MX2012011289A - Glucopiranosidos hipersulfatados. - Google Patents
Glucopiranosidos hipersulfatados.Info
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Abstract
Se describen disacáridos hipersulfatados, preferentemente sacarosa octasulfatada, con utilidad en asma o enfermedades relacionadas con el asma. Los compuestos pueden de manera opcional formularse con excipientes o agentes de administración farmacéuticamente aceptables. Los agentes de administración se seleccionan del grupo compuesto por polímeros naturales o sintéticos, aerosoles u otros vehículos que facilitan la aplicación o administración del fármaco. Los disacáridos hipersulfatados se realizan a partir de materiales de partida de carbohidrato,se pueden utilizar intercambio iónico u otros procesos sintéticos adecuados para preparar los productos farmacéuticos. Los disacáridos hipersulfatados son útiles como agentes antiinflamatorios.
Description
GLUCOPIRANÓSIDOS HIPERSULFATADOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente solicitud reclama prioridad a la Solicitud de E.U. No. 61/319,687 presentada el 31 de marzo de 2010 titulada "Glucopiranósidos Hipersulfatados", incorporados en el presente mediante referencia en su totalidad.
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un glucopiranósido hipersulfatado seleccionado entre, por ejemplo, ß-(2S,3S,4S,5/?)-fructofuranosil-a-(1 f?,2R,3S,4S,5f?)-glucopiranósido (sacarosa) que está octasulfatado y un aditivo opcional seleccionado entre un excipiente o polímero u otro vehículo farmacéuticamente aceptable dependiendo de la vía de administración. Las formulaciones son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos y enfermedades de tipo inflamatorio en animales y la gente y, en particular, trastornos pulmonares seleccionados entre asma y otras afecciones o enfermedades asociadas con inflamación de los pulmones y las vías aéreas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Patente de los Estados Unidos No. 7,056,898 (la patente '898) revela y reivindica ciertos disacáridos hipersulfatados y métodos para usar los mismos en el tratamiento ciertos trastornos inflamatorios. Esta patente específicamente describe el uso de los compuestos reivindicados para tratar inflamaciones pulmonares
incluyendo asma y patologías relacionadas con el asma, tal como reacciones alérgicas o una enfermedad o condición inflamatoria. Los compuestos revelados allí se describen como capaces de prevenir, revertir y/o aliviar los síntomas del asma y patologías relacionadas con el asma, particularmente la respuesta de última etapa en pacientes con asma después de la estimulación con antígeno. La Patente de los Estados Unidos No. 5,447,919 revela el uso de ciertos oligosacáridos hipersulfatados para tratar trastornos ateroscleróticos. Existe la necesidad de una medicación pulmonar o antiinflamatoria mejorada que se pueda administrar en pequeñas dosificaciones a pacientes que necesiten de este tratamiento sobre una base conveniente y que no posea los efectos secundarios asociados con, por ejemplo, la administración crónica de esferoides o antagonistas del receptor de leucotrieno tal como montelukast sódico.
El inventor ha satisfecho esta necesidad que estaba pendiente y ha hallado sorprendentemente que ciertas sales de sacarosa octasulfatada y formulaciones que comprenden tales sales y un agente opcional seleccionado del grupo compuesto por un polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable así como también otros vehículos que hasta ahora han sido utilizados para mejorar la administración de compuestos grandes (por ej., aquellos compuestos que tienen pesos moleculares de más de 4,500 Dalton como peso molecular promedio) poseen absorción/biodisponibilidad/eficacia adecuadas y son eficaces como formulaciones farmacéuticas para tratar pacientes que tienen trastornos relacionados con el asma como adicionalmente se describe en la presente. Las sales de sacarosa octasulfatada son también útiles como agentes de inhalación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables y un agente opcional seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero sintético o polímero natural farmacéuticamente aceptable, o un oligómero u otro agente. El compuesto en la formulación es un compuesto de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente del grupo compuesto por H, SO3H o PO3H y siempre que por lo menos dos de Ri-Re se seleccione entre SO3H o PO3H. La presente invención también se refiere a formulaciones que tienen un compuesto de la fórmula I donde por lo menos tres de Ri-Re se seleccionan de SO3H o PO3H. La presente invención además se refiere a formulaciones que tienen compuestos de la fórmula I donde por lo menos cuatro de R-i-Re se seleccionan entre SO3H o PO3H. La presente invención además se refiere a formulaciones que tienen compuestos de la fórmula I donde por lo menos cinco de R-i-Re se seleccionan de SO3H o PO3H. La presente invención preferentemente se refiere a un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables donde Ri-R8 se seleccionan de SO3H. La presente invención también se refiere a formulaciones que tienen un compuesto de la fórmula I donde Ri-Re se seleccionan de manera independiente de SO3H o PO3H. La invención además incluye profármacos, derivados, metabolitos activos, derivados parcialmente ionizados y totalmente ionizados de los compuestos de la fórmula I y sus estereoisómeros de los mismos. Los monómeros que conforman los disacáridos de la invención pueden ser isómeros D o L y los restos hidroxilo o sus versiones sulfatadas o fosfatadas alrededor del anillo carbocíclico (o versiones acíclicas o intermediarios de los mismos) pueden tener la designación alfa o beta en cualquier estereocentro particular. El átomo de oxígeno de enlace entre los restos monosacáridos también pueden ser alfa o beta. El peso molecular de los compuestos de la invención es generalmente inferior a 1 ,000 Dalton.
La presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(i) un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
donde R-i-Rs se seleccionan de manera independiente entre H, SO3H o PO3H y, de manera opcional,
(ii) un excipiente farmacéuticamente aceptable y siempre que por lo menos dos de R-i-Re se seleccionan entre SO3H o PO3H.
La presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(i) un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre SO3H o PO3H y, de manera opcional,
(ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(i) un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables donde Ri-Re se seleccionan entre SO3H y
(ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la fórmula II
y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente del grupo compuesto por H, SO3H o PO3H y, de manera opcional (ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable y donde por lo menos dos de R-i-Re se seleccionan entre SO3H o PO3H. La sal sódica totalmente ionizada de la sacarosa octasulfatada de la fórmula I se designa como Compuesto 1a.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-R8 es S03H y, de manera opcional, (ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a formas de dosificación oral que comprenden un compuesto de la fórmula I o II donde R-i-Re tienen cualquiera de las designaciones que se- mostraron con anterioridad y sus sales farmacéuticamente aceptables y un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a formas de dosificación por inhalación que comprenden un compuesto de la fórmula I o II donde R-i-Ra tienen cualquiera de las designaciones que se mostraron con anterioridad y sus sales farmacéuticamente aceptables y un aditivo farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la administración por medios de inhalación o que contribuye a ella.
La presente invención también abarca un método para tratar una condición inflamatoria en un mamífero que necesita de ese tratamiento, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Rs se seleccionan de manera independiente entre SO3H, P03H o H y siempre que por lo menos dos de R-i-Re sea SO3H o PO3H y, de manera opcional, un excipiente o agente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo compuesto por un polímero natural o sintético u oligómero o agente farmacéuticamente aceptable que facilite la administración de un compuesto de la fórmula I o II en el torrente sanguíneo y/o en un sitio objetivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La invención será descripta en los siguientes dibujos.
La Fig. 1A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm H20/L/seg) (es decir, la SRi_, siglas en inglés de "specific pulmonary airflow resistance") luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de una oveja a la exposición del antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una dosificación oral de 25 mg x 1 (25 mg/40 kg) de la sacarosa octasulfatada con sal de sodio totalmente ionizada (también llamado Compuesto 1a) en una formulación de Carbopol/lactosa denominada GS-RD1-3
(triángulos abiertos). La formulación GS-RD1-3 que tiene Compuesto 1a se administró noventa minutos antes de exponerse al antígeno (es decir, -1.5 h). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio del SE% (% de error estándar) en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas al antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno más GS-RD1-3 (compuesto 1a).
La Fig. 1 B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR, según sus siglas en inglés) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde después del pretratamiento (90 minutos de antemano) con una dosificación oral de GS-RD1-3 (Compuesto 1a) (25 mg/40 kg) en dosis única en forma de cápsula oral (25 mg x 1). PD400 se define como la dosis de provocación de carbochol en unidades respiratorias que produjeron un incremento del 400% en la SRi_. Una unidad de respiración es una respiración de solución de carbochol al 1%. PD400 es un indicador de la respuesta de las vías respiratorias.
La Fig. 2A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia de flujo de aire pulmonar específico (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y a antígeno más una dosificación oral de 25 mg x 2 (50 mg/40 kg) de la formulación de sacarosa octasulfatada Carbopol/lactosa denominada GS-RD1-3 o la forma de sal de sodio totalmente ionizada de sacarosa octasulfatada (Compuesto 1a) (triángulos abiertos). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno más GS-RD1-3. GS-RD1-3 se administró oralmente en forma de cápsulas 1.5 horas antes de la exposición al antígeno.
La Fig. 2B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD4oo (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde después del pretratamiento (1.5 horas) con una dosificación oral en forma de cápsulas de GS-RD1-3 de 25 mg x 2 (50 mg/40 kg).
La Fig. 3A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm h^O/l/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y a antígeno más una dosificación oral de cápsulas de 25 mg x 2 de la formulación de sacarosa octasulfatada denominada GS-RD1-2 (sin Carbopol) o la forma de sal de sodio totalmente ionizada de sacarosa octasulfatada (también denominado Compuesto 1a) (triángulos abiertos). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas (90 minutos antes de la exposición a antígeno) con un total de 2 x 25 mg cápsulas de GS-RD1-2.
La Fig. 3B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde luego del pretratamiento (90 minutos antes de la exposición) con una dosificación oral de GS-RD1-2 (Compuesto 1a) de 25 mg x 2 (50 mg/40 kg).
La Fig. 4A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm h^O/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una dosificación oral de una cápsula de 25 mg/día dada a la tarde durante tres días antes de la exposición a antígeno (25 mg/40 kg/día) de la formulación de sacarosa octasulfatada denominada GS-RD1-3 (Compuesto 1a) (triángulos abiertos). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas durante tres días (x 3 días) antes de la exposición a antígeno con una única dosis de cápsula de 25 mg de la formulación denominada GS- D1^3 administrada a la tarde (dosis P.M.). La exposición a antígeno fue 15 horas después de la última dosis de 25 mg.
La Fig. 4B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento sobre la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías
respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde después del pretratamiento durante tres días antes de la exposición a antígeno con una dosificación oral de GS-RD1-3 (Compuesto 1a) (25 mg/40 kg) administrada a la tarde durante tres días (25 mg/40 kg/día) en la forma de una cápsula de 25 mg por día. La exposición a antígeno fue 15 horas después de la última dosis.
La Fig. 5A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm h^O/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas (n=5) a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una dosificación oral de una formulación de sacarosa octasulfatada de 25 mg (25 mg/40 kg) (sin Carbopol) denominada GS-RD1 -2 (Compuesto 1a) dada durante tres días a la tarde antes de la exposición a antígeno (triángulos abiertos). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas durante tres días (x 3 días) antes de la exposición a antígeno con una dosis de cápsula de 25 mg de GS-RD1 -2 por día administrada a la tarde (dosis P.M.). La exposición a antígeno fue 15 horas luego de la administración de la última cápsula de 25 mg.
La Fig. 5B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde luego del pretratamiento durante tres días antes de la exposición con una dosificación oral de GS-RD1-2 (Compuesto 1a) (25 mg/40 kg) administrada a la tarde durante tres días sucesivos como una cápsula de 25 mg. La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después de la administración de la última cápsula de 25 mg del tratamiento.
La Fig. 6A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm H20/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una forma de dosificación de dos capsulas orales diariamente con un contenido de 25 mg del Compuesto 1a de sacarosa octasulfatada y 50 mg de un aditivo seleccionado entre Carbopol 934 P NF (triángulos abiertos) (proporción 1 :2 p/p entre ifa (ingrediente farmacéutico activo) / aditivo) y material de relleno de lactosa con la formulación denominada GS-RD1-3. Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas durante tres días (x 3 días) antes de la exposición a antígeno con dos dosis de 25 mg de Compuesto 1a/50 mgs de Carbopol 934P NF/material de relleno de lactosa, administradas a la tarde (dosis P.M.) en forma de cápsulas. La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después del último tratamiento con 2 x 25 mg de Compuesto 1a.
La Fig. 6B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde luego del pretratamiento durante 3 días antes de la exposición con dos dosis en cápsulas orales por día de una formulación compuesta por Compuesto 1a (25 mg) y Carbopol 934P (50 mgs) y material de relleno de lactosa administradas a la tarde en forma de cápsulas (25 mgs x 2) (formulación GS-RD1-3). La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después del último tratamiento de 2 x 25 mg de Compuesto 1 a.
La Fig. 7A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm h^O/Useg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más dos formas de dosificación de cápsulas orales diariamente compuestas por 25 mg del Compuesto 1 a de sacarosa octasulfatada (triángulos abiertos) con la formulación denominada GS-RD1-2 (sin Carbopol). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas durante tres días (x 3 días) antes de la exposición a antígeno con una dosificación diaria de 50 mg del Compuesto 1a administrada a la tarde (dosis P.M.) en forma de cápsulas (2 cápsulas por día administradas al mismo tiempo o
inmediatamente seguidas una de otra). La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después de la última dosificación de 2 x 25 mg.
La Fig. 7B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD4oo (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde luego del pretratamiento durante 3 días antes de la exposición con una dosificación oral diaria de una formulación que comprende Compuesto 1a (25 mgs) administrada a la tarde en forma de cápsula (formulación GS-RD1-2) como dos cápsulas de 25 mg/día para proporcionar un total de 50 mgs/día de ingrediente activo cada día por el período de tres días. La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después del último tratamiento de 50 mg.
La Fig. 8A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm H20/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas (n=4) a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más dos formas en cápsulas de dosificación oral diariamente compuestas cada una por sacarosa (25 mgs) y 50 mg de un aditivo seleccionado entre Carbopol 934 P (triángulos abiertos) y material de relleno de lactosa. Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cuatro ovejas (n=4) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas durante tres días (x 3 días) antes de la exposición a antígeno con una dosis diaria de la formulación de 25 mg de sacarosa/Carbopol 934P (50 mg)/lactosa administrada a la tarde (dosis P.M.) en forma de cápsula (2 cápsulas por día). La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después de la última dosis vespertina.
La Fig. 8B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD40o (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=4) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde después del pretratamiento durante 3 días antes de la exposición con una dosis oral diaria de una formulación que comprende sacarosa (25 mgs), Carbopol 934 P (50 mgs) y material de relleno de lactosa administrada a la tarde en forma de cápsula como dos capsulas/día. La exposición a antígeno tuvo lugar 15 horas después de la última dosis vespertina de la formulación de sacarosa/Carbopol/lactosa.
La Fig. 9A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm hfeO/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas (n=2) a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una forma de dosis inhalada que tiene 5 mg de Compuesto 1a (círculos abiertos) con la formulación denominada MD-1688-76. Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en dos ovejas (n=2) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de
ser pretratadas (30 minutos antes de la exposición a antígeno) con la dosis de inhalación de 5 mg.
La Fig. 9B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD400 (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=2) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varios días más tarde luego del pretratamiento (30 minutos antes de la exposición) con la formulación de inhalación denominada MD-1688-76 (que tiene 5 mg de Compuesto 1a).
La Fig. 10A muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm H20/Useg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas (n=5) a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una única dosis de inhalación diaria administrada treinta minutos antes de la exposición que tiene 10 mg de Compuesto 1a (denominada formulación MD-1688-76). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas (treinta minutos antes de la exposición a antígeno) con una dosis de inhalación de 10 mg de compuesto 1 a.
La Fig. 10B muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto del pretratamiento en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR) en ovejas alérgicas. Los datos se muestran como promedio más o menos SE PD40o (respuesta de las vías respiratorias) en unidades de respiración al valor de referencia y a las 24 horas posteriores a la exposición a antígeno en un grupo de ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente con antígeno varias semanas más tarde luego del pretratamiento (treinta minutos antes de la exposición a antígeno) con una dosis de inhalación de Compuesto 1a de 10 mg (denominada formulación MD-1688-76).
La Fig. 11 muestra un gráfico que compara el cambio porcentual en la resistencia del flujo de aire pulmonar específico (medida como cm H20/L/seg) (es decir, la SRL) luego del tiempo indicado después de la administración de antígeno (tiempo=0) de las respuestas de las ovejas (n=5) a la exposición a antígeno solamente (círculos cerrados) (control) y antígeno más una formulación en aerosol que tiene 0.5 mg/kg de la sal de aluminio de la sacarosa octasulfatada (aproximadamente 20 mg) (círculos abiertos). Los datos se muestran como promedio inducido por antígeno más o menos cambio SE% en la SRL en cinco ovejas (n=5) expuestas a antígeno primero sin fármaco y luego nuevamente varias semanas más tarde con antígeno después de ser pretratadas (treinta minutos antes de la exposición a antígeno) con una dosificación de inhalación de 20 mg de la formulación en aerosol de sacarosa octasulfatada de la sal de aluminio. El peso promedio de las ovejas fue de 40 kg.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y sus usos donde la formulación comprende un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente del grupo compuesto por H, SO3H o PO3H y siempre que por lo menos dos de R-i-Ra se seleccionen entre SO3H o PO3H y, de manera opcional, un agente de administración seleccionado del grupo compuesto por un polímero natural o sintético, oligómero o agente farmacéuticamente aceptable que facilita la administración de un compuesto I dentro del torrente sanguíneo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son también adecuados como excipientes que se pueden combinar con el ingrediente activo de la fórmula I. El término "polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable" por lo general quiere decir un polímero derivado o sintético naturalmente aceptable de manera farmacéutica que tiene unidades de repetición de un monómero o unidad monomérica que tiene una cadena o esqueleto de carbono (saturada o insaturada o que tiene ambos monómeros insaturados y saturados) con sustituyentes de cadena lateral en la(s) unidad(es) monomérica(s). Tales polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros de unidades monoméricas de repetición donde los monómeros adyacentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes de cadena lateral incluyen grupos de ácido carboxilico u otros grupos polares seleccionados entre grupos hidroxil o amino y que pueden ser sustituidos adicionalmente con, por ejemplo, grupos sulfato o fosfato. Los polímeros pueden ser reticulados. El monómero preferido es un residuo de ácido acrílico y que forma carbómeros. El peso molecular de tales polímeros puede estar en el orden de aproximadamente 500,000 a aproximadamente 4 mil millones. El peso molecular entre las uniones reticuladas (Me) puede ser, por ejemplo, para Carbopol 941 , un estimado de 104,400 g/mol. Los polímeros adicionales y los agentes que mejoran la administración del fármaco se describen a continuación en ladescripción .
La presente invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende
(i) un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre SO3H o PO3H y, de manera opcional,
(ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la fórmula II
y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente del grupo compuesto por H, SO3H o PO3H y, de manera opcional, (ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable y donde por lo menos dos de Ri-Re se seleccionan entre SO3H o PO3H.
En una modalidad preferida, la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende (i) un compuesto de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables
donde Ri-Ra se seleccionado de S03H y, de manera opcional,
(ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a formas de dosificación oral que comprenden un compuesto de la fórmula I o II y sus sales farmacéuticamente aceptables con Ri-Rs según se definió con anterioridad y un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a formulaciones de inhalación que incluyen pero no se limitan a formulaciones en aerosol que comprenden un compuesto de la fórmula I o II y sus sales farmacéuticamente aceptables con R-i-Re según se definió con anterioridad y un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente farmacéuticamente aceptable y que resulta adecuado para la administración por medios de inhalación.
La presente invención también abarca un método para tratar o aliviar una condición inflamatoria que comprende la administración de (i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I
y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre S03H, P03H o H y siempre que por lo menos dos de Ri-R8 sea S03H o PO3H y, de manera opcional,
(¡i) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable.
La presente invención preferentemente se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o II donde Ri-Rs se seleccionan de SO3H y sus sales farmacéuticamente aceptables y, de manera opcional, un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente farmacéuticamente aceptable o un polímero natural o sintético.
En una modalidad preferida, los compuestos de la formulación se seleccionan de una sal metálica de un compuesto de la fórmula I o II donde cada grupo sulfato alrededor del disacárido se ioniza para formar una sal metálica donde los metales se seleccionan, por ejemplo, de sodio. Además, pueden formarse otras sales, incluidas sales de amonio o aminas, en las posiciones sulfato. El compuesto más preferido es el Compuesto 1a que es la forma de sal de sodio totalmente ionizada de la sacarosa octasulfatada. La sal de aluminio totalmente ionizada no es eficaz.
Los compuestos se pueden preparar en general mediante un proceso que comprende tratar el correspondiente tri-, tetra-, penta- o hexasacárido con un agente de sulfatación y seguidamente convertir el producto de reacción en una forma de sal. Sacarosa, rafinosa, melezitosa y estaquiosa son ejemplos de sacáridos que son utilizados par formar compuestos de la invención. Los agentes de sulfatación se seleccionan entre aquellos conocidos por aquellos con experiencia en el arte e incluyen, por ejemplo, S03-piridina, S03-trimetilamina, S03-dioxano y SO3-dimetilformamida. También se pueden usar ácido clorosulfónico y ácido sulfúrico y piperidina N-sulfato. El intercambio iónico también se puede usar para formar, por ejemplo, la sal de sodio de sacarosa octasulfatada que se puede formar tratando la sal de aluminio con una resina de intercambio iónico para formar, por ejemplo, la sal de sodio. En general, se puede tratar la sacarosa con piridina trióxido de azufre en piridina/DMF anhidra en condiciones cálidas con agitación. Después de 6 a 18 horas a 55 hasta 65°C, la mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se somete a procesamiento para formar un residuo sólido. Este residuo se disuelve nuevamente en agua mientras se ajusta el pH hasta aproximadamente 6,8 con solución de hidróxido de sodio para formar, después de tratamiento con carbón activado y filtración, material supersulfatado en forma de un sólido de color blanco. Este material puede luego hacerse pasar por una columna de cromatografía por exclusión por tamaño y eluir con bicarbonato de amonio para formar la sal de amonio de la sacarosa supersulfatada. Esto luego se puede pasar a través de una columna de intercambio iónico adecuada (por ejemplo sodio u otro catión de elección) para formar una sal adecuada de la sacarosa hipersulfatada.
Sin encontrarnos limitados en la presente, se entiende que los carbohidratos o carbohidratos complejos son moléculas quirales con grupos hidroxilo así como también grupos sulfato o grupos fosfato presentes en el anillo con estereoquímica determinada o absoluta.
Por lo general se entiende que la fuente del polisacárido que genera los oligosacáridos y disacáridos que se utilizan en las formulaciones de la invención determinará, en su mayor parte, la estereoquímica absoluta de los centros quirales alrededor de los anillos carbohidrato. Los grupos sulfato adicionales se agregan por medios químicos mediante el proceso que se ha descripto en líneas generales previamente aquí o mediante cualquier medio conocido para proporcionar los restos más activos (disacáridos hipersulfatados y sus sales) que se purifican adicionalmente para formar disacáridos de grado farmacéutico que se formulan adicionalmente con un aditivo y se procesan en una forma de dosificación adecuada para la administración a un mamífero u otro organismo que necesita de dicho tratamiento.
Las imágenes de resonancia magnética nuclear y/u otros métodos de identificación de estructura conocidos se pueden usar para determinar las estructuras químicas de las moléculas que se obtienen a partir de la despolimerización de heparina (que proviene de cualquier fuente conocida de la misma) u otro polisacárido seleccionado. En el caso de que los compuestos se realicen sintéticamente o semisintéticamente, el técnico en la materia puede usar técnicas de química orgánica estándares para proteger la mitad de hidroxilo deseado con un grupo protector conocido por aquellos con experiencia en el arte.
Un compuesto de la fórmula I o II como se describió con anterioridad (o sus mezclas) luego se formula con un aditivo para elaborar las formulaciones de la invención. El aditivo se selecciona del grupo compuesto por un excipiente farmacéuticamente aceptable o cualquier polímero natural o sintético (como se describe adicionalmente más abajo). El término "polímero" quiere decir un polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable. El término "polímero natural o sintético farmacéuticamente aceptable" quiere decir que el polímero es seguro para administrarlo a animales, incluyendo seres humanos, en una forma de dosificación determinada. El aditivo o polímero puede tener por lo menos una propiedad química y/o física y/o biológica común o compartida de las muchas propiedades químicas/físicas/biológicas de un polímero seleccionado de un carbómero tal como Carbopol 934P. Por lo menos una "propiedad compartida" del polímero es preferentemente tener cadenas laterales o grupos que sean ionizables. Tales grupos incluyen, por ejemplo, grupos de ácido carboxílico u otros restos ionizables tales como precursores fosfato o sulfato (por ejemplo grupos C-OH sustituidos con cadenas de tamaño -SO3H o -PO3H o variables). El porcentaje relativo en peso sobre una base seca de grupos de ácido carboxílico u otros grupos ionizables o neutralizables en el polímero oscila preferentemente entre 40-80%. Otras propiedades compartidas incluyen, pero no se limitan a, hidrofilicidad y/o expansibilidad y/o gelatinidad y/o viscosidad (es decir, viscosidad acuosa en mPa s). Carbopol 934 P tiene una viscosidad acuosa en una solución .5% peso/vol de 29,400-39,400 mPa s. Las propiedades compartidas pueden ser químicas, físicas o biológicas. Las propiedades biológicas compartidas incluyen, por ejemplo, compartir las características de administración de un polímero Carbopol a través de una membrana celular o tejido por medios transcelulares o por medios paracelulares a través, por ejemplo, del tejido duodenal u otro tejido epitelial. El aditivo o polímero puede tener más de una propiedad compartida con un carbómero. El porcentaje de aditivo o agente en la formulación en relación con el ingrediente activo puede oscilar desde aproximadamente .1% a aproximadamente 80% o más sobre una base porcentual p/p. La proporción de peso preferida entre aditivo y activo, cuando se encuentra presente un aditivo polimérico, es 1 :1 o mayor (por ej. 1 :1 ; 1 ,5:1 ; 2:1; 2,5:1 ; 3:1 etc.). El aditivo polimérico no es un aditivo necesario. El compuesto de la fórmula Compuesto 1a también se puede administrar sin tal aditivo y en un vehículo adecuado con un excipiente farmacéuticamente aceptable o material de relleno tal
como lactosa o bien sin ningún material de relleno en, por ejemplo, una solución acuosa o salina apropiada para la administración en aerosol o para la administración oral.
El polímero farmacéuticamente aceptable puede ser seleccionado entre un polímero natural tal como un alginato o mezclas o ácido algínico y sales complejas de ácido algínico que pueden ser solubles en agua o insolubles en agua. Los ácidos algínicos naturales y sus complejos se describen por lo general en, por ejemplo, Patente de los Estados Unidos No. 4,842,866. Las gomas de alginato o gomas o polímeros naturales similares a las gomas de alginato (por ejemplo gomas de carragenanos, gomas de xantano, gomas de tragacanto, gomas de algarrobo, gomas guar o cualquier otro polímero complejo que proviene de plantas, fuentes microbianas u otras fuentes naturales y que son farmacéuticamente aceptables) se pueden utilizar en la formulación de la invención.
El polímero sintético farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar entre un polímero hidrófobo o hidrófilo. El polímero puede ser soluble en agua, levemente soluble en agua o insoluble en agua. Los polímeros hidrófilos solubles en agua se pueden seleccionar del grupo compuesto por polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, copolímeros de vinil acetato/ácido crotónico, polímeros y copolímeros de ácido metiacrílico, copolímeros de anhídrido maleico/metil vinil éter y sus derivados y mezclas. Los polímeros pueden ser polímeros de baja viscosidad con una viscosidad que oscila entre aproximadamente 50 cps y aproximadamente 200 cps y pueden incluir polímeros comercialmente disponibles tal como Methocel™ K100 LV y polímeros similares de la Dow Chemical Company. Los polímeros hidrófilos solubles en agua también se pueden elegir entre, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio u otros polímeros solubles en agua
aniónicos similares. Estos polímeros pueden incluir polihidroxialquil metacrilatos, hidrogeles aniónicos o catiónicos, polivinil alcohol u óxidos de polietileno de alto peso molecular tales como aquellos que se describen en varias patentes incluyendo, por ejemplo, 4,837,111.
El polímero sintético farmacéuticamente aceptable también se puede seleccionar entre polímeros insolubles en agua hidrófilos. Estos son polímeros que pueden absorber fácilmente agua, tornarse hidratados y/o expandirse. Estos polímeros se pueden seleccionar entre carbómeros que incluyen varios polímeros homopolímeros Carbopol tal como polímeros de carboxivinilo y copolímeros de carboxipolimetileno o ácido poliacrílico. Los polímeros preferidos son polímeros Carbopol de ácido acrílico reticulado con éteres de polialquenilo o glicol divinilo. Estos polímeros se expanden y también pueden formar geles en diversas condiciones. Los polímeros Carbopol preferidos incluyen Carbopol 934P NF; Carbopol 974P NF; Carbopol 971 P NF y Carbopol 71 G. Otros polímeros iónicos adecuados para usar en la formulación incluyen alginato de sodio, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio o ácido metiacrílico, copolímero ácido acrílico etil éster. Los polímeros Carbopol se usan en suspensiones orales pero también se usan en formulaciones secas en, por ejemplo, cápsulas que contienen o comprenden un disacárido, un polímero Carbopol y un material de relleno tal como lactosa. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a suspensiones orales o cápsulas u otras formas de dosificación sólidas que comprenden un compuesto de la fórmula l o II como se describió con anterioridad y un aditivo seleccionado entre un polímero que se expande cuando se pone en contacto con agua o que se ioniza o que es neutralizable o que tiene un grupo químico que facilita la administración o transporte del ingrediente activo al sitio de acción. Las cápsulas o tabletas pueden estar recubiertos con excipientes adicionales o polímeros incluyendo polímeros entéricos. Los materiales de recubrimiento pueden seleccionarse, por ejemplo, entre recubrimientos entéricos tales como ftalato acetato de celulosa, trimeliato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico y etilacrilato (por ejemplo Eudragit L30D), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato o polivinil acetato ftalato. Los recubrimientos preferidos son sumamente estables en el entorno acídico del estómago pero se desintegran en el entorno más básico del intestino delgado.
Los polímeros o aditivos hidrófobos se pueden seleccionar, por ejemplo, entre etil celulosa, ésteres de ácido metacrílico poliméricos, acetato butirato de celulosa, poli(etilen-co-vinil-acetato), hidroxietil celulosa, y polímeros metacrilato seleccionados entre los polímeros Eudragit. Los aditivos hidrófobos adicionales se pueden seleccionar entre ceras o ésteres de ácidos grasos. Es preferible que estos polímeros hidrófobos se hinchen o contengan polímeros adicionales para formar fusiones o mezclas que se expandan o ionicen cuando se exponen a agua o "gel". Los "agentes" adicionales que potencian la administración de los disacáridos hipersulfatados incluyen, pero no se limitan a, sales polianiónicas (tal como sales polianiónicas de ácido glutámico o ácido aspártico); glucosaminoglicanos tal como ácido hialurónico; aminoácidos modificados; derivados de aminoácidos modificados; modificadores de reología expansibles en medio alcalino; polioxietilen glicoles; ésteres de ácido graso; quitosano (versiones de peso molecular alto y bajo como se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 7,291 ,598 y ácido poli-glutámico y sus nanopartículas; sales biliares y sus ácidos solos o en combinación con tensioactivos y solubilizantes opcionales; cationes fosfolípidos polivalentes; inhibidores de la fosfolipasa C; vesículas unilamelares; polímeros quitinosos
sulfatados; reactivos permeabilizantes seleccionados entre ácido iminodiacético, ácido nitriloacético, ácido etilen diamino monoacético, ácido etilen diamino diacético, ácido etilen diamino tetraacético, taurodihidro fusidato de sodio, caprato de sodio, glicocolato de sodio, colilsarcosina, isopropil miristato, triglicéridos parcialmente hidrolizados, derivados de azúcar de ácido graso y derivados de ácido oleico; y polímeros biodegradables tal como poli(láctido co glicólido). Tales agentes se revelan en las siguientes publicaciones o patentes y que se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad: 5,498,410; 5,827,512; 5,908,637; 5,990,096; 6,458,383; 6,461 ,643; 6,635,702; 6,855,332; 7,291 ,598; 7,329,638; US20010024658; US20020037316; US20020115641 ; US20030180348; US20040038870; US20040086550; US20040096504; US20070287683 y US20090082321. Estos agentes se pueden agregar en lugar de los polímeros naturales o sintéticos descriptos previamente o en adición a ellos.
Las formulaciones de la invención se pueden administrar al paciente u otro organismo mediante cualquier medio conocido adecuado. Los porcentajes del aditivo y el tipo de aditivo agregado a la formulación en relación con el ingrediente activo y otros excipientes dependerán del tipo de formulación deseada. Por ejemplo, en una formulación de suspensión oral a ser administrada a un paciente u organismo que necesita de dicho tratamiento, el vehículo puede ser un líquido oral o cápsula oral. Las formulaciones preferidas son una cápsula oral o formulación de inhalación.
Las composiciones o compuestos de la invención además comprenden excipientes y/o materiales de relleno y de propagación farmacéuticamente aceptables tales como lactosa u otros azúcares incluyendo, pero sin limitarse a, glucosa, sacarosa, manitol, etc., y lubricantes tales como estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. La cantidad de material de relleno o lubricante u otro aditivo conocido farmacéuticamente aceptable variará según el tipo de formulación y el modo en que la formulación se procesa o se fabrica.
Las composiciones de la invención se pueden aplicar o administrar oralmente en la forma de tabletas, cápsulas o suspensiones. Las tabletas o cápsulas se pueden preparar por medios conocidos en el arte y contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un disacárido hipersulfatado de la fórmula I o II de acuerdo con la invención además del agente de administración descripto incluyendo, por ejemplo, un aditivo polimérico. Las tabletas y pildoras u otras formulaciones adecuadas se pueden preparar con recubrimientos entéricos y otros recubrimientos que controlan la liberación. Se pueden agregar recubrimientos para proporcionar una ligera protección o mejoramiento de la deglución. Las cápsulas y tabletas o suspensiones pueden incluir aditivos que mejoran el sabor del medicamento.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes tales como agua, así como también los compuestos de la fórmula I y sus sales, y los aditivos seleccionados entre polímeros farmacéuticamente aceptables. Tales formulaciones pueden adicionalmente incluir adyuvantes que incluyen agentes humectantes, agentes de emulsión y suspensión y agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las formulaciones de administración mediante inhalación incluirán, además del ingrediente activo, vehículos de administración adecuados o propulsores o el ingrediente activo debe estar en forma de un polvo seco. Tales medios y sistemas de administración son bien conocidos por aquellos con experiencia en el arte. El ingrediente activo también se puede administrar a través de nebulizadores en un sistema de administración
adecuado. Tales formulaciones para nebulizar también son bien conocidas en el arte. También se pueden usar inhaladores que se activan con la respiración para administrar el ingrediente activo.
Los compuestos de la fórmula I y II forman, como se estableció con anterioridad, sales farmacéuticamente aceptables. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales que tienen Na, K, Ca, Ng o Ba o Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn o Os o sales formadas mediante reacción de los compuestos de la fórmula I o II con una base orgánica tal como un aminoácido o con cualquier amina. La sal preferida es una sal de sodio.
Por lo tanto, las formulaciones preferidas de la invención incluyen el compuesto denominado Compuesto 1a (sal de sodio sacarosa octasulfato) y que además, y de manera opcional, incluye un excipiente farmacéutico o un agente de administración elegido entre, por ejemplo, un aditivo seleccionado entre un polímero insoluble hidrófilo expansible iónico tal como Carbopol 934 P. Las formulaciones preferidas se administran en la forma de cápsulas o a través de inhalación usando, por ejemplo, una formulación en aerosol. La formulación en aerosol puede ser administrada a través de inhalador o un nebulizador u otro medio de inhalación adecuado. Los pulverizadores nasales también se pueden usar para administrar el Compuesto 1a.
Estas formulaciones son útiles para tratar un número de enfermedades y afecciones inflamatorias. Los tipos de enfermedades o afecciones respiratorias que se contemplan en la presente incluyen rinitis alérgica que se caracteriza por estornudos estacionales o continuos, rinorrea, congestión nasal, y con frecuencia conjuntivitis y faringitis; rinitis aguda, caracterizada por edema de la mucosa nasal, secreción nasal y mucosa. Enfermedades pulmonares, como asma bronquial
intrínseca o extrínseca, cualquier enfermedad pulmonar inflamatoria, bronquitis aguda y crónica, reacciones inflamatorias pulmonares secundarias a la bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, síndrome de Goodpasture así como también cualquier enfermedad o condición pulmonar en donde los glóbulos blancos pueden ser determinantes, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática y cualquier otro trastorno pulmonar autoinmune, son tratables con la formulación de la invención.
Los trastornos de oído, nariz y garganta tales como otitis externa aguda, forunculosis y otomicosis del oído externo son tratables con las formulaciones de la invención. Otras afecciones incluyen enfermedades respiratorias tales como miringitis traumática e infecciosa, salpingitis aguda de la trompa de Eustaquio, otitis media serosa aguda y sinusitis aguda y crónica.
Las formulaciones de la invención son útiles para tratar inflamación pulmonar. El término "inflamación pulmonar" abarca cualquier enfermedad pulmonar inflamatoria, bronquitis aguda crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, síndrome de Goodpasture, y cualquier condición pulmonar en donde intervienen los glóbulos blancos incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática y cualquier otra enfermedad de pulmón autoinmune.
Las formulaciones de la invención son útiles para tratar asma y patologías relacionadas con el asma. El término "asma" significa una condición de origen alérgico, cuyos síntomas incluyen respiración dificultosa continua o paroxística acompañada por silbido, una sensación de constricción en el pecho y, con frecuencia, tos o respiración jadeante. El término "patologías relacionadas con el asma" quiere decir una condición cuyos síntomas son predominantemente de naturaleza inflamatoria con broncoespasmo asociado. Tanto el asma como una
patología relacionada con el asma se caracterizan por síntomas que incluyen un estrechamiento de las vías respiratorias, que varía a lo largo de períodos de tiempo cortos ya sea de forma espontánea o como resultado de un tratamiento, debido en distintas proporciones a la contracción (espasmo) del músculo liso, a edema de la mucosa, y la presencia de moco en el lumen del bronquio y bronquiolos. Por lo general, estos síntomas se desencadenan por la liberación local de espasmógenos y sustancias vasoconstrictoras (por ej. histamina o ciertos leucotrienos o prostaglandinas) en el curso de una respuesta alérgica. Los ejemplos no limitantes de patologías relacionadas con el asma incluyen afecciones no asmáticas que se caracterizan por la hiperrespuesta de las vías respiratorias (por ej. bronquitis crónica, enfisema y fibrosis quística). Las características más predominantes del asma es el broncoespasmo, o el estrechamiento de las vías respiratorias: los pacientes asmáticos tienen contracción prominente de los músculos lisos de las vías respiratorias mayores y menores, aumento de la producción de mucosa, e inflamación aumentada. La respuesta inflamatoria en el asma es típica de los tejidos cubiertos por mucosa y se caracteriza por vasodilatación, exudado plasmático, reclutamiento de células inflamatorias tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos y eosinófilos hacia los sitios de inflamación y la liberación de mediadores inflamatorios por parte de células tisulares residentes (mastocitos) o por migración de células inflamatorias (J.C. Hogg, "Pathology of Asthma", Asthma and Inflammatory Disease, P. O'Byren (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, NY 1990, pp. 1-13).
El asma se puede desencadenar por causas múltiples o una variedad de causas como, por ejemplo, en respuesta a alérgenos, exposición secundaria a agentes infecciosos, exposición industrial u ocupacional, ingestión de químicos, ejercicio y/o vasculitis (Hargreave et al., J. Allergy Clinical Immunol. 83:1013-1026, 1986). Como se analizó en la presente, puede haber dos fases en un ataque de asma alérgico, una fase temprana y una fase tardía que sigue 4-6 horas después de la estimulación bronquial (Harrison's Principies of Internal Medicine 14.a Ed., Fauci et al. (eds), McGraw Hill, New York, NY 1998, pp. 1419-1426). La fase temprana que típicamente se resuelve espontáneamente, incluye la respuesta inflamatoria inmediata que incluye la respuesta producida por la liberación de mediadores celulares de los mastocitos. Las reacciones de fase tardía se desarrollan en un periodo de horas y se caracterizan histológicamente por una entrada temprana de leucocitos polimorfonucleares y depósitos de fibrina seguida por la infiltración de eosinófilos. Un cierto porcentaje de pacientes son "respondedores duales" y desarrollan una respuesta de fase temprana aguda y una tardía. En respondedores duales, la fase aguda está seguida 4-14 horas más tarde por un aumento secundario en la resistencia de las vías respiratorias ("respuesta de fase tardía" o LPR (siglas en inglés) o "respuesta de las vías respiratorias tardía" o LAR (siglas en inglés)). Los respondedores tardíos y los respondedores duales son de importancia clínica particular debido a que, en combinación con la inflamación de las vías respiratorias, las respuestas de fase tardía desembocan en una hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR, por sus siglas en inglés) prolongada, exacerbaciones asmáticas, o hiperrespuesta, empeoramiento de los síntomas, y generalmente una forma más severa de asma clínica que puede durar de días a meses en algunos sujetos, que requiere un tratamiento agresivo. Estudios farmacológicos en animales alérgicos han demostrado que no solo la respuesta broncoconstrictora sino también la entrada de células inflamatorias y el patrón de liberación mediador en respondedores duales son bastante diferentes de lo que sucede en respondedores agudos.
Un aumento de la hiperreactividad bronquial (AHR), el sello distintivo de una forma más severa de asma, puede inducirse por estímulo tanto antigénico como no antigénico. La respuesta de fase tardía, el asma inducida por alérgeno y la hiperrespuesta persistente han sido asociados con el reclutamiento de leucocitos y, particularmente, eosinófilos, hacia el tejido de pulmón inflamado (W.M. Abraham et al., Am. Rev. Respir. Dis. 138: 1565-1567, 1988). Los eosinófilos liberan varios mediadores inflamatorios incluyendo 15-HETE, leucotrieno C4, PAF, proteínas catiónicas y peroxidasa de eosinófilos.
Adicionalmente, las formulaciones de la invención también son útiles para tratar reacciones de fase tardía y respuesta inflamatoria en sitios extrapulmonares tales como dermatitis alérgica, síndrome de intestino irritable; artritis reumatoide y otras enfermedades vasculares del colágeno, glomerulonefritis, enfermedades y afecciones inflamatorias de la piel; y sarcoidosis.
Tal como se utiliza en la presente, el término "tratar o aliviar los síntomas" quiere decir reducir, prevenir y/o revertir los síntomas del individuo al cual se ha administrado una formulación de la invención en comparación con los síntomas del propio individuo o de un individuo que no está tratado. Por lo tanto, una formulación de la invención que trata o alivia los síntomas del asma o una patología relacionada con el asma reduce, previene y/o revierte la respuesta asmática de fase temprana a la exposición a antígeno en un individuo respondedor dual, más preferentemente, reduce, previene y/o revierte la respuesta asmática de fase tardía a la exposición a antígeno en un individuo respondedor dual, y más preferentemente reduce, previene y/o revierte ambas respuestas de fase temprana y de fase tardía a la exposición a antígeno en un individuo respondedor dual. Este "tratamiento" o "alivio" es preferentemente un porcentaje significativo tal como se muestra en los modelos
animales que se presentan en la presente para las formulaciones descriptas y con respecto a los datos LAR y AHR.
Los términos "antígeno" y "alérgeno" se usan de modo indistinto para describir aquellas sustancias tales como polvo o polen, que pueden inducir una reacción alérgica y/o inducir un episodio asmático o síntomas asmáticos en un individuo que padece de tal condición. Por lo tanto, un individuo está "expuesto" cuando un alérgeno o antígeno está presente en una cantidad suficiente como para desencadenar una respuesta asmática en tal individuo.
También se entiende que las formulaciones de la invención son útiles para tratar cualquier enfermedad o condición en la que influyen las reacciones de fase tardía (LPR). Las vías respiratorias son meramente un prototipo de órganos o tejidos afectados por dichas LPR. Se ha establecido en la literatura médica que la broncoconstricción de fase tardía y la AHR observadas es pacientes asmáticos respondedores duales no es un fenómeno aislado restringido a pacientes asmáticos o incluso pulmonares. Por lo tanto, la presente formulación es útil para tratar cualquier enfermedad o condición en la que influyen las LPR que incluye manifestaciones cutáneas, nasales, oculares y sistémicas de LPR además de LPR pulmonares asociadas. Las enfermedades clínicas (ya sean de la piel, pulmón, nariz, ojo u otros órganos) que se reconocen por involucrar mecanismos alérgicos tienen un componente inflamatorio histológico que sigue la reacción alérgica o hipersensible inmediata que se da en la exposición a antígeno. Esta secuencia de respuesta parece estar conectada a los mediadores de mastocitos y propagada por otras células residentes dentro de los órganos diana o mediante células reclutadas dentro de los sitios de desgranulación de basófilos o mastocitos. Por lo tanto, la presente formulación es útil para tratar síndrome de intestino irritable, artritis reumatoide, glomerulonefritis y enfermedad inflamatoria de la piel. La presente invención por lo tanto se refiere a un método para tratar un paciente u organismo que necesita de dicho tratamiento y que está padeciendo de una enfermedad o condición que se caracteriza por reacciones alérgicas de fase tardía, incluyendo por ej., y sin limitación, LPR pulmonares, nasales, cutáneas, oculares y sistémicas, y/o que se caracteriza por reacciones inflamatorias a través de la administración, por cualquier medio conocido, de una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I o II y un agente de administración tal como, por ejemplo, un aditivo polimérico, a dicho paciente u organismo.
El término "condición inflamatoria" quiere decir una enfermedad, condición o síntoma seleccionado del grupo compuesto por inflamación pulmonar tal como asma y/o patologías relacionadas con el asma; neumonía, tuberculosis, artritis reumatoide, reacciones alérgicas que impactan el sistema pulmonar, respuestas de fase temprana y tardía en asma y patologías asociadas con asma, enfermedades de las vías respiratorias menores y mayores del pulmón, broncoespasmo, inflamación, producción mucosa aumentada, afecciones que involucran vasodilatación, exudación plasmática, reclutamiento de células inflamatorias tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos y eosinófilos y/o la liberación de mediadores inflamatorios por células tisulares residentes (mastocitos); afecciones o síntomas que se producen por alérgenos, respuestas secundarias a infecciones, exposición industrial u ocupacional, ingestión de ciertos químicos o alimentos, fármacos, ejercicio o vasculitis; afecciones o síntomas que involucran inflamación aguda de las vías respiratorias, hiperreactividad prolongada de las vías respiratorias, aumentos en la hiperreactividad bronquial, exacerbaciones asmáticas, hiperrespuesta; afecciones o síntomas que involucran la liberación de mediadores inflamatorios tales como 15-HETE,
leucotrieno C4, PAF, proteínas catiónicas o peroxidasas de eosinófilos; afecciones o síntomas que se relacionan con manifestaciones cutáneas, nasales, oculares o sistémicas de las respuestas alérgicas de fase tardía; enfermedades clínicas de la piel, pulmón, nariz, ojo o garganta u otros órganos y que involucra mecanismos alérgicos que tienen un componente inflamatorio histológico tras la exposición a antígeno; rinitis alérgica, enfermedades respiratorias caracterizadas por estornudos estacionales o continuos; rinorrea, conjuntivitis, faringitis, asma bronquial intrínseca o extrínseca, cualquier enfermedad pulmonar inflamatoria, bronquitis aguda y crónica, reacciones inflamatorias pulmonares secundarias a la bronquitis crónica aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, síndrome de Goodpasture, cualquier condición pulmonar en donde intervienen los glóbulos blancos incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática y cualquier otra enfermedad pulmonar autoinmune; trastornos de oído, nariz y garganta tales como otitis externa aguda, forunculosis y otomicosis del oído externo; enfermedades respiratorias tales como miringitis traumática y miringitis infecciosa, salpingitis aguda de la trompa de Eustaquio, otitis media serosa aguda, sinusitis aguda y crónica; afecciones extrapulmonares seleccionadas entre cualquiera de las reacciones de fase tardía y respuesta inflamatoria tales como rinitis alérgica; dermatitis alérgica; conjuntivitis alérgica; enfermedades extrapulmonares donde existe inflamación y/o tiene relevancia una respuesta inflamatoria incluyendo síndrome de intestino irritable; artritis reumatoide y otras enfermedades vasculares del colágeno; glomerulonefritis; enfermedades inflamatorias de la piel y sarcoidosis e inflamación cardiovascular, especialmente inflamación asociada con aterosclerosis coronaria, como se describe más abajo.
La presente formulación que comprende Compuesto 1a también se puede utilizar para tratar afecciones inflamatorias asociadas con enfermedad cardiovascular. Se sabe que existen graves efectos secundarios asociados con agentes antiinflamatorios tradicionales tales como esferoides glucocorticoides y ciclofosfamida, lo cual los convierte en malas elecciones para el tratamiento de la inflamación aterosclerótica. Por otro lado, las formulaciones de disacáridos polisulfatados de la invención tienen la ventaja de tener pocos efectos secundarios junto con propiedades antiinflamatorias. Se ha supuesto claramente que las lesiones ateroscleróticas se deben a o tienen muchas propiedades asociadas con la inflamación crónica que incluyen la presencia de macrófagos, linfocitos y células dendríticas que se acumulan en lugares específicos para producir y/o agravar lesiones. L. K. Curtiss, N. Engl. J. Med. 360; 11 1144-1146 (2009). La presente formulación resulta, por lo tanto, útil para el tratamiento de trastornos arterioscleróticos en pacientes que tienen tales trastornos o afecciones y es además útil en el tratamiento o prevención de la restenosis posterior a una cirugía vascular invasiva o a un trasplante de órgano. La formulación adecuada para el tratamiento cardiovascular se puede administrar mediante cualquier medio conocido incluyendo la administración enteral o parenteral. La presente invención comprende un método para tratar la inflamación cardiovascular que comprende administrar una composición que comprende un compuesto de la fórmula I donde Ri-Rg son según se definió en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente o agente de administración farmacéuticamente aceptable opcional a un paciente que necesita de dicho tratamiento. La presente invención además incluye combinaciones de un compuesto de la fórmula I con Ri-Re según se definió en la presente y un fármaco cardiovascular seleccionado entre un inhibidor de la HMGCoA reductasa u otro
fármaco, o fármacos, cardiovasculares que se usan para tratar enfermedad cardiovascular. La "combinación" puede consistir en una forma de dosificación única que tiene por lo menos dos ingredientes activos donde uno de los ingredientes activos es un disacárido hipersulfatado de la invención y el otro ingrediente activo es seleccionado entre un inhibidor de la HMGCoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, atorvastatina o rosavastatina cálcica. La combinación incluye una formulación de la invención que comprende un compuesto de la fórmula I o II donde F^-Re es según se definió en la presente junto con un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un polímero o agente de administración y un segundo ingrediente activo seleccionado de un inhibidor de la HMGCoA reductasa.
Se ha encontrado que las formulaciones de la invención resultan eficaces en estudios animales que son predictores de utilidad tanto en seres humanos como también en otros animales. Los estudios animales demuestran que las formulaciones son de utilidad: (a) para prevenir la respuesta broncoconstrictora inducida por antígeno y la hiperactividad bronquial (también denominada hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR)) y (b) para mejorar la AHR que sigue a la exposición a antígeno en animales tratados. La resistencia pulmonar a la circulación de aire se midió tomando ovejas alérgicas confirmadas previamente como respondedoras broncoconstrictoras duales a antígeno Ascaris suum. Las ovejas fueron entubadas con un tubo nasotraqueal con mango y se midió la resistencia pulmonar al flujo de aire (RL) mediante la técnica de catéter de balón esofágico, mientras que el volumen de gas torácico se midió por pletismógrafo corporal. Los datos se expresaron como RL específica (SRL, se define como veces RL de volumen de gas torácico (Vtg)). La respuesta de las vías respiratorias se determinó asegurando primero las curvas de respuesta de dosis acumulativas a carbacol inhalado (un agonista constrictor)
midiendo la SRL antes y después de la inhalación de solución fisiológica tamponada y después de cada administración de 10 respiraciones de concentraciones crecientes de carbacol (solución 0.25; 0.5; 1.0; 2.0 y 4.0% p/vol). La respuesta de las vías respiratorias se midió determinando la dosis de provocación acumulativa (PD400) de carbacol (en unidades de respiración) que aumentó la SRL a 400% por encima del valor de referencia. Una unidad de respiración se definió como una respiración de solución 1% de carbacol.
Según resulte apropiado, y de acuerdo con el método de administración prescripto, las formulaciones de la invención se pueden administrar antes, en el mismo momento, o después de que el organismo o paciente ha sido expuesto a un antígeno y teniendo en cuenta la enfermedad o condición particular que está siendo tratada. Las dosis del ingrediente activo (la sacarosa hipersulfatada de la fórmula I o II) pueden oscilar entre menos de 1 mg y 1000 mg por día. Las dosis adecuadas también pueden oscilar entre 0.001 mg/kg/día y 100 mg/kg/día o más por organismo tratado. La dosis preferida oscila entre 0.1 mg/kg/día y 1 mg/kg/día. El técnico en la materia puede modificar la dosis según cada paciente o según cada grupo de pacientes para tratar las enfermedades o afecciones a las cuales se hace referencia en la presente. Las cápsulas, tabletas o suspensiones pueden formularse para administración una o dos veces cada día y en dosis que incluyen 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 100 mg y 200 mg de ingrediente activo. Las cápsulas o tabletas o suspensiones orales además incluyen por lo menos .1 porciento (sobre una base p/p) de un aditivo que se selecciona entre un polímero (natural o sintético) u otro agente o agente adicional que mejora la administración del fármaco activo como se describe en la presente. Las formulaciones también pueden ser formulaciones para inhalación y usando dosis que se encuentran en el rango de aquellas que se sugirieron con anterioridad. Por ejemplo, una formulación en aerosol puede comprender un compuesto de la fórmula I o II en el rango de 0.1 a 100 mg por cada administración junto con un aerosol o vehículo adecuado.
Las formulaciones de la invención se pueden administrar solas o en combinación con otras medicaciones o ingredientes activos adecuados y dependientes de la enfermedad o condición particular que está siendo tratada. En una modalidad preferida, las formulaciones o compuestos de la invención se administran por la mañana o por la tarde. Por lo tanto, la presente invención comprende un método para tratar una enfermedad o condición asociada con la exposición a antígeno y que involucra una respuesta de fase temprana y tardía que comprende administrar a un organismo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o II donde Ri-Re son según se definió en la presente (es decir, con por lo menos dos grupos sulfato) y un agente que mejora la administración donde la formulación se administra por la mañana o por la tarde. La invención además comprende un método para tratar una enfermedad o condición asociada con la exposición a antígeno y que involucra una respuesta de fase temprana y tardía que comprende administrar a un organismo que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o II donde R-i-Re son según se definió en la presente y un excipiente o un polímero natural o sintético u otro agente o agente adicional que mejora la administración, farmacéuticamente aceptables, para formar una formulación y donde dicha formulación se administra al organismo por la mañana o tarde. Los ingredientes activos adicionales que se pueden administrar en forma de terapia de combinación o en la forma de una unidad de dosificación única que tiene por lo menos dos
ingredientes activos donde el primer activo es un compuesto de la fórmula I o II donde R-i-Re son según se definió en la presente y un segundo activo seleccionado entre cualquier fármaco o medicamento que se usa como terapia de primera línea para tratar asma o un trastorno o condición relacionado con asma u otra condición inflamatoria tal como se describió en la presente. Tales medicamentos incluyen antiinflamatorios, antagonistas o modificadores de leucotrieno, fármacos anticolinérgicos, estabilizadores de mastocitos, corticosteroides, inmunomoduladores, agonistas beta-adrenérgicos (de corta actuación y de larga actuación), metil xantinas, y otras clases generales o fármacos específicos que se usan para tratar tales trastornos que incluyen, pero sin limitación, montelukast sódico; albuterol; levoalbuterol; salmeterol; formoterol, propionato de fluticasona; budesonida; cetirizina; loratadina; desloratadina; teofilina, ipratropio, cromolín, nedocromil, beclometasona, flunisolida, mometasona, triaminoclona, prednisolina, prednisona, zafirlukast, zileutón u omalziunab.
Los siguientes ejemplos tienen la finalidad de ilustrar adicionalmente ciertas modalidades de la invención y no son limitativos.
Ejemplo 1 - Preparación de Sacarosa Octasulfatada
Una solución agitada de sacarosa (5 gm) y complejo piridina— trióxido de azufre. (14.05 gm) en piridina anhidra (50 mi) y DMF (10 mi) o DMF pura (60 mi) se calentó hasta 55-65°C y se agitó durante 6 a 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente (25°C) y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo semisólido que se obtuvo se suspendió en una solución 5% de agua/metanol (100 mi) y se agitó durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, la torta de filtrado se suspendió nuevamente en una solución de MeOH acuosa y se agitó durante 20-30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo sólido que se obtuvo se disolvió en agua purificada (50 mi) y el pH de la solución se ajustó a 6.8 (±0.1) con solución de hidróxido de sodio. Se agregó carbón activado (10 g) a la solución neutralizada, la suspensión se agitó enérgicamente durante 20 minutos y se filtró a través de tierra de díatomeas (Celite). La solución decolorada se liofilizó para proporcionar el material supersulfatado crudo en forma de sólido. La cromatografía de exclusión por tamaño efectuada al sólido en una columna de 1.5 m x 90 cm que contenía un BioGel BioRad P4 (o P2) (10 mi) y eluyendo con NH4HCO3 0.2 M proporcionó la sal de amonio de la sacarosa supersulfatada (2.3 gm) después de liofilización de las fracciones apropiadas. La sal de amonio de la sacarosa supersulfatada se intercambió por la sal de sodio pasando una solución acuosa de la sal de amonio a través de una columna que contenía Resina de Intercambio Catiónico Amberlite IR120PLUS (150 gm). El filtrado de la columna de intercambio iónico puede decolorarse nuevamente con carbón activado y luego liofilizarse para brindar el producto (Compuesto 1a) como un sólido de color blanco a blancuzco (2.3 gm).
Ejemplo 2 - Evaluación Pulmonar de un Modelo Animal (Oveja)
A fin de ilustrar la eficacia de las formulaciones de acuerdo con la invención para tratar y aliviar enfermedades y afecciones relacionadas con alérgenos que incluyen, pero sin limitación, las enfermedades y afecciones específicas descriptas en la presente, se evaluaron ovejas en múltiples experimentos que compararon diversas formulaciones que no contenían polímero ni aditivo agregado, a los animales a los que se les administró formulaciones provistas que comprendían un compuesto de la fórmula I (como compuesto 1a) junto con un aditivo opcional seleccionado de un polímero. A fin de medir la resistencia al flujo de aire pulmonar, las ovejas fueron entubadas con un tubo nasotraqueal con mango y se midió la resistencia al flujo de aire pulmonar (R|_) mediante la técnica de catéter de balón esofágico, mientras que el volumen de gas torácico se midió por pletismógrafo corporal. Estos métodos son métodos aceptados y bien conocidos que se encuentran en la literatura. Los datos se expresaron como RL específica (SRL, definida como RL x volumen de gas torácico (Vg).
A fin de evaluar la respuesta de las vías respiratorias, se realizaron las curvas de respuesta de dosis acumulativas para carbacol inhalado midiendo la SRL antes y después de la inhalación de solución fisiológica tamponada y después de cada administración de 10 respiraciones de concentraciones crecientes de carbacol (solución 0.25; 0.5; 1.0; 2.0 y 4.0% p/vol). La respuesta de las vías respiratorias se midió determinando la dosis de provocación acumulativa (PD400) de carbacol (en unidades de respiración) que aumentó la SRL a 400% por encima del valor de referencia. Una unidad de respiración se definió como una respiración de solución de carbacol 1 %.
Para los estudios de las vías respiratorias, se determinó la respuesta de las vías respiratorias de valor de referencia de cada animal (PD4oo) y luego, en diferentes días de experimentación, las ovejas de ensayo experimentaron exposición de las vías respiratorias a antígeno Ascaris suum. Se midió la SRL para establecer el valor de referencia, luego se volvió a medir inmediatamente después de la exposición a antígeno y cada hora durante un período de ocho horas y por último se midió una PD400 posterior a la exposición, 15-24 horas después de la exposición a antígeno. En cada una de las Figuras que se presentan con este documento, las Figuras 1A, 2A, 3a, etc., presentan los datos del día dos, según una medición efectuada cada hora durante un período de ocho horas y contienen datos de control (círculos cerrados) y datos de tratamiento con fármaco (círculos abiertos). Los experimentos de tratamiento con fármaco se llevaron a cabo en los mismos animales que se usaron en los estudios de control pero después de un período de varias semanas después de las mediciones PD4oo del día 3. Las Figuras 1 B, 2B, 3B, etc., contienen los datos PD400 de valor de referencia del día uno y los datos PD400 del día tres después de la exposición a antígeno en animales control o tratados con fármaco.
Los datos se expresaron o pueden expresarse como (a) promedio +/- cambio SE % de SRL y (b) PD400 en unidades de respiración. Los datos también se expresaron como (c) % protección de Respuesta Temprana de las Vías Respiratorias (EAR, por sus siglas en inglés, durante 0-4 horas) y Respuesta Tardía de las Vías Respiratorias (LAR, por sus siglas en inglés, durante 4-8 horas), según se estimó por área bajo la curva para EAR y LAR respectivamente. Y (d) protección % AHR =
100 -
Como un ejemplo, en la Figura 9B, Valor de referencia PD400 - fármacoantigeno PD400 fue 30-15; Valor de referencia PD40o-Controlant¡genoPD4oo fue 27-13. 5/14x 100= 05. 100-105=0% protección en AHR para la dosis de 5 mg. Por el contrario, la protección % para la dosis de 10 mg que se muestra en la Figura 10B fue 24-22 y 20-1 1 que dio 2/9x100=23. 100-23=77% protección.
En los estudios presentados en las Figuras 1A-7B, los datos muestran el cambio % en la SRL y PD400 en unidades de respiración de los estudios de respuesta a antígeno Control y de los estudios de respuesta a antígeno Tratados con Fármaco. En los animales tratados con fármaco, se dieron dosis de cápsulas orales con o sin un aditivo polimérico y con concentraciones de dosificación diferentes de Compuesto 1a. La Figura 1A muestra el cambio % con el paso del tiempo de la SRL en animales con respecto al control a una dosificación oral de 25 mg (una cápsula) de compuesto 1a en una formulación de Carbopol/lactosa (GS-RD1-3) cuando se da noventa minutos antes de la exposición a antígeno. Como se puede observar en la Figura 1A, no hay efecto significativo en la EAR (0-4 h) entre tratamiento control y con fármaco, y no hay efecto positivo significativo en LAR (4-8 h) en el período que sigue a la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 0%). Como se puede observar en la Figura 1 B, la dosificación oral de una cápsula de 25 mg tampoco tuvo efecto en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = <0%).
La Figura 2A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de 50 mg (cápsula de 25 mg x 2 de compuesto 1 a (GS-RD1-3) cuando se da noventa minutos antes de exposición a antígeno. Como se puede observar en la Figura 2A, no hay efecto en EAR entre tratamiento control y con fármaco, pero hay un efecto positivo más significativo en LAR después de exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 86%). Como se puede observar en la Figura 2B, la dosificación oral de 25 mg x 2 también tuvo un efecto positivo más significativo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 88%) versus la dosis dada usando una cápsula de 25 mg.
La Figura 3A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de 50 mg (cápsula de 25 mg x 2) de compuesto 1a en una formulación que no tiene Carbopol (GS-RD1-2) administrada en dos cápsulas de 25 mg. La exposición a antígeno se efectuó 90 minutos después de la dosificación. Como se puede observar en la Figura 3A, no hubo efecto en EAR entre tratamiento control y con fármaco, pero hubo un efecto positivo significativo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 70%). Como se puede observar en la Figura 3B, la dosificación oral de dos dosis de 25 mg también tuvo un efecto marcado en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 74%) señalando un tratamiento eficaz con el fármaco.
La Figura 4A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de una cápsula de 25 mg, dada durante tres días por la tarde, de compuesto 1 a en una formulación que contiene Carbopol (GS-RD1-3). La exposición a antígeno se efectuó 15 horas después de la última dosis P.M. Como se puede observar en la Figura 4A, no hubo efecto en EAR entre tratamiento control y con fármaco pero hubo un efecto positivo significativo en LAR que se debió al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 49%). Como se puede observar en. la Figura 4B, la dosificación oral de una cápsula de 25 mg administrada de la forma antes mencionada también tuvo un efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 53%).
La Figura 5A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de una cápsula de 25 mg de compuesto 1a en una formulación libre de Carbopol (GS-RD1-2) administrada por la tarde (P.M.) durante un período de tres días antes de la exposición a antígeno. La exposición a antígeno se efectuó 15 horas después de la última dosis vespertina. Como se puede observar en la Figura 5A, no hay efecto en EAR entre tratamiento control y con fármaco y hay un efecto en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 49%). Como se puede observar en la Figura 5B, la dosificación oral de 25 mg una vez por día durante tres días también tuvo un efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 40 %).
El peso de las ovejas utilizadas en los estudios fue entre 30-40 kg (peso promedio 35 kg). Por lo tanto, a los fines comparativos, una dosis de 20 mg dada una vez por día se administra a una dosis promedio de aproximadamente 0.6 mg/kg/día -p. ej. 20 mg/35 kg/día.
La Figura 6A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de 50 mg de compuesto 1 a (2 x cápsula recubierta entérica de 25 mg que tiene 50 mg de Carbopol 934 P con lactosa como material de relleno) (formulación GS-RD1-3) (1:2 p/p) administrada durante un período de tres días a la noche (P.M.) y con exposición a antígeno 24 horas después de la última dosis 2 x 25 mg. Como se puede observar en la Figura 6A, hay un efecto positivo en EAR. entre tratamiento control y con fármaco (EAR protección = 25%) y hay un efecto positivo significativo para LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 78%). Como se puede observar en la Figura 6B, la dosificación oral de 25 mg x 3 días administrada a la noche también tuvo un efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 91 %).
La Figura 7A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de 50 mg de compuesto 1a y sin Carbopol (formulación GS-RD1-2) administrada en dos cápsulas recubiertas entéricas de 25 mg durante un período de tres días a la noche. La exposición a antígeno se efectuó 15 horas después del último tratamiento de 25 mg. Como se puede observar en la Figura 7A, no hay efecto significativo en EAR entre tratamiento control y con fármaco pero hay un positivo significativo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 72%). Como se puede observar en la Figura 7B, la dosificación oral de 25 mg por vez durante 3 días a la noche también tuvo un efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 74%).
La Figura 8A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación oral de 50 mg de sacarosa y 100 mg de Carbopol 934 P (formulación MD1599-72) administrada en dos cápsulas recubiertas entéricas de 25 mg durante un período de tres días a la noche. La exposición a antígeno se efectuó 15 horas después del último tratamiento con 50 mg de sacarosa. Como se puede observar en la Figura 8A, no hay efecto positivo significativo en EAR entre tratamiento control y con fármaco y no hay efecto positivo significativo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con sacarosa (LAR % protección = 0%). Como se puede observar en la Figura 8B, la dosificación oral de 50 mg de sacarosa 3 días a la noche tampoco tuvo efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 0%).
La Figura 9A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación por inhalación de 5 mg de Compuesto 1a en una formulación en aerosol (5 mg de MD-1688-76). La exposición a antígeno se efectuó treinta minutos después de la inhalación. Como se puede observar en la Figura 9A, no hay efecto positivo en EAR entre tratamiento control y placebo y no hay efecto positivo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con placebo (LAR % protección = 0). Como se puede observar en la Figura 9B, la dosificación inhalada de 5 mg tampoco tuvo efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 0).
La Figura 10A muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control a una dosificación por inhalación de 10 mg de compuesto 1 a (10 mg de formulación MD1688-76). La exposición a antígeno se efectuó treinta minutos después del tratamiento con fármaco. Como se puede observar en la Figura 10A, no hay efecto positivo en EAR entre tratamiento control y con fármaco y hay un efecto positivo significativo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 60%). Como se puede observar en la Figura 10B, la dosificación inhalada de 10 mg también tuvo un efecto positivo en la hiperrespuesta de las vías respiratorias (AHR % protección = 71 %).
La Figura 11 muestra el cambio % con el tiempo en la SRL en animales en relación con control en una dosificación de formulación en aerosol de 0,5 mg/kg de la sal de aluminio de sacarosa octasulfatada. La exposición a antígeno se efectuó treinta minutos después del tratamiento. Como se puede observar en la Figura 1 1A, no hay efecto significativo en EAR entre tratamiento control y con fármaco y no hay esencialmente efecto positivo en LAR después de la exposición a antígeno debido al tratamiento con fármaco (LAR % protección = 0%).
Si bien la invención reivindicada ha sido descripta en detalle y con referencia a sus modalidades específicas, será evidente para aquella persona con experiencia en el arte que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones a la invención reivindicada sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. En consecuencia, por ejemplo, aquellos con experiencia en el arte reconocerán o serán capaces de evaluar, sin mayor necesidad que la experimentación rutinaria, numerosas modalidades de la invención reivindicada que pueden no estar expresamente descriptas. Tales modalidades se encuentran dentro del alcance de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Una formulación farmacéutica adecuada para tratar una enfermedad o condición pulmonar que comprende un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Rs se seleccionan de manera independiente del grupo compuesto por H, SO3H o PO3H y siempre que por lo menos dos de Ri-Re se seleccionen entre S03H o P03H; y un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o un agente de administración farmacéuticamente aceptable. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque por lo menos tres de R-i-Re se seleccionan entre SO3H o PO3H. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque por lo menos cuatro de Ri-Re se seleccionan entre SO3H o P03H. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque por lo menos cinco de R-i-Rs se seleccionan entre SO3H o PO3H. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1 caracterizado porque R-i-Rs se selecciona de SO3H. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Re se selecciona de -SO3H y un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o un polímero farmacéuticamente aceptable. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende un compuesto de la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables caractenzado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio. La formulación de acuerdo con la reivindicación 7 caracterizado porque el polímero farmacéuticamente aceptable es un polímero hidrófilo. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8 caracterizado porque el polímero hidrófilo se selecciona de un polímero reticulado de un ácido acrílico. La formulación de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizado porque el polímero reticulado de ácido acrílico se selecciona de Carbopol 934P. Un método para tratar o aliviar una condición inflamatoria en un mamífero que necesita de dicho tratamiento que comprende la administración de i) una cantidad farmacéuticamente eficaz de una formulación que comprende un compuesto de la fórmula I o II y sus sales farmacéuticamente aceptables donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre -SO3H o -PO3H y, de manera opcional, (ii) un aditivo seleccionado entre un excipiente o polímero farmacéuticamente aceptable. El método de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado porque el compuesto se selecciona entre un compuesto de la fórmula II y la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de sodio. El método de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado porque R-i-Rs se selecciona de S03H. El método de acuerdo con la reivindicación 13 caracterizado porque el polímero opcional se selecciona de un polímero insoluble en agua, hidrófilo, expansible. El método de acuerdo con la reivindicación 14 caracterizado porque el polímero insoluble en agua, hidrófilo, expansible se selecciona de un polímero de ácido acrílico. El método de acuerdo con la reivindicación 11 caracterizado porque la condición inflamatoria se selecciona entre inflamación pulmonar tal como asma y/o patologías relacionadas con el asma; neumonía, tuberculosis, artritis reumatoide, reacciones alérgicas que impactan el sistema pulmonar, respuestas de fase temprana y tardía en asma y patologías asociadas con asma, enfermedades de las vías respiratorias menores y mayores del pulmón, broncoespasmo, inflamación, producción mucosa aumentada, afecciones que involucran vasodilatación, exudación plasmática, reclutamiento de células inflamatorias tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos y eosinófilos y/o la liberación de mediadores inflamatorios por células de tejido residente (mastocitos); afecciones o síntomas causados por alérgenos, respuestas secundarias a infecciones, exposición industrial u ocupacional, ingestión de ciertos químicos o alimentos, fármacos, ejercicio o vasculitis; afecciones o síntomas que involucran inflamación aguda de las vías respiratorias, hiperreactividad prolongada de las vías respiratorias, aumentos de la hiperreactividad bronquial, exacerbaciones asmáticas, hiperrespuesta; afecciones o síntomas que involucran la liberación de mediadores inflamatorios tales como 15-HETE, leucotrieno C4, PAF, proteínas catiónicas o eosinofil peroxidasas; afecciones o síntomas que se relacionan con manifestaciones cutáneas, nasales, oculares o sistémicas de las respuestas alérgicas de fase tardía; enfermedades clínicas de la piel, pulmón, nariz, ojo o garganta u otros órganos y que involucran mecanismos alérgicos que tienen un componente inflamatorio histológico frente a la exposición a antígeno; rinitis alérgica, enfermedades respiratorias caracterizadas por estornudos estacionales o continuos; rinorrea, conjuntivitis, faringitis, asma bronquial intrínseca o extrínseca, cualquier enfermedad inflamatoria del pulmón, bronquitis aguda y crónica, reacciones inflamatorias pulmonares secundarias a la bronquitis crónica aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, síndrome de Goodpasture, cualquier condición pulmonar en donde los glóbulos blancos puedan tener relevancia incluyendo, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática y cualquier otra enfermedad pulmonar autoinmune; trastornos de oído, nariz y garganta tales como otitis externa aguda, forunculosis y otomicosis del oído externo; enfermedades respiratorias tales como miringitis traumática y miringitis infecciosa, salpingitis aguda de Eustaquio, otitis media serosa aguda, sinusitis aguda y crónica; afecciones extrapulmonares seleccionadas entre cualquier tipo de reacción de fase tardía y respuesta inflamatoria tal como rinitis alérgica; dermatitis alérgica; conjuntivitis alérgica; enfermedades extrapulmonares donde se produce inflamación y/o una respuesta inflamatoria adquiere relevancia principal incluyendo síndrome de intestino irritable; artritis reumatoide y otras enfermedades vasculares del colágeno; glomerulonefritis y enfermedades inflamatorias de la piel y sarcoidosis. El método de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizado porque la condición inflamatoria se selecciona de inflamación pulmonar. El método de acuerdo con la reivindicación 16 caracterizado porque el mamífero que necesita de dicho tratamiento es un ser humano. Una forma de dosificación oral que comprende (i) un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre SO3H o PO3H y, de manera opcional, (ii) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente o un polímero farmacéuticamente aceptable. Una forma de dosificación de inhalación que comprende i)— -Un compuesto ie la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R-i-Re se seleccionan de manera independiente entre SO3H o PO3H y, de manera opcional, (i¡) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una forma de dosificación de inhalación que comprende (i) Un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde Ri-Re se seleccionan de manera independiente entre SO3H o PO3H y, de manera opcional, (i¡) un aditivo seleccionado del grupo compuesto por un excipiente farmacéuticamente aceptable. La forma de dosificación de inhalación de acuerdo con la reivindicación 21 caracterizado porque Ri-Rs se seleccionan de -S03H y el compuesto está en la forma de la sal de sodio.
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