MX2011010167A

MX2011010167A - Compuestos heterociclicos y su uso inhibidores de la glucogeno sintasa quinasa 3.

Info

Publication number: MX2011010167A
Application number: MX2011010167A
Authority: MX
Inventors: Wilfried Hornberger; Sean Colm Turner; Margaretha Henrica Maria Bakker; Falko Ernst Wolter
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 2009-03-27
Filing date: 2010-03-26
Publication date: 2012-01-20
Also published as: EP2411379B1; WO2010109005A1; JP2012521972A; US20110003810A1; AR075975A1; CA2753868A1; JP5784001B2; EP2411379A1; ES2531410T3; US8318793B2; UY32529A; CN102388034A; TW201040191A

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos de las fórmulas (lA) ó (IB), los cuales útiles para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos y métodos de tratamiento donde se usan los compuestos.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA GLUCÓGENO SINTASA QUINASA 3 Campo Técnico La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos que son útiles para inhibir la glucógeno sintasa quinasa 3 (GS -3), con métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento donde se usan los compuestos.

Antecedentes de la invención La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es una serina/treonina quinasa codificada por dos isoformas, GSK-3a y GSK-3 , con pesos moleculares de 51 y 47 kDa, respectivamente. Éstas comparten 97% de si-militud de secuencia en sus dominios catalíticos de quinasa. La isoforma GSK-3a tiene una cola extendida N-terminal rica en glicina. Se ha identificado una variante de separación menor de GSK-33 (con una expresión de aproximadamente 15% del total), con un inserto de 13 aminoácidos en el dominio de quinasa. Esta variante presentó una actividad reducida respecto de tau. GSK-3 está muy conservada en la evolución y se halla en todos los mamíferos, hasta el momento con una gran homología en el dominio de quinasa. Ambas isoformas se expresan de forma ubicua en los tejidos de los mamíferos, incluyendo el cerebro. Los inhibidores farmacológicos de GSK-3 no pueden inhibir selectivamente una de las iso-formas.

GSK-3P tiene una función importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Inicialmente se la identificó como una enzima capaz de fosforilar, y en consecuencia de inhibir la glucógeno sintasa. Luego se reconoció que GSK-3P era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TPK1 ), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que también se hallan hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en diversas tauopatías.

Vale destacar que la fosforilación de GSK-3P por la proteína quinasa B (AKT) resulta en una pérdida de actividad de quinasa, y se ha propuesto que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Más aún, la fosforilación de la ß-catenina (una proteína relacionada con la supervivencia celular) por GSK-3p resulta en su degradación por una vía de proteasomas dependiente de ubiquitinilación.

Por lo tanto, es evidente que la inhibición de la actividad de GSK- 3ß puede resultar en actividad neurófica. Hay evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK-3 , mejora la neuritogénesis en algunos modelos, y también puede incrementar la supervivencia neuronal por medio de la inducción de factores de supervivencia, tales como Bcl-2, y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos, tales como P53 y Bax.

En otros estudios se demostró que la ß-amiloide incrementa la actividad de GSK-3 y la fosforilación de la proteína tau. Más aún, esta hiperfosforilación, al igual que los efectos neurotóxicos de la ß-amiloide, es bloq ueada por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de GSK-3ß. Combinadas, estas observaciones sug ieren que GS K-3P puede ser el enlace entre los dos procesos patológicos principales en el procesamiento anormal de la APP (proteína precursora am iloide) y la hiperfosfo-rilación de la prote ína tau en la enfermedad de Alzheimer.

Estas observaciones experimentales indican que los compuestos que modulan la actividad de GS K-3P pueden aplicarse en el tratamiento de las consecuencias neuropatolog icas y los déficits cognitivos y de atención asociados con la enfermedad de Alzhei mer, así como otras en-fermedades neurodegenerativas agudas y crónicas . Éstas incluyen , sin limitaciones, la enfermedad de Parkinson , tauopatías (por ejemplo, demencia frontotem poroparietal , degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, pará lisis supran uclear progresiva , enfermedad argirofílica granulosa) y otras demencias, incluyendo la demencia vascu lar; el Ataq ue Car-diovascular (ACV) agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cere-brovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad) ; traumas en el cerebro y la médula espinal ; nefropatías periféricas; trastornos bipolares , retinopatías y g laucoma.

GS K-3 también puede ser úti l en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumática y la y osteoartritis.

GSK-3P también puede ser útil en el tratamiento de otras enfermedades, tales como la d ia betes no insulinodepend iente y la obesidad ; la obesidad; la enfermedad maníaco depresiva ; la esq uizofrenia; la alopecia ; cánceres, tales como el cáncer de mama , el carcinoma de células pulmonares no pequeñas, el cáncer de tiroides, leucem ia de células T o B, y diversos tumores inducidos por virus.

Una revisión sobre GSK-3, sus funciones, su potencial terapéutico y sus posibles inhibidores en "Glycogen Sintasa quinasa 3 (GSK-3) and its inhibitors: Drug Discovery and Developments", por A. Martínez et al. (editores), John Wiley and Sons, 2006.

B. Barth et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7 (6), 1996, 300-312), describen piridazino[3,4-b][1 , 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como inhibidores de la transcriptasa inversa del H IV-1 . También describen diversas piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, a saber, piridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-9-metilpiridazino [3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metoxipiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-8, 10-dimetilpiridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

G . Heinisch et al. (Arch. Pharm . Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231 -240), describen piridazinobenzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios en la síntesis de los derivados de N-alquilo correspondientes, a saber, 3-cloropiridazinobenzo[3,4-b][1 , 5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3,8-dicloropiridazino[3,4-b][1 , 5]benzoxazepin-5(6H)-ona, 3-cloro-8-metilpiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona y 3-cloro-9-metilpiridazino [3,4-b][1 , 5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

I. Ott et al. (J . Med. Chem . 2004, 47, 4627-4630), describen piri-dazinobenzo[3,4-b][1 , 5]benzoxazepin-5-onas sustituidas con 6-alquilo que son útiles como agentes moduladores de resistencia a drogas múltiples en la terapia para tumores. También describen diversas piridazino-benzo[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-onas que no están sustituidas en el nitrógeno como intermediarios, por ejemplo, 3-cloro-9-trifluorometilpiridazino[3,4-b][1 ,5]benzoxazepin-5(6H)-ona.

G. Heinisch et al. (Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1 997, 330, S. 29-34, y Heterocicles 1 997, 45, 673-682), describen, entre otras, la 3-cloro-8-nitro-1 1 -propil-piridazino[3,4-b][1 ,5]benzodiazipin-5-ona.

En WO 03/053330 se describe 2-oxindoles sustituidos en la posición 3 con un grupo hetarilo bicíclico y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3.

En WO 03/053444 se describen quinazolinas sustituidas y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 03/055492 y en WO 03/055877 se describen 2-oxindoles sustituidos con 3-quinazolina y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 03/082853 se describen 2-oxindoles sustituidos en la posición 3 con un grupo hetarilo monocíclico y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 2007/1 201 02 se describe el 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il] 1 H-indol-5-carbonitrilo, el 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]1 H-indol-5-carbonitrilo y sus N-óxidos y su uso en el tratamiento de afecciones relacionadas con la glucógeno sintasa quinasa-3. En WO 2007/089192 se describe el uso del 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]1 H-indol-5-carbonitrilo para el tratamiento afecciones relacionadas con los huesos. En WO 2008/1 30312 se describe un proceso para preparar el 2-hidroxi-3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il] 1 H-indol-5-carbonitrilo.

Breve descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que modulan la actividad de GSK-3p, en particular, compuestos que presentan una actividad de inhibición sobre GSK-3P, por lo que son útiles como ingredientes activos de una composición para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK-3P, especialmente de enfermedades neurodegenerativas y/o inflamatorias. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de una composición que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Se descubrió de manera sorprendente que el problema se resuelve proveyendo un compuesto heterocíclico de las fórmulas generales ÍA y IB OH O R R (IA) (IB) los estereoisómeros, N-óxidos, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de las mismas, donde A es un anillo heterocíclico unido a N saturado monocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (a través del cual se une al resto de la molécula) y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroáto- mos o grupos que contienen heteroátomos adicionales seleccionados entre N , O, S, SO y S02 como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R6; o es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 1 3 o 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno (a través del cual se une al resto de la molécula) y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos adicionales seleccionados entre N , O, S, SO y SO2 como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R6; X1 , X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en CR3 y N; con la condición de que al menos uno de X1 , X2, X3 y X4 es N cuan- do A es un anillo monocíclico; X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en CR4 y N; con la condición de que como mucho uno de X5, X6 y X7 es N; R1 es hidrógeno o un grupo hidrolizable; R2 es hidrógeno, OH o F; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaR , OH, halógeno, Ci-C6-alquilo, d-C6- haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4- alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, d-C6-alcoxi, d-C6-haloalcoxi, for- milo, d-C6-alquilcarbonilo, d-C6-haloalquilcarbonilo, d-C6- alcoxicarbonilo, d-C6-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaR y un radical aromático Ar, el cual se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar no está sustituido o tiene uno o dos radicales R7 y donde Ar también se puede unir mediante un grupo CH2 (por ejemplo R3 también puede ser CH2-Ar); cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN, NRaRb, OH, halógeno, d-C6-alquilo, d-C6- haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C - alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, d-C6-alcox¡, d-C6-haloalcox¡, for- milo, d-C6-alquilcarbonilo, d-C6-haloalquilcarbonilo, -d- alcoxicarbonilo, d-d-haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, el cual se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar no está sustituido o tiene uno o dos radicales R7 y donde Ar también se puede unir mediante un grupo CH2 (por ejemplo R4 también puede ser CH2-Ar); o cuando X6 y X7 son ambos CR4, entonces los dos radicales R4 de estos grupos X6 y X7, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, también pueden formar juntos un anillo fenilo; R5 es hidrógeno; o cuando X6 es CR4, entonces R4 de este grupo X6 y R5, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, también pueden formar juntos un anillo fenilo; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo y d-C^haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, C!-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-Ce- cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, C^-Ce-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, NRaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde fenilo y el radical heteroaromático independientemente entre sí no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, Ci-C- alcoxi y C -C4-haloalcoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-Ce-alquilo, Ci-Cj-haloalquilo, C^-C,,- alcoxi, Ci-C-haloalcoxi, C1-C -alquilcarbonilo y Ci-C4- haloalquilcarbonilo; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran unidos, un anillo heterocíclico unido a N aromático o no aromático saturado o no saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O, S, SO y S02 como un miembro del anillo.

Por consiguiente, la presente invención se relaciona con compuestos de las fórmulas IA y IB, como se los define en la presente documentación y en las reivindicaciones, con sus estereoisómeros, sus tautóme-ros, sus prodrogas y/o sus sales de adición acida fisiológicamente tolerables.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula IA y/o IB, como se lo define en la presente documentación, un estereoisómero, un tautómero, una prodroga y/o uría sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste, opcionalmente en combinación con al menos un veh ículo y/o una sustancia auxiliar fisiológi- camente aceptable.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de al menos un compuesto de fórmula IA y/o IB, como se lo define en la presente documentación, de sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus prodrogas y/o sus sales de adición ácida fisiológicamente tolerables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß, donde dicho método comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula IA y/o I B, como se lo define en la presente documentación, de un estereoisómero, un tautómero, una prodroga y/o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste, a un sujeto que lo necesita .

Descripción detallada de la invención Si los compuestos de las fórmulas IA y IB con una sustitución da-da pueden existir en distintas disposiciones espaciales, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o si pueden aparecer como distintos tautómeros, también ha de ser posible usar mezclas enantioméricas, particularmente racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas de éstos. Sin embar-go, preferiblemente se usarán los enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros respectivos esencialmente puros de los compuestos de las fórmulas IA y I B y/o de sus sales.

En el caso en que R2 en el compuesto I B sea hidrógeno, este compuesto I B será un tautómero del compuesto IA respectivo, donde las variables restantes tendrán el mismo sig nificado.

También es posible usar sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de las fórmulas IA y/o I B, especialmente sales de adición ácida con ácidos fisiológicamente tolerables. Los ejemplos ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerables y apropiados son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos C1 -C4-alq uilsulfónicos, tales como el ácido metanosulfónico, los ácidos sulfórnicos aromáticos, tales como el ácido bencensulfonico y el ácido toluensulfónico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico y el ácido benzoico. Se describen otros ácidos que pueden emplearse en Fortsch-ritte der Arzneimittelforschung [Avances en la investigación de drogas], Volumen 10, páginas 224 et seq. , Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.

En los términos de la presente invención, las "prodrogas" son compuestos que son metabolizados in vivo para proveer los compuestos de la invención de las fórmulas IA o IB. Los ejemplos típicos dé prodrogas incluyen, por ejemplo, las que se decriben en C.G. Wermeth (editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, páginas 671 -71 5. Los ejemplos son fosfatos, carbamatos, aminoácidos, ésteres, amidas, péptidos, urea y semejantes. En el presente caso, las prodrogas apropiadas podrán ser compuestos de fórmula IA o IB donde un átomo de nitrógeno externo, por ejemplo, un átomo de nitrógeno secundario del anillo del grupo heterocíclico A o un átomo de nitrógeno de un grupo amino primario o secundario sea un sustituyente R3, R4 y/o R7 (= al menos uno de R3, R4 y R7 es NRaRb, donde al menos uno de Ra y Rb es H), forme un enlace amida/peptídico donde dicho átomo de nitrógeno esté sustituido con un grupo C!-CA-alquilcarbonilo, por ejemplo, acetilo, propionilo, n-propilcarbonilo, ¡sopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, ter-butilcarbonilo (pivaloílo), benzoílo o aminoácido unido a través de CO, por ejemplo, glicina, alanina, serina, fenilalanina y semejantes, unidas a través de CO. Adicionalmente, las prodrogas apropiadas incluyen los alquilcarboniloxialquilcarbamatos, donde dicho átomo de nitrógeno contiene un grupo -C(=0)-0-CHRx-0-C(=0)-Ry, donde Rx y Ry son independientemente Ci-C4-alquilo. Estos compuestos de carbamato se des-criben, por ejemplo, en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Estos grupos pueden retirarse bajo condiciones metabólicas y resultan en los compuestos I, donde en su lugar, dicho átomo de nitrógeno contiene un átomo de hidrógeno. También, R1 puede seleccionarse de manera que pueda ser hidrolizado bajo condiciones metabólicas, de modo que sea uno de los grupos mencionados con anterioridad (es decir, un grupo C C alquilcarbonilo, un grupo aminoácido unido a través de CO o un grupo -C(=0)-0-CHRx-0-C(=0)-Ry).

Los compuestos de las fórmulas IA o IB también pueden estar pre-sentes en forma de los tautómeros respectivos. Aparte de los tautóme- ros mencionados con anterioridad para las fórmulas IA y I B, donde en la fórmula I B, R2 es H , también pueden formarse tautómeros de los compuestos IA y I B donde R3 es OH y este sustituyente está unido a un átomo de carbono q ue se hal la en la posición a con relación al átomo de nitrógeno del an illo. Esto resulta, por ejemplo, en las fórmulas tautomé- ricas que se ilustran a continuación (solamente se proveen ejemplos para la formula IA, pero son análogos a los de la form ula I B) .

Al igual que el térm ino halógeno, las unidades orgánicas mencionadas en las definiciones provistas anteriormente para las variables son términos colectivos para listas individuales de los m iembros individuales del grupo. En cada caso, con el prefijo Cn-Cm se i ndica la cantidad posi- ble de átomos de carbono en el grupo.

El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo.

Ci-C2-Alquilo es metilo o etilo; d-C3-alqu¡lo es adicionalmente n-propilo o isopropilo.

C1-C4-Alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo (sec-butilo), isobutilo y ter-butilo.

(^-Ce-Alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen los residuos mencionados precedentemente para Ci-C4-alquilo y también pen-tilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo.

C1-C2-Haloalquilo es un grupo alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono (como se menciona precedentemente), donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de halógeno como se menciona precedentemente, tal como clorometilo, diclorometilo, triclorometi-lo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromometilo, clorofluoro-metilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1 -bromoetilo, 1 -fluoroet¡lo, 2-cloroetilo, 2-bromoetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoroet¡lo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo o pentafluoroetilo.

C1-C4-Haloalquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramifica-da que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono (como se menciona precedentemente), donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de halógeno como se menciona precedentemente. Los ejemplos son, además de aquellos listados precedentemente para Ci-C2-haloalquilo, 1 -cloropropilo, 1 -bromopropilo, 1 -fluoropropilo, 2-cloropropilo, 2-bromopropilo, 2-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 3-bromopropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -dicloropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-dicloropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-dicloropropilo, 2, 3-difluoropropilo, 1 ,3-dicloropropilo, 1 , 3-difluoropropilo, 3, 3-dicloropropilo, 3,3-difluoropropilo, 1 , 1 ,2-tricloropropilo, 1 , 1 ,2-trifluoropropilo, 1 ,2,2-tricloropropilo, 1 ,2,2-trifluoropropilo, 1 ,2,3-tricloropropilo, 1 ,2,3-trifluoropropilo, 2,2, 3-tricloropropilo, 2,2,3-trifluoropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 3, 3,3-trifluoropropilo, 1 , 1 , 1 -trif luoroprop-2-ilo, 1 -clorobutilo, 1 -bromobutilo, 1 -fluorobutilo, 2-clorobutilo, 2-bromobutilo, 2-fluorobutilo, 3-clorobutilo, 3-bromobutilo, 3-fluorobutilo, 4-clorobutilo, 4-bromobutilo, 4-fluorobutilo, y similares. d-Ce-Haloalquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono (como se menciona precedentemente) , donde al menos uno de los átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplaza por átomos de halógeno como se menciona prece- dentemente. Los ejemplos son, además de aquellos mencionados precedentemente para C-i-Crhaloalquilo, cloropentilo, bromopentilo, fluoro-pentilo, clorohexilo, bromohexilo, fluorohexilo, y similares.

Ci-C2-Fluoroalquilo (=Ci-C2-alquilo fluorado) es un grupo alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono (como se menciona precedentemente), donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor, tal como difluorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, (R)-1 -fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-di-fluoro-etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o pentafluoroetilo.

C1-C4-Fluoroalquilo (=C -C -alquilo fluorado) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono (como se menciona precedentemente), donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor. Ejemplos son, además de aquellos mencionados precedentemente para Ci-C2-fluoroalquilo, 1 -fluoropropilo, (R)-l -fluoropropilo, (S)-l -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropilo, (S)-2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 1 ,2-dif luoropropilo, 2,3-difluoropropilo, 1 , 3-difluoropropilo, 3, 3-difluoropropilo, 1 , 1 ,2-trifluoropropilo, 1 ,2,2-trifluoropropilo, 1 ,2,3-trifluoropropilo, 2,2,3-trifluoropropilo, 3, 3, 3-trif luoropropilo, 1 , 1 , 1 -trifluoroprop-2-ilo, 2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, 2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, 1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-1 ,2- difluoro-1 -metiletilo, 2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilo, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1 -(trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(trifluorometil)-l ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1 -fluorobutilo, (R)-1 -fluorobutilo, (S)-1 -fluorobutilo, 2-fluorobutilo, (R)-2-fluorobutilo, (S)-2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, (R)-3-fluorobutilo, (S)-3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 , 1 -difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo y similares.

Ci-C6-Fluoroalquilo (=C i -C6-alquilo fluorado) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono (como se menciona precedentemente), donde al menos uno de los átomos de hidrógeno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno en estos grupos se reemplazan por átomos de flúor. Los ejemplos son, además de aquellos mencionados precedentemente para C 1 -C4-fluoroalquilo, 1 -fluoropentilo, (R)-1 -fluoropentilo, (S)-1 -fluoropentilo, 2-fluoropentilo, (R)-2-fluoropentilo, (S)-2-fluoropentilo, 3-fluoropentilo, (R)-3-fluoropentilo, (S)-3-fluoropentilo, 4-fluoropentilo, (R)-4-fluoropentilo, (S)-4-fluoropentilo, 5-fluoropentilo, (R)-5-fluoropentilo, (S)-5-fluoropentilo, 1 -fluorohexilo, (R)-1 -fluorohexilo, (S)-1 -fluorohexilo, 2-fluorohexilo, (R)-2-fluorohexilo, (S)-2-fluorohexilo, 3-fluorohexilo, (R)-3-fluorohexilo, (S)-3-fluorohexilo, 4-fluorohexilo, (R)-4-fluorohexilo, (S)-4-fluorohexilo, 5-fluorohexilo, (R)-5-fluorohexilo, (S)-5-fluorohexilo, 65-fluorohexilo, (R)-6-fluorohexilo, (S)-6-fluorohexilo, y similares.

C1-C4-Alcox¡ es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molé- cula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, isobutoxi y ter-butoxi.

Ci-C6-Alcoxi es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molé-cula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, además de aquellos mencionados precedentemente para Ci-C4-alcoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutox¡, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi.

Ci-Ce-alcoxi halogenado (el cual también se nombra C^-Ce-haloalcoxi), en particular Ci-C6-alcoxi fluorado (también nombrado Cr C6-fluoroalcoxi) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono (=d-C4-alcoxi fluorado), donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, en particu-lar átomos de flúor tal como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorome-toxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-l-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, (R)-1-fluoropropoxi, (S)-l-fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1 , 1 -difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1-metiletoxi, (S)- 2-fluoro-1-met¡letox¡, (R)-2,2-d¡fluoro-1-metiletox¡, (S)-2,2-difluoro-1-metiletoxi, ( )-1 ,2-difluoro-1-metiletox¡, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletoxi, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, (S)-2, 2, 2-tr¡fluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-1 -fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 ,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, y similares.

Ci-C4-Alquilcarbonilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO), tal como en acetilo, propionilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, isobutil-carbonilo, y ter-butilcarbonilo.

Ci-C6-Alquilcarbonilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO). Los ejemplos incluyen, además de aquellos mencionados precedentemente para Ct-C4-alquilcarbonilo, pentilcarbonilo, hexilcarbonilo y los isómeros constitucionales de los mismos.

Ci-C4-Haloalquilcarbonilo un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono como se define precedentemente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO) Ci-C6-Haloalquilcarbonilo un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono como se define pre-cedentemente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO) Ci-C4-Fluoroalquilcarbonilo es un grupo fluoroalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono como se define precedentemente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO) d-Ce-fluoroalquilcarbonilo es un grupo fluoroalquilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono como se define precedentemente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO) C^Ce-Alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C1-C4-alcoxicarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= Ci-Ca-alcoxicarbonilo), el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO), tal como en metoxicarbonilo, etoxi-carbonilo, propiloxicarbonilo, y isopropiloxicarbonilo. d-Ce-Haloalcoxicarbonilo es un grupo haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= C1-C4-haloalcoxicarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-Ca-haloalcoxicarbonilo) como se define precedente-mente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

Ci-Ce-Fluoroalcoxicarbonilo es un grupo fluoroalcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene entre 1 y 6, especialmente entre 1 y 4 átomos de carbono (= d-Ci-fluoroalcoxicarbonilo), en particular entre 1 y 3 átomos de carbono (= d-C3-fluoroalcoxicarbonilo) como se define pre- cedentemente, el cual se une al resto de la molécula mediante un grupo carbonilo (CO).

C3-C6-C¡cloalqu¡lo es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 6 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. C3-C4-cicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 4 átomos de C, tal como ciclopropilo y ciclobutilo.

C3-C7-Cicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 7 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

C3-C6-Halocicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 6 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, donde al menos uno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferentemente por átomos de flúor tal como en 1 -fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1 ,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1 -fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1 ,2-difluorociclobutilo, 1 , 3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo.

C3-C7-Halocicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene entre 3 y 7 átomos de C, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, donde al menos uno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferentemente por átomos de flúor. Los ejemplos incluyen, además de aquellos mencionados precedentemente para C3-C6-fluorocicloalquilo, 1 - fluorocicloheptilo, 2-fluorocicloheptilo, 3-fluorocicloheptilo, 4-fluorocicloheptilo, 1 ,2-di-fluoro-ciclo-heptilo, 1 , 3-difluorocicloheptilo, 1 ,4-difluorocicloheptilo, 2,2-difluoro-ciclo-heptilo, 2, 3-di-fluoro-cicloheptilo, 2,4-difluorocicloheptilo, 2,5-difluorocicloheptilo, 2,6-di-fluoro-ciclo-heptilo, 2,7-difluorocicloheptilo, 3, 3-difluorocicloheptilo, 3,4-difluorociclo-heptilo, 3,5-difluoro-ciclo-heptilo, 3, 6-d ¡fluorocicloheptilo, 4,4-difluorocicloheptilo, 4, 5-difluoro-ciclo-heptilo, y similares.

C2-C4-Alquenilo es un radical hidrocarburo con una sola insatura-ción que tiene 2, 3 o 4 átomos de C, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1 - i I o ) , 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares.

C2-C4-Haloalquenilo es un radical hidrocarburo con una sola insa-turación que tiene 2, 3 o 4 átomos de C, donde al menos uno, por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de halógeno, preferentemente por átomos de flúor tal como en 1 -fluorovinilo, 2-fluorov¡nilo, 2,2-fluorovinilo, 3, 3, 3-fluoropropenilo, 1 , 1 -difluoro-2-propenilo, 1 -fluoro-2-propenilo y similares.

Los ejemplos para radicales heteroaromáticos unidos a N o C de 5 0 6 miembros que comprenden un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo son pirrol-1 -ilo, pirrol-2-ilo, pi-rrol-3-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, imidazol- 1 -ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1 ,2,3]-1 H-triazol-1 -Mo, [1 ,2, 3]-1 H-triazol-4-ilo, [1 ,2, 3]-1 H-triazol-5-ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol-4-ilo, [1 ,2, 3]-2H-triazol-5-ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol-3-ilo, [1 ,2,4]-1 H-triazol-5-ilo, [1 ,2,4]-4H-triazol-3-ilo, [1 ,2,4]-4H-triazol-4-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, [1 ,2,3,4]-1 H-tetrazol-1 -ilo, [1 ,2,3,4]-1 H-tetrazol-5-ilo, [ 1 ,2,3,4]-2H-tetrazol-2-ilo, [1 ,2,3,4]-2H-tetrazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piri-din-4-ilo, piridazin-3-??, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo y triazin-2-ilo.

Los ejemplos para anillos N-heterocíclicos aromáticos o no aromá-ticos saturados o no saturados de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros unidos a N, que pueden contener 1 heteroatomo o grupo que contiene un heteroáto-mo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, SO, S02 y N como un miembro del anillo, son aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirroli-din-1 -ilo, pirazolidin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazoli-din-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-2-¡lo, [1 ,2,4]-triazolidin-1 -ilo, [1 ,2,4]-triazolidin-4-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-1 -ilo, 1 -oxotiomorfolin-1 -ilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-1 -ilo, azepan-1 -ilo, azirin-1 -ilo, azetin-1 -ilo, pirrolin-1 -ilo, pirazolin-1 -ilo, imidazolin-1 -ilo, oxazolin-3-ilo, isoxazolin-2-ilo, tiazolin-3-ilo, isotiazolin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropiridin-l -ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropiridazina, 1 ,6-dihidropiridazina, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridazin-l -ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropirimidina, 1 ,6-dihidropirimidina, 1 ,2,3,4-tetrahidrop¡rimidin-1 -ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirimidin-1 -ilo, 1 ,2-dihidropirazin-1 -ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidropirazin-1-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirazin-1 -ilo, pirrol-1-ilo, pirazol- 1-ilo, imidazol-1-ilo, [1 ,2,3]-1 H-triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]-2H-triazol-2-ilo, [1,2,4]-1H-tr¡azol-1-ilo y [1 ,2,4]-4H-triazol-4-ilo.

Los anillos bicíclicos o tricíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros son preferentemente anillos bicíclicos de 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros o anillos tricíclicos de 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros.

Los ejemplos para anillo heterocíclico saturado biciclico o tricícli- co de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros unido a N que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO y S02 como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1, 2, 3 o 4 sus- tituyentes R6 incluyen los radicales de las siguientes fórmulas: # ?? y similares y todos los estereoisomeros de los m ismos, donde Y es CH2, CH (si Y es un átomo puente), NH, N (si Y es parte de una unión doble o es un átomo puente), O, S, SO o S02, preferentemente NH o O, con la condición de que Y no es O o S si Y es un átomo puen- te; R6 tiene uno de los significados generales que se dan precedentemente o uno de los significados preferidos que se dan a continuación; a es 0, 1 , 2, 3 o 4, preferentemente 0, 1 o 2 y más pre- ferentemente 0 o 1 ; y # es el punto de unión al resto de la molécula. R6 también se puede ubicar sobre un átomo de nitrógeno donde reemplaza el átomo de hidrógeno. R6 y el punto de unión se pueden ubicar sobre el mismo anillo o sobre anillos diferentes. R6 también se pue-de unir a un átomo puente. De todos modos, R6 y el punto de unión se ubican preferentemente sobre anillos diferentes y como se muestra precedentemente. Preferentemente, R6, si se encuentra presente, se une a un átomo de nitrógeno o a un átomo puente.

Si R es un grupo hidrolizable, es preferentemente hidrolizable ba-jo condiciones metabólicas. Hidrolizable significa que este grupo, preferentemente cuando se lo expone a condiciones metabólicas, se convierte en hidrógeno. Los ejemplos para tales grupos R1 son los grupos que se listan en la definición precedente de prodrogas, tal como C 1 -C4-alquilcarbonilo, grupos aminoácido unidos mediante CO o un grupo -C(=0)-0-CHRx-0-C(=0)-Ry), pero también C1-C4-haloalquilcarbonilo, C3- C6-cicloalquilcarbonilo, C -C4-alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, CrC -alquilaminocarbonilo y di-ÍC^-Cí-alqui' -aminocarbonilo.

Si X6 y X7 son ambos CR4 y los dos radicales R4 de grupos X6 y X7 forman junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos un anillo fenilo, esto resulta en una porción de la siguiente fórmula: R* A # Si X6 es CR4 y R4 de este grupo X6 y R5, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, forman juntos un anillo fenilo, esto resulta en una porción de la siguiente fórmula: Las acotaciones realizadas precedentemente y a continuación con respecto a los aspectos preferidos de la invención, por ejemplo a significados preferidos de las variables A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R61, Ra, Rb de compuestos IA y IB, a compuestos preferidos IA y IB y a realizaciones preferidas del método o el uso de acuerdo a la invención, se aplican en cada caso por separado o en combinaciones particulares de las mismas.

En una modalidad de la invención, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado monocíclico y al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es N.

Preferentemente, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado mono-cíclico y uno o dos de X1 , X2, X3 y X4 es N y los otros tres o dos son CR3. Más preferentemente, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado monocíclico y uno de X1 , X2, X3 y X4 es N y los otros tres son CR3.

Preferentemente, el anillo monocíclico A se selecciona entre aziri-din-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirazolidin-1 -ilo, imidazolidin-1 -ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-2-ilo, [1 , 2 ,4]-tri azolidin-1 -ilo, [1 ,2,4]-triazolidin-4-ilo, [1 , 3,4]-oxazolidin-3-ilo, [1 ,3,4]-tiazolidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y azepan-1 -ilo. Más preferentemente, el anillo monocíclico A se selecciona entre aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, mórfolin-4-ilo y azepan-1 -ilo. Aun más preferentemente, el anillo monocíclico A se selecciona entre pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo y morfo-lin-4-ilo. En particular, el anillo monocíclico A es morfolin-4-ilo.

En otra modalidad, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado bi o tricíclico. En este caso, es preferible cuando todos de X1 , X2, X3 y X4 son CR3 o bien uno o dos de X1 , X2, X3 y X4 son N y los otros tres o dos son CR3. Más preferentemente, todos de X1 , X2, X3 y X4 son CR3 o bien uno de X1 , X2, X3 y X4 es N y los otros tres son CR3. En particular, todos de X1 , X2, X3 y X4 son CR3.

Preferentemente, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico. Más preferentemente, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros y que tiene opcionalmente 1 , 2 o 3 sustituyentes R los cuales tienen uno de los significados generales que se dan precedentemente o uno de los significados preferidos que se dan a continuación (para R61). Aun más preferentemente, A es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y 1 heteroátomo adicional seleccionado entre O y N como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R6 que tienen uno de los significados generales que se dan precedentemente o uno de los significados preferidos que se dan a continuación (para R61). Preferentemente, el anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y 1 heteroátomo adicional seleccionado entre O y N como miembros del anillo se selecciona entre uno de las siguientes fórmulas: # # # # # # y los estereoisómeros de los mismos; donde Y1 es O o NR61; cada R6 , independientemente en cada caso, es hidrógeno o tiene uno de los significados que se dan precedentemente o preferentemente a continuación para R6 o R61; y # es el punto de unión al resto de la molécula.

Entre estos, se da preferencia a las siguientes fórmulas: # # En las fórmulas precedentes, R61 es preferentemente hidrógeno o metilo y más preferentemente hidrógeno.

En una modalidad preferida, X5 es CR4.

En una modalidad preferida, X6 es CR4.

En una modalidad preferida, X7 es CR4.

En una modalidad más preferida, X5, X6 y X7 son CR4.

Preferentemente, R1 es hidrógeno o flúor y más preferentemente hidrógeno.

Preferentemente, R2 es hidrógeno.

Preferentemente, cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, d-C6-alcox¡ y d-C6-haloalcox¡. Más preferentemente, cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y ciano. Preferentemente, como mucho uno de R3 es diferente de hidrógeno. En particular, todos los ra-dicales R3 son hidrógeno o un radical R3 es diferente de hidrógeno y es preferentemente halógeno o ciano y los restantes radicales R3 son hidrógeno.

Preferentemente, cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, d-Ce-alquilo, (VCe-haloalquilo, C^Ce-alcoxi y Ci-C6-haloalcox¡. Más preferentemente, todos los radicales R4 son hidrógeno.

Preferentemente, R5 es hidrógeno.

Los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB, los estereoisomeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es morfolin-4-ilo; X1 es N; X2, X3 y X4 son CR3¡ preferentemente CH; X5, X6 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB, los estereoisomeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es morfolin-4-ilo; X2 es N; X1, X3 y X4 son CR3; preferentemente CH; X5, X5 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB, los estereoisómeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es morfolin-4-ilo; X3 es N; X1, X2 y X4 son CR3; preferentemente CH; X5, X6 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB, los estereoisómeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es morfolin-4-ilo; X4 es N; X1, X2 y X3 son CR3; preferentemente CH; o X1 y X2 son preferentemente CH y X3 es CR3 y R3 es halógeno o ciano; Xs, X6 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB, los estereoisómeros, prodrogas, tautomeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es donde Y1es O o NR61; cada R61 es independientemente H o metilo, preferentemente H; y # es el punto de unión al resto de la molécula; X1, X2, X3 y X4 son CR3; donde todos los radicales R3 son H o tres radicales R3 son H y un radical R3 es halógeno o ciano; X5, X6 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB los estereoisómeros, prodrogas, tautomeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es R ,61 R ,61 # donde Y1es O o NR61¡ cada R61 es independientemente H o metilo, preferentemente H; y # es el punto de unión al resto de la molécula; X1, X2, X3 y X4 son CR3; donde todos los radicales R3 son H o tres radicales R3 son H y un radical R3 es halógeno o ciano; X5, Xs y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB los estereoisómeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es donde Y1es O o NR61; cada R61 es independientemente H o metilo, preferentemente H; y # es el punto de unión al resto de la molécula; X1, X2, X3 y X4 son CR3; donde todos los radicales R3 son H o tres radicales R3 son H y un radical R3 es halógeno o ciano; X5, X6 y X7 son CH; R1 es H; R2 es H; y R5 es H.

De manera alternativa, los compuestos particularmente preferidos son compuestos de las fórmulas IA y IB los estereoisómeros, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición acida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es donde Y es O o NR61; cada R61 es independientemente H o metilo, preferentemente H; y # es el punto de unión al resto de la molécula; X1, X2, X3 y X4 son CR3; donde todos los radicales R3 son H o tres radicales R3 son H y un radical R3 es halógeno o ciano; X5, X6 y X7 son CH¡ R es H; R2 es H; y R5 es H.

Entre los compuestos de las fórmulas IA y IB, se da preferencia a compuestos de fórmula IA.

Entre los compuestos de las fórmulas IA y IB, se da preferencia a compuestos donde A es un anillo bicíclico o tricíclico y más preferentemente un anillo bicíclico.

Los compuestos adecuados IA y IB son aquellos de las fórmulas 1.1 a 1.30, los estereoisómeros, prodrogas, tautomeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A y R3 tienen los significados generales definidos precedentemente o preferidos. Los significados particularmente preferidos de A y R3 en compuestos de fórmula I y específicamente en compuestos de las fórmulas 1.1 a I.30 son como se definen a continuación. ?? 42 1.28 1.29 1.30 Los grupos bicíclicos A preferidos en compuestos IA y IB y específicamente en compuestos de las fórmulas 1.1 a I.30 se seleccionan entre los radicales de las siguientes fórmulas: A.1 A.2 A.3 A.4 A.5 A.6 A.34 A.35 A.36 A.37 A.38 A.39 _ / A.40 A.41 A.42 donde R es H o metilo y preferentemente H. Las uniones "normales" en posiciones donde reemplazan uniones cuña o punteadas de radicales vecinos simbolizan todos los posibles estereoisomeros y mezclas de los estereoisomeros respectivos.

Los ejemplos de compuestos preferidos que se representan mediante las fórmulas 1.1 a I.30 se listan en las siguientes tablas 1 a 14316. En las tablas, la posición de R3 se caracteriza de la siguiente manera: Tabla 1 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es H, A es un grupo de fórmula A.1 y R61 se selecciona entre H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, metoxicarbo-nilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo.

Tabla 2 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 4-CI, A es un grupo de fórmula A.1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 3 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 5-CI, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 4 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 6-CI, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 5 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 7-CI, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 6 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 4-Br, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 7 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 5-Br, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 8 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 6-Br, A es un grupo de fórmula A.1 y R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 9 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 7-Br, A es un grupo de fórmula A.1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 1 0 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 4-CN, A es un grupo de fórmula A.1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 1 1 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 5-CN , A es un grupo de fórmula A. 1 y R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 1 2 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 6-CN, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 .

Tabla 1 3 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales R3 es 7-CN, A es un grupo de fórmula A. 1 y R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 Tablas 14 a 26 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A, 2, R tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 27 a 39 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.3, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 40 a 52 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.4, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 53 a 65 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.5, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 66 a 78 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.6, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 79 a 91 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.7, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 92 a 104 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.8, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 1 05 a 1 1 7 Compuestos de la fórmula 1. 1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.9, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 1 8 a 1 30 Compuestos de la fórmula 1. 1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 0, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 31 a 143 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 1 , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 144 a 156 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 2, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 57 a 169 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.13, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 70 a 1 82 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.14, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 83 a 1 95 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.15, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 1 96 a 208 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.16, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 209 a 221 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 7, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 222 a 234 Compuestos de la fórmula 1. 1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 8, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 235 a 247 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.19, RS1 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 248 a 260 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.20, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 261 a 273 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.21 , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 274 a 286 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.22, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 287 a 299 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.23, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 300 a 31 2 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.24, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 31 3 a 325 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.25, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 326 a 338 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.26, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 339 a 351 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.27, R tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 352 a 364 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.28 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 365 a 377 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.29 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 378 a 390 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.30 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 391 a 403 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.31 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 404 a 416 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.32 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 417 a 429 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.33 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 430 a 442 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.34 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 443 a 455 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.35 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 456 a 468 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.36 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 469 a 481 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.37 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 482 a 494 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.38 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 495 a 507 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.39 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 508 a 520 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.40 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 13 Tablas 521 a 533 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.41 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 534 a 546 Compuestos de la fórmula 1.1 en los cuales A es un grupo de fórmula A.42 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 1 a 1 3 Tablas 547 a 1 092 Compuestos de la fórmula I .2 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 a 546 Tablas 1093 a 1 638 Compuestos de la fórmula I .3 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 a 546 Tablas 1 639 a 21 84 Compuestos de la fórmula I .4 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 a 546 Tablas 2185 a 2730 Compuestos de la fórmula I .5 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 a 546 Tablas 2731 a 3276 Compuestos de la fórmula 1.6 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 a 546 Tabla 3277 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es H y A es pirroli-din-1 -ilo Tabla 3278 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 4-CI y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3279 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 5-CI y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3280 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 6-CI y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3281 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 4-Br y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3282 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 5-Br y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3283 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 6-Br y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3284 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 4-CN y A es pi- rrolidin-1 -ilo Tabla 3285 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 5-CN y A es pi-rrolidin-1 -ilo Tabla 3286 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales R3 es 6-CN y A es p¡-rrolidin-1 -ilo Tablas 3287 a 3296 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es piperidin-1 -ilo y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3297 a 3306 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es piperazin-1 -ilo y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3307 a 3316 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es morfolín-4-ilo y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3317 a 3326 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3327 a 3336 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.2, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3337 a 3346 Compuestos de la fórmula 1.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.3, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3347 a 3356 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A. , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3357 a 3366 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.5, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3367 a 3376 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.6, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3377 a 3386 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.7, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3387 a 3396 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.8, R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3397 a 3406 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.9, R tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3407 a 3416 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 0, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 341 7 a 3426 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 1 , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3427 a 3436 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.12, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3437 a 3446 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 3, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3447 a 3456 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.14, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3457 a 3466 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.15, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3467 a 3476 Compuestos de la fórmula 1.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.16, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3477 a 3486 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.17, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3487 a 3496 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.18, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3497 a 3506 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.1 9, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3507 a 3516 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.20, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3517 a 3526 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.21 , R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3527 a 3536 Compuestos de la fórmula 1.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.22, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3537 a 3546 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.23, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3547 a 3556 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.24, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3557 a 3566 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.25, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3567 a 3576 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.26, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3577 a 3586 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.27, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3587 a 3596 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.28 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3597 a 3606 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.29 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3607 a 3616 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.30 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3617 a 3626 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.31 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3627 a 3636 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.32 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3637 a 3646 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.33 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3647 a 3656 Compuestos de la fórmula I.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.34 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3657 a 3666 Compuestos de la fórmula 1.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.35 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3667 a 3676 Compuestos de la fórmula 1.7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.36 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3677 a 3686 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.37 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3687 a 3696 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.38 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3697 a 3706 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.39 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3707 a 3716 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.40 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 371 7 a 3726 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.41 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3727 a 3736 Compuestos de la fórmula I .7 en los cuales A es un grupo de fórmula A.42 y R3 tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3286 Tablas 3777 a 41 96 Compuestos de la fórmula I .8 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 3277 a 3776 Tablas 41 97 a 4656 Compuestos de la fórmula I .9 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 3277 a 3776 Tablas 4657 a 51 16 Compuestos de la fórmula 1.10 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 3277 a 3776 Tablas 51 17 a 5576 Compuestos de la fórmula 1.1 1 en los cuales la combinación de A, R6 y R3 es como se define en las tablas 3277 a 3776 Tablas 5577 a 6036 Compuestos de la fórmula 1.12 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 3277 a 3776 Tablas 6037 a 6082 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es H Tablas 6083 a 6128 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-CI Tablas 6129 a 6174 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-CI Tablas 61 75 a 6220 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno dé los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CI Tablas 6221 a 6266 Compuestos de la fórmula 1.13 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-Br Tablas 6267 a 631 2 Compuestos de la fórmula 1.13 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-Br Tablas 631 3 a 6358 Compuestos de la fórmula 1.13 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-Br Tablas 6359 a 6404 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-CN Tablas 6405 a 6450 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-CN Tablas 6451 a 6496 Compuestos de la fórmula 1.1 3 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CN Tablas 6497 a 6956 Compuestos de la fórmula 1.14 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 6037 a 6496 Tablas 6957 a 7416 Compuestos de la fórmula 1.15 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 6037 a 6496 Tablas 7417 a 7876 Compuestos de la fórmula 1.16 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 6037 a 6496 Tablas 7877 a 8336 Compuestos de la fórmula 1.17 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 6037 a 6496 Tablas 8337 a 8796 Compuestos de la fórmula 1.1 8 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 6037 a 6496 Tablas 8797 a 8842 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es H Tablas 8843 a 8888 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-CI Tablas 8889 a 8934 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-CI Tablas 8935 a 8980 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CI Tablas 8981 a 9026 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-Br Tablas 9027 a 9072 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-Br Tablas 9073 a 91 1 8 Compuestos de la fórmula 1.1 9 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-Br Tablas 91 1 9 a 9164 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los sig nificados que se dan en la tabla 1 y R3 es 4-CN Tablas 9165 a 9210 Compuestos de la fórmula 1.19 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-CN Tablas 921 1 a 9256 Compuestos de la fórmula 1.1 9 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno dé los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CN Tablas 9257 a 9716 Compuestos de la fórmula I .20 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 8797 a 9256 Tablas 971 7 a 1 0176 Compuestos de la fórmula 1.21 en los cuales la combinación de A, R6 y R3 es como se define en las tablas 8797 a 9256 Tablas 1 0177 a 1 0636 Compuestos de la fórmula I .22 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 8797 a 9256 Tablas 1 0637 a 1 1096 Compuestos de la fórmula I .23 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 8797 a 9256 Tablas 1 1 097 a 1 1556 Compuestos de la fórmula I .24 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 8797 a 9256 Tablas 1 1557 a 1 1602 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es H Tablas 1 1603 a 1 1648 Compuestos de la fórmula I.25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-CI Tablas 1649 a 1 1694 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno dé los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-CI Tablas 1 1695 a 1 1740 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CI Tablas 1 1 741 a 1 1786 Compuestos de la fórmula I.25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-Br Tablas 1 1 787 a 1 1 832 Compuestos de la fórmula I.25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-Br Tablas 1 1833 a 1 1878 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uño de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-Br Tablas 1 1879 a 1 1924 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R6 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 5-CN Tablas 1 1 925 a 1 1970 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 6-CN Tablas 1 1971 a 12016 Compuestos de la fórmula I .25 en los cuales A tiene uno de los significados que se dan en las tablas 3277 a 3736, R61 tiene uno de los significados que se dan en la tabla 1 y R3 es 7-CN Tablas 12017 a 12476 Compuestos de la fórmula 1.26 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 1557 a 12016 Tablas 1 2477 a 12936 Compuestos de la fórmula I .27 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 1557 a 1 201 6 Tablas 1 2937 a 13396 Compuestos de la fórmula I.28 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 1557 a 12016 Tablas 1 3397 a 1 3856 Compuestos de la fórmula I .29 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 1557 a 12016 Tablas 1 3857 a 14316 Compuestos de la fórmula I .30 en los cuales la combinación de A, R61 y R3 es como se define en las tablas 1 1557 a 12016 Entre los compuestos de las fórmulas 1.1 a I.30 anteriores, se prefieren los compuestos de las fórmulas 1.1 , I .7, 1.1 3, 1.19 y 1.25. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula 1.1 .

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera análoga a las técnicas de rutina que son conocidas por aquéllos versados en la técnica. En particular, los compuestos de fórmula IA y IB pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas, dónde, de no indicarse lo contrario, las variables son como se las definió con anterioridad. En los esquemas a continuación, los compuestos de fórmula IA se describen como las moléculas blanco. Sin embargo, las mismas reac-ciones se aplican a la síntesis de los compuestos I B. En los esquemas a continuación, ?' tiene una de las definiciones provistas con anterioridad para A. Sin embargo, si A contiene más de un átomo de nitrógeno en el anillo, entonces A', cuando sea apropiado, será un grupo A donde estos átomos de nitrógeno en el anillo adicionales tendrán un grupo protector, tal como boc o etilcarboniloxilo.

Esquema 1 : ?Me IA' Como alternativa, para preparar los compuestos IA/IB donde R5 es H, el 2-hidroxiindol 1 primero puede desprotonarse en la posición 3 y luego puede hacerlo reaccionar con la amida de Weinreb 2. La despro-tonación puede llevarse a cabo con una base apropiada, tal como hidru-ro de sodio, en un solvente apropiado. Los solventes apropiados son solventes polares apróticos, por ejemplo, C3-C4-cetonas, tales como acetona y etilmetilcetona, éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano y dioxano, dimetilsulfóxido y particularmente amidas, tales como dimetil-formamida (DMF) y dimetilacetamida. Tanto la reacción de desprotona-ción como la reacción con la amida de Weinreb generalmente tienen lugar a una temperatura elevada, por ejemplo, entre 40 y 150°C. La reducción de la amida resultante 3, por ejemplo, con LiAIH4, resulta en el aldeh ido 4, que luego es sometido a una afinación reductiva con el compuesto H-A'. La reducción puede efectuarse, por ejemplo, haciendo re- accionar el producto directo de la reacción de 4 y H-A' con un agente reductor apropiado, por ejemplo, un borohidruro, tal como triacetoxibo-rohidruro. La am ida de Weinreb 2 puede prepararse haciendo reaccionar el cloruro de carbonilo del compuesto 2 (por ejemplo, cloruro de 2-cloronicotinoilo) con N-metoxi-N-metilam ina .

Esquema 2: Como alternativa , para preparar los com puestos I A/1 B donde R5 es H , puede hacerse reaccionar el 2-hidroxi indol 1 con el compuesto de cloro 7 de manera análoga a la reacción de 1 y 2 , descrita con anterioridad en el esquema 1 . Esta reacción resulta en el N-óxido del compuesto ??' , que, si se lo desea , puede reducirse para obtener un compuesto ??'. Un agente reductor apropiado es el tricloruro de fósforo. El compuesto 7 puede prepararse haciendo reaccionar el com puesto de dicloro 6 con H-A', apropiadamente en presencia de una base . Las bases apropiadas son bases inorgánicas, tales coo el hidróxido de sod io de potasio o el carbonato de sodio de potasio, as í como am inas orgánicas, tales como la trietilam ina o la base de Hün ig , alcanolam inas , tales como la trietano-lamina, y heterociclos básicos, tales como la piridina, la lutidina, el DBU , la DBN o el DABCO. El compuesto 6 puede prepararse mediante la N-oxidación del compuesto 5, por ejemplo, con ácido meta-cloroperbenzoico.

Esquema 3: Como alternativa, para preparar los compuestos I A/1 B donde R es H, el 2-hidroxiindol 1 puede hacerse reaccionar directamente con el aldehido 8, de manera análoga a la reacción 1 y 2 descrita con anterioridad en el esquema 1 , y de manera análoga a la reacción que se describe en J . Am . Chem. Soc. 2008, 130, 961 3-9620. La reacción del compuesto resultante 4 para obtener IA' puede llevarse a cabo como se describió con anterioridad en el esquema 1 .

Esquema 4 1 R 10 R 11 Como alternativa, para preparar los compuestos I A/1 B donde R5 es H, los compuestos 1 2 ó 13 pueden hacerse reaccionar con H-A', de manera análoga a la reacción entre 6 y H-A' descrita en el esquema 2. La reacción del compuesto 4 con H-A' puede llevarse a cabo como se describió con anterioridad en el esquema 1 . El compuesto 12 puede prepararse a partir del alcohol bencílico 1 1 , por medio de una reacción con HCI, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o semejantes. La mesilación del alcohol 1 1 resulta en 1 3. La oxidación de 1 1 con un agente oxidante apropiado, por ejemplo, óxido de cromo(IV), ácido crómico, cromato de ter-butilo, dicromato de piridinio, Mn02, ferra-to de potasio, etcétera, resulta en el aldeh ido 4. El alcohol bencílico 1 1 puede prepararse haciendo reaccionar 1 con el éster 9 y reduciendo el grupo éster del compuesto resultante 10 con un agente reductor apropiado, tal como LiAIH4, NaBH4, L¡BH4 y semejantes.

Esquema 5 X=halógeno X6^ 5 II- I 18 CH, OS02Rm X6"^XS X6 ^x5 11 1 -ta. 11? 1 li 1 II? i x N xyw x N xyN CH3 15 16 17 19 IU i ?? CHC(0)OR' NC ¦NO, 21 Como alternativa, para preparar los compuestos IA/IB donde R5 es H, puede hacerse reaccionar el compuesto 17 con un carbonato Rn-0-C(0)-0-Rn o un dicarbonato Rn-0-C(0)-0-C(0)-0-Rn, donde Rn es d-C4- alquilo o fenil-C1-C4-alquilo, en presencia de una base, para proveer 1 9. Éste luego se hace reaccionar con el benzonitrilo 20, donde Y es H o un halógeno, en presencia de una base, para obtener 21 . La reducción del grupo nitro resulta en 22, que es sometido a una reacción de ciclado en presencia de un ácido o una base. Como alternativa, 21 puede tratarse con un agente reductor apropiado para obtener 23, que luego es reducido en ??'. El compuesto 1 7 puede prepararse haciendo reaccionar 1 5 con un haluro de sulfonilo RmS02X, donde Rm es d -C4-alquilo, Ci-C4-haloalquilo, fenilo, halofenilo, nitrofenilo o bencilo y X es un halógeno, particularmente Cl, para obtener 16, que luego se hace reaccionar con H-A', apropiadamente en presencia de una base. 1 7 también puede prepararse primero haciendo reaccionar 1 8 con un compuesto H-A', apropiadamente en presencia de una base, y luego con un haluro de metil-magnesio, en presencia de (2,4-pentanodionato) de hierro.

Los compuestos IA y I B donde los dos radicales R4 de los grupos X6 y X7, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo, o donde R5 y un radical R4 del grupo X6, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de fenilo, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto 24 o un compues-to 25 con 1 de manera análoga a la reacción de 1 y 7 descrita en el esquema 2.

Los compuestos ??' donde A' es diferente de A porque tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo que contiene un grupo protector pueden desprotegerse de acuerdo con métodos conocidos, para obtener los compuestos IA.

En general, los compuestos de partida 1 se hallan disponibles co-mercialmente o pueden prepararse con métodos modificados.

Los compuestos IA pueden convertirse en los compuestos IB, donde R2 es flúor, por medio de la reacción de IA con un agente de fluo-ración apropiado, tal como triflato de 1 -fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio, en presencia de una base apropiada, tal como n-butil-litio o bis(trimetilsilil)amida de sodio, en un solvente apropiado, tal como te-trahidrofurano o dioxano, a una temperatura de entre -40°C y 80°C.

Si no se indica lo contrario, las reacciones descritas con anterioridad generalmente se efectúan en un solvente, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Como alternativa, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que ha resultado ser valioso, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (para hallar información sobre las reacciones en las que se usan microondas, véase Tetrahedron 2001 , 57, p. 91 99 ff. p. 9225 ff. , y también, de forma general, "Microwaves in Organic síntesis", André Loupy (editor), Wiley-VCH 2002.

Las sales de adición ácida de los compuestos IA y I B se preparan de forma convencional, mezclando la base libre con un ácido correspon-diente, cuando sea apropiado, en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de metil ter-butilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las fórmulas IA o I B, un estereoisómero, una prodroga, un tautómero y/o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste, y opcionalmente al menos un vehículo y/o una sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

La invención también se relaciona con el uso de los compuestos de las fórmulas IA o I B o de un estereoisómero, una prodroga, un tautómero y/o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemen-te que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß.

Además, la invención se relaciona con un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß, donde dicho método comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un com-puesto de las fórmulas IA o IB, de un estereoisómero, una prodroga, un tautómero y/o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste o de una composición farmacéutica, como se los definió con anterioridad, a un sujeto que lo necesita.

Los compuestos de las fórmulas IA o IB de acuerdo con la presen-te invención, así como los estereoisómeros, los tautómeros, las prodrogas y las sales de adición ácida fisiológicamente tolerables de éstos, pueden modular la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß. En particular, los compuestos de las fórmulas IA o I B, así como sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus prodrogas y/o sus sales de adición áci-da fisiológicamente tolerables, presentan actividad de inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3ß. Entre los compuestos de fórmula IA y I B, se prefieren aquellos que permiten obtener una inhibición efectiva a concentraciones bajas. En particular, se prefieren los compuestos de fórmula IA y I B que inhiben la glucógeno sintasa quinasa 3ß con un nivel de IC50 < 1 µ???, más preferiblemente, con un nivel de IC50 < 0,5 µ???, en particular preferiblemente, con un nivel de IC50 < 0,2 µ ??, y más preferiblemente con un nivel de IC50 < 0, 1 µ???.

Por lo tanto, los compuestos de fórmula IA o I B de acuerdo con la presente invención, sus estereoisómeros, sus tautómeros, sus prodrogas y sus sales de adición ácida fisiológicamente tolerables son útiles para el tratamiento de un trastorno médico que puede ser tratado con un compuesto que modula la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß. Como se mencionó con anterioridad, las enfermedades causadas por una actividad anormal de T3?-3ß, y que en consecuencia, pueden tra-tarse administrando el compuesto de fórmula IA y I B, un estereoisómero, un tautómero, una prodroga o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste , incluyen en particular enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkin-son , tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal , degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad argirofíl ica granulosa) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; el Accidente Cardiovascu lar (ACV) ag udo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macu lar relacionada con la edad) ; traumas en el cerebro y la médula espinal ; nefropatías periféricas; trastornos bipolares , retinopat-ías y glaucoma . Además, los com puestos de la presente invención también son úti les para el tratam iento de la esquizofrenia.

Las enfermedades q ue pueden tratarse apl icando el compuesto de las fórm ulas IA o I B, un estereoisómero, un tautómero, una prodroga y/o una sal de adición ácida fisiológ icamente tolerable de éste tam bién incluyen las enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumática y la osteoartritis .

Dentro del significado de la invención, un tratam iento también incluye un tratam iento preventivo (profilaxis), en particular, como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tratamiento de los signos, los síntomas y/o las fal las ag udas o crón icas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejem plo, para producir la supresión de los síntomas. Puede efectuarse en un período breve, pue- de estar orientado a término medio, o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.

Dentro del contexto del tratam iento, el uso de acuerdo con la in-vención de los compuestos de fórmula IA o I B comprende un método. En este método, se le adm inistra una cantidad eficaz de uno o más compuestos IA o I B, un estereoisómero, un tautómero , una prodroga o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste, comúnmente formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al in-divid uo q ue se desea tratar, preferiblemente un mam ífero, en particular un ser humano, un animal productoivo o un animal doméstico . La indicación de dicho trata miento y la forma en q ue tiene lugar dependen del caso individual y están subordinadas a la eva luación médica (diagnóstico) , donde se tienen en cuenta los sig nos , los síntomas y/o las fallas que están presentes , los riesgos de desarrollar signos, s íntomas y/o fallas particu lares, y otros factores.

Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una adm in istración diaria ú nica o repetida, cuando sea apropiado, en combinación o de forma alternada con otros compuestos activos o preparaciones qué contie-nen com puestos activos, de modo que al individuo a tratar preferiblemente se le se administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0, 1 y 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración oral, o de entre aproximadamente 0, 1 y 1 00 mg/kg de peso corporal, en el caso de la adm inistración parenteral .

La invención tam bién se relaciona con com posiciones farmacéuti- cas para tratar un individuo, preferiblemente un mam ífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la i nvención comúnmente se administran bajo la forma de com posiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable en com bi nación con a l menos un com puesto de acuerdo con la invención , y cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden ad ministrarse, por ejemplo, por vía oral , rectal, transdérmica , subcutánea , intravenosa, intramuscular o intranasal .

Los ejem plos de form ulaciones farmacéuticas apropiadas son las formas medicinales sólidas, tales como los polvos , los grán ulos, las tabletas, en particular, las tabletas recubiertas con película, las pastillas, los sachés , los comprimidos, las tabletas recu biertas con azúcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina duras y las cápsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas medici na les vaginales, las formas medicinales semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles , las pastas o los yesos , y tam bién las formas medicinales l íqu idas, tales como las soluciones, las emu lsiones, en particular las emu lsiones de aceite en agua, las suspensiones, por ejemplo, las lociones, las preparaciones para inyección y las preparaciones para infusión , y las gotas para los ojos y los oídos. Tam bién pueden usarse dispositivos de liberación implantados para adm inistrar los inhibidores de acuerdo con la invención . Además, también es posible usar liposo-mas o m icroesferas.

Cuando se producen las com posiciones farmacéuticas, los com- puestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcional-mente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como transportadores, vehículos o medios para el compuesto activo.

Los excipientes apropiados se indican en las monografías para los especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares a medida, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascarado-res de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; so-lubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegradores o recubrim ientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesantes; ceras; plastificadores y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H. P. , Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Los siguientes ejemplos tienen por objeto explicar la invención sin limitarla.

Ejemplos Los compuestos se caracterizaron por N MR de protón en de-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, en un instrumento de NMR a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), por espectrometría de masa, generalmente registrada por HPLC-MS en un gradiente rápido en material C 18 (ionización con chorro de electrones en modo (ESI)), o por su punto de fusión.

Las propiedades de resonancia magnética nuclear (NMR) hacen referencia a las desviaciones qu ímicas (d) expresadas en partes por millón (ppm). El área relativa de las desviaciones en el espectro de 1 H NMR corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de la desviación, en lo referente a la multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete ancho (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br. ), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).

Abreviaturas DMSO dimetilsulfóxido DCM diclorometano DMF dimetilformamída MeOH metanol TMSI ioduro de trimetil- sililo TFA trifluoroacetato TLC cromatografía en capa delgada RT temperatura ambiente d días I. Ejemplos de preparación Ejemplo 1 : 3-(5-((Dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H ,6H,6aH)-il)metil)p¡ridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo H 1 .1 6-Cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida Una suspensión de 2,3 g (12,81 mmol) de cloruro de 6-cloronicotinoilo y 1 ,53 g (1 5,37 mmol) de ?,?-dimetilhidroxilamina en 46 mi de diclorometano se enfrió a 0 °C. Luego de la adición por goteo de 5, 36 mi (38,4 mmol) de trietilamina la mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por otras 16 h. La mezcla luego se lavó con agua (40 mi), ácido cítrico al 5% (40 mi), agua (40 mi), y salmuera (40 mi). La capa orgánica se secó con Na2S04, se filtró, y el solvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite. Cantidad 2,30 g. Rendimiento 89%. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d 3,42 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 7,41 (dd, 1 H), 8,04 (dd, 1 H),8,79 (d, 1 H) MS (ES-API) m/z 201 ,0 (M+H + , 100%). 1 .2 6-(5-Ciano-2-hidroxi-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilnicotin-amida A una solución de 473 mg (2,99 mmol) de 2-oxoindolin-5-carbonitrilo en DMF ( 10 mi) se agregaron 229 mg (5,73 mmol) de hidruro de sodio (60 % sobre aceite mineral) como un sólido. Luego de agitar la suspensión resultante por 60 min a temperatura ambiente, se agregó una solución de 500 mg (2,49 mmol) de 6-cloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida del Ejemplo 1 .1 en DM F (1 0 mi) lentamente y la mezcla se agitó por 80 min a 1 20 °C. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó una solución saturada de NH4CL (40 mi) y el precipitado resultante se recogió mediante filtración. El precipitado se lavó con agua y hexano y luego se secó en un horno de vacío. Sólido amarillo. Cantidad 265 mg. Rendimiento 33 %. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 3, 30 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 7,04 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 1 1 ,0 (s, 1 H) MS (ES-API Pos. ) m/z 323, 1 (M+H+, 100%), MS (ES-API Neg. ) m/z 321 , 1 ([M-H]", 100 %). 1 .3 3-(5-Formilpiridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo A una suspensión helada de 50 mg (0, 16 mmol) de 6-(5-ciano-2-hidroxi-1 H-indol-3-il)-N-metoxi-N-metilnicotin-amida del Ejemplo 1 .2 en THF (4 mi) se agregaron 19,4 mg (0,51 mmol) de LiAIH4 como un sólido en porciones pequeñas. La mezcla resultante se agitó a esa temperatura por otros 30 min. Luego de diluir con acetato de etilo la reacción se de- tuvo mediante la adición de 4,2 mi de una solución 0,35 M de KHSCv La solución resultante se agitó por otros 60 min, las fases se separaron, y el precipitado en la capa orgánica se recogió mediante filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó en un horno de vacío para dar un sólido rojo. Cantidad 28 mg . Rendimiento 68 %. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 7,06 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8, 06 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 1 1 , 13 (s, 1 H), 14,52 (bs, 1 H); MS. 1 ,4 3-(5-((Dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H ,6H ,6aH)-il)metil)piridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo Se disolvió 164 mg de 3-(5-Formilpiridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo (0,62 mmol) del Ejemplo 1 .3 en DMSO a 50 °C. A esta solución se agregó 134 mg (1 , 1 8 mmol) de hexahidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol y la solución rojo profundo resultante se agitó a esta temperatura por 90 min. Luego se agregó 263 mg (1 ,24 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y la mezcla se agitó por 4 h y luego se enfrió a temperatura ambienté seguido por agitación adicional por 16 h. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con Solución saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 x), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar un sólido amarillo. Cantidad 95 mg . Rendimiento 42 %. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,40 (dd, 2H), 2, 55 (m , 2H), 2,72 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,74 (m , 2H), 7,01 (dd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,85 (s, 1H) MS (ES-API Pos.) m/z 361,1 (M+H+, 100%), MS (ES-API Neg.) m/z 359,1 QM-H]\ 100 %).

Ejemplo 2: 3-(5-(Morfolinometil)-piridin-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ol 2.1 1-óxido de 2-cloro-5-(clorometil)-p¡ridina A una solución helada de 2-cloro-5-(clorometil)-piridina (5 g, 29,6 mmol) en DCM (130 mi) se agregó por goteo una solución de ácido 3-clorobenzo-peroxoico (10,23 g, 59,3 mmol) en DCM (80 mi). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 7 d hasta que todo el material de partida se consumió según TLC. luego de esto la mezcla de la reacción se trató cuidadosamente con una solución saturada de K2C03. El precipitado resultante se retiró mediante filtración y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de K2C03 y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró, y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite el cual cristaliza lentamente (5,3 g, 90 % de rendimiento). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d 4,52 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,42 (d, 1H) MS (ES-API Pos) m/z 178,0 (M + H + , 100%). 2.2 1 -óxido de 2-cloro-5-(morfolinometil)-piridina Una mezcla de 1 , 5 g (8,43 mmol) de 1 -óxido de 2-cloro-5-(clorometil)piridina del Ejemplo 2.1 , morfolina ( 1 ,474 mi, 16,85 mmol), y carbonato de potasio (1 , 17 g, 8,43 mmol) en acetonitrilo (1 7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar un aceite marrón. Cantidad 1 ,23 g. Rendimiento 64 %. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d 2,49 (m , 4H) , 3,48 (s, 2H), 3, 74 (m, 2H), 7,22 (dd, 1 H), 7,46 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H) MS (ES-API Pos) m/z 229, 1 (M + H + , 100%). 2.3 3-(5-(Morfolinometil)-piridin-2-il)-1 H-pirrolo[2, 3-b]piridin-2-ol A una solución de 352 mg (2,62 mmol) de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin- 2(3H)-ona en DMF (7 mi) se agregó hidruro de sodio sobre aceite mine-ral (210 mg, 5,25 mmol) en pequeñas porciones. La suspensión resultante se agitó por 60 min a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de 500 mg (2, 1 87 mmol) de 1 -óxido de 2-cloro-5-(morfolinometil)-piridina del Ejemplo 2.2 disuelto en DMF (7 mi) por goteo y la mezcla se agitó por 30 min a 1 00 °C. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente y se particiono entre una solución acuosa 2M de HCI (60 mi) y acetato de etilo (40 mi). La capa acuosa luego se saturó cuidadosamente mediante la adición de NaHC03 sólido y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mi). Las últimas dos capas orgánicas se combinaron y se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró. El intermediario crudo (263 mg) se disolvió en acetato de etilo (20 mi) y se agregó 281 µ? de trido- ruro de fósforo (3,22 mmol). Luego de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente por 2 días el precipitado se retiró mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó mediante la adición de NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (6 x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó adi-cionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, DCM/MeOH) para dar un sólido amarillo. Cantidad 36 mg . Rendimiento 14 %. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz) d 2, 5 (m , 4H), 3,41 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,98 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,69 (m, 2H), 8,00 (dd, 1 H), 9, 17 (bs, 1 H), 14,8 (bs, 1 H) MS (ES-API Pos.) m/z 31 1 , 1 (100 %), (ES-API Neg .) m/z 309, 1 (100 %).

Ejemplo 3: 3-(5-(Morfolinometil)-piridin-2-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ol Se preparó como se describe en los ejemplos 2.2 y 2.3 comenzando a partir de 352 mg (2,62 mmol) de 1 H-pirrolo[2, 3-c]piridin-2(3H)-ona y 500 mg (2, 19 mmol de 1 -óxido de 2-cloro-5-(morfolinometil)-piridina). Cantidad 33 mg. Rendimiento 14 %. 1 H-NMR (DMSO, 400 MHz) d 2,37 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 3,58 (m, 4H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 12, 12 (bs, 1 H) MS (ES-API Pos.) m/z 31 1 , 1 (1 00 %), (ES-API Neg. ) m/z 309, 1 (100 %).

Ejemplo 4: 5-Bromo-3-(5-(rnorfolinometil)-piridin-2-il)-1 H-pirrolo[3,2-b)piridin-2-ol H 4.1 1 -óxido de 2-(5-Bromo-2-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-M)-5-(morfolinometil)-piridina A una suspensión de hidruro de sodio sobre aceite mineral previamente lavado con pentano (75 mg , 1 ,88 mmol) en DM F (2 mi) se agregó lentamente 5-bromo-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2(3H)-ona (300 mg, 1 ,41 mmol). La solución verde resultante se agitó adicionalmente por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de 215 mg (0,939 mmol) de 1 -óxido de 2-cloro-5-(morfolinometil)-piridina preparado como en el ejemplo 2.2 en DMF y la mezcla resultante se calentó a 130 °C y se agitó por otros 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y todos los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se colocó en HCI 2 M (60 mi) y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se saturó cuidadosamente con NaHC03 sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró, y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite rojo. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) d 2,44 (m , 4H) , 3,55 (s, 2H), 3,62 (m, 4H), 7, 14 (d, 1 H) , 7, 34 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 10,62 (s, 1 H) MS (ES-API Pos.) m/z 405,0 (1 00 %). 4.2 5-Bromo-3-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ol Se disolvió 728 mg de 1 -óxido de 2-(5-Bromo-2-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-5-(morfolinometil)-piridina del Ejemplo 4.1 en acetato de etilo (20 mi) y se agregó 627 µ?_ de tricloruro de fósforo (7, 19 mmol). Luego de agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente por 2 días el precipitado se retiró mediante filtración, se lavó cón aceta-to de etilo, y se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó mediante la adición de NaHC03 sólido y se extrajo con acetato de etilo (6 x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó adicionalmente mediante cromatografía flash para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (335 mg, 48 %). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) d 2,41 (m , 4H) , 3,44 (s, 2H), 3,61 (m, 4H), 6,94 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 8, 16 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 10,49 (bs, 1 H) , 14,22 (bs, 1 H) MS (ES-API Pos.) m/z 389,0 ( 100 %).

Ejemplo 5: 3-(5-(((3aS,6aS)-Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)metil)-piridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo 5.1 1 -óxido de 2-cloro-5-(((3aS,6aS)-5-(etoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)met¡l)piridina El compuesto del título se preparó análogamente a los ejemplos 2.2 y 2.3 usando 1 -óxido de 2-cloro-5-(cloromet¡l)pir¡d¡na (712 mg, 4 mmol), (3aS,6aS)-hexahidropirrolo[3,4-b]p¡rrol-5( 1 H)-carboxilato de etilo (1 , 1 g, 5,97 mmol), y K2C03 (553 mg , 4 mmol).

El producto crudo obtenido se usó sin purificación adicional en el siguiente paso de reacción.

MS (ES-API Pos.) m/z 326, 1 (100 %) . 5.2 1 -óxido de 2-(5-Ciano-2-hidroxi-1 H-indol-3-il)-5-(((3aS,6aS)-5-(etoxi-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)metil)piridina El compuesto del título se preparó análogamente a ejemplo 4.1 usando hidruro de sodio sobre aceite mineral ( 1 01 mg , 2,53 mmol), 2-oxoindolin-5-carbonitrilo (300 mg, 1 ,897 mmol), y 1 -óxido de 2-cloro-5-(((3aS,6aS)-5-(etoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)metil)piridina (41 2, 1 ,265 mmol).

MS (ES-API Pos. ) m/z 448,2 (1 00 %). 5.3 (3aS,6aS)-1 -((6-(5-ciano-2-hidroxi-1 H-indol-3-il)piridin-3-il)metil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-5( 1 H)-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó análogamente a ejemplo 4.2 comenzando a partir de 1 -óxido de 2-(5-ciano-2-hidroxi-1 H-indol-3-il)-5-(((3aS,6aS)-5-(etoxi-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)metil)piridina (1 00 mg) y tricloruro de fósforo ( 1 23 mg).

MS (ES-API Pos.) m/z 432,2 (100 %). 5.4 3-(5-(((3aS,6aS)-Hexa idropirrolo[3,4-b]pirrol-1 (2H)-il)metil)-piridin-2-il)-2-hidroxi-1 H-indol-5-carbonitrilo El producto crudo obtenido a partir del paso de reacción prece-dente (65 mg) se disolvió en cloroformo ( 1 mi) y se agregó TMSI (62 µ?) por goteo. Luego de agitar la mezcla resultante por 1 h a reflujo se agregó TMSI adicional (62 µ?). La mezcla se agitó por otros 60 min y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó MeOH cuidadosamente y la mezcla se agitó nuevamente por 30 min. luego de esto la mezcla se diluyó con agua y se acidificó mediante la adición de HCI diluido. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se basificó mediante la adición de NaOH seguido por la extracción con DCM. La capa orgánica se evaporó y el material crudo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3,7 mg del compuesto del título como sal TFA (rendimiento 5 %). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) d 1 ,80 (m, 1 H), 2, 31 (m, 1 H), 3,40 (m, 7H), 4,24 (m, 2H), 4,39 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H) , 7,89 (s, 2H), 8,00 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9, 1 3 (bs, 1 H), 9, 55 (bs, 1 H), 10,97 (s, 1 H) MS (ES-API Pos. ) m/z 360,2 (100 %).

II . Pruebas biológicas Los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas por GSK-3 (< 1 µ?, frecuentemente < 100 nM) , y presentaron una selectividad buena contra múltiples blancos de quinasa.

Métodos - ensayo bioquímico de hGSK-3beta Se evaluó la capacidad de los compuestos de inhibir la fosforilación de la biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE por la glucógeno sintasa quinasa-3 beta humana (hGSK-3p). Los compuestos se incubaron con 0,5 µ?? de 33P-ATP, ATP 1 0 µ?, 0,01 25 U de hGSK-3p (Upstate cell signaling soluciones) y sustrato 1 µ? (biotina-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE) en HEPES 50 mM, MgCI2 1 0 mM, Na3V04 100 mM , DTT 1 mM, 0,0075% de Tritón, 2% de DMSO (con un volumen total de 50 µ?), por 30 minutos a temperatura ambiente. La incubación se detuvo agregando un volumen igual de EDTA 100 mM, NaCI 4 M. Se agregaron 80 µ? de esta mezcla a placas tipo Flashplate recubiertas con estreptavidina (PerkinElmer). Después de un paso de lavado, se cuantificó la incorporación de 33P en un contador de centelleo líquido para microplacas MicroBeta (PerkinElmer). Las IC50 se determinaron ajusfando una curva sigmoidal de respuesta a la dosis, sobre la base de los conteos obtenidos con las distintas concentraciones, en GraphPad Prism.

Métodos - ensayo del gene indicador de ß-catenina Se evaluó la capacidad de los compuestos de modular la trans-cripción modulada por el gene de ß-catenina en un ensayo de gene indicador LEF/TCF (factor de células T). Se transfectaron transitoriamente células de neuroblastomaa humano SY-SY5Y con 80 ng/cavidad de un plásmido TOPFLASH (Upstate cell signaling soluciones) que contenía dos conjuntos de tres copias del sitio de unión a TCF hacia el extremo 5' del promotor m ínimo de la timidina quinasa y el marco abierto de lecturas de la luciferasa de luciérnaga, o con 80 ng/cavidad de un plásmido FOPFLASH (Upstate cell signaling soluciones) que contenía tres copias de un sitio de unión a TCF mutado hacia el extremo 5' del promotor mínimo de la timidina quinasa y el marco abierto de lecturas de la lucife-rasa de luciérnaga. Además, todas las células se transfectaron transitoriamente con 20 ng/cavidad de un plásmido pRL-TK (Promega) que contenía el promotor de timidina quinasa del virus de herpes simplex, para proporcionar niveles entre bajos y moderados de expresión de luciferasa de Renilla. El medio de transfección se cambió por un medio libre de suero que contenía la sustancia de prueba, y se incubó por 24 horas a 37°C. La incubación se detuvo y se cuantificó usando el ensayo de luciferasa Dual Glo (Promega) según lo indicado, y se cuantificó en un lector Pherastar (BMG).

La actividad de luciferasa de luciérnaga se normalizó respecto de la actividad de luciferasa de Renilla por cavidad. Posteriormente, la res- puesta normalizada de TOPFLASH se comparó con la respuesta normalizada de FOPFLASH, con lo que se obtuvo la señal específica de LEF/TCF. La respuesta máxima es la relación máxima entre las señales normalizadas de TOPFLASH y FOPFLASH . Las curvas sigmoidales de respuesta a la dosis se ajustaron usando Graphpad Prism.

Los resultados de las pruebas de unión se proporcionan en la siguiente tabla.

Ejemplo GSK-3 IC50 1 + + + 2 + 3 + + 4.1 + + 4 + + + 5 + + + IC50 de GSK-3p Rangos +++ IC50 <100 nM ++ 100 nM < IC50 < 1 0 µ? + 10 µ? < IC50 < 100 µ?

Claims

REIVINDICACIONES

1 . Compuestos heterocíclicos de fórmulas generales IA (IA) (IB) los estereoisómeros, N-óxidos, prodrogas, tautómeros y/o sales de adición ácida fisiológicamente toleradas de los mismos, donde A es un anillo heterocíclico unido a N saturado monocíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcio- nalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos adicionales seleccionados entre N , O, S, SO y S02 como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R6; o es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico o tricíclico de 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 , 12, 13 o 14 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O, S, SO y S02 como miembros del anillo y que tiene opcionalmente 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes R6; X1, X2, X3 y X4 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en CR3 y N; con la condición de que al menos uno de X1 , X2, X3 y X4 es N cuando A es un anillo monocíclico; X5, X6 y X7 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en CR4 y N ; con la condición de que como mucho uno de X5, X6 y X7 es N; R1 es hidrógeno o un grupo hidrolizable; R2 es hidrógeno, OH o F; cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN , NRaRb, OH , halógeno, Ci-C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquen¡lo, C2-C4-haloalquenilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6- haloalcoxi, formilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, Ci-Ce- haloalquilcarbonilo, ( Ce-alcoxicarbonilo, Ci-Ce- haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, el cual se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar no está sustituido o tiene uno o dos radicales R7 y donde Ar también se puede unir mediante un grupo CH2; cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CN , NRaRb, OH , halógeno, Ci-C6-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-C7-cicloalqu¡lo, C3-C7-halocicloalquilo, C2-C4-alquenilo, C2-C4-haloalquenilo, d-Ce-alcoxi, C-\-Ce- haloalcoxi, formilo, Ci-C6-alquilcarbonilo, d-Ce- haloalquilcarbonilo, d-Ce-alcoxicarbonilo, d-Ce- haloalcoxicarbonilo, C1-C6-alquil-NRaRb y un radical aromático Ar, el cual se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y un radical heteroaromático unido a N o C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miembros del anillo, donde Ar no está sustituido o tiene uno o dos radicales R7 y donde Ar también se puede unir mediante un grupo CH2; o cuando X6 y X7 son ambos CR4, entonces los dos radicales R4 de estos grupos X6 y X7, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, también pueden formar juntos un anillo fenilo; R5 es hidrógeno; o cuando X6 es CR4, entonces R4 de este grupo X6 y Rs, junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos, también pueden formar juntos un anillo fenilo; cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en d-C -alquilo y C1-C4-haloalquilo; cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, d-Ce-alquilo, d-Ce-haloalquilo, C3-Ce- cicloalquilo, C3-C6-halocicloalquilo, d-Ce-alcoxi, d-Ce- haloalcoxi, NRaRb, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros que comprende un átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre O, S y N como miem- bros del anillo, donde fenilo y el radical heteroaromático independientemente entre sí no están sustituidos o están sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, C1-C4-alquilo, C1-C4-haloalquilo, d-C -alcoxi y d-C-r haloalcoxi; y Ra y Rb se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno, d-C6-alquilo, d-d-haloalquilo, Ci-C -alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, C1-C4-alquilcarbonilo y C -C - haloalquilcarbonilo; o Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual se en- cuentran unidos, un anillo N-heterocíclico aromático o no aromático saturado o no saturado de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, que puede contener 1 heteroátomo o grupo que contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre N , O, S, SO y S02 como un miembro del anillo.

2. Los compuestos heterocíclicos como se reclamaa en la reivindicación 1 , en donde A es un anillo heterocíclico unido a N saturado monocíclico y uno de X1 , X2, X3 y X4 es N y los otros tres son CR3.

3. Los compuestos heterocíclicos como se reclamaa en la reivindicación 1 , en donde A es un anillo heterocíclico unido a N Saturado bi o tricíclico y todos de X1 , X2, X3 y X4 son CR3 o bien uno de X1 , X2, X3 y X4 es N y los otros tres son CR3.

4. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 1 o 2, en donde el anillo monocíclico A se selecciona entre aziridin-1 -ilo, azetidin-1 -ilo, pi rro lid i n- 1 -i lo , pirazolidin-1 -ilo, ¡midazoli-din-1 -ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-1 -ilo, [1 ,2,3]-triazolidin-2-ilo, [1 ,2,4]-triazolidin-1 -ilo, [1 ,2,4]-triazolidin-4-ilo, [1 ,3,4]-oxazolidin-3-ilo, [1 ,3,4]-tiazolidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperazin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxotiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo y azepan-1 -ilo.

5. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 4, en donde el anillo monocíclico A es morfolin-4-ilo.

6. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en donde A es un anillo heterocícli-co unido a N saturado bicíclico.

7. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 6, en donde es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 1 0 miembros.

8. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 7, en donde A es un anillo heterocíclico unido a N saturado bicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y 1 heteroátomo adicional seleccionado entre O y N como miembros del anillo.

9. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 8, en donde el anillo bicíclico A se selecciona entre una de las siguientes fórmulas: ?? # # # # y los estereoisómeros de los mismos; donde Y1 es O o NR61 ; cada R61 , independientemente en cada oportunidad, es hidrógeno o tiene uno de los significados que se dan en la reivindicación 1 para R8; y # es el punto de unión al resto de la molécula.

10. Los compuestos heterocicíicos como se reclama en la reivindicación 9, en donde A se selecciona entre una de las siguientes fórmulas:

Los compuestos heterocicíicos como se reclama en cual- quiera de las reivindicaciones 9 o 1 0, en donde R es hidrógeno.

12. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X7 es CR4.

13. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cual-quiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X5, X6 y X7 son CR4.

14. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es hidrógeno.

15. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cual-quiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno.

16. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R3 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi y Ci-C6-haloalcoxi.

1 7. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en la reivindicación 16, en donde R3 es hidrógeno, halógeno o ciano.

18. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, Ci-Ce-alquilo, C!-Ce-haloalquilo, d-C6-alcoxi y d-Ce-haloalcoxi.

1 9. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es hidrógeno.

20. Los compuestos heterocíclicos como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es hidrógeno.

21 . Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto heterocíclico, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, un estereoisómero, un N-óxido, una prodroga, un tautómero y/o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste, y al menos un veh ículo y/o una sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

22. Los compuestos heterocíclicos, como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o los estereoisómeros, los N-óxidos, las prodrogas, los tautómeros o las sales de adición ácida fisiológicamente tolerables de éstos, en donde pueden usarse como me-dicamentos.

23. El uso de los compuestos heterocíclicos, como se los define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o de un estereoisómero, un N-óxido, una prodroga, un tautómero o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de ésta para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß.

24. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un compuesto que modula, preferiblemente que inhibe, la actividad de la glucógeno sintasa quinasa 3ß. Dicho método comprende administrarle una cantidad eficaz de al menos un compuesto heterocíclico, como se lo define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, de un estereoisómero, un N-óxido, una prodroga, un tautómero o una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de éste o de una composi-ción farmacéutica, como se los define en la reivindicación 21 , a un suje- to que lo necesita.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 23 o el método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el trastorno médico es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno inflamatorio.

26. El uso o el método de acuerdo con la reivind icación 25, en donde el trastorno médico se selecciona entre la esq uizofrenia , la enfermedad de Alzhei mer, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías, la demencia vascular, un ACV ag udo y otras lesiones traumáticas, los accidentes cerebrovasculares, el trauma cerebral y en la médula espinal, las neuropatías periféricas, los trastornos bipolares, las retinopatías, el g laucoma, la artritis reumática y la osteoartritis.