MX2012010533A

MX2012010533A - Suplementacion materna de acido sialico.

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Publication number: MX2012010533A
Application number: MX2012010533A
Authority: MX
Inventors: John Paul Zimmer; Christopher Michael Butt
Original assignee: Dsm Ip Assets Bv
Priority date: 2010-03-12
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2013-02-11
Also published as: MY160679A; AU2011224220B2; EA025117B1; SG183978A1; CA2792112C; US20140080767A1; EP2544539A4; US8703716B2; JP2013522234A; EA201201281A1; EP2544539A1; EP2544539B1; US20130137643A1; SG10201500853TA; AU2011224220C1; CN104687046A; KR101910203B1; KR20130008581A; WO2011112913A1; PL2544539T3

Abstract

La invención proporciona métodos y composiciones para mejorar la salud fetal y del niño y el desarrollo a través de la suplementación nutricional con, por ejemplo, ácido siálico. El ácido siálico puede proporcionarse a un sujeto del sexo femenino antes, durante y/o después del embarazo para mejorar la salud y el desarrollo de un feto y/o niño. El ácido siálico puede estar en una variedad de formas en los suplementos.

Description

SUPLEMENTACIÓN MATERNA DE ÁCIDO SIÁLICO CAMPO DE LA INVENCION La invención se relaciona a los suplementos que contienen ácido siálico y el uso de tales suplementos para un sujeto del sexo femenino, que puede resultar en beneficios para el desarrollo de un feto y/o niño.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El rápido crecimiento y desarrollo de un feto o niño pone exigencia importante en el suministro materno de nutrientes. Ver, por ejemplo, Crawford et al., Eur. J. Pediatr. 1998; 157:23-27. Las deficiencias de nutrientes tienen efectos profundos en el crecimiento el desarrollo estructural/funcional del feto o- niño, particularmente en el crecimiento y desarrollo del cerebro. El crecimiento cerebral, incluyendo' número celular y conectividad estructural y sináptica, alcanzan su pico a las 26 semanas de gestación y continúan en una tasa alta durante todo el primer año de vida. Este . periodo de crecimiento cerebral es critico debido a que una vez que pasó el periodo, no puede volverse a comenzar. Además, este periodo de crecimiento es particularmente importante en infantes prematuros. Ver, por ejemplo, Crawford et al., Eur. J, Pediatr. 1998; 157:23-27.

Numerosos estudio.s indican que los infantes que se alimentan de pecho logran mejor desarrollo cognitivo y alcanzar puntajes altos en pruebas de inteligencia comparado con los bebés alimentados por botella. Ver, por ejemplo, Mortensen et al., JAMA 2002; 287:2365-2371. Por ejemplo, se ha mostrado que el coeficiente intelectual (IQ) se incrementa en infantes que reciben alimento por pecho de duración más larga, particularmente en infantes de peso bajo a la hora de nacer. Ver, por ejemplo, Anderson et al, Am. J Clin. Nutr. 1999; 70:525-535.

Los lipidos complejos de gangliósidos, asi como también los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFAs) tal como el ácido docosahexaenoico (DHA) , están presentes en la leche humana y se han implicado en la mejoría de agudeza visual y habilidad cognitiva en niños. Ver, por ejemplo, Publicación Internacional No. WO' 2009/051502 Al and Gibson, Lancet 1999; 354: 1919-1920. Sin embargo, otros componentes de leche humana pueden ser importantes para el crecimiento cerebral y el desarrollo de un feto o niño. Estos factores tales como enzimas, hormonas, factores de crecimiento, y ácido siálico, se encuentran en la leche humana y generalmente se representan pobremente en fórmulas para infantes. Ver, por ejemplo, McVeagh and Miller, J Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286.

De los factores descritos arriba, el ácido siálico ha mostrado que tiene presencia simultánea en cantidades importantes tanto en leche humana como en cerebro humano. Ver, por ejemplo, McVeagh and Miller, J Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286. El ácido siálico es un término genérico para los derivados- N- u O-substituidos del ácido neuraminico, un monosacárido con una columna vertebral de nueve carbonos, que son un componente estructural y funcional de gangliósidos . Ver, .por ejemplo, Varki and Schauer (2009) in Essentials of Glycobiology . 2da ed., Cold Spring Harbor Press.- Ch . 14; y Fig. 1. El ácido siálico más predominante encontrado en mamíferos es el ácido N-acetilneuramínico (NANA) .

Se han descrito ciertas funciones para el ácido siálico en la patología de enfermedad y desarrollo. Por ejemplo, la inactivación del gen que codifica a una enzima de biosíntesis de ácido siálico, uridina difosfo-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) 2-epimerasa/N-acetilmanosamina (MacNAc) quinasa (GNE/MNK) , se ha correlacionado con niveles reducidos de ácido siálico y el desarrollo de miopatía corporal de inclusión hereditaria (HIB ) , un trastorno neuromuscular progresivo de comienzo en la edad adulta. Ver, por ejemplo, Galeano et al., J Glin. Invest. 2007; 117:1585-1594; Malicdan et al, Nature Med. 2009; 15:690-695; and Huizing and Krasnewich, Biochim. Biophys. Acta 2009; 1792:881-887. También, la inactivación del gen UDP-GlcNAc/MacNAc se ha descrito resulta en letalidad embrionaria anticipada en ratones, sugiriendo una función para el gen UDP-GlcNAc/MacNAc en desarrollo. Ver, por ejemplo, Schwarzkopf et al, PNAS 2002; 99:5267-5270. También se ha descrito el uso de ácido siálico para apoyar al sistema inmunitario y restablecer la salud en el sistema nervioso periférico y central en adultos. Ver, por ejemplo, Solicitudes de Patentes Europeas Núms . 2116140 Al y 2116139 Al.

La ingesta incrementada' de algunos nutrientes por una madre (por ejemplo, ácido docosahexaenoico) puede beneficiar el desarrollo cerebral de su niño. Sin embargo, no ha habido evidencia de que la cantidad de ácido siálico que una madre naturalmente hace sea inadecuada. Como se muestra en los ejemplos, la suplementacion materna con ácido siálico claramente resultó en beneficios para el desarrollo para un feto o niño, sugiriendo que se necesita de la suplementacion materna con ácido siálico. La presente invención dirige esta necesidad proporcionando ácido siálico que puede administrarse a un sujeto del sexo femenino durante la preconcepción, embarazo/gestación y/o lactancia/postparto como se describe en la presente.

Mientras que la suplementacion materna con NANA no se ha descrito previamente, Hedlund et al. {Mol. Cell. Biol. 2007; 27:4340-4346) informaron de la alimentación de otro ácido siálico, ácido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) , a ratones que carecen de gen para producir Neu5Gc. Los investigadores informaron que alimentar Neu5Gc a madres que carecen de este gen no transfiere Neu5Gc a cachorros que también carecen de este gen. Además, los mamíferos adultos se conocen para sintetizar fácilmente los niveles suficientes de ácido siálico y no hay evidencia clara respecto a si la madre proporciona o no ácido siálico al feto a través de la unidad maternoplacental . Ver, por ejemplo, Briese et al., Z. Geburtsh. Neonatol. 1999; 203:63-68.

La tasa más rápida de desarrollo cerebral ("el esfuerzo supremo de crecimiento cerebral") ocurre durante la gestación y se extiende al menos hasta el final del primer año de vida. Como tal, la presente invención optimiza los beneficios para el desarrollo de suplementos maternos tal como ácido siálico para un feto o niño proporcionando suplantación durante este periodo crítico del desarrollo cerebral.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a las composiciones métodos para proporcionar ácido siálico a un sujeto del xo femenino, que comprende la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante al menos una de las etapas de pre-concepción, embarazo y lactancia. En algunas modalidades, el ácido siálico proporciona un beneficio para el desarrollo para un feto o niño del sujeto del sexo femenino. En algunas modalidades, el ácido siálico es un ácido siálico libre". En algunas modalidades, el ácido siálico se selecciona del grupo que consiste de: conjugados de oligosacáridos, conjugados de lipidos, conjugados de proteínas, y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el ácido · siálico se selecciona del grupo que consiste de: 3'sialil lactosa, gangliósidos, y caseína glicomacropéptido . En algunas modalidades, el ácido siálico está en la forma de un ácido n-acetilneuramínico .

En algunas modalidades, el ácido siálico es un ácido siálico precursor que es metabolizado en el ácido siálico. En algunas modalidades, el ácido siálico precursor se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilmanosamina, N-propanoilmanosamina, ácido 2-ceto-3-deoxinónonico, ácido N-glicolilneuramínico, y la molécula de ácido neuramínico del núcleo de ácido siálico.

En algunas modalidades, el ácido siálico se administra durante el embarazo y lactancia, en algunas modalidades, el ácido siálico se administra durante la preconcepción, embarazo y lactancia. En algunas modalidades, el ácido siálico se administra durante cerca de los dos primeros años después del nacimiento.

En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo es la mejoría del crecimiento del sistema nervioso y/o desarrollo o crecimiento cerebral del feto o niño. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo es una mejoría neurológica del cerebro. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo se selecciona del grupo que consiste de: expresión incrementada y/o desarrollo de mielina madura, extensión de neuritas potenciadas, niveles incrementados de proteína básica de mielina, y desarrollo potenciado de la materia blanca del cerebro. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo está en la materia gris del cerebro .

En algunas modalidades, el ácido siálico se administra al sujeto del sexo femenino en- forma de dosificación. En algunas modalidades, la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste de: suplementos nutricionales , alimentos, formulaciones farmacéuticas, bebidas y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, la forma de dosificación contiene ácido siálico en una cantidad dé 0.01% a 10% por peso de la forma de dosificación. En algunas modalidades, la forma de dosificación contiene ácido siálico en. una cantidad de 10% a 90% por peso de la forma¦ de dosificación.

En algunas modalidades, el ácido siálico se administra al sujeto del sexo femenino en una cantidad de 5 mg/kg/día a 200 mg/kg/día del peso corporal del sujeto del sexo femenino. En algunas modalidades, el ácido siálico se administra en una cantidad de 25 mg/kg/día a 100 mg/kg/día del peso corporal del sujeto del sexo femenino. En algunas modalidades, el ácido siálico se administra en una cantidad de 20 mg/día a 4000 mg/día. En algunas modalidades, el ácido siálico se administra en una cantidad de 200 mg/día a 2000 mg/día.

En algunas modalidades, los métodos además comprenden administrar el ácido siálico al sujeto del sexo femenino en una forma de dosificación gue comprende ácido siálico y un excipiente. Un excipeinte puede ser, por ejemplo, uno o más de los ácidos grasos poliinsaturados, calcio, ácido fólico, vitamina E, tocotrienoles, vitamina D, magnesio, fósforo, vitamina K, hierro, vitamina B12, niacina, tiamina, riboflavina, biotina, vitamina B6, y isoflavones, zinc, ácido pantoténico, triglicéridos de cadena media, cobre, manganeso, magnesio, vitamina A, colina, vitamina C, yodo, selenio, prebióticos, probióticos, beta-caroteno, luteina, licopeno, alfa-caroteno, zeaxantina, beta-criptoxantina, gamma caroteno, jengibre, y triptofano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente, invención será más completamente entendida y apreciada por la Descripción Detallada en conjunto con los dibujos que la acompañan.

FIG. 1 es una representación esquemática de miembros de la familia del ácido siálico.

FIGS. 2 y 3A-3.B muestran los regímenes de la dieta de las ratas que reciben dietas suplementadas con ácido siálico, los efectos de los cuales se describen en los ejemplos.

FIGS. 4A-4B muestran' los ejemplos de la suplementacion materna de ácido siálico sobre la expresión de proteína básica de mielina (MBP) , normalizada a expresión ß-actina, en los cerebros de la descendencia en desarrollo (rata) .

FIGS. 5A-5C y · 6A-6B muestran los ejemplos de suplementacion materna de ácido siálico sobre extensión de neuritas en cultivos de células del hipocampo derivadas de la descendencia.

FIGS. 7A-7C, 8A-8D, 9A-9B, 10A-10D, 1 1A-11B y 12A-12B. muestran los efectos de la suplementacion de ácido siálico en el grosor (FIGS. 7-11) o niveles (FIG. 12) de expresión MBP en regiones específicas del cerebro de rata en desarrollo.

FIGS. 13A-13B muestra NANA y concentraciones de Neu5Gc en el fluido cerebroespinal (CSF) seguido de la administración de NANA.- DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos y composiciones para mejorar la salud del sujeto del sexo femenino, feto y/o niño y el desarrollo a través de la suplementación nutricional con, por ejemplo, ácido siálico. En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse a un sujeto del sexo femenino antes, durante y/o después del embarazo para mejorar la salud y desarrollo de un feto y/o niño, incluyendo los beneficios para el desarrollo descritos además en la presente. El ácido siálico puede estar en una variedad de formas en los suplementos, incluyendo las formas de dosificación descritas además en la presente.

Definiciones Como se usa en la presente, un "niño" de la presente invención, incluye, pero no se limita a, un individuo o sujeto de cualquier sexo que está en una edad de entre el tiempo de alumbramiento hasta aproximadamente dos años después del alumbramiento o al tiempo que se paró de alimentar por pecho, cualquiera que sea más largo. Este término incluye infantes y niños pequeños.

Como se usa en . la presente, un "sujeto del sexo femenino" o "hembra" de la presente invención incluye, pero no se limita a, un individuo o sujeto que es la madre biológica de un feto o niño, un portador sustituto de un feto, y un individuo o sujeto que alimente por pecho a un niño. Este término también incluye .un individuo o sujeto que intente embarazarse.

Como se usa en la presente, un "suplemento materno" de la presente invención puede administrarse y ser útil para cualquier hembra descrita en la presente.

Como se usa en la presente, "alimentar por pecho" incluye, pero no se limita a, alimentar del pecho de un sujeto del sexo femenino (por ejemplo, asistencia) y alimentar a un niño con leche de pecho desde una botella (por ejemplo, biberón). Esto incluye a un sujeto del sexo femenino que alimenta a su infante tanto por pecho como con fórmula (por ejemplo, alimentación por pecho parcial) .

Como se usa en la presente, el término "ácido siálico" se refiere a cualquier miembro solo, o en combinación con uno o más otros miembros, de la familia conocida de los derivados del ácido neuraminico de azúcar de nueve carbonos. Este término incluye cualquier sustitución o variante de ácido siálico y cualquier ' precursor para ácido siálico conocido en la técnica y descrito en la presente. Este término incluye formas conjugadas y no conjugadas de ácido siálico y ácido siálico libre. En algunas modalidades, el ácido siálico es ácido N-acetilneuraminico .

Como se usa en la presente, "la suplementación de ácido siálico" se refiere a la administración de ácido siálico a un sujeto del sexo femenino que resulta' en un beneficio para el desarrollo para un feto y/o niño.

Como se usa en la presente, un "precursor de ácido siálico" o "ácido siálico precursor" se refiere a un compuesto que es metabolizado para formar ácido siálico. En modalidades, un ácido siálico precursor puede incluir, pero no se limita a, N-acetilmanosamina, N- propanoilmanosamina, ácido 2-ceto-3-deoxinonónico (KDN) , ácido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) , la molécula de ácido neuraminico del núcleo de ácido sálico (Neu) , y combinaciones de los mismos.

Como se usa en la · presente, un. "beneficio para el desarrollo" se refiere a una mejoría en un factor relacionado al desarrollo o crecimiento de un feto o niño. Los beneficios para el desarrollo de un feto o niño pueden incluir uno o más de, pero no se limitan a, crecimiento del sistema nervioso potenciado y/o desarrollo, mejorías neurológicas , expresión incrementada y/o desarrollo de mielina madura, extensión de neurita incrementada (por ejemplo, en el hipocampo), niveles incrementados de proteína básica de mielina (por ejemplo, en el cerebro completo, cerebelo, cuerpo calloso, frontal y / o rostral del cuerpo calloso, medio cuerpo calloso, decusación de linea media del cuerpo calloso, el tracto olfativo lateral, las trayectorias de salida del motor, las vias sensoriales de entrada, las pirámides de motor, y/o lemnisco medial ), desarrollo incrementado de materia blanca (por ejemplo, en el cuerpo calloso, tracto olfativo lateral, u otros tractos de materia blanca como se describe arriba pero no se limita a lo de arriba) , y desarrollo potenciado del hipocampo, como se describe además en la presente.

Como se usa en la presente, "preconcepción" se refiere al periodo durante. el que un sujeto del sexo femenino intenta embarazarse. En algunas modalidades, la administración de ácido siálico durante la preconcepción es útil para el periodo de tiempo de la concepción a cuando un sujeto del sexo femenino se da cuenta de que está embarazada o cuando se confirma un embarazo.

Como se usa en la presente, los términos "embarazo/gestación, " "embarazo" y "gestación" se refieren al periodo de tiempo desde la concepción hasta la entrega de un feto. Las etapas del embarazo/gestación incluyen etapa I (el primer trimestre),, etapa II (el segundo trimestre) y etapa III (tercer trimestre) .

Como se usa en la presente, los términos "lactancia/post-parto, " "lactancia" y "post-parto" se refieren al periodo de tiempo desde la entrega de un feto a hasta aproximadamente 'dos años después de la . entrega o al tiempo en que se deja de alimentar por pecho. Ácido siálico Ácido siálico incluye una familia de más de 50 derivados conocidos del ácido neuramínico de azúcar de nueve carbonos (ácido 5-amino-3 , 5-dideoxi-D-glicero-D-galacto-nonulsónico) . Ver, por ejemplo, Schauer, Glycocon . J. 2000; 17:485-499 y Fig. 1. Como un compuesto individual o resto, el ácido siálico es una amino azúcar de nueve carbonos, la estructura del cual es fácilmente descrito en la bibliografía química. Ver, por ejemplo, Kontou et ah, Biol. Chem. 2009; 390:575-579. Una rama de la familia del ácido siálico es N-acetilado para formar ácido N- acetilneuramínico, que es la forma más extendida del ácido siálico en humanos. Ver, por ejemplo, Kontou et ah, Biol. Chem. 2009; 390:575-579. Otros nombres generalmente aceptados para el ácido N-acetilneuramínico incluyen ácido siálico; ácido O-Siálico; ácido 5-Acetamido-3,5- dideoxi-D-glicero-D-galacto-2-nonulosónico; ácido 5-Acetamido-3, 5-dideoxi-D-glicero-D-galactonulosónico; ácido Aceneurámico; N-acetil-neuraminato; ácido N- Acetilneuramínico; NANA; y Neu5Ac.

Las moléculas de ácido siálico pueden sustituirse en más de una posición, con 0- sustitución ocurriendo en C4, -7, -8 y -9 (O-acetil, O-metil, O-sulfato, y grupos fosfato) y la introducción de un enlace doble entre C-2 y C-3 puede dar origen a un amplia variedad de isómeros posibles. Ver, por ejemplo, Kontou et al., Biol . Chem. 2009; 390:575-579 y Fig. 1. Otra modificación es la presencia de un grupo hidroxilo en lugar de un grupo amino en la posición 5 del azúcar, dirigiendo a ácido 2-ceto-3-deoxi- nonulosónico (KDN) , que puede encontrarse en huevos de pescado y células rojas. Ver, por ejemplo, Kontou et al.., Biol. Chem. 2009; 390:575-579 y Inoue et al., J. Biol. Chem. 1998; 273:27199-27204.

Fuentes de Ácido siálico Cualquier fuente de ácido siálico puede usarse en las composiciones y métodos de la presente invención, incluyendo, pero no limitado a fuentes de, animales, plantas y microbios. Las fuentes de ej emplificación incluyen, pero no se limitan a, ácido siálico en formas monoméricas o ligadas tales como ácido monomérico N-acetil-neuraminico o ácido poliasilico; ácido siálico enlazado a una proteina tal como caseína glicomacropéptido o mücina; ácido siálico enlazado a un carbohidrato tal como sialil lactosa o polisacáridos capsulares de bacterias sialadas; y ácido siálico enlazado a un lípido tal como un gangliósido. En algunas modalidades, el ácido siálico no está enlazado a una proteína, carbohidrato o lípido. En algunas modalidades, el ácido siálico no está enlazado a una proteina. En algunas modalidades, el ácido siálico no es un carbohidrato. En algunas modalidades, el ácido siálico no está enlazado a un lipido. En algunas modalidades, el ácido siálico no es parte de una gangliosida u otro glicolipido.

En algunas modalidades, el ácido siálico puede proporcionarse proporcionando un precursor de ácido siálico que es metabolizado a ácido siálico. En algunas modalidades, un ácido siálico precursor puede ser N-acetilmanosamina, N-propanoilmanosamina, ácido 2-ceto-3-deoxinonónico (KDN) , ácido N-glicolilneuraminico (Neu5Gc) , la molécula de ácido neuramínico del núcleo de ácido siálico (Neu) , o combinaciones de los mismos. Ver, por ejemplo, Kontou et al., Biol. Chem. 2009; 390:575-579; y Gagiannis et al, Biochim Biophys Acta 2007; 1770:297-306.

En algunas modalidades, las fuentes de ácido siálico idóneas pueden ser naturales- o sintéticas, y pueden incluir cualquiera de los derivados de ácido siálico que ocurren de manera natural y actualmente identificados, que pueden incluir ácido siálico, libre, conjugados de oligosacáridos (por ejemplo, sialiloligosacáridos ) , conjugados de lipidos (por ejemplo, glicolipidos ) , conjugados de proteínas (por ejemplo, glicoproteínas ) , y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, las fuentes de ácido siálico idóneas pueden incluir- sialiloligosacáridos comúnmente encontrados en la leche humana, ya sea natural o sintética. En algunas modalidades, los oligosacáridos pueden ser 3'sialil lactosa (3'SL) y/o 6'sialil lactosa (6'SL). Otros oligosacáridos idóneos incluyen, pero no se limitan a, aguellos que contienen una o más moléculas de ácido siálico conjugadas para oligosacáridos.

Otros ácidos siálicos idóneos para su uso en la presente incluyen, pero no se limitan a, cualquier glicolipido correspondiente que también es idóneo para su uso en una fórmula para infantes, incluyendo, pero no limitado a, esfingosina, glucosa, galactosa, N-acetilgalactosamina, N-acetilglucosamina, and molécula de ácido N-acetilneuraminico . Dichos compuestos de ácido siálico también pueden incluir, pero no se limitan a,, cualquiera uno o más de las muchas glicoproteinas comúnmente encontradas en leche humana que se conocen por ser sialiladas (por ejemplo, kappa-caseina, alfa-lactalbumina, y lactoferrina) .

En algunas modalidades, las fuentes idóneas de ácido siálico pueden incluir aisaldos, ' concentrados, y/o extractos de leche de mamífero o productos lácteos, incluyendo, pero no limitado a, leche humana y bovina. En algunas modalidades, la leche bovina puede ser una fuente para su uso en la presente, incluyendo, pero no limitado a, concentrados de proteína enriquecidos con suero de leche como se describe en la presente. En algunas modalidades, las fuentes individuales de ácido siálico idóneas- para su uso en la presente pueden incluir, pero no se limitan a, Lacprodan CGMP-10 (caseína glicomacropéptido con 4.2% de ácido siálico), disponible de Aria Food Ingredients, Dinamarca; y Biopure glicomacropéptido (con 7-8% de ácido siálico) , disponible de Davisco Foods International, Edén Prairie, Minn. , E.U.A.

Formas de dosificación En algunas modalidades, . el ácido siálico puede administrase a un sujeto del sexo femenino en una composición o forma de dosificación tal como un suplemento nutricional, alimento, formulación farmacéutica, bebida o combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, una forma de dosificación es un alimento, bebida y/o suplemento nutricional. En algunas modalidades, la forma de dosificación es un alimento y/o bebida. En algunas modalidades, la forma de dosificación es un alimento.. En algunas modalidades, la forma de dosificación es un suplemento nutricional, incluyendo, pero no limitado a una vitamina prenatal materna con receta o sin receta. Las preparaciones de tales .formas de dosificación son bien conocidas para las personas expertas en la técnica.

En algunas modalidades, un ácido siálico puede administrarse en una formulación farmacéutica. Los ejemplos de tales formulaciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, la forma de dosificación es un comprimido masticable, comprimido de rápida disolución, comprimido efervescente, polvo reconstituible, elixir, liquido, solución, suspensión, emulsión, comprimido, comprimido multicapa, comprimido bi capa, cápsula, cápsula de gelatina suave, cápsula de gelatina dura, comprimido oblongo, pastilla, pastilla masticable, perla, polvo, gránulos, partículas, micropartículas , gránulos dispersables, saquitos, irrigaciones, supositorio, crema, inhalador tópico, aerosol inhalante, parche, inhalador de partículas, implante, implante, implante de depósito, ingerible, inyectable infusión, barra saludable, confitura, cereales, revestimiento de cereales, alimento nutritivo, alimento funcional y/o combinaciones de los mismos. Las preparaciones de tales formulaciones farmacéuticas son bien conocidas para las personas expertas en la técnica.

En algunas modalidades, la forma de dosificación es un producto horneado y/o mezcla; goma de mascar; cereal de desayuno; producto de queso; nuez y/o producto de nuez; gelatina, pudín, y/o relleno; producto lácteo congelado; producto lácteo; producto lácteo; dulce suave; sopa y/o mezcla de sopa; aperitivo; jugo de frutas; jugo de verduras; grasa y/o aceite; producto de pescado; producto de proteína de planta; producto de aves del corral; y/o producto de carne. En algunas modalidades, la forma de dosificación es una confitería (por ejemplo, chocolate) y/o barra fortificado. Las preparaciones de tales formas de dosificación son bien conocidas para las personas expertas en la técnica.

Administración y dosificaciones de ácido siálico La cantidad de ácido siálico en una forma de dosificación puede variar de acuerdo a factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo, y el peso del individuo o hembra. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una suplementación de ácido siálico óptima y/o beneficio para el desarrollo. Los regímenes de dosificación también pueden ajustarse para contener niveles variantes de uno o más ácidos siálicos. En algunas modalidades, los niveles variantes de ácido siálico pueden adaptarse para cada etapa de la preconcepción, embarazo o postparto. La especificación para las formas de dosificación de la presente invención puede dictarse o ser directamente dependiente de, por ejemplo, las características únicas de un ácido siálico particular y los beneficios para el desarrollo particular a lograrse.

En algunas modalidades, una forma de dosificación útil en los métodos de la invención puede contener ácido siálico en una cantidad de al menos 0.01%, al menos 0.1%, al menos 0.2%, al menos 0.3%, al menos 0.4%, al menos 0.5%, al menos 0.6%, al menos 0.7%, al menos 0.8%, al menos 0.9%, al menos 1.0%, al menos 1.5%, al menos 2%, al menos 2.5%, al menos 3%, al menos 3.5%, al menos 4%, al menos 4.5%, al menos 5%, al menos 5.5%, al menos 6%, al menos 6.5%, al menos 7%, al menos 7.5%, al menos 8%, al menos 8.5%, al menos 9%, al menos 9.5%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95%, al menos 99% o al menos 99.5% por peso de la forma de dosificación, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos, valores, por ejemplo, de 0.01% a 99%, 0.01% a 1%, 0.1% a 10%, 0.5% a 10%, 1% a 5%, 5% a 25%, 5% a 95%, 5% a 80%, 10% a 95%, 15% a 95%, 20% a 95%, 25% a 95%, 30% a 95%, 35% a 95%, 40% a 95%, 45% a 95%, 50% a 95%, 1% a 99%, 5% a 99%, 10% a 99%, 15% a 99%, 20% a 99%, 25% a 99%, 30% a 99%, 35% a 99%, 40% a 99%, 45% a 99%, 50% a 99%, 5% a 70%, 10% a 70%, 15% a 70%, 20% a 70%, 25% a 70%, 30% a 70%, 35% a 70%, 40% a 70%, 45% a 70%, y 50% a 70%) por peso de la forma de dosificación.

En algunas modalidades, una forma de dosificación útil en los métodos de la invención puede contener ácido siálico en una cantidad de 0.01 % a 20% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un alimento y/o bebida. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 0.1% a 10% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un alimento y/o bebida. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 1% a 5% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede administrase en un alimento y/o bebida. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 0.01% a 1% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede administrase en un alimento y/o bebida. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 0.01%) a 99% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede administrase en un alimento y/o bebida.

En algunas modalidades, una forma de dosificación útil en los métodos de la invención puede contener ácido siálico en una cantidad de 10% a 90% o por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 20% a 80% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional. En algunas modalidades, una forma, de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 30% a 70% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 40% a 60% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 70% a 90% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede contener ácido siálico en una cantidad de 0.1% a 99% por peso de la forma de dosificación y, por ejemplo, puede ser un suplemento nutricional.

En algunas modalidades, la cantidad de ácido siálico útil en los métodos de la invención- puede ser al menos 2 mg/kg/dia, al menos 3 mg/kg/dia, al menos 5 mg/kg/dia, al menos 10 mg/kg/dia, al menos 15 mg/kg/dia, al menos 20 mg/kg/dia, al menos 25 mg/kg/dia, al menos 30 mg/kg/dia, al menos 35 mg/kg/dia, al menos 40 mg/kg/dia, al menos 45 mg/kg/dia, al menos 50. mg/kg/dia, al menos 55 mg/kg/dia, al menos 60 mg/kg/dia, al menos 65 mg/kg/dia, al menos 70 mg/kg/día, al menos 75 mg/kg/día, al menos 80 mg/kg/dia, al menos 85 mg/kg/día, al menos 90 mg/kg/día, al menos 95 mg/kg/día, al menos 100 mg/kg/día, al menos 105 mg/kg/día, al menos 110 mg/kg/día, al menos 115 mg/kg/día, al menos 120 mg/kg/día, al menos 125 mg/kg/día, al menos 130 mg/kg/día, al menos 135 mg/kg/día, al menos 140 mg/kg/día, al menos 145 mg/kg/día, al menos 150 mg/kg/día, al menos 155 mg/kg/día, al menos 160 mg/kg/día, al menos 165 mg/kg/día, al menos 170 mg/kg/día, al menos 175 mg/kg/día, al menos 180 mg/kg/día, al menos 185 mg/kg/día, al menos 190 mg/kg/día, al menos 195 mg/kg/día, o al menos 200 mg/kg/día del peso corporal del sujeto del sexo femenino, y -pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualguiera de estos valores, por ejemplo, de 2 mg/kg/día a 200 mg/kg/día, 3. mg/kg/día a 200 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 200 mg/kg/día, 10 mg/kg/día a 175 mg/kg/día, 25 mg/kg/día a 150 mg/kg/día, 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, 5 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, 10 mg/kg/día a 75 mg/kg/día, 3 mg/kg/día a 50 mg/kg/día, y 2.5 mg/kg/día a 50 mg/kg/día.

En algunas modalidades, la cantidad de ácido siálico útil en los métodos de la invención puede ser al' menos 20 mg/día, al menos 25 mg/día, al menos 30 mg/día, al menos 35 mg/día, al menos 40 mg/día, al menos 45 mg/día, al menos 50 mg/día, al menos 55 mg/día, al menos 60 mg/día, al menos 70 mg/día, al menos 75 mg/día, al menos 80 mg/día, al menos 85 mg/dia, al menos 90 mg/dia, al menos 100 mg/dia, al menos 110 mg/dia, al menos 120 mg/dia, al menos 125 mg/dia, al menos 130 mg/dia, al menos 140 mg/dia, al menos 150 mg/dia, al menos 160 mg/dia, al menos 170 mg/dia, al menos 175 mg/dia, al menos 180 mg/dia, al menos 190 mg/dia, al menos 200 mg/dia, al menos 225 mg/dia, al menos 250 mg/dia, al menos 275 mg/dia, al menos 300 mg/dia, al menos 325 mg/dia, al menos 350 mg/dia, al menos 375 mg/dia, al menos 400 mg/dia, al menos 425 mg/dia, al menos 450 mg/dia, al menos 475 mg/dia, al menos 500 mg/dia, al menos 525 mg/dia, al menos 550 mg/dia, al menos 575 mg/dia, al menos 600 mg/dia, al menos 625 mg/dia, al menos 650 mg/dia, al menos 675 mg/dia, al menos 700 mg/dia, al menos 725 mg/dia, al menos 750 mg/dia, al menos 775 mg/dia, al. menos 800 mg/dia, al menos 825 mg/dia, al menos 850 mg/dia, al menos 875 mg/dia, al menos 900 mg/dia, al menos 925 mg/dia, al menos 950 mg/dia, al menos 975 mg/dia, al menos 1000 mg/dia, al menos 1100 mg/dia, al menos 1200 mg/dia, al menos 1300 mg/dia, al menos 1400 mg/dia, al menos 1500 mg/dia, al menos 1600 mg/dia, al menos 1700 mg/dia, al menos 1800 mg/dia, al menos 1900 mg/dia, al menos 2000 mg/dia, al menos 2100 mg/dia, al menos 2200 mg/dia, al menos 2300 mg/dia, al menos 2400 mg/dia, al menos 2500 mg/dia, al menos 2600 mg/dia, al menos 2700 mg/dia, al menos 2800 mg/dia, al- menos 2900 mg/dia, al menos 3000 mg/dia, al menos 3100 mg/día, al menos 3200 mg/día, al menos 3300 mg/dia, al menos 3400 mg/dia, al menos 3500 mg/dia, al menos 3600 mg/dia, al menos 3700 mg/dia, al menos 3800 mg/dia, al menos 3900 mg/dia, o al menos 4000 mg/dia, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores, por ejemplo, de 20 mg/dia a 4000 mg/dia, 50 mg/dia a 3000 mg/dia, 75 mg/dia a 2000 mg/dia, 100 mg/dia a 1000 mg/dia, 200 mg/dia a 2000 mg/dia, 250 mg/dia a 1500 mg/dia, 100 mg/dia a 500' mg/dia, 250 mg/dia a 2000 mg/dia, 200 mg/dia a 1000 mg/dia, o una cantidad que no es de menos que 200 mg/dia.

En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrase durante una o más etapas de la preconcepción, embarazo/gestación y durante la lactancia/postparto. En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrase durante una etapa de embarazo/gestación. En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse durante la etapa I de embarazo/gestación (el primer trimestre) , etapa II de embarazo/gestación (el segundo trimestre) , y/o etapa III de embarazo/gestación (tercer trimestre). En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse durante la preconcepción, etapa I de embarazo/gestación (el primer trimestre) , etapa ?? de embarazo /gestación (el segundo trimestre) , etapa III de embarazo/gestación y/o durante la lactancia/postparto. En otras modalidades, el ácido siálico puede administrarse durante el primer, segundo y/o tercer trimestre y/o durante la lactancia/postparto. En otras modalidades, el ácido siálico puede administrarse durante el primer, segundo, y/o tercer trimestre. En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra puede administrarse durante cada etapa del embarazo. En algunas modalidades, el ácido siálico se administra continuamente durante cada etapa del embarazo.

En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse durante preconcepción y/o el primer trimestre. En algunas modalidades; el ácido siálico puede administrarse durante el segundo trimestre. En algunas modalidades, ácido siálico puede administrarse durante el tercer trimestre. En algunas modalidades, ácido siálico puede administrarse durante lactancia/postparto. En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse postparto al sujeto del sexo femenino durante los dos primeros años después del nacimiento.

En algunas modalidades, un feto se expone a ácido siálico por administración de ácido siálico a un sujeto del sexo femenino embarazada con el feto. En algunas modalidades, la suplementación de ácido siálico puede tener beneficios para el sujeto del sexo femenino incluso si la hembra no está alimentando por pecho al pequeño. En algunas modalidades, un ácido siálico puede administrarse al sujeto del sexo femenino y al feto o niño. En algunas modalidades, un feto se expone a ácido siálico por administración de ácido siálico a la madre biológica del feto. En algunas modalidades, un feto se expone a ácido siálico por administración de ácido siálico a un portador sustituto del feto. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el primer, segundo y tercer trimestres del embarazo. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el primer y segundo trimestres del embarazo. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el primer y tercer trimestres del embarazo. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el primer trimestre del embarazo. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el segundo trimestre del embarazo.. En algunas modalidades, el feto se expone a ácido siálico durante el tercer trimestre del embarazo.

En algunas modalidades, un niño se expone a ácido siálico alimentando al niño con una fórmula para infantes que contiene ácido siálico. En algunas modalidades, un niño se expone a ácido siálico alimentando al niño con leche que contiene ácido siálico, en donde la leche de pecho es de un sujeto del sexo femenino que está recibiendo suplementación de ácido siálico como se describe en la presente. En algunas modalidades, un niño se expone a ácido siálico alimentando al niño con leche de pechó que contiene ácido siálico, en donde la leche de pecho es de la madre biológica del niño recibiendo suplementación de ácido siálico como se describe en la presente. En algunas modalidades, un niño se expone a ácido siálico alimentando al niño con leche de pecho que contiene ácido siálico, en donde la leche de pecho es del portador sustituto del niño recibiendo suplementación de ácido siálico como se describe en la presente. En algunas modalidades, el niño se- expone a ácido siálico desde el nacimiento a los 5 años de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido siálico desde el nacimiento a los 4 años de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido siálico desde el nacimiento a los 3 años de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido siálico desde el nacimiento a los 2 años de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido siálico desde el nacimiento al 1 año de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido siálico de 1 a 3 años de edad. En algunas modalidades, el niño se expone a ácido- siálico de 1 a 2 años de edad.

En algunas modalidades, el ácido siálico puede proporcionarse sobre una base · diaria durante todo o la mayoría del periodo de tiempo desde el nacimiento a los cerca de 24 meses de edad. Eri algunas modalidades, el ácido siálico puede proporcionarse en menos que una bases diaria por un periodo de tiempo de menos de dos años, se obtienen resultados tan largos como se desee. En algunas modalidades, el ácido siálico puede administrarse al sujeto del sexo femenino comenzando en el primer trimestre, continuando durante toda la gestación, y durante cerca de los primeros dos años de lactancia/alimentación por pecho seguidos del nacimiento.

En algunas modalidades, una forma de dosificación comprende ácido siálico y uno o más excipientes. En algunas modalidades, un excipiente puede ser, por ejemplo, uno o más suplementos adicionales y/o vitaminas prenatales maternas, incluyendo, pero no limitado a, uno o más ácidos grasos poliinsaturados, calcio, ácido fólico, vitamina E, tocotrienoles, vitamina D, magnesio, fósforo, vitamina K, hierro, vitamina B12, niacina, tiamina, riboflavina, biotina, vitamina B6, y isoflavones, zinc, ácido pantoténico, triglicéridos de cadena media, 'cobre, manganeso, magnesio, vitamina A, colina, vitamina C, yodo, selenio, prebióticos, probióticos, beta-caroteno, luteina, licopeno, alfa-caroteno, zeaxantina, beta-criptoxantina, gamma caroteno, jengibre, y triptofano .

En algunas modalidades, una composición o forma de dosificación de la invención comprende ácido siálico. En algunas modalidades, una composición o forma de dosificación de la invención comprende ácido siálico y fórmula para infantes. En algunas modalidades, una forma de dosificación puede comprender al menos 0.1 mg, al menos 1 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 15 mg, al menos 20 mg, al menos 25 mg, al menos 30 mg, al menos 35 mg, al menos 40 mg, al menos 45 mg, al menos 50 mg, al menos 55 mg, al menos 60 mg, al menos 65 mg, al menos 70 mg, al menos 75 mg, al menos 80 mg, al menos 85 mg, al menos 90 mg, al menos 95 mg, al menos 100 mg, al menos 105 mg, al menos 110 mg, al menos 115 mg, al menos 120 mg, al menos 125 mg, al menos 130 mg, al menos 135 mg, al menos 140 mg, al menos 145 mg, al menos 150 mg, al menos 200 mg, al menos 250 mg, al menos 300 mg, al menos 350 mg, al menos 400 mg, al menos 450 mg, al menos 500 mg, al menos 550 mg, al menos 600 mg, al menos 650 mg, al menos 700 mg, al menos 750 mg, al menos 800 mg, al menos 850 mg, al menos 900 mg, al menos 950 mg, al menos 1, 000 mg, al menos 1,100 mg, al menos 1, 200 mg, al menos 1, 300 mg, al menos 1,400 mg, al menos 1,500 mg, al menos 1 , 600 mg, al menos 1, 700 mg, al menos 1,800 mg, al menos 1, 900 mg, o al menos 2,000 mg de ácido siálico, y pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores, por ejemplo, de 0.1 mg a 2,000 mg de ácido siálico, 1 mg a 1,000 mg, 1 mg a 500 mg, 1 mg a 100 mg de ácido siálico, 5 mg a 50 mg de ácido siálico, 10 mg a 40 mg, o 25 mg a 1 ,000 mg de ácido siálico.

En algunas modalidades, una forma de dosificación se administra al sujeto del sexo femenino al menos una vez al dia, al menos dos veces al día, al menos tres veces al día, al menos cuatro veces al día, al menos cinco veces al día, al menos seis veces al día, al menos siete veces al día, al menos ocho veces al día, al menos nueve veces al día, o al menos diez veces al día. En algunas modalidades, una forma de dosificación se administra al sujeto del sexo femenino desde una vez a diez veces al día. En algunas modalidades, una forma de dosificación se administra al sujeto del sexo femenino desde una vez a cinco veces al día. En algunas modalidades, una forma de dosificación se administra al sujeto del sexo femenino desde una vez a tres veces al día.

Beneficios de la suplementación de Ácido siálico En algunas modalidades, un sujeto del sexo femenino en preconcepción, embarazo/gestación o lactancia/postparto que recibe suplementación de ácido siálico puede realizar beneficios para el desarrollo para un feto y/o niño. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo puede mejorar el crecimiento del sistema nervioso y/o desarrollo o crecimiento cerebral. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo puede mejorarse con el desempeño cognitivo, el logro anticipado de actividades cognitivas normales, habilidades motoras, mejoradas, o el logro anticipado de habilidades motoras normales. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo puede ser una mejoría estructural en el cerebro que puede incluir, pero no se limita a, una o más de las siguientes: expresión incrementada y/o desarrollo de mielina madura, extensión de neuritas potenciada, niveles incrementados de proteina básica de mielina en puntos de tiempo para el desarrollo anticipado, y desarrollo potenciado de la materia blanca del cerebro. En algunas modalidades, un grosor incrementado de la funda de mielina y las velocidades · de conducción eléctrica incrementadas pueden ocurrir. En algunas modalidades, la materia blanca puede ' ser el cuerpo calloso, el tracto olfativo lateral, las pirámides del motor, las pirámides medulares, y/o las pirámides, pueden implicarse menos cualquiera o todas las religiones de materia blanca del cerebro. En algunas modalidades, el beneficio para el desarrollo puede potenciar el desarrollo del hipocampo del cerebro, que puede incluir conectividad incrementada entre las células del cerebro, números más grandes de sinapsis, números de células más grandes, o tiempos de supervivencia de células más largos, menos el potenciamiento de estas mediadas puede estar en cualquier región de materia gris del cerebro (por ejemplo, corteza cerebral, cerebelo, y todos los núcleos conocidos del cerebro) . Los métodos para determinar los beneficios para el desarrollo son bien conocidos para personas expertas en la técnica (por ejemplo, Calderón and Kim, J. Neurochem. 2004; 90:979-988; Donarum et al, J Inherit. Metab. Dis. 2006; 29:143-156; Moriguchi and Salem, J. Neurochem. 2003; 87: 297-309) y descrito, por ejemplo, en los ejemplos.

En algunas modalidades, un beneficio para el desarrollo es la extensión incrementada de neuritas (por ejemplo, hipocampal) en el cerebro del niño o feto. En algunas modalidades, la extensión de neuritas con suplementación de ácido siálico es incrementada por al menos 0.01%, al menos 0.02%, al menos 0.03%, al menos 0.04%, al menos 0.05%, al menos 0.06%, al menos 0.07%, al menos 0.08%), al menos 0.09%, al menos 0.1%, al menos 0.2%, al menos 0.3%, al menos 0.4%, al menos 0.5%, al menos 0.6%, al menos 0.7%, al menos 0.8%, al menos 0.9%, al menos 1%, al menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 6%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 9%, al menos 10%, al menos 11%, al menos 12%, al menos 13%, al menos 14%, al menos 15%, al menos 16%, al menos 17%, al menos 18%, al menos 19%, al menos 20%, al menos 21%, al menos 22%, al menos 23%, al menos 24%, al menos 25%, al menos 26%, al menos 27%, al menos 28%, al menos 29%, al menos 30%, al menos 31%, al menos 32%, al menos 33%, al menos 34%, al menos 35%, al menos 36%, al menos 37%, al menos 38%, al menos 39%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%), al menos 85%, al menos 90%, o al menos 100% comparado a la extensión ' de neuritas sin suplementacion de ácido siálico. Pueden seleccionarse los intervalos útiles entre cualquiera de estos valores, por ejemplo, puede incrementarse la extensión de neuritas con suplementacion de ácido siálico de 0.01%) a 100%, 0.01% a 75%, 0.01% a 50%, 1% a 50%, 5% a 50%, 10% a 50%, 0.01% a 10%, 0.01% a 5%, 0.01% a 1%, 0.01% a 0.5%, 0.01% a 0.2% o 0.1% a 0.2%, comparado a la extensión de neuritas sin suplementacion de ácido siálico. En algunas modalidades, la extensión de neuritas incrementada se mide por inmunocitoquímica para el marcador especifico de neuronas, Map2a. En algunas modalidades, la extensión de neuritas incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante la preconcepción y/o embarazo. En alqunas modalidades, la extensión de neuritas incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante la lactancia. En algunas modalidades, la extensión de neuritas incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante el embarazo y no durante la lactancia. En algunas modalidades, la extensión de neuritas incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante la lactancia y no durante el embarazo.

En algunas modalidades, un beneficio para el desarrollo es los niveles incrementados de proteína básica mielina (MBP) en el cerebro del niño o feto.. En algunas modalidades, la expresión MBP en el cerebro (por ejemplo, cerebro entero, cerebelo, cuerpo calloso, cuerpo calloso frontal y/o rostral, cuerpo calloso medio, decusación de cuerpo calloso de línea media, tracto olfativo lateral, trayectorias de salida motora, vías de entrada motora, pirámides motoras, y/o lemnisco medio) con suplementación de ácido siálico se incrementa por al menos 0.01%, al menos 0.02%, al menos 0.03%, al menos 0.04%, al menos 0.05%, al menos 0.06%, al menos 0.07%, al menos 0.08%,' al menos 0.09%, al menos 0.1%, al menos 0.2%, al menos 0.3%, al menos 0.4%, al menos 0.5%, al menos 0.6%, al menos 0.7%, al menos 0.8%, al menos 0.9%, al menos 1%, l menos 2%, al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos 6%, al menos 7%, al menos 8%, al menos 9%, al menos 10%, al menos 11 %, al menos 12%, al menos 13%, al menos 14%, al menos 15%, al menos 16%, al menos 17%, al menos 18%, al menos 19%, al menos 20%, al menos 21%, al menos 22%, al menos 23%, al menos 24%, al menos 25%, al menos 26%, al menos 27%, al menos 28%, al menos 29%, al menos 30%, al menos 31%, al menos 32%, al menos 33%, al menos 34%, al menos 35%, al menos 36%, al menos 37%, al menos 38%, al menos 39%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 100% comparado a la expresión BP sin suplementación de ácido siálico. Pueden seleccionarse intervalos útiles entre cualquiera de estos valores, por ejemplo, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico puede incrementarse por 0,01% a 100%, 0.01% a 25%, 0.1% a 25%, 1% a 25%, 1% a 20%, 1% a 10%, 1% a 5%, o 5% a 20% comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico. En algunas modalidades, la expresión MBP se mide por inmunocitoquimica .

En algunas modalidades, la expresión MBP incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante la preconcepción y/o embarazo. En algunas modalidades, la expresión MBP incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino dura-nte la lactancia. En algunas modalidades, la expresión MBP incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujeto del sexo femenino durante el embarazo y no durante la lactancia. En algunas modalidades, la expresión MBP incrementada resulta de la administración de ácido siálico al sujetó del sexo femenino durante la lactancia y no durante el embarazo.

En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cuerpo calloso, cuerpo calloso rostral, cuerpo calloso de linea media, tracto olfativo lateral y/o decusación de cuerpo calloso de linea media comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico. En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cuerpo calloso, cuerpo calloso rostral, cuerpo calloso de linea media, tracto olfativo lateral y/o decusación de cuerpo calloso de linea media, y no se incrementa en las trayectorias de salida motoras, vías de entrada sensorias, pirámides motoras y/o lemnisco medio comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico. En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cuerpo calloso, cuerpo calloso rostral, cuerpo calloso de linea media, tracto olfativo lateral y/o decusación de cuerpo calloso de linea media, y no se incrementa en las trayectorias de salida motoras, vias de entrada sensorias, pirámides motoras y/o lemnisco medio comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico, y el ácido siálico se administra al sujeto del sexo femenino durante la embarazo. En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cuerpo calloso, cuerpo calloso rostral, cuerpo calloso de linea media, tracto olfativo lateral y/o decusación de cuerpo calloso de linea media, y no se incrementa en las trayectorias de salida motoras, vías de entrada sensorias, pirámides motoras y/o lemnisco medio comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico, y el ácido siálico se administra al sujeto del sexo femenino durante la embarazo y no durante la lactancia.

En algunas modalidades, · la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cerebelo comparado a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico. En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cerebelo comparada a la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico, y el ácido siálico se administra durante la lactancia. En algunas modalidades, la expresión MBP con suplementación de ácido siálico se incrementa en el cerebelo comparada con la expresión MBP sin suplementación de ácido siálico, y el ácido siálico se administra durante lactancia y no durante el embarazo.

En algunas modalidades, el ácido siálico administrado a un sujeto del sexo femenino al menos en parte cruza la barrera hematoencefálica . En algunas modalidades, el ácido siálico administrado a un sujeto del sexo femenino es ácido N-acetilneuraminico (NANA) , que al menos en parte cruza la barrera hematoencefálica . En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra a un sujeto del sexo femenino es NANA, que al menos en ' parte se convierte en Neu5Gc en animales no humanos. En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra a un sujeto del sexo femenino es NANA, que al menos en parte cruza la barrera hematoencefálica y es al menos en parte convertido a Neu5Gc en animales no humanos.

En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra a un sujeto del sexo femenino está presente en el fluido cerebroespinal (CSF) . En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra a un sujeto del sexo femenino es NANA, y NANA está presente al menos en parte en el CSF. En algunas modalidades, el ácido siálico administrado a un sujeto del sexo femenino es NANA, y NANA es al menos en parte convertido en Neu5Gc en animales no humanos. En algunas modalidades, el ácido siálico que se administra a un sujeto del sexo femenino es NANA, y NANA está presente al menos en parte en el CSF y es al menos en parte convertido en Neu5Gc en animales no humanos.

En algunas modalidades, la invención se relaciona al uso de cualquiera de las composiciones del ácido siálico descritas en la presente en la preparación de una forma de dosificación para cualquiera de los usos descritos en la presente .

Los objetos adicionales, ventajas, y características novedosas de esta invención se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica bajo examinación de los ejemplos siguientes de los mismos, que no se pretende sean limitantes .

EJEMPLOS Ejemplo 1 Protocolo de suplementación NANA materna: Con el fin de determinar los efectos de suplementación de dietas maternas con ácido siálico (ácido n-acetilneuramínico; NANA) en el desarrollo cerebral de la descendencia, cuarenta (40) ratas Long-Evans preñadas se colocaron en cuatro (4) dietas (10 madres por dieta) que difirieron en su administración de ácido siálico (Nacalai, San Diego, CA) . Todos los animales se 'comenzaron en las dietas en el 4 día después de ser apareados (día gestacional 4).

Como se muestra en la Fig. 2, los animales de control se colocaron sobre una' dieta base ("Base" o "Ninguno") que no contuvo cantidades detectables de NANA durante la gestación y la lactancia. Las madres se colocaron sobre la dieta gestacional ("Gest") recibieron NANA (200 miligramos (mg) por kilogramo (kg) peso corporal por dia (d) ) sólo durante la gestación. Estos animales entonces se colocaron sobre una dieta base después de que nació la descendencia. Al contrario, las madres sobre la dieta de lactancia ("Lact") se colocaron sobre la dieta base durante la gestación pero recibieron NANA (200 mg/kg/d) durante toda la dieta durante la lactancia. Las madres que recibieron NANA (200 mg/kg/d) a través de la dieta durante la gestación y la lactancia se conocieron como el grupo "G+L" .

La Fig. 2 también muestra cuándo y cómo se usó la descendencia para determinar los efectos de las dietas maternas sobre el desarrollo de descendencia. Después del nacimiento, los cachorros nacidos de cada grupo de dieta se fomentaron dentro de su grupo respectivo para controlar cualquier diferencia en .el cuidado materno. Las carnadas entonces se calcularon a 10 cachorros por madre para prevenir las diferencias nutricionales causadas por la ausencia de acceso a la madre. El estudio también fue diseñado para permitir el uso de 5 cachorros en cada punto final (N=5) mientras que el tamaño de las carnadas mantuvo su tamaño igual a través de todos los grupos. Los cachorros se tomaron en el día 1 (pl) postanatal para determinar las diferencias potenciales entre la suplementacion gestacional y la suplementacion de lactancia de la dieta materna. Los cachorros se tomaron en el día 16(pl6). ya que comenzaron a accesar de manera directa a la comida de la madre en ~pl8, que excluiría cualquier evaluación de la transferencia materna de NANA a los cachorros. Los cachorros también se tomaron en p8 ya que sirvió como un tiempo de punto a mitad del camino y ya que el biomarcador primario no puede detectarse hasta este día en el desarrollo de la rata.

Las Figs . 3A y 3B muestran el protocolo de suplementacion NANA materna para la prueba de experimentos de dosis adicionales de NANA administradas durante la gestación (Fig. 3A) y la lactancia (Fig. 3B) .

Como se describe en los siguientes ejemplos, se usaron tres puntos finales mayores- en este estudio: expresión de proteína básica de mielina ( BP) en el desarrollo del cerebro entero, extensión de neuritas ex vivo de neuronas cultivadas del hipocampo, y evaluación del grosor de la expresión MBP en el desarrollo del cerebro.

Ejemplo 2 Alimentación materna de NANA durante la gestación y lactancia aumenta la expresión de MBP en la descendencia: La expresión MBP es una medición del desarrollo del cerebro debido a que es una medición especifica del grado de mielinización madura de circuitos del cerebro. La mielina es el aislante entre los "cables" del cerebro y disminuye la resistencia eléctrica en los circuitos del cerebro mucho de la misma manera en que el aislante disminuye la resistencia eléctrica en el alambrado de cobre. La resistencia disminuida permite mejor señalización y la' diferenciación para el desarrollo subsecuente. De este modo, los niveles de expresión de la mielina madura se asocian con cerebros que están más lejos en el desarrollo. Con el fin de determinar los efectos de suplementacion NANA materna en el desarrollo del cerebro de descendencia, la expresión MBP se midió por análisis estern blot de los lisados de cerebro entero que se cosecharon en cachorros en los días postnatales 0, 8, y 16 descritos en la Fig. 2. Como se muestra en la Fig. 4A, las transferencias se sondearon con un anticuerpo para MBP (paneles más bajos; Millipore, Billerica, MA o Covance, Princeton, NJ) que reconoce dos isoformas distintas (18 y 21 kilodaltones [kDa] en peso molecular) . Las transferencias también se sondearon con un anticuerpo para ß-actina (paneles superiores; Cell Signaling Technologies, Beverly, MA o Millipore, Billerica, MA)' que sirvieron como controles con carga de proteina.

La cuant ificación de la expresión MBP, como se muestra en la Fig. 4B, se realizó con densimetria de las bandas en cada carril, y cada carril representó a un animal individual. Las gráficas representan la intensidad promedio de expresión MBP normalizada por la señal de actina correspondiente en unidades de fluorescencia relativa (R.F.U. normalizada) . El análisis de una vía de varianza (ANOVA) detectó un incremento importante de la expresión tanto de 18 kDa MBP (F[3,32]= 3.187; p= 0.037; Potencia= 0.681) como de 21 kDa MBP ( [3,32]= 4.270; p= 0.012; Potencia= 0.816) con suplementación NANA. Además, la prueba, post-hoc de Tukey detectó que la dieta de lactancia incrementó de manera significativa la expresión de ambas isoformas MBP (*, p< 0.05) comparada a la dieta de NANA-deficiente en el análisis total así como también en el análisis 8 postanatal.

Ejemplo 3 Alimentación materna de NANA durante la gestación y lactancia incrementa la extensión de neuritas. en cultivos del hipocampo en la descendencia: El hipocampo es una región específica del cerebro que es esencial para el aprendizaje espacial y para mover las memorias a corto plazo en la memoria largo plazo. La extensión de neuritas en los cultivos del hipocampo sirve como una medida del crecimiento de las células cerebrales, diferenciación, y creación de .redes. Los incrementos en estas mediciones ex vivo se consideran benéficas ya que se cree que ocurren procesos benéficos similares in vivo.

Con el fin de determinar la suplementación NANA materna en el desarrollo del cerebro de descendencia, se midió la extensión de neuritas en. cultivos del hipocampo hechos de pO cachorros descritos en la Fig. 2. La Fig. 5A muestra las mediciones de la descendencia de madres expuestas a dieta NANA-deficiente durante la gestación. La Fig. 5B muestra las mediciones de descendencia de las madres que se alimentaron de una dieta NANA-suplementada (200 mg/kg/d) durante la gestación. Después de 6 días de incubación los cultivos se sometieron a inmunocitoquimica para el marcador de neurona especifico, Map2a (Sigma,- Ronkonkoma, NY; o Millipore, Billerica, MA) . El número de células en cada cultivo se evaluó tiñendo con 4 ' , 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI).

Como se muestra en la Fig. 5C, la cuantificación del área de porcentaje de la tinción de Map2a por neurona fue significativamente más grande en cultivos derivados de cachorros de quienes sus madres habían recibido NANA en sus dietas. El área de porcentaje de la tinción Map2a se determinó por conteo · computarizado de todos los pixeles Map2a positivos en cada imagen (5 campos aleatorios para cada uno de 9-10 cultivos por grupo; 1 cultivo por animal) . El número de pixeles Map2a positivos en una imagen entonces se dividió por el número total de pixeles en esa misma imagen. El cociente resultante entonces se multiplicó por 100 para producir el área de porcentaje (%). Entonces el área de porcentaje se dividió por el número total de células en la imagen para normalizar todos los números de células. Se usó una prueba t de dos colas de Student sin pares para comparar lo'S dos grupos, y la prueba detectó una diferencia importante entre el grupo suplementado y el grupo de control (**, p<0.01). De este modo, la exposición materna a NANA disminuyó significativamente la extensión de neuritas .de cultivos del hipocampo de la descendencia.

Ejemplo 4 La alimentación materna de dosis NANA variantes durante la gestación aumenta la . extensión de neuritas en la descendencia : Con el fin de 'además evaluar los efectos de la respuesta de dosis se suplementación NANA materna durante la gestación en el desarrollo del cerebro de la descendencia, se midió la extensión de neuritas en cultivos del hipocampo hechos de los cachorros descritos en Fig. 3A. La Fig. 6A muestra los cultivos de hipocampos representativos derivados de la cosecha de madres que tiene una dieta NANA-deficiente durante la gestación ("sin NANA") o una dieta NANA-suplementada (25 mg/kg/d NANA, 50 mg/kg/d NANA, 100 mg/kg/d NANA, y' 200 mg/kg/d NANA) durante la gestación. Después de 6 días de . incubación, los cultivos se sometieron inmunocitoquimicamente para el marcador de neurona especifico, · Map2a (Sigma, Ronkonkoma, NY; o Millipore, Billerica, MA) . El número de células en cada cultivo se evaluó por tinción con 4 ' , 6- diamidino-2-fenilindol (DAPI) .

El área de porcentaje de tinción Map2a por neurona se cuantificó como se describe en el Ejemplo 3. Como se muestra en la Fig. 6B, el área de porcentaje de tinción de Map2a por neurona fue significativamente más grande en cultivos derivados de cachorros de quienes sus madres recibieron NANA en sus dietas (**, p<0.01; ***, p<0.001) . De este modo, la exposición materna a NANA disminuyó significativamente la extensión de neuritas en cultivos del hipocampo de la descendencia.

Ejemplo 5 Alimentación materna de NANA durante la gestación y lactancia incrementa el grosor de la expresión BP en la materia blanca : El grosor incrementado y la madurez de la funda de la mielina se asocian con velocidades de conducción más rápidas y desarrollo más avanzado y la diferenciación de la materia blanca (áreas .del cerebro mielini zadas ) . En particular, el cuerpo calloso (CC) es el tracto mayor para la comunicación entre los dos hemisferios cerebrales que controlan la función ejecutoria y ' de aprendizaje. También, el tracto olfativo lateral (LOT) es particularmente importante en los roedores ya que ellos dependen en gran medida de su sistema olfativo para la orientación y el comportamiento para guia hacia el alimento en sus entornos normales.. El LOT lleva información de los centros olfativos primarios de los bulbos olfatorios a centros de procesamiento más grandes en el cerebro y el hipocampo. El CC y el LOT se midieron con los siguientes experimentos debido a su tamaño y debido a su importancia en su función cerebral y en las habilidades de los animales para sentir sus entornos.

Con el fin de determinar los efectos de la suplementación de NANA materno en el desarrollo del cerebro de la descendencia, la evaluación del CC y del LOT se realizó tomado cortes delgados del cerebro del cachorro pl6 descrito en la Fig. 2, tiñendo las rebanadas con MBP inmunohistoquimica, y midiendo las áreas de interés con microscopía láser confocal. Como se muestra en la Fig. 7A, el grosor de la expresión' MBP en el CC se midió en el cingulo (línea punteada) en las áreas rostral (menos desarrollada) y línea media (más desarrollada) del cerebro (barra escala = 1 milímetro) . Las ubicaciones del LOT y las regiones asociadas con la- comisura anterior (AC) también se ilustran en la Fig. 7A.

La Fig. 7B muestra la suplementación NANA materna durante la gestación (Gest), lactancia (Lact) , o gestación más lactancia (G+L) (como se describe en la Fig. 2) resultaron en incrementos importantes [multivariado ANOVA; F [3,86]=8.455; p<0.001] 'al grosor de la expresión MBP en el CC en la descendencia (p<0.05; **, p<0.01 ; y ***, p<0.001). La Fig. 7C muestra que también la suplementación NANA materna resultó en incrementos importantes al grosor máximo de la expresión MBP en el LOT que fue similar a aquellos detectados en CC. Además, estos descubrimientos fueron consistentes con los descubrimientos de Western blot descritos en el Ejemplo 2.

Alimentación materna de dosis ' NANA variantes durante la gestación que incrementa el grosor de la expresión MBP en la materia blanca: Con el fin de además evaluar los efectos de la suplementación NANA materna durante la gestación en el desarrollo del cerebro de la descendencia, se realizó la evaluación del cuerpo calloso (CC) y el tracto olfativo lateral (LOT) tomando cortes delgados del cerebro del cachorro pl6 (GestDR pl6) descrito en la Fig. 3 A, tiñendo las rebanadas con MBP inmunohistoquímica, y cuantificando las áreas de interés con microscopía láser confocal como se describe en el Ejemplo 2. Se probó la suplementación materna con NANA en dosis de 25 mg/kg/d, 50 mg/kg/d, 100 mg/kg/d y 200 mg/kg/d.

La Fig. 8A muestra que la suplementación con NANA materna durante la . gestación resultó en incrementos importantes en el grosor de- la expresión MBP en el CC frontal en la descendencia (***, p<0.001). La Fig. 8B muestra que la suplementación con NANA materna no pareció cambiar el grosor de la expresión MBP en el CC medio. La Fig. 8C muestra que la suplementación con NANA materna resultó en incrementos importantes del grosor de la expresión MBP en el LOT (*, p<0.05; ***, p<0.001). La Fig. 8D muestra que la suplementacion con NANA materna no pareció cambiar el grosor de la expresión MBP en la deousación CC.

Ejemplo 7 Alimentación materna de las dosis variantes de NANA durante la gestación incrementa la expresión MBP en las trayectorias de salida motora y entrada sensorial: La materia blanca de la médula espinal contiene tractos de fibras que son ascendientes (sensoriales) o descendientes (motores) . Los tractos ascendientes transmiten información sensoria de los receptores cutáneos, proprioceptores (músculos y sentidos comunes) y receptores viscerales. El lemnisco medial es una trayectoria que transporta tal información sensorial de los núcleos grácil y cuneado al tálamo. Hay dos tractos descendientes mayores: el corticoespinal, o el tracto piramidal, y el tracto extrapiramidal . En general, estos tractos están implicados en el control de la musculatura del cuerpo.

Con el fin de además evaluar los efectos de la suplementacion NANA materna durante la gestación en el desarrollo del cerebro de la descendencia, se realizó la evaluación de las pirámides' motoras y el lemnisco medial tomando cortes delgados del cerebro del cachorro pl6 descrito en Fig. 3A, tiñendo los cortes con MBP inmunohistoquímica , y cuantificando las áreas de interés con microscopía láser confocal como se describe en el Ejemplo 2. Se probó la suplementacion materna con NANA en dosis de 25 mg/kg/d, 50 mg/kg/d, 100 mg/kg/d and 200 mg/kg/d.

La Fig. 9A muestra que la suplementacion cpn NANA materna durante la gestación resultó en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en las pirámides motoras de la descendencia (*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001). La Fig. 9B muestra que la suplementacion con NANA materna resultó en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en el lemnisco medial (*, p<0.05; **, p<0.01).

Ejemplo 8 Alimentación materna de dosis variantes de NANA durante la lactancia incrementa el grosor de la expresión MBP en la materia blanca: Con el fin de además evaluar los efectos de la suplementacion con NANA materna durante la lactancia en el desarrollo del cerebro de la descendencia, se realizó la evaluación del cuerpo calloso (CC) y el tracto olfativo lateral (LOT) tomando cortes delgados del cerebro del cachorro pl6 (LacDR pl6) descrita en la Fig. 3B, tiñendo las rebanadas con MBP inmunohistoquímica, y cuantificando las áreas de interés con microscopía láser confocal como se describe en el Ejemplo.2. Se probó la suplementacion materna con NANA en dosis de 25 mg/kg/d, 50 mg/kg/d, 100 mg/kg/d y 200 mg/kg/d.

La Fig. 10A muestra la suplementacion con NANA materna durante la lactancia que resulta en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en el CC rostral en la descendencia (**, p<0.01; ***, p<0.001). La Fig. 10B muestra la suplementacion con NANA materna durante la lactancia resultó en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en el CC de linea media en la descendencia (**, p<0.01; ***, p<0.001). La Fig. 10C muestra que la suplementacion con NANA materna durante la lactancia resultó en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en el LOT en la descendencia (***, p<0.001). La Fig. 10D muestra que la suplementacion con NANA materna durante la lactancia resultó en incrementos importantes para el grosor de la expresión MBP en la ' decusación de CC de linea media en la descendencia (*, p<0.05; ***, p<0.001).

Ejemplo 9 Alimentación materna de dosis variantes de NANA durante la lactancia y la expresión MBP en trayectorias de salida motora y entrada sensorial: Con el fin de además evaluar los efectos de la suplementacion con NANA materna durante la lactancia en el desarrollo del cerebro de la descendencia, se realizó la evaluación de las pirámides motoras y el lemnisco medio tomando cortes delgados del cerebro del cachorro pl6 (LacDR pl6) descrito en la Fig. 3B, tiñendo las rebanadas con MBP inmunohistoquimica , y cuantificando las áreas de interés con microscopía láser confocal como se describe en el Ejemplo 2. Se realizó la suplementacion materna con NANA en dosis de 25 mg/kg/d, 50 mg/kg/d, 100 mg/kg/d y 200 mg/kg/d.

La Fig. 11A muestra que la suplementacion con NANA materna durante la lactancia resultó en un incremento importante para el grosor de la expresión MBP en las pirámides motoras seguido de la suplementacion materna con NANA en una dosis de 50 mg/kg/d en la descendencia (*, p:::0.022) y sin cambios importantes para el grosor de la expresión MBP en las pirámides motoras seguido de la suplementacion materna con NANA en otras dosis probadas. La Fig. 11B muestra que la suplementacion con NANA materna durante la lactancia resultó en ausencia de cambios importantes para el grosor de la expresión MBP en el lemnisco medial de la descendencia.

Alimentación materna de dosis variantes de NANA durante la lactancia incrementa la expresión MBP para el cerebelo: Con el fin de además evaluar los efectos de la suplementación con NANA materna durante la lactancia en el desarrollo del cerebro de la descendencia, la MBP se midió por análisis western blot del cerebelo que fue cosechado de cachorros en los días postnatales 0, 8, y 16 descritos en Fig. 3B. Como se describe en el Ejemplo 2, las tinciones se probaron con un anticuerpo para MBP como se describe en el Ejemplo 2 que reconoce la forma de 18 kilodaltones (18 kD MBP) y la forma de 21 kilodaltones (21 kD MBP) y un anticuerpo ß-actina como un control de carga de proteina. La cuantificación de la expresión MBP se realizó con densitometria de las bandas de cada carril, y cada carril representó un animal individual como se describe en el Ejemplo 2.

Las gráficas en las Figs. 12A y 12B representan la intensidad promedio de la expresión MBP normalizada por la señal de actina correspondiente en unidades de fluorescencia relativa (R.F.U. Normalizado). El análisis de una vía de varianza (ANOVA) detectó un incremento importante en la expresión tanto de 18 kDa MBP como de 21 kDa MBP con suplementación NANA durante la lactancia en ciertas dosis probadas (p<0.001) .

El análisis de las intensidades de expresión combinadas de 18 kDa de MBP y 21. kDa de MBP mostró un incremento importante en la MBP total seguido de la suplementación con NANA materna durante la lactancia en dosis de NANA de 25 mg/kg/d (p<0.01), 100 mg/kg/d (p<0.05), and 200 mg/kg/d (p<0.01) .

Ejemplo 11 NANA cruza la barrera hematoencefálica y es parcialmente convertida a Neu5Gc en animales no humanos : Con el fin de evaluar si NANA está biodisponible para el cerebro en su forma nativa o si NANA se procesa en su modo a través de la barrera hematoencefálica, se midieron los niveles de NANA y uno de sus metabolitos potenciales en fluido cerebroespinal de rata (CSF) . Primero las dietas de los animales se clarificaron de NANA colocándolos sobre dietas libres de NANA por una semana. Luego a los animales se les dio una dosis sencilla, oral de NANA (200 mg/kg) , y el CSF de cada animal se muestreó en 0, 0.25, 1, 2, 4, y 6 horas después de la dosificación. Las concentraciones de NANA y Neu5Gc en el CSF luego se evaluaron por cromatografía líquida de presión alta acopladas con métodos de detección de fluorescencia y estándares de cuantificación .

La Figura 13 ilustra los cambios en las concentraciones de NANA y Neu5Gc en el CSF después de la dosificación oral de NANA. Como lo muestra la figura 13A, un pico del NANA nativo fue detectable arriba de la linea de base 15 minutos después de la dosificación. Este pico NANA luego decayó relativamente rápido y regresó a los valores de referencia por 1 hora después de la dosificación oral NANA. Estos datos sugieren que el NANA nativo cruzo la barrera hematoencefálica como resultado de la dosificación exógena . NANA luego fue adsorbido ya sea por el tejido cerebral por si mismo, procesado en metabolitos tal como Neu5Gc o ManNAc, o ambos. En efecto, como muestra la figura 13B, al menos algo de NANA fue probablemente convertido a Neu5Gc. Las concentraciones de Neu5Gc no se incrementaron arriba del valor de referencia hasta 1 hora después de la dosificación oral y este incremento fue notablemente después del pico NANA observado 15 minutos después de la dosificación. Las concentraciones de Neu5Gc luego se prolongaron durante todo el resto del periodo de prueba en niveles que fueron aproximadamente de 4% de la concentración NANA del pico. De este modo, el NANA exógeno está disponible para el cerebro, pero también es procesado para cierto punto. Debe notarse aquí que, a diferencia de todos los otros mamíferos, los humanos no poseen una enzima funcional para convertir NANA a Neu5Gc, así que los datos probablemente serán diferentes en CSF humano.

La descripción precedente de la invención ha sido presentada para propósitos de ilustración y descripción. Además, la descripción . no pretende limitar la invención a la forma descrita en la presente.

Todos de los varios aspectos, modalidades, y opciones descritas en la presente pueden combinarse en cualquiera y todas las variaciones.

Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes mencionadas en esta especificación están incorporadas como referencia en la presente en la misma medida como cada publicación individual, patente, o solicitud de la patente fue específicamente e individualmente indicada para incorporarse como .referencia.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un método para proporcionar ácido siálico a un sujeto del sexo femenino, caracterizado porque comprende administrar ácido siálico al sujetó del sexo femenino durante la al menos una de las etapas de preconcepcion, embarazo y lactancia, en donde el ácido siálico proporciona un beneficio para el desarrollo para un feto o niño del sujeto del sexo femenino .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido siálico es un ácido siálico libre .

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido siálico se selecciona del grupo que consiste de: conjugados de oligosacáridos, conjugados de lipidos, conjugados de proteínas, y combinaciones de los mismos .

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido siálico se selecciona del grupo que consiste de: 3'sialil lactosa, gangliósidos, glicomacropéptido de caseína, y combinaciones de los mismos.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el ácido siálico está en la forma de ácido, n-acetilneuramínico .

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5, caracterizado porque el ácido siálico es un ácido siálico precursor que es metabolizado en ácido siálico.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido siálico precursor se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilmanosamina, N-propanoilmanosamina, ácido 2-ceto-3-deoxinonónico, ácido N-glicolilneuramínico, la molécula del ácido neuramínico del núcleo de ácido siálico, y combinaciones de los mismos.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el ácido siálico se administra durante el embarazo y lactancia.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el ácido siálico se administra durante la preconcepción, embarazo y lactancia.

. 10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque el ácido siálico se administra al sujeto del sexo femenino durante los primeros dos años seguidos del nacimiento de un niño por un sujeto del sexo femenino.

11. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el beneficio para el desarrollo es un desarrollo mejorado del sistema nervioso y/o cerebro.

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el beneficio para el desarrollo es una mejoría neurológica del cerebro.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el beneficio para el desarrollo se selecciona del grupo que consiste de: expresión incrementada y/o desarrollo de mielina madura, extensión de neuritas potenciadas, niveles incrementados de proteína básica de mielina-, desarrollo potenciado de la materia blanca del cerebro, y combinaciones de los mismos.

14. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, .caracterizado porque el beneficio para el desarrollo está en la materia gris del cerebro.

15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el ácido siálico se administra en una forma de dosificación.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste de: suplemento nutricional, alimento, formulación farmacéutica, bebida, y combinaciones de los mismos.

17. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque la forma de dosificación contiene ácido siálico en una cantidad de 0.01% a 10% por peso de la forma de dosificación.

18. El método de conformidad con la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque la forma de dosificación contiene ácido siálico en una cantidad de 10% a 90% por peso de la forma de dosificación.

19. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, 'caracterizado porque el ácido siálico se administra en una cantidad de 5 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia del peso corporal del sujeto del sexo femenino.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el ácido siálico se administra en una cantidad de 25 mg/kg/dia a 100 mg/kg/dia del peso corporal del sujeto del sexo femenino.

21. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el ácido siálico se administra en una cantidad de 20 mg/dia a 4000 mg/dia.

22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ácido siálico se administra en una cantidad de 200 mg/día a 2000 mg/día.

23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto¦ del sexo femenino uno o más ácidos grasos poliinsaturados, calcio, ácido fólico, vitamina ?, tocotrienoles , vitamina D, magnesio, fósforo, vitamina K, hierro, vitamina B12, niacina, tiamina, riboflavina, biotina, vitamina B6, e isoflavones, zinc, ácido pantoténico, triglicéridos de cadena media, cobre, manganeso, magnesio, vitamina A, colina, vitamina C, yodo, selenio, prebióticos, probióticos, beta-caroteno, luteina, licopeno, alfa-caroteno, zeaxantina, beta-criptoxantina, gamma caroteno, jengibre, y triptofano .