MX2011009802A

MX2011009802A - Formulaciones oftalmicas de cetirizina y metodos de uso.

Info

Publication number: MX2011009802A
Application number: MX2011009802A
Authority: MX
Inventors: George Minno; Mark Barry Abelson; Mathew Jonathan Chapin; Paul Gomes; Jackie Nice
Original assignee: Aciex Therapeutics Inc
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2010-03-15
Publication date: 2011-11-02
Also published as: US9750684B2; JP6144393B2; JP2016190879A; JP7088980B2; US9993471B2; US20180280383A1; US20170182035A1; JP2015007136A; CA2755679A1; JP6893573B2; JP2021138760A; EP2408453A4; US20130252971A1; WO2010107689A1; JP6033677B2; US10987352B2; US20100240625A1; EP2408453B1; ES2910374T3; US20210290617A1

Abstract

La presente invención provee formulaciones tópicas estables para cetirizina que provee una formulación confortable cuando se instila en el ojo y es efectiva en el tratamiento de conjuntivitis alérgica y/o conjuntivitis alérgica. La invención además provee métodos para tratar conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis alérgica en un sujeto que necesita de dicho tratamiento por aplicación tópica directamente al ojo de las formulaciones de cetirizina de la invención.

Description

FORMULACIONES OFTÁLMICAS DE CETIRIZINA Y MÉTODOS DE USO REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad a la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/161006, presentada el 17 de marzo de 2009 y la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/174850, presentada el 1 de mayo de .2009, el contenido de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones que comprenden la cetirizina, sola o en combinación con uno o más agentes activos adicionales tales como un esteroide y/o un vasoconstrictor y métodos para utilizar los mismos para el tratamiento de la rinocon untivitis alérgica y conjuntivitis alérgica .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existe una necesidad de productos farmacéuticos oftálmicos tópicos para tratar con eficacia la con untivitis alérgica, un trastorno que se presenta con síntomas agudos de alergia (por ejemplo, la alergia estacional) y las reacciones de fase tardía inflamatoria (es decir, la alergia crónica, refractaria o persistente), así como rinoconj untivitis alérgica. Se ha estimado que el 46% (~ 70 millones) de los pacientes con alergias de adultos en los Estados Unidos sufren de las condiciones tanto en fase aguda como tardía de conjuntivitis alérgica, mientras que sólo el 19% sufre de alergia sólo en fase aguda o tardía, respectivamente. Se estima que la rinoconjuntivitis alérgica (una combinación de síntomas oculares y nasales) puede ocurrir en hasta un 90% de los pacientes con alergias. El promedio de edad de las personas alérgicas, entre 20 y 40 años, coincide con la media de edad de la fuerza de trabajo y el período más productivo de la vida de un individuo.

Tanto la conjuntivitis alérgica estacional como perene (alergias oculares) se caracterizan por comezón en los ojos, enrojecimiento, inflamación y lagrimeo. La rinitis alérgica (alergia nasal) se manifiesta como nariz con escurrimiento, los síntomas de estornudos, congestión y similares. Puede ser difícil para un médico distinguir la conjuntivitis alérgica de la rinoconjuntivitis alérgica ya que tanto las reacciones alérgicas pueden ocurrir simultáneamente, o pueden ser provocadas por los mismos tipos de estímulos. Es más difícil distinguir los síntomas de alergia aguda de los síntomas de la fase tardía de la conjuntivitis alérgica ya que cada una de estas condiciones puede persistir de forma simultánea o presentarse o desaparecer en un individuo determinado. Los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica y la conjuntivitis alérgica pueden impactar significativamente la calidad de vida de los pacientes, sus interacciones sociales, la productividad en el trabajo y la escuela, en la capacidad de realizar tareas visuales, tales como trabajar en una computadora o leer.

Los síntomas agudos de la conjuntivitis alérgica se caracterizan por los signos clínicos y síntomas de comezón, enrojecimiento e hinchazón. La fase tardía o reacciones de inflamación alérgica de la conjuntivitis alérgica son enrojecimiento, hinchazón y lagrimeo y en algunos casos prurito, así como el predominio de la congestión en la nariz. Los síntomas de alergia aguda son en su mayoría causadas por la activación de los mastocitos, que cuando son estimulados por un alérgeno (polen, polvo, caspa) libera una gran cantidad de sustancias que producen los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica (comezón, enrojecimiento, inflamación y lagrimeo) . La histamina es el mediador primario en libertad y estimula a los receptores en las terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos que producen comezón y enro ecimiento. Hay dos receptores de la histamina que se han identificado en la superficie ocular. Los receptores de hectolitros en las terminaciones nerviosas provocan comezón y los receptores Hl y H2 en los vasos sanguíneos conducen a la dilatación de los vasos sanguíneos, dando lugar a enrojecimiento y las fugas de líquido de los vasos en los tejidos circundantes que producen hinchazón. Las reacciones tardías de fase inflamatoria están mediadas por la activación de células inflamatorias.

Al igual que la conjuntivitis alérgica, la rinoconjuntivitis alérgica es una respuesta inducida por alérgenos, mediada por mastocitos. La reacción se desencadena cuando los alérgenos en el aire se unen a los anticuerpos unidos a la superficie de los mastocitos en el ojo y/o la nariz. Los mastocitos, a su vez, liberan mediadores químicos, que representan la reacción inmediata en individuos sensibilizados expuestos a alérgenos. Algunos de estos mediadores, como histamina, afectan directamente a los vasos sanguíneos y los nervios, dando lugar a los signos y síntomas de la enfermedad alérgica. Otros mediadores liberados causan la afluencia de células blancas de la sangre en el sitio, lo que conduce a los síntomas sostenidos en los casos graves y, en particular la congestión en la nariz.

La conjuntivitis alérgica y la rinoconjuntivitis también pueden coexistir con otras enfermedades oculares externas y enfermedades, como del ojo seco, o las irritaciones causadas por contaminantes u otras causas. Esto conduce a una película lagrimal comprometida, que sirve para proteger la superficie ocular de los alérgenos.

Los tratamientos actualmente disponibles para la alergia ocular incluyen: gotas que pueden lavar los alérgenos de la superficie ocular y actúan como una barrera para el ojo (por ejemplo, las lágrimas artificiales), los fármacos que bloquean la histamina a partir de la unión a los receptores de histamina (antihistaminicos, por ejemplo) , fármacos que bloquean la liberación de sustancias histamina y otros de los mastocitos (por ejemplo, estabilizadores de los mastocitos) , los fármacos con múltiples modos de acción (por ejemplo, antihistaminicos/agentes estabilizadores de mastocitos) y los fármacos que pueden constreñir activamente los vasos sanguíneos, reducir el enrojecimiento y la inflamación (por ejemplo, vasoconstrictores) . Los criterios que pueden ser considerados en la evaluación de la idoneidad de un agente para un paciente son: la eficacia en el inicio de la acción, la duración de la acción, qué tan biencontrola los signos y síntomas individuales de la conjuntivitis alérgica, la comodidad de la formulación cuando se aplica en el ojo y la seguridad de la formulación cuando se aplica a los ojos. La comodidad de un producto oftálmico depende del ingrediente farmacéutico activo en sí mismo, así como la naturaleza de la formulación y el vehículo que forma el producto. Los antihistaminicos orales han demostrado que inducen la disminución de la producción lagrimal y conducen a la sequedad de la superficie ocular, lo cual puede agravar la molestia ocular y puede hacer que el ojo sea sensible a la irritación de un producto oftálmico.

Los tratamientos actualmente disponibles que contienen un único agente activo, como un antihistaminico o un estabilizador de los mastocitos, por lo general proporcionan alivio para la conjuntivitis alérgica aguda y no sólo se ocupan de los signos y síntomas de las reacciones inflamatorias de fase tardía (es decir, una alergia crónica refractaria, o persistente) .

Los tratamientos actualmente disponibles para la rinoconj untivitis alérgica incluyen gotas para los ojos, aerosoles nasales y agentes sistémicos por vía oral. Actualmente las gotas para ojos aprobadas contra la alergia están indicadas para la alergia ocular y los aerosoles nasales están dirigidos para la alergia nasal. Los agentes sistémicos, mientras que tienen indicaciones para el tratamiento de los síntomas nasales y oculares, varios ensayos clínicos bien controlados realizados con los estándares oftálmicos han demostrado que los antihistamínicos sistémicos son inferiores a las gotas en el tratamiento de los signos y síntomas oculares (Spangler et al., Clin. No. 25 (8), 2245-2267 (2003), en realidad no son clínicamente eficaces en alergia ocular y de hecho se ha demostrado a través de medidas objetivas que reducen la producción de lágrimas en el ojo en un 50%, provocando sequedad ocular (Ousler et al., Ann . Alergia, Asma Inmunol noviembre; 93 (5) :460-4 (2004)). Otros estudios han demostrado que la combinación de un esteroide nasal y gotas para los ojos es más eficaz que un agente sistémico en el tratamiento ocular y signos y síntomas nasales de la alergia (Lanier et al. Clin. No. 24 (7) , 1.161 a 1174 (2002) ) .

El clorhidrato de cetirizina es un agonista del receptor Hl racémico selectivo inverso que funciona como un antihistamínico . Se trata de un metabolito principal de la hidroxizina y un derivado de la piperazina. Se conoce el enantiomero levógiro de la cetirizina como levocetirizina . El clorhidrato de cetirizina es aprobado por la FDA para el uso oral y se utiliza como un antihistamínico sistémico para el tratamiento de las alergias, fiebre del heno, angioedema y urticaria. Ha sido históricamente difícil de preparar, dado que la cetirizina una solución oftálmica con perfiles de seguridad y estabilidad satisfactorios. La cetirizina tiene la desventaja de formar agregados en solución a concentraciones bajas (generalmente menos del 1% (p/v) ) , lo que disminuye la estabilidad en solución acuosa. Por otra parte, la mayor concentración de cetirizina (1% o más) son muy irritantes y por lo tanto no aptos para administración ocular o nasal directa. La Patente de E.U.A. No. 5,419,898 aborda estos problemas mediante el uso de un compuesto de ciclodextrina para aumentar la solubilidad y la estabilidad de la cetirizina para uso oftálmico. Sin embargo, una formulación oftálmica estable libre de ciclodextrina que contiene cetirizina como el único ingrediente activo que sea cómodo a los ojos y eficaces para mitigar los síntomas de la conjuntivitis alérgica no ha sido nunca conseguido anteriormente .

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar una formulación cetirizina eficaz, estable y cómoda así como segura para la administración oftálmica para el tratamiento de la con untivitis alérgica (es decir, la fase aguda, la fase inflamatoria tardía, o ambos) y rinoconj untivitis alérgica. Tales formulaciones para la administración directamente en el ojo serían una ventaja más sistémica de las formulaciones orales y los aerosoles nasales debido a una acción más rápida y evitar los efectos secundarios asociados con la administración sistémica.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones oftálmicas tópicas confortables para el tratamiento de los signos de fase aguda y tardía de la conjuntivitis alérgica, así como la rinoconjuntivitis , que contienen una combinación de ingredientes que actúan sinérgicamente para aliviar los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis, sobre todo síntomas comezón ocular y/o nasales (por ejemplo, comezón, secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusoidal) . En particular, las formulaciones descritas en este documento proporcionan formulaciones estables que comprenden una baja concentración de cetirizina que es adecuado para uso oftálmico en una formulación oftálmica cómoda cuando se aplica a los ojos.

La presente invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que las formulaciones oftálmicas tópicas estables que comprenden una baja concentración de cetirizina se pueden preparar sin el uso de un compuesto solubilizante de ciclodextrina o de otro tipo, que sea cómodo cuando se aplica a los ojos y eficaces para mitigar los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis, en particular síntomas de comezón ocular y/o nasales (por ejemplo, comezón, secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusoidal) . La invención también proporciona métodos para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis en un sujeto que necesita dicho tratamiento mediante la administración de una formulación de cetirizina de la invención directamente a los ojos del sujeto. Sorprendentemente, la dosificación una vez al día de las formulaciones de cetirizina de baja concentración de la invención es eficaz para mitigar los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o comezón en la rinoconj untivitis , especialmente síntomas oculares y/o nasales (por ejemplo, comezón, secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusoidal).

La invención también proporciona formulaciones estables oftálmicas de cetirizina en combinación con uno o más ingredientes activos, incluyendo pero no limitado a un vasoconstrictor como nafazolina u oximetazolina y/o un esteroide como fluticasona, o sus combinaciones. Las formulaciones de combinación de cetirizina son efectivas en la mitigación de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica en fase aguda y tardía, tales como comezón, enrojecimiento, quimosis y edema palpebral y los síntomas nasales, así como la rínoconj untivitis alérgica.

Más específicamente, las formulaciones de combinación de la invención (por ejemplo, cetirizina y fluticasona) proporcionan un beneficio de tratamiento integral para las reacciones de fase aguda y tardía de la conjuntivitis alérgica, que no se puede lograr mediante el uso de un único anti-alergénico, u otros agentes activos, solos. Los antihistamínicos y los estabilizadores de los mastocitos como la cetirizina no bloquean de manera efectiva todos los mediadores alérgicos y pro-inflamatorios de los mastocitos. La cetirizina y otros antihistamínicos y estabilizadores de los mastocitos, efectivamente enmascara la comezón, pero tiene efectos mínimos sobre el enrojecimiento, lagrimeo, hinchazón e inflamación. Sin embargo, cuando la cetirizina se combina con otro agente activo que puede detener la transcripción y la producción de mediadores de la inflamación y disminuir la producción de mediadores antiinflamatorios, tales como esferoides (por ejemplo, fluticasona ) , se logra el tratamiento de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica aguda y tardía (es decir, la enfermedad agregada) . Del mismo modo, dichas combinación de formulaciones proporciona un beneficio de tratamiento integral para la rinoconj untivitis que no se puede lograr mediante el uso de un solo agente activo anti-alergénico único, por estas mismas razones.

En una modalidad particular, la formulación de cetirizina de la invención comprende una formulación oftálmica estable de cetirizina como el único ingrediente activo a una concentración de 0.01% a 1.0% (p/v) , preferiblemente de 0.05% a 0.5% (p/v), o cualquier otro valor específico dentro de dichos rangos. Preferiblemente, la cetirizina está en forma de clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina. Sorprendentemente, la formulación de cetirizina estable se logra sin el uso de una ciclodextrina, o otro compuesto solubilizante, que se describe como necesaria en la patente de E.U.A. 5,419,898.

En otra modalidad particular, la invención proporciona una formulación oftálmica estable de la cetirizina en combinación con fluticasona. Preferiblemente, la cetirizina tiene forma de clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina. En ciertas modalidades, la cetirizina está presente en la formulación a una concentración de 0.05% a 1.0% (p/v) , o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, la cetirizina se formula a una concentración de 0.050% al 0.075%, 0.075% a 0.1%, 0.1% a 0.25%, 0.25% a 0.50%, 0.50% al 0.75% o 0.75% a 1.0% (p/v), o cualquier valor especifico dentro de dicho rango) . En modalidades particulares, la cetirizina se formula a una concentración de 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% o 1.0% (p/v). En ciertas modalidades, la fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.001% a 1.0% (p/v), o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. Preferiblemente, la fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.001% y el 0.2% (p/v), o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, la fluticasona se formula a una concentración de 0.001%, 0.005%, 0.01%, 0.015%, 0.025%, o 0.2% (p/v). En una modalidad particular, la cetirizina está presente en la formulación a una concentración de 0.1% (p/v) y propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.005% (p/v) . En otra modalidad particular, la cetirizina está presente en la formulación a una concentración de 0.25% (p/v) y propionato de fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.01% (p/v). La formulación de cetirizina/fluticasona estable se logra sin el uso de una ciclodextrina, u otro compuesto solubilizante . La cetirizina sola y las formulaciones de combinación de la invención (por ejemplo, cetirizina/fluticasona) son estables y cómodas tras la aplicación en el ojo. Sorprendentemente, las formulaciones de cetirizina/fluticasona de la invención no aumentan la presión intraocular en el ojo después del uso repetido (por ejemplo, después de 14 días) . Como tal, la combinación de formulaciones de cetirizina de la invención es segura para uso ocular.

En ciertas modalidades, la cetirizina sola y formulaciones de combinación de cetirizina de la invención se formulan en un vehículo que comprende el 1% de polietilenglicol 400, NF, 0.21 de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, 0.25% Hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, de 1.2% al 1.8% de glicerina (o cualquier otro valor específico dentro de dicho intervalo) , USP, 0.025% edetato disódico, USP, Cloruro de Benzalconio 0.01%, NF (pH 7.0).

En algunas modalidades, las formulaciones oftálmicas estables de cetirizina de la invención comprenden un sustituto de lágrima. En modalidades particulares, el sustituto de lágrima es hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa o HPMC) . De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de rangos de HPMC de 0.1% a 2% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo. De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de rangos de HPMC de 0.5% a 1% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo. En una modalidad preferida, la concentración de HPMC rangos de 0.1% a 1.0% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo (por ejemplo, 0.1-0.2%, 0.2-0.3%, 0. 3-0. 4%, 0.4-0.5 o 0 .5-0. .6%, 0.6-0. 7 ' S°- / 0. .7-0.: 3%, 0.8-0. 9%, 0. 9-1. 0%, alrededor de 0.2% , alrededor 1 de 0 .21%, alrededor de 0. 22%, alrededor de 0. 23%, alrededor de 0. 24%, alrededor de 0. 25% alrededor de 0. 26%, alrededor de 0. 27%, alrededor de 0. 28%, alrededor de 0. 29%, alrededor de 0. 30%, alrededor de 0. 70%, alrededor de 0. 71%, alrededor de 0. 72%, alrededor de 0. 73%, alrededor de 0. 74%, alrededor de 0. 75%, alrededor de 0. 76%, alrededor de 0. 77%, alrededor de 0. 78%, alrededor de 0. 79%, alrededor de 0. 80%, alrededor de 0. 81%, alrededor de 0. 82%, alrededor de 0. 83%, alrededor de 0. 84%, alrededor de 0. 85%, . alrededor de 0. 86%, alrededor de 0. 87%, alrededor de 0. 88%, . alrededor de 0.89%, o aproximadamente 0.90%).

En otra modalidad particular, el sustituto de lágrima es la carboximetilcelulosa (CMC) . De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de rangos de CMC de 0.1% a 2% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo. De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de los rangos de CMC del 0.1% al 1% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo. En una modalidad preferida, la concentración de rangos de CMC de 0.7% a 0.9% p/v, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo (es decir, alrededor de 0.70%, alrededor de 0.71%, alrededor de 0.72%, alrededor de 0.73%, alrededor de 0.74%, alrededor de 0.75%, alrededor de 0.76%, alrededor de 0.77%, alrededor de 0.78%, alrededor de 0.79%, alrededor de 0.80%, alrededor de 0.81%, alrededor de 0.82%, alrededor de 0.83%, alrededor de 0.84%, alrededor de 0.85%, alrededor de 0.86%, de 0.87%, alrededor de 0.88%, alrededor de 0.89%, o alrededor de 0. 0%) .

En otra modalidad particular, las formulaciones oftálmicas estables de cetirizina de la invención comprenden un vehículo polimérico, mucoadhesivo . Ejemplos de vehículos mucoadhesivos adecuados para su uso en los métodos y formulaciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, suspensiones acuosas poliméricas que comprenden uno o más agentes poliméricos suspender incluyendo, sin limitación dextranos, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, geles de polisacáridos, Gelrite®, polímeros celulósicos y carboxilo que contienen sistemas de polímeros. En una modalidad particular, el agente polimérico en suspensión comprende un polímero reticulado que contiene carboxi (por ejemplo, policarbofilo) . En otra modalidad particular, el agente polimérico en suspensión cuenta con un polietilenglicol (PEG). Ejemplos de enlaces cruzados que contienen sistemas de polímeros de carboxilo adecuados para su uso en la actualidad formulaciones estables oftálmicas de cetirizina de la invención incluyen pero no se limitan a Noveon AA-I, Carbopol® y/o DuraSite ® (InSite Vision).

Opcionalraente, las formulaciones de la invención contienen un conservador. En modalidades particulares el conservador es el cloruro de benzalconio o un derivado (por ejemplo, Polyquad®) , o un complejo oxicloro estabilizado (por ejemplo, Purite®) .

De acuerdo con algunas modalidades, las formulaciones oftálmicas de la presente invención tiene una viscosidad que varia desde aproximadamente 30 a aproximadamente 150 centipoise (IPC), preferentemente de 50 a alrededor de 120 cpi, aún más preferiblemente de 60 a 115 cpi (o cualquier valor especifico dentro de dichos rangos) . De acuerdo con modalidades preferidas, las formulaciones oftálmicas de la presente invención tienen una viscosidad que varia de 60 a 80 cpi, o cualquier valor especifico dentro del rango (es decir, alrededor de 60 cpi, alrededor de 61 cpp, 62 cpp, alrededor del 63 cpp, alrededor de 64 cpi, alrededor de 65 cpi, alrededor de 66 cpi, alrededor de 67 cpi, alrededor de 68 cpi, alrededor del 69 cpi, alrededor de 70 cpi, alrededor de 71 cpi, alrededor de 72 cpi, alrededor de 73 cpi, alrededor de 74 cpi, alrededor de 75 cpi, alrededor de 76 cpi, alrededor de 77 cpi, alrededor de 78 cpi, alrededor de 79 cpi o alrededor de 80 cpi) .

La invención también proporciona métodos para tratar y prevenir los síntomas de la con untivitis alérgica mediante la administración de una formulación de cetirizina estable de la invención (es decir, la cetirizina sola o en combinación con un agente activo adicional, como un esteroide (por ejemplo, fluticasona) o un vasoconstrictor (por ejemplo, nafazolina u oximetazolina) directamente en el ojo de un sujeto que necesita el tratamiento o prevención. Preferiblemente, la formulación de la invención se administra una vez al día (c.d.). En ciertas modalidades, los métodos de la invención (es decir, la administración de una formulación de la invención directamente a los ojos) también es eficaz para tratar los síntomas nasales asociados con la conjuntivitis alérgica. La invención también proporciona métodos para tratar y prevenir los síntomas de la rinoconj untivitis alérgica por la administración de una formulación de cetirizina estable de la invención (por ejemplo, cetirizina sola o en combinación con un agente activo adicional, como un esteroide (por ejemplo, fluticasona) o un vasoconstrictor (por ejemplo, nafazolina u oximetazolina) directamente en el ojo de un sujeto que necesita del tratamiento o prevención. Al ofrecer una opción de tratamiento en forma de gotas para los ojos, la presente invención permitirá mejorar la calidad de vida en pacientes con rinoconjuntivitis /rinitis alérgica (Véase, por ejemplo, Berger et al, Ann. Allergy Asthma Immunol . Oct . 95 (4), t361-71 (2005) .

La invención también proporciona kits que comprenden una composición farmacéutica de la cetirizina formulada para uso oftálmico y las instrucciones para su uso. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1A es un gráfico lineal que muestra la eficacia de una formulación de cetirizina al 0.1% la reducción del comezón ocular, en comparación con un control del vehículo. La puntuación de comezón ocular media (escala de 0 a 4 ) se muestra a los 0, 3, 5 y 7 minutos después del desafio conjuntival con alérgeno; la figura IB es una gráfica lineal que muestra la eficacia de una formulación de cetirizina al 0.1% reduce el enro ecimiento conjuntival, en comparación a un control de vehículos.

La Figura 2 es una gráfica lineal que representa el perfil de la comodidad de una formulación de cetirizina al 0.1% tras la aplicación en el ojo, en comparación con un control del vehículo. La comodidad de la formulación se indica en una escala subjetiva de 0 a 10 (0 = muy cómodo; 10 = muy incómodo) . La puntuación de comodidad de gota media se muestra a los 0, 1, 2 minutos después de la adición de una gota de la formulación de cetirizina de la invención.

Las Figuras 3A y 3B muestran un diseño del estudio (tamizado y evaluación) para probar la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de los síntomas oculares y nasales de la alergia ocular en un modelo de la conjuntivitis alérgica .

La Figura 4 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de la comezón ocular evaluada en una escala de 0 (sin comezón) a 4 (comezón) sobre el tiempo.

La Figura 5 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con los vehículos para reducir el enrojecimiento conjuntival, evaluada en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a 4 (rojo intenso) sobre el tiempo.

La Figura 6 es una gráfica lineal comparando la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de enema de párpados, evaluados en una escala de 0 (sin inflamación) a 3 (severa inflamación) sobre el tiempo.

La Figura 7 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de la congestión nasal, evaluados en una escala de 0 (sin congestión) a 4 (congestión de tránsito) sobre el tiempo.

La Figura 8 es una gráfica de barras que resume los resultados que se muestran en las Figuras 3-7.

La Figura 9 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con los vehículos para reducir el enrojecimiento ciliar, evaluados en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a4 (rojo intenso) sobre el tiempo.

La Figura 10 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con los vehículos para reducir el enrojecimiento epiesclerales, evaluados en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a 4 (rojo intenso) sobre el tiempo.

La Figura 11 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de quimosis, evaluados en una escala de 0 (nada) a 4 (severa) sobre el tiempo.

La Figura 12 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de ojos llorosos, evaluaron en una escala de 0 (nada) a 4 (severa) sobre el tiempo.

La Figura 13 es una gráfica de barras que resume los resultados que se muestran en las Figuras 9-11.

La Figura 14 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de la rinorrea, se evaluaron en una escala de 0 (nada) a 4 (severa) sobre el tiempo .

La Figura 15 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de la oreja o comezón del paladar, evaluados en una escala de 0 (nada) a 4 (severa) sobre el tiempo.

La Figura 16 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la reducción de comezón nasal, evaluaron en una escala de 0 (nada) a 4 (severa) sobre el tiempo .

La Figura 17 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en la puntuación total nasal, evaluados en una escala de 0 (ausencia de síntomas nasales) al 16 (con múltiples síntomas nasales) sobre el tiempo.

La Figura 18 es una gráfica de barras que resume los resultados que se muestran en las Figuras 14-17.

La Figura 19 es una gráfica lineal que compara la eficacia de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo en el pico de flujo inspiratorio nasal (PNIF) .

La Figura 20 es una gráfica lineal comparando la comodidad de gota de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con los vehículos, evaluados en una escala de 0 (muy cómodo) a 10 (muy incómodo) sobre el tiempo en la Visita 2. La Figura 21 es una gráfica lineal comparando la comodidad de gota de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con los vehículos, evaluados en una escala de 0 (muy cómodo) a 10 (muy incómodo) sobre el tiempo en la visita 3.

La Figura 22 es una gráfica que resume la incidencia de eventos adversos asociados con la aplicación de fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en el ojo.

La Figura 23 es una gráfica de barras que resume los efectos de la fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% en comparación con el vehículo sobre la presión intraocular.

La Figura 24 es una gráfica de barras que resume los efectos de una formulación al 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) y una formulación de 0.25% de cetirizina/0.01% de fluticasona (dosis alta) en la hiperemia conjuntival, quemosis, descarga y enema de párpado después de tres días de tratamiento, en comparación con la cetirizina sola al 0.1%, 0.005% de fluticasona sola, un antihistaminico comercial principal para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica (Pataday; olopatadina 0.2%), un esteroide disponibles en el mercado (Pred Forte®, acetato de prednisolona al 1%) y un vehículo control.

La Figura 25 es una gráfica de barras que resume los efectos de una formulación de 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) y un 0.25% cetirizina/0.01% formulación de fluticasona (dosis alta) en la hiperemia conjuntival, quemosis, descarga y enema de párpados después de tres días de tratamiento, en comparación con el 0.1% de cetirizina sola, 0.005% de fluticasona sola y el control del vehículo .

La Figura 26 es una gráfica de barras que resume los efectos de una formulación de 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) en la hiperemia conjuntival, quemosis, descarga y la tapa de la inflamación después de tres días de tratamiento, en comparación con la 0.1% de cetirizina sola, 0.005% de fluticasona sola y de control del vehículo .

La Figura 27 es una gráfica de barras que resume la suma de los puntajes del examen clínico de una formulación de 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) y una formulación de 0.25% de cetirizina/0.01% de fluticasona (dosis alta), la formulación 0.1% de cetirizina sola. formulación de 0.005% de fluticasona sola, una formulación 0.2% de olopatadina, una formulación acetato de prednisolona al 1% y un control del vehículo.

La Figura 28 es una gráfica de barras que resume la suma de los puntajes del examen clínico de una formulación de 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) y una formulación de 0.25% de cetirizina/0.01% de fluticasona (dosis alta), la formulación 0.1% de cetirizina sola, formulación de 0.005% de fluticasona sola y un control del vehículo .

La Figura 29 es una gráfica lineal que representa el perfil de la comodidad de una formulación 0.1% de cetirizina/0.005% de fluticasona (dosis baja) y una formulación de 0.25% de cetirizina/0.01% de fluticasona (dosis alta), tras la aplicación en el ojo, en comparación con los controles. La comodidad de la formulación se indica en una escala subjetiva de 0 a 10 (0 = muy cómodo; 10 = muy incómodo) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención se basa en parte en el descubrimiento de que las concentraciones bajas de la cetirizina (es decir, menos del 1%) se pueden preparar como una formulación oftálmica estable, sin el uso de un compuesto solubilizante de ciclodextrina u otros. Estas formulaciones se encuentran cómodas y seguras para uso ocular y eficaz para reducir los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis alérgica, comezón ocular en particular y/o síntomas nasales (por ejemplo, comezón, secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusoidal).

La dificultad histórica en la preparación de la cetirizina como una solución oftálmica de seguridad satisfactoria y perfiles de estabilidad es bien reconocido en la materia por el hecho de que los agregados de la cetirizina en solución a concentraciones bajas es altamente irritante para la superficie ocular en altas concentraciones, siendo un ácido fuerte. Sin pretender estar limitados por ninguna teoría, se creía necesario reducir la posibilidad de formación de sales y la degradación de bases de metal con el fin de llegar a una formulación estable. Por lo tanto, la adición de contra-iones o reguladores a base de metales o que podría promover la formación de las sales, la precipitación, o la degradación de metales de base fueron minimizados o excluidos de las formulaciones de cetirizina de la invención. Además, se descubrió que el pH puede ser ajustado a aproximadamente 7.0, sin efectos adversos en la estabilidad, para mejorar la comodidad de la fórmula.

La invención se refiere a nuevas formulaciones oftálmicas tópicas que comprenden una cantidad efectiva de la cetirizina, o una sal farmacéuticamente aceptable, en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen cetirizina, clorhidrato de cetirizina o diclorhidrato de cetirizina. En modalidades particulares, la invención proporciona formulaciones oftálmicas estables de cetirizina como el único agente activo en las formulaciones. La invención también incluye formulaciones oftálmicas de cetirizina en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales seleccionados de oximetazolina, nafazolina y fluticasona. Estas formulaciones son eficaces en la combinación más la mitigación de los signos de fase aguda y tardía y síntomas de la conjuntivitis alérgica, tales como comezón, enrojecimiento, quimosis, edema de párpado y síntomas nasales. Tales formulaciones también son eficaces en la mitigación de los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis, tales como secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusoidal y ojos rojos y llorosos y/o comezón .

El confort, seguridad, eficacia, solubilidad y estabilidad de las formulaciones oftálmicas de la invención no se podría haber predicho por un experto en la materia. Muchos antihistamínicos se han desarrollado a lo largo de los años por varias empresas para diferentes indicaciones. Sin embargo, no todas estas pueden ser formuladas o son eficaces como gotas para los ojos. Asimismo, no todos los antihistamínicos tienen la misma duración de acción. Por ejemplo, el antihistaminico de levocabastina potente tiene una duración de 2-4 horas; bepotastina recientemente aprobada (Bepreve ®-ISTA) , indicado para la dosificación dos veces al dia, tiene una duración de 8 horas; olopatadina 0.1% (Patanol®) indicado para la dosificación de dos veces al dia, tiene una duración de 8 horas y olopatadina 0.2% (Pataday ®) , indicado para la dosificación una vez al dia, tiene una duración de 16 horas de acción. Por lo tanto, la eficacia no es predecible. En un estudio (Berdy et . al., 1990), un grupo de antihistaminicos fueron seleccionados pero sólo unos pocos fueron adecuados para el ojo sobre la base de la comodidad, formulación, irritación y eficacia. Como lo demuestra Berdy et al., un experto en la materia no podría haber predicho que de los antihistaminicos serían ideales para uso ocular o para el tratamiento de la alergia ocular. La invención se basa, en parte, en el descubrimiento sorprendente e impredecible que un antihistaminico y un esteroide, en conjunto, actúan sinérgicamente para tratar tanto las reacciones de fase aguda como tardía de la conjuntivitis alérgica, así como la rinoconj untivitis alérgica.

En algunas modalidades, las formulaciones de cetirizina de la invención comprenden uno o más componentes sustitutos de lágrimas. El componente de la cetirizina proporciona un alivio de los síntomas de la conjuntivitis alérgica y el componente de uno o más sustitutos lágrima proporciona una protección de la superficie ocular a través de la mejora de la película lagrimal (como es evidente por el aumento de tiempo de ruptura de la película lagrimal) y pueden actuar para mejorar el tiempo de permanencia en la superficie ocular aumentando así la duración de la actividad. Una cantidad efectiva de tales formulaciones se puede utilizar para tratar y/o prevenir los signos y síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica en fase aguda y/o tardía y/o irritación de los ojos en general y también se puede utilizar para tratar otra enfermedad de los ojos si contiene un medicamento para este trastorno. Una cantidad efectiva de tales formulaciones también se pueden utilizar para tratar y/o prevenir los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica. Estas formulaciones proporcionan una formulación oftálmica cómoda cuando se aplica a los ojos y tienen una eficacia y/o duración mejoradas de la acción sobre las formulaciones de la cetirizina, que no se combinan con otros agentes.

La mayor eficacia de la combinación de formulaciones sustitutas lágrima/cetirizina se atribuye, entre otras cosas, al efecto sinérgico de la combinación de ingredientes en ellos. La combinación de cetirizina y lacrimógenos sustitutos, actúan de forma sinérgica para proporcionar un mayor tiempo de permanencia de la cetirizina en la superficie ocular, lo que aumenta la duración y la eficacia de la acción y prolongan la integridad de la película lagrimal proporcionando así la protección de la superficie ocular (por ejemplo, mediante el aumento de tiempo de ruptura de la película lagrimal y/o el índice de Protección Ocular) . Por lo tanto, las composiciones de la invención son cómodas tras la aplicación en el ojo y pueden ser usadas para el alivio de la conjuntivitis alérgica aguda o crónica y son especialmente adecuadas tanto para estancias intermitentes como a largo plazo.

Formulaciones En el contexto de esta patente todas las concentraciones se dan para la base libre de cetirizina. La concentración de la sal de la cetirizina (por ejemplo, clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina) se puede calcular multiplicando la concentración de base libre por 1.188. Por ejemplo 0.1% de la base libre de la cetirizina es equivalente a 0.1188% de sal clorhidrato de cetirizina (0.1% x 1.188 = 0.1% un mil ochocientos ochenta y uno).

Preferiblemente, las formulaciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención se formulan como soluciones, suspensiones, ungüentos, geles, emulsiones, aceites y otras formas de dosificación para administración tópica. Las soluciones acuosas son por lo general, se basan en la facilidad de formulación, así como la capacidad del paciente para administrar fácilmente tales composiciones por medio de la aplicación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones pueden ser suspensiones, geles viscosos o semi-viscosos , u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas o dispositivos de liberación sostenida o mecanismos que se colocan en o alrededor del ojo. En una modalidad, las formulaciones de cetirizina de la invención son formulaciones acuosas. Las formulaciones acuosas de la invención son típicamente más del 50%, preferiblemente más del 75% y más preferiblemente más del 90% en peso de agua. Preferiblemente, la formulación acuosa no contiene un compuesto solubilizante de ciclodextrina o de otro tipo. Las formulaciones acuosas estables de cetirizina se reduce al mínimo/excluyendo la adición de contra-iones de metal o reguladores de base que podrían promover la formación de sales, la precipitación, o la degradación de bases de metales. En otra modalidad, las formulaciones de cetirizina son formulaciones liofilizadas .

Agentes activos La cetirizina es el principal agente activo en las formulaciones oftálmicas de la presente invención y en ciertas modalidades, el único agente activo en las formulaciones de la invención. En ciertas modalidades de la invención, la cetirizina, o una sal farmacéuticamente aceptable, se formula a una concentración de 0.01% a 1.0% (p/v) . Preferiblemente, la cetirizina está en forma de clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina. En ciertas modalidades, la cetirizina se formula a una concentración de 0.05% a 0.075%, 0.075% a 0.1%, 0.1% a 0.25%, 0.25% a 0.50%, 0.50% al 0.75% o 0.75% a 1.0% (p/v). En modalidades particulares, la cetirizina se formuló a una concentración de 0.05% a 1.0% (p/v), o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, la cetirizina se formula a una concentración de 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, o 1.0% (p/v). En una modalidad, la formulación de cetirizina de la invención comprende clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina como el único ingrediente activo a una concentración de 0.01% a 1.0% (p/v), preferiblemente de 0.05% a 0.5% (p/v), más preferentemente 0.1 % a 0.25% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho rangos) .

La cetirizina puede formularse con otros agentes activos como se describe aquí. Por ejemplo, la cetirizina se puede formular con uno o más agentes antialérgicos. El término "agente anti-alergénico" se refiere a una molécula o una composición que trata la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis o reduce los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis. El término "conjuntivitis alérgica" se refiere a cualquier enfermedad alérgica de los ojos, por ejemplo, conjuntivitis alérgica de temporada/ perenne, queratoconj untivitis vernal, conjuntivitis papilar gigante, queratoconjuntivitis conjuntivitis alérgica perenne y dermatitis atópica. Los signos y síntomas de las alergias oculares incluyen quemosis, comezón ocular, lagrimeo, enrojecimiento e hinchazón y también pueden co-existir con sintomatologia nasal. El término "la rinoconj untivitis alérgica" se refiere a una combinación de síntomas nasales y oculares que se caracteriza por la inflamación del revestimiento del tejido de los ojos y la nariz debido a una alergia o una infección, causando la secreción nasal, mucosidad, estornudos, irritación y ojos rojos, con lágrimas, comezón. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-alérgicos incluyen "antihistamínicos" o fármacos que bloquean la histamina a partir de la unión a los receptores de histamina, "estabilizadores de los mastocitos" o los fármacos que bloquean la liberación de sustancias de histamina otras de los mastocitos, "fármacos con múltiples modos de acción" o fármacos que son agentes antialérgicos con múltiples modos de acción (por ejemplo, fármacos que son los antihistamínicos y los estabilizadores de los mastocitos, los fármacos con los mastocitos con actividad antihistamínica, estabilizadora y anti-inflamatoria, etc.), los esteroides y fármacos no esferoidales anti-inflamatorios o "NSAID".

En ciertas modalidades, la cetirizina se formula con uno o más agentes activos adicionales seleccionados de un estabilizador de los mastocitos como nedocromil, iodoxamida, cromoglicato o el cromoglicato sódico, un fármaco no esteroide antiinflamatorio ("NSAID") como el diclofenaco o ketorolaco trometamina, bromfenaco o nepafenaco, un vasoconstrictor como la nafazolina, antolazina, tetrahidrozolina u oximetazolina, un esteroide tópico como la fluticasona, beclometasona, budesonida, diflorasona, triaminicinolona , clobetasol, difluprednato, prednisolona, dexametasona, halobetasol, o mometasona, un antihistaminico como antazolina, astemizol, azelastina, bepotastina, Bilastina, bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, desloratidinae, dexbromfeniramina, difenhidramina, doxilamina, ebastina, emedastina, epinastina, fexofenadina, hidroxicina, ketotifeno, levocabastina, levocetirizina, loratadina, meguitazina, mizolastina, olopatadina, oxatomida, fenindamina, feniramina, pirilamina, terfenidina y triproiidina, o un agonista alfa-adrenérgico como la adrenalina, fenoxazolina, indanazolina, oxedrina, nafazolina, fenilefrina, Tefafolina, tetrizolina, tramazolina, timazolina, oximetazolina o xilometazolina .

En ciertas modalidades, la cetirizina se formula con uno o más agentes activos adicionales tales como un vasoconstrictor (por ejemplo, nafazolina u oximetazolina) , o un esteroide (por ejemplo, fluticasona) .

La nafazolina (en forma de clorhidrato) es el nombre común de clorhidrato de 2- (1-naftilmetilo) 2-imidazolina. Es un agente simpaticomimético con una actividad alfa-adrenérgica marcada. Es un vasoconstrictor con una acción rápida para reducir la inflamación cuando se aplica a las membranas mucosas. Actúa sobre los receptores alfa en las arteriolas de la conjuntiva para producir constricción, lo que da como resultado que disminuya la congestión. La oximetazolina es un inhibidor de alfa-1 agonista parcial y alfa-2 agonista descongestionante tópico, que se utiliza en forma de clorhidrato de oximetazolina en aerosol nasal disponible en el mercado. La oximetazolina tiene propiedades simpaticomiméticas , por lo que contrae los vasos sanguíneos de la nariz y los senos a través de la activación de los receptores adrenérgicos alfa-2. La fluticasona es un potente corticosteroide sintético que a menudo se prescribe como tratamiento para el asma y rinitis alérgica.

En ciertas modalidades, la cetirizina se formuló a una concentración de 0.05% a 0.50% (p/v) , en combinación con nafazolina a una concentración de 0.01% a 0.5% (p/v), preferiblemente de 0.01% a 0.1% (p/v), preferiblemente de 0.05% a 0.1% (p/v), más preferiblemente de 0.09% a 0.1% (p/v) . En modalidades particulares, a la cetirizina se le formula a una concentración de 0.01%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.45%, o 0.50% (p/v) en combinación con nafazolina a una concentración de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06% 0.07%, 0.08%, 0.09% ó 0.10% (p/v).

En ciertas modalidades, la cetirizina se formuló a una concentración de 0.05% a 0.50% (p/v) en combinación con oximetazolina a una concentración de 0.01% a 0.2% (p/v), preferiblemente de 0.01% a 0.1% (p/v), más preferiblemente de 0.03% a 0.05% (p/v). En modalidades particulares, a la cetirizina se le formula a una concentración de 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.45%, 0.50% (p/v) en combinación con oximetazolina a una concentración de 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07% 0.09% o 0.10% (p/v).

En ciertas modalidades, la cetirizina se formuló a una concentración de 0.05% a 0.50% (p/v) en combinación con fluticasona a una concentración de 0.001% a 1.0% (p/v), preferiblemente de 0.001% a 0.2% (p/v), o cualquier otro valor especifico dentro de dichos rangos. En modalidades particulares, a la cetirizina se le formula a una concentración de 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.25%, 0.30%, 0.35%, 0.45%, 0.50% (p/v) en combinación con fluticasona a una concentración de 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.01%, 0.015%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.5%, o 1% (p/v) . En una modalidad particular, la cetirizina está presente en la formulación a una concentración de 0.25% (p/v) y la fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.01% (p/v). En otra modalidad particular, la cetirizina está presente en la formulación a una concentración de 0.1% (p/v) y la fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.005% (p/v). En ciertas modalidades, la viscosidad de las formulaciones de cetirizina de la invención (es decir, la cetirizina sola o en combinación con un agente activo adicional) varia desde 1 hasta 50 centipoise (IPC) , o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. En una modalidad particular, la viscosidad de las formulaciones de cetirizina del rango de 5 a 30 cpp invención, preferiblemente 10-20 cpp.

Excipientes En algunas modalidades, las formulaciones de cetirizina de la invención comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término excipiente como se usa en la presente en términos generales se refiere a una sustancia biológicamente inactiva que se usa en combinación con los agentes activos de la formulación. Un excipiente que se puede utilizar, por ejemplo, como agente solubilizante agente estabilizador, agente tensioactivo, emoliente, agente de viscosidad, diluyente, soporte inerte, conservador, aglutinante, desintegrante, agente de recubrimiento, agente aromatizante, o un agente colorante. Preferiblemente, al menos un excipiente es elegido para proporcionar una o más propiedades físicas benéficas para la formulación, tales como una mayor estabilidad y/o la solubilidad del agente activo. Un excipiente "farmacéuticamente aceptable" es el que ha sido aprobado por una agencia estatal o federal de registro para uso en animales y de preferencia para su uso en seres humanos, o aparece en la Farmacopea de E.U.A., la Farmacopea Europea u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y de preferencia para su uso en seres humanos.

Otros ejemplos de excipientes incluyen una serie de proteínas inertes, tales como las albúminas, polímeros hidrofílicos como la polivinilpirrolidona, aminoácidos como el ácido aspártico (que puede ser alternativamente conocido como aspartato) , ácido glutámico (que puede ser alternativamente conocido como glutamato) , lisina, arginina, glicina, histidina y ácidos grasos y fosfolípidos como sulfonatos de alquilo y caprilato, agentes tensioactivos, tales como dodecil sulfato de sodio y polisorbato, agentes tensioactivos no iónicos, tales como tales como TWEEN®, PLURONICS, o un polietilenglicol (PEG) , designado 200, 300, 400, o 600, un Carbowax designado 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000; agentes quelantes, tales como: carbohidratos como la glucosa, sacarosa, maltosa mañosa, trehalosa y dextrina, incluyendo las ciclodextrinas ; polioles, tales como manitol y sorbitol; agentes quelantes tales como EDTA; y contraiones formadores de sales como sodio.

Ejemplos de vehículos que pueden ser utilizados en las formulaciones de la presente invención incluyen agua, mezclas de agua y disolventes miscibles en agua, tales como alcanoles de Ci a C7, los aceites vegetales, o aceites minerales que comprenden de 0.5 a 5% de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales, como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, karaya, goma de xantano, carragenina, agar y acacia, derivados de almidón, tales como acetato de almidón y almidón de hidroxipropilo y también otros productos sintéticos, tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, éter metil polivinílico, óxido de polietileno, preferiblemente ácido poliacrílico reticulado, como Carbopol neutro, o mezclas de estos polímeros. La concentración del vehículo es, por lo general, de 1 a 100000 veces la concentración del ingrediente activo.

En una modalidad particular, el vehículo es un vehículo polimérico, mucoadhesivo . Ejemplos de vehículos mucoadhesivos adecuados para su uso en los métodos y formulaciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, suspensiones acuosas poliméricas que comprenden uno o más agentes poliméricos de suspensión incluyendo, sin limitación dextranos, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, geles de polisacáridos , Gelrite®, polímeros celulósicos y carboxilo que contienen sistemas de polímeros. En una modalidad particular, el agente polimérico de suspensión comprende un carboxi-polímero reticulado que contiene (por ejemplo, policarbofilo) . En otra modalidad particular, el agente polimérico comprende la suspensión de polietilenglicol (PEG) . Ejemplos de sistemas que contienen carboxilo entrelazados de polímeros adecuados para su uso en la actualidad en formulaciones estables oftálmicas de la cetirizina de la invención incluyen pero no se limitan a Noveon AA-I, Carbopol ® y/o DuraSite ® (InSite Vision) .

En modalidades particulares, las formulaciones de cetirizina de la invención comprenden uno o más excipientes seleccionados de entre los siguientes: un sustituto de lágrima, un potenciador de la tonicidad, un conservador, un solubilizante, un agente para mejorar viscosidad, un emoliente, un emulsionante, un agente humectante, un agente aislante y un relleno. La cantidad y el tipo de excipiente añadido es de acuerdo con las necesidades particulares de la formulación y en general está en el rango de 0.0001% a 90% en peso .

Sustitutos de lágrima El término "sustituto de lágrima" se refiere a moléculas o compuestos que lubrican, "humectan", se aproximan a la consistencia de las lágrimas endógenas, ayudan en la acumulación de lágrima natural, o de alguna manera proporcionan un alivio temporal de los signos o síntomas de ojo seco y las condiciones en la administración ocular. Una gran variedad de sustitutos de lágrima son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a: polioles monoméricos, tales como glicerol, propilenglicol y etilenglicol ; polioles poliméricos, tales como el polietilenglicol; ésteres de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio e hidroxi propilcelulosa; dextranos como el dextrano 70; proteínas solubles en agua tales como la gelatina; polímeros de vinilo, como el alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y povidona; y carbómeros, como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P. Muchas lágrimas artificiales están disponibles comercialmente, incluyendo, pero no limitadas a los ésteres de celulosa, tales como Lágrimas Bion Tears®, Celluvisc ®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Systane®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Natural II®, Tears Naturale Free ® y TheraTears® y alcoholes de polivinilo, como lágrimas Akwa®, Hypotears ®, Ojos de humedad ®, lubricantes Murine Lubricating® y las lágrimas VisineTears®, Soothe®. Los sustitutos de la lágrima también puede estar compuestos de parafinas, tales como los disponibles en el mercado como ungüentos LACRI-Lube@. Otros ungüentos disponibles en el mercado que se utilizan como sustitutos de lágrima incluyen Lubrifresh PM ®, Moisture Eyes PM ® y Refrexh PM ®.

En una modalidad preferida de la invención, el sustituto de lágrima comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa) . De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de HPMC está en rangos de 0.1% a 2% p/v, o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de HPMC está rangos de 0.5% a 1.5% p/v, o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de HPMC está en rangos de 0.1% al 1% p/v, o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. De acuerdo con algunas modalidades, la concentración de HPMC rangos de alrededor del 0.6% al 1% p/v, o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo. En una modalidad preferida, la concentración de HPMC está en rangos de 0.1% a 1.0% p/v, o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo (es decir, 0.1-0.2%, 0.2-0.3%, 0.3-0.4%, 0.4-0.5 %, 0.5-0.6%, 0.6-0.7%, 0.7-0.8%, 0.8-0.9%, 0.9-1.0%, alrededor de 0.2%, alrededor de 0.21%, alrededor de 0.22%, alrededor de 0.23%, alrededor de 0.24%, alrededor de 0.25%, alrededor de 0.26%, alrededor de 0.27%, alrededor de 0.28%, alrededor de 0.29%, alrededor, de 0.30%, alrededor de 0.70%, alrededor de 0.71%, alrededor de 0.72%, alrededor de 0. 73%, alrededor de 0. 74%, alrededor de 0. 75%, alrededor de 0. 76%, alrededor de 0. 77%, alrededor de 0. 78%, alrededor de 0. 79%, alrededor de 0. 80%, alrededor de 0. 81%, alrededor de 0. 82% , alrededor de 0. 83%, alrededor de 0.8 ¡4% , alrededor de 0. 85%, alrededor de 0.8 6%, 0.87%, alrededor de 0.81 3%, alrededor de 0.89%, o alrededor de 0.90%).

Por ejemplo, sin limitación, un sustituto de lágrima que comprende hidroxipropilmetilcelulosa es gotas lubricantes para los ojos GenTeal®. GenTeal ® (Ciba Vision -Novartis) es una gota de lubricante ocular estéril que contiene hidroxipropilmetilcelulosa 3 mg/g y conservado con perborato de sodio. Se proporcionan otros ejemplos de lágrimas basadas en HPMC.

En otra modalidad preferida, el sustituto de lágrima comprende carboximetilcelulosa de sodio. Por ejemplo, sin limitación, el sustituto de lágrima que comprende carboximetilcelulosa de sodio es Refresh®Tears . Refresh®Tears tiene una formulación similar a la lubricación de las lágrimas normal, que contiene un conservador no sensibilizante moderado, complejo de oxicloro estabilizado (Purite ®) , que en última instancia, cambia en los componentes de las lágrimas naturales cuando se utiliza.

En una modalidad preferida, el sustituto de lágrima, o uno o más componentes de la misma, es una solución acuosa que tiene una viscosidad en un rango que optimiza la eficacia del apoyo a la película lagrimal y reduce al mínimo el desenfoque, el apelmazamiento del párpado, etc.. Preferiblemente, la viscosidad de la lágrima sustituto, o uno o más componentes de los mismos, en los rangos 1 a 150 centipoises (cpi), por ejemplo, 5-150 cpi, 5-130 cpi, 30-130 cpi, 50-120 cpi, 60-115 cpi (o cualquier otra específica valor dentro de dicho rangos) . En una modalidad particular, la viscosidad del sustituto de lágrima, o uno o más componentes de la misma, es de aproximadamente 70 a 90 cpi, o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo (por ejemplo, sin limitación, 85 cpi) .

La viscosidad puede ser medida a una temperatura de 20°C +/- 1°C con un Cono de Brookfield y la placa de Viscosímetro Modelo VDV-III Ultra"1", con un eje CP40 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 22.50 +/- de aproximadamente 10 (1/seg), o un Viscosímetro Brookfield Modelo LVDV-E con un husillo SC4-18 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 26 +/- de aproximadamente 10 (1/seg) . Por otra parte, la viscosidad puede ser medida a 25 C +/- 1°C por medio de un cono y la placa de Viscosímetro Brookfield Modelo VDV-III Ultra4 con un husillo CP40 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 22.50 +/- de aproximadamente 10 (1/seg), o un Viscosímetro Brookfield Modelo LVDV-E con un husillo SC4-18 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 26 +/- de aproximadamente 10 (1/seg).

En algunas modalidades, el sustituto de lágrima, o uno o más componentes del mismo está regulado a un pH de 5.0 a 9.0, preferiblemente un pH de 5.5 a 7.5, más preferiblemente de pH de 6.0 a 7.0 (o cualquier otro valor especifico dentro de estos rangos) , con una sal adecuada (por ejemplo, sales de fosfato) . En algunas modalidades, el sustituto de lágrima comprende además uno o más ingredientes, incluyendo, sin limitación, el glicerol, propileneglicerol, glicina, borato de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de zinc .

Sales , reguladores y conservadores Las formulaciones de la presente invención también pueden contener sales farmacéuticamente aceptables, agentes reguladores, o conservadores. Ejemplos de tales sales incluyen las preparadas a partir de los siguientes ácidos: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, cítrico, bórico, fórmico, succínico, malónico y similares. Estas sales también se pueden preparar como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , tales como sales de sodio, potasio o calcio. Ejemplos de agentes reguladores incluyen fosfato, citrato, acetato y 2 - (N-morfolino) etanosulfónico (MES) .

Para el ajuste del pH, de preferencia a un pH fisiológico, los reguladores pueden ser especialmente útiles. El pH de las soluciones actuales debe mantenerse dentro del rango de 4.0 a 8.0. Más preferiblemente de aproximadamente 5.5 a 7.5, más preferiblemente de aproximadamente 6.0 a 7.0. Se pueden añadir reguladores adecuados, como ácido bórico, borato de sodio, citrato de potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, TRIS y diversos reguladores de fosfato mixtos (incluyendo combinaciones de Na2HPÜ4, NaH2P04 y KH2P04) y mezclas de los mismos. Los reguladores de borato son los preferidos. En general, los reguladores se pueden usar en cantidades que van de 0.05 a 2.5 por ciento en peso y preferentemente, de 0.1 a 1.5 por ciento.

En ciertas modalidades, las formulaciones tópicas, además, constituyen un conservador. Un conservador generalmente puede ser seleccionado a partir de un compuesto de amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio o similares. El cloruro de benzalconio se describe mejor como: cloruro deN-bencil-N- (alquilo de CB-Ci8)-N, N-dimetilamonio . Otros ejemplos de conservadores incluyen antioxidantes como vitamina A, vitamina E, vitamina C, palmitato de retinol y selenio, los aminoácidos cisteína y metionina, ácido cítrico y citrato de sodio y conservadores sintéticos como el timerosal y los parabenos alquilo, como por ejemplo, metil parabeno y propil parabeno. Otros conservadores incluyen cloruro de amonio, octadecildimetilbencilo, cloruro de hexametonio, cloruro de bencetonio, fenol, catecol, resorcinol ciclohexanol, 3-pentanol, m-cresol, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio o borato de fenilmercurio, perborato sódico, clorito sódico, alcoholes, tales como clorobutanol, butilo o alcohol de bencilo o fenilo etanol, derivados de guanidina, como la clorhexidina o polihexametileno biguanida, perborato de sodio, Polyquad®, Germal ®II, ácido sórbico y estabilizado complejos oxicloro (por ejemplo, Purite®) . Los conservadores preferidos son compuestos cuaternarios de amonio, cloruro de benzalconio en particular o de sus derivados tales como Polyquad®, (ver Patente de E.U.A. No. 4,407,791), sales de alquil-mercurio, parabenos y complejos oxicloruro estabilizados (por ejemplo, Purite®). En su caso, una cantidad suficiente de conservador se añade a la composición oftálmica para asegurar la protección contra contaminaciones secundarias durante el uso causados por bacterias y hongos.

En modalidades particulares, las formulaciones de cetirizina de la invención comprenden un conservador seleccionado de entre los siguientes: cloruro de benzalconio, de 0.001% a 0.05%; cloruro de bencetonio, hasta 0.02%, ácido sórbico, de 0.01% a 0.5%; polihexametileno biguanida, de 0.1 ppm a 300 ppm; policuaternio-1 (Omamer M) - de 0.1 ppm a 200 ppm, compuestos de hipoclorito, perclorito o clorito, 500 ppm o menos, preferiblemente entre 10 y 200 ppm) ; soluciones de peróxido de hidrógeno estabilizadas, una fuente de peróxido de hidrógeno que alcance un porcentaje en peso de peróxido de hidrógeno de 0.0001 a 0.1%, junto con un estabilizador adecuado, ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico y sus mezclas, preferentemente metil parabeno y propil parabeno, de 0.01% a 0.5%, clorhexidina, de 0.005% a 0.01%; clorobutanol, hasta el 0.5% y complejo oxicloro estabilizado (Purite ®) de 0.001% a 0.5%.

En otra modalidad, las formulaciones tópicas de esta invención no incluyen un conservador. Tales formulaciones, serian útiles para los pacientes que usan lentes de contacto, o aquellos que utilizan varias gotas oftálmicas tópicas y/o aquellos con una superficie ocular ya comprometida (por ejemplo, ojo seco) en la que la exposición limitante a un conservador puede ser más deseable.

Agentes que mejoran la viscosidad y demulcentes En ciertas modalidades, los agentes de la viscosidad mejora se pueden añadir a las formulaciones de cetirizina de la invención. Ejemplos de tales agentes incluyen los polisacáridos, como el ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, varios polímeros de la familia de la celulosa, polímeros de vinilo y los polímeros de ácido acrílico. En ciertas modalidades, las formulaciones de cetirizina de la invención comprenden demulcentes oftálmicos y/o polímeros con viscosidad mejorada seleccionados de uno o más de los siguientes: derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa (0.01 a 5%) hidroxietilcelulosa (0.01% a 5%), hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa (0.01% a 5%) y metilcelluosa (0.02% a 5%), dextrano 40/70 (0.01% a 1%), gelatina (0.01% a 0.1%); polioles como la glicerina (0.01% a 5 %), polietilenglicol 300 (0.02% a 5%), polietilenglicol 400 (0.02% a 5%), polisorbato 80 (0.02% a 3%), propilenglicol (0.02% a 3%), alcohol de polivinilo (0.02% a 5%) y povidona (0.02% a 3%), ácido hialurónico (0.01% a 2%) y sulfato de condroitina (0.01% a 2%) .

La viscosidad de las formulaciones de cetirizina estable oftálmicas de la invención puede ser medido de acuerdo con los métodos estándar conocidos en la técnica, tales como el uso de un viscosímetro o reómetro. Un experto en la materia reconoce que factores como la temperatura y la velocidad de corte puede afectar a la medición de viscosidad. En una modalidad particular de viscosidad, de la se mide a 20°C +/- 1°C con un cono de Brookfield y la placa de Viscosímetro Modelo VDV-III ultra+, con un eje CP40 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 22.50 + /- a unos 10 (1/seg), o un Viscosímetro Brookfield Modelo LVDV-E con un husillo SC4-18 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 26 +/- de aproximadamente 10 (1/seg). En otra modalidad, la viscosidad de las formulaciones oftálmicas de la invención se mide a 25°C +/- TC con un cono de Brookfield y la placa de Viscosimetro Modelo VDV-III Ultra+, con un eje CP40 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 22.50 +/- aproximadamente 10 (1/seg), o un Viscosimetro Brookfield Modelo LVDV-E con un husillo SC4-18 o equivalente con una velocidad de corte de aproximadamente 26 +/- de aproximadamente 10 (1/seg) .

Potenciadores de la tonicidad La tonicidad se ajusta si es necesario por lo general por los agentes mejoradores de la tonicidad. Estos agentes pueden, por ejemplo, ser de tipo iónico y/o no iónico. Ejemplos de potenciadores de la tonicidad iónicos son sales halogenadas de metales alcalinos o de metales, tales como, por ejemplo, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr o NaCl, a2S04 o ácido bórico. No iónicos, agentes mejoradores de la tonicidad son, por ejemplo, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa. Las soluciones acuosas de la presente invención se ajustan típicamente con agentes de tonicidad a la aproximación de la presión osmótica de los fluidos lacrimales normales que es equivalente a una solución al 0.9% de cloruro de sodio o una solución al 2,5% de glicerol. Una osmolalidad de aproximadamente 225 a 400 mOsm/kg se prefiere, más preferiblemente 280 a 320 mOsm.

Agentes solubilizantes La formulación tópica, además, podrá requerir la presencia de un solubilizante, en particular, si uno o más de los ingredientes tienden a formar una suspensión o una emulsión. Los solubilizantes adecuados incluyen, por ejemplo, tiloxapol, ésteres de glicerol de ácidos grasos de polietilenglicol , ésteres de ácidos grasos de glicol de polietileno, glicol de polietileno, éteres de glicerol, polisorbato 20, polisorbato 80 o mezclas de estos compuestos. En una modalidad preferida, el solubilizante es un producto de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno, por ejemplo los productos comerciales Cremophor® o Cremophor RH40 ®. Los productos de reacción de aceite de ricino y óxido de etileno han demostrado ser solubilizantes particularmente buenos que son tolerados muy bien por el ojo. En otra modalidad, el solubilizante es tiloxapol o una ciclodextrina . La concentración utilizada depende especialmente de la concentración del ingrediente activo. La cantidad añadida es normalmente suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante es de 0.1 a 5000 veces la concentración del ingrediente activo. Preferiblemente, el solubilizante no es un compuesto de ciclodextrina (por ejemplo, alfa, beta o gamma-ciclodextrina, por ejemplo, alquilados, hidroxialcilada, carboxialquilada o alquiloxicarbonil-alquilados derivados, o mono- o diglicosil-alfa, beta o gamma-ciclodextrina, mono- o dimaltosil-alfa, beta o gamma-ciclodextrina o panosil ciclodextrina) .

Ejemplos de formulaciones En una modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% al 0.25% (p/v), la glicerina en el 0.1% a 5% (v/v) (por ejemplo, del 0.1% al 3% (v/v) o específicos de cualquier valor dentro de dicho intervalo) y el agua. En modalidades particulares de la formulación de cetirizina de la invención no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Opcionalmente, la formulación también incluye un conservador tal como cloruro de benzalconio al 0.005% a 0.02% (p/v) o su derivado (por ejemplo, Polyquad®) , o un complejo estabilizado oxicloro como Purite®. En una modalidad particular, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.1% (p/v), la glicerina en 1. 2% al 3% (v/v) y el agua. En otra modalidad particular, la formulación de cetirizina 0.1% (p/v), glicerina 1.2% al 3% (v/v) y el agua también comprende cloruro de benzalconio al 0.01% (p/v) o estabilizado, complejos oxicloro (por ejemplo, Purite ®) . El pH de la formulación es de entre 5.0 y 7.5, por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En una modalidad concreta, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.1% (p/v) , glicerina a .125% (v/v) , cloruro de benzalconio en el 0.01% (p/v), c.s. con el agua. En una modalidad, la formulación de cetirizina comprende cetirizina como el único ingrediente activo en 0.05% a 0.25% (p/v) y, opcionalmente, uno o más sustitutos de la lágrima o un compuesto mucoadhesivo, polímeros (por ejemplo, Durasite®) . Preferiblemente, las formulaciones de cetirizina no contienen un compuesto solubilizante ciclodextrina u otros.

Donde la formulación comprende uno o más sustitutos de la lágrima, el sustituto de lágrima contiene preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o ambos. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.5% a 1% (p/v) (o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo) y la viscosidad de la solución resultante es de 60-80 cpp. En una modalidad particular, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.7% a 0.9%. En otra modalidad particular, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.1% a 0.7% y la viscosidad de la solución resultante es 10-30 cpp. Opcionalmente, la formulación también incluye un conservador, cloruro de benzalconio preferentemente a una concentración de 0.005% a 0.02% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo) o su derivado (por ejemplo, Polyquad®) , o una oxicloro estabilizado complejos (por ejemplo, Purite®) . El pH de la formulación es de entre 5,0 y 7,5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% al 0.25% (p/v), nafazolina al 0.01% a 0.2% (p/v), la glicerina en el 0.1% a 5% (v/v) (por ejemplo, 0.1% al 3% (v/v) o cualquier otro valor especifico dentro de dicho intervalo) y el agua. Preferiblemente, la formulación de cetirizina/nafazolina no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Opcionalmente, la formulación también comprende cloruro de benzalconio al 0.005% a 0.02% (p/v) o su derivado (por ejemplo, Polyquad®) , o un complejo estabilizado oxicloro como Purite. En una modalidad particular, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.1% (p/v), nafazolina al 0.09% (p/v), la glicerina en 1.2% al 3% (v/v) y el agua. En otra modalidad particular, la formulación de cetirizina 0.1% (p/v), nafazolina 0.09% (p/v), la glicerina en 1.2% al 3% (v/v) y el agua también comprende cloruro de benzalconio al 0.01% (p/v) o un complejo estabilizado oxicloro como Purite®. El pH de la formulación es de entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0. En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% a 0.25% (p/v) , nafazolina al 0.01% a 0.2% (p/v) y uno o más sustitutos de la lágrima o un compuesto de polímero mucoadhesivo (por ejemplo, Durasite ®) . En modalidades particulares de la formulación de cetirizina no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Donde la formulación comprende uno o más sustitutos de la lágrima, el sustituto de lágrima contiene preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o ambas cosas. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.5% a 1% (p/v) (o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo) y la viscosidad de la solución resultante es de 60-80 cpp. En una modalidad particular, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.7% a 0.9%. Opcionalmente, la formulación también incluye un conservador, cloruro de benzalconio preferentemente a una concentración de 0.005% a 0.02% (p/v) (o cualquier valor específico dentro de dicho intervalo) o estabilizado complejo oxicloro (Purite ®) . El pH de la formulación es de entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% al 0.25% (p/v) , oximetazolina al 0.01% a 0.1% (p/v), la glicerina en el 0.1% a 5% (v/v) (por ejemplo, de 0.1% al 3% (v/v) o cualquier otro valor específico dentro de dicho intervalo) y el agua. Preferiblemente, la formulación de cetirizina/oximetazolina no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Opcionalmente, la formulación también comprende cloruro de benzalconio al 0.005% a 0.02% (p/v) o su derivado (por ejemplo, Polyquad ®) , o un estabilizado y complejos oxicloro (por ejemplo, Purite ®) . En una modalidad particular, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.1% (p/v), oximetazolina al 0.05% (p/v), la glicerina en 1.2% al 3% (v/v) y el agua. En otra modalidad particular, la formulación de cetirizina 0.1% (p/v), 0.05% oximetazolina (p/v), glicerina 1.2% al 3% (v/v) y el agua también comprende cloruro de benzalconio al 0.01% (p/v) o un estabilizado y complejos oxicloro (por ejemplo, Purite ®) . En ciertas modalidades, el pH de la formulación se encuentra entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% al 0.25% (p/v), oximetazolina al 0.01% a 0.1% (p/v) y uno o más sustitutos de la lágrima o un compuesto mucoadhesivo, polímeros (por ejemplo, Durasite ®) . Preferiblemente, la formulación de cetirizina/oximetazolina no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. En donde la formulación comprende uno o más sustitutos de la lágrima, el sustituto de lágrima contiene preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o ambos. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.5% a 1% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo) y la viscosidad de la solución resultante es de 60-80 cpp. En una modalidad particular, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.7% a 0.9%. Opcionalmente, la formulación también incluye un conservador, cloruro de benzalconio preferentemente a una concentración de 0.005% a 0.02% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo) o un complejo estabilizado oxicloro (Purite ®) . El pH de la formulación es de entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% a 0.5% (p/v), fluticasona en el 0.001% a 1.0% (p/v), la glicerina en el 0.1% a 5% (v/v) (por ejemplo, del 0.1% al 3% (v/v) o un valor especifico dentro ' de dicho intervalo) y el agua. Preferiblemente, la formulación de cetirizina/fluticasona no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Opcionalmente, la formulación también comprende cloruro de benzalconio al 0.005% a 0.02% (p/v) o su derivado (por ejemplo, Polyquad®) , o un estabilizado y complejos oxicloruro (por ejemplo, Purite).En una modalidad particular, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.1% (p/v), fluticasona en el 0.005%, la glicerina en 1.2% al 3% (v/v) y el agua. En otra modalidad particular, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en el 0.25% (p/v), fluticasona en el 0.01% (p/v), la glicerina en 1.2% al 3% (v/v) y el agua. Opcionalmente, las formulaciones de cetirizina/fluticasona también comprende cloruro de benzalconio al 0.01% (p/v) o se estabilizaron a, complejo oxicloro (por ejemplo, Purite ®) . El pH de la formulación es de entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende la cetirizina en 0.05% al 0.5% (p/v), fluticasona en el 0.001% a 1.0% (p/v), preferiblemente de fluticasona 0.005% y uno o más sustitutos de la lágrima o un mucoadhesivo , compuesto polimérico (por ejemplo, Durasite ®) . Preferiblemente, la formulación de cetirizina/fluticasona no contiene un compuesto solubilizante ciclodextrina o de otro tipo. Donde la formulación comprende uno o más sustitutos de la lágrima, el sustituto de lágrima contiene preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o ambos. En algunas modalidades, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.5% a 1% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo) y la viscosidad de la solución resultante es de 60-80 cpp. En una modalidad particular, la hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa está presente a una concentración de 0.7% a 0.9%. Opcionalmente, la formulación también incluye un conservador, cloruro de benzalconio preferentemente a una concentración de 0.005% a 0.02% (p/v) (o cualquier valor especifico dentro de dicho intervalo) o estabilizado complejo oxicloro (Purite ®) . El pH de la formulación se encuentra entre 5.0 y 7.5. Por ejemplo, el pH de la formulación es de 5, 5.5, 6.0. 6.5 o 7.0.

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende 0.1% de cetirizina, 0.005% de fluticasona, 1% de polietilenglicol 400, NF, 0.2% de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, 0.25% de Hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.8% Glicerina, USP, 0.025% edetato disódico, USP y 0.01% de cloruro de benzalconio, NF (pH 7.0).

En otra modalidad preferida, la formulación de cetirizina comprende 0.25% cetirizina, 0.01% fluticasona, 1% de polietileno glicol 400, NF, 0.2% de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, 0.25% hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.2 Glicerina%, USP, 0.025% edetato disódico, USP y el 0.01% de cloruro de benzalconio, NF (pH 7.0) .

Las formulaciones de la presente invención proporcionan la estabilidad química de la cetirizina formulados y otros agentes activos opcionales (por ejemplo, napazolina, oximetazolina, fluticasona, o sus combinaciones) de la formulación, sin el uso de un compuesto de ciclodextrina o solubilizar otros. La "estabilidad" y "estable" en este contexto se refiere a la resistencia de la cetirizina y otros agentes activos opcionales a la degradación química bajo ciertas condiciones de fabricación, preparación, transporte y almacenamiento. Las formulaciones "estables" de la invención también preferiblemente mantener al menos el 90%, 95%, 98%, 99%, o 99.5% de una cantidad de partida o de referencia en la fabricación dada, preparación, transporte y/o las condiciones de almacenamiento. La cantidad de cetirizina y otros agentes activos opcionales puede ser determinada utilizando cualquier método reconocido en la técnica, por ejemplo, como espectrofotometría UV-Vis y la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) .

En ciertas modalidades, las formulaciones de cetirizina son estables a temperaturas que van de 20 a 30°C durante por lo menos una semana, por lo menos 2 semanas, por lo menos 3 semanas, por lo menos 4 semanas, por lo menos 5 semanas, por lo menos 6 semanas, o por lo menos 7 semanas. En otras modalidades, las formulaciones de cetirizina son estables a temperaturas que van de 20 a 30 °C durante al menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 5 meses, por lo menos 6 meses, a por lo menos 7 meses, por lo menos 8 meses, por lo menos 9 meses, por lo menos 10 meses, por lo menos 11 meses, o al menos 12 meses. En una modalidad, la formulación es estable durante al menos 3 meses a 20-25°C.

En otras modalidades, las formulaciones de cetirizina son estables a temperaturas que van de 2 a 8°C durante al menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 6 meses, por lo menos 8 meses, por lo menos 10 meses, a por lo menos 12 meses, por lo menos 14 meses, por lo menos 16 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 20 meses, por lo menos 22 meses, o por lo menos 24 meses. En una modalidad, la formulación es estable durante al menos 2 meses entre 2 y 8°C.

En otras modalidades, las formulaciones de cetirizina son estables a temperaturas de aproximadamente -20°C durante al menos 1 mes, por lo menos 2 meses, por lo menos 4 meses, por lo menos 6 meses, por lo menos 8 meses, por lo menos 10 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 14 meses, por lo menos 16 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 20 meses, por lo menos 22 meses, o por lo menos 24 meses. En una modalidad, la formulación es estable por lo menos durante 6-12 meses a -20°C.

En una modalidad particular, la formulación de cetirizina de la invención es estable a temperaturas de aproximadamente 20 a 30 °C en concentraciones de hasta 0.10% durante al menos 3 meses. En otra modalidad, la formulación es estable a temperaturas de alrededor de 8.2°C en concentraciones de hasta 0.10% por lo menos 6 meses.

Métodos de uso Las formulaciones de cetirizina de la invención son útiles para el tratamiento y la prevención de los signos y síntomas tanto de la fase aguda (es decir, en temporada) y las reacciones de fase tardía inflamatoria (es decir, crónica, persistente o refractaria) de la conjuntivitis alérgica, como comezón ocular, enrojecimiento e hinchazón de los párpados, así como los síntomas nasales asociados. Las formulaciones de la invención son también útiles para el tratamiento y la prevención de los signos y síntomas de la rinoconjuntivitis alérgica, como comezón, secreción nasal, estornudos, congestión nasal/sinusal y los ojos rojos, acuosos y/o comezón.

La invención proporciona métodos para tratar o prevenir la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis alérgica en un sujeto que lo necesita que comprende la administración tópica de la superficie del ojo del sujeto un una formulación oftálmica que comprende una cantidad eficaz de cetirizina. En ciertas modalidades, la administración de cetirizina en el ojo de un sujeto en necesidad de tratamiento o la prevención de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis también es eficaz para mitigar o reducir uno o más síntomas nasales asociados con la alergia ya sea (por ejemplo, comezón, corriendo la nariz, estornudos y/o congestión nasal/sinusal ) . La administración tópica de las formulaciones oftálmicas directamente a los ojos de un sujeto de manera significativa reducción de los signos y síntomas nasales, a través del drenaje de la superficie ocular en la cavidad nasal a través del conducto nasolagrimal (Véase, por ejemplo, Abelson et al., Clin. No. 25 (3), 931-947 (2003); Spangler et al., Clin No 25 (8), 2245-2267 (2003) y Crampton et al., Clin Ther. Nov; 24 (11) : 1800-8 (2002) . Por otra parte, el agente activo es significativamente menor para tratar los síntomas nasales cuando se aplica a través del ojo de un sujeto en comparación con la administración a través de la nariz de la materia. Por ejemplo, cada pulverización de Flonase ® (rociador nasal disponible en el mercado que comprende fluticasona) proporciona 50 microgramos de fluticasona a la cavidad nasal para el tratamiento de la rinoconj untivitis alérgica y la rinitis alérgica. Por el contrario, una gota de una formulación oftálmica de fluticasona 0.005% (es decir, 2.5 microgramos en una gota de 500 microlitros) ha demostrado reducir significativamente los síntomas nasales asociados con la alergia ocular cuando se administra de forma tópica directamente en el ojo (ver Ejemplo 2 en la presente) . Por lo tanto, los métodos de la presente invención son más eficaces que las opciones de tratamiento actualmente disponibles para los síntomas nasales de la rinoconjuntivitis alérgica y conjuntivitis alérgica.

El tema es preferentemente un ser humano, pero puede ser otro mamífero, por ejemplo, un perro, un gato, un caballo, un conejo, un ratón, una rata o un primate no humano .

Las formulaciones de la presente invención contienen una cantidad de cetirizina y, opcionalmente, uno o más ingredientes activos adicionales (por ejemplo, sin limitaciones, un vasoconstrictor como la nafazolina o oximetazolina, o un esferoide como la fluticasona) , que es eficaz para el uso previsto (es decir, para mitigar los signos y síntomas de la conjuntivitis y/o rinoconjuntiviti alérgica) . En ciertas modalidades, una vez al día la administración de las formulaciones de la presente invención es eficaz para mitigar los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis. Sin embargo, las dosis en particular también son seleccionadas en base a una serie de factores incluyendo la edad, sexo, especie y condición del sujeto. Las cantidades eficaces también pueden ser extrapolados a partir de curvas de dosis-respuesta derivada de los sistemas de ensayo in vitro o en modelos animales. El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de cetirizina que es suficiente para eliminar o reducir los síntomas de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis. En ciertas modalidades, el importe efectivo es la cantidad suficiente para el tratamiento o la prevención de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis. "Tratamiento" en este contexto se refiere a la reducción o mejorar al menos un síntoma de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis. "Prevención" en este contexto se refiere a una reducción en la frecuencia de, o un retraso en el inicio de los síntomas asociados a la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis, en relación con un sujeto que no recibe la composición. El importe efectivo de la cetirizina y otros agentes activos en la formulación dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción de la droga, así como la tasa de suministro del compuesto a partir de la formulación. Dosificaciones también pueden variar con la severidad de la condición haya mejorado. Hay que entender además que para cualquier sujeto particular, regímenes de dosificación específicos se debe ajusfar el tiempo de acuerdo a la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Por lo general, un régimen de administración se determinará utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia.

Ejemplos de regímenes de dosificación que se puede utilizar en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, una vez al día, dos veces al día, tres veces y cuatro veces al día. En ciertas modalidades, el método comprende la administración de una formulación de cetirizina de la invención a la vista de la materia una vez al día. En algunas modalidades, la administración es de 2 a 4 veces al día .

En ciertas modalidades, una vez que una administración al día (c.d.) es eficaz para mitigar los síntomas de la ocular y/o alergia nasal. Sin embargo, las dosis en particular también se pueden seleccionar sobre la base de una serie de factores incluyendo la edad, sexo, especie y condición del sujeto. Las cantidades eficaces también pueden ser extrapolados a partir de curvas de dosis-respuesta derivada de los sistemas de ensayo in vitro o en modelos animales.

El uso combinado de varios agentes activos formulados en las composiciones de la presente invención puede reducir la dosis necesaria para cualquiera de los componentes individuales, porque el inicio y la duración del efecto de los diferentes componentes pueden ser complementarios. En terapia combinada tales, los agentes activos diferentes se pueden entregar juntos o por separado y al mismo tiempo o en diferentes momentos durante el día.

En una modalidad particular, una formulación que comprende la cetirizina como el único agente activo en la formulación se administra a los ojos de un sujeto en necesidad de tratamiento o prevención de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis una vez al día (c.d.). En ciertas modalidades, la formulación de combinación se administra dos a cuatro veces al día.

En otra modalidad particular, la cetirizina está formulado con una o más de nafazolina, oximetazolina o fluticasona y se administra a los ojos de un sujeto en necesidad de tratamiento o la prevención de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis una vez al día (c.d.). En ciertas modalidades, la formulación de combinación se administra dos a cuatro veces al día.

En una modalidad preferida, la cetirizina ha sido formulado con la fluticasona y se administra a los ojos de un sujeto en necesidad de tratamiento o la prevención de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconjuntivitis.

Sorprendentemente, las formulaciones de combinación de cetirizina y fluticasona como se describe aquí fueron más eficaces en el alivio de la comezón que se podría predecir a partir de la eficacia de cada componente por separado. Aún más sorprendente fue el hallazgo de que dosis más bajas de la cetirizina y propionato de fluticasona eran más eficaces en el alivio de la comezón ocular asociada y los síntomas nasales de la conjuntivitis alérgica que las dosis mayores de los componentes individuales solo o en combinación. Por ejemplo, tal como se describe en los ejemplos, un 0.1% cetirizina/0.005% formulación de fluticasona (dosis baja) fue más eficaz que la formulación de 0.25% de fluticasona cetirizina/0.01% (dosis alta). Del mismo modo, en un estudio clínico descrito en este documento, la eficacia de un 0.005% de fluticasona fue más eficaz que la dosis más alta de fluticasona 0.01%.

EMPAQUE Las formulaciones de la presente invención, pueden ser empacadas ya sea como un producto de dosis única o de un producto de múltiples dosis. El producto de dosis única es estéril antes de la apertura del paquete y todos los de la composición en el paquete están destinados a ser consumidos en una sola aplicación a uno o ambos ojos de un paciente. El uso de un conservador antimicrobiano para mantener la esterilidad de la composición después de abierto el envase es generalmente innecesaria.

Los productos de dosis múltiples también son estériles antes de la apertura del paquete. Sin embargo, debido a que el contenedor de la composición se puede abrir muchas veces antes de que se consuma toda la composición en el contenedor, los productos de dosis múltiples deben tener actividad antimicrobiana suficiente para asegurar que las composiciones no se contaminen con microorganismos, como resultado de la apertura repetida y manejo de los contenedores. El nivel de actividad antimicrobiana requerida para este propósito es bien conocido por los expertos en la materia y se especifica en las publicaciones oficiales, como la Farmacopea de los Estados Unidos ("USP") y las publicaciones correspondientes en otros países. Una descripción detallada de las especificaciones para la conservación de productos farmacéuticos oftálmicos contra la contaminación microbiana y los procedimientos para evaluar la eficacia conservadora de formulaciones especificas se ofrecen en esas publicaciones. En los Estados Unidos, las normas de conservación de eficacia se refieren generalmente como requisitos de "USP PET" . (Las siglas "PET" es sinónimo de "prueba de la eficacia conservadora").

El uso de una disposición de dosis individuales solo elimina la necesidad de un conservador antimicrobiano en las composiciones, lo cual es una ventaja importante desde una perspectiva médica, debido a que los agentes antimicrobianos convencionales utilizados para conservar composiciones oftálmicas (por ejemplo, cloruro de benzalconio) puede causar irritación ocular, sobre todo en pacientes que sufren de ojo seco o condiciones pre-existentes irritación ocular. Sin embargo, las disposiciones de dosis únicas de envasado disponibles en la actualidad, tales como pequeños frascos de plástico volumen preparados por medio de un proceso conocido como "forma, relleno y sello", tienen varias desventajas para los fabricantes y los consumidores. Las desventajas principales de los sistemas de empaques de dosis únicas son las cantidades mayores de material de empaque necesario, que es desgastante y costoso e inconveniente para el consumidor. Además, existe el riesgo de que los consumidores no se descartan los contenedores de dosis única tras la aplicación de una o dos gotas en los ojos, según las instrucciones, sino que en su lugar se guarda el envase abierto y cualquier composición sigue siendo la misma para su uso posterior. Este uso inadecuado de los productos de dosis única crea un riesgo de contaminación microbiana del producto dosis única y un riesgo asociado de infección ocular, si una composición contaminada se aplica a los ojos.

Mientras que las formulaciones de esta invención se formulan preferentemente como "listo para usarse" las soluciones acuosas, formulaciones alternativas se contemplan dentro del alcance de esta invención. Asi, por ejemplo, los ingredientes activos, agentes tensioactivos , sales, agentes quelantes, u otros componentes de la solución oftálmica, o mezclas de ellos, pueden ser liofilizadas o en otro en forma de polvo seco o rabieta listo para la disolución (por ejemplo, en agua desionizada o destilada) . Debido a la naturaleza de auto-conservación de la solución, el agua estéril no es necesaria.

Equipos La presente invención proporciona un paquete o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenos de una formulación liquida o cetirizina liofilizada de la invención (es decir, una formulación que comprende la cetirizina sola o en combinación con un agente activo adicional tal como se describe en este documento) . En una modalidad, la formulación es una formulación acuosa de la cetirizina. En una modalidad, la formulación es liofilizada. En las modalidades preferidas de la formulación liquida o liofilizada es estéril. En una modalidad, el equipo comprende una formulación liquida o liofilizada de la invención, en uno o más contenedores y uno o más agentes profilácticos o terapéuticos (por ejemplo, la cetirizina en combinación con un agente activo adicional como la fluticasona, oximetazolina o nafazolina) útil para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis alérgica. El uno o más agentes profilácticos o terapéuticos pueden estar en el mismo contenedor que la cetirizina o en uno o más contenedores distintos. Preferiblemente, la cetirizina se formula a una concentración de 0.05% (p/v) a alrededor de 1.0% (p/v) y es adecuado para la administración oftálmica. En ciertas modalidades, la cetirizina está formulada con un agente activo adicional como la fluticasona, oximetazolina o nafazolina, como se describe aqui . En ciertas modalidades, el kit contiene la cetirizina en forma de dosis unitarias. En ciertas modalidades, el equipo incluye además instrucciones para su uso en el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y/o rinoconj untivitis alérgica (por ejemplo, utilizando las formulaciones de la invención cetirizina sola o en combinación con otro agente profiláctico o terapéutico) , asi como los efectos secundarios e información de dosificación de una o más vías de administración. Opcionalmente asociados con dicho contenedor es un aviso en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, que la notificación refleja la aprobación de la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración humana. Mientras que los materiales de instrucción general, comprender materiales escritos o impresos que no se limitan a los mismos. Cualquier medio capaz de almacenar las instrucciones y comunicar a un usuario final se contemplan en esta invención. Dichos medios incluyen, pero no se limitan a los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, chips) , los medios ópticos (CD ROM, por ejemplo) y similares .

Tales medios pueden incluir direcciones de sitios de Internet que ofrecen estos materiales de instrucción.

En otra modalidad, la presente invención proporciona equipos para el envasado y/o almacenamiento y/o el uso de las formulaciones descritas en este documento, asi como equipos para la práctica de los métodos aquí descritos. Los equipos pueden ser diseñados para facilitar uno o más aspectos de la navegación, uso y almacenamiento.

Todas las publicaciones y patentes mencionadas en este documento se incorporan por referencia en su totalidad, para que cada publicación individual o patente especifica e individualmente indicada sea incorporada por referencia.

EJEMPLOS La invención se define por referencia a los siguientes ejemplos, que no están destinados a limitar el alcance de la presente invención. Será evidente para los expertos en el arte que muchas modificaciones, tanto a los materiales y métodos, se pueden practicar sin apartarse del propósito y el interés de la invención.

Ejemplo 1: Cetirizina (0.1%) Evita comezón ocular asociada con Con untivitis alérgica Se llevó a cabo un estudio doble ciego con placebo controlado, doble ciego para evaluar la eficacia de cetirizina 0.1% (N = 15) en comparación con vehículo (N = 16) se les realizó dos visitas de cribado (una valoración de los alérgenos y confirmación) , seguido por una visita de evaluación de medicamentos. En la visita de evaluación de medicamentos, una gota del medicamento en estudio enmascarado fue aplicada en cada ojo y las evaluaciones de confort se tomaron dieciséis horas más tarde. Los resultados se presentaron con las evaluaciones de los alérgenos y fueron tomadas evaluaciones alérgicas. Los resultados se presentan en las Tablas 1 y 2 y en las Figuras 1 - 2. Los rangos de clasificación de confort de 0, muy cómodo, a 10, muy incómodo (Nota: la gota de alergias más incómodamente comercialmente disponibles) . Los resultados demuestran que una sola gota de solución oftálmica de cetirizina (0.1%) (c.d.) fue efectiva para evitar comezón ocular asociada con conjuntivitis alérgica cuando se administran 16 horas antes de la confrontación de alérgenos conjuntiva (CAC) pero tuvo poco efecto para reducir el enrojecimiento de la conjuntiva (Figuras 1A y IB). Las diferencias entre cetirizina y grupos de vehículos fueron clínica (> 1 unidad de diferencia) y estadísticamente significativa (P <0.05). Además, como se muestra en la Tabla 2 y Figura 2, la formulación cetirizina era cómoda (es decir, bien tolerada) por los sujetos.

Tabla 1 : Clasificaciones promedio de comezón ocular (escala 0-4) , siguiendo su CAC 16 hrs . después de la administración Tabla 2 : Clasificaciones De Comodidad de Gota Media cala de 0-10) EstadísPunto de Cetirizina VehícuDiferencia Valor-p tica tiempo 0.1% HCl lo media (N = 15) (N=16) (cetirizina- vehículo) Media Al 0.47 0.72 -0.25 0.3908 (SD) aplicar (0.68) (1.49) 1 min 0.37 0.84 -0.47 0.1572 (0.49) (1.80) 2 min 0.47 0.81 -0.34 0.2467 (0.63) (1.53) 5 min 0.20 0.13 0.07 0.5981 (0.41) (0.34) 10 min 0.27 0.31 -0.04 0.7864 (0.46) (0.70) Ejemplo 2 : La fluticasona previene los síntomas oculares y nasales asociados con la conjuntivitis alérgica Un estudio doble ciego controlado con placebo se llevó a cabo para evaluar la eficacia de fluticasona 0.001% (N = 16), fluticasona al 0.005% (N = 16), 0.01% de fluticasona (N = 15) en comparación con el vehículo solo (N = 15). Los sujetos se sometieron a dos visitas de detección (titulación y confirmación alérgeno) , seguido de dos visitas de evaluación de medicamentos, como se indica en el diseño del estudio se muestra en las Figuras 3A y 3B. En las visitas de evaluación de medicamentos, una gota del medicamento en estudio enmascarado fue aplicada en cada ojo y fueron tomadas evaluaciones oculares alérgicas. Ocho horas más tarde, los sujetos fueron expuestos a alérgenos y se evaluaron puntos finales oculares y nasales primarias y secundarios, asi como la seguridad de las formulaciones. Los resultados se presentan en las Figuras 4-23.

Puntos finales primarios oculares Comezón, enrojecimiento conjuntival, edema del párpado y la congestión nasal se evaluaron en cada materia durante la visita 4B.

La comezón ocular fue evaluada subjetivamente en una escala de 0 (sin comezón) a 4 (comezón) . Como se muestra en la Figura 4, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% fueron casi igualmente efectivas para reducir la comezón ocular durante un periodo de tiempo de 7 minutos, en comparación con el vehículo solo.

El enrojecimiento de la conjuntiva también se evaluó subjetivamente en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a 4 (rojo intenso) . Como se muestra en la Figura 5, fluticasona al 0.001%, 0.005% y 0.01% fueron casi igualmente efectivas para reducir el enrojecimiento conjuntival durante un periodo de 20 minutos en comparación con el vehículo solo.

El edema del párpado fue evaluado subjetivamente en una escala de 0 (no hay edema del párpado) a 3 (edema severo del párpado) . Como se muestra en la Figura 6, fluticasona 0.001% y 0.005% fue cada más efectiva que la fluticasona 0.01% en la reducción del edema del párpado durante un periodo de 20 minutos en comparación con el vehículo solo.

La congestión nasal se evaluó sub etivamente en una escala de 0 (sin congestión) a 4 (congestión severa). Como se muestra en la Figura 7, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% fueron casi igual de efectivos en la reducción de la congestión nasal durante un periodo de 30 minutos en comparación con el vehículo solo.

Un resumen de los resultados de las evaluaciones de punto final primario ocular se muestra en la Figura 8. Como se muestra en la Figura 8, la reducción de enrojecimiento de la conjuntiva de fluticasona 0.005% y 0.01% y la reducción de edema en párpados con fluticasona 0.001% fueron cada estadísticamente significativos (p <0.05).

Puntos Finales Oculares Secundarios El enrojecimiento ciliar, enrojecimiento epiescleral, quemosis y ojos llorosos se evaluaron en cada materia de visita 4B.

El enrojecimiento ciliar se evaluó en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a 4 (rojo intenso) . Como se muestra en la Figura 9, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% fueron significativamente eficaces para reducir el enrojecimiento ciliar durante un periodo de 20 minutos en comparación con el vehículo solo (p <0.05 para cada concentración de fluticasona) .

El enrojecimiento epiescleral se evaluó en una escala de 0 (sin enrojecimiento) a 4 (rojo intenso) . Como se muestra en la Figura 10, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% cada uno para reducir el enrojecimiento epiescleral en un período de 20 minutos en comparación con el vehículo solo.

La quemosis se evaluó en una escala de 0 (nada) a 4 (extremo) . Como se muestra en la Figura 11, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% eran cada significativamente eficaces para reducir la quemosis en un período de 20 minutos.

Los ojos llorosos también se evaluaron subjetivamente en una escala de 0 (no acuosa) a 4 (muy acuosa). Como se muestra en la Figura 12, fluticasona 0.001% y 0.05% fueron cada más efectivos que la fluticasona 0.01% en la reducción de ojos llorosos durante un periodo de 20 minutos, en comparación con el vehículo solo.

Un resumen de las variables secundarias evaluadas ocular se muestra en la Figura 13. Como se muestra en la Figura 13, la reducción de enrojecimiento ciliar por las tres concentraciones de fluticasona, la reducción de enrojecimiento epiesclerales por fluticasona 0.005% y la reducción de ojos llorosos por la fluticasona 0.05% cada estadísticamente significativa (p <0.05).

Puntos finales secundarios nasales Rinorrea, prurito del oído o paladar, prurito nasal se evaluaron en cada materia de visita 4B utilizando una escala de 0 (nada) a 4 (extremo) para cada punto final.

Como se muestra en las Figuras 14 y 16, de fluticasona 0.001, 0.005% y 0.01% cada uno tuvo un efecto clínicamente significativo en la reducción de la rinorrea y prurito nasal, respectivamente, durante un periodo de 20 minutos en comparación con el vehículo solo. Como se muestra en la Figura 15, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% tuvieron cada uno un efecto en la reducción del prurito del oído y el paladar, en comparación con el vehículo solo.

Las puntuaciones totales nasales fueron evaluadas en una escala de 0-16. Como se muestra en la Figura 17, fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01%, cada uno sorprendentemente tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la puntuación nasal total cuando se administra directamente en el ojo de cada sujeto. Un resumen de las variables evaluadas nasales se muestra en las Figuras 18 y 19.

Seguridad La presión infraocular, la comodidad y caída de los eventos adversos, tales como visión borrosa, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, dolor en el lugar y/o irritación y dolor de cabeza, se evaluaron en cada materia.

La comodidad de gota fue evaluada subjetivamente en una escala de 0 (muy cómodo) a 10 (muy incómodo) durante la visita 2 y visita 3. Como se muestra en las Figuras 20 y 21, fluticasona 0.01 fue muy incómodo tras la aplicación en comparación con fluticasona 0.001% y 0.005% y en comparación con el vehículo solo. La comodidad de fluticasona 0.001% y 0.005% fueron comparables con la comodidad del control del vehículo .

Un resumen del porcentaje total de pacientes que experimentaron efectos adversos, tales como visión borrosa, hemorragia conjuntival, sequedad ocular, dolor en el lugar y/o irritación y dolor de cabeza, se muestra en la Figura 22.

El efecto de cada concentración de fluticasona en la presión infraocular (LOP) , en comparación con el vehículo solo se muestra en la Figura 23.

Los resultados demuestran que una sola gota de cualquiera de fluticasona 0.001%, 0.005% y 0.01% fue eficaz para prevenir los síntomas tanto oculares como nasales asociados con la conjuntivitis alérgica. Sin embargo, cuando se toman todos los puntos finales primarios y secundarios en consideración, fluticasona 0,005% fue el más eficaz en el alivio de los síntomas oculares y nasales y se demostró que era más cómodo que fluticasona al 0.001% y 0.01% de fluticasona, sin efectos adversos sobre la presión intraocular .

Ejemplo 3: Una Evaluación de los Efectos de Formulaciones Oftálmicas Tópicos de Cetirizina/Fluticasona en las Muestras de la Conjuntivitis Alérgica con el Modelo de Murinos de la Anafilaxis Activa Inducida por Artemisa La conjuntivitis alérgica estacional (con untivitis de fiebre de heno) se desarrolla en un subgrupo de individuos atópicos (aquellos con una predisposición genética de la hipersensibilidad a los alérgenos) . Los signos y síntomas de la enfermedad son provocados por alérgenos en el aire (por ejemplo, el polen de artemisa, árboles y hierba, caspa de animales) . La conjuntivitis alérgica estacional es la forma más común de enfermedad alérgica ocular y puede representar hasta el 90% de las enfermedades alérgicas vistas.

Los signos oculares más frecuentes y más molestos y los síntomas asociados con la conjuntivitis alérgica son la comezón y el enrojecimiento. La hinchazón, descarga mucosa y lagrimeo excesivo, frecuentemente están involucrados. En la conjuntivitis alérgica, los alérgenos en el aire probablemente se disuelven en la película lagrimal, atraviesan la conjuntiva y luego se unen con los anticuerpos IgE adheridos a la superficie de los mastocitos conj untivales para desencadenar una respuesta alérgica. Esto se traduce en la degranulación de los mastocitos y la liberación de mediadores químicos que dan lugar a signos y síntomas de la enfermedad alérgica. Algunas de estas sustancias, por ejemplo, histaminas y las prostaglandinas, afectan directamente a los vasos sanguíneos y los nervios, mientras que otras influyen en la migración de células inflamatorias como los neutrófilos, eosinófilos y macrófagos, causando inflamación .

El mediador químico importante involucrado en la producción de síntomas oculares es- la histamina. Existen varios tipos de histamina han sido identificados en la conjuntiva humana. Estimulación de los receptores Hl resulta principalmente en comezón, mientras que la estimulación de los receptores H2 resulta en gran medida en la vasodilatación (enrojecimiento) . Sin embargo, los estudios con antihistamínicos conocidos por ser altamente específicas para los receptores Hl han sugerido que los receptores Hl también puede tener un efecto secundario de enrojecimiento. El propósito de este estudio fue investigar el potencial de formulaciones de combinación de cetirízina/fluticasona en la prevención de síntomas de la conjuntivitis alérgica en un modelo de murinos de anafilaxis activa. En este modelo, los ratones son sensibilizados sistémicamente a alérgenos de artemisa corta (SRW) y luego desafiado por aplicar SRW en los ojos. El tratamiento terapéutico se da después de la sensibilización, pero antes de la exposición tópica. Los alérgenos presentes en la preparación SRW entrecruzan anticuerpos tipo IgE de los mastocitos conj untivales causando la degranulación y la liberación de mediadores alérgicos histamina y otras sustancias, que a su vez produce los signos y síntomas característicos de la conjuntivitis alérgica.

Cuatro formulaciones de prueba, que contiene la combinación 0.1% de Cetirizina/0.005% de fluticasona ("dosis bajas"), la combinación de 0.25% Cetirizina/0.01% de fluticasona ("dosis alta"), 0.1% de cetirizina o 0.005% de fluticasona, se compararon con el vehículo solo (1 % Polietilenglicol 400, NF, 0.2% de fosfato de sodio dibásico anhidro, LJSP; 0.25% hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.8% de glicerina, USP, 0.025% edetato disódico, USP, Cloruro de Benzalconio 0.01%, NF (PH 7.0)) y dos controles positivos comerciales, Pred Forte ® (acetato de prednisolona 1%) y Pataday ® (olopatadina 0.2%).

La sensibilización sistémica a los alérgenos de artemisa cortos (SRW) se indujo mediante la inyección de SRW más adyuvante de alumbre sistémicamente en ratones Balb/c (día 1, y por la administración de gotas para los ojos SRW tópicamente en los días 19-21. El tratamiento tópico ocular de fármacos se administró diariamente durante los días 19-21 después de la inyección de SRW. Después de 3 días de tratamiento, los animales fueron evaluados para detectar signos de conjuntivitis alérgica en respuesta al desafío con la administración tópica SR . Las evaluaciones clínicas incluyeron hiperemia conjuntival, quimosis, secreción y edema del párpado, cada graduación fue biomicroscópica en una escala de gravedad de 0-4.

Después de 3 días de tratamiento con fármacos, los animales tratados con la combinación de 0.1% Cetirizina/O .005% de fluticasona demostró la menor gravedad en tres signos clínicos (hiperemia conjuntival, quimosis, y la tapa de la inflamación) en comparación con cetirizina o fluticasona sola o en comparación con la mayoría de los otros grupos de tratamiento. La cetirizina o fluticasona sola no produjo ningún efecto significativo del tratamiento. La reducción de los signos clínicos en respuesta al reto de SRW después de 3 días de tratamiento con la combinación de 0.1% Cetirizine/O .005% fluticasona fue significativamente menor que el de fluticasona sola por hiperemia (p = 0.001), quimosis (p = 0.01), la tapa de la inflamación (p <0.03) y la puntuación clínica total (p = 0.01), y de Cetirizina sola por quimosis (p <0.05). Por otra parte, la significancia estadística se logró casi en contra de cetirizina solo para la puntuación total clínico (p = 0.06). Sorprendentemente, la reducción de la combinación fue más de lo que podría haberse esperado de la eficacia de los componentes individuales.

Además, la combinación de 0.1% Cetirizine/0.005% fluticasona obtuvo mejores resultados que cualquiera de los esteroides (Pred Forte ®) o un antihistaminico (Pataday ®) , los productos comerciales utilizados como controles positivos en este estudio. Además, la mayor concentración de la combinación (0.25% Cetirizine/0.01% fluticasona) fue mínimamente eficaz en este modelo bajo este régimen de dosificación y condiciones.

Los resultados de este estudio indican que un beneficio clínico importante se puede lograr con la combinación de dosis bajas de cetirizina/fluticasona sobre sus componentes individuales, por la combinación de dosis altas y en los productos comerciales de plomo existentes.

Diseño experimental : Tabla 3 : Programa de Procedimientos Sensibilización En el día 0, los animales recibieron inyecciones que contienen una suspensión de 50 nq de alérgeno de artemisa corta (SRW, Greer, Leoir, NC, EUA) en 25 µ? de alúmina (gel de hidróxido de aluminio) . Se logró sensibilización adicional por dosificación tópica con 1 mg SRW en 5 µ? PBS en los Días 19 y 20 después de la inyección.

Dosificación En los días 19 a 21, se administró tratamiento tópico una vez al día. Los ratones fueron dosificados tópicamente a la córnea central usando una micropipieta calibrada, con una gota de 5 µ? de tratamiento en cada ojo. Los grupos de dos se describen en la siguiente tabla: Confrontación En el día 21, veinte minutos después de dosificación de tratamiento ocular, se confrontaron animales con dosis tópicas de suspensión de 100 µ? SRW en 5 µ? PBS en cada ojo. Se preparó SRW fresco y se usó dentro de 3 horas de mezclado y se mezcló bien antes de la administración para asegurar homogeneidad.

Tabla 4 : Artículos de Prueba/Control Procedimientos experimentales: Los exámenes oftálmicos se realizaron al inicio (inicio del estudio) de acuerdo con la escala de Clasificación de irritación ocular (Anexo 1) para verificar que los ojos no presentan ningún signo de irritación ocular.

Los exámenes oftálmicos se realizaron el día 21, 15 minutos después de la exposición al alérgeno. Los exámenes se realizaron bajo microscopio de disección, e incluyeron hiperemia conjuntival, quimosis, lágrima/descarga y edema de párpado, cada uno puntúa en una escala de 0-4 (0.5 unidades se permitió a cualquier puntuación ocular) . No hubo hallazgos oftalmológicos anormales en los animales utilizados en el estudio y no se registraron muertes programadas durante este estudio .

Colecciones de tejidos/Conservación y análisis estadístico Inmediatamente después de la eutanasia (por inhalación de C02 y dislocación cervical) , los ojos y el tejido circundante de párpados se recogió y se coloca inmediatamente en paraformaldehido al 4% durante 24 horas, tras lo cual fueron trasladados a un 70% de etanol para el almacenamiento previo a la parafina incluyendo y cortando la histología .

Los dos ojos de cada animal fueron promediados y todos los animales dentro de un grupo se promediaron para obtener una puntuación media para cada grupo de tratamiento para cada parámetro de medición. Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos se determinaron utilizando el 2 configurado, 2 pruebas t.

RESULTADOS Los exámenes de referencia en el día 0 aseguraron que todos los ratones estuvieron libres de cualquier enrojecimiento, inflamación y lagrimeo.

Después de 3 días de tratamiento con fármacos, los animales tratados con la combinación de 0.1% cetirizina/0.005% fluticasona demostraron la menor gravedad en tres de los cuatro signos clínicos (hiperemia conjuntival, quimosis y la inflamación de párpados) en comparación con cetrizina o fluticasona solas y en comparación con la mayoría de los otros grupos de tratamiento. La puntuación clínica total (suma de las puntuaciones de todos los signos clínicos en ambos ojos) fue menor en el 0.1% del grupo Cetirizina/0.005% combinación de fluticasona en comparación con todos los otros grupos de tratamiento. La cetirizina o fluticasona sola no produjo ningún efecto significativo del tratamiento .

La reducción de los signos clínicos en respuesta al reto de SRW después de 3 días de tratamiento con la combinación de 0.1% Cetirizina/0.005% fluticasona fue significativamente menor que el de fluticasona solo por hiperemia (p <0.001), quimosis (p = 0.01), enema de párpados (p <0.03) y la puntuación clínica total (p <0.01) y de Cetirizina sola por quimosis (p <0.05). La significancia marginal se logró en contra cetirizina solo para la puntuación total clínica (p = 0.06).

Sorprendentemente, la combinación de altas dosis de 0.25% Cetinzina/O .1% fluticasona fue menos eficaz que la combinación de dosis bajas de este modelo para todos los signos clínicos, con la excepción de un efecto sobre quimosis. La única disminución estadísticamente significativa de signos clínicos después de tratamiento de combinación de dosis alta fue para la quimosis en comparación con fluticasona sola (p <0.05).

Bajo estas condiciones de tratamiento (3 días de una vez al día), ninguno de los artículos de prueba de control positivo, PredForte disponibles en el mercado (acetato de prednisolona al 1%), un esferoide, o Pataday (olopatadina 0.2%), el principal antihistamínico, produjo efectos significativos del tratamiento, con la excepción de una disminución de la quimosis producida por olopatadina, comparable con el efecto observado con la combinación de 0.1% Cetirizina/0.005% fluticasona. Este efecto de quimosis fue significativamente diferente al de fluticasona sola (p <0.05) .

Los resultados se resumen en la Tabla 5 siguiente y en las Figuras 24 a 28 Tabla 5 : Resumen de los resultados Conclusión : La combinación de dosis bajas de 0.1% Cetirizina/O .005% fluticasona fue el más eficaz en la prevención de síntomas de la conjuntivitis alérgica en el modelo de murinos de sensibilización de artemisa. Ninguno de los componentes de la combinación se usa solo, en las mismas concentraciones, produce un efecto de tratamiento importante sustancial. La combinación de dosis, evaluada después de 3 días de tratamiento y 15 minutos después de la exposición la artemisa, la reducción de la hiperemia conjuntival, quimosis, y la inflamación de párpados y dio como resultado la puntuación resumen clínica más baja de cualquiera de los grupos de tratamiento, incluyendo la cetirizina o fluticasona solas y Pataday ® y Pred Forte ® comerciales oftálmicos.

Sorprendentemente, la mayor concentración de la combinación (0.25% Cetirizina/0.01% fluticasona) fueron mínimamente eficaces en este modelo bajo este régimen y condiciones de dosificación. Estos resultados indican que la formulación de 0.1% Cetirizina/0.005% de fluticasona tiene un excelente potencial para la prevención y el tratamiento de la conjuntivitis alérgica y un beneficio clínico sustancial podría lograrse con la combinación de cetirizina/fluticasona en cualquiera de estos medicamentos usado solo.

En resumen, los resultados favorecieron de 0,1% cetirizine/0.005% combinación de fluticasona (dosis baja) sobre los dos componentes de la persona individual y la combinación de dosis alta (0.25% cetirizina/0.01% fluticasona) , lo cual es sorprendente debido a que un experto en la materia puede esperar que la formulación de dosis más alta trabaje por lo menos igual de bien si no mejor que la formulación a dosis bajas. La combinación de dosis bajas también funcionó mejor de lo que se esperaba a partir de los resultados de los componentes individuales, por lo que mostraron un efecto sinérgico entre la cetirizina y fluticasona .

Además, la combinación de dosis bajas funcionó mejor de lo conocido, conduciendo a antihistaminicos oculares y esteroides oculares, estos resultados confirman la eficacia de la combinación especifica de cetirizina/fluticasona en dosis a concentraciones bajas preferidas .

Por último, la combinación de dosis bajas fue más eficaz que su comparación en todos los puntos finales, incluyendo la puntuación ocular compuesta total.

Ejemplo 4: Perfil de Confort de la Formulación de Cetirizina/Fluticasona El propósito de este estudio fue evaluar el confort de 0.1% cetirizina/0.005% fluticasona (dosis baja) y una formulación de 0.25% cetirizina/0.01% fluticasona (dosis alta) la formulación tras la instilación en el ojo humano (N = 5) . La baja dosis y combinaciones de dosis altas de cada uno se formuló en el 1% de polietileno glicol 400, NF, 0.2% de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, 0.25% Hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.8% de glicerina, USP; 0.025% de edetato disódico, USP, Cloruro de Benzalconio 0.01%, NF, como se refleja en los cuadros 6 a continuación: Tabla 6: Suspensión Oftálmica 0.005% Propionato Fluticasona/0.1% Cetirizina Tabla 7: Suspensión Oftálmica 0.01% Propionato Fluticasona/0.25% Cetirizina Cada una de las formulaciones en las Tablas 5 y 6 tuvieron un pH 7 0 y una osmolalidad de 300 mOsm/kg.

Una gota del medicamento en estudio enmascarado fue aplicada en cada ojo y se les pidió evaluar la comodidad de la gota en una escala subjetiva de 0 a 10 (0 - cómodo, 10 = muy incómodo) (Nota: la gota para alergia más incómoda comercialmente disponible = 4). Los resultados se muestran en la Figura 29. Tanto las formulaciones de bajas dosis y altas dosis fueron bien toleradas (puntuación media de confort <3) y se encontraron más cómodo que la formulación que comprende 0.005% de fluticasona solo como el único agente activo, que tuvo un osmolalidad de 900 mOsm/kg (puntuación media de confort ~ 3, Vea las Figuras 20-21, Ejemplo 2) .

Ejemplo 5: Eficacia clínica de las formulaciones de cetirizina/fluticasona Se llevó a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo, para evaluar la eficacia de formulación de 0.1% cetirizina/0.005% fiuticasona (dosis baja) en comparación con la formulación de tratamiento individual (es decir, solo la cetirizina y solo fluticasona) y un control del vehículo.

Los sujetos se sometieron a dos visitas de tamizado (una titulación y confirmación de los alérgenos) , seguido por una visita de evaluación de medicamentos. En la visita de evaluación de medicamentos, una gota del medicamento en estudio enmascarado se aplica en los dos ojos y se toman las evaluaciones de confort. Dieciséis horas después, los sujetos fueron confrontados con el alérgeno (la exposición al alérgeno conjuntival, "CAC") y se toman las evaluaciones de alergia. Se les pidió a los sujetos que valoraran subjetivamente su comezón ocular en una escala de 0 a 4 (0 = poca o ninguna comezón, comezón extrema =4). Enrojecimiento conjuntival (post-CAC) también serán evaluada. También se pidió a los sujetos llevar un diario para evaluar la comezón ocular y enrojecimiento de la conjuntiva en un periodo de 2 semanas. Las mediciones de presión intraocular ("IOP") y cualquier evento adverso se medirá/recolectará en más de 14 días de dosificación.

Con base en los sorprendentes resultados del estudio de animales in vivo descrito en el Ejemplo 3, se prevé que la baja dosis de formulación de cetirizina/fluticasona será más eficaz que los componentes individuales (es decir, solo la cetirizina y solo fluticasona) y el control del vehículo en reducir la comezón ocular y enrojecimiento de la conjuntiva (post-CAC) . Sobre la base de la eficacia clínica de la formulación de cetirizina 0.1% sola (ver Ejemplo 1), se prevé que la formulación de de 0.1% cetirizine/0.005% fluticasona será aún más eficaz en la reducción de los signos y síntomas de la conjuntivitis alérgica durante al menos 16 horas o más, en comparación con la cetirizina sola y tendrá una mayor eficacia en el tratamiento de la respuesta de fase tardía de la inflamación alérgica .

Ejemplo 6: Estabilidad de Formulación de 0.10% Cetirizina y Formulaciones Cetirizina/Fluticasona Combinadas Las Tablas 9.8 a continuación muestran que la formulación de un 0.1% de cetirizina se mantuvo estable durante al menos tres meses, tanto a temperatura ambiente (Tabla 6) y a temperaturas más altas (Tabla 7) .

Las Tablas 10-11 a continuación muestran que una formulación de 0.1% de cetirizina/0.005% fluticasona (en el 1% de polietileno glicol 400, NF, 0.2% de fosfato de sodio dibásico anhidro, USP, 0.25% Hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.8% Glicerina, USP, 0.025% edetato disódico, USP, 0.01% Cloruro de Benzalconio, NF (pH 7.0), es decir, la formulación que figuran en el Cuadro 5) se mantuvo estable durante al menos un mes, tanto a temperatura ambiente (Tabla 8) como a una temperatura mayor (Cuadro 9) cuando se almacenan en posición vertical.

Las Tablas 12 y 13 muestran que una formulación de 0.25% de cetirizina/0.01% de fluticasona (en el 1% de polietilenglicol 400, NF, 0.2% de fosfato dibásico de sodio, anhidro, USP, 0.25% Hipromelosa, USP, 0.1% de polisorbato 80, NF, 1.8% de glicerina, USP, 0.025% edetato disódico, USP, 0.01% Cloruro de Benzalconio, NF (pH 7.0), es decir, la formulación que se muesta en la Tabla 6) se mantuvo estable durante al menos un mes a temperatura ambiente (Cuadro 10) y a una temperatura más alta (Tabla 11) cuando se almacenan en posición vertical.

Las concentraciones de cetirizina y propionato de fluticasona se cuantificaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) . Las impurezas se muestran como "tiempo de retención" o RRT en la mesa, que se refiere el pico desconocido para el tiempo de elución del pico de los padres, a la cetirizina (o fluticasona) . En ningún momento el total de impurezas superior al 1%. La eficacia de la esterilidad, materia en partículas y el conservador se determinó sólo en el punto inicial de tiempo debido a que estos deben permanecer inalterados a condición de que el envase cerrado no se vea comprometido.

Los datos de este documento demuestran las formulaciones de cetirizina y cetirizina/fluticasona que son estables sin la inclusión de una ciclodextrina y otro compuesto solubilizante . Sin pretender estar limitado por ninguna teoría, la estabilidad se logró reduciendo al mínimo/excluyendo la adición de contra- iones de metal o soluciones reguladoras de base de que podrían promover la formación de la sal, la precipitación, o la degradación del metal de base.

Tabla 8: Prueba de estabilidad de Suspensión Oftálmica Cetirizina 0.10%/Cloru de Benzalconio 0.01% (p/v) : 25°C /60% RH (QA 10/13/2008) Lote#: 04262008018 Tabla 9: Prueba de estabilidad de Suspensión Oftálmica Cetirizina 0.10%/Cloru de Benzalconio 0.01% (p/v) : 40°C /75% RH (QA 10/13/2008) Lote#: 04262008@18 Tabla 10: Prueba de Estabilidad de Suspensión Oftálmica de 0.005% Propiona de Fluticasona/0.1% cetirizina 0.1: 25°C /40% RH (Número de Lote : =Ora091202 . VI ) RH- humedad relativa, LC- etiqueta, AUC= área bajo la curva, NT:no probado.

*Se atribuyeron los valores de análisis bajos a la orientación invertida en los cuales se guardaron las muestras de estabilidad. Las muestras guardadas en la orientación vertical se probaron en el punto de tiempo de 2 semanas y puntos de tiempo subsiguientes, como se refleja en los datos mostrados.

Tabla 11: Prueba de Estabilidad de Suspensión Oftálmica de 0.005% Propiona de Fluticasona / 0.1% cetirizina: 40°C /25% NMT RH (Número de Lote: =Ora091202. VI) RH- humedad relativa, LC- etiqueta, AUC= área bajo la curva, NT:no probado.

Tabla 12: Prueba de Estabilidad de Suspensión Oftálmica de 0.01% Propionat de Fluticasona / 0.25% cetirizina: 25°C /40% RH (Número de Lote: =Ora091130. VI) RH- humedad relativa, LC- etiqueta, AUC= área bajo la curva, NT:no probado.

Tabla 13: Prueba de Estabilidad de Suspensión Oftálmica de 0.01% Propionat de Fluticasona/0.25% cetirizina 0.1: 40°C /25% NMT RH (Número de Lote: =Ora09ll30. VI) RH- humedad relativa, LC- etiqueta, AUC= área bajo la curva, NT:no probado. *Se atribuyeron los valores de análisis bajos a la orientación invertida en l cuales se guardaron las muestras de estabilidad. Las muestras guardadas en la orientación vertical se probaron en el punto de tiempo de 2 semanas puntos de tiempo subsiguientes, como se refleja en los datos mostrados EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán, o podrán asegurar el uso de experimentación de rutina, muchos equivalente a las modalidades específicas de la invención descritas en la presente. Dichos equivalentes se pretende que sean abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Una formulación oftálmica tópica que comprende una cantidad efectiva de cetirizina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la cetirizina es el único agente activo en la formulación y está presente a una concentración de entre 0.05% y 0.24% (p/v) y en donde la formulación no contiene una ciclodextrina u otro compuesto solubilizante .

2. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en donde la cetirizina está presente como clorhidrato o diclorhidrato de cetirizina.

3.- La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en donde la concentración de cetirizina es 0.1%.

4. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, que comprende además glicerina.

5.- La formulación oftálmica de la reivindicación 4, en donde la glicerina está a una concentración de 0.1% a 3% (v/v) .

6. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, que comprende además un conservador.

7.- La formulación oftálmica de la reivindicación 6, en donde el cloruro de benzalconio o un derivado del mismo, o un complejo oxicloro estabilizado.

8. - La formulación oftálmica de la reivindicación 7, en donde el conservador es cloruro de benzalconio presente en una cantidad que varía de 0.005% a 0.02% (v/v) .

9. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en donde la composición no comprende conservador.

10. - La formulación oftálmica de la reivindicación I, que comprende además un esteroide o un vasoconstrictor.

11. - La formulación oftálmica de la reivindicación 10, en donde el esteroide es fluticasona y el vasoconstrictor es nafazolina u oximetazolina .

12. - La formulación oftálmica de la reivindicación II, en donde la fluticasona está presente en la formulación a una concentración de 0.001% a 0.2% (p/v) .

13. - La formulación oftálmica de la reivindicación 12, en donde la concentración de fluticasona es 0.005% (p/v) .

14. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en donde el pH de la composición es de 5 a 7.0.

15. - La formulación oftálmica de la reivindicación 1, en donde la formulación es una formulación acuosa, un ungüento, un aceite, una suspensión, se incorpora en un dispositivo de suministro de fármaco.

16. - La formulación oftálmica de la reivindicación 15, en donde la formulación es una formulación acuosa.

17. - Una formulación oftálmica tópica que comprende 0.1% cetirizina (p/v) , 0.005% fluticasona (p/v) , 1% PolietilenGlicol 400, NF, 0.2% Fosfato de Sodio Dibásico, Anhídrido, USP, 0.25% Hipromelosa, USP, 0.1% Polisorbato 80 NF, 1.8% Glicerina, USP, 0.025% Edetato de Disodio, USP, 0.01% Cloruro de Benzalconio, NF, en donde la formulación tiene un pH 7.0.

18. - Un método para tratar conjuntivitis alérgica por administración tópica al ojo de un sujeto que necesita de dicho tratamiento una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de cetirizina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde cetirizina es el único ingrediente activo en la formulación y está presente a una concentración entre 0.05% y 0.24% (p/v) y en donde la formulación no contiene una ciclodextrina u otro compuesto solubilizante .

19. - Un método para tratar rinoconjuntivitis alérgica mediante la administración tópica al ojo de un sujeto que necesita dicho tratamiento una formulación oftálmica que comprende una cantidad efectiva de cetirizina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la cetirizina es el único ingrediente activo en la formulación y está presente a una concentración entre 0.05% y 0.24% (p/v) y en donde la formulación no contiene una ciclodextrina u otro compuesto solubilizante.

20.- El método de la reivindicación 18 ó 19, en donde la formulación oftálmica comprende un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste de nafzolina, oximetazolina, o fluticasona.

21.- El método de la reivindicación 20, en donde el agente activo adicional es fluticasona y está presente en la formulación a una concentración de 0.001% a 1.0% (p/v).

22.- La formulación oftálmica de la reivindicación 21, en donde la concentración de fluticasona es 0.005% (p/v) .

23.- El método de la reivindicación 18 ó 19, en donde la formulación oftálmica se administra una vez al día.