intermediario, 2-(3-formilfenoxi)acetato de 3-bromopropilo. Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2 ,3 ,5S)-3,5-dihidroxi-2-((^ 5-enoico en DMF con 2 equivalentes del bromuro intermediario y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción, se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 7-((l/?,2/?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-(( ?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-3-(2-(3-formilfenoxi)acetoiloxi)propilo. Se trató una solución de N-((/?)-piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-2)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 10 7 (lR,2R ^,5S)-3,5-dihidroxi-2 (R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)cicIopentil)h 5-enoato de (Z)-l-(N-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5-iIamino)pirrolidin-l-il)metil)-2- metilfeniI)etilsuIfonamido)etilo 1 Se trató una solución de ácido (Z)-T-((\R,2R, R,5S)-3,5-dMdroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 1-iodo-l-bromoetano y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster intermediario, 7-((l/?,2/?,3/?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-l-bromoetilo. Se trató una solución de (R)-N-(3-((3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-6-metilfenil)metanosulfonamida (preparada de acuerdo con WO 2008/077057) en tolueno con 2 equivalentes del éster intermediario y 2 equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se sometió a reflujo y se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-3)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 11 7-((lR,2R,3R,55)-3,5-dihidroxi-2-((R) -hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept- 5-enoato de (Z)-l-( V-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l- il)metil)fenil)metilsulfonamido)etilo Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2i?,3/?,55)-3,5-dihidroxi-2-((J/?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 1-iodo-l-bromoetano y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster intermediario, 7-((l/?,2R,3/?,55)-3,5-dihidroxi-2-((/?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-l-bromoetilo. Se trató una solución de N-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenil)metilsulfonamida (preparada de acuerdo con WO 2008/077057) en tolueno con 2 equivalentes del éster intermediario y 2 equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se sometió a reflujo y se vigiló mediante HPLC respecto a la conversión completa de los materiales de arranque hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HC1 acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-3)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 12 7 (lR,2R3R,5.?) ,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hep 5-enoato de (Z)-l-(6-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-lH- indol-l-il)etilo Se trató una solución de ácido (Z)-7-((lR,2R,3 ?,55 -3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 1 -iodo-l-bromoetano y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCL acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster intermediario, 7-((l/?,2/?,3/?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i¾)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-l-bromoetilo. Se trató una solución de 6-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidinTl-il)metil)-lH-indol (preparado de acuerdo con WO 2008/077057) en tolueno con 2 equivalentes del éster intermediario y 2 equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se sometió a reflujo y se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HQ acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-3)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 13 7-((lR,2R R,55)-3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept- 5-enoato de (Z)-l-(6-(((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)-lH- indol-l-il)etilo Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2 ?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-(( ?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes de 1-iodo-l-bromoetano y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster intermediario, 7-((17?,2/?,3/?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)cyclopentil)hept-5-enoato de (Z)-l-bromoetilo. Se trató una solución de 6-(((R)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)-lH-indol (como se preparó en WO 2008/077057) en tolueno con 2 equivalentes del éster intermediario y 2 equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se sometió a reflujo y se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión completa de los materiales de arranque hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-3)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 14 7 (l ?,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-((R)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopenti S-enoato de (?)-1-(3-(((5)-3-(1^?-???3??1-5-??3?????)???ßp???-1- il)metil)benzilcarbamoiloxi)etilo Se trató una solución de 3-(aminometil)benzaldehído en piridina con 2 equivalentes de cloroformato de 1-cloroetilo. La reacción se vigiló en cuanto a la conversión al carbamato por HPLC. Cuando se complete la reacción se evaporó y el residuo se disolvió en cloroformo y se lavó con HCl diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el carbamato intermediario, 3-formilbenzilcarbamato de 1-cloroetilo. Se trató una solución de ácido (Z)-7-((li?,2/?,3 ?,55)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)-ciclopentil)hept-5-enoico en DMF con 2 equivalentes del carbamato intermediario y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se monitoreó en cuanto a la conversión al acetal carbamato de éster mediante HPLC. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó sobre MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el acetal carbamato de éster, 3-formilbenzilcarbamato de l-((Z)-7-((lR,2/?,3i?,55)-3,5-dihidroxi-2-((^)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoiloxi)ethilo. Se trató una solución de N-((R)-piperidin-3-il)-lH-indazol-5-amina y una cantidad equimolar del acetal cabamato de éster intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgSC . La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-2)-(W-l)-(Ligadura-4)-(Fármacoi) dentro de la Fórmula I.
Ejemplo 15 2-etil-4-(l -metil-lH-imidazol-4-il)-3-(propion¡loximetil)butanoato de (2S,3R)- 2-(5-(((R)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metiI)-2-metilfenoxi)etilo Se trató una solución de ácido (25',3/?)-2-etil-3-((l-metil-lH-imidazol-4-il)metil)-4-(propioniloxi)butanoico en DMF con 2 equivalentes de 3-(2-iodoetoxi)-4-metilbenzaldehído y 2 equivalentes de DBU, y la mezcla se calentó a 50 °C. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión al éster. Cuando se completó la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietilo, y se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el éster de formilo intermediario, 2-etil-3-((l-metil-lH-imidazol-4-yl)metil)-4-(propioniloxi)butanoato de (25,3/?)-2-(5-formil-2-metilfenoxi)etilo. Se trató una solución (i?)-N-(pirrolidin-3-il)isoquinolin-5-amina y una cantidad equimolar del éster de formilo intermediario en THF con cantidades equimolares de ácido acético glacial y triacetoxiborohidruro de sodio. La reacción se vigiló mediante HPLC en cuanto a la conversión de los materiales de inicio hacia el producto y, cuando se completó, se lavó con HCl acuoso y diluido, NaHC03, y salmuera, y se secó en MgS04. La evaporación aportó un residuo que se sometió a cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título, representado por (Fármaco2-l)-(Ligadura-l)-(Fármaco!) dentro de la Fórmula I.
Ensayo de Inhibición de la Ouinasa de rho Se determinó la actividad de inhibición de ROCK2 usando el equipo IMAPM Screening Express Kit (Molecular Devices, número de producto #8073). Se preincubaron quinasa de ROCK2 (UpstateChemicon #14-451) y péptido sustrato Fl- AKRRRLSSLRA etiquetado con Flouresceina (Molecular Devices, número de producto R7184) con compuesto de prueba durante 5 minutos en regulador conteniendo 10 mM Tris-HCl pH 7.2, 10 mM MgCl2, y 0.1% BSA. En seguida a la pre-incubación se agregó 10 µ? ATP para iniciar la reacción. Después de 60 minutos a temperatura ambiente, se agregó solución de unión de Molecular Devices IMAPMR para ligar el sustrato fosforilado. Después de 30 minutos de incubación en la presencia de las perlas de IMAPMR se leyó la polarización de fluorescencia y se reportó la proporción como mP. Los resultados del IC50 se calcularon usando el programa de computadora Prism de Graphpad.
Esta prueba demostró la capacidad de un compuesto de inhibir ROCK2 en un escenario in vitro usando la enzima aislada. Los compuestos que tienen valores de IC50 de ROCK2 en el orden de 2 µ? o por debajo han estado demostrando que tienen eficacia en numerosos estudios usando modelos in vivo de los procesos de enfermedad descritos en esta solicitud, específicamente en modelos de PIO elevada y glaucoma. Ver Tian et al., Arch. Ophthalmol. 1 16: 633-643, 1998; Tian et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40: 239-242, 1999; Tian, et al., Exp. Eye Res. 68: 649-655; 1999; Sabanay, et al., Arch. Ophthalmol. 118: 955-962, 2000; Volberg, et al., Cell Motil. Cytoskel. 29: 321-338, 1994; Tian, et al., Exp. Eye Res. 71 : 551-566, 2000; Tokushige, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.. 48: 3216-3222, 2007; Honjo, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 137-144, 2001.
Ensayo de Morfología de Células NIH/3T3 Se hicieron crecer células NIH/3T3 en DMEM-H conteniendo glutamina y 10% de Colorado Calf Serum. Las células fueron pasadas de manera regular antes de alcanzar la confluencia. De dieciocho a 24 horas antes de la experimentación, las células se colocaron en placa sobre placas de 24 pozos de cristal revestidas con Poly-L-Lisina. En el día del experimento, el medio de cultivo de células se retiró y se reemplazó con el mismo medio que contenía de 10 nM a 25 µ? del compuesto de prueba, y las células fueron incubadas durante 60 minutos a 37 °C. Posteriormente el medio de cultivo se retiró y las células fueron lavadas con PBS tibio y se fijaron durante 10 minutos con 4% de paraformaldehído tibio. La células fueron permeabilizadas con 0.5% Triton-X, teñidas con falloidin conjugado a TRITC y se realizó la imagenología usando un microscopio epifluorescente Nikon Eclipse E600 para determinar el grado de disrupción de actina. Los resultados fueron expresados como una puntuación numérica que indicaba el grado observado de disrupción del citoesqueleto de actina a la concentración de prueba, variando desde 0 (sin efecto) hasta 4 (disrupción completa), y fueron el promedio de cuando menos 2 determinaciones.
La prueba demuestra que una actividad de inhibición de ROCK in vitro del compuesto puede manifestarse por sí misma en cambios en la morfología, tales como el desmontaje de la fibra de esfuerzo de actina y la alteración en las adhesiones focales en células intactas que conduce a la inhibición de la contracción celular impulsada por actinomiosina. Estos cambios en la morfología se cree que proporcionan la base para los efectos farmacológicos benéficos que se buscan en el establecimiento de los procesos de enfermedad descritos en esta solicitud, específicamente el abatimiento de una PIO elevada en ojos con hipertensión a través de un flujo de salida aumentado a través de la red trabecular.
Ensayo de Farmacocinética Ocular Se recolectó fluido infraocular (humor acuoso) a partir de conejos New Zealand White para determinar las farmacocinéticas de la cámara anterior y corneal de formulaciones que contenían compuesto de prueba de interés. Cada animal fue dosificado de manera bilateral con 2 X 10 µ? de 25 mM de cada compuesto de prueba (en solución salina regulada con acetato 10 mM, 0.01% de cloruro de benzalconio, 0.05% EDTA, pH 4.5) o con vehículo. Durante la instilación, los párpados superior e inferior fueron inmovilizados y el compuesto se administró al aspecto superior del globo permitiendo que fluyera a través de la superficie ocular. En seguida a la instilación, se evitó el parpadeo durante 30 segundos. Se recolectó humor acuoso de 30 minutos a 8 horas en seguida a la instilación tópica usando una aguja calibre 30 insertada de manera proximal al limbo escleral corneal. Subsecuentemente se aspiraron 30 µ? de humor acuoso usando una jeringa de 300 µ?. Las muestras de humor acuoso se probaron en cuanto a la concentración del compuesto de prueba usando un sistema de prueba LC/MS/MS. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la ARVO Statement for the Use of Animáis in Ophthalmic and Vision Research (Declaración ARVO para el Uso de Animales en Investigación Oftálmica y de Visión) y en cumplimiento con los Institutos Nacionales de Salud.
Esta prueba farmacocinética muestra que los compuestos de la invención cuando son dosificados de manera tópica son capaces de penetrar el ojo y alcanzar concentraciones en el humor acuoso adecuadas para proporcionar una inhibición adecuada de ROCK a la vista de la acción, esto es, concentraciones a o por arriba del IC50 de ROCK del compuesto en cuestión. Adicionalmente, muestra que estos compuestos pueden mostrar perfiles farmacocinéticos diferentes en dosificación ocular tópica.
La invención, y la forma y proceso de preparación y uso, ahora se han descrito en términos totales, claros, concisos y exactos como para hacer posible que cualquier persona capacitada en la técnica a la cual pertenece, pueda hacerla y usarla. Deberá entenderse que lo precedente describe modalidades preferidas de la presente invención y que pueden hacerse modificaciones a ésta sin apartarse del alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para señalar de manera particular y de forma distintiva la materia considerada como la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen esta descripción.

Claims (14)

Reivindicaciones
1. Un compuesto de Fórmula III, o su solvato o sal farmacéuticamente aceptable Fórmula III Fármaco2-Ligadura- Y^- Q es C=0, S02, o (CR4R5)n3; ni es 1 , 2, o 3; n2 es lo 2; n3 es 0, 1 , 2, o 3; en donde el anillo representado por es opcionalmente sustituido por alquilo, halo, oxo, ORÓ, NRÓR?, O SR6; R2 es seleccionado de los siguientes sistemas de heteroarilo, opcionalmente sustituidos: R, - 4 R, - 5 R3 - R7 son de manera independiente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, o , cicloalquilalquinilo opcionalmente sustituido; Ar es un arilo monocíclico, arilo bicíclico, heteroarilo monocíclic o heteroarilo bicíclico; X2 y X3 son ya sea ausentes, o son sustituyentes en Ar e independientemente en la forma Y2-Z2 e Y3-Z3 en donde Z2 y Z3 están unidos a Ar; Yi es O, C02, NRg, S02NR8, NR8S02, NRgCO, o heteroarilo que contiene N; Y2 e Y3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en: H, halógeno, OR¡¡, NR8R9, N02, SRs, SOR8, S02Rs, S02NR8R9, NR8S02R9, OCF3, C02R¡¡, CONR8R9, NR8C(=0)R9, NR8C(=0)OR9, OC(=0)NR8R9, NR8C(=0)NR9R,o, heterociclo que contiene, y heteroarilo que contiene N; Zi, Z2, y Z3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, y ausente; R8-R10 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en: ausente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, o heterociclo; opcionalmente sustituido por ORn, COORn, RMRI2J N02, SRU, SORu, S02Rn, S02NR, ,Ri2, NRnSC^R , OCF3, CONRuR12, NRnC(=0)R12, NRnC(=0)OR12, OC(=0)NRnR12, y NRnC^C NR^Rn; con cualquier par de los grupos R8, R9 y Rio estando opcionalmente unidos con una ligadura seleccionada del grupo que consiste en enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, y -NRn-para formas un anillo; R1 1-R13 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste en: H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, cicloalquilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquinilo, heterociclo, y ausente; Ligadura se selecciona de los grupos que consisten en: Ligadura- 1 : Ausente Ligadura-2: Ligadura-3: Ligadura-4: en donde A\ y A2 son de manera independiente hidrógeno, alquilo, o arilalquilo, opcionalmente sustituido; y A\ y A2 están opcionalmente unidos para formar un anillo a través de un enlace directo o a través de un enlace a un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre; D es alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, o (heterociclo)alquenilo, opcionalmente sustituido; Fármaco2 es Fármaco2-l o Fármaco2-2, Fármaco2 -1 Fármaco2-2 A4 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o arilalquilo, W de Fármaco2-2 es W-1, W-2, W-3, W-4, o W-5,
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R2 es R2-l o R2-l .
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde m= n2= 1, o ni= 2 y n2= 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde Fármaco2 es Fármaco2- 1.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Fármaco2 es Fármaco2-2.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A\ y A2 son de manera independiente hidrógeno, metilo, o etilo; D es fenilo, piridilo, (CH2)¡CHA3(CH2)j, o (CH2)jC6H4(CH2)j, en donde i e j son de manera independiente 0-4, y A3 es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo.
7 El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Ligadura es Ligadura-2, y D es CH2 o CHCH3.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Ligadura es Ligadura-3, y D es CH2, CH(CH3), (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, o (CH2)2CHCH3.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Ligadura es Ligadura-4, Ai es hidrógeno, y A2 es hidrógeno o metilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Q es (CR4R5)n3; y n3 es 1-3.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3, Rj y R5 son H, y R8 es H, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heterociclo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en: 7-((l/?,2i?,37?,55^-3,5-dihidroxi-2-((^)-3-hidroxi-5-fenilpentil)cic de (Z)-2-(5-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi Compuesto 1 ; 7-((l/?,2/?,3i?,55 -3,5-dihidroxi-2-(( ?,E)-3-hidroxi-4-(3-(trifluorometil)fenoxi enil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-2-(5-(((7?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etilo, Compuesto 2; 7-((l/?,2 ?,3/?,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil)hept-5-enoato de ( )-2-(5-(((?)-3 -(isoquinolin-5 -ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)-2-metilfenoxi)etilo, Compuesto 3 ; 7-((lR,2R,3R,55)-2-((£)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-l-enil)-3,5-dihidroxiciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-2-(5-(((i?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l -il)metil)-2-metilfenoxi)etilo, Compuesto 4; 7-((li?,2i?,3 ?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((S,E)-3-hidroxi-5-fenilpent-l -enil)ciclopentil) enoato de (52)-2-(5-((( ?)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etilo, Compuesto 5; 7-((l/?,2i?,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidro^ de (Z)-3-(2-(5-((( ?)-3-(isoquinolin-5-ilamino)piiTolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)acetoxi)propilo, Compuesto 6; 7-((li?,2^,3i?,5S -3,5-dihidroxi-2-((i¾)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)he de (Z)-3-(2-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l-il)metil)fenoxi)acetoxi)propilo, Compuesto 7; 7-((l^,2i¾,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((i?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (2)- 1 -(N-(5-(((J?)-3 -(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)-2-metilfenil)etilsulfonamido)etilo, Compuesto 8; 7-((l/?,2/?,3 ?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((/?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)-l-(N-(3-(((S)-3-(lH-indazol-5-ilamino)piperidin-l -il)metil)fenil)metilsulfonamido)etilo, Compuesto 9; 7-((li?,2R,3i?,5¾-3,5-dihidroxi-2-((/?)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-enoato de (Z)- 1 -(6-(((R)-3 -(isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin- 1 -il)metil)- 1 H-indol- 1 -il)etilo, Compuesto 10; 7-((lfl,2#,3i?,5S)-3,5-dihidroxi-2-(^ de (2)- 1 -(6-(((i?)-3 -( 1 H-indazol-5-ilamino)piperidin- 1 -il)metil)- 1 H-indol- 1 -il)etilo, Compuesto 11 ; 7-((l/?,2- ,3 ?,5S)-3,5-dihidroxi-2-((_¾)-3-hidroxi-5-fenilpentil)ciclopentil)hept-5-en^ de (Z)- 1 -(3-(((5)-3-( lH-indazol-5-ilamino)piperidin- 1 -il)metil)benzilcarbamoiloxi)etilo, Compuesto 12; y 2- etil-4-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-(propioniloximetil)butanoato de (2S,3R)-2-(5-(((R)- 3- (isoquinolin-5-ilamino)pirrolidin-l-il)metil)-2-metilfenoxi)etilo, Compuesto 13.
13. El uso de un compuesto de Fórmula III, de conformidad con las reivindicaciones 1-12, en la manufactura de un medicamento para abatir la presión intraocular en un sujeto que lo requiere y el cual está formulado para ser administrable a dicho sujeto.
14. El uso de un compuesto de Fórmula III, de conformidad con las reivindicaciones 1-12, en la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo formado por conjuntivitis alérgica, edema macular, degeneración macular, o blefaritis.
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