MX2012010013A - Composiciones para administracion topica. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona una composición que comprende peróxido de benzoílo o un derivado de este y al menos un compuesto antibiótico seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusídico y derivados de estos; métodos y usos de una composición de la invención en el tratamiento de al menos una enfermedad o un trastorno tópico y kits que comprenden una composición de la invención.

Description

COMPOSICIONES PARA ADMINISTRACIÓN TÓPICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones y kits que comprenden peróxido de benzoilo o sus derivados y al menos un agente antibacteriano y/o antimicrobiano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A medida que ha aumentado el uso de antibióticos farmacéuticos convencionales para fines médicos, veterinarios y agrícolas, han surgido en forma concurrente cepas resistentes a los antibióticos de bacteria patógena.

El surgimiento de una bacteria fármaco o polifármacorresistente puede derivar de modificaciones genéticas que responden a presiones selectivas asociadas con el uso de antibióticos. En las últimas décadas, el uso cada vez más frecuente de antibióticos ha actuado junto con mutaciones espontáneas que derivan de la reserva genética bacteriana para producir diferentes cepas de bacteria no susceptibles a los tratamientos antibacterianos actuales.

Las bacterias Gram-positivas son la causa principal de infección nosocomial. Las cepas patógenas más comunes en hospitales incluyen Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, estafilococo coagulasa negativo y Streptococcus pneumoniae (véase, por ejemplo, Principies and Practice of Infectious Diseases, 4th ed. Mandell G L, Bennett J E, Dolin R, ed. Churchill Livingstone, Nueva York, 1995), cuyas cepas son resistentes a uno o más antibióticos.

Los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) son cada vez más comunes en los entornos hospitalarios. En el primer semestre de 1999, el 25,9% de cepas de enterococo de las Unidades de Cuidados Intensivos eran resistentes a la vancomicina. Esta representa un aumento respecto del 16,6% registrado en 1996 y del 0 , 4% en 1989 . Las VRE también son comúnmente resistentes a muchos otros antibióticos comerciales, que incluyen betalactámicos y aminoglucósidos . De este modo, los pacientes que están inmunocomprometidos o aquellos que tienen una internación prolongada en el hospital tienen mayor riesgo de adquirir una infección por VRE. El problema de la resistencia a los antibióticos no es particular de las especies de enterococo. Se han aislado cepas de muchas otras bacterias Gram-positivas potencialmente patógenas que muestran una resistencia a los antibióticos. Estas cepas incluyen Staphylococcus aureus resistente a la meticilina ( RSA) , Staphylococcus aureus resistente a la vancomicina (VRSA) , Staphylococcus aureus susceptible al glicopéptido intermedio (GISA) , MRSA resistente a la vancomicina (VR-MRSA) y Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (PRSP) . Al igual que VRE, las opciones terapéuticas para tratar infecciones causadas por estos organismos son limitadas.

La transmisión de la resistencia es otro factor que complica el manejo de infecciones resistentes a los antibióticos. La resistencia a la vancomicina puede transferirse de VRE a otras bacterias Gram-positivas, incluso S. aureus, in vitro. De este modo, la presencia de bacteria resistente (por ejemplo, VRE) en un hospital no solo genera el riesgo de infección sino que también la evolución permanente de organismos resistentes (por ejemplo, creando organismos más virulentos como VR-MRSA) .

Existe la necesidad de desarrollar estrategias alternativas de tratamiento antibacteriano. Por ejemplo, existe necesidad de nuevas composiciones y métodos de tratar o prevenir la infección bacteriana causada por cepas de bacterias no susceptibles a las formas de tratamiento antibacteriano actuales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una composición que comprende : un primer agente que comprende peróxido de benzoilo o un derivado de este; y un segundo agente que comprende al menos un compuesto antibiótico seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusídico y sus derivados En otro aspecto, la invención proporciona una composición que consiste en peróxido de benzoilo o un derivado de este y al menos un ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusídico y sus derivados .

El peróxido de benzoilo es un peróxido orgánico que consiste de dos grupos benzoilo unidos por un grupo peróxido, que tienen la siguiente fórmula: Los derivados de peróxido de benzoilo incluyen a modo no taxativo compuestos de fórmula (1) sustituidos en entre una y cinco sustituciones en al menos uno de los anillos de benceno, con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo Cl-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C1-C6.

El término agente o compuesto "antijiótico" (utilizado indistintamente con el término agente o compuesto "antibacteriano") incluye un compuesto que puede calmar o retrasar el desarrollo de bacterias y también puede incluir dentro de su alcance, agentes y compuestos antimicrobianos, antifúngicos y bactericidas.

El ácido pseudomónico es un antibiótico tópico originalmente aislado de Pseudomonas fluorescens NCIMB 10586, efectivo contra las bacterias Gram-positivas, que incluyen RSA. Existen muchos derivados de ácido pseudomónico que incluyen ácido pseudomónico A, B (con un grupo hidroxilo C8), C (con un doble enlace entre CIO y Cll en vez del epóxido de ácido pseudomónico A) y D (con un doble enlace en C4' y C5' en la porción de ácido 9-hidroxi-nonanoico) que tiene las fórmulas moleculares (2) , (3) , (4) y (5) .

Acido psgnrinfTMSmfo B (3) La mupirocina es una mezcla de varios ácidos pseudomónicos, en la que el ácido pseudomónico A que representa más del 90% de la mezcla. En la mupirocina también están presentes el ácido pseudomónico B, el ácido pseudomónico C y el ácido pseudomónico D. La mupirocina es bacteriostática en concentraciones bajas y bactericida en concentraciones altas. Se utiliza en forma tópica y es efectiva contra las bacterias Gram-positivas que incluyen MRSA.

La retapamulina es un antibiótico pleuromutilina tópico (3aS, 4R, 5S, 6S, 8R, 9R, 9aR, 10R) -6-etenil-5-hidroxi- , 6, 9, 10-tetrametil-l-oxodecahidro-3a, 9-propano-3aH-ciclopenta [8] anuleno-8-il{ [ (IR, 3S, 5S) -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] sulfanilo} acetato) que inhibe la síntesis de proteína bacteriana. La retapamulina utilizada en la presente invención puede ser sintética o semi-sintética . Los derivados de retapamulina incluyen, a modo no taxativo, cualquier sal farmacéuticamente aceptable de esta.

El ácido fusídico es un antibiótico bacteriostático (2- [(1S, 2S, 5R, 6S, 7S, IOS, US, 13S, 14Z, 15R, 17R) -13- (acetiloxi) -5, 17-dihidroxi-2 , 6, 10, 11-tetrametiltetraciclo [8.7.0.02,7.011, 15] heptadecano- 14-ilideno] -6-metilhept-5-enoico con una fórmula molecular (6)) que inhibe la síntesis proteica bacteriana al evitar el recambio del factor de elongación G (EF-G) del ribosoma. El ácido fusídico es efectivo contra la bacteria gram-positiva como las especies Staphylococcus y Corynebacterium. El ácido fusídico utilizado en la presente invención puede ser sintético o semi sintético derivado de Fusidium coccineum, Mucor ramannianus o Isaria kogana . Los derivados del ácido fusídico incluyen, a modo no taxativo, toda sal farmacéuticamente aceptable de este (como, por ejemplo, fusidato de sodio) .

La invención proporciona una composición que comprende un primer agente que consiste de peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente que comprende un compuesto seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina y derivados de estos .

La invención proporciona, además, una composición que comprende un primer agente que consiste de peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente que comprende un compuesto seleccionado de retapamulina, ácido fusídico y derivados de estos.

La invención proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo o un derivado de este y al menos un derivado de ácido pseudomónico . La invención proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo o un derivado de este y ácido fusidico o un derivado de este. La invención proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo o un derivado de este y retapamulina o un derivado de este.

En algunas realizaciones, una composición de la invención comprende peróxido de benzoilo en una concentración de al menos aproximadamente 0,5% en peso. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende peróxido de benzoilo en una concentración de al menos aproximadamente 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12; 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 o 15% en peso. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende peróxido de benzoilo en una concentración de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 15% en peso. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende peróxido de benzoilo en una concentración de entre aproximadamente 0,5 - 14, 1-10, 2-10, 1-8, 1-5 o 0,5 - 2% en peso .

En algunas otras realizaciones, dicho segundo agente comprende al menos un derivado de ácido pseudomónico. En otras realizaciones, dicho segundo agente es mupirocina. En algunas realizaciones, una composición de la invención comprende mupirocina en una concentración de al menos aproximadamente 0,5% en peso. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende mupirocina en una concentración de al menos aproximadamente 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 4,5; 5; 5,5; 6; 6,5; 7; 7,5; 8; 8,5; 9; 9,5; 10; 10,5; 11; 11,5; 12; 12,5; 13; 13,5; 14; 14,5 o 15% en peso. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende mupirocina en una concentración de entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 5%. En otras realizaciones, una composición de la invención comprende mupirocina en una concentración de entre aproximadamente 0,5 -14, 1-10, 2-10, 1-8, 1-5 o 0,5-2% en peso.

En otras realizaciones, una composición de la invención comprende, además, ácido fusidico.

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un primer agente, que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos, para el tratamiento de una condición tópica.

El término "dolencia tópica" como se utiliza en la presente comprende toda dolencia, enfermedad o trastorno manifestados en el cuerpo como en la piel, o en las membranas mucosas como la vagina, el ano, la garganta, los ojos y los oídos, e incluye todo tejido que cubre un cuerpo de un mamífero y consiste de la epidermis externa más fina (tejido epitelial) y la dermis interna más gruesa (tejido conectivo) que se apoya en la capa subcutánea. Debe notarse que una composición o kit de la invención está destinada a uso dermatológico en todo tipo de piel, ya sea un área exterior expuesta (por ejemplo, áreas de la piel, del cuero cabelludo, del pelo y de las uñas), un área de piel interior como una membrana mucosa (como por ejemplo, la membrana mucosa alrededor en las fosas nasales, los labios, los oídos, el área genital y el ano y alrededor de estos) o en cualquier área vecinal cercana a las áreas tratadas de la piel o de las membranas mucosas donde dicha composición y los agentes comprendidos en dicha composición pueden alcanzar un área de la piel o de la membrana mucosa mediante todo tipo de mecanismos de difusión .

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un primer agente que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico, o derivados de estos, para el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana (por ejemplo, un tratamiento que inhibe el desarrollo de bacterias y/o las mata) .

En algunas realizaciones, dicha infección bacteriana es una infección bacteriana resistente a los fármacos.

Los términos "bacterias" y "bacteria" se refieren a organismos procarióticos, que incluyen aquellos dentro de la especie en el reino procariota. Se pretende que el término incluya todos los microorganismos considerados bacterias, incluso Micoplasma, Chlamydia, Actinomyces, Streptmocyes y Rickettsia. Todas las formas de las bacterias se incluyen en esta definición y abarcan, cocos, bacilos, espiroquetas, esferoplastos , protoplastos, etc. Dentro de este término se incluyen los organismos procarióticos que son Gram-positivos o Gram-negativos . "Gram-nega tivo " y "Gram-positivo" se refieren a los patrones de tinción con el proceso de tinción de Gram, que es muy conocido en la técnica, (véase, por ejemplo Finegold y Martin, Diagnostic Microbiology, 6th. Ed. CV Mosby St. Louis, pp. 13-15 (1982)). "Las bacterias Gram-positivas" son bacterias que retienen la tinta primaria utilizada en la tinción de Gram, haciendo que las células teñidas generalmente cambien de azul oscuro a morado en el microscopio. "Las bacterias Gram-negativas" no retienen la tinta primaria utilizada en la tinción de Gram, pero se tiñen mediante la contra tinción. De este modo, las bacterias Gram-negativas comúnmente aparecen en rojo. En algunas realizaciones, las bacterias se cultivan permanentemente. En algunas realizaciones, las bacterias no están cultivadas y están en su ámbito natural (por ejemplo, en el lugar de una herida o infección) o se obtienen de tejidos de pacientes (por ejemplo, a través de una biopsia) . Las bacterias pueden exhibir desarrollo o proliferación patológica. Los ejemplos de bacterias incluyen, a modo no taxativo, células bacterianas de un género de bacterias seleccionados del grupo que comprende Salmonella , Shigella, Escherichia , Enterobacter, Serratia, Proteus, Yersinia, Citrobacter, Edwardsiella , Providencia , Klebsiella , Hafnia, Ewingella , Kluyvera , Morganella , Planococcus, Stomatococcus, Micrococcus, Staphylococcus, Vibrio, Aeromonas, Plessiomonas, Haemophilus, Actinobacillus, Pasteurella, Mycoplasma, Ureaplasma, Rickettsia, Coxiella , Rochalimaea , Ehrlichia , Streptococcus, Enterococcus, Aerococcus, Gemella, Lactococcus, Leuconostoc, Pedicoccus, Bacillus , Corynebacterium, Arcanobacterium, Actinomyces, Rhodococcus, histeria, Erysipelothrix, Gardnerella, Neisseria, Campylobacter, Arcobacter, Wolinella , Helicobacter, Achromobacter, Acinetobacter, Agrobacterium, Alcaligenes, Chryseomonas, Comamonas, Eikenella , Flavimonas, Flavobacterium, Moraxella , Oligella , Pseudomonas, Shewanella , Neeksella , Xanthomonas, Bordetella, Franciesella , Brucella , Legionella , Afipia, Bartonella , Calymmatobacterium, Cardiobacterium, Streptobacillus, Spirillum, Peptostreptococcus, Peptococcus, Sarcinia , Coprococcus, Ruminococcus, Propionibacterium, Mobiluncus, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Rothia, Clostridium, Bacteroides, Porphyrornoñas, Prevotella , Fusobacterium, Bilophila , Leptotrichia , Wolinella , Acidaminococcus, Megasphaera, Veilonella , Norcardia , Actinomadura , Norcardiopsis, Streptomyces, Micropolysporas, Thermoactinomycetes, Mycobacterium, Treponema , Borrelia , Leptospira , P. acnés y Chlamydiae .

Como se utiliza en la presente, el término "microorganismo" se refiere a cualquier especie o tipo de microorganismo, que incluye, a modo no taxativo, bacteria, arquea, hongo, protozoo, micoplasma y organismos parásitos.

En uno de los aspectos, la invención proporciona una composición que comprende un primer agente, que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos, para el tratamiento de al menos una enfermedad o un trastorno asociado con un microorganismo o bacteria (patógeno) . En algunas realizaciones, dicho microorganismo se selecciona de la siguiente lista no restrictiva: Staphylococcus aureus resistente la meticilina, Staphylococcus epidermidis coagulasa negativa, Enterococcus faecali resistente a la vancomicina, Escherischia coli, dermatofitos, y Candida albicans .

Dichos patógenos bacterianos pueden causar una amplia variedad de enfermedades y trastornos que van desde abscesos superficiales (por ejemplo, furúnculos, orzuelos, bultos, y otros abscesos localizados) hasta infecciones más profundas (por ejemplo, osteomielitis, neumonía, endocarditis, infecciones del tracto urinario, artritis séptica, meningitis, infecciones por heridas pos operatorias, septicemia y envenenamiento por alimentos) . Por ejemplo, S. aureus es una causa principal de infección (nosocomial) adquirida en un hospital a partir de heridas quirúrgicas y S. epidermidis causa infecciones asociadas con dispositivos médicos domiciliarios (véase, por ejemplo, Silverstein et al., 1990; Patti et al., 1994; Dann et al., 1994) .

En otro aspecto, la invención proporciona una composición que comprende un primer agente que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos, para el tratamiento de al menos una enfermedad o trastorno tópico. Dicha enfermedad o dicho trastorno tópico se selecciona de infecciones cutáneas primarias (como por ejemplo, impétigo contagioso, eritrasma) e infecciones cutáneas secundarias (como por ejemplo, heridas infectadas, quemaduras, dermatitis atópica, acné, psoriasis) .

En algunas realizaciones, la condición tópica es una enfermedad o un trastorno seleccionado de acné, infección, inflamación, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis de contacto, cáncer de piel, foto envejecimiento de la piel, pigmentación, enro ecimiento, rosácea y cualquier combinación de estos .

En otro aspecto, la invención proporciona un uso de una composición que comprende un primer agente que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de al menos una enfermedad o un trastorno tópico. En algunas realizaciones, dicha enfermedad o dicho tratamiento tópico se selecciona de infecciones cutáneas primarias e infecciones cutáneas secundarias.

En otro aspecto, la invención comprende un método para tratar una condición tópica en una persona que lo necesita, dicho método comprende administrarle a dicha persona una cantidad efectiva de una composición que comprende un primer agente que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos.

El término "tratamiento" como se utiliza en la presente se refiere a la administración de una cantidad terapéutica de una composición de la invención que es efectiva en uno de los siguientes: alivio de síntomas indeseados asociados con un trastorno, enfermedad, o condición patológica; efectiva en la prevención de la manifestación de dichos síntomas antes de que se produzcan; efectiva en el retraso de la progresión de una enfermedad o un trastorno; efectiva en el retraso del deterioro de la enfermedad; efectiva en la prolongación del inicio del plazo del período de remisión; efectiva en el retraso del daño irreversible causado en una etapa progresiva crónica de un trastorno; efectiva en la demora del inicio de dicha progresión; efectiva en la disminución de la gravedad o en la cura de la enfermedad o el trastorno; efectiva en la mejora de las tasas de supervivencia de las personas infectadas con la enfermedad o efectiva evitar que la forma de la enfermedad se produzca toda junta (por ejemplo, en una persona comúnmente propensa a la enfermedad) o una combinación de dos o más de estos.

El tratamiento puede incluir, además, la mejora de la apariencia de una superficie tópica de una persona, que comprende toda mejora visible de la condición de un área de la piel o de la membrana mucosa tratada con una composición o un kit de la invención. La mejora puede aparecer como un cambio en el color de la piel o de la membrana mucosa, suavidad, uniformidad, grado, intensidad y en el número de lesiones o heridas en la piel o en la membrana de la persona que pueden resultar de todo tipo de trastorno de la piel como en alguna infección fúngica, viral o bacteriana, etc.

Una composición o formulación de la invención puede incluir vehículos, adyuvantes, y emulsionantes, o estabilizadores no tóxicos, no terapéuticos o no inmunogénicos y similares. Las cantidades efectivas de dicho diluyente o vehículo serán aquellas que sean efectivas para obtener una formulación farmacéuticamente aceptable en cuanto a la solubilidad de los componentes, la actividad biológica y similares .

En algunas realizaciones, una composición de la invención se formula para la administración tópica. Las formulaciones tópicas incluyen, a modo no taxativo, un ungüento, una crema, una loción, una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, un polvo, una espuma, un lavado, un parche transdérmico y cualquier combinación de estos.

Una formulación tópica de conformidad con la invención también puede comprender un vehículo farmacéutica, cosmética o dermatológicamente aceptable, un diluyente o excipientes en donde las partículas de agente activo revestidas con óxido metálico pueden estar, por ejemplo, dispersadas o suspendidas.

El agente activo revestido puede fácilmente dispersarse o suspenderse en el vehículo, diluyente, o excipiente, por ejemplo, al mezclarse para obtener una dispersión o una suspensión efectiva. De ser necesario, se pueden aplicar fuerzas de corte elevadas para facilitar una mezcla rápida y eficiente de las partículas revestidas en el vehículo.

En otras realizaciones, el vehículo de una composición de la invención tiene la forma de un gel, una crema, una loción, un limpiador, una almohadilla saturada, un ungüento, un aceite, una emulsión, una pasta, una leche, un aerosol, un polvo, una espuma, un lavado, etc. En otras realizaciones, el vehículo de una composición de la invención es una crema de agua en aceite. En otras realizaciones, la fase de dispersión es una base acuosa y comprende agua como un medio de dispersión.

Debe notarse que una composición de la invención puede comprender al menos un aditivo, como por ejemplo: un humectante (como por ejemplo, un propilenglicol, un butilenglicol o un polietilenglicol ) , un tampón (como por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, una solución de hidróxido de amonio, un tampón de fosfato, un tampón de borato o un tampón de carbonato) , un lubricante (como por ejemplo, ciclometicona, dimeticona, aceite de ricino, miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico u octanoato de octilo) , un emulsionante (como por ejemplo, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, PEG-75 estearato, Cetil éter-20, Estearil éter-20, Bis-PEG/PPG-16/16 PEG/PPG-16/16 dimeticona, monooleato de sorbitán o alquilpoliglucósido) , un hidratante (por ejemplo, sodio PCA, hialuronato de sodio, pantenol o lactato de sodio) un agente calmante (como por ejemplo, extractos de hierba natural como extracto de flor de Anthemis Nobilis, manzanilla de Castilla, avellano de bruja, ramas de Arctium, Argireline, extracto de Arnica Montana, manteca de karité o aloe vera) , un perfume, un agente exfoliante (como por ejemplo, polietileno, ácido glicólico 70%) , un relleno, un agente anti irritante (como por ejemplo, alantonia) , un agente quelante (como, por ejemplo EDTA) , un conservante (como por ejemplo, imidazolidinil urea, sorbato de potasio, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, o alcohol bencílico) , un detergente (como por ejemplo, polisorbato 20, dodecilsulfato sódico o cloruro de cetrimonio) , un agente colorante, un agente antimicrobiano (como por ejemplo alcohol SD 40, o gluconato de clorhexidina) , un agente espesante (como por ejemplo, goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, carbómero o etilcelulosa) y cualquier combinación de estos.

El término "administración tópica" como se utiliza en la presente se refiere a la administración local de un componente de una composición o un kit de la invención en la superficie de una piel o tejido mucoso de una persona sin inducir un efecto sistémico .

En este contexto, debe notarse que una composición o un kit de la invención pueden administrarse de conformidad con cualquier perfil de tratamiento. Por ejemplo, cada agente puede administrarse en forma concomitante, consecutiva, independiente o paralela a la administración de cualquier otro agente de una composición o kit de la invención. Cada agente de una composición de la invención puede administrarse en forma adyacente con otro procedimiento de tratamiento cutáneo. Cada agente de una composición o un kit de la invención puede administrarse en forma independiente ya sea una vez o varias veces por día (por ejemplo, dos, tres o hasta diez veces por día) .

En algunas realizaciones, las formulaciones incluyen un dispositivo o composición de liberación controlada donde uno o varios de los componentes incluidos en una composición de la invención se liberan en forma demorada.

Una composición de la invención puede formularse en forma sólida, semi sólida, o liquida como, por ejemplo, suspensiones, aerosoles o similares o cualquier otra formulación conocida por los entendidos en la técnica. En algunas realizaciones, las composiciones se administran en unidades de dosificación adecuadas para la administración única de cantidades de dosis precisas. Las composiciones también pueden incluir, en función de la formulación deseada, vehículos farmacéuticamente aceptables como se definió anteriormente.

En otras realizaciones de la presente invención, una composición de la invención puede administrarse en una dosis única que comprende todos los componentes.

El término "administración" o sus otras formas linguales como se utiliza en el contexto de la presente invención se relacionan con la vía a través de la cual un agente, un fármaco, fluido u otra sustancia entra en contacto con el cuerpo. La composición se transporta del sitio de entrada a la parte del. cuerpo donde se desea que su accionar tenga lugar. De conformidad con una realización de la presente invención, dicha administración puede lograrse mediante cualquier medio médicamente aceptable adecuado para una composición de la invención o cualquiera de sus agentes, e incluye la administración rectal, vaginal, nasal, tópica, transdérmica o parenteral (que incluye la administración subcutánea, intramuscular, intrasinovial, intraperitoneal, intradérmica e intravenosa) .

En algunas realizaciones de la presente invención, las composiciones pueden proporcionarse como formulaciones de liberación sostenida o por tiempo determinado. El vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, por sí solo o mezclado con una cera. También se puede utilizar micro encapsulación . La formulación de liberación por tiempo determinado puede proporcionar una composición de liberación inmediata o pulsada durante el día. El diluyente se selecciona para no afectar la actividad biológica de una composición de la invención. Los ejemplos de dichos diluyentes incluyen agua destilada, suero fisiológico, solución de Ringer, solución de dextrosa y solución de Hank.

Una composición de la presente invención o cada uno de sus componentes pueden administrarse por cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo, mediante la administración oral (que incluye la administración bucal o sublingual) , rectal, vaginal, nasal, tópica, transdérmica, o parenteral (que incluye la administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intrasinovial , intraperitoneal e intradérmica) .

Las composiciones, los métodos y los kits de la presente invención pueden utilizarse por si solos o junto con otros métodos de tratamiento conocidos en la técnica para tratar una enfermedad o un trastorno mencionado anteriormente. Dichos métodos pueden incluir, a modo no taxativo, fototerapia con luz ultravioleta, terapias con láser y crioterapia, entre otros. La administración de una composición de la presente invención puede realizarse antes, durante o después de otras terapias adicionales. Asimismo, una composición de la presente invención puede administrarse en forma concurrente con otros tratamientos conocidos por los entendidos en la técnica para tratar una enfermedad o un trastorno previamente mencionado.

En aplicaciones terapéuticas, las dosis y el cronograma de administración de componentes de una composición de la invención pueden variar de acuerdo con el componente, el agente, la edad, el peso, y la condición clínica del paciente y la experiencia y la opinión del médico clínico o el médico que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionada. Una cantidad efectiva de una composición es aquella que proporciona un beneficio médico como indica el médico clínico u otro observador calificado. La presente invención permite la administración de una composición de la presente invención, ya sea en forma profiláctica o terapéutica o en el contexto de un tratamiento adyuvante o neoadyuvante.

Cuando se proporciona profilácticamente, una composición de la invención puede administrarse antes de cualquier síntoma. La administración profiláctica de composiciones farmacéuticas puede ser útil para prevenir o inhibir una afección tópica. Una composición de la invención puede administrarse profilácticamente a un paciente con, por ejemplo, una historia familiar de dichas afecciones. En forma alternativa, una composición de la invención puede administrarse a un paciente que exhibe síntomas no visibles de una enfermedad o un trastorno tópico. Sin embargo, dichas enfermedades o trastornos son medibles en marcadores indirectos (es decir, marcadores existentes en la sangre de una persona) . Cuando se proporciona en forma profiláctica, la dosis de una composición de la invención puede reducirse a la dosis profiláctica adecuada.

Cuando se proporciona en forma terapéutica, una composición de la invención puede administrarse al momento del inicio del síntoma o la indicación de una enfermedad o un trastorno tópico o con posterioridad a estos.

Cabe señalar que una composición de la invención puede incorporarse en cualquier tipo de producto, como por ejemplo a: un jabón que incluye jabón líquido o en barra, un shampoo, un acondicionador, un gel de ducha, que incluye un gel de ducha exfoliante, un producto de baño espumante (por ejemplo, un gel, un jabón o una loción) , un baño de leche, un limpiador libre de jabón, que incluye un limpiador en gel, un limpiador líquido y una barra dermolimpiadora, toallas húmedas, una loción corporal, un spray corporal, vapor o gel, comprimidos efervescentes para baño (por ejemplo, baño de espuma) , una crema para manos y uñas, un gel de baño/ducha, una crema de ducha, una crema depilatoria, un producto para afeitarse, por ejemplo, crema, gel, espuma o jabón de afeitar, un after-shave, crema humectante after-shave, una loción, gel o aceite de protección solar, todo tipo de maquillaje en crema, loción o en forma de torta, y cualquier combinación de estos, y todo producto de limpieza, de aplicación posterior a la limpieza y de maquillaje para su aplicación en el cuerpo, incluso la piel y el cabello.

En otras realizaciones, al menos un agente de una composición de la invención puede administrarse en forma independiente, simultánea o consecutiva.

El término "administrado en forma consecutiva" se refiere a una administración ordenada y sucesiva de una composición farmacéutica de la invención o de sus componentes incluidos en recipientes independientes. Dicha administración consecutiva puede realizarse con 1, 2 o 3 días de diferencia. Por ejemplo, una composición tópica de la invención puede aplicarse una, dos, tres veces por día o con mayor frecuencia. El orden de la adición del agente de la composición puede ser opcional. El tratamiento con una composición de la invención puede continuarse por 2, 3, 4, 5, 6, 7 días o más, de conformidad con directivas dadas por un cuidador calificado.

De este modo, la presente invención también comprende un kit que incluye: un primer contenedor que comprende al menos un agente de una composición de la invención; un segundo contenedor que comprende al menos un agente de una composición de la invención e instrucciones para administrar dichos recipientes.

Por ejemplo, las instrucciones pueden indicar la administración de un primer contenedor en días no consecutivos y la administración de un segundo contenedor en forma diaria.

En otra realización, los componentes de una composición de la invención pueden estar en recipientes múltiples, es decir en más de dos .

En algunas realizaciones, los agentes de una composición de la invención en el primer y segundo contenedor son iguales. En otras realizaciones, los agentes de una composición de la invención en el primer y segundo contenedor son diferentes. Para un fácil almacenamiento y una fácil administración, los agentes compatibles de una composición de la invención pueden colocarse en un recipiente, en forma independiente de otros agentes de dicha composición.

De conformidad con algunas realizaciones de la invención, cada agente de una composición de la invención se coloca en un recipiente separado. En otra realización, todos los agentes para administrar en un día en particular se combinan y almacenan en un recipiente para facilitar su uso y almacenamiento. De ser necesario por cuestiones de estabilidad, el contenedor puede almacenarse congelado y descongelarse antes de su administración, por ejemplo, mediante la colocación en un refrigerador uno o dos dias antes de la administración.

En otro aspecto la invención proporciona un kit que comprende al menos un recipiente que incluye un primer agente que es peróxido de benzoilo o un derivado de este y un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico o derivados de estos.

El término "recipiente" como se utiliza en la presente se refiere a cualquier receptáculo capaz de mantener al menos un componente de una composición de la invención. Dicho contenedor puede ser un frasco, una ampolla o una caja conocida por un entendido en la técnica y puede ser cualquier material adecuado para los componentes allí contenidos y adicionalmente, adecuado para un almacenamiento a corto y/o largo plazo a cualquier temperatura .

En algunas realizaciones, dicho primer y segundo agente se mantienen en al menos dos recipientes en un kit de la invención. En otras realizaciones, un kit de la invención se compone de un recipiente con dos cámaras donde dicho primer y segundo agente se mantienen en cada una de las cámaras. En otras realizaciones, un kit de la invención es útil para el tratamiento de al menos una enfermedad o un trastorno seleccionados de la infección cutánea primaria y de infecciones cutáneas secundarias.

Debe notarse que una composición y/o un kit de la invención pueden formarse en una forma adecuada para una condición particular de un área de la piel o de la membrana mucosa a tratarse mediante la selección de sus ingredientes, su concentración, el tipo de formulación y su consistencia, el modo y el tiempo de uso en base a la afección de la persona, el área de la piel que se desea tratar, la existencia de un régimen de tratamiento diferente y otros factores conocidos por un médico.

El término "individuo" en el contexto de la presente invención incluye seres humanos y otros mamíferos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES Para poder comprender la invención y ver como se puede aplicar en la práctica, las realizaciones solo se describirán a modo de ejemplos no restrictivos.

Propiedades antimicrobianas in vitro de composiciones que comprenden BPO y Mupirocina Materiales Peróxido de benzoílo (BP) Catálogo Aldrich # 517909-100G (Número de lote: 27297LJ) . upiorocina (MUP) : Teva (Número de lote: 83200210108) .

Suero bovino: Catálogo Aldrich # -500mL (Número de lote: 018K8406) .

Vehículo: DMSO (Catálogo de Ciencia Microscopio Electrónico # 13390, Número de Lote: 090518, CSA # 67-68-5).

Organismos de prueba Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (ATCC 33592) Staphylococcus epidermidis coagulasa negativo (Aislamiento clínico) Enterococcus faecali resistente a la vancomicina (ATCC 115992) Escherischia coli (ATCC 25922) Candida albicans (ATCC 10231) Almacenamiento Mupirocina: El polvo de mupirocina se almacenó a 4°C. La solución madre de 512 µ?/t?S se creó al comienzo del experimento y se almacenó a 4°C hasta su uso.

Peróxido de benzoílo: El peróxido de benzoílo en polvo se almacenó a temperatura ambiente. Las soluciones al 12% (peso/volumen) de Peróxido de Benzoílo disueltas en DMSO se renovaron inmediatamente antes de cada iteración experimental. Las soluciones se desecharon después de su uso. El peróxido de benzoílo se adquirió como una mezcla de 75% de BP/25% de agua. Todos los cálculos representaron la mezcla de agua.

Dimetilsulfóxido (DMSO) : Se almacenó DMSO a temperatura ambiente Medios de prueba Se utilizó caldo Muller Hinton (MHB) en este estudio para todas las bacterias: Catálogo BD # 211443, Números de lote 9097650.

Se utilizó agar Muller Hinton (MHA) en este estudio para todas las bacterias: Catálogo BD # 211438, Número de Lote: 7155220.

Se utilizó caldo de dextrosa de levadura (Y/D B) para las pruebas con C. albicans El caldo de dextrosa de levadura contiene lOg/L de extracto de levadura y 10 g/L de dextrosa. Catálogo Extracto de levadura #BD 210933, Número de lote 8074851 (Vencimiento 31-01-2010). Catálogo de dextrosa # BD215530 (Número de lote 6163169) .

Se utilizó agar de dextrosa de levadura (Y/D A) para las pruebas con C. albicans El agar de dextrosa de levadura contiene lOg/L de extracto de levadura y 10 g/L de dextrosa y 17 g/L de Agar. Catálogo de Agar # BD 214010 (Número de Lote: 214010) .

Métodos Preparación de inoculo: 1. El organismo sujeto a ensayo (bacteria o levadura) se obtuvo de cultivos congelados . 2. Dos días antes del experimento, una porción de bacteria sujeta a ensayo de la colección del cultivo congelado se colocó y cultivó en una placa de agar no selectiva (por ejemplo, TSA) . Posteriormente, las placas se incubaron durante la noche a 37 °C ± 1°C y el cultivo se examinó para determinar su pureza antes de su uso. Todas las colonias de bacterias demostraron la misma morfología y color. 3. El día previo al experimento, una porción del organismo sujeto a ensayo se inoculó de la placa anteriormente mencionada en MHB y se agitó. Se incubó a 37°C + 1°C por aproximadamente 18 horas . 4. Para Candida albicans (ATCC 10231): El día previo al experimento, una porción del organismo de prueba se inoculó de la placa anteriormente mencionada en Levadura/Caldo de dextrosa y se agitó.

La determinación de bacterias MIC se realizó de conformidad con el método de macrodilución de Kirby-Bauer. La densidad bacteriana/de la levadura se ajustó a aproximadamente 107 CFU/m; (Aprox. OD625 0, 1+0, 05) .

Las soluciones madre de cada articulo o combinación sujeta a ensayo se produjeron incorporando cada articulo sujeto a ensayo en MHB para formar una mezcla de MHB/articulo sujeto a ensayo de las siguientes concentraciones: Peróxido de benzoilo = 6% en MHB y Mupiocina = 256µ?/???- en MHB.

Combinación 1: Para bacterias: Mupirocina = 256µ?/??:?_ y BP a 0, 0469% en MHB Para levadura: Mupirocina = 256µ /??1> y BP a 0,0115% en MHB Combinación 3: Para bacterias: Mupirocina = 256µ9/p?]_1 y BP a 0, 0469% en MHB +10% de suero bovino.

Para levadura: Mupirocina = 256 g mL y BP a 0,0115% en MHB + 10% de suero bovino.

Las soluciones madre se agregaron al primer tubo de las series de ensayos. Comenzando con la solución madre, las diluciones duplicadas de la serie se realizaron en 12 tubos con una solución de MHA adicional. Todos los ensayos se realizaron por triplicado. A fines comparativos, un tubo de control negativo (sin activo con bacteria) y un tubo de control positivo (sin activo sin bacteria) también se prepararon. Cada tubo recibió inoculo bacteriano suficiente para generar una población inicial de aproximadamente 105 CFU/mL. Los tubos se incubaron por aproximadamente 24 horas a 37°C ± 1°C y se almacenaron para MIC: La mayor dilución (la menor concentración de activo) que no demostró una consecuencia visible (turbidez) en tres réplicas, se consideró MIC como se evaluó por simple observación.

La determinación de bacterias MBC se realizó de conformidad con el método de macrodilución de Kirby-Bauer. MBC se determinó subcultivando una alícuota del medio de cada tubo que no demostró consecuencia bacteriana para un medio adecuado (Agar Muller Hinton) . Los tubos se incubaron por aproximadamente 24 horas a 37 °C ± 1°C y posteriormente se midieron para determinar su MBC. La mayor dilución (la menor concentración de activo) que no demostró una, consecuencia visible (turbidez) en tres réplicas, se consideró MBC como se evaluó por simple observación .

Resultados Mupirocina MIC/MCB — Cuando se combinó con BP, la Mupirocina demostró una mayor potencia de MIC frente a la bacteria probada. No resultó efectiva ante la levadura, C. albicans en las concentraciones evaluadas .

- La presencia de 10% de suero redujo la eficacia de la combinación de Mupirocina y BP pero esta disminución fue modesta cuando se la comparó con la sinergia general de los dos compuestos juntos.

— La actividad biocida de Mupirocina y Mup+BP se observó ante organismos Staphylococcus . Sin embargo, la presencia de un 10% de suero no redujo la potencia.

Peróxido de Benzollo MIC (en DMSO) Para comparar el efecto de la combinación de BPO y Mup, la MIC de BPO por si sola se probó, como se indicó anteriormente. Los resultados se reflejan en la Tabla 3 a continuación. Como puede verse de los resultados de MIC, la concentración de BPO que resultó efectiva fue mayor para la mayoría de las bacterias en relación con la concentración de BPO en la combinación.

* El BP se disolvió en DMSO, por lo cual, estas concentraciones se incluyeron en el conjunto de datos a pesar de que los niveles de DMSO resultaron ser mucho más bajos que aquellos considerados bacterio/fungistáticos para DMSO únicamente (12,5%).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende: un primer agente que comprende peróxido de benzoilo o un derivado de este; y - un segundo agente que comprende al menos un compuesto seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusidico y derivados de estos.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 donde dicho peróxido de benzoilo se encuentra en una concentración de al menos 0,5% en peso.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 2 donde dicho peróxido de benzoilo se encuentra en una concentración que oscila entre 0,5% y 15% en peso.

4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde dicho segundo agente es ácido pseudomónico o un derivado de este.

5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde dicho segundo agente comprende al menos un derivado de ácido pseudomónico.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5 donde dicho segundo agente es mupirocina.

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 6, donde la mupirocina se encuentra en una concentración de al menos 0,5% en peso.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación donde la mupirocina se encuentra en una concentración que osci entre 0,5% y 5% en peso.

9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende, además, ácido fusidico .

10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores formulada para la administración tópica .

11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para tratar al menos una enfermedad o un trastorno seleccionado de infecciones cutáneas primarias e infecciones cutáneas secundarias.

12. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para preparar un fármaco para tratar al menos una enfermedad o un trastorno tópico.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, donde dichas al menos una enfermedad o trastorno tópico se seleccionan de infecciones cutáneas primarias e infecciones cutáneas secundarias .

14. Un método para tratar una dolencia tópica en una persona que lo necesita, dicho método comprende la administración a dicha persona de una cantidad efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, donde dicha condición tópica se selecciona de al menos una enfermedad o un trastorno seleccionado de una infección cutánea primaria e infecciones cutáneas secundarias.

16. Un kit que comprende al menos un recipiente que comprende un primer agente que es peróxido de benzoílo o un derivado de este y al menos un segundo agente seleccionado de ácido pseudomónico, retapamulina, ácido fusídico o derivados de estos.

17. Un kit de conformidad con la reivindicación 16, donde dichos primer y segundo agentes se colocan en al menos dos recipientes .

18. Un kit de conformidad con la reivindicación 17, compuesto de un recipiente con dos cámaras donde dichos primer y segundo agentes se colocan en cada una de las cámaras .

19. Un kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 para uso en el tratamiento de al menos una enfermedad o un trastorno tópico.