MX2011007676A - Formulacion extruida por fusion resistente a abuso que tiene interaccion reducida con alcohol. - Google Patents

Formulacion extruida por fusion resistente a abuso que tiene interaccion reducida con alcohol.

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Abstract

La presente invención se relaciona con las composiciones para la administración oral. La invención comprende preferiblemente por lo menos una composición de suministro de fármaco resistente al abuso para suministrar un fármaco que tiene potencial para la absorción rápida de dosis en alcohol, los métodos relacionados para preparar estas formas de dosificación, y los métodos para tratar a un paciente en la necesidad del mismo que comprende administrar las composiciones de la invención al paciente. Más preferiblemente, la forma de dosificación incluye verapamilo. Estas formulaciones tienen un potencial reducido para el abuso. En otra formulación, preferiblemente el fármaco relevante para el abuso es un opiáceo y el fármaco relevante para el no abuso es acetaminofeno o ibuprofeno. Más preferiblemente, el opiáceo es hidrocodona, y el analgésico relevante para el no abuso es acetaminofeno. En ciertas modalidades preferidas, las formas de dosificación son caracterizadas por la resistencia a la extracción en solvente; alteración, trituración o molido. Ciertas modalidades de las invenciones proporcionan las formas de dosificación que proporcionan una cantidad inicial de la liberación del fármaco seguida por un período prolongado de la liberación de fármaco controlable.

Description

FORMULACION EXTRUIDA POR FUSION RESISTENTE A ABUSO QUE TIENE INTERACCION REDUCIDA CON ALCOHOL Referencia Cruzada a la Solicitud Relacionada: La presente tiene por objeto la prioridad de la solicitud provisional norteamericana 61/023,288 presentada el 24 de enero de 2008, y es una continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana 11/780,625 presentada el 20 de julio de 2007 y es una continuación en parte de la 11/625,705 presentada el 22 de enero de 2007, que a su vez busca la prioridad de la solicitud provisional norteamericana 60/760,707, presentada el 21 de enero de 2006, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia, en su totalidad.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones para administración oral. Preferiblemente, la invención enseña por lo menos una composición resistente a abuso para liberar un fármaco que tiene un potencial de abuso, o posibilidad de absorción rápida de dosis en alcohol, usos y métodos para preparar estas formas de dosificación, y los métodos para tratar a un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar las composiciones de la invención al paciente. Más preferiblemente, estas composiciones incluyen al menos analgésicos opiáceos extruidos por fusión, verapamilo, gammahidroxibutirato o flunitrazepan, entre otros fármacos, que pueden tener interacciones de absorción rápida de dosis de fármaco-alcohol.
Antecedentes de la Invención El abuso de fármacos de prescripción se ha convertido en un problema de salud pública en muchas comunidades. Los opiáceos son una clase común de fármacos que se someten a abuso. Los opiáceos son la clase principal de analgésicos que se utiliza en el tratamiento de dolor moderado a severo en los Estados Unidos de Norteamérica debido a su eficacia, facilidad de titulación, y relación riesgo-a-beneficio favorable.
Uno de los efectos de la administración de opiáceo es la capacidad de tales fármacos en algunos individuos de alterar el humor y sentimiento de una manera para proporcionar un sentido deseable de "bienestar" disociado de efectos de mejora terapéuticos. El abuso ilícito repetido además da lugar a que ciertos usuarios sean adictos a los opiáceos. Similar a los opiáceos, muchas otras clases de fármacos también se someten a abuso, aunque los patrones y efectos del abuso varían.
Por consiguiente, se han descrito en la técnica varios métodos y formulaciones para disminuir o eliminar varios patrones de abuso, tal como los relacionados con absorción rápida de dosis accidental o intencional en alcohol, trituración e inhalación, etc.
La solicitud de Patente Norteamericana 11/780,625 presentada el 20 de julio de 2007 y Solicitud PCT PCT/US07/73957 presentada el 20 de julio de 2007 y Solicitud de Patente Norteamericana 11/625,705 y Solicitud PCT PCT/US07/60864 presentada el 22 de enero de 2007, se incorporan en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos, describen varios métodos y composiciones de formulaciones resistentes a abuso que tienen fármacos de abuso. En estas solicitudes de patente, se utilizó un programa de identificación de formulación extenso para identificar las formulaciones extruídas adecuadas que exhiben la disolución del fármaco in vitro bifásica (> 30% después de 1 h, > 80% después de 8 h) para 2,5-hidrato del bitartrato de hidrocodona del fármaco narcótico. Se encontró, sin embargo, que la disolución de fármaco del segundo agente no cumplió con el criterio anterior para la disolución de fármaco bifásica (con > 30% después de 1 h, > 80% después de 8 h) con respecto al acetaminofeno, es decir, paracetamol o APAP. Aunque ambos fármacos, 2,5-hidrato de hidrocodona-bitartrato y acetaminofeno, se extruyeron y calandraron de una mezcla homogéneamente mezclada de sólidos, todos los estudios en las formas de dosificación resultantes mostraron que los dos ingredientes activos se liberaron a diferentes velocidades. Estos datos in vitro también se confirmaron en estudios de animales experimentales (cerdos pigmeos) y en un estudio clínico realizado con estas formas de dosificación. El estudio clínico también mostró que aunque los cinéticos deseados se alcanzan para el 2,5-hidrato de bitartrato de hidrocodona, éste no fue el caso para el acetaminofeno. Los nuevos conceptos de formulación por lo tanto tuvieron que encontrarse para alcanzar el perfil de disolución de fármaco bifásico requerido para el acetaminofeno también.
Además, también se encontró que en la mayoría de los casos las tabletas extruídas calandradas fabricadas de acuerdo con las solicitudes de Patente Norteamericana No. 11/625,705 y PCT/US07/60864 tienen superficies ásperas y por lo tanto basado en su aspecto no lo hicieron en todos los casos cumpliendo con los criterios para tabletas comerciales. Una necesidad de mejora también se percibe así a este respecto.
Mientras que numerosas composiciones, formulaciones y metodologías existen para tratar el abuso de fármacos, todas las composiciones, formulaciones y métodos tienen limitaciones en mayor o menor medida. Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar nuevas y/o mejoradas formulaciones, composiciones y métodos de prevenir el abuso de fármacos que tienen potencial de abuso. Más específicamente, hay una necesidad de desarrollar formulaciones orales que cumplan con el perfil de disolución de fármaco bifásico y también tendrían cualidades que incluyan la disuasión de fármaco y aspecto deseable para cumplir con el criterio para una tableta comercial.
Además, las formulaciones de liberación controlada o modificada tienen ventajas distintas, tal como conformidad del paciente mejorada debido a frecuencia reducida de dosificación y efectos secundarios reducidos debido a fluctuaciones reducidas en niveles en plasma de sangre de fármaco. Esto viene con la advertencia que una formulación de liberación controlada/modificada contiene una cantidad mayor del fármaco activo con relación a sus contrapartes de liberación inmediatas. Si la porción de liberación controlada de la formulación es anulada fácilmente, el resultado final es un incremento potencial en exposición al fármaco activo y preocupaciones de seguridad posibles. El impacto potencial de la toma concomitante de etanol en la liberación in vivo de fármacos de formulaciones orales de liberación modificada se ha convertido recientemente en una creciente preocupación. Esto se ha debido a los hallazgos clínicos recientes que la co-ingestión de alcohol dio lugar a una absorción rápida de dosis potencialmente seria de la hidromorfona de Palladone™, una forma de dosificación de cápsula de liberación controlada (FDA Alert, julio de 2005). La Wordl Health Organization estima que hay aproximadamente 2 mil millones de personas por todo el mundo quiénes consumen alcohol (WHO Report, 2004). Puesto que el alcohol es uno de los fármacos más socialmente aceptables, más ampliamente utilizados y fácilmente obtenidos, el potencial para interacciones de fármaco es inminente. Con el fin de mejorar la seguridad y evitar la manipulación intencional (por ejemplo disolviendo una tableta de liberación controlada en etanol para extraer el fármaco), una reducción en la disolución de las fracciones de liberación modificadas de tales formulaciones, en etanol, puede ser benéfica.
Por consiguiente, existe una necesidad de desarrollar nuevas formulaciones que tiene reducido potencial para absorción rápida de dosis en alcohol.
Se proporciona esta información antecedente con el fin de dar a conocer cierta información deseada por el solicitante que pudiera ser relevante para la presente invención. No se desea ninguna admisión, ni debe interpretarse, que cualquier información precedente constituye la técnica anterior a la presente invención.
Breve Descripción de la Invención Ciertas modalidades preferidas de la presente invención proporcionan formas de dosificación y métodos para la liberación de fármacos, particularmente fármacos de abuso, caracterizadas por la resistencia a extracción de solvente; alteración indebida, trituración o molido, y proporciona una cantidad inicial de liberación del fármaco seguido por un período prolongado de liberación de fármaco controlable. Preferiblemente, la forma de dosificación incluye por lo menos un analgésico no opiáceo y por lo menos un analgésico de opiáceo confinado. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una no núcleo, que comprende: (a) hidrocodona, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma, y (b) acetaminofeno o ibuprofeno. En esta modalidad, por menos 75% de toda la hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo, y el acetaminofeno o ibuprofeno es la capa no núcleo. Además, esta composición se adapta para ser útil para la administración oral a humanos 3, 2 ó 1 veces diarias. Preferiblemente, mayor del 90% de hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo. Más preferiblemente, de manera sustancial toda la hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo. En otra modalidad, el núcleo además comprende acetaminofeno o ibuprofeno. Más preferiblemente, el núcleo además comprende acetaminofeno. En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis simple. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis simple. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis simple. Otras modalidades de la forma de dosificación incluyen aproximadamente 5-20 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 400-600 mg de acetaminofeno. Aún otra modalidad de la forma de dosificación incluye 10-15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500-600 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Cuando se administra al paciente humano, la forma de dosificación produce una AUC para hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En otra más modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg. Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad de liberación in vitro de la composición farmacéutica tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase de la velocidad de liberación in vitro es orden de cero o primer orden para acetaminofeno y orden de cero o primer orden para pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. La forma de dosificación produce una concentración en plasma a 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración en plasma a 1 hora (C1) para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg. En modalidades preferida tal como la Formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg.
En ciertas otras modalidades, el perfil farmacocinético siguiente se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. La forma de dosificación produce una concentración en plasma a 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg.
En otras modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 Mg/ml a aproximadamente 3.63 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno, en ayuno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 g/ml a aproximadamente 2.76 g/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.79 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.23 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 pg/ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que cae entre aproximadamente 1.61 pg/ml a aproximadamente 2.00 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. Se traslapa el 95% de intervalo de confianza de C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y el control. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para el control va de aproximadamente 1.46 a 1.96 pg/ml, después administrarse como una dosis sencilla de 15 mg de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma de opiáceo y analgésico no opiáceo para proporcionar una reducción en intensidad del dolor en aproximadamente 1 hora después de la administración.
Cuando se administra a una población de norteamericanos o europeos occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para ser adecuada para, o desea para, administración a un humano cada 12 horas como sea necesario, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI a 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI a 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% a aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. Aún en otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión liberación retardada de la formulación se adapta para ser adecuada para, o desea para la administración a un humano, dos veces al día, como sea necesario, después de por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En aún otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente o una mezcla de excipientes capaces de controlar la liberación de fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz de liberar inmediatamente el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada por extrusión por fusión seguida por formación directa de la fusión que contiene fármaco y la capa no núcleo es aerosol cubierto sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona En otra modalidad ejemplar, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una no núcleo, que comprende: (a) un fármaco relevante para abuso, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo y una fármaco relevante para el no abuso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la capa de núcleo, y (b) un fármaco relevante para el no abuso, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo en la capa no núcleo. Preferiblemente, esta composición es caracterizada por al menos una de las siguientes características: i) la cantidad de fármaco relevante para abuso que es extraída de la composición por 40% de etanol acuoso dentro de una hora a 37°C in vitro es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco relevante para abuso que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico in vitro dentro de una hora a 37°C, ii) la composición no se rompe bajo una fuerza de 150 newtons, preferiblemente 300 newtons, más preferiblemente 450 newtons, aún más preferiblemente 500 newtons como se midió por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", iii) la composición libera por lo menos 20% del fármaco relevante para abuso y no más del 45% del fármaco relevante para abuso durante la primera hora de prueba de disolución in vitro y preferiblemente también durante la primera hora de prueba in vivo, iv) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso dentro de 1 a 2 horas después de una dosis sencilla, v) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso y/o fármaco relevante para abuso a 1 hora y a 12 horas después de una dosis sencilla, vi) en la composición, la liberación del fármaco relevante para abuso durante el molido aumentó menos de 2 a tres veces, con respecto a una tableta intacta, cuando la composición es molida durante 1 minuto por un molino de café a 20,000 - 50,000 rpm, en 40% de etanol acuoso durante 1 hora a 37°C, vii) la composición cuando el molido comprende un tamaño de partícula de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 355 micrómetros para aproximadamente 20% de la fracción, mayor de aproximadamente 63 micrones y menos de aproximadamente 355 micrones para aproximadamente 66% de la fracción y menos de aproximadamente 63 micrones para aproximadamente 14% de la fracción, como se midió por una prueba de tamizado, o viii) la composición es sustancialmente lisa, en donde el Promedio Lineal Central (CLA por sus siglas en inglés) es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6, preferiblemente de manera aproximada 0.1 a aproximadamente 0.4, y más preferiblemente de manera aproximada 0.1 a aproximadamente 0.2.
En esta composición, la cantidad del fármaco relevante para abuso que es extraída de la formulación por 40% de etanol acuoso dentro de una hora a 37°C es aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la cantidad del fármaco que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora a 37°C. En otra modalidad, la cantidad del fármaco relevante para abuso que es extraída de la formulación por 40% de etanol acuoso dentro de una hora a 37°C es aproximadamente 70% a aproximadamente 90% de la cantidad del fármaco que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora a 37°C. En aún otra modalidad, el fármaco relevante para abuso que es extraída de la formulación por 40% de etanol acuoso dentro de una hora a 37°C es aproximadamente 75% a aproximadamente 90% de la cantidad del fármaco que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora a 37°C.
Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una capa no núcleo. En esta composición la capa de núcleo comprende una mezcla de: (a) por lo menos un opiáceo; y (b) por lo menos una velocidad que altera el polímero farmacéuticamente aceptable, el copolímero, o una combinación de los mismos. La capa no núcleo comprende por lo menos un analgésico no opiáceo. Además, estas composiciones se adaptan para ser útiles para la administración oral a humano 3, 2 ó 1 vez diaria. Preferiblemente, la capa de núcleo además comprende por lo menos un analgésico no opiáceo. En una modalidad preferida, la composición es caracterizada por al menos una de las siguientes características: i) la cantidad de fármaco relevante para abuso que es extraída de la composición por 40% de etanol acuoso dentro de una hora a 37°C in vitro es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco relevante para abuso que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico in vitro dentro de una hora a 37°C, ¡i) la composición no se rompe bajo una fuerza de 150 newtons, preferiblemente 300 newtons, más preferiblemente 450 newtons, aún más preferiblemente 500 newtons como se midió por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", ¡ii) la composición libera por lo menos 20% del fármaco relevante para abuso y no más del 45% del fármaco relevante para abuso durante la primera hora de prueba in vitro de la disolución y preferiblemente también durante la primera hora de prueba in vivo, iv) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso dentro de 1 a 2 horas después de una dosis sencilla, v) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso y/o el fármaco relevante para abuso en 1 hora y en 12 horas después de una dosis sencilla, vi) en la composición, la liberación del fármaco relevante para abuso durante el molido aumentó menos de 2 a tres veces, con respecto a una tableta intacta, cuando la composición es molida mediante 1 minuto por un molino de café a 20,000 - 50.000 rpm, en 40% de etanol acuoso durante 1 hora a 37°C, vii) la composición cuando el molido comprende un tamaño de partícula de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 355 micrómetros para aproximadamente 20% de la fracción, mayor de aproximadamente 63 micrones y menor de aproximadamente 355 micrones por aproximadamente 66% de la fracción y menor de aproximadamente 63 micrones para aproximadamente 14% de la fracción, como se midió por una prueba de tamizado, o viii) la composición es sustancialmente lisa, en donde el Promedio Lineal Central (CLA) es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6, preferiblemente de manera aproximada 0.1 a aproximadamente 0.4, y más preferiblemente de manera aproximada 0.1 a aproximadamente 0.2.
En una modalidad, el opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levallorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceína, nicomorfina, norpipanona, opium, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, y tramadol, y sales, hidratos y mezclas de los mismos. Además, el analgésico no opiáceo se selecciona del grupo que consiste de acetaminofeno, aspirina, fentainlo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa, y sales, hidratos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el opiáceo es hidrocodona y el analgésico no opiáceo es acetaminofeno o ibuprofeno. Preferiblemente, el opiáceo es hidrocodona y el analgésico no opiáceo es acetaminofeno. En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 del acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 del acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Cuando se administra al paciente humano, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En aún otra modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg. Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad in vitro de liberación de la composición farmacéutica tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase de velocidad in vitro de liberación es orden de cero o primera orden para el acetaminofeno y orden de cero o primera orden para pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 del acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración en plasma a 1 hora C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg. En modalidades preferidas tal como la Formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 del acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg. En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 g/ml a aproximadamente 3.63 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 2.76 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.79 g/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.23 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 pg/ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que cae entre aproximadamente 1.61 pg/ml a aproximadamente 2.00 pg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. El 95% de intervalo de confianza de la C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y control traslape. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de la C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para control va de aproximadamente 1.46 a 1.96 pg/ml, después de administrarse como una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma de analgésico opiáceo y no opiáceo para proporcionar una reducción en intensidad del dolor en aproximadamente 1 hora después de la administración.
Cuando se administra a una población de norteamericanos o europeos occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para ser adecuada para, o deseada para, la administración a un humano cada 12 horas como sea necesario, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI en 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI en 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% de aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. Aún en otra modalidad, por lo menos 95% del hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera irí vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión de liberación retardada de la formulación se adapta para ser adecuada para, o desea para la administración a un humano, dos veces al día, como sea necesario, entonces por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En aún otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente capaz de controlar la liberación del fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz inmediatamente de liberar el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada por extrusión por fusión seguida por formación directa de la fusión que contiene fármaco y la capa no núcleo es aerosol cubierto sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una capa no núcleo. En esta composición, la capa de núcleo comprende una mezcla (a) de por lo menos un opiáceo y por lo menos un primer analgésico no opiáceo; (b) por lo menos una velocidad que altera el polímero farmacéuticamente aceptable, copolímero, o una combinación del mismo. La capa no núcleo comprende por lo menos un segundo analgésico no opiáceo. Además, la composición se adapta para ser útil para la administración oral a un humano 3, 2 ó 1 vez diaria. En esta modalidad, preferiblemente, el opiáceo comprende hidrocodona y el primer y segundo analgésico no opiáceo que comprende acetaminofeno o ibuprofeno. Más preferiblemente, el opiáceo comprende hidrocodona y el primer y segundo analgésico no opiáceo que comprende acetaminofeno. Además, en esta modalidad, la capa no núcleo comprende: (a) acetaminofeno; y (b) por lo menos una velocidad que altera el polímero farmacéuticamente aceptable, copolímero, o una combinación del mismo. Preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; polimetacrilato, alcohol polivinílico, óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: hidroxipropilmetilcelulosa, y alcohol polivinílico, o combinaciones de los mismos. Aún más preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: alcohol polivinílico y copolímeros de injerto de óxido de polietileno. Además, en esta modalidad, la relación del acetaminofeno al polímero que controla la velocidad o copolímero o combinación de la misma es aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1. Más preferiblemente, la relación del acetaminofeno al polímero que controla de la velocidad o copolímero o combinación del mismo es aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1. Como se proporciona en la presente invención, en una modalidad preferida, la capa no núcleo tiene por lo menos una de las siguientes características: (a) no se agrieta sustancialmente después de 3 meses a 40°C, 75% de humedad relativa en botellas de HDPE selladas por inducción; (b) sustancialmente seco (no pegajoso); proporciona disolución rápida en 0.0 1N de HCI a 37°C para exponer las liberaciones de la capa de núcleo por lo menos 80% del acetaminofeno en la capa no núcleo dentro de 20 minutos de administración a un paciente humano; o (e) proporciona una pigmentación de color blanco a la formulación sin pigmentos adicionales.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil en plasma caracterizado por un Cmax para hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis sencilla. En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Cuando se administra al paciente humano, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En aún otra modalidad, la forma de dosificación produce un AUC para hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y un AUC para acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg. Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad in vitro de liberación de la composición farmacéutica tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase de la velocidad in vitro de liberación es orden de cero o primer orden para acetaminofeno y orden de cero o primer orden para penta emihidrato del bitartrato de hidrocodona.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración en plasma en 1 hora C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg. En modalidades preferidas tal como la Formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis sencilla comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 de acetaminofeno, administrada al paciente, durante ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 para hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg. En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 g/ml a aproximadamente 3.63 Mg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 2.76 Mg/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 Mg/ml a aproximadamente 2.79 Mg/m I , después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 M9/m| a aproximadamente 2.23 MQ/ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 Mg ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que cae entre aproximadamente 1.61 g/m I a aproximadamente 2.00 M /ml, después de una dosis sencilla de 15 mg de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. El 95% de intervalo de confianza de la C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y el Control de traslape. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de la C1 combinada para hidrocodona y acetaminofeno para control va de aproximadamente 1.46 a 1.96 pg/ml, después de administrarse como una dosis sencilla de 15 mg de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma de opiáceo y analgésico no opiáceo para proporcionar una reducción en intensidad de dolor en aproximadamente 1 hora después de la administración.
Cuando se administra a una población de norteamericanos o europeos occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para ser adecuada para, o se desea para, la administración a un humano cada 12 horas como sea necesario, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI en 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se liberan in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N de HCI en 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% a aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. Aún en otra modalidad, por lo menos 95% de hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión de liberación retardada de la formulación se adapta para ser adecuada para, o se desea para la administración a un humano, dos veces al día, como sea necesario, después por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 95% de hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos el 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En aún otra modalidad de la formulación de liberación retardada, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente capaz de controlar la liberación del fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz inmediatamente de liberar el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada por extrusión por fusión seguida por formación directa de la fusión que contiene fármaco y la capa no núcleo es aerosol cubierto sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 de pentahemihidrato del bitartrato de hidrocodona.
En una modalidad preferida, el verapamilo y otras formulaciones de liberación controlada pueden fabricarse que tienen efecto de absorción rápida de dosis reducida o limitada cuando concomitantemente se utilizan con etanol. Las modalidades preferidas incluyen formulaciones de liberación prolongada extruidas por fusión. Una modalidad preferida de la presente invención proporciona una forma de dosificación extruida por fusión que reduce la interacción fármaco-alcohol, que comprende: (a) un fármaco relevante para abuso o un fármaco que tiene potencial para absorción rápida de dosis en alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímero o combinaciones de los mismos seleccionados de un grupo de monómeros que consiste de éter de celulosa, éster de celulosa, éster del ácido acrílico, éster del ácido metacrílico y alginato de sodio. Se espera que el uso de tal matriz extruida por fusión proporcione una forma de dosificación que tenga una interacción reducida de fármaco-alcohol. Preferiblemente, la matriz comprende polímeros y copolímeros de hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa y alginato de sodio. También, preferiblemente, el fármaco es una sal o éster de verapamilo, gammahidroxibutirato o flunitrazepan. Más preferiblemente, el hidroxialquilcelulosa es hidroxipropicelulosa y/o hidroxialquilalquilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En la modalidad más preferida, el fármaco es una sal o éster de verapamilo. Este fármaco puede comprender 1 mg a 100 mg de una sal o un éster de verapamilo.
Otra modalidad de la invención proporciona una formulación extruida por fusión de verapamilo que tiene 1 a 1000 mg de verapamilo, en donde menos del 40% del verapamilo en la forma de dosificación está disuelto en 40% de solución de etanol que utiliza el método de disolución de USP. Además en esta formulación, el perfil de disolución para verapamilo de la forma de dosificación en 5% o 40% de etanol en ocho horas no difiere del perfil de disolución para verapamilo de la forma de dosificación en 0% de etanol en ocho horas. Más preferiblemente, en todas estas formulaciones, el fármaco comprende 240 mg de una sal o éster de verapamilo. Además, sin el experimento indebido adicional, puede comprobarse que en estas formulaciones, la interacción de alcohol del fármaco in vitro reducida se relaciona con la interacción de alcohol del fármaco in vivo reducida.
Aún otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente humano en necesidad del mismo, que comprende administrar oralmente al paciente humano cualquier forma de dosificación descrita antes. Éstos y otros objetos, ventajas, y características de la invención llegarán a ser evidentes a los expertos en la técnica sobre la lectura de los detalles de los métodos de la invención y composiciones usadas en la presente como más completamente se describe más adelante.
Breve Descripción de las Figuras: La figura 1 representa que revestir las tabletas extruidas dio lugar a alisar entiendetivamente o la superficie de la tableta.
La figura 2 representa los esquemas para el cálculo de la Aspereza Superficial utilizando el proceso de Promedio Lineal Central (CLA).
La figura 3 representa el Promedio Lineal Central (CLA) para una formulación sin recubrimiento. Para la formulación sin recubrimiento CLA = 36.1, cuando (N = 69).
La figura 4 representa el Promedio Lineal Central (CLA) para una formulación sin recubrimiento. Para una formulación revestida CLA = 10.4, cuando (N = 69).
Las figuras 5A-5B representan los perfiles del tiempo de concentración de hidrocodona promedio preliminares para las Formulaciones 15, y 16 y Control 1 para (a) 48 horas y (b) 12 horas.
Las figuras 6A-6B representan los perfiles del tiempo de concentración de hidrocodona promedio preliminares para las Formulaciones 15, y 16 y Control 1 para (a) 48 horas y (b) 12 horas.
Las figuras 7A-7B representan los perfiles de liberación del fármaco in vitro para hidrocodona y acetaminofeno para las Formulaciones 17, y 18, Control 2 y la formulación sin recubrimiento VM-1 durante 480 minutos.
La figura 8 representa los perfiles de disolución (% de disolución promedio [±SD]) de la liberación de verapamilo de la forma A (extruida por fusión) durante el transcurso del tiempo (horas), con incremento de las concentraciones de etanol.
La figura 9 representa los perfiles de disolución (% de disolución promedio [±SD]) de la liberación de verapamilo de forma B (SR) en cierto tiempo (horas), con incremento de concentraciones de etanol.
La figura 10 representa los perfiles de disolución (% de disolución promedio [±SD]) de la liberación de verapamilo de forma C (SR) en cierto tiempo (horas), con incremento de concentraciones de etanol.
La figura 11 representa los perfiles de disolución (% de disolución promedio [±SD]) de la liberación de verapamilo de forma D (SR) en cierto tiempo (horas), con incremento de concentraciones de etanol.
Descripción Detallada de la Invención La invención no se limita a la metodología particular, protocolos, estudios animales, y reactivos descritos, que pueden variar. Debe también entenderse que la terminología usada en la presente es con el propósito de describir las modalidades particulares solamente, y no se desea limitar el alcance de la presente invención, que será limitada solamente por las reivindicaciones anexas.
Debe observarse que como se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", y "el" incluyen la referencia plural a menos que el contexto los dicte claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia "a un compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y equivalentes del mismo conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. También, los términos "un" (o "uno"), "uno o más" y "por lo menos uno" pueden utilizarse alternativamente en la presente. Debe también observarse que los términos "que comprende", "que incluye", y "que tiene" pueden utilizarse alternativamente.
A menos se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos entiendedos como se entiende comúnmente por un experto en la técnica al cual esta invención pertenece. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención, ahora se describen los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente por referencia con el fin de describir y divulgar los productos químicos, animales, instrumentos, análisis estadísticos y metodologías que se reportan en las publicaciones que pudieron utilizarse con respecto a la invención. Nada en la presente debe interpretarse como una admisión de que la invención no tiene derecho a preceder tal descripción en virtud de la invención anterior.
Las marcas registradas se utilizan en esta descripción como una abreviatura adecuada para los materiales bien conocidos.
Como un experto apreciaría, las siguientes marcas de fábrica indican las sustancias indicadas: EUDRAGIT®: Los polímeros derivados de ésteres del ácido acrílico y metacrílico; METHOCEL®: Celulosa de metilo o metoxilo KOLLICOAT IR®: Copolímeros de injerto de polietilenglicol-alcohol polivinílico PLASDONE®: Polímero o copolímero de polivinilpirrolidona LAUROGLYCOL®: Éster de propilenglicol laurato SPAN®: Ésteres del ácido graso de sorbitán CREMOPHO R® : Aceite de ricino polietoxilado POLOXAMER®: Copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno o polioxietileno y polipropilenglicol TWEEN®: Ésteres de sorbitán polietoxilados KLUCEL®: Hidroxipropicelulosa KOLLIDON®: Homo o copolímeros de polivinilpirrolidona XYLITOL®: (2,3,4,5)tetrahidroxi-pentanol ISOMALT®: Una composición equimolar de 6-0-a-D-glucopiranosido-D-sorbitol (1,6-GPS) y 1 -O-a-D-glucopiranosido-D-manitol-d i hidrato (1 , 1 -GPM-d i hidrato).
POLIOX®: Resinas solubles en agua basadas en polietilenóxido XYLIT®: (2,3,4,5)tetrahidroxi-pentanol PLUROL OLEIQUE®: Esteres oleicos de poliglicerol LUTROL®: Copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno o polioxietileno y polipropilenglicol ETHOCEL®: Etilcelulosa PRIMO JEL®: Glicolato de almidón sódico La presente invención proporciona un sólido o solución sólida mejorada, formulación de dosificación oral que proporciona la liberación prolongada in vivo de compuestos farmacéuticamente activos ("fármacos") que tiene propiedades que los hacen ser probablemente abusados o han mostrado ser abusados con frecuencia, así como sales, ésteres, profármacos y otros equivalentes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "AUC" se refiere al área bajo la curva de tiempo de concentración, calculada utilizando la regla trapezoidal y Clast/k, donde Clast es la última concentración observada y k es la constante de velocidad de eliminación calculada.
El término "AUCt" se refiere al área bajo la curva de tiempo de concentración a la última concentración observada calculada utilizando la regla trapezoidal.
El término "Cmax" se refiere a la concentración en plasma del fármaco relevante para el abuso referente en Tmax, expresada como ng/ml y pg/ml, respectivamente, producido por la ingestión oral de una composición de la invención. A menos que se indique específicamente, Cmax se refiera a la concentración observada máximo total.
El término "Cmin" se refiere a la concentración observada mínima dentro del intervalo de dosificación deseado, por ejemplo, un intervalo de dosificación de doce horas para una formulación etiquetada como adecuada para dosificación cada 12 horas o como sea necesario, de una forma de dosificación de la invención administrada durante intervalos de dosificación contiguos de 5 dosis.
El término "ng*hr/ml/mg" se refiere a la cantidad de la sustancia medida en tiempos de nanogramos, el número de horas por mililitro de sangre dividida por los miligramos del fármaco relavante para el abuso administrada al animal o humano.
Como se utiliza en la presente, la frase "velocidad de liberación ascendente" se refiere a una velocidad de disolución que aumenta generalmente en un cierto tiempo, tal que el fármaco se disuelve en el fluido en el ambiente de uso a una velocidad que aumenta generalmente con el tiempo, algo que siguiendo siendo constante o decreciente, hasta que la forma de dosificación se agote de aproximadamente 80% del fármaco.
Cuando se utilizada en los tratamientos anteriores u otros, una dosis terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede utilizarse en forma pura o, donde existen tales formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La frase "dosis terapéuticamente efectiva" del compuesto incluya en la invención entiende una suficiente cantidad del compuesto para tratar trastornos, en una relación ventaja/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico tratante dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratarse y severidad del trastorno; actividad del compuesto específico utilizado; composición específica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico utilizados; duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizados; y como factores bien conocidos en las técnicas médicas.
En una modalidad preferida, la invención proporciona formas de dosificación que inhiben la extracción del fármaco mediante solventes comunes, por ejemplo, sin limitación, etanol acuoso destilado, de la formulación. La formulación disuade el abuso limitando la capacidad de personas de extraer el opiáceo de la formulación (intencional o inintencionalmente), tal que el opiáceo no puede concentrarse fácilmente para administración parenteral. También éstas formulaciones resistentes a abuso no pueden romperse fácilmente en macropartículas o forma de polvo que sean abusadas fácilmente por hinalació nasal. Tal formulación resistente a abuso no requiere la incorporación de un antagonista de opiáceo (no obstante, un antagonista de opiáceo puede agregarse a la preparación para además disuadir el abuso). Mientras no se desee unirse por cualquier teoría particular, se cree que la incorporación de alquilcelulosas, tal como (sin limitación) hidroximetilcelulosas, e hidroxipropilmetilcelulosas contribuyen a la resistencia de formulación para la extracción en alcohol, particularmente en 20% o 40% de etanol acuoso. La alquilcelulosa tiene preferiblemente por lo menos 12% de sustitución con un sustituyente de alquilo, más preferiblemente por lo menos 16% de sustitución con un sustituyente de alquilo, y más preferiblemente por lo menos 19% de sustitución con un sustituyente de alquilo. Las sustituciones de alquilo de la celulosa debajo de aproximadamente 40%, y más preferiblemente debajo de aproximadamente 30%, son preferida en el contexto de la invención. Adicionalmente, el sustituyente de alquilo es preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono o 4 átomos de carbono, y más preferiblemente 3 átomos de carbono, y puede ser de cadena lineal o ramificada cuando el sustituyente de alquilo contiene 3 o más átomos de carbono.
En otra modalidad preferida, las formas de dosificación opcionalmente resisten el corte, molido, pulverización y similares. Una medida adecuada para este aspecto de la invención es "resistencia a ruptura," como se midió por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501". La formulación inventiva tiene preferiblemente una resistencia a ruptura de por lo menos 150 newtons (150 N). Más preferiblemente, la formulación inventiva tiene resistencia a ruptura de por lo menos 300 N, aún más preferiblemente de por lo menos 450 N, y aún más preferiblemente de por lo menos 500 N.
La resistencia a ruptura de acuerdo con la presente invención puede determinarse con una tableta de 10 min en diámetro y 5 min en ancho de acuerdo con el método para determinar la resistencia a ruptura de las tabletas publicadas en la European Pharmacopoeia 1997, páginas 143, 144, método No. 2.9.8. Un aparato preferido usado para medir la resistencia a ruptura es un probador de materiales "Zwick Z 2.5", Fmax = 2.5 kN, extracción máxima 1150 min con el ajuste que comprende una columna y husillo, separación posterior de 100 mm, y una velocidad de prueba de 0.1800 de mm/min. Pueden realizarse las medidas utilizando un pistón de presión con insertos de rosca y un cilindro (10 mm de diámetro), un transductor de fuerza, (Fmax. 1 kN, diámetro = 8 mm, clase 0.5 de 10 N, clase 1 de 2 N a ISO 7500-1, fuerza de espesor de Zwick Fmax = 1.45 kN). El aparato puede obtenerse opcionalmente de Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemania.
Puede utilizarse cualquier medio adecuado para producir la composición inventiva. En una modalidad preferida, la formulación es procesada por fusión preferiblemente, y más preferiblemente extruida por fusión, y después en cualquier caso formado directamente sin molido o moliendo la formulación. A pesar de lo anterior, se contempla que las tabletas directamente formadas de la formulación pueden cubrirse opcionalmente con un auxiliar de ingestión, tal como sin limitación, una cubierta de gelatina. Mientras no se desee limitarse por cualquier teoría particular, se desea que la formación directa para evitar que las características definidas como indeseables de la formación en la formulación sin una etapa de molido intermedia contribuyan a la resistencia a ruptura superior de la formulación. Adicionalmente, las modalidades de la formulación inventiva ganan opcionalmente resistencia a ruptura adicional utilizando por lo menos dos polímeros procesados por fusión. Mientras no se atribuya a ninguna teoría particular, se desea que el segundo polímero procesado por fusión interactué preferencialmente con el primer polímero procesado por fusión para ajustar ventajosamente la temperatura del vidrio de transición de la composición en conjunto durante la formación de la tableta.
En una modalidad, la formulación puede utilizar un polímero, o copolímero, o combinación de los mismos para crear la formulación directamente formada, procesada por fusión, y más preferiblemente extruida por fusión. Los polímeros que son farmacológicamente inactivos y proporcionan revestimientos entéricos o el perfil de liberación continua para la formulación pueden también utilizarse. En una modalidad, los polímeros/copolímeros adecuados incluyen poli(met)acrilato como por ejemplo Eudragit tipo I o S, que son farmacológicamente inactivos.
EUDRAGIT® es una marca registrada para algunos polímeros preferidos que son adecuados para uso en la invención y se derivan de ésteres del ácido acrílico y metacrílico. Las propiedades de los polímeros de EUDRAGIT son determinadas principalmente por los grupos funcionales incorporados en los monómeros de los polímeros de EUDRAGIT. Los grados de EUDRAGIT® individuales difieren en su proporción de grupos neutrales, alcalinos o ácidos y así en términos de propiedades fisicoquímicas.
Los copolímeros de amonioalquilmetacrilato de o copolímeros de metacrilato pueden utilizarse que tienen la siguiente fórmula: CH3(H) CH3 Los polímeros de Eudragit satisfacen las especificaciones/requerimientos indicados en la USP. De acuerdo con la 2007 US Pharmacopoeia, Eudragit se define como USP 30/N-F 25.
Copolímero del ácido metacrílico, tipo A NF = Eudragit L- 100 Copolímero del ácido metacrílico, tipo B NF = Eudragit S- 100, Copolímero del ácido metacrílico, tipo C NF = Eudragit L-100-55 (contiene una pequeña cantidad de detergente) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo A NF = Eudragit RL-100 (gránulos) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo A NF = Eudragit RL-PO (polvo) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo B NF = Eudragit RS-100 (gránulos) Copolímero de metacrilato de amonio, tipo B NF = Eudragit RS-PO (polvo) Dispersión de poliacrilato 30 por ciento pH. Eur. = Eudragit NE30D ( = 30% de dispersión acuosa) Copolímero de metacrilato butilado básico pH. Eur. = Eudragit E-100 en donde el grupo funcional tiene una porción de amonio cuaternaria (metacrilato de trimetilamonioetilo) o R = un COOCH2CH2N + (CH3)3Cr [comercialmente disponible como EUDRAGIT® (RL o RS)] o el grupo funcional es un ácido carboxílico, o R = COOH [comercialmente disponible como EUDRAGIT® (L)]. Cuando el grupo funcional es una porción del ácido carboxílico, el polímero de EUDRAGIT® (I) es gastroresistente y enterosoluble. Así las formulaciones que utiliza EUDRAGIT® (L) serán resistentes al fluido gástrico y liberarán el agente activo en el colon. Cuando el grupo funcional es una porción de metacrilato de trimetilamonioetilo, los polímeros de EUDRAGIT® (RL o RS) son insolubles, permeables, dispersibles e independiente de pH. Estos polímeros de EUDRAGIT® (RL o RS) pueden por lo tanto utilizarse para la liberación de fármaco retardada para formulaciones de liberación prolongada. EUDRAGIT® se vende en varias formas tal como en forma sólida (EUDRAGIT® L100/S100/L-100-55, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® RL PO, Eudragit RS PO), gránulos (EUDRAGIT® E100, EUDRAGIT®RL 100/RS 100), dispersiones (30% de L 30 D-55/FS 30D, 30% de EUDRAGIT® NE 30 D/40 D/40% de contenido de polímero, 30% de EUDRAGIT®RL 30 D RS 30 D) y soluciones orgánicas (EUDRAGIT® L 12.5, EUDRAGIT® E12.5, EUDRAGIT® RL 12.5/RS 12.5 -12.5% de solución orgánica).
Cuando por lo menos dos polímeros procesados por fusión se utilizan, uno es preferiblemente un derivado de celulosa, preferiblemente un derivado de hidroxialquilcelulosa, y opcionalmente hidroxipropilmetilcelulosa, e independientemente, el otro polímero es preferiblemente un polímero de (met)acrilato (tal como, cualquier polímero de Eudragit adecuado). Entre los polímeros del polímero de (met)acrilato preferidos en el contexto de la invención están Eudragit L y Eudragit RS Un polímero más preferido en el contexto de la invención es Eudragit RL. Los polímeros de Eudragit pueden utilizarse en combinaciones, con mezclas de Eudragit RS y RL que son preferidos.
Las personas que (aunque imprudentemente) beben cantidades sustanciales de bebidas alcohólicas cuando toman medicamentos prescritos por el médico pueden alterar sustancialmente la composición de los jugos gástricos contenidos en el estómago, y en casos extremos estos jugos gástricos pueden comprender hasta 40% de alcohol. Ventajosamente, las modalidades de la formulación de impedimento de abuso inventiva comprenden opcionalmente una mezcla procesada por fusión de por lo menos un fármaco relevante para abuso, por lo menos un éter de celulosa o éster de celulosa, y por lo menos un polímero de (met)acrílico, en donde la cantidad del fármaco que es extraída de la formulación por 20% de etanol acuoso, o 40% de etanol acuoso, o ambos, dentro de una hora a 37°C es menor de o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco a extraerse por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora a 37°C, o a 25°C o ambos. La resistencia a extracción por 40% de etanol es ventajosa en las situaciones en las cuales un individuo deliberadamente trata de extraer un fármaco relevante para abuso de una medicina que contiene un fármaco relevante para abuso.
Los protocolos para extracción por 20% o 40% de etanol acuoso o 0.01 N de ácido clorhídrico, respectivamente, se dan en la sección experimental que sigue. En modalidades más preferidas, la cantidad del fármaco a extraerse de la formulación por 20% o 40% de etanol acuoso es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco a extraerse por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora. En aún modalidades más preferidas, la cantidad del fármaco a extraerse de la formulación por 20% o 40% de etanol acuoso es menor que o igual a la cantidad del fármaco a extraerse por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora. En aún modalidades más preferidas, la cantidad del fármaco a extraerse de la formulación por 20% o 40% de etanol acuoso es menor que o igual a 0.9 veces la cantidad del fármaco a extraerse por 0.01 N de ácido clorhídrico dentro de una hora.
La presente invención también proporciona una formulación de liberación continua de por lo menos un fármaco relevante para abuso que obstaculiza la extracción del fármaco de la formulación cuando la extracción es mediante la extracción de solvente con solventes de extracción conocidos comúnmente disponibles tal como alcohol de isopropilo, alcoholes destilados ejemplificados por vodka, vinagre blanco, agua y etanol acuoso (por ejemplo, 20% de etanol). Considerando que la formulación es en gran parte resistente a la extracción con disolvente, todavía proporciona la liberación de fármaco adecuada en soluciones acuosas tal como fluidos gástricos. Esta formulación cuando se tritura o muele también proporciona la liberación del fármaco adecuada en soluciones acuosas tal como fluidos gástricos. Afortunadamente, en ciertas modalidades preferidas de la invención, la cantidad del fármaco relevante para abuso liberada desde el momento de colocarse en (3 onzas (0.08 I)), una, o dos, o tres, o más de tres, de los solventes reconocidos listados antes (es decir, 0 horas) a 1 hora se espera ser no mayor de 15% mayor que la cantidad liberada durante el mismo tiempo que cuando es consumida por un humano ordinario, o más de 1 hora a aproximadamente 4 horas no es más de 15% mayor que la cantidad liberada durante el mismo tiempo que cuando es consumida por un humano ordinario, o ambos.
Las composiciones preferida ejemplares de la invención comprenden éteres de celulosa y ésteres de celulosa, que pueden utilizarse solos o en combinación en la invención que tienen un peso molecular preferible en la intervalo de 50,000 a 1,250,000 daltons. Los éteres de celulosa se seleccionan preferiblemente de alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas de hidroxialquilo o mezclas de las mismas, tal como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (NF), hidroxietilcelulosa (NF), y hidroxipropilmetilcelulosa (USP), o combinaciones de las mismas. Los ésteres de celulosa útiles son, sin limitación, acetato de celulosa (NF), butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas. Más preferiblemente, los polímeros no iónicos, tal como hidroxipropilmetilcelulosa pueden utilizarse.
La cantidad de grupos de sustituyente en las unidades de anhidroglucosa de celulosa pueden designarse por el número promedio de grupos de sustituyentes unidos al anillo, un concepto conocido a los químicos de celulosa como "grado de sustitución" (D.S.). Si todas las tres posiciones disponibles en cada unidad se sustituyen, el D.S. se designa como 3, si un promedio de dos en cada anillo se hace reaccionar, el D.S. se designa como 2, etc.
En modalidades preferidas, el éter de celulosa tiene un grado de alquilo de sustitución de 1.3 a 2.0 y sustitución molar de hidroxialquilo de hasta 0.85.
En modalidades preferidas, la sustitución de alquilo es metilo. Además, la sustitución de hidroxialquilo preferida es hidroxipropilo. Estos tipos de polímeros con diferentes grados de sustitución de sustituciones de metoxi e hidroxipropoxi se resumen listados en las farmacopeas, por ejemplo USP bajo el nombre "Hipromelosa".
La metilcelulosa está disponible bajo nombre de marca METHOCEL A. METHOCEL A tiene un D.S. de metilo (o metoxilo) de 1.64 a 1.92. Estos tipos de polímeros se listan en las farmacopeas, por ejemplo USP bajo el nombre "Metilcelulosa".
Un éter de celulosa particularmente preferido es hidroxipropilmetilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa está disponible bajo el nombre de marca METHOCEL E (D.S. de metilo aproximadamente 1.9, sustitución molar de hidroxipropilo aproximadamente 0.23), METHOCEL F (D.S. de metilo aproximadamente 1.8, sustitución molar de hidroxipropilo aproximadamente 0.13), y METHOCEL K (D.S. de metilo aproximadamente 1.4, sustitución molar de hidroxipropilo aproximadamente 0.21). METHOCEL F y METHOCEL K son hidroxipropilmetilcelulosas preferidas para uso en la presente invención.
El polímero de acrílico incluye adecuadamente homopol ímeros y copolímeros (cuyo término incluye polímeros que tienen más de dos diferentes unidades de repetición) que comprenden monómeros del ácido acrílico y/o ácido alcacrílico y/o un (alc)acrilato de alquilo. Como se utiliza en la presente, el término "(alc)acrilato de alquilo" se refiere al acrilato correspondiente o éster de alcacrilato, que se forman generalmente de la correspondencia ácidos acrílico o alcacrílico, respectivamente. Es decir el término "(alc)acrilato de alquilo" se refiere a un alcacrilato de alquilo o un acrilato de alquilo.
Preferiblemente, el (alc)acrilato de alquilo es un alquilo (1 a 22 átomos de carbono) ((1 a 10 átomos de carbono)alc)acrilato. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 22 átomos de carbono del (alc)acrilatos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, iso-propilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, 2-etilhexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, isodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, behenilo, e isómeros de los mismos. El grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo (1 a 22 átomos de carbono) representa un grupo alquilo (1 a 6 átomos de carbono) como se define antes, más preferiblemente un grupo alquilo (1 a 4 átomos de carbono) como se define antes. Ejemplos de grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono del (alc)acrilato de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, 2-etil hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo e isómeros de los mismos. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada.
Preferiblemente, el grupo alquilo (1 a 10 átomos de carbono) representa un grupo alquilo (1 a 6 átomos de carbono) como se define antes, más preferiblemente un grupo alquilo (1 a 4 átomos de carbono) como se define antes. Preferiblemente, el (alc)acrilato de alquilo es un alquilo (1 a 4 átomos de carbono) ((1 a 4 átomos de carbono)alc)acrilato, más preferiblemente un (met)acrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono). Se apreciará que el término (met)acrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono) se refiere a su acrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono) o metacrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono). Ejemplos de (met)acrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono) inlcuyen metacrilato de metilo (MMA), metacrilato de etilo (E A), metacrilato de n-propilo (PMA), metacrilato de isopropilo (IPMA), metacrilato de n-butilo (BMA), metacrilato de isobutilo (IBMA), metacrilato de tere-butilo (TBMA): acrilato de metilo (MA), acrilato de etilo (EA), acrilato de n-propilo (PA), acrilato de n-butilo (BA), acrilato de isopropilo (IPA), acrilato de isobutilo (IBA), y combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, el monómero ácido alcacrílico es un ácido alcacrílico (1 a 10 átomos de carbono). Ejemplos de ácidos alcacrílicos (1 a 10 átomos de carbono) inlcuyen ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido n-propacrílico, ácido iso-propacrílico, ácido n-butacrílico, ácido iso-butacrílico, ácido terc-butacrílico, ácido pentacrílico, ácido hexacrílico, ácido heptacrílico e isómeros de los mismos. Preferiblemente el ácido alcacrílico (1 a 10 átomos de carbono) es un ácido alcacrílico (1 a 4 átomos de carbono), más preferiblemente ácido metacrílico.
En ciertas modalidades, los grupos alquilo pueden estar sustituidos por grupos arilo. Como se usa en la presente "alquilo" se refiere a hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados cíclicos de cadena lineal o ramificada. El grupo alquilo tiene 1 a 16 átomos de carbono, y puede estar sustituido o insustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxicarbonilo, amido, alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y t i o a I q u i I o . Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo OH. Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo --O-alquilo en donde el alquilo es como se define antes. Un grupo "tio" se refiere a un grupo --SH. un grupo "tioalquilo" se refiere a un grupo --SR en donde R es alquilo como se define antes. Un grupo "amino" se refiere a un grupo -NH2. Un grupo "alquilamino" se refiere a un grupo — HR en donde R es alquilo como se define antes. Un grupo "dialquilamino" se refiere a un grupo --NRR' en donde R and R' son todos como se define antes. Un grupo "amido" se refiere a un -CONH2. Un grupo "alquilamido" se refiere a un grupo --CONHR en donde R es alquilo como se define antes. Un grupo "dialquilamido" se refiere a un grupo — CONRR' en donde R yd R' son alquilo como se define antes. Un grupo "nitro" se refiere a un grupo N02. Un grupo "carboxilo" se refiere a un grupo COOH. En ciertas modalidades, los grupos alquilo pueden sustituirse por grupos arilo. Como se utilize en la presente, "arilo" incluye ambos anillos aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos, ambos monocíclicos y policíclicos fusionados, donde los anillos aromáticos pueden ser anillos de 5 ó 6 miembros. Los grupos arilo monocíclicos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y similares. Los grupos arilo policíclicos fusionados son los grupos aromático que incluyen un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros como uno o más anillos en un sistema del anillo fusionado. Los grupos arilo policíclicos fusionados representativos incluyen naftaleno, antraceno, indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, benzimidazol, benztiazol, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1 ,8-naftiridina, pteridina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, y azuleno. Además como se utiliza en la presente, el grupo arilo también incluye un grupo arilalquilo. Además, como se utiliza en la presente "arilalquilo" se refiere a porciones, tal como bencilo, en donde un aromático está enlazado a un grupo alquilo.
Preferiblemente, el polímero de acrílico es un copolímero de acrílico. Preferiblemente, el copolímero de acrílico comprende monómeros derivados de (alc)acrilato de alquilo, y/o ácido acrílico y/o ácido alcacrílico como se define antes. Más preferiblemente, el copolímero de acrílico comprende monómeros derivados del (alc)acrilato de alquilo, es decir alcacrilato de alquilo copolimerizables y monómeros de alcacrilato de alquilo como se define antes. Especialmente los copolímeros de acrílico preferidos incluyen un monómero de acrilato de alquilo (1 a 4 átomos de carbono) y un comonómero de alquilo (1 a 4 átomos de carbono)-alcacrilato (1 a 4 átomos de carbono) copolimerizable, particularmente copolímeros formados de metacrilato de metilo y un comonómero copolimerizable de acrilato de etilo y/o acrilato de metilo y/o acrilato de n-butilo.
Preferiblemente, polímero de (met)acrílico es un polímero de (met)acrílico iónico, en particular un polímero de (met)acrílico catiónico. El polímero de (met)acrílico iónico es fabricado copolimerizando monómeros de (met)acrílico que llevan a grupos iónicos con monómeros de (met)acrílico neutrales. Los grupos iónicos son preferiblemente grupos amonio cuaternarios.
Los polímeros de (met)acrílico son generalmente insolubles en agua, pero son expandibles y permeables en soluciones acuosas y fluidos digestivos. La relación molar de grupos catiónicos ésteres de (met)acrílico neutrales permite controlar la permeabilidad al agua de la formulación. En modalidades preferidas polímero de (met)acrílico es un copolímero o mezcla de copolímeros en donde al relación molar de grupos catiónicos a ésteres de (met)acrílico neutrales está en el intervalo de aproximadamente 1:20 a 1:35 en promedio. La relación puede ajustarse seleccionando un polímero de (met)acrílico catiónico comercialmente disponible adecuado o mezclando un polímero de (met)acrílico catiónico con una cantidad adecuada de polímero de (met)acrílico neutral.
Los polímeros de (met)acrílico adecuados están comercialmente disponibles de Rohm Pharma bajo la marca registrada Eudragit, preferiblemente Eudragit RL y Eudragit RS. Eudragit RL y Eudragit RS son copolímeros de ésteres de acrílico y metacrílico con un contenido bajo de grupos amonio cuaternarios, la relación molar de los grupos amonio a ésteres de (met)acrílico neutrales restantes que son 1:20 en Eudragit RL y 1:40 en Eudragit RS. El peso molecular promedio es de aproximadamente 150,000. Además los polímeros de (met)acrílíco, polímeros farmacéuticamente aceptables adicionales pueden incorporarse en las formulaciones inventivas para ajustar las propiedades de la formulación y/o mejorar la facilidad de fabricación de los mismos. Estos polímeros pueden seleccionarse del grupo que comprende, homopolímeros de N-vinillactamas, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de una N-vinillactama y uno o más comonómeros copolimerizable con los mismos, los comonómeros que son seleccionados de monómeros que contienen nitrógeno y monómeros que contienen oxígeno; especialmente un copolímero de N-vinilpirrolidona y un vinilcarboxilato, ejemplos preferidos que son un copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o un copolímero de N-vinilpirrolidona y vinilpropionato; copolímeros del injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol (disponibles como, por ejemplo, Kollicoat® IR de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania); óxidos de polialquileno de alto peso molecular tal como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilamidas; polímeros del acetato de vinilo tal como copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizable (también designado como "alcohol polivinílico" parcialmente saponificado"); alcohol polivinílico; poli(ácidos de hidroxi) tal como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(3-hidroxibutirato) y poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato); o mezclas de uno o más de los mismos. PVP genera el N-óxido de hidrocodona durante la extrusión, por lo tanto el uso de polímeros y copolímeros de PVP no es siempre preferido. Sin embargo, cuando se utiliza una pequeña cantidad (0.2 - 0.6% p/p de la formulación total) de antioxidante, después PVP puede utilizarse preferiblemente.
El "fármaco relevante para abuso" se desea para entiender cualquier ingrediente biológicamente efectivo de distribución el cual se somete a restricciones reguladoras. Los fármacos de abuso que pueden formularse útilmente en el contexto de la invención incluyen sin limitación de pseudoefedrina, antidepresivos, estimulantes fuertes, fármacos de dieta, esferoides, y agentes antiinflamatorios no esferoidales. En la categoría de estimulantes fuertes, la metanfetamina es un fármaco que ha recibido recientemente la atención popular como un fármaco de abuso. Hay también una cierta preocupación actualmente por el potencial del abuso de la atropina, hiosciamina, fenobarbital, escopolamina, y similares. Otra clase importante de fármacos relevantes para abuso son los analgésicos, especialmente los opiáceos.
Por el término "opiáceo," se entiende una sustancia, si el agonista, antagonista, o agonista-antagonista mezclado, que se hace reaccionar con uno o más sitios del receptor unidos por los péptidos de opiáceo endógenos tal como las encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Los opiáceos incluyen, sin limitación, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceína, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papvretum, pentazocína, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, y tramadol, sus sales y mezclas.
En algunas modalidades preferidas, la formulación inventiva incluye por lo menos un fármaco terapéuticamente adicional. En aún modalidades más preferidas, el fármaco terapéutico adicional puede ser, sin limitación, seleccionado del grupo que consiste de analgésicos no esteroidales, no opioidales, y es opcionalmente además seleccionado del grupo que consiste de acetaminofeno, aspirina, fentainlo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindac, e interferón alfa. Particularmente preferidos son las combinaciones de fármaco vendidas actualmente como combinaciones de dosis fija al público bajo la autoridad de una agencia reguladora nacional o regional adecuada, tal como (a modo de ejemplo) la U.S. Food and Drug Administration. Tales fármacos incluyen sin limitación una combinación (dosis fija) de hidrocodona y acetaminofeno, o una combinación (dosis fija) de hidrocodona e ibuprofeno.
Los fármacos relevante para abuso son dispersados preferiblemente de manera uniforme a través de una matriz que es formada preferiblemente por un éter de celulosa o éster de celulosa, y un polímero de acrílico o metacrílico así como otros ingredientes opcionales de la formulación. Esta descripción se desea también para comprender los sistemas que tienen pequeñas partículas, normalmente de menos de 1 µ?? en diámetro, del fármaco en la fase de matriz. Estos sistemas no contienen preferiblemente cantidades significativas de ingredientes de opiáceo activos en su estado cristalino o microcristalino, como es evidente por el análisis térmico (DSC) o análisis de difracción de rayos X (WAXS). Por lo menos 98% (en peso) de la cantidad total de fármaco está preferiblemente presente en un estado amorfo. Si los activos del fármaco relevante para no abuso adicional como por ejemplo acetaminofeno están adicionalmente presentes en una formulación de acuerdo con la presente invención, estos activos de fármaco adicionales pueden estar en un estado cristalino integrado en la formulación.
Cuando la dispersión de los componentes es tal que el sistema está química y físicamente uniforme o sustancialmente homogéneo durante el transcurso del tiempo o consiste de una fase termodinámica, tal dispersión se llama una "solución sólida". Las soluciones sólidas de activos relevantes para abusos son preferidas. La formulación puede también comprender uno o más aditivos seleccionados de alcoholes de azúcar o derivados de los mismos, maltodextrinas; tensioactivos farmacéuticamente aceptables, reguladores de flujo, desintegrantes, agentes de absorción rápida y lubricantes. Los alcoholes de azúcar útiles son ejemplificados por manitol, sorbitol, xilitol; los derivados de alcohol de azúcar útiles incluyen sin limitación isomait, palatinosa condensada hidrogenada y otros que son similares y disímiles. Los tensioactivos farmacéuticamente aceptables son tensioactivos no iónicos de manera preferible farmacéuticamente aceptables. La incorporación de tensioactivos es especialmente preferida para matrices que contienen ingredientes activos poco solubles en agua y/o mejorar la humectabilidad de la formulación. El tensioactivo puede efectuar un emulsificación instantánea del ingrediente activo liberada de la forma de dosificación y prevenir la precipitación del ingrediente activo en los fluidos acuosos del tracto gastrointestinal.
Algunos aditivos incluyen alquiléteres de polioxietileno, por ejemplo lauriléter de polioxietileno (3), cetiléter de polioxietileno (5), esteariléter de polioxietileno (2), esteariléter de polioxietileno (5); alquilariléteres de polioxietileno, por ejemplo nonilfeniléter de polioxietileno (2), nonilfeniléter de polioxietileno (3), nonilfeniléter de polioxietileno (4) o octilfeniléter de polioxietileno (3); ésteres del ácido graso de polietilenglicol, por ejemplo monolaurato PEG-200, dilaurato PEG-200, dilaurato PEG-300, dilaurato PEG-400, diestearato PEG-300 o dioleato PEG-300; monoésteres del ácido graso de alquilenglicol, por ejemplo mono y dilaurato de propilenglicol (Lauroglycol®); ésteres del ácido graso de sucrosa, por ejemplo monoestearato de sucrosa, distearato de sucrosa, monolaurato de sucrosa o dilaurato de sucrosa; mono y diésteres del ácido graso de sorbitán tal como mono laurato de sorbitán (Span® 20), monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán (Span® 40), o estearato de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, por ejemplo triricinoleato de polioxietileneglicerol u aceite de ricino de polioxil 35 (Cremophor®; Bel; ASF Corp.) u o.xistearato de poliox'ietilenglicerol tal como aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 40 (Cremophor® RH 40) o aceite de ricino hidrogenado de polietilenglicol 60 (Cremophor® RH 60); o copolímeros de bloque del óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno o polioxietileno y polipropilenglicol tal como Pluronic® F68, Pluronic® F127, Poloxamer® 124, Poloxamer® 188, Poloxamer® 237, Poloxamer® 388, o Poloxamer® 407 (BASF Wyandotte Corp.); o mono ésteres del ácido graso de sorbitán de polioxietileno (20), por ejemplo monooleato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 80), monoestearato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 60), monopalmitato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 40), monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20) (Tween® 20), y similares así como mezclas de dos, tres, cuatro, cinco, o más de los mismos.
Varios otros aditivos pueden incluirse en el fusionado, por ejemplo reguladores de flujo tal como silicona coloidal; lubricantes, rellenos, desintegrantes, plastificantes, estabilizadores tal como antioxidantes, estabilizadores de luz, barredores de radicales o estabilizadores contra ataque microbiano. Además, puesto que la capa de cobertura que contiene acetaminofeno tiene un gusto amargo derivado del acetaminofeno por sí mismo, endulzantes y/o saborizantes etc. pueden utilizarse como aditivos para reducir este gusto amargo. Una manera preferida de reducir el gusto amargo es una cobertura que contiene no acetaminofeno adicional delgada. Las formulaciones de la invención pueden obtenerse con cualquier proceso de fusión adecuado tal como por el uso de una prensa calentada, y son preparadas preferiblemente por extrusión por fusión. Para obtener una distribución homogénea y un grado suficiente de dispersión del fármaco, la fusión que contiene fármaco puede mantenerse en el barril calentado de un extrusor de fusión durante un tiempo de residencia suficiente. La fusión ocurre en la transición en un estado fluido o parecido a la goma en el cual es posible para un componente ser integrado homogéneamente en el otro. La fusión involucra generalmente calentamiento sobre el punto de reblandecimiento de los excipientes fusibles de la formulación, por ejemplo un éter/éster de celulosa, alcohol de azúcar y/o polímero de (met)acrílico. La preparación de la fusión puede ocurrir de una variedad de maneras.
Generalmente, la temperatura de fusión está en el intervalo de 70 a 250°C, preferiblemente 80 a 180°C, más preferiblemente 100 a 140°C.
Cuando el proceso de fusión comprende la extrusión por fusión, la fusión y/o mezcla pueden ocurrir en un aparato usado acostumbradamente con este fin. Particularmente adecuados son los extrusores o amasadoras. Los extrusores adecuados incluyen extrusores de solo husillo, extrusores de husillo engranado, y extrusores con múltiples husillos, preferiblemente extrusores de doble husillo, que pueden ser co-giratorios o contragiratorios y están equipados opcionalmente con discos de amasado. Se apreciará que las temperaturas de trabajo también serán determinadas por la clase de extrusor o clase de configuración dentro del extrusor a utilizarse. La parte de energía necesaria para fusionar, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede proporcionarse por los elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y corte del material en el extrusor pueden también proporcionar la mezcla con una cantidad sustancial de energía y ayuda en la formación de una fusión homogénea de los componentes.
En otra modalidad, la invención proporciona una forma de dosificación de liberación continua oral, caracterizada en que tiene por lo menos dos de las siguientes características (a) el fármaco relevante para abuso que es extraída de la formulación por el solvente etanólico, por ejemplo 40% o 20% de etanol acuoso o ambos en el plazo de una hora a 37°C, con o sin agitación, es menos que o iguala 1.5 veces la cantidad del fármaco relevante para abuso que es extraída por 0.01 N de ácido clorhídrico en el plazo de una hora a 37°C, (b) la forma de dosificación es resistentes a manipulación y no se rompe bajo fuerza de 150 newtons, preferiblemente 300 newtons, más preferiblemente 450 newtons, aún más preferiblemente 500 newtons como se midió por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", y (c) la forma de dosificación libera por lo menos 15%, preferiblemente 18%, y opcionalmente 24% del fármaco, pero no más del 45%, más preferiblemente 38% y opcionalmente 34% del fármaco durante los 30 minutos, primera hora, o primeras dos horas en prueba de disolución in vitro y opcionalmente también in vivo (es decir, en el tracto digestivo de un animal o humano). Mientras que no se desea unirse por cualquier teoría particular, se desea que la alta velocidad de liberación inicial de acetaminofeno de la formulación sea lograda proporcionando una alta carga de fármaco en la formulación, especialmente en la región no núcleo. La carga de fármaco para un solo ingrediente activo, por ejemplo acetaminofeno en algunas modalidades de la formulación inventiva puede ser mayor de aproximadamente 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, en peso. La carga de fármaco de acetaminofeno puede limitarse a 80%.
Una modalidad preferida de esta forma de dosificación es una forma monolítica o una solución sólida. El término "monolítica" se deriva de las raíces que significan "único" y "cálculo". Una forma monolítica o un sólido tiene preferiblemente por lo menos una dimensión que es más de 5 mm. En las modalidades monolíticas de la invención, el fármaco relevante para abuso se contiene preferiblemente en un solo sólido, o una sola solución sólida, o elemento. El sólido monolítico o solución sólida puede recubrirse o combinarse opcionalmente con otros materiales. Estos otros materiales no contienen preferiblemente una cantidad sustancial del fármaco relevante para abuso y estos materiales no afectan preferiblemente de manera sustancial la velocidad de disolución o dispersión del fármaco relevante para abuso in vivo o in vitro. Las velocidades de liberación in vitro y/o in vivo del fármaco relevante para abuso o fármacos relevantes para abuso después de aproximadamente la primera hora son preferiblemente de manera sustancial constantes por al menos aproximadamente 6, 8, 10, 12, o 16 horas. Así, las modalidades de la invención proporcionan una formulación de fármaco de fase sencilla que pueda adaptarse para proporcionar una ruptura de los fármacos relevantes para abuso para permitir que los niveles terapéuticos del fármaco sean obtenidos rápidamente en la sangre de un paciente o animal, y mantenerse para proporcionar cantidades terapéuticas de por lo menos aproximadamente 8, 12, o 24 horas. Adicionalmente, la formulación de fármaco es preferiblemente adecuada por administración repetida a un humano o animal una vez, dos veces o tres veces al día. Ventajosamente, las modalidades preferidas de la forma de dosificación inventiva liberan sustancialmente la cantidad entera del fármaco relevante para abuso incorporada en la forma de dosificación. Por ejemplo, la forma de dosificación inventiva puede adaptarse para liberar mayor del 90%, y preferiblemente 95%, del fármaco en la prueba de disolución in vitro en aproximadamente 16, y opcionalmente 12 ó 9 horas. La concentración de sangre acumulativa, o AUC, no puede conocerse directamente a partir del tiempo en qué el 90% del fármaco se libera de la formulación, sin embargo, en general los AUCs más altos por mg del fármaco relevante para abuso pueden lograrse cuando la formulación de fármaco libera sustancialmente toda, o todo, el fármaco relevante para abuso en porciones del tracto digestivo capaz de absorber el fármaco en el sistema sanguíneo del paciente (o animales).
En aún otra modalidad preferida la invención proporciona un proceso para la fabricación de una formulación de dosificación de fármaco resistente a abuso que comprende la fusión extruyendo una formulación que comprende por lo menos un fármaco terapéutico además comprende directamente formar el extruído en una forma de dosificación sin la etapa de molido (un intermediario). El extruído por fusión comprende preferiblemente un derivado de celulosa, y preferiblemente también comprende un polímero de Eudragit. Los polímeros de Eudragit preferidos incluyen Eudragit L o Eudragit RS o ambos, y particularmente preferido es Eudragit RL o una combinación de Eudragit RL y Eudragit RS.
La fusión puede ir de pastosa a viscosa. Antes de permitir que la fusión solidifique, la fusión opcionalmente puede formarse en virtualmente cualquier forma deseada. Adecuadamente, la formación del extruído puede realizarse opcionalmente por un calandrado, preferiblemente con dos rodillos contragiratorios con depresiones mutuamente coordinadas en su superficie. Un amplio intervalo de formas de tableta puede obtenerse usando los rodillos con diferentes formas de depresiones. Alternativamente, el extruido puede cortar se en piezas, si antes ("corte en caliente") o después de solidificación ("corte en frío") o utilizarse en un proceso de inyección de troquel. Los procesos de fusión que implican las prensas calentadas pueden también calandrarse opcionalmente.
La fusión formada puede recubrirse opcionalmente con materiales que no contienen la cantidad sustancial del fármaco con potencial para abuso. Por ejemplo, la forma de dosificación monolítica que contiene el fármaco para abuso puede recubrirse con una cubierta de color, un auxiliar de ingestión, u otra capa de materiales farmacéuticamente aceptables. Los materiales recubiertos sobre la forma monolítica preferiblemente no alteran materialmente la velocidad de liberación del ingrediente activo de la forma de dosificación.
Para facilitar el producto tal consumo de dosificación por un mamífero, es ventajoso dar a la forma de dosificación una forma apropiada. Las tabletas grandes que pueden ingerirse confortablemente por lo tanto preferiblemente alargada y no de forma redonda.
Un recubrimiento de película en la forma de dosificación además contribuye a la facilidad con la cual puede ingerirse. Un recubrimiento de película también mejora el gusto y proporciona un aspecto elegante. Si se desea, el recubrimiento de película puede ser un recubrimiento entérico. El recubrimiento de película incluye generalmente un material formador de película polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender además un plastificante, por ejemplo polietilenglicol, un tensioactivo, por ejemplo un tipo Tween®, y opcionalmente un pigmento, por ejemplo, dióxido de titanio, óxidos de hierro y/o dulcificantes o saborizantes. El recubrimiento de película puede también comprender talco como antiadhesivo. El recubrimiento de película determina generalmente menos de aproximadamente 5% en peso de la forma de dosificación.
Modalidades Ejemplares de la Invención: Ciertas modalidades ejemplares de la presente invención proporcionan formulaciones de dosificación monolíticas que tienen perfil de liberación bifásico para fármacos fácilmente solubles en agua que tienen una tableta que con tiene polímero producida por extrusión y calandrando. Las formulaciones tienen preferiblemente la combinación de liberación inmediata y formulaciones de liberación controlada de composiciones de hidrocodona y acetaminofeno. Este formulación de dosificación monolítica, especialmente que tiene fármacos narcóticos puede tener perfiles de impedimento para abuso tal que la disolución de fármaco de las formas de dosificación tiene de absorción rápida de dosis reducida/mínima en 40% de solución de etanol acuoso. Aún más preferiblemente, estas formulaciones pueden proporcionar procesos de fabricación reproducibles que ofrecen opciones para transferencia rápida a escala de producción.
La disolución de fármaco bifásica deseada de acetaminofeno puede lograrse mientras que conserve una forma de dosificación monolítica incorporando el ingrediente activo (acetaminofeno) en dos formulaciones con velocidades de liberación de diferenciación que entonces se combinan para producir una tableta de dos capas o múltiples capas. Los procesos adecuados con este fin incluyen métodos de coextrusión para la producción de tabletas de múltiples capas como se describe en el documento EP 0857062 específicamente para formas de dosificación extruidas. Una desventaja de esta técnica es que dos extrusores tienen que operarse simultáneamente y sus flujos de masa y volúmenes tienen que coordinarse con gran exactitud. Especialmente cuando se forma la tableta en la calandra, las dos fusiones tienen que combinarse entre sí en una relación que se mantenga muy exactamente para asegurar el cumplimiento con los requerimientos de uniformidad de análisis y contenido de las tabletas como se especifica en las farmacopeas (por ejemplo USP, Ph. Eur.). Esto requiere un de alto nivel de esfuerzo.
Es también posible fabricar la porción de acetaminofeno de liberación rápida en una tableta separada la cual después se incorpora en la aún fusión de plástico de la porción de fármaco de liberación lenta durante el calandrado. Después de enfriar, se obtiene una tableta extruida saca calandrada que contiene un componente de liberación rápida separadamente integrado. Las formas de dosificación de este tipo se describen en el documento US 6,001,391 específicamente para formas de dosificación extruidas. Una desventaja de este proceso es que la tableta de acetaminofeno de liberación rápida debe introducirse muy exactamente en las cavidades calandradas individuales para prevenir que sea envuelta totalmente por la fusión. Solamente si este componente de acetaminofeno de liberación rápida se localiza directamente en la superficie de la tableta puede la disolución de fármaco de esta porción de tableta separada iniciar rápidamente de manera suficiente en contacto con el medio acuoso. Es también posible obtener un componente de acetaminofeno de liberación rápida en la tableta aplicando un recubrimiento de película que contiene acetaminofeno. La fabricación de formas de dosificación extruidas recubiertas con película se describe en varias solicitudes de patente. Estas solicitudes de patente no obstante, describen un revestimiento de película que contiene fármaco diseñado específicamente para alcanzar la disolución del fármaco bifásica. Los resultados del estudio clínico con una forma de dosificación extruida producida de acuerdo con las solicitudes de patente 11/625,705 y PCT/US07/60864 revelaron que aproximadamente 20% del acetaminofeno contenido en la tableta tienen que convertirse a una formulación de liberación rápida para alcanzar la disolución del fármaco bifásica deseada (por ejemplo, > aproximadamente 30% después de 1 h, > aproximadamente 80% después de 8 h). Con un contenido de acetaminofeno total de aproximadamente 500 mg por la tableta, significa que aproximadamente 100 mg de acetaminofeno puede liberarse rápidamente. Aplicando aproximadamente 100 mg de un ingrediente activo en una forma de liberación rápida sobre las tabletas es difícil y solamente posible si se satisfacen ciertos requerimientos: El contenido de fármaco de la formulación de recubrimiento de película debe ser muy alto de modo que las capas no lleguen a ser demasiado gruesas.
La solución o dispersión que contiene fármaco usada para el recubrimiento de película debe tener una alta concentración para evitar los tiempos de proceso largos que de otra manera harían el proceso poco económico. La capa de recubrimiento de película debe también ofrecer suficiente estabilidad mecánica incluso con un espesor de capa grande, no debe ser pegajosa etc. y debe ser bastante flexible que ningún agrietado ocurra incluso con capas gruesas. La buena adherencia en la superficie de los núcleos extruidos debe también garantizarse. La disolución del fármaco de la capa de recubrimiento de película debe también ser rápida cuando se utilizan capas gruesas (aproximadamente un máximo de 1 h en una modalidad preferida).
Las propiedades organolépticas de la capa de recubrimiento de película deben también ser en gran parte sin cambios con espesores de capa grandes y durante almacenamiento por periodos de tiempo extendidos a temperatura elevada, alta o muy baja humedad relativa o combinación de tales (es decir ningún agrietado, adherencia, despoetillado de capa etc.).
Sorpresivamente, ahora se ha encontrado que los requerimientos anteriores pueden satisfacerse si el acetaminofeno molido finamente es utilizado para las capas de recubrimiento de película, junto con cantidades relativamente pequeñas de un polímero soluble en agua o hinchable en agua adecuado. Se encontró que las formulaciones de este tipo con alto contenidos de ingredientes activos podrán lograrse, y que la viscosidad de las soluciones de aerosol fue visiblemente baja incluso con alto contenido de sólidos totales de más del 30% en peso, y que incluso las capas de recubrimiento de película gruesas (200 micrómetros y más) podrán aplicarse en periodo de tiempo relativamente corto, de tal modo haciendo el proceso económico. La disolución de fármaco fue también suficientemente rápida en capas que contienen aproximadamente 100 mg de acetaminofeno.
Era por lo tanto posible controlar muy exactamente la cantidad de acetaminofeno rociada en y así también el perfil de disolución de fármaco (es decir liberación durante la primera hora) vía el espesor de capa del recubrimiento de película.
Otro descubrimiento asombroso fue que las formulaciones de recubrimiento de película de acuerdo con la invención fueron capaces de alisar muy eficazmente las superficies ásperas de las tabletas extruidas, es decir el recubrimiento de película sella las ¡ndentaciones en la superficie de las tabletas muy eficazmente. Esto fue sorpresivamente considerando que casi todas las capas comercialmente disponibles del recubrimiento de película y los polímeros usados para producirlas no poseen y no están deseados realmente para poseer esta misma propiedad. Los polímeros y formulaciones recubrimiento de película conocidos se diseñan para reproducir en detalle los elementos impresos (logotipos, etc.) y líneas de rotura en detalle. Es decir el "relleno" de las hendiduras presentes particularmente en tabletas convencionalmente fabricadas no se desea y debe evitarse absolutamente (ver WO 2006/002808; se hace referencia particular a este hecho en todas las muestras, ver el Ejemplo 4, página 18: "The embossing was well reproduced, without smearing and bridging effects"). Los polímeros adecuados para la fabricación de las formulaciones de recubrimiento de película son los polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua y expandilbes en agua que se han utilizado ya hasta la fecha para la preparación de recubrimientos de película. El requerimiento básico es que son producidas soluciones o suspensiones acuosas rociables, preferiblemente de manera pura que tienen un contenido de sólidos totales (= suma de todos los componentes disueltos o suspendidos incluyendo el ingrediente activo) de por lo menos 20% en peso (preferiblemente 25%, particularmente de manera preferible 30% o más). El contenido de sólidos totales de la solución o dispersión debe también tener un contenido de ingrediente activo de por lo menos 50% (preferiblemente 60%, particularmente de manera preferible 70% o mayor). Las soluciones o suspensiones no acuosas también son posibles si se utilizan solventes farmacéuticamente aceptables no tóxicos, tal como etanol. Las mezclas de estos solventes orgánicos con agua son también posibles. En general, sin embargo, son preferidas soluciones o suspensiones puramente acuosas.
Particularmente preferidos son los polímeros que forman soluciones de viscosidad comparativamente baja en la solución acuosa incluso en altas concentraciones para mantener la viscosidad de la solución en aerosol dentro del intervalo en el cual un comportamiento de aerosol aceptable de la solución o suspensión todavía se asegurado incluso cuando se utiliza el alto contenido de sólidos totales mencionado anteriormente. Los polímeros adecuados incluyen: polímeros de celulosa no iónicos tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa; polimetacrilatos catiónicos tal como Eudragit® E, Eudragit® NE30D, Eudragit® RL, Eudragit® RS; alcohol polivinílico; óxido de polietileno (polietilenglicoles de alto peso molecular con un peso molecular > 100,000); copolímeros de injerto de alcohol polivinílico/óxido de polietileno (Kollicoat® IR). Preferiblemente, los polímeros adecuados se seleccionan de hidroxipropilmetilcelulosa, Eudragit® NE30D y alcohol polivinílico, o combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, los polímeros adecuados son copolímeros de injerto de alcohol polivinílico/óxido de polietileno (por ejemplo Kollicoat® IR, BASF).
El ingrediente activo (preferido: acetaminofeno) debe ser soluble en las altas concentraciones ya mencionadas en los solventes acuosos o acuosos/orgánicos o puramente orgánicos. Si (como con acetaminofeno) la solubilidad acuosa no es suficiente, preferiblemente pueden también utilizarse suspensiones o dispersiones de fármaco. En este caso, sin embargo, el factor decisivo es que la distribución de tamaño de partícula del ingrediente activo debe ser suficientemente fina de otra manera indeseada, es decir asimismo la sedimentación rápida del ingrediente activo suspendido en la solución de aerosol ocurre y/o las boquillas de aerosol del aplicador de película se bloquean. Los tamaños de partícula preferidos son: no más de 10% de las partículas de aproximadamente 0.25 mm (particularmente preferido: no más de 5%), no más de 20% (particularmente preferido no más de 10%) de las partículas de aproximadamente 0.1 mm, y no más de 35% (particularmente preferido no más de 20%) de las partículas de aproximadamente 0.063 mm. Para alcanzar este tamaño de partícula más fina, los fármacos pueden molerse en procesos de molienda (es adecuado el molido en seco y húmedo).
Sorpresivamente, se encontró que las capas de recubrimiento de película de acuerdo con la invención no sólo se adhieren extremadamente bien a las tabletas sino también no llega a ser frágiles o pegajosas y no muestran ningún agrietado incluso durante almacenamiento a temperaturas elevadas de hasta 60°C. No había tampoco separación de la capa de revestimiento del núcleo de tableta.
Además con referencia a las interacciones de alcohol con fármacos, el impacto potencial de la consumo concomitante de etanol en la liberación in vivo de fármacos de formulaciones orales de liberación modificada se han convertido en recientemente una creciente preocupación. Por consiguiente, un aspecto de esta invención fue determinar la influencia del etanol en la velocidad in vitro de liberación de verapamilo (240 mg) de la tecnología de Meltrex®, una formulación de extrusión por fusión innovadora que alcanza una dispersión sólida estable del fármaco, en contraste con tres otras formulaciones de liberación controlada de verapamilo comercializadas (240 mg). Otros fármacos pueden también fabricarse de la tecnología de Meltrex®, incluyendo cualquier fármaco que sea susceptible a absorción rápida de dosis con consumo concomitante con alcohol. Esta formulación de extrusión por fusión se considera ser una tecnología eficiente y especializada que incorpora los fármacos pobremente solubles como dispersión sólida/solución sólida en una matriz de polímero biocompatible. La prueba de disolución se condujo bajo condiciones estandardizadas utilizando el método de adición de amortiguador (amortiguador del fosfato de potasio) con medios que contienen concentraciones de etanol incrementadas de 0.5, 20 y 40%. Para cada medio, seis tabletas se probaron (4 tabletas para la Forma C en 0% de etanol) y la liberación de fármaco se supervisó espectrofotométricamente a 250-300 nm. Los perfiles de disolución para la formulación de extrusión por fusión no mostraron ninguna diferencia significante entre 5% y 40% de medio de etanol (P>0.05) y 0% de medio de etanol, y una disminución estadísticamente significante en liberación para el 20% de medio de etanol comparado al 0% de medio de etanol (P = 0.02). Para ambas condiciones extremas de 0% y 40% de etanol, el porcentaje de disolución promedio se idéntico a 1 hora (19%) y a 8 horas fue solamente ligeramente mayor en el 40% de medio de etanol (81%) comparado al 0% de medio de etanol (77%). En cambio, los tres comparadores comercializados muestran un incremento estadísticamente significativo en disolución en concentraciones de etanol mayores (20 y 40% de etanol) comparada con 0% de condición de etanol (p<0.001). Una liberación rápido inicial se observó en las concentraciones de etanol mayores, que muestran un porcentaje de disolución promedio del 99% (intervalo 73-107%), dentro de las primeras 2 horas de prueba. La disolución en las concentraciones bajas/no etanol mostró una liberación constante de orden cercana de cero, que tiene un porcentaje de disolución promedio de 25% dentro de las primeras 2 horas. Este estudio de disolución in vitro ha demostrado que la formulación extruida por fusión innovadora de verapamilo (forma A) no altera su perfil de liberación cuando es probada intacta con concentraciones de etanol de hasta 40%. En cambio, las otras tres concentraciones de verapamilo de liberación controlada comercializadas mostraron efectos de absorción rápida de dosis en concentraciones de etanol mayores (20 y 40%). Este estudio sugiere que esta formulación extruida por fusión innovador puede ser resistente a dosis de absorción rápida en un ambiente in vitro, cuando se combina intacta con concentraciones de etanol que son fácilmente accesibles. Los estudios adicionales para determinar la robustez de esta formulación en un ambiente in vivo pueden ser de ventaja adicional para determinar el potencial para una interacción fármaco-alcohol clínicamente importante.
A diferencia de los procesos de tableteado estándar (Forma BD), donde los polvos o gránulos que contienen fármaco son comprimidos, en el caso de Verapamilo Meltrex® (Forma A), extrusión por fusión es un proceso innovador donde el fármaco que contiene la fusión de polímero se forma directamente. Además, la tecnología de extrusión por fusión tiene la ventaja de ser un proceso solvente y libre de polvo, usado con frecuencia para la fabricación de sistemas uniformes o de intermediaros a granel, que permite un ambiente de proceso limpio con una reducción en la contaminación ambiental, impermeabilización de ruptura y solventes orgánicos residuales (Breitenbach y Lewis, 2003). Las ventajas terapéuticas de la tecnología de la extrusión del fusión, en relación a formulaciones de el fármaco, incluyen cinética mejorada de la disolución, biodisponibilidad y por lo tanto eficacia realzada, seguridad mejorada, y la capacidad adaptar-de hacer los perfiles del liberación (Breitenbach and Lewis, 2003). Las ventajas terapéuticas de la tecnología de extrusión, tal como se aplica a las formulaciones de fármacos, incluyen mejorar la cinética de disolución, biodisponibilidad mejorada y por lo tanto la eficacia, mejora de seguridad y la capacidad de perfiles de liberación hechos a la medida (Breitenbach, 2002; Breitenbach and Lewis, 2003). Seleccionando la óptima composición de polímero, una tableta muy dura y "plástica" puede fabricarse con fragilidad muy baja. Las tabletas extruidas por fusión no pueden triturarse en un polvo fino, como en el caso de tabletas comprimidas estándar, y por lo tanto reduce el potencial de manipulación física. Tal tecnología puede aplicarse a numerosos ingredientes de fármacos activos que pueden beneficiarse de la frecuencia reducida de dosificación diaria, y puede ayudar a disuadir la manipulación (por ejemplo, opiatos, estimulantes), mejora la seguridad y mantiene el tiempo del perfil de liberación. Esta tecnología de extrusión por fusión se ha aplicado a clorhidrato de verapamilo, un fármaco comercializado antihipertensivo y anti-anginal, el cual potencialmente puede interactuar con alcohol (Covera-HS Product Monograph, 2006).
En una modalidad preferida, el verapamilo y otras formulaciones de liberación controlada pueden fabricarse que tienen efecto de absorción rápida de dosis reducida o limitada cuando se utiliza concomitantemente con etanol. Las modalidades preferidas incluyen formulaciones de liberación prolongada extruidas por fusión. Una modalidad preferida de la presente invención proporciona una forma de dosificación extruida por fusión que tiene interacción de fármaco-alcohol reducida, que comprende: (a) un fármaco relevante para abuso o un fármaco que tiene potencial para dosis de absorción rápida en alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímero o combinaciones de los mismos seleccionada de un grupo de monómeros que consisten de éter de celulosa, éster de celulosa, éster del ácido acrílico, éster del ácido metacrílico y alginato de sodio. Se espera que el uso de tal matriz extruida por fusión proporcione una forma de dosificación que tiene interacción fármaco-alcohol reducida. Preferiblemente, la matriz comprende polímeros y copolímeros de hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa y alginato de sodio. También, preferiblemente, el fármaco es una sal o éster de verapamilo, gammahidroxibutirato o flunitrazepan. Más preferiblemente, la hidroxialquilcelulosa es hidroxipropilcelulosa y/o la hidroxialquilalquilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa. En la modalidad más preferida, el fármaco es una sal o éster de verapamilo. Este fármaco puede comprender 1 mg a 1000 mg de una sal o un éster de verapamilo.
Otra modalidad de la invención proporciona una formulación extruida por fusión de verapamilo que tiene de 1 a 1000 mg de verapamilo, en donde menos de 40% del verapamilo en la forma de dosificación se disuelve en 40% de solución de etanol utilizando el método de disolución de USP. Además en esta formulación, el perfil de disolución para verapamilo de la forma de dosificación en 5% o 40% de etanol en ocho horas no difiere del perfil de disolución para verapamilo de la forma de dosificación en 0% de etanol en ocho horas. Más preferiblemente, en todas estas formulaciones, el fármaco comprende 240 mg de una sal o éster de verapamilo. Además, sin experimento indebido adicional, puede comprobarse que en estas formulaciones, la interacción de fármaco-alcohol in vitro reducida se relaciona a la interacción fármaco-alcohol in vivo reducida.
Aún otra modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar a un paciente humano en necesidad del mismo, que comprende administrar oralmente al paciente humano cualquier forma de dosificación describió antes.
Las varias modalidades ejemplares se representan a continuación. Estos ejemplos se proporcionan para propósitos ilustrativos y no deben considerarse para limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1: Fabricación de tabletas para recubrimiento con película Una mezcla de polvo homogénea que consiste de 61.8% en peso de acetaminofeno, 12.6% en peso de Eudragit® RL, 12.6% en peso de xilitol, 6% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® K100) y 1.0% en peso de Aerosil® 200, fue medida a un velocidad de 20 kg/h en un extrusor de doble husillo co-giratorio (ZSK-40) y extruída a una temperatura de aproximadamente 140°C para producir una cinta de fusión homogénea blanca. Mientras aún está en estado plástico, esta cinta de fusión fue introducida en hendidura del rodillo de una calandra con rodillo de formación contragiratorio, cuyos rodillos tienen hendiduras en su superficie de la cual las tabletas se podrían formar directamente de la cinta de fusión. Las tabletas resultantes tuvieron un peso promedio de 720 mg después de enfriarse y rebabarse. La superficie de las tabletas fue áspera y desigual en algunos lugares.
Ejemplo 2 El acetaminofeno con un tamaño de partícula de 13% mayor de 0.25 mm y 68% mayor que 0.063 mm fue suspendido en agua por agitación. El ingrediente activo se asentó muy rápidamente después de cambiar de agitador. Esta suspensión fue pulverizada y homogeneizada a través del paso de un molino coloidal. Después del molido, un polímero pulverizado sólido (Kollicoat® IR, BASF) fue agregado a esta suspensión (relación de masa de acetaminofeno/Kollicoat® IR = 75:25) para producir una concentración de sólidos totales de 30% en peso. Incluso después de agregar el polímero, el acetaminofeno aún mostró una tendencia marcada a la sedimentación. Mientras continuó la agitación, esta suspensión entonces fue rociada sobre las tabletas descritas en el ejemplo 1 (6 kg) en una máquina de recubrimiento con película (Driam). Las muestras de tabletas fueron recolectadas después de que 30, 50, 70 y 90 mg de acetaminofeno fueron aplicados sobre el recubrimiento de película. En todos los casos fue observado que el recubrimiento se adhirió muy bien a las tabletas, aunque la superficie de las tabletas recubiertas con película blancas puras aún permanecieron ligeramente ásperas debido a las partículas aún relativamente grandes de acetaminofeno. La pérdida en el secado de las tabletas fue de 1% en peso antes y después del recubrimiento con película para todas las formas.
Parámetros de proceso recubrimiento con película: 6 kg de núcleos de tableta velocidad de tambor: 12 rpm Aire de entrada: 1200 m3/h Temperatura de aire de entrada: 65 °C Velocidad de rocío: 40-45 g/min Presión de rocío: 4.5 bar Ejemplo 3 El acetaminofeno con un tamaño de partícula de 1% mayor de 0.25 mm, 5% mayor de 0.1 mm y 16% mayor de 0.063 mm fue suspendido en agua pro agitación. El ingrediente activo mostró una tendencia disminuida a asentarse después de cambiar de agitador comparado al material que se utilizó en el ejemplo 2. El polímero pulverizado sólido (Kollicoat® IR, BASF) entonces fue agregado a esta suspensión (relación de masa de acetaminofeno/Kollicoat® IR = 75:25) para producir una concentración de sólidos total de 30% en peso. Después de agregar el polímero, el acetaminofeno mostró apenas alguna tendencia a asentarse. Esta suspensión entonces fue rociada sobre las tabletas (6 kg) que había sido producida según lo descrito en el ejemplo 1 pero con una geometría de tableta ligeramente modificada, en una máquina de recubrimiento con película (Driam) (parámetros de proceso como en el ejemplo 2). Las tabletas fueron muestreadas después de que 30, 50, 70, 90 y 120 mg de acetaminofeno fueron aplicados al recubrimiento con película. La adherencia muy buena del recubrimiento en las tabletas fue observada en todos los casos. La superficie de las tabletas recubiertas con película blancas puras fue lisa y uniforme.
Ejemplo 4: Disolución de fármaco de las tabletas La disolución del fármaco de las tabletas de acuerdo con el ejemplo 1 fue determinada en un aparato de acuerdo con la US Pharmacopoeia (aparato de disolución de USP II (paleta), USP XXV; 37°C, 0.01 M HCI, 50 rpm). La cantidad de ingrediente activo liberada de las tabletas en medio de HCI acuoso fue determinada por HPLC a diversos intervalos.
Tabletas sin aplicación de recubrimiento con película Disolución de fármaco medida después de 30 minutos: 7% Disolución de fármaco medida después de 60 minutos: 11% Disolución de fármaco medida después de 120 minutos: 17% Disolución de fármaco medida después de 240 minutos: 27% Ejemplo 5: Disolución de fármaco de las tabletas recubiertas con película La disolución de fármaco de las tabletas de acuerdo con el ejemplo 2 fue determinada en un aparato de acuerdo con la US Pharmacopoeia (aparato de disolución de USP II (paleta), USP XXV; 37°C, 0.01 M HCI, 50 rpm). La cantidad de ingrediente activo liberada de las tabletas en medio de HCI acuoso fue determinada por HPLC a diversos intervalos.
Tableta recubierta con película con 90 mg de acetaminofeno en el recubrimiento de película: Disolución de fármaco medida después de 30 minutos: 16% Disolución de fármaco medida después de 60 minutos: 20% Disolución de fármaco medida después de 120 minutos: 27% Disolución de fármaco medida después de 240 minutos: 36% Las velocidades de disolución del fármaco aumentaron aproximadamente 10% en cada intervalo de prueba debido a la liberación inicialmente rápida del ingrediente activo presente en el recubrimiento de película.
Ejemplo 6: Disolución de fármaco de las tabletas recubiertas con película La disolución de fármaco de las tabletas de acuerdo con el ejemplo 3 fue determinada en un aparato de acuerdo con la US Pharmacopoeia (aparato de disolución de USP II (paleta), USP XXV; 37°C, 0.01 M HCI, 50 rpm). La cantidad de ingrediente activo liberada de las tabletas en medio de HCI acuoso fue determinada por HPLC a diversos intervalos.
Tableta sin el uso de recubrimiento con película: Disolución de fármaco medida después de 30 minutos: 7% Disolución de fármaco medida después de 60 minutos: 12% Disolución de fármaco medida después de 120 minutos: 19% Disolución de fármaco medida después de 240 minutos: 29% Disolución de fármaco medida después de 360 minutos: 37% Disolución de fármaco medida después de 480 minutos: 43% Tableta recubierta con película con 120 mg de acetaminofeno en el recubrimiento con película: Disolución de fármaco medida después de 30 minutos: 28% Disolución de fármaco medida después de 60 minutos: 35% Disolución de fármaco medida después de 120 minutos: 43% Disolución de fármaco medida después de 240 minutos: 53% Disolución de fármaco medida después de 360 minutos: 62% Disolución de fármaco medida después de 480 minutos: 69% Las velocidades de disolución de fármaco aumentaron aproximadamente 25% en cada intervalo de prueba debido a la liberación inicial rápida del ingrediente activo presente en el recubrimiento de película.
Ejemplo 7 La prueba fue realizada como en el ejemplo 3, pero en lugar de Kollicoat® IR, una trituración sólida basado en hidroxipropilmetilcelulosa fue utilizado la cual contuvo una pequeña porción de pigmentos de color de óxido de hierro. Debido a la viscosidad notablemente más alta de la suspensión acuosa, la concentración de sólido total se podría ajustar solamente a 20% en peso, como resultado de lo cual los tiempos de rocío aumentaron mientras los otros parámetros de proceso permanecieron sin cambio. La adherencia muy buena del recubrimiento en las tabletas fue observada. La superficie de las tabletas recubiertas con película rojizas/marrones fue lisa y uniforme.
Ejemplo 8 La prueba fue realizada como en el ejemplo 3, pero en lugar de Kollicoat® IR, un trituración sólida basado en alcohol de polivinilo fue utilizada la cual contuvo una pequeña porción de pigmentos de dióxido de titanio. Debido a la viscosidad ligeramente más alta de la suspensión acuosa, la concentración de sólido total se pudo ajustar solamente a 25% en peso, como resultado de lo cual los tiempos de rocío aumentaron mientras los otros parámetros de proceso permanecieron sin cambio. La adherencia muy buena del recubrimiento en las tabletas fue observada. La superficie de las tabletas recubiertas con película blancas puras fue lisa y uniforme.
Ejemplo 9 Las tabletas recubiertas con película manufacturadas de acuerdo con los ejemplos 3, 7 y 8, fueron almacenadas en botellas de cristal cerradas a temperaturas de 40°C y 60°C. Después de 1 mes no hubo grietas visibles en las tabletas y no se observó ninguna adhesión. La disolución de fármaco medida por el método descrito en el ejemplo 4 no reveló ningún cambio comparado a los valores registrados al principio del almacenamiento.
Ejemplo 10 Una tableta recubierta con película manufacturada de acuerdo con el ejemplo 3 (90 mg de acetaminofeno en la capa de recubrimiento con película) fue muestreada y una sección delgada fue tomada en la dirección transversal de la tableta con la ayuda de un microtomo y fue examinada bajo un microscopio. La capa de recubrimiento con película fue fácilmente distinguible del núcleo de tableta en las imágenes. La capa de recubrimiento con película fue determinada como de 300 micrómetros en las imágenes. El efecto de alisado de la suspensión de recubrimiento en las superficies ásperas de la tableta fue particularmente evidente, según lo también observado en las figuras 1, 3 y 4.
Ejemplo 11: Disolución en HCI y etanol acuoso Lo siguiente es una descripción de la metodología ejemplar para estudiar la velocidad de disolución de ciertas composiciones en HCI y 20% de etanol acuoso. La metodología similar se puede utilizar para estudiar la velocidad de disolución en 40% de etanol acuoso.
Los siguientes aparatos y procedimientos fueron usados para la disolución en 0.01 N HCI y 20/40% de etanol acuoso: (i) Disolución en 0.01 N HCI Aparato: Aparato de disolución de USP II (paleta) Velocidad de giro: 50 rpm Medio: 0.01 N HCI Volumen de medio: 900 mi Temperatura: 37°C Tiempo de muestreo durante 30 horas de pruebas de liberación: 30, 60, 120, 180, 240, 360, 420, 480, 600, 720, 840, 1080, 1320, 1560, 1800 minutos Volumen de muestra: 10 mi (ningún reemplazo de volumen) Preparación de la muestra: utilizada en su estado actual Final analítico: Detección UV, longitud de onda 280 nm (ii) Disolución en 20% o 40% de etanol acodos: Aparato: Aparato de disolución de USP II (paleta) Velocidad de giro: 50 rpm Medio: 20% o 40% de etanol Volumen de medio: 500 mi Temperatura: 37°C Tiempo de muestreo durante 30 horas de pruebas de liberación: 30, 60, 120, 180, 240, 360, 420, 480, 600, 720, 840, 1080, 1320, 1560, 1800 minutos Volumen de muestra: 10 mi (ningún reemplazo de volumen) Preparación de la muestra: utilizada en su estado actual Final analítico: Detección UV, longitud de onda 280 nm ///. Prueba de disolución de tabletas intactas en 0.01 N HCI a 37°C a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 37°C se representa en la tabla X. La tabla IX representa la composición del núcleo y la cobertura de la formulación 5.
Tabla IX: Formulación 5 Núcleo Cobertura 65.42% de acetaminofeno 150 mg de acetaminofeno 9.29% de Eudragit RL-PO 48 mg de Kollicoat IR 9.29% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel K100) 9.29%) de hidroxipropilcelulosa Ph. Eur. tipo E 2.99% de Polaxamer 188 Ph.
Eur./NF 2.8% de hidrocodona 1%) de Aerosil 200 Núcleo Cobertura Peso total de núcleo: 535 mg Peso total de tableta recubierta: 733 mg La tabla X representa los datos de disolución para la hidrocodona (X(a)) y acetaminofeno (X(b)).
Tabla X(a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 14 60 27 120 43 180 57 240 67 300 76 360 84 420 90 480 94 600 98 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 840 98 1080 99 1320 99 1560 99 1800 100 Tabla X(b) Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 33 60 39 120 46 180 56 240 64 300 71 360 78 420 85 480 90 600 98 Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetaminofeno 720 100 840 101 1080 100 1320 100 1560 100 1800 100 b) La formulación de liberación lenta (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 37°C se representa en la tabla XII. La tabla XI representa la composición del núcleo y cobertura de la formulación 6.
Tabla XI: Formulación 6 Núcleo Cobertura 55.88% de acetaminofeno 120 mg de acetaminofeno 13.50% de Eudragit RL-PO 38.4 mg de Kollicoat IR 11.0% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel K100) 3.01% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 20000 (Methocel K100) 13.40% de xilitol Ph. Eur./NF Núcleo Cobertura tipo Xylosorb 90 2.21% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Ph. Eur./NF Peso total de núcleo: 680 mg Peso total de tableta recubierta: 838.4 mg Los datos de disolución para la hidrocodona (X 11(a)) y acetaminofeno (Xll(b)).
Tabla Xll(a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 17 60 31 120 46 180 57 240 67 300 75 360 82 420 88 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 480 91 600 96 720 97 840 98 1080 99 1320 99 1560 99 1800 100 Tabla Xll(b) Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 34 60 41 120 47 180 51 240 56 300 60 360 65 Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetaminofeno 420 68 480 71 600 76 720 80 840 84 1080 89 1320 100 1560 100 1800 100 IV. Prueba de disolución de tabletas intactas en 40% de etanol acuoso a 37°C a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 40% de etanol acuoso a 37°C se representa en la tabla XIV. La tabla XIII representa la composición del núcleo y la cobertura de la formulación 5.
Tabla XIII: Formulación 5 Núcleo Cobertura 65.42% de acetaminofeno 150 mg de acetaminofeno 9.29% de Eudragit RL-PO 48 mg de Kollicoat IR 9.29% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel Núcleo Cobertura K100) 9.29% de hidroxipropilcelulosa Ph. Eur. tipo E 2.99% de Polaxamer 188 Ph.
Eur./NF 2.8% de hidrocodona 1 % de Aerosil 200 Peso total de núcleo: 535 mg Peso total de tableta recubierta: 733 mg La tabla XVI representa los datos de disolución para la hidrocodona (XIV(a)) y acetaminofeno (XIV(b)).
Tabla XIV(a) Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 15 60 33 120 56 180 77 Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona 240 90 300 97 360 97 420 97 480 98 600 98 720 99 840 100 1080 98 1320 99 1560 99 1800 100 Tabla XIV(b) Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 31 60 51 120 67 Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno 180 82 240 93 300 98 360 99 420 101 480 101 600 101 720 101 840 101 1080 101 1320 101 1560 101 1800 102 b) La formulación de liberación lenta (con respecto al acetaminofeno) en 40% EtOH a 37°C se representa en la tabla XVI. La tabla XV representa la composición del núcleo y cobertura de la formulación 8.
Tabla XV: Formulación 8 Núcleo Cobertura 55.88% de acetaminofeno 120 mg de acetaminofeno 13.50% de Eudragit RL-PO 38.4 mg de Kollicoat IR Núcleo Cobertura 11.0% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel K100) 3.01% de hipromelosa Ph. Eur. 2208 tipo V 20000 (Methocel K100M) 13.40% de xilitol Ph. Eur./NF tipo Xylsorb 90 2.21% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Ph. Eur./NF Peso total de núcleo: 680 mg Peso total de tableta recubierta: 838.4 mg La tabla XVI representa los datos de disolución para la hidrocodona (XVI(a)) y acetaminofeno (XVI(b)).
Tabla XVI(a) Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 12 Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona 60 24 120 38 180 51 240 62 300 72 360 80 420 85 480 91 600 96 720 99 840 100 1080 100 1320 102 1560 101 1800 100 Tabla XVI(b) Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno 30 23 60 38 120 47 180 57 240 65 300 73 360 80 420 84 480 90 600 94 720 98 840 100 1080 100 1320 101 1560 101 1800 102 V. Prueba de disolución de las tabletas molidas (60 segundos en molino de café) en 40% de etanol acuoso a 37°C En un molino de café doméstico, 3 tabletas extruídas fueron molidas durante 60 segundos a ~20, 000-50,000 rpm. El polvo fue recolectado y una cantidad equivalente de tableta de polvo fue transferida a un recipiente de disolución para la prueba de liberación.
Para determinar el análisis de tamaño de partícula de la muestra, el polvo fue recolectado y tamizado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 355 m. El material que pasó a través del tamiz fue tamizado nuevamente a través de un tamiz con un tamaño de malla de 63 pm. Las siguientes fracciones fueron obtenidas: Fracción 1: tamaño de partícula > 355 µ?t? (-20% de la cantidad total de polvo) Fracción 2: tamaño de partícula > 63 µ?p y < 355 pm (-66% de la cantidad total de polvo) Fracción 3: tamaño de partícula < 63 pm (-14% de la cantidad total de polvo) a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 40% de etanol acuoso a 37°C se representa en la tabla XVII. Los datos de disolución para la hidrocodona (XVII(a)) y acetaminofeno (XVII(b) se representan a continuación: Tabla XVII(a) Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 56 Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona 60 75 120 92 180 99 240 101 300 101 360 100 420 101 480 100 Tabla XVII(b) Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 51 60 69 120 87 180 94 240 97 300 97 360 97 Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno 420 97 480 97 b) La formulación de liberación lenta (con respecto al acetaminofeno) en 40% EtOH a 37°C se representa en la tabla XVIII. Los datos de disolución para la hidrocodona (XVI 11(a)) y acetaminofeno (XVIII(b)) se presentan a continuación: Tabla XVIII(a) Fármaco que libera En 40% EtOH hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 42 60 56 120 74 180 84 240 91 300 96 360 98 420 100 480 100 Tabla XVIII(b) Fármaco que libera En 40% EtOH acetaminofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 33 60 45 120 62 180 73 240 80 300 84 360 87 420 88 480 89 VI. Prueba de disolución de las tabletas intactas en 0.01 N HCI a 4°C a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 4°C se representa en la tabla XIX. Los datos de disolución para la hidrocodona (XlX(a)) y acetaminofeno (XIX(b) se representan a continuación: Tabla XIX(a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 30 0 60 5 120 15 180 24 240 30 300 36 360 42 420 45 480 49 Tabla XIX (b) Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetam inofeno Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 16 60 23 120 30 180 34 240 36 300 39 Fármaco que libera En 0.01 N HCI acetam inofeno 360 41 420 43 480 44 b) La formulación de liberación lenta (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 4°C se representa en la tabla XX. Los datos de disolución para la hidrocodona (XX(a)) y acetaminofeno (XX(b)) se presentan a continuación: Tabla XX(a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % ( m i n ) 0 0 30 2 60 8 120 17 180 23 240 28 300 32 360 37 420 41 480 44 Tabla XX(b) VIII. Aspereza superficial El recubrimiento de las tabletas extruídas dio lugar al alisado significativo de la superficie de la tableta como puede ser visto en la figura 1 : Para determinar el cambio de la aspereza superficial, las tabletas recubiertas y sin recubrir fueron cortadas en mitades a lo largo del eje menor. La superficie de esta sección transversal fue molida para obtener una superficie plana y lisa. Los micrográfos ópticos de la sección transversales fueron utilizados para determinar la aspereza superficial promedio. Para el análisis, el método del promedio de línea central (CLA), fue utilizado según lo representado en la figura 2, en donde es determinada la altura promedio por longitud de unidad de la línea central. La línea central fue colocada en el micrográfo tal que el área sobre y debajo de la línea es aproximadamente igual.
El CLA es calculado usando las muestras en las posiciones separadas uniformemente de acuerdo con la siguiente ecuación: La longitud total 1 fue de 4.69 mm, la distancia entre los incrementos fue de 68 µ?t?. Para la formulación sin recubrimiento CLA = 0.56, cuando (N = 69), según lo mostrado en la figura 3. Mientras que para una formulación recubierta CLA = 0.15, cuando (N = 69), según lo mostrado en la figura 4.
IX. Prueba de disolución de las tabletas intactas en 0.01 N HCI a 37°C para diferentes espesores de recubrimiento a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 37°C se representa para varias formulaciones 9-12 en las tablas XXII y XXIII. Las composiciones de las formulaciones se representan en la tabla XXI.
Tabla XXI Formulación Form u lación Fo rmu lació n Form u lación Fo rmulación 9 1 0 1 1 1 2 Composición 60% de 60% de 60% de 60% de acetaminofeno acetaminofeno acetaminofeno acetaminofeno 1 2% de 12% de 12% de 12% de Eudagrit RL- Eudagrit RL- Eudagrit RL- Eudagrit RL- PO PO PO PO 6.0% de 6.0% de 6.0% de 6.0% de hipromelosa hipromelosa hipromelosa hipromelosa Ph. Eur. USP Ph. Eur. USP Ph. Eur. USP Ph. Eur. USP 2208 Tipo V 2208 Tipo V 2208 Tipo V 2208 Tipo V 1 00 (Methocel 100 (Methocel 100 (Methocel 100 (Methocel K100) K100) K100) K100) 6.0% de 6.0% de 6.0% de 6.0% de hipromelosa hipromelosa hipromelosa hipromelosa Ph. Eur. 2208 Ph. Eur. 2208 Ph. Eur. 2208 Ph. Eur. 2208 Tipo V 20000 Tipo V 20000 Tipo V 20000 Tipo V 20000 (Methocel (Methocel (Methocel (Methocel 1 00M) K100M) K1 00M) K100M) 12.6% de 12.6% de 12.6% de 12.6% de xilitol Ph. xilitol Ph. xilitol Ph. xilitol Ph.
Eur./NF Tipo Eur./NF Tipo Eur./NF Tipo Eur./NF Tipo Xylisorb 90 Xylisorb 90 Xylisorb 90 Xylisorb 90 Formulación Formulación Formulación Formu lación Formulación 9 10 11 12 1 .8% de 1.8% de 1 .8% de 1 .8% de hidrocodona hidrocodona hidrocodona hidrocodona 1 % de Aerosil 1 % de Aerosil 1 % de Aerosil 1 % de Aerosil 200 Ph 200 Ph 200 Ph 200 Ph Eur./NF Eur./NF Eur./NF Eur./NF Recubrimiento 50.0 mg de 85.0 mg de 38.39 mg de acetaminofeno acetaminofeno Kollicoat IR 16.0 mg de 27.2 mg de Kollicoat IR Kollicoat IR Peso objeto 833 mg 899 mg 945.2 mg 991.39 mg Tabla XXII Fármaco que Formulación 9 Formulación Formulación Formulación libera 10 11 12 hidrocodona Punto de Promedio en % Promedio en % Promedio en % Promedio en % prueba (min) 0 0 0 0 0 30 21 20 1 9 1 6 60 30 30 30 28 1 20 42 43 44 43 1 80 51 53 54 53 Fármaco que Formulación 9 Formulación Formulación Formulación libera 10 11 12 hidrocodona Punto de Promedio en % Promedio en % Promedio en % Promedio en % prueba (min) 240 58 60 62 61 300 64 67 68 67 360 69 72 74 73 420 74 77 79 78 480 78 81 83 82 Tabla XXIII Fármaco que Formulación 9 Formulación Formulación Formulación libera 10 11 12 hidrocodona Punto de Promedio en % Promedio en % Promedio en % Promedio en % prueba (min) 0 0 0 0 0 30 7 1 5 1 9 22 60 1 1 1 9 23 26 1 20 1 7 25 29 32 1 80 22 29 33 36 240 26 33 37 40 300 30 36 40 43 Fármaco que Formulación 9 Formulación Formulación Formulación libera 10 11 12 hidrocodona Punto de Promedio en % Promedio en % Promedio en % Promedio en % prueba (min) 360 33 39 42 45 420 36 42 45 48 480 39 45 48 51 X. Prueba de disolución de tabletas intactas sin cobertura en 0.01 N HCI a 37°C a) La formulación de liberación rápida (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 37°C se representa en la tabla XXV. La tabla XXIV representa la composición del núcleo de la formulación 13.
Tabla XXV: Formulación 13 Núcleo Sin cobertura 65.42% de acetaminofeno 9.29% de Eudragit RL-PO 9.29% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel K100) 9.29% de hidroxipropilcelulosa Ph. Eur. tipo E Núcleo Sin cobertura 2.99% de Polaxamer 188 Ph.
Eur./NF 2.8% de hidrocodona 1 % de Aerosil 200 Peso total: 535 mg Los datos de disolución para la hidrocodona (XXV(a)) y acetaminofeno (XXV(b)) se representan a continuación: Tabla XXV (a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 28 60 38 120 50 180 62 240 72 300 80 360 88 420 95 480 98 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 600 100 720 98 840 97 1080 97 1320 97 1560 97 1800 98 Tabla XXV(b) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 13 60 19 120 27 180 41 240 54 300 66 360 79 420 88 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 480 95 600 105 720 106 840 104 1080 104 1320 104 1560 104 1800 104 b) La formulación de liberación lenta (con respecto al acetaminofeno) en 0.01 N HCI a 37°C se representa en la tabla XXVII. La tabla XXVI representa la composición del núcleo de la formulación 13.
Tabla XXVI: Formulación 14 Núcleo Sin cobertura 55.88% de acetaminofeno 13.50% de Eudragit RL-PO 11.0% de hipromelosa Ph. Eur.
USP 2208 tipo V 100 (Methocel K100) 3.01% de hipromelosa Ph. Eur. 2208 tipo V 20000 (Methocel Núcleo Sin cobertura K100M) 13.40% de xilitol Ph. EurJNF tipo Xylsorb 90 2.21% de hidrocodona 1% de Aerosil 200 Ph. Eur./NF Peso total: 680 mg Los datos de disolución para la hidrocodona (XXVII(a)) y acetaminofeno (XXVII(b)) se representan a continuación: Tabla XXVII(a) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 30 60 42 120 54 180 65 240 72 300 79 360 88 420 94 Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona 480 96 600 99 720 101 840 100 1080 100 1320 100 1560 100 1800 00 Tabla XXVII(b) Fármaco que libera En 0.01 N HCI hidrocodona Punto de tiempo de prueba Promedio en % (min) 0 0 30 11 60 17 120 25 180 31 240 36 300 42 360 48 Fármaco que libera En 0.01 N HCf hidrocodona 420 53 480 56 600 63 720 69 840 74 1080 91 1320 99 1560 104 1800 103 Ejemplo 12: Comparar la biodisponibilidad de las formulaciones de prueba contra el control El objetivo del estudio fue comparar la biodisponibilidad de dos formulaciones de prueba 15 y 16 con la de la tabla de control de referencia. El diseño de estudio incluyó el estudio cruzado de dosis simple, en ayuno, etiqueta abierta, tres períodos en 21 sujetos. El régimen A incluyó una tableta de la formulación 15; El régimen B incluyó una tableta de la formulación 16; El régimen C incluyó una tableta del control 1. Las muestras de sangre fueron recolectadas 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 y 48 horas después de la dosis el día de estudio 1. La siguiente tabla XXVIII ilustra las composiciones de las formulaciones de prueba 15, 16 y control 1. Ver también las figuras 5A-5B y 6A-6B para las concentraciones promedio de hidrocodona y acetaminofeno para las formulaciones 15, 16 y control 1. Las formulaciones 5, 7 y 15 son sustancialmente idénticas entre sí, no obstante se han enumerado diferentemente basado en la numeración diferente de las pruebas y experimentos. Similarmente, las formulaciones 6, 8 y 16 son sustancialmente idénticas entre sí, no obstante se han enumerado diferentemente basado en la diferente numeración de las pruebas y experimentos. También, similarmente, el control 1 y 2 son sustancialmente idénticos entre sí, no obstante se han enumerado diferentemente basado en la diferente numeración de las pruebas y experimentos. En una modalidad de la invención, una forma de dosificación preferida es la formulación 15 debido a que la formulación 15 proporciona mejores propiedades de mezcla que la formulación 16, para mezclar pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y HPMC y mezclar todos los componentes. Además, la mezcla de la formulación 15 proporciona mejores propiedades de flujo que la formulación 16 en el extrusor. También la formulación 15 proporciona una mejor propiedad de formación directa que la formulación 16 debido a que la formulación 15 es menos adhesiva que la formulación 16. Por otra parte, se espera que la formulación 15 tenga mejor prevención de abuso que la formulación 16.
Tabla XXVII Parámetros farmacocinéticos Régimen Hidrocodona (N=20) "Tmax AUC, AUCinf CL/F (h) (ng/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) (L/h) Formulación 4.4 14.0 205 209 6.22 44.7 La biodisponibilidad relativa preliminar de las formulaciones 15 16 contra el control 1 se muestra a continuación en la tabla XXX.
Tabla XXX Biodisponibilidad relativa Regímenes Valor central* 90% de Prueba Parámetro Punto intervalo contra PK Prueba Referencia calculado* de referencia confidencia Hidrocodona Formulación 15 contra Cmax 13.950 12.626 1.105 1.040-1.173 control 1 Formulación 16 contra Cmax 13.240 12.626 1.049 0.985-1.116 control 1 Formulación 15 contra AUC, 199.636 206.338 0.968 0.919-1.019 control 1 Formulación 16 contra AUC, 203.905 206.338 0.988 0.937-1.042 control 1 Formulación 15 contra AUC. 204.492 210.187 0.973 0.926-1.022 control 1 Biodisponibilidad relativa Regímenes Valor central* 90% de Prueba Parámetro Punto intervalo contra PK Prueba Referencia calculado* de referencia confidencia Formulación 16 contra AUC. 208.867 210.187 0.994 0.944-1.046 control 1 Acetaminofeno Formulación 15 contra C max 2.014 2.193 0.918 0.858-0.983 control 1 Formulación 16 contra Cmax 2.395 2.193 1.092 1.018-1.172 control 1 Formulación 15 contra AUC, 20.580 21.732 0.947 0.899-0.998 control 1 Formulación 16 contra AUC, 22.363 21.732 1.029 0.975-1.086 control 1 Formulación 15 contra AUC. 22.171 21.987 1.008 0.944-1.077 control 1 Biodisponibilidad relativa Regímenes Valor central* 90% de Prueba Parámetro Punto intervalo contra PK Prueba Referencia calculado* de referencia confidencia Formulación 16 contra AUC. 22.492 21.987 1.023 0.956-1.095 control 1 Anti-logaritmo de mínimos cuadrados promedio para los logaritmos.
+ Anti-logaritmo de la diferencia (referencia menos prueba) de los mínimos cuadrados promedio para los logaritmos De acuerdo con los datos preliminares, las dos formulaciones de prueba 15 y 16 son bioequivalentes al control 1 con respecto a Cmax y AUC. El índice inicial de absorción de hidrocodona es ligeramente más lento para las formulaciones de prueba 15 y 16 en comparación con el control 1.
Ejemplo 13: Perfiles de liberación de fármaco in vitro Las siguientes formulaciones 17 y 18, como se muestra a continuación en la tabla XXXI fueron estudiadas para los perfiles de liberación de fármaco in vitro y este perfil fue comparado con el núcleo sin recubrimiento VM-1 y el control 2, tal como se muestra en las figuras 7(a) y (b).
Tabla XXXI Componente Calidad Función Formulación Formulación estándar 17 (650 mg) 18 (500 mg) Tableta Cantidad (mg)/Tableta Bitartrato de USP Sustancia de 15.0 (2.2%) 15.0 (2.8%) hidrocodona fármaco Acetaminofeno USP Sustancia de 380.0 350.0 fármaco (55.9%) (65.4%) Eudragit® RL-PO NF/pH. Polímero 91.8 (135%) 49.7 (9.3%) Eur portador y polímero de liberación controlada Hipromelosa 2208, USP/Ph. Polímero 74.8 (11.0%) 49.2 (9.3%) tipo V 100 Eur. portador y polímero de liberación controlada Hipromelosa 2208, USP/Ph. Polímero 20.5 (3.0%) tipo V 20000 Eur. portador y polímero de liberación controlada Componente Calidad Función Formulación Formulación estándar 17 (650 mg) 18 (500 mg) Hidroxipropilcelulosa Ph. Eur. Polímero - 49.2 (9.2%) tipo EF portador y polímero de liberación controlada Xilitol NF/Ph. Modificador 91.1 (13.4%) Eur. de liberación Polaxamer 188 NF/Ph. Modificador 16.0 (3.0%) Eur. de liberación Dióxido de silicio NF/Ph. Deslizante 6.8 (1.0%) 5.4 (1.0%) coloidal Eur.
Recubrimiento de 680 mg 535 mg película/Peso de tableta Acetaminofeno USP Sustancia de 120.0 150.0 fármaco Kollicoat® IR Interno Formador de 38.4 48.0 película Agua purificada USP/Ph. Solvente para N/A N/A Eur. recubrimiento de película Peso de tableta recubierta 838.4 733.0 Ejemplo 14: Fabricación de tabletas por extrusión, rebabado y recubrimiento con película Por cada uno de los ejemplos de acuerdo con la tabla XXXII, una mezcla de polvo homogénea fue preparada, la cual contuvo todos los ingredientes. En el caso de los ejemplos 14A a 16A, una mezcla de dos etapas fue realizada para asegurar una distribución homogénea del componente de API de baja dosis (2.5 hidrato de bitartrato de hidrocodona) en la mezcla final. El proceso de mezcla se describe en la tabla XXXIII. En el caso de los ejemplos 14A-16A, un número total de 5 muestras de polvo de cada mezcla de polvo final antes de la extrusión, fueron analizados con respecto a la uniformidad de contenido del 2.5 hidrato de bitartrato de hidrocodona.
La tabla XXXII representa la composición de las mezclas de polvo antes de la extrusión y tableta extruída final (después de la extrusión de fusión y formación directa). Todos los ingredientes fueron probados y liberados según lo especificado de acuerdo con la US Pharmacopoeia (USP, NF) y/o European Pharmacopoeia (Ph. Eur.).
Tabla XXXII Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo No. Ingrediente 14A 15A 16A 17A Paracetamol Ph. 1 Eur. /USP 55.9 65.4 60.0 61.8 (acetaminofeno) Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo I ngrediente 14A 15A 16A 17A 2.5 hidrato de bitartrato de 2.2 2.8 1 .8 hidrocodona Hipromelosa Ph .
Eur./USP 2208, tipo 1 1 .0 9.3 6.0 6.0 V100 (tipo: Methocel® K1 00M) Hipromelosa Ph.
Eur./USP 2208, tipo 13.5 9.3 12.8 12.6 V20000 (tipo.
Eudragit RL PO) Copolímero de amoniometacrilato (tipo A) Ph . Eur./NF 13.5 9.3 12.8 12.6 (tipo: Eudragit RL PO) Hidroxipropilcelulosa Ph. Eur. (tipo: - 9.2 - - Klucel® EF) Xilitol Ph . Eur./NF 13.4 - 12.6 12.6 (tipo: Xylisorb® 90) Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo . Ingrediente 14A 15A 16A 17A Poloxamer 188 Ph.
Eur./NF (tipo. - 3.0 - - Lutrol® F68) Silicio coloidal Ph.
Eur./NF (tipo: 1 .0 1 .0 1 .0 1 .0 Aerosil® 200) la XXXIII: Proceso de mezcla para los ejemplos 14- 1 7 Etapa Ejemplo 14B Ejemplo 15B Ejemplo 16B Ejemplo 17B Mezcla de #2, Mezcla de #2, Mezcla de #2, #3, #4, #9 (de #3, #6, #9 (de #3, #4 (de 1 acuerdo con acuerdo con acuerdo con la tabla la tabla la tabla Mezcla de XXXI I) XXXI I) XXXII) una etapa de Adición de Adición de Adición de todos los #1 , #5, #7 (de #1 , #5, #8 (de #1 , #5, #7 (de acuerdo con acuerdo con acuerdo con ingredientes 2 la tabla la tabla la tabla de acuerdo XXXII) a la XXXI I) a la XXXI I) a la con la tabla mezcla de la mezcla de la mezcla de la XXXI I etapa 1 . etapa 1 . etapa 1 .
Combinar la Combinar la Combinar la 3 mezcla mezcla mezcla completa completa completa Etapa Ejemplo 14B Ejemplo 15B Ejemplo 16B Ejemplo 17B Tamaño de 12 kg 12 kg 3 kg 50 kg lote total La mezcla final de los ejemplos 14B-7B fue dosificado en un extrusor co-giratorio de doble husillo a una velocidad de alimentación constante. La fusión homogénea que contiene el fármaco de color blanco que sale de la boquilla del extrusor, fue formado directamente en tabletas alargadas por calandrado entre dos rodillos contragiratorios que tienen depresiones en su superficie de acuerdo con las dimensiones enumeradas en la tabla XXXIV. Los ajustes del parámetro de proceso de extrusión por fusión y calandrado se enumeran en la tabla XXXIV. La tabla XXXIV representa el proceso de extrusión por fusión y formación directa (calandrado).
Tabla XXXIV Ajuste de parámetro de Ejemplo 14C Ejemplo 15C Ejemplo 16C Ejemplo 17C proceso Extrusor (diámetro de 18 mm 18 mm 18 mm 40 mm husillo) Dimensión de tableta 19.0/6.9/3.0 20.0/5.9/2.5 17.5/7.97/7.6 19.0/6.9/3.0 (dimensión de depresión de mm mm mm mm rodillo de calandra) Ajuste de parámetro de Ejemplo 14C Ejemplo 15C Ejemplo 16C Ejemplo 17C proceso Temperatura de extrusión 129°C 124°C 140°C 140°C (temperatura de fusión) Temperatura 11°C 20°C 11°C 11°C de calandra Rendimiento 1.5 kg/h 1.5 kg/h 1.5 kg/h 25 kg/h de extrusión Tamaño de 12 kg 12 kg 3 kg 50 kg lote Las tabletas de acuerdo con los ejemplos 14C, 15C y 17C fueron transferidas en una máquina de recubrimiento con película Driam 600. En una primera etapa, las tabletas fueron depositadas en la máquina de recubrimiento a velocidad de giro máxima para pulir las tabletas y eliminar las rebabas que rodean las tabletas que se derivan del proceso de formación por calandrado. Este material que fue eliminado de las tabletas fue eliminado del tambor de recubrimiento junto con el aire de salida. Después de esta etapa de rebabado comenzó directamente el recubrimiento con película de las tabletas en la misma máquina de recubrimiento. En el caso del ejemplo 16C, las tabletas fueron colocadas en un envase de acero inoxidable cerrado y se hicieron vibrar durante 10 minutos una vez que fue completada la eliminación de los bordes y rebabas. Las tabletas después fueron desempolvadas en un tamiz y transferidas a la misma máquina de recubrimiento con película Driam que en el caso de los otros ejemplos. La composición de la capa de recubrimiento con película y los ajustes de parámetro de proceso de la etapa de rebabado y recubrimiento con película subsiguiente, se enumeran en la tabla XXXV. La tabla XXXV representa el rebabado de las tabletas después del calandrado.
Tabla XXXV Ajuste de parámetro de Ejemplo 14D Ejemplo 15D Ejemplo 16D Ejemplo 17D proceso Tiempo de rebabado en maquina de 20 min 94 min - 60 min recubrimiento con película Tiempo de rebabado en tambor de - - 10 min - acero inoxidable Ajuste de parámetro de Ejemplo 14D Ejemplo 15D Ejemplo 16D Ejemplo 17D proceso Temperatura 25°C 25°C 25°C 25°C de tambor Peso de tableta (promedio) 684.3 mg 536.4 mg 840.7 mg 716 mg después del rebabado Contenido de fármaco de acetaminofeno por tableta 382.5 mg 350.8 mg 500.4 mg 442.5 mg (calculado de acuerdo con la composición y peso de tableta promedio) Contenido de fármaco de 2.5 hidrato de bitartrato de hidrocodona por 1 5.0 mg 15.0 mg 15.1 mg - tableta (calculado de acuerdo con la composición y peso de tableta promedio) Ajuste de parámetro de Ejemplo 14D Ejemplo 15D Ejemplo 16D Ejemplo 17D proceso Tamaño de 4.9 kg 6.5 kg 1 kg 7.8 kg lote La fabricación de la suspensión de recubrimiento con película para los ejemplos 14E-16E fue preparada generalmente por las siguientes etapas: Primero, el acetaminofeno fue dispersado en agua a temperatura ambiente durante la agitación. A esta suspensión el polímero (Kollicoat® IR) fue añadido y la agitación continuó hasta que una suspensión homogénea fue formada. Esta suspensión fue utilizada directamente para el recubrimiento con película. La agitación continuó durante todo el proceso de recubrimiento con película. Para los ejemplos 14E-17E, un polvo de acetaminofeno listo para utilizar fue usado (Rhodia, acetaminofeno en "polvo fino"). El tamizado no adicional o micronización fue realizado. La composición de las suspensiones de recubrimiento con película se presenta brevemente en la tabla XXXVI.
La tabla XXXVI representa la composición de la suspensión de recubrimiento con película.
Tabla XXXVI Ejemplo 14E Ejemplo 15E Ejemplo 16E Ejemplo 17E Cantidad relativa de 22.73% acetaminofeno Tamaño de partícula de 1% > 0.25.mm acetaminofeno 5% > 0.1 mm (Rhodia 16% > 0.063 mm "polvo fino") Cantidad relativa de polímero 7.27% (tipo: Kollicoat® IR) Cantidad relativa de 70.0% agua (purificada) El recubrimiento con película de las tabletas rebabadas fue realizado en una máquina de recubrimiento con película Driam 600. Las condiciones de proceso, ajustes de parámetro y datos de las tabletas recubiertas con película finales se enumeran en la tabla XXXVII. En el caso de todos los ejemplos 14F-17F, las muestras fueron recolectadas en diferentes puntos de tiempo durante la fase principal de recubrimiento con película. Éste fue para estudiar la influencia de una diferente cantidad de espesor de la capa de recubrimiento sobre la liberación del fármaco de acetaminofeno y bitartrato de hidrocodona de las tabletas recubiertas con película. El índice de rocío durante ta fase principal de recubrimiento con película fue al índice máximo de la bomba peristáltica que dosificó la suspensión de acetaminofeno/Kollicoat® IR. Los índices de roció deben ser los más altos posibles.
La tabla XXXVll representa las condiciones del proceso de recubrimiento con película.
Tabla XXXVll Ajuste de parámetro de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo proceso 14F 15F 16F 17F Fase de calentamiento previo Temperatura de aire de 65°C entrada Índice de rocío - Tiempo 10 min Fase inicial 1 Temperatura de aire de 65°C entrada Indice de rocío 16 g/min 15 g/min 10 g/min Tiempo 5 min 6 min 9 min Ajuste de parámetro de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo proceso 14F 15F 16F 17F Fase inicial 2 Temperatura de aire de 65°C entrada índice de rocío 21 g/min 20 g/min 25 g/min Tiempo 5 min 6 min 9 min Fase principal Temperatura de aire de 65°C entrada 31-42 28-47 20-44 30-48 índice de rocío g/min g/min g/min g/min Tiempo 131 min 230 min 193 min 159 min Fase de secad o/enfriamiento Temperatura de aire de 25-30°C entrada índice de rocío - - - - Tiempo 5 min 5 min 5 min 5 min Tamaño de lote 4.4 kg 6.1 kg 1 kg 7 kg Dimensión de las 19.46 mm 20.63 mm 19.45 mm 19.53 mm tabletas recubiertas con 7.82 mm 7.32 mm 10.66 mm 7.62 mm película (promedio) 7.07 mm 6.42 mm 7.71 7.23 mm (longitud/anchura/altura) Peso de tabletas 848.2 mg 744.8 mg 1018 mg 872 mg Ajuste de parámetro de Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo proceso 14F 15F 16F 17F recubiertas con película (promedio) Peso de la capa de recubrimiento por 1 57.9 mg 208.4 mg 177.7 mg 156 mg tableta (calculado) Contenido de fármaco de acetaminofeno por tableta recubierta con 1 19.6 mg 157.9. mg 134.6 mg 1 18.2 mg película en la capa de recubrimiento con película (calculado) Contenido total de fármaco de acetaminofeno por 502.1 mg 508.7 mg 635 mg 560.7 mg tableta recubierta con película (calculado) Contenido total de 2.5 hidrato de bitartrato de hidrocodona por tableta 15.0 mg 15.0 mg 15.1 mg - recubierta con película (calculado) Generalmente, ciertas mod al idades prefe ridas de la presente invención proporcionan formas y métodos de dosificación para el suministro de fármacos, particularmente fármacos de abuso, caracterizados por la resistencia a la extracción de solvente; alteración, trituración o molido, y proporcionan un ráfaga inicial de liberación de fármaco seguida por un período prolongado de liberación de fármaco controlable.
Además, como se muestra a continuación en la tabla XXXVIII, en una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene un núcleo y una capa no núcleo, que comprende: (a) hidrocodona, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato de la misma, y (b) acetaminofeno o ibuprofeno. En esta modalidad, por lo menos 75% de toda la hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo, y el acetaminofeno o ibuprofeno es la capa no núcleo. Además, esta composición se adapta para ser útil para la administración oral a un humano 3, 2, ó 1 veces al día. Preferiblemente, más del 90% de la hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo. Preferiblemente, casi toda la hidrocodona, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma está en el núcleo. En otra modalidad, el núcleo además comprende acetaminofeno o ibuprofeno. Preferiblemente, el núcleo además comprende acetaminofeno.
Tabla XXXVIII 95% de 95% de Parámetro promedio promedio Promedio Prome Unidad Analito Régimen N Promedio SD Min Max PK menor de mayor de -SD +S Cl Cl 851A 16 57 17 35 91 48 66 39.7 73.4 848A 21 0.86 0.29 0.45 1.45 0.73 1.00 0.57 1.16 ug/ml APAP+HC 848B 19 0.98 0.35 0.41 1.83 0.82 1.15 0.64 1.33 851A 16 0.72 0.20 0.45 1.04 0.61 0.83 0.52 0.92 848A 21 12.8 2.2 8.2 16.0 11.8 13.8 10.6 14.9 ng/ml HC 848B 19 11.7 2.2 7.4 15.0 10.6 12.7 9.49 13.8 851A 16 12.8 3.0 8.7 19.3 11.2 14.4 9.83 15.8 848A 21 2.07 0.50 1.28 3.39 1.84 2.29 1.57 2.56 ug/ml APAP 848B 19 2.46 0.79 1.58 4.40 2.08 2.84 1.67 3.24 Cmax 851A 16 0.83 0.23 0.49 1.23 0.71 0.96 0.60 1.07 HC 848A 21 14.2 2.4 9.4 17.6 13.1 15.3 11.7 16.6 ng/ml 848B 19 13.4 3.1 8.7 21.1 11.9 14.9 10.4 16.5 95% de 95% de Parámetro promedio promedio Promedio Prome Unidad Analito Régimen N Promedio SD Min Max PK menor de mayor de -SD +S Cl Cl 848A 21 11.54 2.62 7.19 17.21 10.35 12.74 8.92 14.1 h*ng/ml/ APAP 848B 19 13.81 4.33 8.07 23.15 11.72 15.90 9.47 18.1 mg AUC0_4/ 851A 16 5.04 1.45 2.95 7.94 4.27 5.82 3.59 6.49 Dosis 848A 21 4.04 0.90 2.85 6.04 3.63 4.45 3.14 4.93 h*ng/ml/ HC 848B 19 3.66 1.03 2.14 5.63 3.17 4.16 2.63 4.70 mg 851A 16 3.72 0.73 2.65 5.01 3.33 4.10 2.99 4.44 848A 21 46.4 13.7 22.1 71.8 40.1 52.6 32.6 60.1 h*ng/ml/ APAP 848B 19 45.5 11.3 29.4 68.2 40.0 51.0 34.2 56.9 mg AUCinf/ 851A 16 50.6 24.1 24.0 98.7 37.7 63.4 26.5 74.6 Dosis 848A 21 22.9 4.1 14.2 33.7 21.0 24.7 18.7 27.0 h*ng/ml/ HC 848B 19 22.9 4.5 17.3 35.1 20.7 25.1 18.4 27.4 mg 851A 16 25.2 5.3 14.9 35.4 22.4 28.0 19.9 30.5 95% de 95% de Parámetro promedio promedio Promedio Prome Unidad Analito Régimen N Promedio o SD Min Max PK menor de mayor de -SD +SD Cl Cl 848A 21 3.59 0.84 2.34 5.50 3.21 3.98 2.75 4.43 ng/ml/ APAP 848B 19 4.21 1.36 2.68 7.24 3.55 4.86 2.85 5.57 mg 851A 16 1.23 0.39 0.57 1.87 1.02 1.43 0.84 1.61 C1/Dosis 84SA 21 0.75 0.31 0.32 1.51 0.61 0.90 0.45 1.06 ng/ml/ HC 848B 19 0.60 0.30 0.18 1.30 0.45 0.74 0.30 0.89 mg 851A 16 0.77 0.21 0.43 1.11 0.66 0.88 0.56 0.98 848A 21 0.88 0.29 0.44 1.43 0.75 1.01 0.59 1.17 ng/ml/ APAP 848B 16 1.08 0.36 0.67 1.78 0.90 1.25 0.72 1.44 mg 851A 19 0.90 0.24 0.50 1.35 0.78 1.03 0.66 1.14 C12/Dosis 848A 21 0.83 0.18 0.51 1.28 0.75 0.91 0.65 1.01 ng/ml/ HC 848B 16 0.81 0.20 0.54 1.46 0.72 0.91 0.61 1.01 mg 851A 19 0.90 0.22 0.48 1.29 0.79 1.02 0.69 1.12 o o <-n 95% de 95% de Parámetro promedio promedio Promedio Prome Unidad Analito Régimen N Promedio SD in Max PK menor de mayor de -SD +S Cl Cl 848A 21 2.37 0.72 1.13 3.82 2.04 2.70 1.65 3.09 ng/ml/ APAP 848B 19 2.69 0.84 1.47 4.92 2.29 3.10 1.85 3.54 mg 851A 16 1.56 0.45 0.91 2.18 1.32 1.80 1.10 2.01 C4/Dos¡s 848A 21 1.49 0.29 1.03 1.94 1.35 1.62 1.20 1.77 ng/ml/ HC 848B 19 1.34 0.26 0.83 1.91 1.21 1.46 1.07 1.60 mg 851A 16 1.30 0.24 0.96 1.81 1.17 1.43 1.06 1.54 848A 21 1.70 0.58 0.87 2.88 1.44 1.97 1.12 2.29 ng/ml/ APAP 848B 19 1.94 0.69 0.81 3.64 1.61 2.27 1.25 2.63 mg 851A 16 1.41 0.40 0.87 2.04 1.20 1.63 1.02 1.81 C6/Dosis 848A 21 1.40 0.24 0.90 1.76 1.30 1.51 1.16 1.65 ng/ml/ HC 848B 19 1.28 0.24 0.81 1.65 1.17 1.40 1.04 1.52 mg 851A 16 1.41 0.33 0.96 2.13 1.24 1.58 1.08 1.74 95% de 95% de Parámetro promedio promedio Promedio Prome Unidad A na lito Régimen N Promedio SD Min Max PK menor de mayor de -SD +SD Cl Cl 848A 21 4.13 1.00 2.56 6.78 3.68 4.59 3.14 5.13 ng/ml/ APAP 848B 19 4.91 1.57 3.16 8.80 4.16 5.67 3.34 6.49 mg 851A 16 1.66 0.47 0.97 2.46 1.41 1.91 1.19 2.13 CmaxDosis 848A 21 1.56 0.27 1.03 1.94 1.44 1.68 1.29 1.83 ng/ml/ HC 848B 19 1.48 0.34 0.96 2.32 1.31 1.64 1.14 1.81 mg 851A 16 1.47 0.33 0.97 2.13 1.30 1.65 1.15 1.80 En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano, la composición farmacéutica produce un perfil del plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis simple. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis simple. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis simple. Otras modalidades de la forma de dosificación incluyen aproximadamente 5-20 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 400-600 de acetaminofeno. Otra modalidad de la forma de dosificación incluye 10-15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500-600 de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrado al paciente, cuando está en ayuno. Cuando se administrada al paciente humano, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En aún otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg. Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad de liberación de composición farmacéutica in vitro tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase de la velocidad de liberación índice in vitro es del orden de cero o del primer orden para el acetaminofeno y del orden de cero o el primer orden para pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración de plasma en 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración de plasma a 1 hora C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg. En las modalidades preferidas tal como la formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg. En ciertas otras modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano, la composición farmacéutica produce una concentración en plasma a 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 3.63 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación de produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 2.76 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.79 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.23 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En las modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 pg/ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que se ubica entre aproximadamente 1.61 pg/ml a aproximadamente 2.00 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. Se traslapa el 95% de intervalo de confianza de la C1 combinado para la hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y el control. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de la C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno para el control osciló de aproximadamente 1.46 a 1.96 Mg/ml, después de que se administró como dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma de analgésico opiáceo y no opiáceo para proporcionar una reducción de la intensidad del dolor en más o menos 1 hora después de la administración.
Cuando se administra a una población de Norteamericanos o Europeos Occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para que sea conveniente para, o se piensa para, la administración a un humano cada 12 horas según las necesidades, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCI a 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCI a 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% a aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión de liberación lenta de la formulación se adapta para ser conveniente para, o se piensa para la administración a un humano, dos veces al día, según las necesidades, después por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra encarnación de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En aún otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente o una mezcla de excipientes capaces de controlar la liberación de fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz de liberar inmediatamente el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada mediante extrusión por fusión seguida por la formación directa de la fusión que contiene el fármaco y la capa no núcleo es recubierta por rocío sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona. En otra modalidad, la capa no núcleo, o la capa de tableta se puede preparar por otra metodología. En esta metodología la capa de recubrimiento con película es fabricada por separado por extrusión y la parte extruída se forma en una hoja. Esta hoja se introduce a la calandra durante la fabricación de los núcleos. Este método es especialmente conveniente para las capas gruesas (se ahorra el largo tiempo largo recubrimiento por rocío) y es un proceso sin solvente. Esta tecnología también se conoce como tecnología Xellex.
En otra modalidad ejemplar, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene un núcleo y una capa no núcleo, que comprende: (a) un fármaco relevante para el abuso, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo y un fármaco relevante para el no abuso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la capa de núcleo, y (b) un fármaco relevante para el no abuso, una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo en la capa no núcleo. Preferiblemente, esta composición está caracterizada por al menos una de las siguientes características: i) la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída de la composición por 40% de etanol acuoso en el periodo de una hora a 37°C in vitro es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída por 0.01 N de HCI in vitro en periodo el plazo de una hora a 37°C, ii) la composición no se rompe bajo la fuerza de 150 neutonios, preferiblemente 300 neutonios, preferiblemente 450 neutonios, aún más preferiblemente 500 neutonios según lo medido por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", iii) la composición libera por lo menos 20% del fármaco relevante para el abuso y no más de 45% del fármaco relevante para el abuso durante la primera hora de prueba de disolución in vitro y preferiblemente también durante la primera hora de la prueba in vivo, iv) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso en un periodo de 1 a 2 horas después de una dosis simple, v) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso y/o fármaco relevante para el abuso en 1 hora y 12 horas después de una dosis simple, vi) en la composición, la liberación del fármaco relevante para el abuso durante la trituración aumenta a menos de 2 a 3 veces, con respecto a una tableta intacta, cuando la composición es molida durante 1 minuto por un molino de café a 20,000-50,000 rpm, en 40% de etanol acuoso durante 1 hora a 37°C, vii) la composición cuando es molida comprende un tamaño de partículas de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 355 micrómetros para aproximadamente 20% de la fracción, mayor que aproximadamente 63 micrones y menor que aproximadamente 355 micrones para aproximadamente 66% de la fracción y menor que aproximadamente 63 micrones para aproximadamente 14% de la fracción, según lo medido por una prueba de tamizado, o viii) la composición es sustancialmente lisa, en donde el promedio de línea central (CLA) es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.4, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2.
En esta composición, la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída de la formulación por 40% de etanol acuoso en un periodo de una hora a 37°C es de aproximadamente 70% a aproximadamente 130% de la cantidad de fármaco que es extraída por 0.01 N HCI en un periodo de una hora a 37°C. En otra modalidad, la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída de la formulación por 40% de etanol acuoso en un periodo de una hora a 37°C es de aproximadamente 70% a aproximadamente 90% de la cantidad del fármaco que es extraída por 0.01 N HCI en un periodo de una hora a 37°C. En otra modalidad, el fármaco relevante para el abuso que es extraído de la formulación por 40% de etanol acuoso en un periodo de una hora a 37°C es de aproximadamente 75% a aproximadamente 90% de la cantidad del fármaco que es extraída por 0.01 N HCI en un periodo de una hora a 37°C.
Otra modalidad de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una capa no núcleo. En esta composición la capa de núcleo comprende una mezcla de: (a) por lo menos un opiáceo; y (b) por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable de alteración de velocidad, copolímero, o una combinación de los mismos. La capa no núcleo comprende por lo menos un analgésico no opiáceo. Además, estas composiciones se adaptan para ser útiles para la administración oral a humanos 3, 2, ó 1 veces al día. Preferiblemente, la capa de núcleo además comprende por lo menos un analgésico no opiáceo. En una modalidad preferida, la composición es caracterizada por al menos una de las siguientes características: i) la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída de la composición por 40% de etanol acuoso en un periodo de una hora a 37°C in vitro es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad del fármaco relevante para el abuso que es extraída por 0.01 N HCI in vitro en un periodo de una hora a 37°C, ii) la composición no se rompe bajo la fuerza de 150 neutonios, preferiblemente 300 neutonios, preferiblemente 450 neutonios, aún más preferiblemente 500 neutonios según lo medido por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", iii) la composición libera por lo menos 20% del fármaco relevante para el abuso y no más de 45% del fármaco relevante para el abuso durante la primera hora de prueba de disolución in vitro y preferiblemente también durante la primera hora de prueba in vivo, iv) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso en un periodo de 1 a 2 horas después de una dosis simple, v) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco relevante para el no abuso y/o fármaco relevante para el abuso en 1 hora y 12 horas después de una dosis simple, vi) en la composición, la liberación del fármaco relevante para el abuso durante la trituración aumenta a menos de 2 a 3 veces, con respecto a una tableta intacta, cuando la composición es molida durante 1 minuto por un molino de café a 20,000-50,000 rpm, en 40% de etanol acuoso durante 1 hora a 37°C, vii) la composición cuando es molida comprende un tamaño de partículas de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 355 micrómetros para aproximadamente 20% de la fracción, mayor que aproximadamente 63 micrones y menor que aproximadamente 355 micrones para aproximadamente 66% de la fracción y menor que aproximadamente 63 micrones para aproximadamente 14% de la fracción, según lo medido por una prueba de tamizado, o viii) la composición está sustancialmente uniforme, en donde el promedio de línea central (CLA) es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.4, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2.
En una modalidad, el opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ¡sometadona, ketobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan, levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorpona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, y tramadol, y sales, hidratos y mezclas de los mismos. Además, el analgésico no opiáceo se selecciona del grupo que consiste de acetaminofeno, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindaco, ¡nterferón alfa, y sales, hidratos y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el opiáceo es hidrocodona y el analgésico no opiáceo es acetaminofeno o ibuprofeno. Más preferiblemente, el opiáceo es hidrocodona y el analgésico no opiáceo es acetaminofeno.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano, la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración en plasma en C1 de 1 hora para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg. En las modalidades preferidas tal como la formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg. En ciertas otras modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano, la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En las modalidades preferidas, la dosificación de produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 g/ml a aproximadamente 3.63 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 g/ml a aproximadamente 2.76 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y el acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.79 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.23 g/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En las modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y el acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 g/ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que se ubica entre aproximadamente 1.61 pg/ml a aproximadamente 2.00 g/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. Se traslapa el 95% de intervalo de confianza de la C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y el control. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de C1 combinada para la hidrocodona y el acetaminofeno para el control osciló de aproximadamente 1.46 a 1.96 pg/ml, después de que fue administrada como dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma de analgésico opiáceo y no opiáceo para proporcionar una reducción de la intensidad del dolor en más o menos 1 hora después de la administración.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administrada a un paciente humano, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis simple. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis simple. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis simple.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrado al paciente, cuando está en ayuno. Cuando se administra al paciente humano, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En aún otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg. Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad de liberación in vitro de la composición farmacéutica tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase la velocidad de liberación in vitro es del orden de cero o el primer orden para el acetaminofeno y del orden de cero o el primer orden para la hidrocodona.
Cuando se administra a una población de Norteamericanos o Europeos Occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para ser conveniente para, o se piensa para, la administración a un humano cada 12 horas según las necesidades, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCI a 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCI a 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% a aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión de liberación lenta de la formulación se adapta para ser conveniente para, o se piensa para la administración a un humano, dos veces al día, según las necesidades, después por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente capaz de controlar la liberación del fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz de liberar inmediatamente el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada mediante extrusión por fusión seguida por la formación directa de la fusión que contiene el fármaco y la capa no núcleo es recubierta por rocío sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene una capa de núcleo y una capa no núcleo. En esta composición, la capa de núcleo comprende una mezcla de (a) por lo menos un opiáceo y por lo menos un primer analgésico no opiáceo; (b) por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable de alteración de velocidad, copolímero, o una combinación de los mismos. La capa no núcleo comprende por lo menos un segundo analgésico no opiáceo. Además, la composición se adapta para ser útil para la administración oral a humanos 3, 2, ó 1 veces al día. En esta modalidad, preferiblemente, el opiáceo comprende hidrocodona y el primer y segundo analgésicos no opiáceos comprenden acetaminofeno o ibuprofeno. Más preferiblemente, el opiáceo comprende hidrocodona y el primer y segundo analgésicos no opiáceos comprenden acetaminofeno. Además, en esta modalidad, la capa no núcleo comprende: (a) acetaminofeno; y (b) por lo menos un polímero farmacéuticamente aceptable de alteración de velocidad, copolímero, o una combinación de los mismos. Más preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa; polimetacrilato, alcohol de polivinilo, óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: hidroxipropilmetilcelulosa, y alcohol de polivinilo, o combinaciones de los mismos. Aún más preferiblemente, el polímero o copolímero se selecciona del grupo que consiste de: copolímeros de injerto de alcohol de polivinilo y óxido de polietileno. Además, en esta modalidad, la relación del acetaminofeno al polímero o copolímero de control de velocidad o combinación de los mismos es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1. Más preferiblemente, la relación del acetaminofeno al polímero o copolímero de control de velocidad o combinación de los mismos es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 5:1. Según lo proporcionado en la presente invención, en una modalidad preferida, la capa no núcleo tiene por lo menos una de las siguientes características: (a) sustancialmente no se agrieta después de 3 meses a 40°C, 75% de humedad relativa en botellas de HDPE selladas por inducción; (b) sustancialmente seca (no adhesiva); proporciona disolución rápida en 0.01 N HCI a 37°C para exponer la liberación de la capa de núcleo a por lo menos 80% del acetaminofeno en la capa no núcleo en un periodo de 20 minutos después de la administración a un paciente humano; o (c) proporciona una pigmentación blanca a la formulación sin pigmentos adicionales.
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano, la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.18 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg, y una concentración en plasma en C1 de 1 hora para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 7.24 ng/ml/mg.
En las modalidades preferidas tal como la formulación 15, la forma de dosificación produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.32 ng/ml/mg a aproximadamente 1.51 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.34 ng/ml/mg a aproximadamente 5.50 ng/ml/mg.
En ciertas otras modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrada al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce una concentración en plasma en 1 hora (C1) para la hidrocodona de aproximadamente 0.30 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg, y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 5.57 ng/ml/mg. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 para la hidrocodona de aproximadamente 0.45 ng/ml/mg a aproximadamente 1.06 ng/ml/mg y una C1 para el acetaminofeno de aproximadamente 2.75 ng/ml/mg a aproximadamente 4.43 ng/ml/mg.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 3.63 Mg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.18 pg/ml a aproximadamente 2.76 pg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 pg/ml a aproximadamente 2.79 Mg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. En las modalidades preferidas, la dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de aproximadamente 1.38 Mg/ml a aproximadamente 2.23 Mg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno.
En las modalidades preferidas, la forma de dosificación produce una C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno de 1.80 ± 0.42 µg/ml con 95% de intervalo de confianza para el valor promedio que se ubica entre aproximadamente 1.61 Mg/ml a aproximadamente 2.00 Mg/ml, después de una dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno. Se traslapa el 95% de intervalo de confianza de C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno para las modalidades preferidas y el control. El 95% de intervalo de confianza para el valor promedio de C1 combinada para la hidrocodona y acetaminofeno para el control osciló de aproximadamente 1.46 a 1.96 Mg/ml, después de administrarse como dosis simple de 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y 500 mg de acetaminofeno al paciente humano. El control proporciona suficientes niveles en plasma del analgésico opiáceo y no opiáceo para proporcionar una reducción de la intensidad de dolor en más o menos 1 hora después de la administración .
En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrado al paciente, cuando está en ayuno. Preferiblemente cuando se administra a un paciente humano la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.4 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 2.8 ng/ml/mg y 7.9 ng/ml/mg después de una dosis simple. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.4 ng/ml/mg a aproximadamente 1.9 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 2.0 ng/ml/mg a aproximadamente 10.4 ng/ml/mg después de una dosis simple. En otra modalidad, la composición farmacéutica produce un perfil de plasma caracterizado por un Cmax para la hidrocodona de aproximadamente 0.6 ng/ml/mg a aproximadamente 1.0 ng/ml/mg y un Cmax para el acetaminofeno de aproximadamente 3.0 ng/ml/mg a aproximadamente 5.2 ng/ml/mg después de una dosis simple. En ciertas modalidades, el siguiente perfil farmacocinético se exhibe preferiblemente cuando la dosis simple comprende aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona y aproximadamente 500 mg de acetaminofeno, administrado al paciente, cuando está en ayuno. Cuando se administra al paciente humano, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 9.1 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 19.9 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.6 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 59.1 ng*hr/ml/mg. En otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 7.0 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 26.2 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 18.4 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 79.9 ng*hr/ml/mg. En aún otra modalidad, la forma de dosificación produce una AUC para la hidrocodona de aproximadamente 11.3 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 18.7 ng*hr/ml/mg y una AUC para el acetaminofeno de aproximadamente 28.7 ng*hr/ml/mg a aproximadamente 53.5 ng*hr/ml/mg . Preferiblemente en esta modalidad, la velocidad de liberación in vitro de la composición farmacéutica tiene un perfil de liberación bifásico, y en donde para cada fase la velocidad de liberación in vitro es del orden de cero o el primer orden para el acetaminofeno y del orden de cero o el primer orden para la hidrocodona. Cuando se administra a una población de Norteamericanos o Europeos Occidentales sanos, particularmente cuando la formulación se adapta para ser conveniente para, o se piensa para, la administración a un humano cada 12 horas según las necesidades, aproximadamente 20-45% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora y aproximadamente 20-45% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCl a 50 rpm a 37°C. En otra modalidad, aproximadamente 25-35% de la hidrocodona se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora y aproximadamente 25-35% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas a aproximadamente 1 hora en 0.01 N HCI a 50 rpm a 37°C. Además, en otra modalidad, por lo menos el 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 60% a aproximadamente 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8.5 horas. En otra modalidad, por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 8 horas a aproximadamente 11 horas. En otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 9 horas a aproximadamente 12 horas. En aún otra modalidad, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas. En otra modalidad, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 13 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 13 horas.
Sin embargo, cuando una versión de liberación lenta de la formulación se adapta para ser conveniente para, o se piensa para la administración a un humano, dos veces al día, según las necesidades, entonces por lo menos 90% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas y por lo menos 90% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 18 horas a aproximadamente 23 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 20 horas a aproximadamente 25 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 95% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas y por lo menos 95% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 21 horas a aproximadamente 22 horas. En otra modalidad de esta modalidad de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. En otra modalidad de la formulación de liberación lenta, por lo menos 99% de la hidrocodona se libera de la composición farmacéutica en menos de aproximadamente 27 horas y por lo menos 99% del acetaminofeno se libera in vitro de las composiciones farmacéuticas en menos de aproximadamente 27 horas.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición donde la capa de núcleo comprende un excipiente capaz de controlar la liberación del fármaco y la capa no núcleo comprende un excipiente capaz de liberar inmediatamente el fármaco. Además, en una modalidad preferida, la capa de núcleo es fabricada mediante extrusión por fusión seguida por formación directa de la fusión que contiene el fármaco y la capa no núcleo es recubierta por rocío sobre la capa de núcleo. Más preferiblemente, la composición comprende aproximadamente 500 mg de acetaminofeno y aproximadamente 15 mg de pentahemihidrato de bitartrato de hidrocodona.
En una modalidad preferida, la composición es caracterizada por al menos una de las siguientes características: i) la cantidad de fármaco relevante para el abuso que es extraída de la composición por 40% de etanol acuoso en un periodo de una hora a 37°C in vitro es menor que o igual a 1.5 veces la cantidad de hidrocodona que es extraída por 0.01 N HCI in vitro en un periodo de una hora a 37°C, ii) la composición no se rompe bajo fuerza de 150 neutonios, preferiblemente 300 neutonios, más preferiblemente 450 neutonios, aún más preferiblemente 500 neutonios según lo medido por el probador de dureza "Pharma Test PTB 501", iii) la composición libera por lo menos 20% de la hidrocodona y no más de 45% de la hidrocodona durante la primera hora de prueba de disolución in vitro y preferiblemente también durante la primera hora de prueba in vivo, iv) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del acetaminofeno en un periodo de 1 a 2 horas después de una dosis simple, v) la composición libera una dosis terapéuticamente efectiva del acetaminofeno y/o fármaco relevante para el abuso en 1 hora y 12 horas después de una dosis simple, vi) en la composición, la liberación de la hidrocodona durante la trituración aumenta menos de 2-3 veces, con respecto a una tableta intacta, cuando la composición es molida durante 1 minuto por un molino de café a 20,000-50,000 rpm, en 40% de etanol acuoso durante 1 hora a 37°C, v¡¡) la composición cuando se muele comprende un tamaño de partícula de aproximadamente 2 cm a aproximadamente 355 micrómetros para aproximadamente 20% de la fracción, mayor que aproximadamente 63 micrones y menor que aproximadamente 355 micrones para aproximadamente 66% de la fracción y menor que aproximadamente 63 micrones para aproximadamente 14% de la fracción, según lo medido por una prueba de tamizado, o viii) la composición es sustancialmente uniforme, en donde el promedio de línea central (CLA) es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.6, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.4, y más preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.2.
Ejemplo XV: Estudios de absorción rápida de dosis para Verapamilo En este ejemplo, 240 mg de verapamilo se prefiere, no obstante un experto en la técnica puede utilizar 1-1,000 mg de verapamilo en la formulación extruída por fusión.
Materiales El etanol de análisis (99.9% v/v) fue de grado reactivo estándar (Baker, Alemania). El cloruro de sodio (Merck, Alemania), ácido clorhídrico (Baker, Alemania), y el fosfato de potasio (Fluka, Suiza) todos fueron usados según lo recibido. El agua dionizada fue recibida de un intercambiador iónico de circuito de agua integrado.
Formulaciones de fármaco Las formulaciones de verapamilo, Isoptin SR-E 240 mg (Meltrex®, forma A) (Abbott Laboratories, EU), Isoptin SR 240 mg de liberación prolongada (SR) (forma B) (Abbott Laboratories, EU), Verahexal SR 240 mg (forma C) (Hexal Pharma Ltd, Alemania), y verapamilo Ratiopharm® retrasado 240 mg (forma D) (Ratiopharm, Alemania) fueron utilizadas según lo recibido. La forma A (extruída por fusión) contuvo clorhidrato de verapamilo en una matriz de hidroxipropicelulosa e hipromelosa. La forma B (liberación continua), C (liberación continua) y D (liberación continua) contuvo clorhidrato de verapamilo en una matriz de natrio-alginato (como agente de retraso).
Prueba de disolución La prueba de disolución para la forma A (extruída por fusión) y para la forma B fue realizada usando un método de adición de amortiguador, de acuerdo con los estándares de la United States Pharmacopeia (USP). Por consistencia, el mismo método y condiciones fueron utilizados para la formulación C y D en este estudio.
Método de adición de amortiguador de HCI La liberación de fármaco fue supervisado usando un aparato de disolución según Ph. EUR, USP (paleta) con una velocidad de giro de 100 rpm en 900 mi de medio a 37.0 ± 0.5°C. el medio comprendió un amortiguador de fosfato de potasio, ajustado con ácido clorhídrico (0.08N) con 0, 5, 20 o 40% (v/v) de etanol (pH 6.4-7.2). Para cada medio, seis tabletas fueron probadas y la liberación de fármaco fue supervisada de manera espectrofotométrica a 250-300 nanómetro. La excepción a esto fue la forma C, que fue probada usando cuatro tabletas en 0% de medio de etanol solamente. El muestreo fue conducido generalmente a 60, 120, 240, y 480 minutos y 600 minutos para la forma B, de acuerdo con la especificación de producto válida, y las formas C-D. Las muestras adicionales fueron recolectadas a 300 minutos para la forma A (40% de etanol), forman A (0% y 20% de etanol en lugar de 240 minutos), forma B (40% de etanol), y forman C y D (0% de etanol). Para las formas C y D (0% de etanol solamente) fueron recolectadas las muestras adicionales a 30, 90, 180, y 360 minutos.
Solubilidad de fármaco La liberación de fármaco de las formulaciones de prueba en diversos medios de disolución hidro-etanólicos fue determinada de manera espectrofotométrica (Fa Agilent, tipo 8453, Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA, E.E.U.U.) usando la detección UV a una longitud de onda entre 250-300 nm a temperatura ambiente. Un estándar de referencia que contuvo verapamil (sustancia de referencia química de Ph. EUR) fue utilizado.
Análisis de datos La disolución fue calculada como porcentaje (%) basado en la cantidad de fármaco (mg) medida por volumen, que representa los cambios de volumen durante la prueba en un periodo de tiempo. Los perfiles de disolución (Tablas 1-4) fueron ilustrados usando el porcentaje de disolución promedio y la desviación estándar, según lo derivado de los conteos sin procesar de 6 ensayos (4 ensayos para la forma C en 0% de etanol), en un periodo de tiempo (horas). Las estadísticas comparativas para cada formulación fueron calculadas usando la prueba t (si se asume una distribución de 2 extremos y una variación igual de 2 muestras), de los medios cargados (el porcentaje de disolución durante los puntos de tiempo no incluye 0) calculados para cada ensayo por medio de disolución.
Los perfiles de disolución de la liberación de verapamilo de la forma A (formulación extruída por fusión), probados en 5% y 40% de medio de etanol durante 8 horas no se diferenciaron significativamente de la condición de 0% de alcohol (P>0.05) (figura 8). El perfil de disolución debajo 20% de etanol fue significativamente más bajo comparado con la condición 0% de etanol (P=0.02). Esta diferencia fue la más prominente en 8 horas, donde el porcentaje de disolución promedio (%) fue el más bajo en la condición de 20% de etanol (64%) en relación con la condición de 0% de etanol (77%). Para ambas condiciones extremas de 0% y 40% de etanol, el porcentaje de disolución promedio fue idéntico en 1 hora (19%) y a 8 horas fue ligeramente más alto en 40% de medio de etanol (81%) comparado con 0% de medio de etanol (77%). Los perfiles de liberación bajo todas las condiciones fueron caracterizados por una velocidad de liberación rápida inicial que disminuyó progresivamente en un periodo de tiempo, sugiriendo un mecanismo de liberación continuo con una liberación de aproximadamente cero.
La forma B, un compuesto de liberación continua, mostró alteraciones significativas de los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparado con la condición sin etanol (0%) (p<0.001), conducida durante 10 horas (figura 9). A las concentraciones de etanol bajas o ausentes (0 y el 5%), una liberación de aproximadamente cero fue observada y no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos condiciones (p=0.5). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), una liberación rápida inicial fue observada dentro de la primera hora. Este efecto fue dependiente de la concentración de etanol y un porcentaje de disolución promedio más alto (%) fue logrado en 40% de medio de etanol (94%) comparado con 20% de medio de etanol (57%), que fueron significativamente más altos comparado con la condición de 0% de etanol (17%) (P<0.001). Para 20% de medio de etanol, una liberación continua fue observada en un periodo de tiempo y una meseta fue lograda a aproximadamente 8 horas (disolución promedio a 101%). Esta meseta fue lograda más pronto para la concentración de 40% de etanol, en aproximadamente 2 horas (107% de disolución). En 2 horas, una disolución promedio de 73% y 107% fue observada para las concentraciones de etanol de 20 y 40%, respectivamente, comparado con una disolución promedio de 26% observada con 0% de etanol, que muestra un aumento de 3-4 veces de la disolución a concentraciones más altas de alcohol.
Similar a la forma B, las mismas alteraciones de los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) fueron observadas para las dos formulaciones de liberación continua, formas C y D. La forma C mostró aumentos significativos de los perfiles de disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparado con la condición sin etanol (0%) (p<0.0001), conducida durante 10 horas (figura 10). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), una liberación rápida inicial fue observada dentro de la primera hora, donde fue más alto el porcentaje de disolución promedio a 1 hora en 20% de medio de etanol (102%) comparado con 40% de medio de etanol (64%). Las condiciones de concentraciones más altas de etanol, sin embargo, fueron significativamente más altas a 1 hora comparado con la condición de 0% de etanol (15%) (P<0.00001). Para 20% de medio de etanol, una meseta de liberación de fármaco fue alcanzada a aproximadamente 1 hora (disolución promedio de 102%). Esta meseta fue ligeramente más lenta para la concentración de 40% de etanol, a 2 horas (disolución promedio de 106%). A la concentración más baja de etanol (5%), el perfil de disolución durante hasta 4 horas fue casi idéntico al observado para 0% de etanol (P=0.4 a 1 hora). Entre 4 y 10 horas, el perfil de disolución fue más bajo para la condición de 5% de etanol, que dio por resultado una disolución total significativamente más baja en relación con 0% de etanol (P<0.001). Las diferencias entre ambas condiciones fueron más prominentes a 8 horas, mostrando una diferencia de porcentaje de disolución promedio (%) de 10% entre la condición de 5% de etanol (76%) comparado con la condición de 0% de etanol (76%) (P<0.001). Los porcentajes de disolución promedio para las condiciones de 0% y 5% de etanol alcanzaron aproximadamente 100% de disolución a 10 horas, mostrando 97% y 92% de disolución promedio, respectivamente.
Similar a las tendencias observadas para las formas B y C, la forma D mostró aumentos significativos de los perfiles la disolución a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%) comparadas a la condición sin etanol (0%) (p<0.00001), conducida durante 10 horas (figura 11). A concentraciones o ausentes de etanol (0 y 5%), una liberación de aproximadamente cero fue observada y no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativas entre las dos condiciones (p = 0.5). A concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), una liberación rápida inicial fue observada dentro de la primera hora. Este efecto fue dependiente de la concentración de etanol y un porcentaje de disolución más alto promedio (%) fue alcanzado en 40% de medio de etanol (101%) comparado con 20% de medio de etanol (93%), que fueron significativamente más altos comparados con la condición de 0% de etanol (12%) (P<0.0001). Para 20% de medio de etanol, la liberación rápida fue observada para las primeras dos horas, que alcanzó una meseta a 2 horas (98% de disolución promedio), que fue significativamente más alta que la condición de 0% de etanol (12%) (P<0.00001). Esta meseta fue alcanzada más pronto para la concentración de 40% de etanol, después de una liberación rápida, a aproximadamente 1 hora (101% de disolución promedio), que fue significativamente más alta comparada a la condición de 0% de etanol a 1 hora (23%) (P<0.00001). En el punto de tiempo final de 10 horas, la disolución completa (100%) no fue observada para las condiciones de 0% o 5% de etanol, que mostraron un porcentaje de disolución promedio de 65% y 69%, respectivamente.
Los resultados de este estudio de disolución in vitro indican que una formulación de extrusión por fusión innovadora que contiene verapamil puede soportar los efectos de solubilización del etanol, cuando está intacta y contenida en 5% de medio de etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en la mayoría de los refrigeradores de cerveza o vino), 20% de etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en una bebida mezclada fuerte, y ligeramente más altas que las encontradas en la mayoría de los vinos (10-15%) y 40% de etanol (equivalente a las concentraciones encontradas en la mayoría de las bebidas alcohólicas no diluidas, es decir vodka, ginebra). Por el contrario, tres de otras formulaciones de liberación continua comercializadas mostraron un aumento significativamente rápido de la liberación de verapamilo, particularmente con concentraciones más altas de etanol (20 y 40% de etanol). A una concentración más alta de etanol (40%), los comparadores de liberación continua comercializados mostraron una liberación de fármaco escalonada en un periodo de las primeras 1-2 horas, seguido por una meseta del porcentaje de disolución (que alcanzó 100% de disolución), sugiriendo que la dosis completa había sido absorbida rápidamente en el medio de disolución. Tal "absorción rápida de dosis" también fue observada a la concentración de 20% de etanol en un periodo de 2 horas, aunque ésta ocurrió más adelante para la forma B, a aproximadamente 8 horas. La absorción rápida de dosis no fue observada para la forma A (extruída por fusión). El perfil de disolución para la forma A, con 5, y 40% de etanol no fue significativamente diferente al de la condición de 0% de etanol. El perfil de disolución para 20% de etanol fue incluso significativamente más bajo que la condición de 0% de etanol, la razón de esto es desconocida. El perfil de disolución para la forma A fue de aproximadamente cero y no mostró un punto inicial de liberación, sin importar la condición, con respecto a las otras formulaciones comercializadas bajo concentraciones más altas de etanol. A 2 horas, aproximadamente 30% de disolución ocurrió para la forma A (todos los medios). La disolución completa no ocurrió en 8 horas, con un intervalo de porcentaje de disolución promedio entre 64% (20% de medio de etanol) a 81% (40% de medio de etanol).
Debido al uso y accesibilidad extensos del etanol, las interacciones entre el alcohol y medicamentos de prescripción son de gran interés. Las interacciones pueden ocurrir en diversas situaciones, que pueden variar de un paciente que toma medicaciones y que consume una bebida alcohólica para alterar intencionalmente una formulación para extraer un fármaco de una formulación de liberación controlada, o aumentar los efectos farmacodinámicos del fármaco y alcohol, como se observa frecuentemente con los adictos al fármaco. Otro casos pueden incluir la disolución y enmascaramiento de un fármaco en alcohol para intenciones condenables tal como "violación", como en el caso del gammahidroxibutirato (GBH) o flunitrazepan (Rohypnol), cuyos efectos de los fármacos son reforzados adicionaimente por el alcohol (Schwartz y colaboradores, 2001). La robustez de las formulaciones de liberación controlada, particularmente debido a que contienen niveles más altos de fármaco y pueden plantear preocupaciones de seguridad, es una característica integral. Por lo tanto una formulación que impide el abuso que no es fácilmente soluble en solventes tal como etanol, tal como la forma A (extruída por fusión), puede tener ventajas distintas sobre otras formulaciones de liberación continuas que son susceptibles a la "absorción rápida de dosis" ( cColl y Sellers, 2006).
Los métodos de disolución en este estudio no fueron conducidos bajo condiciones de un pH bajo para todo el período de prueba de disolución. De hecho la prueba de disolución fue comenzada con un pH de 1.1-1.2 durante 2 horas, seguido por un aumento del pH a aproximadamente 6.8. se debe observar que una vez injerida, la combinación de etanol al pH bajo del ambiente gástrico (pH 2.0) durante períodos prolongados, puede mostrar un perfil de disolución alterado. Los estudios futuros pueden tratar esto examinando las tabletas extruídas por fusión intactas y trituradas en un medio acidificado o medio simulado de jugos gástricos, que contiene etanol. Además, es importante observar que la etiología de las interacciones medicamentosas no está limitada a las interacciones físicas y químicas entre los solutos y solventes. Las interacciones medicamentosas se pueden mediar por factores farmacocinéticos, farmacodinámicos, genéticos e inmunológicos (Lynch y Price, 2007; Masubichi y Horie, 2007; Vourvahis y Kashuba, 2007). Por ejemplo, la monografía de producto para verapamilo advierte que la coadministración con etanol puede dar lugar a niveles de alcohol en sangre crecientes y por lo tanto, a la debilitación aumentada, una interacción de una naturaleza farmacocinética (Covera-HS Product Monograph, 2006). Determinando la integridad de la formulación en un ensayo clínico in vivo puede también ser beneficioso en la explicación del potencial para una interacción clínica importante de fármaco-alcohol.
Estos experimentos de disolución ¡n vitro han demostrado que una formulación de verapamilo innovadora que usa tecnología de extrusión por fusión no tiene su perfil de liberación alterado cuando fue probada intacta con concentraciones de etanol de hasta 40%. En cambio, otras tres formulaciones de verapamilo de liberación prolongada comercializadas mostraron efectos de absorción rápida de dosis a concentraciones más altas de etanol (20 y 40%), que alcanzaron aproximadamente 100% de disolución en un periodo de las primeras dos horas de prueba. Esta invención sugiere que esta formulación extruída por fusión innovadora puede ser resistente a la absorción rápida de dosis en un ambiente in vitro, cuando se combinó intacta con concentraciones de etanol que son fácilmente accesibles. Similarmente, se espera que esta formulación limite la interacción de fármaco-alcohol en un ambiente in vivo.
La descripción detallada y ejemplos precedentes anexados son simplemente ilustrativos y no previstos como limitaciones sobre el alcance de la invención, el cual es definido solamente por las reivindicaciones anexadas y sus equivalentes. Varios cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la técnica y son parte de la presente invención. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden ser hechos sin apartarse del espíritu y alcance de la misma.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación extruída por fusión que tiene una interacción reducida de fármaco-alcohol, que comprende: (a) una fármaco relevante para el abuso o un fármaco que tiene potencial para la absorción rápida de dosis en alcohol; y (b) una matriz que tiene un polímero, copolímero o combinaciones de los mismos en donde el monómero se selecciona de un grupo que consiste de éter de celulosa, éster de ácido acrílico, éster de ácido metacrílico, alcohol de vinilo, óxido de etileno y natrio-alginato, en donde la matriz es extruída por fusión; en donde la forma de dosificación tiene una interacción reducida de fármaco-alcohol; y en donde la forma de dosificación se adapta para ser útil para la administración oral a humanos 3, 2, ó 1 veces al día.
2. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 1, en donde el fármaco es una sal o éster de verapamilo, gammahidroxibutirato, flunitrazepan o un opiáceo en donde el opiáceo se selecciona del grupo que consiste de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfína, butorfanol, clonitazeno, codeína, ciclazocina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levalorfan, levofenacilmorfan , levorfanol, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbulfina, narceina, nicomorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorpona, papvretum, pentazocina, fenadoxona, fenazocina, fenomorfan, fenoperidina, piminodina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, y tramadol, y sales, hidratos y mezclas de los mismos y el analgésico no opiáceo se selecciona del grupo que consiste de acetaminofeno, aspirina, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, naproxeno, fenacetina, piroxicam, sufentanilo, sunlindaco, interferón alfa, y sales, hidratos y mezclas de los mismos.
3. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 1, en donde el polímero o copolímero comprende por lo menos un polímero o copolímero farmacéuticamente aceptable de alteración de velocidad, o una combinación de los mismos, que tiene un monómero seleccionado del grupo que consiste de hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, natrio-alginato, metacrilato de metilo, metacrilato de amonio, metacrilato de butilo, alcohol de vinilo, óxido de etileno, y acrilato.
4. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 3, en donde la hidroxialquilcelulosa es hidroxipropicelulosa o hidroxietilcelulosa.
5. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 3, en donde la hidroxialquilalquílcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa.
6. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 1, en donde el fármaco es una sal o éster de verapamiio.
7. La forma de dosificación extruída por fusión de la reivindicación 1, en donde el fármaco comprende 1 mg a 1,000 mg de una sal o un éster de verapamiio.
8. La formulación extruída por fusión de la reivindicación 7, en donde menos de 40% de verapamiio en la forma de dosificación está disuelto en 40% de solución de etanol usando el método de disolución USP.
9. La formulación extruída por fusión de la reivindicación 8, en donde el perfil de disolución para verapamiio de la forma de dosificación en 5% o 40% de etanol a ocho horas no es diferente del perfil de disolución para verapamiio de la forma de dosificación en 0% de etanol a ocho horas.
10. La forma de dosificación extruída por fusión de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el fármaco comprende 240 mg de una sal o un éster de verapamiio.
11. La forma de dosificación extruída por fusión de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el fármaco es un analgésico opiáceo y no opiáceo, además en donde el analgésico opiáceo es hidrocodona y el analgésico no opiáceo es acetaminofeno o ibuprofeno.
12. La forma de dosificación extruída por fusión de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la interacción reducida de fármaco-alcohol in vitro se correlaciona con la interacción reducida de fármaco-alcohol in vivo.
13. La forma de dosificación extruída por fusión de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la forma de dosificación es fabricada mediante extrusión por fusión seguida por la formación directa de la fusión que contiene el fármaco.
14. Un método para tratar a un paciente humano en necesidad del mismo, que comprende la administración oral al paciente humano de la dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
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