MX2012010755A

MX2012010755A - Composiciones farmaceuticas de enzimas gastro-resistentes.

Info

Publication number: MX2012010755A
Application number: MX2012010755A
Authority: MX
Inventors: Yves Dumoulin; Mircea Alexandru Mateescu; Ingry Janet Bustos; Pompilia Ispas Szabo
Original assignee: Aptalis Pharma Canada Inc
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2013-03-08
Also published as: CA2793685A1; EP2547331A1; US20130337062A1; RU2012142134A; KR20130050923A; WO2011114224A1; SG184095A1; AU2011228743A1; BR112012023518A2; CN102883712A; EP2547331A4; CL2012002605A1; JP2013522284A

Abstract

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas (tales como comprimidos) que comprenden una o más enzimas (por ejemplo, enzimas pancreáticas), en donde la composición es monolítica o tiene una sola capa de multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), o en donde la composición tiene múltiples capas en las que la capa exterior contiene una o más enzimas.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ENZIMAS GASTRO-RESISTENTES La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/315.814, presentada el 19 de marzo de 2010, la cual se incorpora a la presente a modo de referencia.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas (tales como comprimidos) que comprenden una o más enzimas (por ejemplo, enzimas pancreá icas), en donde la composición es monolítica o tiene una sola capa de multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), o en donde la composición tiene múltiples capas en las que la capa exterior contiene una o más enzimas.

ANTECEDENTES Varios estados de enfermedad del páncreas producen una afección en la que no hay suficientes enzimas pancreáticas disponibles para los procesos digestivos. La deficiencia enzimática asociada, por ejemplo, con la pancreatitis, pancreatectomia, esteatorrea y fibrosis quistica, puede alterar la degradación y absorción de los nutrientes, lo que resulta en desnutrición.

Pueden utilizarse enzimas pancreáticas administradas exógenamente para tratar la insuficiencia pancreática. Las enzimas pancreáticas exhiben una actividad óptima en las condiciones de pH casi neutro que se encuentran en el intestino delgado. En condiciones gástricas, estas enzimas administradas oralmente quedan irreversiblemente inactivadas.

Se han propuesto varias formas de liberación retardada de enzimas pancreáticas administradas oralmente. Las enzimas pancreáticas pueden formularse como microesferas gástrico-resistentes (ver Patentes de los Estados Unidos Nos. 6.051.220; 5.405.621; 5.352.460; 5.324.514 y 5.260.074). Tales composiciones pueden ser resistentes a fluidos gástricos, pero no logran exhibir perfiles de liberación satisfactorios. Por ejemplo, las preparaciones con recubrimiento entérico suelen disolverse demasiado tarde en la parte superior del intestino, lo cual hace que las enzimas no estén disponibles en la ubicación deseada. Además, las composiciones con recubrimiento entérico suelen ser incapaces de liberar una enzima activa en pacientes con insuficiencia pancreática exócrina debido a que las regiones superiores del intestino delgado en estos pacientes es a menudo ácida. Ver Barraclough M, Taylor CJ. , Twenty-four hour ambulatory gastric and duodenal pH profiles in cystic fibrosis: effect of duodenal hyperacidity on pancreatic enzyme function and fat absorption, J Pediatr Gastroenterol Nutr 1996, 23: 45-50; Carriere F, Grandval P, Renou C, et al., Quantitative study of digestive enzyme secretion and gastrointestinal lipolysis in chronic pancreatitis, Clin Gastroenterol Hepatol 2005, 3: 28-38; Youngberg CA, Berardi RR, Howatt WF et al. , Comparison of gastrointestinal pH in cystic fibrosis and healthy subjects, Dig Dis Sci 1987, 32: 472-80; Zentler-Munro PL, Fitzpatrick J, Batten JC, Northfield TC, Effect of intrajejunal acidity on aqueous phase bile acid and lipid concentrations in pancreatic steatorrhoea due to cystic fibrosis, Gut 1984, 25: 500-7.

Son conocidas las composiciones que comprenden preparaciones de enzimas reticuladas (ver Patentes de los Estados Unidos Nos. 2001/0046493 y 2003/0017144). Se ha demostrado que la reticulación mejora la resistencia al pH ácido. Sin embargo, la preparación eficaz de proteínas reticuladas es difícil y el proceso de reticulación puede perjudicar la actividad enzimática. Además, las enzimas reticuladas pueden presentar dificultades para obtener aprobación reglamentaria y dificultades en la producción de proteínas que cumplen con los requisitos. También han sido divulgadas composiciones que comprenden mezclas de enzimas fúngicas y microbianas como una alternativa a las enzimas animales para tratar pacientes con insuficiencia pancreática (ver Patente de los Estado Unidos No. 6.051.220 y Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2008/0279839 y 2004/0057944).

Actualmente, las formas de dosificación de pancrelipasa administradas oralmente son recetadas para insuficiencia pancreática. Sin embargo, los pacientes deben tragar varias de estas formas de dosificación cada día. En muchos casos, se les podrá exigir a los pacientes tragar 8 o más formas de dosificación diariamente. El cumplimiento de los pacientes puede aumentar al reducir el alto número de formas de dosificación que deben ser administradas.

Por lo tanto, existe la necesidad de mejores preparaciones de enzimas para tratar trastornos relacionados con la deficiencia de enzimas pancreáticas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los inventores de la presente descubrieron sorprendentemente que los comprimidos de enzimas compactados y sin recubrir (tal como pancrelipasa) retienen una importante actividad enzimática aun después de ser expuestos a fluidos gástricos simulados. En el caso de preparaciones de pancrelipasa, la reducción o exclusión de los excipientes típicos, tales como los recubrimientos entéricos, puede resultar en una reducción del tamaño de aproximadamente 20-40%. Alternativamente, la cantidad de fármaco de las preparaciones puede aumentarse considerablemente sin un aumento similar de tamaño, reduciendo de este modo el número de formas de dosificación que debe tragar cada día un paciente para la misma dosis de enzimas.

En las composiciones compactadas de la presente invención, las enzimas (tales como las enzimas pancreáticas) actúan como ingredientes activos asi como un aglutinante y un agente formador de gel sensible al pH. Una realización de la presente invención es una composición farmacéutica compactada que comprende una o más enzimas (por ejemplo, pancrelipasa) auto-ensambladas de forma tal que las enzimas tienen una mayor fuerza cohesiva entre partículas luego de la compactación que antes de la compactación . Típicamente, la composición puede administrarse oralmente y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas) , por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas, por ejemplo, dentro de una cápsula. La composición es generalmente gastro-resistente. En una realización preferida, se mantiene básicamente la forma del comprimido en fluido gástrico simulado (FGS) . Sin ceñirse a ninguna teoría en particular, los inventores creen que, tras la administración, se forma una capa externa (como se muestra, por ejemplo, en la Fig. 1) , la cual contribuye a la resistencia gástrica de la forma de dosificación. Los inventores también han encontrado que la parte interna de los comprimidos es básicamente seca (Fig. 1) . Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas retienen al menos aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80 o aproximadamente 90% de sus actividades en el núcleo interno seco de la composición farmacéutica luego de ser expuestas a fluidos gástricos simulados durante 1 o 2 horas. Debido a la mejorada resistencia gástrica de las composiciones de la presente invención, el contenido de fármaco de la composición puede ser aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o incluso hasta aproximadamente 99% o mayor (basado en el peso total de la composición) .

Las enzimas pueden ser hidrolasas digestivas. En una realización, las enzimas se seleccionan de amilasas, lipasas, proteasas, y cualquier combinación de cualquiera de las precedentes. En una realización preferida, la composición contiene pancrelipasa . Las enzimas pueden ser de origen porcino o no porcino. Por ejemplo, la pancrelipasa puede ser de origen porcino.

En una realización preferida, la composición farmacéutica no tiene recubrimiento. En otra realización preferida adicional, la composición farmacéutica es monolítica. Otra realización preferida adicional consiste en una forma de dosificación monolítica sin recubrimiento, tal como un comprimido monolítico sin recubrimiento. La composición farmacéutica puede ser formada por compactación a una fuerza de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3,0 T.

Preferiblemente, la composición está básicamente libre (por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2, aproximadamente 1, aproximadamente 0,5, o aproximadamente 0,2% p/p) de aglutinante y/o desintegrante, o completamente libre de aglutinante y/o desintegrante. En una realización, la composición está básicamente libre de aglutinante y básicamente libre de desintegrante. En otra realización, la composición está básicamente libre de aglutinante y libre de desintegrante. En otra realización adicional, la composición está libre de aglutinante y básicamente libre de desintegrante .

[Preferiblemente, la composición está básicamente libre (por ejemplo, contiene menos de aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2, aproximadamente 1, aproximadamente 0,5, o aproximadamente 0,2% p/p) de excipientes, o completamente libre de excipientes .

De acuerdo con una realización preferida, la composición (por ejemplo, un comprimido) no tiene recubrimiento entérico.

Otra realización es una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende una o más enzimas auto-ensambladas para mejorar la cohesión dentro de la composición. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido, o un mini-comprimido o multiparticulados tales como perlas que pueden incorporarse, por ejemplo, dentro de una cápsula. Las enzimas pueden ser cualquiera de las descritas en la presente solicitud, tales como la pancrelipasa . Además, la composición puede tener un contenido de fármaco de al menos aproximadamente 65, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, o aproximadamente 99%, o mayor, o tener un contenido de fármaco del 100% en peso. Además, otros ingredientes activos farmacéuticos pueden ser incorporados para obtener formas de dosificación farmacéuticas multipropósito . Preferiblemente, la composición está básicamente libre de excipientes, o completamente libre de excipientes. De acuerdo con una realización preferida, la composición no tiene recubrimiento entérico.

Otra realización es una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende pancrelipasa. La pancrelipasa comprende una mezcla de lipasa, amilasa y proteasas. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas, por ejemplo, dentro de una cápsula. Luego de la administración, un recubrimiento externo se forma a partir de la enzima expuesta en la superficie de la composición. Las lipasas, amilasas y proteasas en la composición del núcleo interno retienen preferiblemente al menos aproximadamente 30% de su actividad, luego de que la composición es expuesta a fluido gástrico simulado durante 1 o 2 horas.

Dentro del núcleo interno (seco) de las composiciones descritas previamente, las lipasas y amilasas retienen preferiblemente al menos aproximadamente 80% y aproximadamente 30% de su actividad, respectivamente, luego de ser expuestas a fluido gástrico simulado durante 2 horas. Las proteasas en la composición retienen preferiblemente al menos aproximadamente 70% de su actividad luego de ser expuestas a fluido gástrico simulado durante 1 hora.

Más preferiblemente, las lipasas retienen al menos aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, o aproximadamente 90% de su actividad en el núcleo interno de la composición, luego de ser expuestas a fluido gástrico simulados durante 1 o 2 horas. La amilasa retiene más preferiblemente al menos aproximadamente 40, aproximadamente 50, o aproximadamente 60% de su actividad, luego de ser expuesta a fluido gástrico simulado durante 1 hora o 2 horas. La proteasa retiene más preferiblemente al menos aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, o aproximadamente 80% de su actividad, luego de ser expuesta a fluido gástrico simulado durante 1 hora. Estos datos pueden obtenerse al exponer las composiciones (por ejemplo, los comprimidos) a un volumen especial de FGS o FIS (ver, por ejemplo, los métodos de prueba a continuación) .

La composición puede ser compactada directamente con una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3,0 T.

La composición puede contener una carga de fármacos de aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, o incluso aproximadamente 99% en peso o mayor.

Preferiblemente, la composición está básicamente libre de excipientes, o completamente libre de excipientes.

De acuerdo con una realización preferida, la composición no tiene recubrimiento entérico.

Una realización adicional es una composición farmacéutica compactada que comprende una o más enzimas, donde la composición tiene una carga de fármaco de enzima de al menos aproximadamente- 80%. Preferiblemente, la composición tiene un contenido de fármaco de al menos aproximadamente 90, aproximadamente 95%, o aproximadamente 99% o mayor. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas, por ejemplo, dentro de una cápsula. Las enzimas pueden ser cualquiera de - Il ¬ las descritas en la presente solicitud, tales como la pancrelipasa . De acuerdo con una realización preferida, la composición no tiene recubrimiento entérico.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende una o más enzimas auto-ensambladas para mejorar la cohesión dentro de la composición. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas, por ejemplo, dentro de una cápsula. Las enzimas pueden ser cualquiera de las descritas en la presente solicitud, tales como la pancrelipasa. Preferiblemente, la composición tiene un contenido de fármaco de al menos aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95%, o aproximadamente 99% o mayor. Preferiblemente, la composición está básicamente libre de excipientes, o completamente libre de excipientes. De acuerdo con una realización preferida, la composición no tiene recubrimiento entérico.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica compactada que comprende una o más enzimas, en donde la composición está básicamente libre (o completamente libre) de excipientes y no tiene recubrimiento entérico. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas dentro, por ejemplo, de una cápsula. Las enzimas pueden ser cualquiera de las descritas en la presente solicitud, tales como la pancrelipasa . Preferiblemente, la composición tiene un contenido de fármaco de al menos aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 95, o aproximadamente 99% en peso o mayor.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica multi-capa, compactada que comprende una o más enzimas en la capa más externa de la composición. Típicamente, la composición puede administrarse oralmente, y puede ser un comprimido o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos o perlas), por lo cual una o más unidades pueden ser finalmente incorporadas, por ejemplo, dentro de una cápsula. Preferiblemente, las enzimas son auto-ensambladas de tal modo que las enzimas tienen mayor fuerza de cohesión lo que resulta de la compactacion. La composición es generalmente gastro-resistente . En una realización, una o más enzimas retienen al menos aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, o aproximadamente 90% de su actividad en el núcleo interno del comprimido luego de ser expuestas a fluido gástrico simulado durante 1 hora.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica que comprende una capa de una o más enzimas, en donde las capas están básicamente libres de aglutinamiento y/o desintegrante.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica que consiste en pancrelipasa, donde la lipasa de la pancrelipasa retiene al menos aproximadamente 80% de su actividad luego de ser expuesta a un pH de 1,2 a 37 °C durante 2 horas. En una realización preferida, la lipasa de la pancrelipasa retiene al menos aproximadamente 85 o aproximadamente 90% de su actividad (por ejemplo, en el núcleo interno seco de la composición farmacéu ica) luego de ser expuesta a un pH de 1,2 a 37 °C durante 2 horas. En otra realización, la amilasa y/o proteasa en la composición farmacéutica retiene al menos aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, o aproximadamente 90% de sus actividades en el núcleo interno seco de la composición farmacéutica luego de ser expuesta a un pH de 1,2 a 37 °C durante 2 horas.

Otra realización adicional es una composición farmacéutica que consiste en pancrelipasa adquirióle al comprimir pancrelipasa libre de otros excipientes a una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3,0 T (por ejemplo, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 T o de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 3,0 T) .

En cualquiera de las realizaciones mencionadas, la composición puede comprender de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 150.000 unidades USP de lipasa, de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 300.000 U de proteasas, y de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 500.000 U de amilasas. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 75.000 unidades USP de lipasa, de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 250.000 U de proteasas, y de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 250.000 U de amilasas. En otra realización adicional, la composición comprende de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 40.000 unidades USP de lipasa, de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 160.000 U de proteasas, y de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 160.000 U de amilasas.

Otra realización adicional es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una o más enzimas. El método incluye la compactacion de una preparación de enzima libre o básicamente libre de excipientes. Preferiblemente, la compactacion es realizada a una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3,0 T. De acuerdo con una realización preferida, la composición farmacéutica compactada es un comprimido. De acuerdo con una realización preferida, la composición farmacéutica no tiene recubrimiento entérico.

Otra realización adicional es un método para tratar un trastorno digestivo al administrar una composición farmacéutica de la presente invención. Preferiblemente, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica. Preferiblemente la composición es administrada oralmente.

En una realización, la composición comprende pancrelipasa . El paciente puede sufrir de insuficiencia pancreática exócrina parcial o completa. La insuficiencia pancreática exócrina puede ser concomitante con fibrosis quistica, pancreatitis crónica, post-pancreatectomía, cirugía de bypass post-gastrointestinal (por ejemplo, gastroenterostomía Billroth II), obstrucción ductal por neoplasma (por ejemplo, del páncreas o del conducto biliar común), alcoholismo, o carcinomas pancreáticos.

Otra realización adicional es un método para controlar esteatorrea al administrar al paciente que lo necesita una composición farmacéutica de la presente invención, donde la composición comprende pancrealipasa . Preferiblemente, la composición es administrada oralmente.

Los inventores de la presente invención han descubierto que las preparaciones de enzimas se vuelven gastro-resistentes una vez que se compactan. Al no estar limitados por ninguna teoría en especial, los inventores describen en este párrafo y el próximo el mecanismo teorizado por el cual se cree que la presente invención opera. Los inventores creen que las enzimas experimentan un auto-ensamblado durante el proceso de compactación. El auto-ensamblado resulta de varios tipos de interacción entre cadenas de proteínas, tales como asociaciones de hidrógeno (por ejemplo, de histidina, lisina, tirosina y serina) , otras uniones asociativas (por ejemplo, interacciones de n-n que implican anillos aromáticos de fenilalanina y tirosina) , e interacciones iónicas (por ejemplo, COCf con +NH3 entre glutamato-lisina y aspartato-lisina) . Estas interacciones también mejoran la estabilidad de la forma de la composición farmacéutica (por ejemplo, comprimido) . Además, la estabilización iónica resulta en que la proteína actúa como solución amortiguadora y de este modo mejora la estabilidad gástrica.

Las interacciones asociativas e iónicas son sensibles al pH. Las composiciones farmacéuticas exhiben una fuerte cohesión en pH ácido (y de este modo proporcionan estabilidad gástrica) . Sin embargo, en el fluido intestinal los grupos carboxílicos son desprotonados , lo cual provoca hidratación, erosión de la composición farmacéutica, y desintegración con la liberación de enzimas terapéuticas. De este modo las enzimas actúan como agentes biológicamente activos y también como aglutinantes y agentes inflamatorios sensibles a pH.

Debido a que la pancrelipasa compactada actúa por si sola como aglutinante y es gastro-resistente, se puede obtener un comprimido con un contenido de fármaco significativamente más alto. De este modo, una cantidad significativamente más grande de enzimas terapéuticas pueden ser administradas en comprimidos del mismo tamaño que comprimidos de la técnica anterior, o pueden utilizarse comprimidos más pequeños que contienen la misma cantidad de fármaco que comprimidos de la técnica anterior. Además, en varias realizaciones, no es necesario un recubrimiento entérico para proteger a la enzima de la acidez gástrica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una imagen de la sección transversal de un comprimido de concentrado de enzima pancreática (CEP) sin recubrimiento entérico con un recubrimiento propio formado luego de estar expuesto a fluido gástrico simulado durante 1 hora .

La Figura 2 muestra el espesor de las capas hidratadas en comprimidos, preparados por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 1 que tiene los tamaños indicados en la Tabla XII, luego de estar expuestos a FGS.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Tal como se utiliza en la presente, el término "que comprende" tiene un sentido abierto y, con relación a una composición, se refiere a los elementos mencionados. El término "que comprende", tal como se usa con relación a las composiciones descritas en la presente, puede cubrir alternativamente composiciones "que consisten básicamente en" o "que consisten en" los componentes mencionados (por ejemplo, pancrelipasa ) .

Tal como se utiliza en la presente, el término "enzimas" se refiere a cualquier polipéptido que tiene actividad catalítica. En general, las enzimas pueden estar disponibles en polvo o en forma cristalina, típicamente como concentrados de enzimas derivados de fuentes animales. Sin embargo, también pueden usarse plantas y sistemas derivados de microbios. Ejemplos no taxativos de enzimas incluyen enzimas digestivas .

Enzimas digestivas incluyen, por ejemplo, lipasas, amilasas and proteasas. En una realización, la enzima digestiva es pancrelipasa. La pancrelipasa (o "pancreatina" ) típicamente incluye las enzimas amilasa, lipasa y proteasa. Ejemplos no taxativos de enzimas digestivas también incluyen lipasa y co-lipasa, tripsina, quimotripsina, quimotripsina B, pancreatopeptidasa, carboxipeptidasa A, carboxipeptidasa B, glicerol éster hidrolasa, fosfolipasa, esterol éster hidrolasa, elastasa, kininogenasa, ribonucleasa, desoxirribonucleasa, -amilasa, papaína, quimopapaína, glutenasa, bromelaína, ficina, ß-amilasa, celulasa, ß-galactosidasa, lactasa, sacarasa, isomaltasa y cualquier combinación de cualquiera de las mencionadas anteriormente. Otros ejemplos no taxativos de enzimas digestivas incluyen enzimas exógenas tales como ß-amilasa, celulasa y cualquier combinación de cualquiera de las mencionadas anteriormente.

En una realización, la enzima digestiva es una enzima pancreática. La expresión "enzima pancreática" se refiere a cualquiera de los tipos de enzimas presentes en la secreción pancreática, tales como amilasa, lipasa, proteasa, o mezclas de las mismas, de cualquier extracto de origen pancreático que tenga actividad enzimática, tal como pancreatina. La enzima pancreática puede obtenerse a través de la extracción del páncreas (por ejemplo, de origen porcino o no porcino) , producirse artificialmente u obtenerse de otras fuentes que no sean el páncreas, tales como de microbios, plantas u otros tejidos animales.

En otra realización, la enzima digestiva comprende una lipasa. El término "lipasa" se refiere a una enzima que cataliza la hidrólisis de lipidos en glicerol y ácidos grasos simples. Ejemplos de lipasas incluyen, a modo no taxativo, lipasa animal (por ejemplo, lipasa porcina) , lipasa bacteriana (por ejemplo, lipasa de Pseudomonas y/o lipasa de Burkholderia ) , lipasa fúngica, lipasa vegetal, lipasa recombinante, lipasa químicamente modificada o mezclas de las mismas .

En otra realización adicional de la presente invención, la enzima digestiva comprende una amilasa. El término "amilasa" se refiere a enzimas glicósido hidrolasas que descomponen el almidón, por ejemplo, -amilasas, ß-amilasas, ?-amilasas, -glucosidasas ácida, amilasas salivales tales como ptialina. Las amilasas adecuadas para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, amilasas animales, amilasas bacterianas, amilasas fúngicas, amilasas vegetales, amilasas recombinantes y químicamente modificadas amilasas o mezclas de las mismas.

En otra realización, la enzima digestiva comprende proteasas. El término "proteasas" se refiere a enzimas que degradan enlaces peptídicos. Las proteasas generalmente se identifican por su tipo catalítico, por ejemplo, peptidasas de ácido aspártico, peptidasas de cisterna (tiol) , metalopeptidasas , serina peptidasas, treonina peptidasas, proteasas alcalinas o semi-alcalinas , neutras y peptidasas de mecanismo catalítico desconocido. Ejemplos no taxativos de proteasas incluyen serina proteasas, treonina proteasas, cisteína proteasas, proteasas de ácido aspártico (por ejemplo, plasmepsina) metaloproteasas y proteasas de ácido glutámico. Proteasas adecuadas para su uso en las composiciones de la presente invención incluyen, a modo no taxativo, proteasas animales, proteasas bacterianas, proteasas fúngicas (por ejemplo, una proteasa de Aspergillus melleus), proteasas vegetales, proteasas recombinantes y proteasas químicamente modificadas o mezclas de las mismas.

En una realización, la enzima digestiva es un extracto pancreático porcino que comprende varias lipasas (por ejemplo, lipasa y fosfolipasa A2 ) , proteasas (por ejemplo, tripsina, quimotripsina, carboxipeptidasa A y B, elastasa y kininogenasa) , amilasas y opcionalmente nucleasas ( ribonucleasa, desoxirribonucleasa) , colesterol esterasa y cofactores tales como colipasa. En otra realización, la enzima digestiva es básicamente similar al fluido pancreático humano. En otra realización adicional, la enzima digestiva es pancrelipasa no porcina. En otra realización adicional, la enzima digestiva es pancrelipasa de origen porcino. En otra realización, la enzima digestiva es pancrelipasa USP. En otra realización adicional, la enzima digestiva es pancrelipasa que tiene una actividad de lipasa de aproximadamente 69 a aproximadamente 120 U USP/mg, una actividad de amilasa mayor o igual a aproximadamente 216 U USP/mg, una actividad de proteasa mayor o igual a aproximadamente 264 U USP/mg y una actividad de proteasa total mayor o igual a aproximadamente 264 U USP/mg.

En una realización, las composiciones de la presente invención pueden comprender una o más lipasas (es decir, una lipasa o dos o más lipasas), una o más amilasas (es decir, una amilasa o dos o más amilasas), una o más proteasas (es decir, una proteasa o dos o más proteasas) , mezclas de una o más lipasas y colipasa con una o más amilasas, mezclas de una o más lipasas con una o más proteasas, mezclas de una o más amilasas con una o más proteasas o mezclas de una o más lipasas con una o más amilasas y una o más proteasas.

Las actividades de lipasa en las composiciones de la presente invención pueden variar de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 150.000 Unidades Internacionales (U) . Las actividades de amilasa en las composiciones de la presente invención pueden variar de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 500.000 U. Las actividades de proteasa en las composiciones de la presente invención pueden variar de aproximadamente 3.000 a aproximadamente 500.000 U. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 75.000 Unidades USP de lipasa, de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 250.000 U de proteasa y de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 250.000 U de amilasa. En otra realización adicional, la composición comprende de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 40.000 Unidades USP de lipasa, de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 160.000 U de proteasa y de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 160.000 U de amilasa.

Las actividades de lipasa en las composiciones pueden ser de aproximadamente 3000 a aproximadamente 25.000 UI, de aproximadamente 4500 a aproximadamente 25.000 UI, por ejemplo de aproximadamente 4500 a aproximadamente 5500 UI, de aproximadamente 9000 a aproximadamente 11.000 UI, de aproximadamente 13.500 a aproximadamente 16.500 UI y de aproximadamente 18.000 a aproximadamente 22.000 UI . Las actividades de amilasa en las composiciones pueden ser de aproximadamente 8100 a aproximadamente 180.000 UI, por ejemplo de aproximadamente 8000 a aproximadamente 45.000 UI, de aproximadamente 17.000 a aproximadamente 90.000 UI, de aproximadamente 26.000 a aproximadamente 135.000 UI, de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 180.000 UI. Las actividades de proteasa en las composiciones pueden ser de aproximadamente 8000 a aproximadamente 134.000 UI, por ejemplo de aproximadamente 8000 a aproximadamente 34.000 UI, de aproximadamente 17.000 a aproximadamente 67.000 UI, de aproximadamente 26.000 a aproximadamente 100.000 UI, de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 134.000 UI. En una realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 4500 a aproximadamente 5500 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 8000 a aproximadamente 45.000 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 8000 a aproximadamente 34.000 UI. En otra realización, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 9000 a aproximadamente 11.000 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 17.000 a aproximadamente 90.000 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 17.000 a aproximadamente 67.000 UI. En otra realización adicional, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 13.500 a aproximadamente 16.500 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 26.000 a aproximadamente 135.000 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 26.000 a aproximadamente 100.000 UI . En otra realización adicional, la actividad de lipasa varia de aproximadamente 18.000 a aproximadamente 22.000 UI, la actividad de amilasa varia de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 180.000 UI, y la actividad de proteasa varia de aproximadamente 35.000 a aproximadamente 134.000 UI . En otra realización adicional, la actividad de lipasa puede ser de aproximadamente 5.000 o aproximadamente 30.000 lipasa PhEur.

La relación entre amilasa/lipasa en las composiciones puede variar de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 8,2, por ejemplo de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 8,2, y aproximadamente 2,0 a aproximadamente 8,2. La relación entre proteasa/lipasa en las composiciones o formas de dosificación orales de la presente invención pueden variar de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 6,2, por ejemplo de aproximadamente 1,9 a aproximadamente 6.1, y de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 6,1.

En una realización, la relación entre amilasa , lipasa en el PEP puede estar en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 10, por ejemplo de aproximadamente 2,38 a aproximadamente 8,75 (el ensayo enzimático se lleva a cabo de acuerdo con la USP) . Las relaciones entre proteasa : lipasa en el PEP pueden estar en el rango de aproximadamente 1,00 a aproximadamente 8,00, por ejemplo de aproximadamente 1,86 a aproximadamente 5,13 (el ensayo enzimático se lleva a cabo de acuerdo con la USP) .

En otra realización, las actividades de lipasa, proteasa y amilasa pueden ser las descritas en las Tablas A y B siguientes: Tabla A áx. 44000 86900 8600 1, 98 0, 196 El término "U" o "UE " se refiere a unidades enzimáticas.

Una Unidad USP de actividad de amilasa está contenida en la cantidad de pancrelipasa que descompone el almidón a una tasa inicial tal que 0,16 µEq de enlaces glucosidicos se hidrolizan por minuto en las condiciones del Ensayo para la actividad de amilasa de la Monografía Oficial para la Pancrelipasa (The 2009 United States Pharmacopeia 32/National Formulary 27), que se incorpora a la presente a modo de referencia. Una Unidad USP de actividad de lipasa está contenida en la cantidad de pancrelipasa que libera 1,0 µEq de ácido por minuto a pH 9,0 y 37 °C en las condiciones del Ensayo para la actividad de lipasa de la Monografía Oficial para la Pancrelipasa (The 2009 United States Pharmacopeia 32/National Formulary 27) que se incorpora a la presente a modo de referencia. Una Unidad USP de actividad de proteasa está contenida en la cantidad de pancrelipasa que en las condiciones del Ensayo para la actividad de proteasa de la Monografía Oficial para la Pancrelipasa (The 2009 United States Pharmacopeia/32 National Formulary 27), que se incorpora a la presente a modo de referencia, hidroliza caseína a una tasa inicial tal que se libera por minuto una cantidad de péptidos no precipitados por ácido tricloroacético que proporciona la misma absorbancia a 280 nm que 15 nmol de tirosina.

A continuación se encuentra una tabla para la conversión de unidades de amilasa, lipasa y proteasa.

Valores de conversión para unidades de actividad enzimática Amilasa 1 unidad igual a 1 igual a 1 igual a PhEur unidad FIP unidad BP 4, 15 unidades USP Lipasa 1 unidad igual a 1 igual a 1 igual a 1 PhEur unidad FIP unidad BP unidad USP Proteasa 1 unidad igual a 1 igual a 1 igual a PhEur unidad FIP unidad BP* 62, 5 unidades USP *Solo proteasa libre para pancreatina; total proteasa para extracto pancreático.

BP-Farmacopea Británica; FIP-Federación Internacional Farmacéutica; PhEur-Farmacopea Europea.

La cantidad total de enzimas digestivas (en peso) en las composiciones o formas de dosificación orales de la presente invención puede ser de aproximadamente 65 a aproximadamente 100%, de aproximadamente 80 a aproximadamente 100%, de aproximadamente 90 a aproximadamente 100%, de aproximadamente 95 a aproximadamente 100 o aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95% o aproximadamente 100%, incluidos todos los rangos y subrangos intermedios. En una realización, la cantidad total de enzimas digestivas es de aproximadamente 80 a aproximadamente 100%. En otra realización, la cantidad total de enzimas digestivas (por ejemplo, pancrelipasa) varia de aproximadamente 90 a aproximadamente 99% (por ejemplo, aproximadamente 98%).

En una realización, las formas de dosificación de la presente invención comprenden al menos una enzima digestiva, tienen un contenido de humedad de aproximadamente 10% o menos, aproximadamente 5% o menos, aproximadamente 3% o menos, aproximadamente 2,5% o menos, aproximadamente 1,5% o menos, o aproximadamente 1% o menos, incluidos todos los rangos y subrangos intermedios (por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3%, aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, aproximadamente 1,5% a aproximadamente 3%, aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, aproximadamente 2% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 1% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2%, aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, and aproximadamente 1% a aproximadamente 1,5%) . Se ha encontrado que las composiciones mantenidas con un contenido bajo de humedad son considerablemente más estables en comparación con las composiciones convencionales mantenidas con contenidos de humedad más altos, por ejemplo, por encima de aproximadamente 3% o más. El contenido de humedad puede medirse mediante el método de pérdida por secado (LoD) de la USP.

En otra realización adicional, las composiciones exhiben una pérdida de actividad enzimática medida en el núcleo interno de la composición de no más de aproximadamente 25%, no más de aproximadamente 20%, no más de aproximadamente 15%, no más de aproximadamente 12%, no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 8% o no más de aproximadamente 5%, después de sumergirse en solución ácida simulada durante 1 hora a temperatura ambiente.

La expresión "fluido gástrico simulado" (o FGS) se refiere a una solución de fluido gástrico preparada de la siguiente manera: disolver 2,0 g de cloruro de sodio en 7,0 mL de ácido clorhídrico y suficiente agua para obtener 1000 mL. Esta solución de prueba tiene un pH de aproximadamente 1,2. Ver U.S. Pharmacopeia 29 thEd., Test Solutions, Simulated Gastric Fluid.

La expresión "fluido intestinal simulado" (o FIS) se refiere a una solución de fluido intestinal preparada de la siguiente manera: disolver 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 250 mL en agua, mezclar y agregar 77 mL de hidróxido de sodio 0,2 N y 500 mL de agua. Ajustar la solución resultante con hidróxido de sodio 0,2 N o ácido clorhídrico 0,2 N hasta alcanzar un pH de 6,8 ± 0,1. Diluir con agua hasta 1000 mL. Ver U.S. Pharmacopeia 29 th Ed. , Test Solutions, Fluido intestinal simulado.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse en cualquier forma de dosificación oral adecuada o incorporarse a las mismas. Ejemplos no taxativos de formas de dosificación adecuadas incluyen comprimidos o multiparticulados (tales como mini-comprimidos, micro-comprimidos y perlas) , las que pueden llegar a formarse en una o múltiples unidades, por ejemplo, una cápsula. En una realización preferida, la composición farmacéutica se encuentra en forma de comprimidos. En una realización más preferida, el comprimido está libre o básicamente libre de excipientes y no está recubierto entéricamente, La composición (por ejemplo, un mini-comprimido o comprimido) puede tener un diámetro que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 MI, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mm o de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 mm. Por ejemplo, el diámetro puede ser de aproximadamente 2, aproximadamente 4, aproximadamente 6, aproximadamente 8, aproximadamente 9,7 o aproximadamente 10 mm. El diámetro del comprimido puede medirse, por ejemplo, con un calibre.

El término "excipiente" se refiere a cualquier sustancia inerte agregada a Una composición farmacéutica. Ejemplos no taxativos de excipientes incluyen aquellos excipientes descritos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients. American Pharmaceutical Association, 6 t Ed. (2009) . Los excipientes pueden incluir, por ejemplo, rellenos tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, aglutinantes, tales como, almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, metil celulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona y/o polietilenglicol , auxiliares tales como agentes reguladores del flujo, y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco y/o ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio.

El término "recubrimiento", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un material utilizado para recubrir una composición formada (por ejemplo, un comprimido) , típicamente con el objetivo de proteger el ingrediente activo o la sustancia farmacéutica en la composición de la degradación, para enmascarar el gusto o el olor de la sustancia farmacéutica o con fines estéticos. El recubrimiento puede consistir, por ejemplo, en un recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película o recubrimiento entérico. El recubrimiento de azúcar está basado en agua y resulta en una cobertura espesa alrededor del comprimido formado, un recubrimiento de película es una cobertura delgada alrededor del comprimido o la perla formados. A menos que sea un recubrimiento entérico, el recubrimiento de película se disolverá en el estómago. Un comprimido o perla recubierto entéricamente pasará a través del estómago y se desintegrará en el intestino. Los recubrimientos insolubles en agua que comprenden, por ejemplo, etilcelulosa pueden usarse para recubrir comprimidos y perlas para ralentizar la liberación del fármaco a medida que el comprimido pasa por el tracto gastrointestinal. Ejemplos de recubrimientos de película son hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa and etilcelulosa. Los recubrimientos entéricos pueden comprender, por ejemplo, ftalato acetato de celulosa, goma laca, polímeros de metacrilato y alginato.

El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno en un mamífero, incluidos: prevenir o proteger contra la enfermedad o trastorno, es decir, hacer que los síntomas clínicos no se desarrollen; inhibir la enfermedad o trastorno, es decir, detener o suprimir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o aliviar la enfermedad o trastorno, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. El término "mamífero" incluye sujetos humanos.

Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones específicas de la invención. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a los detalles específicos establecidos en los ejemplos. Todas las partes y los porcentajes en los ejemplos, así como en el resto de la memoria descriptiva, son en peso, a menos que se especifique de otra forma.

Además, se pretende que todo rango de números indicado en la memoria descriptiva o en los párrafos que aparecen más adelante que describen o reivindican distintos aspectos de la invención, tales como los que representan un conjunto particular de propiedades, unidades de medida, condiciones, estados físicos o porcentajes, incorpore literalmente y de forma expresa en la presente, a modo de referencia o de otra forma, todo número que se encuentre dentro de dicho rango, incluido todo subconjunto de números o rangos incluidos dentro del rango mencionado.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 : Comprimido de enzima digestiva libre de excipientes Tabla I Comprimido libre de excipientes (comprimido de 500 mg) (obtenido por compactacion directa a 2,5 T) Se prepararon por compresión directa comprimidos libres de excipientes de 500 mg de sustancia activa (con la actividad enzimática para lipasa, proteasas y amilasa como se mencionó en la Tabla 1) en un molde con un diámetro de 9,7 mm.

También se prepararon comprimidos más pequeños, como se indica más abajo. Se preparó cada medida de comprimidos más pequeños en cantidad suficiente de forma que su total tuviera una masa total cercana a los 500 mg (equivalente a un comprimido de 9,7 mm) .

Comprimido 2,0 mm (34 mini-comprimidos) Comprimido 4,0 mm (8 comprimidos) Comprimido 6,0 mm (4 comprimidos) Comprimido 9,7mm (1 comprimido) EJEMPLO 2 : Evaluación de comprimido de enzima pancreática libre excipientes y comprimido de referencia que contiene 40% p/p de excipientes en fluido gástrico simulado y fluido intestinal simulado Se evaluó la actividad enzimática de los comprimidos libres de excipientes del Ejemplo 1 y comprimidos de referencia sin recubrir que contenían excipientes en fluido gástrico simulado (FGS) y fluido intestinal simulado (FIS), tal como se describe a continuación. Los comprimidos de referencia contenían 8.000 unidades USP de lipasa, 30.000 Unidades USP de amilasa y 30.000 unidades USP de proteasas y aproximadamente 40% p/p de excipientes farmacéuticos. Los comprimidos de referencia se prepararon por compresión directa. Los resultados se muestran en la Tablas II - V.

Mé odos Los comprimidos se mantuvieron en una solución de FGS (50 mL) a pH 1,2 o FIS (50 mL) a pH 6,8 a temperatura ambiente con agitación rotativa constante (50 rpm) . Se midió la actividad de lipasa, amilasa y proteasa de cada muestra en el tiempo usando la parte más interna de los comprimidos (es decir, una parte del comprimido que aún estaba seca y no había sido hidratada por el medio de disolución) . La evaluación se llevó a cabo usando los métodos descritos es las monografías de la USP para la pancrelipasa para las tres enzimas.

Resultados Los comprimidos libres de excipientes mantuvieron una actividad de lipasa, amilasa y proteasa luego de la exposición a los fluidos gástricos e intestinales simulados. Específicamente, 92,5% de la actividad de lipasa y 41,83% de la actividad de amilasa se mantuvieron en comprimidos libres de excipientes expuestos a FGS durante 2 horas. Se observó un 79,16% de actividad de proteasa en los comprimidos libres de excipientes inmersos en FGS durante 1 hora y luego 0,5 horas en FIS.

Se retuvieron bajos niveles de actividad enzimática en los comprimidos de referencia, en los que el principio activo se mezcló con excipientes farmacéuticos aceptables. En presencia de fluidos intestinales, los comprimidos de referencia exhibieron una pérdida de actividad que superó el 75% de actividad para cada una de lipasa, proteasas y amilasa .

Tabla II Evaluación comparativa de la actividad de lipasa en comprimido libre de excipientes y comprimido de referencia Tabla III Evaluación comparativa de la actividad de proteasas comprimido libre de excipientes y comprimido de referencia Actividad luego de la exposición 79, 16 7, 68 a FGS durante 1 hr y a FIS durante 0,5 hr.

Tabla IV Evaluación comparativa de la actividad de amilasa en comprimido libre de excipientes y comprimido de referencia EJEMPLO 3 : Evaluación de la actividad de lipasa determinada sobre el comprimido completo luego de exposición a FGS a distintos intervalos de tiempo.

Los comprimidos preparados en el Ejemplo 1 y los Comprimidos de Referencia descritos en el Ejemplo 2 fueron expüestos a FGS por 30, 60 y 120 minutos, y se evaluó la actividad de lipasa de los comprimidos resultantes. Los resultados se muestran en la Tabla V a continuación.

Tabla V Comprimido libre de excipientes que contiene un comprimido de 500mg obtenido por compactación directa a 2,5 T.

EJEMPLO : Evaluación de friabilidad y dureza de un comprimido libre de excipientes .

Composiciones de enzimas digestivas Los comprimidos libres de excipientes fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1 y fueron compactados usando una fuerza de compresión de 1,0-3,0 T. Se midió la friabilidad y dureza de cada comprimido. Los resultados son proporcionados en la Tabla VI.

Métodos Todos los comprimidos fueron preparados 24 horas antes de evaluar su dureza y friabilidad.

La dureza en kp de los comprimidos fue medida usando un verificador de dureza de comprimidos automático (modelo TBH 30, Erweka) . Los resultados obtenidos representan un porcentaje de 5 mediciones con 10 comprimidos cada una.

La friabilidad del comprimido fue determinada usando métodos estándar con un friabilizador automático. El porcentaje de friabilidad de cada comprimido fue calculado a partir de la cantidad de peso perdido del comprimido debido a los ciclos de instrumentos de rotación como es indicado en el método USP no. 1216. Los resultados obtenidos representan un porcentaje de 5 mediciones.

Resultados Se demostró que la friabilidad de los comprimidos libres de excipientes disminuye con mayor fuerza de compresión usada para preparar comprimidos. La dureza para los comprimidos aumentó con mayor fuerza de compresión del comprimido. La adecuada friabilidad y dureza son conseguidas en comprimidos preparados usando una fuerza de compresión de 1,0-3,0 T.

Tabla VI Evaluación de friabilidad y dureza de comprimidos libre de excipientes.

EJEMPLO 5 : Comportamiento mecánico de comprimidos libres de excipientes expuestos a FGS. El comportamiento mecánico de los comprimidos libres de excipientes sumergidos en FGS se muestra en la Tabla VII.

Métodos Los comprimidos libres de excipientes fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1 y fueron comprimidos usando dos rangos de fuerza de compresión (A: 1,0-2,5 T y B 2,5-5,0 T) .

Los comprimidos fueron suspendidos en una solución de FGS (50 mi) a pH 1,2 por 30, 60 y 120 minutos seguido de una exposición durante 0, 30, 60 y 120 minutos a FIS (50 mi) a pH 6,8 a temperatura ambiente en agitación constante (50rpm). La Tabla VII muestra el tratamiento con FGS a diferentes intervalos de tiempo seguido de FIS.

Resultados La completa desintegración de los comprimidos libres de excipientes ocurrió luego de someter a los comprimidos a FGS con una posterior exposición a FIS durante 120 minutos. Durante la disolución, se observó hinchazón del comprimido y erosión de la capa externa. El FIS claramente aceleró la erosión/disolución la cual es útil para la administración intestinal .

Tabla VII Comportamiento del comprimido libre de excipientes comprimido a A: 1,0-2,5 T o B: 2,5-5,0 T y expuesto a fluidos gástricos e intestinales simulados durante varios intervalos de tiempo.

EJEMPLO 6 : Evaluación de estabilidad gástrica Los comprimidos libres de excipientes fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1 y fueron comprimidos usando dos rangos de fuerza de compresión (A: 1,0-2,5 T y B 2,5-5,0 T) .

Métodos Los comprimidos fueron sumergidos en FGS (800 mi) a pH 1,2 a 37°C con agitación constante (100 rpm) usando un aparato USP 2. La actividad de lipasa del comprimido completo fue monitoreada durante intervalos de 120 minutos. También fueron evaluados los comprimidos de referencia descritos en el Ejemplo 2.

Resultados Se mantuvo una actividad de lipasa significativa en los comprimidos libres de excipientes expuestos a FGS en intervalos de tiempo de 60 minutos y 120 minutos, como se muestra en la Tabla VIII.

Tabla VIII Evaluación comparativa de la actividad de lipasa de comprimido libre de excipientes y de comprimido de referencia EJEMPLO 7: Evaluación de las propiedades de flujo de los polvos .

Los comprimidos libres de excipientes fueron preparados como se describió en el Ejemplo 1. La escala de fluidez, incluyendo el índice de compresibilidad, el carácter de fluidez, y la relación de Hausner, de los comprimidos fue determinado de acuerdo con los procedimientos descritos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP29<1174>) (www.pharmacopeia.cn/v29240/- usp29nf24s0_cl 174.html). Los resultados se muestran en la Tabla IX.

Tabla IX Escala de fluidez (valores teóricos de acuerdo con USP 29) Resultados Cuando se compara con valores teóricos encontrados en la escala de fluidez (Tabla IX) , los polvos de concentrado de enzima pancreática (CEP) exhiben una fluidez adecuada como es indicada por sus datos de índice de compresibilidad y relación de Hausner. En un experimento adicional, un excipiente farmacéutico (es decir, ácido esteárico) fue incorporado al polvo de la enzima usado en el Ejemplo 1, y se evaluaron el índice de compresibilidad, la relación de Hausner y el carácter de flujo. Puede concluirse que a un nivel de 2% el lubricante no cambió significativamente las características de fluidez y compresibilidad de los polvos propuestos .

Tabla X Fluidez de polvo CEP con y sin ácido estérico - 4 - EJEMPLO 8 Los comprimidos fueron preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con los pesos indicados en la Tabla XI. Se midió la dureza de los comprimidos antes de exponerlos a FGS y la actividad de lipasa de los comprimidos luego de exponerlos a FGS. Los resultados se muestran en la Tabla XI.

Tabla XI Características de comprimidos libres de excipientes de varios tamaños y su gastro-resistencia cuando se exponen durante diferentes intervalos a FGS ^Porcentaje en comparación con el valor inicial de actividad de lipasa en CEP usado para comprimidos. El aparato USP 1 fue utilizado para la disolución. Todos los comprimidos fueron comprimidos a 2T.

EJEMPLO 9: CINÉTICA DE HIDRATACION DE COMPRIMIDOS LIBRES DE EXCIPIENTES EN F6S Los comprimidos fueron preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con los tamaños indicados en la Tabla XII. Se midió el espesor de la capa hidratada luego de la exposición a FGS. Los resultados se muestran en la Tabla XII y la Fig. 2.

En la Fig. 1 se muestra una imagen de la capa hidratada formada en un comprimido.

Tabla XII EJEMPLO 10: RECUPERACIÓN DE LIPASA EN FIS DE COMPRIMIDOS LIBRES DE EXCIPIENTES LUEGO DE ESTAR EXPUESTOS DURANTE 1 HR. A F6S Los comprimidos fueron preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con los pesos indicados en la Tabla XIII. Todos los comprimidos fueron comprimidos a un rango de fuerza de compresión A. La actividad lipasa en el comprimido luego de estar expuesto a FGS y posteriormente expuesto a FIS fue evaluada en medio de disolución. Los resultados se muestran en la Tabla XIII a continuación .

Tabla XIII 500 mg 52,4 %* luego de 15 min 5 625 UI (12,5%) * luego de 30 min 7 155 UI (15,9%)* luego de 60 min 9 405 UI (20, 9%) * ^Porcentaje de la actividad de lipasa inicial en el CEP usado para la preparación de comprimidos.

EJEMPLO 11: ACTIVIDAD LIPASA DE COMPRIMIDOS LIBRES DE EXCIPIENTES LUEGO DE SU EXPOSICIÓN IMITANDO LAS CONDICIONES IN VIVO .

Los comprimidos fueron preparados mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 con los pesos indicados en la Tabla XIV. Todos los comprimidos fueron obtenidos por compresión directa a una fuerza de compresión que variaba entre 1-2,5 T (rango A) . Se evaluó la actividad de lipasa en el comprimido luego de su exposición a FGS (pH=l,2) durante 1 hora, expuesto a fluido a un pH de 4,5 durante 1 hora, y posteriormente expuesto a FIS durante 15 minutos. Los resultados se muestran en la Tabla XIV a continuación .

Tabla XIV - - ^Porcentaje de la actividad de lipasa inicial en el CEP usado para la preparación de comprimidos.

Todas las patentes y solicitudes de patentes citadas en esta especificación están incorporadas en la misma como referencia en su totalidad y en la misma medida como si cada referencia fue incorporada individualmente como referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica compactada gastro-resistente que comprende una o más enzimas auto-ensambladas de tal modo que las enzimas tienen mayor fuerza de cohesión después de la compactación que antes de la compactación, en donde las enzimas en la composición farmacéutica retienen al menos 30% de su actividad después de la exposición de la composición farmacéutica a fluido gástrico simulado durante 1 hora a 37°C.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición se vuelve auto-recubierta in situ tras el contacto con fluidos gástricos, lo que limita la penetración adicional del fluido.

3. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es un comprimido.

4. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es un mini-comprimido, un micro-comprimido, multiparticulados o perlas.

5. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición se incorpora a una cápsula.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende una o más enzimas seleccionadas de amilasas, lipasas y proteasas.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende pancrelipasa .

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de ,al menos 65% en peso .

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de al menos 80% en peso .

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de al menos 90% en peso .

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de al menos 95% en peso .

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de al menos 99% en peso .

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde la composición no tiene recubrimiento entérico .

14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es monolítica.

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se mezcla junto con composiciones de pancrelipasa entéricamente recubiertas.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición se comprimió con una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 3,0 T.

17. Una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende pancrelipasa, comprendiendo la pancrelipasa una mezcla de lipasa, amilasa y proteasa, en donde la lipasa y la amilasa en el comprimido retienen al menos 80% y 30% de su actividad, respectivamente, después de la exposición a fluido gástrico simulado durante 2 horas, y la proteasa en el comprimido retiene al menos 70% de su actividad después de la exposición a fluido gástrico simulado durante 0,5 horas.

18. La composición de la reivindicación 17, en donde la composición puede obtenerse comprimiendo la pancrelipasa con una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 T a aproximadamente 3,0 T.

19. La composición de la reivindicación 17, en donde la composición es un comprimido.

20. La composición de la reivindicación 17, en donde la composición está en forma de multiparticulados .

21. Una composición farmacéutica compactada que comprende una o más enzimas que tiene un contenido de fármaco de enzima de la menos 65%.

22. La composición de la reivindicación 21, en donde la composición tiene un contenido de fármaco de enzima de la menos 80%.

23. La composición de la reivindicación 21 , en donde la composición tiene un contenido de fármaco de enzima de la menos 99%.

24. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 21-23, en donde la composición es un comprimido.

25. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 21-23, en donde la composición está en forma de multiparticulados .

26. Una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende una o más enzimas auto-ensambladas de forma de mejorar la cohesión dentro de la composición .

27. Una composición farmacéutica monolítica, compactada, gastro-resistente que comprende una o más enzimas, en donde la composición se vuelve recubierta in situ tras el contacto con fluido gástrico.

28. La composición de la reivindicación 26 o 27, en donde la composición es un comprimido o está en forma de multiparticulados .

29. Una composición farmacéutica compactada que comprende una o más enzimas, en donde la composición está básicamente libre de excipientes y no tiene recubrimiento entérico.

30. La composición de la reivindicación 29, en donde la composición es un comprimido o está en forma de multiparticulados .

31. La composición de la reivindicación 29, en donde la composición se mezcla junto con formas de dosificación de pancrelipasa recubiertas entéricamente.

32. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde las enzimas son enzimas digestivas.

33. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde las enzimas se seleccionan de lipasas, proteasas y amilasas.

3 . La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-31, en donde la forma de dosificación comprende pancrelipasa .

35. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-34, en donde la composición comprende enzimas de origen porcino .

36. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-34, en donde el comprimido comprende enzimas de origen no porcino .

37. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 29-36, en donde la composición está libre de excipientes.

38. Una composición farmacéutica multi-capa, compactada que comprende una o más enzimas en la capa más externa de la composición, en donde las enzimas son auto-ensambladas de tal modo que las enzimas tienen mayor fuerza de cohesión después de la compactación que antes de la compactación, la composición es gastro-resistente y las enzimas retienen al menos 30% de su actividad después de la exposición a fluido gástrico simulado durante 1 hora.

39. La composición de la reivindicación 38, en donde la composición puede administrarse oralmente.

40. La composición de la reivindicación 38, en donde la composición es un comprimido o está en forma de multiparticulados .

41. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 38-40, en donde la composición se mezcla junto con formas de dosificación de pancrelipasa entéricamente recubiertas.

42. Una composición farmacéutica que consiste en pancrelipasa, en donde la lipasa de la pancrelipasa retiene al menos 80% de su actividad después de la exposición a un pH de 1,2 a 37 °C durante 2 horas.

43. Una composición farmacéutica que consiste en pancrelipasa obtenible por compresión de pancrelipasa libre de otros excipientes a una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 T a aproximadamente 3,0 T.

44. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una o más enzimas, comprendiendo el método compactar una preparación enzimática libre o básicamente libre de excipientes.

45. El proceso de la reivindicación 44, en donde la compactación se lleva a cabo a una fuerza de compresión de aproximadamente 0,25 T a aproximadamente 3,0 T.

46. Un método para tratar un trastorno digestivo que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-43.

47. El método de la reivindicación 46, en donde el paciente sufre de insuficiencia pancreática exócrina parcial o completa y la composición comprende pancrelipasa .

48. El método de la reivindicación 47, en donde la insuficiencia pancreática exócrina es concomitante con fibrosis quistica, pancreatitis crónica, post-pancreatectomia, cirugía de bypass post-gastrointestinal , obstrucción ductal por neoplasma, alcoholismo o carcinomas pancreáticos .

49. Un método para controlar la esteatorrea que comprende administrar a un paciente que lo necesita una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-43, en donde la composición comprende pancrelipasa.